CZ297092B6 - Kompozice anestetika obsahující fluoretherovou slouceninu a zpusob prevence její degradace - Google Patents
Kompozice anestetika obsahující fluoretherovou slouceninu a zpusob prevence její degradace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297092B6 CZ297092B6 CZ0256199A CZ256199A CZ297092B6 CZ 297092 B6 CZ297092 B6 CZ 297092B6 CZ 0256199 A CZ0256199 A CZ 0256199A CZ 256199 A CZ256199 A CZ 256199A CZ 297092 B6 CZ297092 B6 CZ 297092B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sevoflurane
- lewis acid
- water
- degradation
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Toto resení se týká anestetické kompozice obsahující bezvodou fluoretherovou slouceninu a fyziologicky prijatelný inhibitor Lewisovy kyseliny (napríklad vodu, butylovaný hydroxytoluen, methylparaben,propofol nebo thymol). Tato sloucenina vykazuje zlepsenou stabilitu a nedegraduje v prítomnosti Lewisovy kyseliny.
Description
Toto řešení se týká anestetické kompozice obsahující bezvodou fluoretherovou sloučeninu a fyziologicky přijatelný inhibitor Lewisovy kyseliny (například vodu, butylovaný hydroxytoluen, methylparaben, propofol nebo thymol). Tato sloučenina vykazuje zlepšenou stabilitu a nedegraduje v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
Kompozice anestetika obsahující fluoretherovou sloučeninu a způsob prevence její degradace
Oblast techniky
Tento vynález se všeobecně týká stabilních kompozic na bázi fluoretherů s anestetickým účinkem, které se v přítomnosti Lewisovy kyseliny nedegradují. Tento vynález se také týká způsobu inhibice degradace fluoretherů v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny na bázi fluoretherů se běžně používají jako anestetika. Příklady sloučenin typu fluoretherů používaných jako anestetika zahrnují sevofluran (fluormethyl-2,2,2-trifluor-l-(trifluormethyljethylether, enfluran ((±)-2-chlor-l,l,2-trifluorethyldifluormethylether), izofluran (l-chlor-2,2,2-trifluorethyldifluormethylether), methoxyfluran (2,2-dichlor-l,l-difluorethylmethylether) a desfluran ((±)-2-difluormethyl-l,2,2,2-difluorethylether).
I když jsou fluorethery vynikajícími anestetiky, bylo zjištěno, že některé z nich vykazují problémy se stálostí. Přesněji řečeno, bylo zjištěno, že určité fluorethery se v přítomnosti jedné nebo více Lewisových kyselin odbourávají na několik produktů včetně potenciálně toxické chemikálie jako je kyselina fluorovodíková. Kyselina fluorovodíková je jedovatá při použití i vdechnutím a silně leptá pokožku a membrány sliznice. Proto této degradaci fluoretherů na chemikálie jako je fluorovodíková kyselina věnují zdravotníci velkou pozornost.
Bylo zjištěno, že k degradaci fluoretherů dochází ve skleněných nádobách. Soudí se, že degradace fluoretherů ve skleněných nádobách je aktivována stopovými množstvími Lewisovy kyseliny přítomné v nádobě. Zdrojem Lewisových kyselin mohou být oxidy hliníku, jež jsou přirozenou složkou skla. Když stěna skleněné nádoby časem změní svou povahu nebo dojde k jejímu poleptání, je oxid hlinitý vystaven účinkům obsahu nádoby, s kterým je v kontaktu. Potom Lewisovy kyseliny atakují fluorether a degradují jej.
Například když se fluorether sevofluran dostane do styku s jednou nebo více Lewisovými kyselinami ve skleněné nádobě za bezvodých podmínek, Lewisova kyselina iniciuje degradaci sevofluranu na fluorovodíkovou kyselinu a několik degradačních produktů. Degradačními produkty sevofluranu jsou hexafluorizopropylalkohol, methylenglykolbishexafluorizopropylether, dimethylenglykolbishexafluorizopropylether a methylenglykolfluormethylhexafluorizopropylether. Kyselina fluorovodíková dále napadá skleněný povrch a odkrývá povrch sklad dalšímu účinku Lewisovy kyseliny. To má za následek další degradaci sevofluranu.
-1 CZ 297092 B6
Degradační mechanismus sevofluranu v přítomnosti Lewisovy kyseliny se může znázornit takto:
I
-Si-OH SiF4 (CF3) 2CHOCH2F--------------------------> (CF3)2CHOCH2OH + -Si-F
Sevofluran (Lew. kys. vázaná na povrchu; meziprodukt
Sevofluran + meziprodukt -------> (CF3) 2CHOCH2OCH2OCH (CF3) 2 + HF
PŽ
Sevofluran + meziprodukt— >(CF3)2CHOH + FCH2OCH2OCH (CF3) 2
HFIP Sl (CF3)2CHOCH2F + (CF3)2CHOH---—!----> (CF3) 2CHOCH2OCH (CF3) 2 + HF
Sevofluran HFIP PÍ
| Zkratka | Název sloučeniny | Vzorec |
| HFIP | hexafluorizopropylalkohol | (CF3)2CHOH |
| PÍ | methylenglykolbishexafluorizopropylether | (CH3)2CHCH2OCH(CF3)2 |
| P2 | dimethylenglykolbishexafluorizopropylether | (CF3)2CHOCH2OCH2OCH(CF3)2 |
| Sl | methylenglykolfluoromethylhexafluorizopropylether | (CF3)2CHOCH2OCH2F |
Proto v oboru přetrvává potřeba nalézt stabilní anestetikum obsahující sloučeniny na bázi fluoretherů, jež by nedegradovalo v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
Podstata vynálezu
Tento vynález zahrnuje stabilní anestetickou kompozici obsahující fluoretherovou sloučeninu s fluoretherovou skupinou v poloze alfa, jejíž podstata spočívá v tom, že dále obsahuje účinné stabilizační množství inhibitoru Lewisovy kyseliny. Fluoretherovou sloučeninou je sevofluran a inhibitorem Lewisovy kyseliny je voda. V kompozici není přítomno natronové vápno. Kompozici lze připravit přidáním inhibitoru Lewisovy kyseliny k fluoretherové sloučenině, přidáním fluoretherové sloučeniny k inhibitoru Lewisovy kyseliny nebo vymytím nádoby inhibitorem Lewisovy kyseliny a následným přidáním fluoretherové sloučeniny.
