CZ285385B6 - Deriváty acylovaných aminoalkanimidazolů a -triazolů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
Deriváty acylovaných aminoalkanimidazolů a -triazolů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285385B6 CZ285385B6 CZ951265A CZ126595A CZ285385B6 CZ 285385 B6 CZ285385 B6 CZ 285385B6 CZ 951265 A CZ951265 A CZ 951265A CZ 126595 A CZ126595 A CZ 126595A CZ 285385 B6 CZ285385 B6 CZ 285385B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyridyl
- group
- chloro
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- -1 dialkylamino carbon Chemical compound 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FHHNSSGZEIVGMS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-n-(2-imidazol-1-yl-2-phenylethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)NCC(C=2C=CC=CC=2)N2C=NC=C2)C=C1 FHHNSSGZEIVGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 abstract description 9
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 abstract description 9
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract description 8
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 abstract description 6
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 abstract description 6
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 abstract description 6
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 abstract description 6
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- JWUBBDSIWDLEOM-DCHLRESJSA-N 25-Hydroxyvitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DCHLRESJSA-N 0.000 abstract description 5
- JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 25-hydroxy-3 epi cholecalciferol Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 0.000 abstract description 5
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 12
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 10
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 10
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WPAMMLYBACXQHK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloropyridin-2-yl)-2-imidazol-1-ylethanamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=NC=1C(N)CN1C=CN=C1 WPAMMLYBACXQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FHHNSSGZEIVGMS-HSZRJFAPSA-N 4-(4-chlorophenyl)-n-[(2s)-2-imidazol-1-yl-2-phenylethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)NC[C@H](C=2C=CC=CC=2)N2C=NC=C2)C=C1 FHHNSSGZEIVGMS-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- DWYYUKYXAKBHNT-HXUWFJFHSA-N (5s)-2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-5-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C=2O[C@H](CN=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 DWYYUKYXAKBHNT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- FIMRRWLTRBEAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FIMRRWLTRBEAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 3
- ULSIYEODSMZIPX-QMMMGPOBSA-N (1r)-2-amino-1-phenylethanol Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- COYZKHOKOLGCDZ-LLVKDONJSA-N (2s)-2-imidazol-1-yl-2-phenylethanamine Chemical compound C1([C@@H](CN)N2C=NC=C2)=CC=CC=C1 COYZKHOKOLGCDZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- DZFDOQSBBOBIBR-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloropyridin-2-yl)-2-imidazol-1-ylethanone Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1C=NC=C1 DZFDOQSBBOBIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVYMEQBXUFPILB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloropyridin-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 VVYMEQBXUFPILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLUYURLYCPTJQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-azido-2-imidazol-1-ylethyl)-5-chloropyridine Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1C(N=[N+]=[N-])CN1C=NC=C1 PLUYURLYCPTJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKMXQTDXFUVXFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(5-chloropyridin-2-yl)ethanone;hydrobromide Chemical compound Br.ClC1=CC=C(C(=O)CBr)N=C1 LKMXQTDXFUVXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COYZKHOKOLGCDZ-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-2-phenylethanamine Chemical compound C1=CN=CN1C(CN)C1=CC=CC=C1 COYZKHOKOLGCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAASEXRKPINZLM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-phenylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QAASEXRKPINZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIFFCAVZPYJUDS-FQEVSTJZSA-N 4-(4-chlorophenyl)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]benzamide Chemical compound C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIFFCAVZPYJUDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRRNHZGGQAPOPO-QRPNPIFTSA-N OS(O)(=O)=O.N[C@@H](COS(O)(=O)=O)c1ccccc1 Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H](COS(O)(=O)=O)c1ccccc1 GRRNHZGGQAPOPO-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- SXXCAWABWNQROK-AJZOCDQUSA-N [4-(4-chlorophenyl)phenyl]-[(2r)-2-phenylaziridin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)N2[C@@H](C2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 SXXCAWABWNQROK-AJZOCDQUSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- GINQYTLDMNFGQP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CN(C)C=O GINQYTLDMNFGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- WFZKUWGUJVKMHC-DRLBFNKMSA-N (1r,3s,5e)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r,5r)-5,6-dihydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CC[C@@H](O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1/C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C WFZKUWGUJVKMHC-DRLBFNKMSA-N 0.000 description 1