Tento vynález se také týká způsobu stabilizace fluoretherové sloučeniny s fluoretherovou skupinou v poloze alfa. Způsob zahrnuje stupeň přidání stabilizujícího účinného množství inhibitoru Lewisovy kyseliny k fluoretherové sloučenině za účelem prevence degradace fluoretherové sloučeniny Lewisovou kyselinou. Fluoretherovou sloučeninou je sevofluran a výhodným inhibitorem Lewisovy kyseliny je voda.
Podstata vynálezu spočívá v anestetické kompozici obsahující fluoretherovou sloučeninu s fluoretherovou skupinou v poloze alfa, kde kompozice dále obsahuje inhibitor Lewisovy kyseliny v množství poskytujícím koncentraci v této kompozici mezi 0,015 % hmotnostních a stupněm nasycení inhibice Lewisovy kyseliny v přítomném množství fluoretherové sloučeniny, kde fluoretherovou sloučeninou je sevofluran a inhibitorem Lewisovy kyseliny je voda. Kompozice je prostá natronového vápna.
Podstata vynálezu spočívá rovněž ve způsobu prevence degradace fluoretherové sloučeniny Lewisovou kyselinou, při němž se použije inhibitor Lewisovy kyseliny v množství dostatečném k prevenci degradace přítomného množství fluoretherové sloučeniny Lewisovou kyselinou a fluoretherová sloučenina a uvedený inhibitor Lewisovy kyseliny se uvedou do styku.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ukazuje chromatogram dokazující, že v přítomnosti téhož množství oxidu hlinitého (50 mg) klesá degradace sevofluranu s rostoucím množstvím vody. Zjištěné degradační produkty sevofluranu na obrázku 1 jsou hexafluorizopropylalkohol (HFIP), methylenglykolbishexafluorizopropylether (Pl), dimethylenglykolbishexafluorizopropylether (P2) a methylenglykolfluormethylhexafluorizoproylether (S1).
Obr. 2 ukazuje chromatogram znázorňující degradaci sevofluranu po zahřívání v autoklávu na 119 °C po dobu 3 h.
Obr. 3 ukazuje chromatogram znázorňující inhibiční účinek vody při degradaci sevofluranu po zahřívání v autoklávu na 119 °C po dobu 3 h.
Obr. 4 ukazuje sloupkový diagram srovnávající degradační produkt P2 sevofluranu v láhvích z jantarového skla aktivovaného typu III z příkladů 5 a 6. Graf ukazuje, že degradace sevofluranu je inhibována přídavkem 400 ppm vody.
Obr. 5 ukazuje sloupkový diagram srovnávající degradační produkt SI sevofluranu v láhvích z jantarového skla aktivovaného typu III z příkladů 5 a 6. Graf ukazuje, že degradace sevofluranu je inhibována přídavkem 400 ppm vody.
Tento vynález poskytuje stabilní anestetickou kompozici, jež nedegraduje v přítomnosti Lewisovy kyseliny, a týká se rovněž způsobů přípravy uvedených anestetických kompozic.
Anestetická kompozice podle tohoto vynálezu obsahuje nejméně jednu bezvodou fluoretherovou sloučeninu. Zde použitý termín „bezvodý“ znamená, že fluoretherová sloučenina obsahuje méně než asi 50 ppm vody. Fluoretherová sloučenina užitá v kompozici odpovídá níže uvedenému vzorci I.
R1 R4
I I
R2-C-0-C-F (I)
I I
R3 R5
-3CZ 297092 B6
Ve vzorci I může být každé Rb R2, R3, R4 a R5 nezávisle vodík, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy (alkyl C1-C4), nebo substituovaný alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy (substituovaný alkyl C1-C4). Ve výhodném provedení vzorce I představují Ri a R3 substituovaný alkyl CF3 a R2, R4 a R5 jsou vodíky.
Zde používaný termín „alkyl“ se týká alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem odvozeným od nasyceného uhlovodíku odstraněním vodíkového atomu. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec.butyl, izobutyl, terc.butyl a podobně. Zde používaný termín „substituovaný alkyl“ znamená alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami substituentů jako je halogen, aminoskupina, methoxy-, difluormethyl- trifluormethyl-, dichlormethyl-, chlorfluormethylskupina a podobně. Zde používaný termín „halogen“ se týká elektronegativních prvků skupiny VIIA periodické tabulky. Fluoretherové sloučeniny vzorce I obsahují alfa-fluoretherovou skupinu -C-O-C-F-. Tuto skupinu Lewisova kyselina napadá, což má za následek degradaci fluoretheru na různé degradační produkty a toxické chemikálie.
Příklady bezvodých fluoretherových sloučenin vzorce I použitelných v tomto vynálezu jsou sevofluran, enfluran, izofluran, methoxyfluran a desfluran. Doporučenou fluoretherovou sloučeninou pro použití v tomto vynálezu je sevofluran.
Způsoby přípravy sloučenin na bázi fluoretheru vzorce I jsou v oboru dobře známé a lze jich použít při přípravě kompozice podle tohoto vynálezu. Například sevofluran se může připravit způsoby popsanými v patentu US 3 689 571 a v patentu US 2 992 276, jež jsou zde nahrazeny odkazem.