- FCKJYANJHNLEEP-XRWYNYHCSA-N (24R)-24,25-dihydroxycalciol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CC[C@@H](O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C FCKJYANJHNLEEP-XRWYNYHCSA-N 0.000 description 1
- COYZKHOKOLGCDZ-NSHDSACASA-N (2r)-2-imidazol-1-yl-2-phenylethanamine Chemical compound C1([C@H](CN)N2C=NC=C2)=CC=CC=C1 COYZKHOKOLGCDZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GBIKLFWSUVVUKT-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-phenylaziridine Chemical compound C1N[C@@H]1C1=CC=CC=C1 GBIKLFWSUVVUKT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RBUBKVGLGMWYSA-HYZUSHPTSA-N (4s)-n-[1-(5-chloropyridin-2-yl)-2-imidazol-1-ylethyl]-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxamide Chemical compound C1([C@]2(C)CCC(C1)C2(C)C)C(=O)NC(C=1N=CC(Cl)=CC=1)CN1C=CN=C1 RBUBKVGLGMWYSA-HYZUSHPTSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N (R)-(-)-2-Phenylglycinol Chemical compound OC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-MRVPVSSYSA-N (S)-styrene oxide Chemical compound C1O[C@H]1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTISQZPNQSZFOS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloropyridin-2-yl)-2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=NC=1C(O)CN1C=CN=C1 GTISQZPNQSZFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNKBBMRKMLLJS-UHFFFAOYSA-N 1-phenylaziridine Chemical compound C1CN1C1=CC=CC=C1 YKNKBBMRKMLLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRGJVVEKNHIIE-KWJCNBFNSA-N 1alpha,23(S),25-trihydroxyvitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](C[C@H](O)CC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C NHRGJVVEKNHIIE-KWJCNBFNSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIYDEVUHHNHTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-1-phenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CNCC(O)C1=CC=CC=C1 UIYDEVUHHNHTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Br)N=C1 BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBIKLFWSUVVUKT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaziridine Chemical compound C1NC1C1=CC=CC=C1 GBIKLFWSUVVUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- FHHNSSGZEIVGMS-QHCPKHFHSA-N 4-(4-chlorophenyl)-n-[(2r)-2-imidazol-1-yl-2-phenylethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)NC[C@@H](C=2C=CC=CC=2)N2C=NC=C2)C=C1 FHHNSSGZEIVGMS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- OFVFQHCMYOPFOZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-n-[1-(5-chloropyridin-2-yl)-2-imidazol-1-ylethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)NC(CN2C=NC=C2)C=2N=CC(Cl)=CC=2)C=C1 OFVFQHCMYOPFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYVWUPUSNHOICK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(1-chloro-2-imidazol-1-ylethyl)pyridine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=NC=1C(Cl)CN1C=CN=C1 VYVWUPUSNHOICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPOLIBFGWPXUHW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imidazol-1-ylethyl)pyridine Chemical compound ClC=1C=CC(=NC=1)CCN1C=NC=C1 ZPOLIBFGWPXUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000919178 Streptomyces griseolus Vitamin D3 dihydroxylase Proteins 0.000 description 1
- CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N [Ca].[Ca] Chemical compound [Ca].[Ca] CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000006028 immune-suppresssive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000003658 preventing hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Azolové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituenty mají specifické významy, ve volné formě nebo ve formě soli. Mohou být připraveny např. acylací nebo otevřením aziridinového nebo oxazolového kruhu. Tyto sloučeniny mohou být použity jako léčiva, zejména jako selektivní inhibitory hydroxylas 25-hydroxy-vitaminu D3 při léčbě poruch profilerace a diferenciace v tkáních reagujících na vitamin D.
ŕ
Description
Vynález se týká derivátů acylovaných aminoalkanimidazolů a -triazolů, způsobu jejich přípravy a farmaceutického prostředku, který je obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, podobné sloučeninám níže uvedeného obecného vzorce I, jsou popsány v DE 3 408 127. V uvedeném dokumentu je nicméně substituentem, odpovídajícím substituentu R2 15 v obecném vzorci I, tedy substituentem na atomu uhlíku, sousedícím s amidovým dusíkem, vždy fenylová skupina.
Kromě toho DE-3 408 127 popisuje sloučeniny pouze s antimykotickou účinností. Naproti tomu sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou inhibitory hydroxylas vitaminu, v důsledku 20 čehož jsou vhodné při inhibici katabolismu hormonu kalcitriolu. Jedná se tedy o sloučeniny s naprosto odlišnou účinností.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
Γ
X-s
r3
Rt Rj (I);
ve kterém
Ri představuje buď fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž všechny tyto čtyři substituenty mohou být popřípadě monosubstituovány atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou 35 skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo kyanoskupinou, a
R2 znamená atom vodíku, nebo
Ri představuje atom vodíku a
R2 znamená pyridylovou skupinu nebo 2-(5-chlor)pyridylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkyloxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 45 kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo aminoskupinu, která je popřípadě disubstituovaná alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a
-1 CZ 285385 B6
X znamená skupinu CH nebo atom dusíku, ve volné formě nebo ve formě soli, které budou dále nazývány sloučeniny podle vynálezu.
Ri je s výhodou fenylová skupina. Když tento symbol má jiný význam než fenylová skupina, je s výhodou atom vodíku. R2 je s výhodou atom vodíku. R3 je s výhodou atom halogenu. S výhodou je v poloze 4. X je s výhodou skupina CH.
Když Ri má jiný význam než atom vodíku, je s výhodou nesubstituovaný. Když je fenylová skupina substituovaná, je s výhodou substituovaná v poloze 4. Když je pyridylová skupina substituovaná, je s výhodou substituovaná v poloze 5.
Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, s výhodou chlor. Alkoxyskupina nebo/a alkylová skupina nebo/a alkylové substituenty v dialkylaminoskupině nebo/a alkoxylová část v alkoxykarbonylové skupině nebo/a alkylová část v alkylkarbonylové skupině obsahují nezávisle na sobě s výhodou 1 až 4, zejména 1 nebo 2, zvláště 1 atom uhlíku. Popřípadě substituovaná aminoskupina je s výhodou nesubstituovaná.
Pyridylová skupina je s výhodou 2-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina. Naftylová skupina je s výhodou 1-nafitylová skupina.
Skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce Is
R,s RjS ve kterém
Ris představuje buď fenylovou skupinu, fenylovou skupinu monosubstituovanou atomem halogenu nebo 1-naftylovou skupinou, a
R2s představuje atom vodíku, nebo
Ris představuje atom vodíku a
R2s představuje pyridylovou skupinu nebo 2-(5-chlor)pyridylovou skupinu, a
R3s představuje atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli.
V podskupině sloučenin obecného vzorce Is je R3s atom chloru. V další podskupině je R3s alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku. V další podskupině je fenylová skupina monosubstituovaná atomem halogenu, fenylová skupina monosubstituovaná atomem choru, s výhodou v poloze 4. V další podskupině R|S představuje fenylovou skupinu nebo s výhodou fenylovou skupinu monosubstituovanou atomem chloru v poloze 4, R2s představuje atom vodíku a R3s představuje atom chloru v poloze 4.
-2CZ 285385 B6
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce Ip
RjP RjP
Op), ve kterém
RiP představuje buď fenylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou atomem chloru v poloze 4, a
R2p představuje atom vodíku, nebo
Rip představuje atom vodíku a
R2p představuje 2-(5-chlor)pyridylovou skupinu, a
Xp představuje skupinu CH nebo atom dusíku, nebo
Rip představuje Ι-naftylovou skupinu,
R2p představuje atom vodíku, a
Xp představuje skupinu CH, ve volné formě nebo ve formě farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit způsobem, který spočívá v tom, že
a) se acylují odpovídající sloučeniny obecného vzorce II
CH - CH - NH.
I I
R, R2 ve kterém substituenty mají shora uvedený význam, k zavedení odpovídající bifenyl—4karbonylové skupiny, nebo
b) pro přípravu sloučení obecného vzorce Ia
-3CZ 285385 B6
(Ia)/ ve kterém R3 a X mají shora uvedený význam a Rf má stejný význam, jako shora uvedený význam pro Rj s výjimkou atomu vodíku, se nechají reagovat odpovídající sloučeniny obecného vzorce III
(III), nebo obecného vzorce lila
ve kterém Rf a R3 mají shora uvedený význam, s odpovídající sloučeninou obecného vzorce IV
(IV), ve kterém X má shora uvedený význam, a výsledné sloučeniny obecného vzorce I se izolují ve volné formě nebo ve formě soli.
Způsob podle vynálezu se může provádět obvyklým postupem.
Varianta a) se může například provést tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II s vhodným acylhalogenidem v rozpouštědle, např. v organické nebo anorganické bázi, která může současně fungovat jako prostředek vážící kyselinu, jako je pyridin, popřípadě s přídavkem urychlovače acylace, jako je 4-dimethylaminopyridin. Reakce může být též provedena tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II s vhodným reaktivním esterem nebo dále aktivovaným acylderivátem, např. směsným anhydridem nebo imidazolem, který se získá použitím Ν,Ν-karbonyldiimidazolu jako reakčního činidla. Reakce se tedy může například provést s 2-pyridylthiolesterem, jako s 2-pyridylthiolesterem kyseliny 4'-chlorbifenyl—4karboxylové v inertním rozpouštědle, jako v amidu kyseliny di—nižší alkylkarboxylové, např. v dimethylformamidu, s výhodou při teplotě místnosti.
-4CZ 285385 B6
Varianta b) se může provést tak, že se smíchá sloučenina obecného vzorce III nebo lila se sloučeninou obecného vzorce IV a směs se zahřívá při zvýšené teplotě, např. kolem 120 °C.
Výchozí materiály jsou buď známé nebo mohou být připraveny známými postupy nebo 5 analogicky, jak zde popsáno, např. v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou např. připravit podle následujícího reakčního schématu:
CHj-CH-Y (ΧΠ) + azid ▼
CH, -CH-N.
2 I (V) redukce R1<x Z**2 (Vin) NH
+ (IV) ▼
CHj-CH-NHj Rj' (Da)
Ve shora uvedeném reakčním schématu má R2' stejný význam jako R2 ve významu shora definovaném s výjimkou atomu vodíku, Y představuje atom halogenu, s výhodou chloru, a ostatní substituenty mají shora uvedený význam.