Kompozice podle vynálezu obsahuje celkem od asi 98 % hmotnostních do asi 100 % hmotnostních fluoretherové sloučeniny se vzorcem I. Je výhodné, když kompozice obsahuje nejméně 99,0 % hmotnostních fluoretherových sloučenin.
Anestetická kompozice podle tohoto vynálezu rovněž obsahuje fyziologicky přijatelný inhibitor proti působení Lewisovy kyseliny. Zde použitý výraz „inhibitor Lewisovy kyseliny“ se vztahuje ke každé sloučenině, která reaguje s neobsazeným orbitalem Lewisovy kyseliny a tím blokuje její potenciální reaktivní místa. V kompozici podle tohoto vynálezu lze užít kteréhokoliv fyziologicky přijatelného inhibitoru Lewisovy kyseliny. Příklady inhibitorů proti účinkům Lewisovy kyseliny, jichž lze použít v kompozici podle tohoto vynálezu zahrnují vodu, butylovaný hydroxytoluen (l,6-bis(l,l-dimethylethyl)-4-methylfenol), methylparaben (methylester 4-hydroxybenzoové kyseliny), propylparaben (propylester 4-hydroxybenzoové kyseliny), propofol (2,6diizopropylfenol) a thymol (5-methyl-2-(l-methylethyl)fenol).
Kompozice podle tohoto vynálezu obsahuje účinné stabilizační množství inhibitoru účinků Lewisovy kyseliny.
Soudí se, že účinné stabilizační množství inhibitoru proti účinkům Lewisovy kyseliny, jehož lze v kompozici použít, je asi 0,0150 % hmotnostních (ekvivalentů vody) až asi koncentrace nasyceného roztoku tohoto inhibitoru ve fluoretherové sloučenině. „Koncentrace nasyceného roztoku“ znamená koncentraci maximální rozpustnosti inhibitoru Lewisovy kyseliny ve fluoretherové kyselině. Je třeba mít na paměti, že tato koncentrace nasyceného roztoku může být závislá na teplotě. Tato koncentrace rovněž závisí na konkrétní použité fluoretherové sloučenině a konkrétním použitém inhibitoru Lewisovy kyseliny použitém v kompozici. Například když je fluoretherovou sloučeninou sevofluran a inhibitor Lewisovy kyseliny je voda, soudí se, že množství vody použité pro stabilizaci kompozice je 0,015 % hmotnostních až 0,14 % hmotnostních (koncentrace nasyceného roztoku). Je však třeba poznamenat, že když je kompozice vystavena účinku Lewisových kyselin, množství inhibitoru Lewisovy kyseliny v kompozici může klesat v důsledku reakce inhibitoru Lewisovy kyseliny s Lewisovou kyselinou, což zabraňuje nežádoucí degradační reakci Lewisovy kyseliny s kompozicí.
-4CZ 297092 B6
Voda je preferovaným inhibitorem účinků Lewisovy kyseliny pro použití v kompozici podle tohoto vynálezu. Lze použít přečištěné nebo destilované vody nebo kombinace obou. Jak výše uvedeno, že účinné množství vody, jež lze přidat ke kompozici, se považuje 0,015 % hmotnostních až 0,14 % hmotnostních a ještě výhodnější je množství 0,04 % hmotnostních až 0,08 % hmotnostních. Pro kterýkoliv jiný inhibitor Lewisovy kyseliny se musí na základě molů vody vypočíst molární ekvivalent.
Při expozici fluoretherové sloučeniny Lewisově kyselině fyziologicky přijatelný inhibitor Lewisovy kyseliny přítomný v kompozici odevzdá elektrony neobsazenému orbitalu Lewisovy kyseliny a mezi inhibitorem a Lewisovou kyselinou vytvoří kovalentní vazbu. Tím se zabrání Lewisově kyselině reagovat s alfa-fluoretherovou skupinou fluoretheru a degradovat jej.
Kompozice podle tohoto vynálezu se může připravit různými způsoby. V jednom případě se nádoba, například skleněná láhev, nejdříve vymyje nebo vypláchne inhibitorem Lewisovy kyseliny a potom se naplní fluoretherovou sloučeninou. V případě potřeby se může nádoba po vymytí nebo výplachu částečně vysušit. Jakmile se láhev naplní fluoretherem, láhev se neprodyšně uzavře. Zde použitý výraz „částečně vysušit“ znamená neúplný způsob sušení, který zanechává residuum sloučeniny na nebo uvnitř vysušené nádoby. Zde rovněž použitý výraz „nádoba“ znamená nádrž vytvořenou ze skla, plastu, oceli nebo jiného materiálu použitelného pro uchování zboží. Příklady nádob zahrnují láhve, ampule, zkumavky, kádinky a podobně.
V jiném případě se inhibitor Lewisovy kyseliny přidává do vysušené nádoby před jejím naplněním fluoretherovou sloučeninou. Fluoretherová sloučenina se přidá do nádoby teprve poté, co se do nádoby vloží inhibitor Lewisovy kyseliny. Alternativně se může inhibitor Lewisovy kyseliny přidat do nádoby již obsahující fluoretherovou sloučeninu.
V jiném případě se může inhibitor Lewisovy kyseliny přidat do nádoby naplněné fluoretherovou sloučeninou v podmínkách zvýšené vlhkosti. Například se může voda přidat do nádoby naplněné fluoretherovou sloučeninou tím způsobem, že se nádoba umístí v komoře s řízenou vlhkostí na dobu dostatečně dlouhou, aby se v nádobě voda akumulovala.