Výchozí materiály obecného vzorce III mohou být např. připraveny podle následujícího reakčního schématu:
-5CZ 285385 B6
▼ (m)
V tomto reakčním schématu mají substituenty shora uvedený význam.
Výchozí materiály obecného vzorce lila se mohou např. připravit vhodnou acylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou chirální na uhlíkovém atomu, kteiý nese skupinu R] nebo R2, jinou než vodík a mohou tedy existovat jako racemáty, čisté enantiomeiy ((R) a (S)) nebo jejich směsi. Vynález zahrnuje všechny stereoizomery, jakož i racemické směsi. Izomery mohou být rozštěpeny nebo odděleny obvyklými metodami, např. chromatograficky.
Příprava čistých enantiomerů sloučenin obecného vzorce I se provádí s výhodou tak, že se použijí čisté enantiomery jako výchozí materiály ve variantách a) a b) způsobu podle vynálezu. K otevření kruhu enantiomemě čistých aziridinových sloučenin obecného vzorce VIII nebo lila po reakci se sloučeninou obecného vzorce IV dochází inverzí konfigurace, čímž se získá sloučenina obecného vzorce lib nebo Ia s opačnou konfigurací. Dále v reakčním stupni, vedoucím od sloučenin obecného vzorce XI ke sloučeninám obecného vzorce III a v následujícím stupni k sloučeninám obecného vzorce Ia také dochází k inverzi konfigurace. Ve všech ostatních reakčních stupních pro shora popsané reakce zůstává konfigurace nezměněna. Z toho důvodu se při použití enantiomemě čistých výchozích materiálů získají konečné produkty s opačnou konfigurací, když se použije jeden reakční stupeň, který invertuje konfiguraci na středu chirality, ale získají se konečné produkty s nezměněnou konfigurací, když buď není použit žádný reakční stupeň, který invertuje konfiguraci na středu chirality, nebo jsou použity dva takové reakční stupně.
Jednotlivé stupně těchto reakcí se mohou provádět obvyklým způsobem.
Sloučenina podle vynálezu může být ve volné formě nebo ve formě soli, jako ve formě adiční soli s kyselinou. Sloučenina podle vynálezu ve volné formě může být převedena na sůl, jako je její forma adiční soli s kyselinou, např. hydrochlorid nebo nitrát, obvyklým způsobem nebo naopak.
Dále jsou použity následující zkratky:
| 25(OH)D3: | 25-hydroxyvitamin D3 |
| 1,25(OH)2D3: | 1,25-dihydroxyvitamin D3 (kalcitriol) |
| 24,25(OH)2D3: | 24,25-dihydroxyvitamin D3 |
| 1,24,25(OH)3D3: | 1,24,25-trihydroxyvitamin D3 |
| 1,23,25(OH)3D3: | 1,23,25-trihydroxyvitamin D3 |
| DMF DMSO | dimethylformamid dimethylsulfoxid |
-6CZ 285385 B6
| HPLC THF | vysokoúčinná kapalinová chromatografíe tetrahydrofuran |
| EGP FCS HBSS KGM | epidermální růstový faktor fatální telecí sérum Hanksův vyvážený solný roztok keratinocytové růstové médium (Clonetics, San Diego, CA, USA) |
Všechny zde uvedené teploty jsou ve stupních Celsia. Následující příklady vynálezu ilustrují, ale neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-(4-chlorfenyl)benzoyl)-l-aminoethan (varianta a) procesu)
K roztoku 0,44 g l-amino-l-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanu v 1 ml dimethylformamidu se přidá roztok 0,645 g 2-pyridylthiolesteru kyseliny 4'-chlorbifenyl-4— karboxylové v 2 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod argonem 18 hodin, načež se naleje na studenou nasycenou solanku a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí solankou, vysuší se nad síranem sodným, zfiltrují se a rozpouštědlo se oddestiluje (= zpracování procesu A). Surový produkt se zpracuje diethyletherem, čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 143 až 146 °C.
Když se jako výchozí materiál použijí opticky aktivní enantiomery a postupuje se, jak shora popsáno, získají se opticky aktivní enantiomery v nadpisu uvedené sloučeniny:
(+)-enantiomer: (a)D 20 = +6,7 (c= 0,52, methanol), teplota tání: 175 až 186 °, (-)-enantiomer: (a)D 20 = -7,0 (c= 0,52, methanol), teplota tání: 175 až 186 °C.
Analogicky, jak popsáno v příkladu 1, se získají podle varianty a) procesu následující sloučeniny obecného vzorce I (X=CH, Ri=H) v racemické formě:
| Příklad | r2 | r3 | Teplota tání |
| 2 | 2-pyridyl | 4-C1 | 165-166°C |
| 3 | 3-pyridyl | 4-CI | 215-218°C |
| 4 | 4-pyridyl | 4-C1 | 185-191 °C |
| 5 | 5-Cl-2-pyridyl | 4-OC2H5 | 170-184°C |
| 6 | 5-Cl-2-pyridyl | 4-OC2H9 | 152-155°C |
Příklad 7
N-(4-(4-chlorfenyl)benzoyl)-2-( 1 H-imidazol-l-yl)-2(S)-fenyl-l-aminoethan procesu a)) (varianta
K roztoku 0,96 g surového (S)-2-fenyl-2-(lH-imidazol-l-yl)-l-aminoethanu v 5 ml Ν,Νdimethylformamidu se za současného míchání přidá 1 g 2-pyridylthiolesteru kyseliny 4'-chlorbifenyl—4-karboxylové. Po 6 hodinách se reakční směs prudce ochladí tím, že se vlije do 50 ml vody o teplotě 0°. Sraženina se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje solankou, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Krystalický odparek se trituruje s ethanolem, odsaje se a promyje studeným ethanolem. Po vysušení krystalů se získá čistá v nadpisu uvedená sloučenina o teplotě tání 176 až 177 °C, (α)π20 = +17,8° (c=l,2, methanol). Filtrát se odpaří a vyčištěním chromatografií přes silikagel s použitím směsi dichlormethanu, methanolu a heptanu v poměru 7:1:4 jako elučního činidla se získá další čistý materiál v nadpisu uvedené sloučeniny.
(R)-enantiomer v nadpisu uvedené sloučeniny se připraví analogicky z (R)-2-fenyl-2-(lHimidazol-l-yl)-l-aminoethanu; teplota tání 176 až 179° , (cc)d20 = -17,4° (c = 1,1, methanol).
Příklad 8
N-(4-(4-chlorfenyl)benzoyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-2(S)-fenyl-l-aminoethan (varianta b) procesu)
0,398 g N-(4'-chlorbifenyl—4-karbonyl)-2(R)-fenylaziridinu se smísí s 0,15 g imidazolu a zahřívá se 16 hodin na 110°C. Po ochlazení se pevný zbytek rozpustí v 1,5 ml DMF za současného zahřívání. Roztok se vleje do ledové vody. Vysrážený pevný produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Materiál se vyčistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi toluenu s ethanolem v poměru 8 : 1 jako elučního činidla. V nadpisu uvedená sloučenina se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 176 až 179°, (α)ο20 = +19,6° (c = 1,0, methanol), ’Η-NMR (DMSO-d6) 5 = 8,82 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87-7,84 (m, 3H), 7,78-7,74 (m, 4H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41-7,30 (m, 6H), 6,92 (s, 1H), 5,70 (dd, J = 6,0, 9,1 Hz, 1H), 4, 16-3,94 (m, 2H).
Příklad 9
N-(4-(4-chlorfenyl)benzoyl)-2-( 1 H-imidazol-l-yl)-2(R)-fenyl-l-aminoethan (varianta b) procesu)
380 mg 2-(4'-chlorbifenyl—4-yl)-5(S)-fenyl-4,5-dihydrooxazolu a 775 mg imidazolu se zahřívá 23 hodin na 120 °C. Přidá se ethylacetát a voda, organická vrstva se promyje třikrát vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Po přidání toluenu se v nadpisu uvedená sloučenina vysráží ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 176 až 179 °C (po překrystalování z toluenu), (α)ο2° = -17,4° (c=l,l, methanol).
1 H-NMR spektrum je identické se spektrem pro S(+)-enantiomer v příkladu 8.
Analogicky, jak je popsáno v příkladu 8, se získají podle varianty b) procesu následující sloučeniny obecného vzorce I v racemické formě:
Příklad 10* 11
X RiR
CH 4-Cl-C6H4H
CH 1-naftylH
R3 Teplota tání
4-C1 229-234 °C
4-C1 227-230 °C *2(S)-enantiomer sloučeniny z příkladu 10 se získá analogicky, jak je popsáno v příkladu 9, zodpovídajícího 4,5-dihydrooxazolu, teplota tání 197 až 204 °C, (a)o20 - +1,1° (c=0,49, chloroform).
-8CZ 285385 B6
Příklad 12
N-(4-(4—chlorfenyl)benzoyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-2-fenyl-l-aminoethan (varianta a) procesu)
0,94 g 2-fenyl-2-(lH-imidazol-l-yl)-l-aminoethanu se acyluje s 0,17 g 2-pyridylthiolesteru kyseliny 4'-chlorbifenyl-4-karboxylové analogicky, jak je popsáno v příkladu 1. Chromatografíí na silikagelu s použitím směsi dichlormethanu s methanolem, vodným amoniakem a heptanem v poměru 7 : 1 : 0,1 : 5 jako elučním činidlem se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 209 až 212 °C.