Inhibitor účinků Lewisovy kyseliny se může ke kompozici přidat v kterémkoliv vhodném okamžiku výrobního způsobu, například na konci výrobního stupně před plněním do dopravních kontejnerů, které mohou mít obsah například 500 litrů. Vhodná množství kompozice se mohou rozdělit z těchto kontejnerů do obalů s rozměry vhodnějšími pro použití v průmyslu, například do skleněných láhví s obsahem 250 ml. Přitom se mohou užít malá množství kompozice obsahující vhodná množství inhibitoru Lewisovy kyseliny k vymytí nebo vypláchnutí nádob s cílem neutralizovat jakákoliv množství Lewisovy kyseliny přítomné v nádobě. Po neutralizaci Lewisovy kyseliny se nádoba nebo kontejner může vyprázdnit a před jejím uzavřením se do ní může přidat další dávka fluoretherové sloučeniny.
V dalším jsou uvedeny příklady ilustrující tento vynález, které však nemají omezovat jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Aktivovaný oxid hlinitý jako Lewisovy kyselina
Sklo typu III sestává hlavně z oxidu křemičitého, oxidu vápenatého, oxidu sodného a oxidu hlinitého. Oxid hlinitý je znám jako Lewisova kyselina. Za normálních okolností je základní
-5CZ 297092 B6 sklovitá hmota inertní vůči sevofluranu. Za určitých okolností však (prostředí kyselin, bezvodé prostředí) může být povrch skla atakován nebo pozměněn a potom vystavuje sevofluran styku s aktivními centry Lewisovy kyseliny - oxidu hlinitého.
Účinek vody na degradaci sevofluranu byl studován přidáváním různých množství aktivovaného oxidu hlinitého k 20 ml sevofluranu obsahujícího tři koncentrace vlhkosti: 1) 20 ppm vody, které bylo odměřeno a žádné další množství nebylo přidáno; 2) přídavek vody 100 ppm; 3) přídavek vody 260 ppm. Tabulka 1 ukazuje složení základní sklovité hmoty použité v tomto testu.
Tabulka 1
| 1 | 2 | 3 | |
| A | 50 mg AI2O3 20 ppm vody | 50 mg A12O3 100 ppm vody | 50 mg A12O3 260 ppm vody |
| B | 20 mg ΆΙ2Ο3 20 ppm vody | 20 mg AI2O3 100 ppm vody | 20 mg AI2O3 260 ppm vody |
| C | 10 mg AI2O3 20 ppm vody | 10 mg AI2O3 100 ppm vody | 10 mg AI2O3 260 ppm vody |
ppm vody odpovídá 0,0022 % hmotnostním vody. Vzorky se zahřívaly při 60 °C a po 22 hodinách analyzovaly plynovou chromatografií. Obrázek 1 ukazuje, že v přítomnosti téhož množství oxidu hlinitého (50 mg) klesá stupeň degradace sevofluranu s rostoucím množstvím vody (řádka A v tabulce 1). Podobný trend byl pozorován v případě 20 mg a 10 mg oxidu hlinitého (řádky B a C).
Příklad 2
Degradace ampulí sevofluranu teplem za přídavku vody a bez tohoto přídavku
Do čisté ampule obsahu 50 ml typu I se uložilo asi 20 ml sevofluranu a do jiné ampule se uložilo asi 20 ml sevofluranu a 1300 ppm vody. Obě ampule se zatavily v plameni a pak se na tři hodiny vložily do autoklávu při 119 °C. Pak se obsahy obou ampulí analyzovaly plynovou chromatografií. Obrázek 2 ukazuje, že sevofluran v první ampuli degradoval. Obrázek 3 ukazuje, že sevofluran ve druhé ampuli nedegradoval, což byl důsledek inhibitoru proti účinku Lewisovy kyseliny, jmenovitě přidané vody.
Příklad 3
Výzkum degradace sevofluranu v ampulích za přídavku vody (109 ppm až 951 ppm).
Pro studium účinku různých koncentrací vody při inhibici degradace sevofluranu se použilo skleněných ampulí typu I. Do každé ampule se přidalo asi 20 ml sevofluranu a různá množství vody v rozmezí od 109 ppm do asi 951 ppm. Potom byly ampule zataveny. Všech deset ampulí se naplnilo sevofluranem a různými dávkami vody. Pět z těchto ampulí patřilo do souboru A a dalších 5 do souboru B. Potom se ampule vložily na tři hodiny do autoklávu při 119 °C. Vzorky ze souboru A se na noc vložily do mechanické třepačky s cílem přivést kapalinu do styku s povrchem skla. Připravily se vzorky ze souboru B aniž by se obsah ampulí takto kontaktoval s povrchem skla. Rovněž bylo připraveno několik kontrolních vzorků. Dvě ampule (kontrolní
-6CZ 297092 B6 ampule 1 a kontrolní ampule 2), které neprošly autoklávem a láhev (kontrolní) byly každá naplněny 20 ml sevofluranu. Do kontrolních vzorků nebyla přidána voda a kontrolní vzorky nebyly přes noc protřepávány. Plynovou chromatografií se změřil obsah hexafluorizopropanolu (HFIP) a veškerých degradačních produktů (včetně methylenglykolbishexafluorizopropyletheru, 5 dimethylenglykolbishexafluorizopropyletheru, methylenglykolfluormethylhexafluorizopropyletheru). V následující tabulce 2 jsou ukázány výsledky.
Tabulka 2
| Vzorek | Celková vypočtená vlhkost (ppm) | pH | HFIP (ppm) | Veškeré degr. prod. bez HFIP (ppm) |
| kontrolní láhev | 6,0 | 6 | 57 | |
| kontrolní ampule 1, RT | 3,0 | 7’ | 50 | |
| kontrolní ampule 2, RT | 4,0 | 6 | 51 | |
| soubor A, protřepáván přes noc | ||||
| 1 | 109 | 0 | 1,525 | 201614 |
| 2 | 206 | 0 | 2,456 | 105518 |
| 3 | 303 | 0. | 4,022 | 127134 |
| 4 | 595 | 5,0 | 7 | 82 |
| 5 | 951 | 5,0 | 12 | 84 |
| soubor B (neprot řepáván) | ||||
| 1 | 10.9 | 0 | 1,936 | 195364 |
| 2 | 2C6 | 0 | 3,390 | 170869 |
| 3 | 303 | 0 | 5,269 | 101845 |
| 4 | 595 | 6,0 | 21 | 107 |
| 5 | 951 | 6,0 | : 10 | 63 |
Výsledky v tabulce 2 ukazují, že v případě ampulí v souboru A a v souboru B postačovalo alespoň 595 ppm vody k tomu, aby inhibovalo degradaci sevofluranu. Z výsledků vyplývá, že není významný rozdíl mezi ampulemi, které byly protřepávány přes noc, a ostatními.
Příklad 4
Výzkum degradace sevofluranu při 60 nebo 40 °C v ampulích při použití sevofluranu s přídavkem vody.
Pro výzkum účinku různých koncentrací vody a různých teplot na inhibici degradace sevofluranu bylo použito čistých skleněných ampulí typu I. Ke každé ampuli se přidalo asi 20 ml sevofluranu a různá množství vody v rozmezí od asi 109 ppm do asi 951 ppm. Potom byly ampule zataveny v plameni. Pro urychlení degradačního procesu se vzorky se všemi koncentracemi vystavovaly dvěma rozdílným teplotním režimům. Vzorky byly na 144 hodin umístěny v komoře ustálené při 60 °C nebo na 200 hodin v komoře ustálené při 40 °C. Výsledný sevofluran v každém ze vzorků byl analyzován plynovou chromatografií a zjišťováno pH. Měřil se jednak hexafluorizopropylalkohol (HFIP), jednak veškeré degradační produkty sevofluranu.
Výsledky jsou v následující tabulce 3.
Tabulka 3
| Vzorek | Celková vypočtená vlhkost (ppm) | pH | HFIP (ppm) | Veškeré degr. produkty (ppm) |
| Přídavek vody, 60 °C, 144 h. | ||||
| 1 | 109 | 0 | 850 | 474796 |
| 2 | 206 | 3,5 | 7 8 | 4 8 65 |
| 3-1 | 303 | 3, 5 | 13 16: | 68 88 |
| 3-2 | 303 | 5,0 | 8 | 60 |
| 4 | 595 | 5,5 | 7 | 66 |
| 5-1 | 951 | 5, 5 | 4 | 52 |
| 5-2 | 951 | 5, 5 | 5 | 60 |
| Přídavek vody, 40 ’C, 200 h. | ||||
| 6-1 | žádná voda | 0 | 232 | 102435 |
| 6-2 | žádná voda | 2,5 | 24 | 68 |
| 7 | 109 | 3,0 | 40 | 77 |
| 8 | 206 | 5,0 | 7 | 59 |
| 9 | 303 | 5,0 | 6 | 59 |
| 10 | 595 | 6,0 | 6 | 60 |
| 11 | 951 | 6, 0 | 5 | 60 |
Výsledky v tabulce 3 ukazují, že při 40 °C po dobu 200 hodin koncentrace nad 206 ppm vody inhibují degradaci sevofluranu. U vzorků uložených při 60 °C po dobu 144 hodin inhibují degradaci sevofluranu koncentrace nad 303 ppm vody. Tyto údaje naznačují, že při vzrůstající teplotě vzrůstá i množství vody potřebné pro inhibici degradace sevofluranu.
-8CZ 297092 B6
Příklad 5
Degradace sevofluranu v aktivovaných láhvích z jantarového skla typu III
Byly testovány skleněné láhve jantarové barvy typu III používané pro ukládání degradovaného sevofluranu. Byly vybrány ty láhve, které vykazovaly značný rozsah naleptání uvnitř láhví. Takto bylo vybráno celkem deset láhví z jantarového skla typu III. Degradovaný sevofluran obsažený v láhvích byl vylit a láhve byly několikrát vypláchnuty nedegradovaným čerstvým sevofluranem. Do každé láhve se přidalo asi 100 ml nedegradovaného sevofluranu obsahujícího asi 20 ml vody. U všech vzorků se provedla plynová analýza jednak v čase 0, jednak po zahřívání při 50 °C po dobu 18 hodin. Měřil se obsah hexafluorizopropylalkoholu (HFIP) a dimethylenglykoletheru (P2). Výsledky ukazují následující tabulky 4 a 5.
Tabulka 4
Výsledky v čase 0
| Degraďační produkty | (ppm) | ||
| Láhev č. | HFIP | P2 | celkem |
| 1 | 124 | <10 | 185 |
| 2 | 84 | <10 | 123 |
| 3 | 77 | <10 | 137 |
| 4: | 56 | <10 | 89 |
| 5 | 144 | <10 | 190 |
| 6 | 63 | <10 | 96 |
| 7 | 58 | <10 | 95 |
| 8 | 60 | <10 | 102 |
| 9 | 51 | <10 | 106 |
| 10 | 65 | <10 | 140 |
-9CZ 297092 B6
Tabulka 5
Výsledky při 50 °C po 18 hodinách
| Degradačni produkty (ppm) | |||
| Láhev č. | HFIP | P2 | celkem |
| 1 | 1026 | 7938 | 14243 |
| 2 | 912 | 3013 | 6428 |
| 3 | 1160 | 4662 | 10474 |
| 4 | 90 8 | 3117 | 7381 |
| 5 | 907 | 668 7 | 11774 |
| 6 | 1128 | 5448 | 11313 |
| 7 | 1152 | 2371 | 6695 |
| 8 | 1199 | 2925 | 7386 |
| 9 | 1560 | 4183 | 10325 |
| 10 | 1455 | 2255 | 6667 |
Výsledky v tabulkách 4 a 5 ukazují, že skleněné povrchy v těchto láhvích byly degradovaným sevofluranem „aktivovány“. „Aktivované“ povrchy skla takto sloužily jako iniciátory degradace čerstvého sevofluranu.