Výchozí materiály se mohou připravit následujícím způsobem:
A) l-amino-l-(5-chlor-2-pyridyl)-2-( 1 H-imidazol-l-yl)ethan
a) 2-acetyl-5-chlorpyridin
K. suspenzi 56 g 2-brom-5-chlorpyridinu v 560 ml bezvodého diethyletheru se přidá roztok 179 ml n-butyllithia (15% roztok v hexanu) při -78° a pod argonem takovou rychlostí, aby teplota nikdy nepřesáhla -72°. Hned potom se přidá roztok 25,7 ml N,N-dimethylacetamidu v bezvodém THF. Směs se míchá při stejné teplotě po dobu jedné hodiny a pak se rozloží opatrným přidáním 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkové, následované 100 ml vody za současného intenzivního míchání. Po zpracování procesem A (viz příklad 1) a vyčištění chromatografíí přes silikagel s použitím směsi toluenu s ethylacetátem v poměru 2 : 1 jako elučního činidla se získá shora uvedená sloučenina ve formě bílých jehliček o teplotě tání 58 až 65°.
b) hydrobromid 2-bromacetyl-5-chlorpyridinu
K roztoku 10 g 2-acetyl-5-chlorpyridinu ve 150 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové se přidají po kapkách při 80 °C za současného míchání 4 ml bromu, rozpuštěného v 40 ml kyseliny bromovodíkové. Směs se míchá další 3 hodiny při 80 °C. Potom se roztok odpaří ve vakuu. Odparek se trituruje s acetonem, odsaje se, promyje se acetonem a vysuší ve vakuu. Získají se tak žluté krystaly shora uvedené sloučeniny, které se použijí pro další stupeň bez předběžného čištění.
c) 2-(2'-(lH-imidazol-l-yl)acetyl)-5-chlorpyridin g hydrobromidu 2-bromacetyl-5-chlorpyridinu se rozpustí v 50 ml bezvodého dichlormethanu, přidá se 9,7 g imidazolu a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu a následující chromatografíí odparku přes silikagel s použitím směsi dichlormethanu, methanolu a heptanu v poměru 7 : 1 : 4 se získá shora uvedená sloučenina ve formě krémově zbarveného pevného produktu o teplotě tání 122 až 129 °C.
d) l-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethan-l-ol
Roztok 7,8 g 2-(2'-(lH-imidazol-l-yl)acetyl)-5-chlorpyridinu ve 40 ml methanolu se smíchá při 0 °C po částech s 2 g borohydridu sodného. Směs se míchá jednu hodinu při 0 °C. Pak se směs rozloží opatrným přidáním IN kyseliny chlorovodíkové při 0 °C, následované IN hydroxidem sodným, aby se dosáhlo pH 9. Rozpouštědla se oddestilují ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s vodou a dichlormethanem, vodná fáze se extrahuje dvakrát dichlormethanem a spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se a odpaří. Shora uvedená sloučenina se získá ve formě krémově zbarveného pevného produktu o teplotě tání 210 °C (za rozkladu). Sloučenina se popřípadě přečistí chromatografíí přes silikagel.
-9CZ 285385 B6
e) l-chlor-l-(5-chlor-2-pyridyl)-2-( 1 H-imidazol-l-yl)ethan g l-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(ÍH-imidazol-l-yl)ethan-l-olu se rozpustí v 2 ml toluenu, přidá se 6 ml thionylchloridu a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo a přebytečný thionylchlorid se oddestiluje, zbytek se rozpustí v 2N NaOH, extrahuje se ethylacetátem, vysuší se nad síranem sodným a odpaří se, čímž se získá shora uvedená sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
f) 1 -azido-1 -(5-chlor-2-pyridyl)-2-( 1 H-im idazol-1 -y l)ethan
0,92 g l-chlor-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanu se přidá pod argonem k roztoku 0,37 g azidu lithného v 2 ml bezvodého dimethylformamidu a reakční směs se míchá 18 hodin při 60 °C. Po zpracování podle procesu A (viz příklad 1) se získá shora uvedená látka ve formě nažloutlého oleje.
g) l-amino-l-(5-chlor-2-pyridyl)-2-( 1 H-imidazol-l-yl)ethan
Roztok 0,83 g l-azido-l-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanu ve 4 ml bezvodého pyridinu se míchá 3 hodiny pod atmosférou sirovodíku. Reakční směs se odpaří, odparek se znovu rozpustí v 5 ml zředěné kyseliny octové (kyselina octová/voda 1/4) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické fáze se odpaří, čímž se získá v nadpisu uvedený produkt ve formě nažloutlého oleje.