Příklad 6
Doplňkový výzkum degradace sevofluranu v aktivovaných láhvích z jantarového skla typu III.
Rozsah degradace sevofluranu ve všech láhvích z příkladu 5 byl kvantifikován plynovou chromatografií. Těchto deset láhví bylo rozděleno do dvou skupin, kontrolní skupiny Sevo (láhve 2, 3, 5, 7, 8) a výzkumné skupiny Sevo (láhve 1, 4, 6, 9, 10).
Všech deset láhví se opakovaně vypláchlo nedegradovaným sevofluranem obsahujícím 20 ppm vody. V případě pěti láhví kontrolní skupiny Sevo se do každé láhve přidalo 100 ml sevofluranu obsahujícího asi 20 ml vody. V případě výzkumné skupiny Sevo se do každé láhve přidalo 100 ml sevofluranu obsahujícího přídavek asi 400 ppm vody.
Všechny vzorky byly analyzovány plynovou chromatografií v čase 0 a po zahřívání na 50 °C po dobu 18 hodin. Měřil se obsah hexafluorizopropylalkoholu (HFIP), dimethylenglykolbishexafluoretheru (P2) a veškerých degradačních produktů. Tabulka 6 ukazuje výsledky.
-10CZ 297092 B6
Tabulka 6
Výsledky v čase 0 a po 18 hodinách
| Degradace! produkty (ppm) | ||||||
| HFIP | P2 | Celkem | ||||
| Čas | 0 h. | 18 h. | 0 h. | 18 h. | 0 h. | 18 h. |
| Kontrolní skupina, (20 ppm vody) | ||||||
| 2 | <10 | 77? | <10 | 2291 | <50 | 5995 |
| 3 | <10 | 790 | <10 | 2714 | <50 | 6552 . |
| 5 | 11 | 68 8 | <10 | 2446 | <50 | 5485 |
| 7 | <10 | 894 | <10 | 1171 | <50 | 4124 |
| 8 | <10 | 824 | <10 | 195C | <50 | 5139 |
| Výzkumná skupina, (400 ppm vody) | ||||||
| 1 | 12 | 605 | <10 | <:c | <50 | 669 |
| 4 | <10 | 8 4 | <10 | <10 | <50 | 98 |
| 6 | <10 | 331 | <10 | <10 | <50 | 357 |
| 9 | <10 | 294 | <10 | <10 | <50 | 315 |
| 10 | 10 | 528 | <10 | <10 | <50 | 577 |
Výsledky v tabulce 6 ukazují, že v čase 0 nebyla pozorována ve srovnání s výsledky v čase 0 v tabulce 4 významnější degradace sevofluranu. Výsledky v tabulce 6 ukazují, že ve výzkumné skupině Sevo (400 ppm vody) se podstatně snížila degradace sevofluranu. Množství degradačních produktů P2 (dimethylenglykolbishexafluorizopropylether) a S1 (methylenglykolfluormethylhexafluorizopropylether) bylo mnohem menší než v kontrolní skupině 1 (20 ppm vody). Koncentrace HFIP ve výzkumné skupině Sevo však byla dosti vysoká, což naznačuje, že skleněné povrchy byly dosud poněkud aktivní.
Obrázek 4 ukazuje grafické srovnání degradačního produktu dimethylenglykolbishexafluorizopropyletheru (P2) na základě údajů v tabulkách 5 a 6. Obrázek 5 ukazuje grafické srovnání degradačního produktu methylenglykolfluormethylhexafluorizopropyletheru (Sl) na základě údajů v příkladech 5 a 6. Obrázek 4 i obrázek 5 ukazují, že degradaci sevofluranu inhibuje přídavek 400 ppm vody.
Příklad 7
Doplňkový výzkum degradace sevofluranu v aktivovaných láhvích z jantarového skla III typu.
-11 CZ 297092 B6
Z pěti láhví výzkumné skupiny Sevo z příkladu 6 se odlil sevofluran. Všechny láhve se důkladně vypláchly čerstvým sevofluranem. Potom se všechny láhve naplnily přibližně 125 ml sevofluranu saturovaného vodou. Potom se všech pět láhví umístilo na mechanicky hnaný válec na přibližně dvě hodiny, který zajistil, že voda kontaktovala všechny vnitřní aktivované skleněné povrchy. Potom se vodou nasycený sevofluran ze všech láhví vylil a nahradil 100 ml sevofluranu obsahujícího přídavek 400 ppm vody. Analýza plynovou chromatografií se prováděla po zahřátí na 50 °C po dobu 18 hodin, 36 hodin a 178 hodin. Měřily se bishexafluorizopropylether (P2) a úhrn všech degradačních produktů. Výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 7.
Tabulka 7
| Degradačni produkty (ppm) | ||||||
| HFIP | P2 | Degr. prod. celkem | ||||
| Cas | 36 h. | 178 h. | 36 h. | 178 h. | 3 6 h. | 178 h. |
| výzkumná skup.., (.40 0 ppm vody) | ||||||
| 1 | <10 | 16 | <10 | <10 | <50 | <50 |
| 4 | <10 | <10 | <10 | <10 | <50 | <50 |
| 6 | <10 | 28 | <10 | <10 | <50 | <50 |
| 9 | <10 | 15 | <10 | <10 | <50 | <50 |
| 10 | <10 | 19 | <10 | <10 | <50 | <50 |
Výsledky uvedené v tabulce 7 ukazují, že degradace sevofluranu byla ve velkém rozsahu inhibována stykem aktivovaných skleněných povrchů se sevofluranem nasyceným vodou před zahříváním.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Kompozice anestetika obsahující fluoretherovou sloučeninu s fluoretherovou skupinou v poloze alfa, vyznačující se tím, že fluoretherovou sloučeninou je sevofluran a kompozice dále obsahuje vodu v množství poskytujícím koncentraci vody v této kompozici mezi 0,015% hmotnostních a stupněm nasycení vody v přítomném množství sevofluranu, přičemž kompozice je prostá natronového vápna.