Analogicky, jak je popsáno shora pod A), se získají následující výchozí materiály obecného vzorce II ve formě viskózních nažloutlých olejů, které se použijí bez dalšího čištění (X=CH, R,=H):
B)
C)
D) R2
2- pyridyl
3- pyridyl
4- pyridyl
Teplota tání olej olej olej
E) (S)-2-fenyl-2-( 1 H-imidazol-l-yl)-l-aminoethan
a) Hydrogensulfát (R)-2-amino-2-fenylethanol-0-sulfátu
Roztok 10,65 g (R) (-)-2-amino-2-fenylethanolu v 30 ml vody se zneutralizuje 4,2 ml 48% kyseliny sírové, načež se přidá stejný objem kyseliny sírové. Pak se odstraní voda na rotační odparce při 70 až 90 °C a nakonec při teplotě lázně 130 °C a tlaku 13,3 Pa do konstantní hmotnosti. Směs postupně ztuhne a rozmělní se v hmoždíři. Materiál může být použit pro následující reakci bez dalšího čištění.
b) (R) (-)-2-fenylaziridin
16,2 g jemně rozemletého hydrogensulfátu (R)-2-amino-2-fenylethanol-0-sulfátu se přidá po částech při 0 °C k míchanému roztoku 2N hydroxidu sodného. Reakční směs se pak zahřívá 3 hodiny na 100 °C. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se čtyřikrát etherem. Organická fáze se promyje solankou, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Destilací odparku za sníženého tlaku se získá shora uvedená sloučenina ve formě bezbarvého oleje o teplotě varu 46 °C (13,3 P), (a)o20 = -46,7° (ethanol, c = 1,09).
-10CZ 285385 B6
c) (S)-2-fenyl-2-( 1 H-imidazol-l-yl)-l-aminoethan g (R) (-)-2-fenylaziridinu a 1,14 g imidazolu se zahřívá 24 hodin na 120 °C. Po ochlazení se reakční směs může použít pro acylační stupeň bez dalšího čištění. Analytický vzorek se může 5 získat chromatografíí přes silikagel.
‘H-NMR (CDClj) δ= 7,66 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 3H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,11 (t, J = 1 Hz ,
1H), 7,03 (t, J=1 Hz, 1H), 5,17 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,60 (s, b, 2H).
F) N-(4'-chlorbifenyl-4-karbonyl)-2(R)-fenylaziridin
K roztoku 0,232 g 4'-chlorbifenyl-4-karboxylové kyseliny v 3 ml bezvodého DMF se přidá 0,18 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu za současného míchání při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Po jedné hodině se přidá po kapkách roztok 0,12 g fenylaziridinu v 0,5 ml bezvodého DMF, reakční směs se míchá 21 hodin a pak se zpracuje, jak je popsáno v příkladu 1. Shora 15 uvedená sloučenina se získá ve formě světle žlutého oleje a použije se v dalším stupni bez čištění.
G) 2-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-5(S)-fenyl-4,5-dihydrooxazol
a) 2-amino-l(R)-fenylethanol
Roztok 15,8 g R(-)-fenyloxiranu v 150 ml ethanolu se ochladí na -60 °C a přidá se 75 ml amoniaku. Reakční směs se míchá 70 hodin při teplotě místnosti v uzavřeném reaktoru z nerezavějící oceli. Rozpouštědla se oddestilují a přidá se 300 ml vody a 60 ml toluenu. Po 25 oddělení vodné vrstvy se oddestilování rozpouštědla ve vakuu se získá 14,14 g bezbarvého pevného produktu, který obsahuje 86 % 2-amino-l(R)-fenylethanolu, 9 % 2-amino-2fenylethanolu a 5 % 2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)-l-fenylethanolu (stanoveno pomocí ‘H-NMR). Směs se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. Chromatografíí přes silikagel s použitím směsi dichlormethanu, methanolu a 28%-ního vodného roztoku hydroxidu amonného 30 v poměru 100 : 10 : 1 jako elučního činidla se získá analytický vzorek o teplotě tání 64,6 °C (sublimuje), (a)D 20 = -44,3° (c = 2, ethanol), ‘H-NMR (DMSO-dé) δ = 7,37 - 7,22 (m, 5H), 4,44 (dd, J = 4,4, 7,7 Hz, 1 H), 2,70/2,57 (ABX, J = 11,3,4,4, 7,7 Hz, 2H), 2,60 (široký s, 3H).
b) 4'-chlorbifenyl—4-karbonyl-(2-(R)-hydroxy-2-fenylethyl)amid
Roztok 1,2 g 4'-chlorbifenyl-4-karboxlové kyseliny a 715 μΐ triethylaminu v 20 ml bezvodého DMF se ochladí na -20 °C a přidá se kněmu 0,710 ml izobutylchlorformiátu. Reakční směs se míchá dále 20 minut a přidá se roztok 955 mg surového (74%-ního) 2-amino-l(R)40 fenylethanolu v 5 ml DMF. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin.