2. Způsob prevence degradace sevofluranu Lewisovou kyselinou, vyznačující se t í m , že se použije inhibitor Lewisovy kyseliny v množství dostatečném k prevenci degradace přítomného množství sevofluranu Lewisovou kyselinou a sevofluran a uvedený inhibitor Lewisovy kyseliny se uvedou do styku.
- 12CZ 297092 B6
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že inhibitor Lewisovy kyseliny je vybrán ze skupiny, kterou tvoří voda, butylovaný hydroxytoluen, methylparaben, propylparaben, propofol a thymol.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že inhibitor Lewisovy kyseliny je voda.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že množství vody ve výsledné aneste10 tické formulaci je 0,015 % hmotnostních až 0,14 % hmotnostních.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/789,679 US5990176A (en) | 1997-01-27 | 1997-01-27 | Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a Lewis acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ256199A3 CZ256199A3 (cs) | 1999-11-17 |
| CZ297092B6 true CZ297092B6 (cs) | 2006-09-13 |
Family
ID=25148366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0256199A CZ297092B6 (cs) | 1997-01-27 | 1998-01-23 | Kompozice anestetika obsahující fluoretherovou slouceninu a zpusob prevence její degradace |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5990176A (cs) |
| EP (2) | EP1114641B1 (cs) |
| JP (5) | JP3183520B2 (cs) |
| KR (1) | KR100368672B1 (cs) |
| CN (3) | CN1899271A (cs) |
| AR (2) | AR011090A1 (cs) |
| AT (2) | ATE320798T1 (cs) |
| AU (1) | AU726733B2 (cs) |
| BG (2) | BG65414B1 (cs) |
| BR (1) | BR9806996A (cs) |
| CA (2) | CA2278133C (cs) |
| CO (1) | CO4920220A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297092B6 (cs) |
| DE (2) | DE69833884T2 (cs) |
| DK (2) | DK1114641T3 (cs) |
| ES (2) | ES2170474T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036190T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0002101A3 (cs) |
| IL (1) | IL130150A (cs) |
| NO (1) | NO993606L (cs) |
| NZ (1) | NZ335994A (cs) |
| PL (1) | PL334477A1 (cs) |
| PT (2) | PT967975E (cs) |
| SK (1) | SK284243B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901579T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998032430A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA98418B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5990176A (en) * | 1997-01-27 | 1999-11-23 | Abbott Laboratories | Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a Lewis acid |
| US6162443A (en) * | 1998-01-09 | 2000-12-19 | Abbott Laboratories | Container for an inhalation anesthetic |
| US6074668A (en) * | 1998-01-09 | 2000-06-13 | Abbott Laboratories | Container for an inhalation anesthetic |
| US20030200963A1 (en) * | 1998-01-09 | 2003-10-30 | Flament-Garcia Mary Jane | Container for an inhalation anesthetic |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| DE69912441T2 (de) | 1998-08-19 | 2004-08-19 | Skyepharma Canada Inc., Verdun | Injizierbare wässerige propofoldispersionen |
| EP1018827B1 (en) | 1999-01-08 | 2004-05-06 | Sony International (Europe) GmbH | Synchronisation structure for OFDM system |
| TW523409B (en) | 2000-09-15 | 2003-03-11 | Baxter Int | Container for inhalation anesthetic |
| ATE365034T1 (de) * | 2003-09-10 | 2007-07-15 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Stabile pharmazeutische zusammensetzung einer fluorether-verbindung für die anästhesie, verfahren zur stabilisierung einer fluorether- verbindung, verwendung eines stabilisierungsmittels zum ausschluss des abbaus einer fluorether-verbindung |
| BR0303489A (pt) * | 2003-09-10 | 2005-07-05 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Composição farmacêutica estabilizada de composto flúor-éter e método para inibir a degradação de composto flúor-éter. uso de agente estabilizante para inibir a degradação de composto flúor éter |
| US20060258755A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-11-16 | Terrell Ross C | Preparation of sevoflurane with negligible water content |
| WO2009049460A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | New packaging material for sevoflurane |
| PL2244737T3 (pl) * | 2008-01-22 | 2020-05-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Kompozycje lotnego środka znieczulającego zawierające rozpuszczalniki ekstrakcyjne do znieczulania miejscowego i / albo zwalczania bólu |
| US20090275785A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Barry Jones | Distillation Method For The Purification Of Sevoflurane And The Maintenance Of Certain Equipment That May Be Used In The Distillation Process |
| US8563115B2 (en) | 2008-08-12 | 2013-10-22 | Xerox Corporation | Protective coatings for solid inkjet applications |
| US8092822B2 (en) * | 2008-09-29 | 2012-01-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coatings including dexamethasone derivatives and analogs and olimus drugs |
| US8283643B2 (en) * | 2008-11-24 | 2012-10-09 | Cymer, Inc. | Systems and methods for drive laser beam delivery in an EUV light source |
| US8191992B2 (en) * | 2008-12-15 | 2012-06-05 | Xerox Corporation | Protective coatings for solid inkjet applications |
| US9278048B2 (en) * | 2009-05-06 | 2016-03-08 | Baxter International, Inc. | Pharmaceutical product and method of use |
| US9102604B1 (en) | 2010-02-15 | 2015-08-11 | Baxter International Inc. | Methods for cleaning distilling columns |
| CN105193774B (zh) * | 2015-09-21 | 2018-01-16 | 山东新时代药业有限公司 | 一种七氟烷吸入剂 |
| CN105106182B (zh) * | 2015-09-21 | 2017-12-29 | 山东新时代药业有限公司 | 七氟烷吸入剂 |
| CA2952552C (en) | 2016-11-02 | 2018-05-15 | Central Glass Company, Limited | Method for washing sevoflurane storage container and method for storing sevoflurane |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ285199B6 (cs) * | 1994-06-17 | 1999-06-16 | Zambon Group S. P. A. | Pevný farmaceutický prostředek |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2992276A (en) * | 1959-05-20 | 1961-07-11 | Du Pont | Process for preparing polyfluoro alkyl compounds |
| US3527813A (en) * | 1966-10-03 | 1970-09-08 | Air Reduction | 1,1,2 - trifluoro - 2 - chloroethyl difluoromethyl ether and its method of preparation |
| US3689571A (en) * | 1970-07-31 | 1972-09-05 | Baxter Laboratories Inc | Fluorinated ether |
| GB1499818A (en) * | 1974-12-06 | 1978-02-01 | Ici Ltd | Anaesthetic composition |
| US4469898A (en) * | 1979-12-26 | 1984-09-04 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method of synthesizing fluoromethylhexafluoroisopropyl ether |
| US4250334A (en) * | 1979-12-26 | 1981-02-10 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method of synthesizing fluoromethylhexafluoroisopropyl ether |
| JP2786108B2 (ja) * | 1994-03-31 | 1998-08-13 | セントラル硝子株式会社 | フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法 |
| US5990176A (en) * | 1997-01-27 | 1999-11-23 | Abbott Laboratories | Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a Lewis acid |
-
1997
- 1997-01-27 US US08/789,679 patent/US5990176A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-19 ZA ZA98418A patent/ZA98418B/xx unknown
- 1998-01-23 EP EP01107733A patent/EP1114641B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-23 DK DK01107733T patent/DK1114641T3/da active
- 1998-01-23 TR TR1999/01579T patent/TR199901579T2/xx unknown
- 1998-01-23 KR KR10-1999-7006724A patent/KR100368672B1/ko not_active Ceased
- 1998-01-23 EP EP98902707A patent/EP0967975B1/en not_active Revoked
- 1998-01-23 NZ NZ335994A patent/NZ335994A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 CA CA002278133A patent/CA2278133C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-23 JP JP53216898A patent/JP3183520B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-23 CA CA002626424A patent/CA2626424A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-23 AU AU59300/98A patent/AU726733B2/en not_active Expired
- 1998-01-23 BR BR9806996-9A patent/BR9806996A/pt active IP Right Grant
- 1998-01-23 DK DK98902707T patent/DK0967975T3/da active
- 1998-01-23 SK SK861-99A patent/SK284243B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 CN CNA2006101016375A patent/CN1899271A/zh active Pending
- 1998-01-23 PT PT98902707T patent/PT967975E/pt unknown
- 1998-01-23 PL PL98334477A patent/PL334477A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 DE DE69833884T patent/DE69833884T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-23 DE DE69800928T patent/DE69800928T2/de not_active Revoked
- 1998-01-23 ES ES98902707T patent/ES2170474T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-23 WO PCT/US1998/001376 patent/WO1998032430A1/en not_active Ceased
- 1998-01-23 ES ES01107733T patent/ES2256104T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-23 HU HU0002101A patent/HUP0002101A3/hu unknown
- 1998-01-23 IL IL13015098A patent/IL130150A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 AT AT01107733T patent/ATE320798T1/de active
- 1998-01-23 CZ CZ0256199A patent/CZ297092B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 CN CNB2004100368062A patent/CN1321958C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-23 CO CO98003122A patent/CO4920220A1/es unknown
- 1998-01-23 AT AT98902707T patent/ATE201987T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 PT PT01107733T patent/PT1114641E/pt unknown
- 1998-01-23 CN CNB98802053XA patent/CN1152674C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-26 AR ARP980100336A patent/AR011090A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-23 NO NO19993606A patent/NO993606L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-08-10 BG BG103656A patent/BG65414B1/bg unknown
- 1999-08-10 BG BG109751A patent/BG109751A/bg unknown
- 1999-11-23 US US09/447,853 patent/US6288127B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-16 JP JP2000349024A patent/JP3664648B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-06 GR GR20010401038T patent/GR3036190T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 US US09/924,573 patent/US6444859B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-03 US US10/190,271 patent/US6677492B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-26 US US10/606,821 patent/US20040048932A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-04-06 JP JP2005109476A patent/JP2005279283A/ja not_active Ceased
- 2005-12-27 JP JP2005374621A patent/JP2006143742A/ja not_active Ceased
- 2005-12-27 JP JP2005374622A patent/JP2006137769A/ja not_active Ceased
-
2006
- 2006-02-27 US US11/362,954 patent/US20060148906A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-16 AR ARP060105042A patent/AR057610A2/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ285199B6 (cs) * | 1994-06-17 | 1999-06-16 | Zambon Group S. P. A. | Pevný farmaceutický prostředek |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297092B6 (cs) | Kompozice anestetika obsahující fluoretherovou slouceninu a zpusob prevence její degradace | |
| JP4253343B2 (ja) | 麻酔用フルオロエーテル化合物の安定した医薬組成物、フルオロエーテル化合物の安定化方法、フルオロエーテル化合物の分解を防止するための安定剤の使用 | |
| CA2352597C (en) | Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a lewis acid | |
| CA2437603C (en) | Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a lewis acid | |
| MXPA99006919A (en) | Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a lewis acid | |
| HK1074434B (en) | Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a lewis acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180123 |