Disperze se nalije na 100 ml směsi ledu se studenou vodou, sraženina se odfiltruje na filtrační nálevce ze slinutého skla a promyje se třikrát vodou a jednou ethanolem. Po vysušení do konstantní hmotnosti se získá shora uvedená sloučenina ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 229,3 °C, (a)o20 = +48,1° (c = 1,0, DMSO), ‘H-NMR (DMSO-d6) δ = 8,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,95/7,78/7,55 (3d, J = 8,5 Hz, 8H), 7,41 7,22 (m, 5H), 5,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,81 (ddd, J = 4,4, 4,7, 8,1 Hz, 1H), 3,56 - 3,46/3,40 3,29 (2m, 2H).
c) 2-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-5(S)-fenyl-4,5-dihydrooxazol
Roztok 1,24 g 4'-chlorbifenyl-4-karbonyl-(2(R)-hydroxy-2-fenylethyl)amidu v 20 ml pyridinu se ochladí v ledové lázni a přidá se k němu roztok 921 mg anhydridu methansulfonové kyseliny v dichlormethanu. Reakční směs se míchá při 5 °C dalších 16 hodin, přidá se ethylacetát a
-11 CZ 285385 B6 nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří ve vakuu. Po vakuové ultrarychlé chromatografií na silikagelu s použitím směsi toluenu s ethylacetátem v poměru 3 : 1 jako elučního činidla se získá shora uvedená sloučenina ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 121,5 °C (překrystalovány z ethanolu), (a)o20 = +133,5° (c = 1,3, methanol), 'H-NMR (CDClj) 5 = 8,09/7,63/7,56/7,43 (4d, J =8,5 Hz, 8H), 7,44 - 7,36 (m, 5H), 5,68 (dd, J = 7,9, 10,1 Hz, 1H), 4,51/4,02 (ABX, J = 14,9,10,1, 7,9 Hz, 2H)
H) (+) a (-)-amino-l-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-ethan
a) 1—((1 S)-kamfanoyl)amino-l -(5-chlor-2-pyridyl)-2-( 1 H-imidazol-l-yl)ethan
K roztoku 0,38 g l-amino-l-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanu (racemická sloučenina, viz A) shora) ve 4 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 0,26 g (0,36 ml) triethylaminu. Směs se míchá a ochladí na -79 °C. Pak se přidá 0,44 g chloridu kyseliny (1 S)(—)— kamfanové tak, aby teplota nepřesáhla -74 °C. V míchání se pokračuje dalších 90 minut bez dalšího chlazení. Pak se směs nalije na led s vodou, extrahuje se třikrát dichlormethanem a promyje solankou. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje. Získá se směs obou diastereomemích amidů, která se rozdělí chromatografií přes silikagel s použitím směsi dichlormethanu, methanolu a heptanu v poměru 10 : 1 : 5. Získají se obě sloučeniny ve formě bílých krystalů:
- diastereomer B: teplota tání 195 až 199 °C,
- diastereomer A: teplota tání 151 až 160 °C.
b) (+)- a (-)-l-amino-l-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethan
0,16 g kamfanoyldiastereomeru B se zahřívá s 0,8 ml 35% kyseliny chloristé ve skleněném autoklávu 12 hodin na 120 °C. Po zředění 2 ml vody se směs extrahuje ethylacetátem (který se odstraní). Vodná fáze se zalkalizuje 2N hydroxidem sodným a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Chromatografií přes silikagel s použitím směsi dichlormethanu, methanolu a heptanu v poměru 10 : 1 : 5 až 7 : 1 : 4 jako elučního činidla se získá (+)-enantiomer v nadpisu uvedené sloučeniny (B izomér) ve formě světležlutého oleje:
'H-NMR (CDCI3) δ = 8,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J, 2,5, J2 = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,3, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,32 až 4,14 (m, 3H), 1,73 (s, b, 2H).
Analogicky, jak popsáno shora, se získá (-)-enantiomemí v nadpisu uvedená sloučenina (A izomér) hydrolýzou kamfanoyldiastereoizomeru A.
I) 2-fenyl-2-( 1 H-imidazol-l-yl)-l-aminoethan
Tato sloučenina se získá z 2-fenylaziridinu analogicky, jak popsáno shora pod E)c). Chromatografií na silikagelu s použitím směsi dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku v poměru 10: 1 : 0,1 jako elučního činidla se získá tato sloučenina ve formě bezbarvého viskózního oleje.
Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmakologicky přijatelné soli, dále stručně nazývané prostředky podle vynálezu, jsou farmakologicky účinné a jsou proto indikovány k použití jako léčiva. Jsou zejména silnými selektivními inhibitory hydroxyláz 25hydroxyvitaminu D3, které napadají postranní řetězec C20-27 kalcitriolu, např. 25(OH)D3-24hydroxylázy, a tím katabolizují hormonálně aktivní metabolity vitaminu D3 (např. kalcitriol), přičemž zasahují mnohem slaběji do syntézy samotného kalcitriolu, která probíhá přes 25(OH)D3-l-hydroxylázu.
-12CZ 285385 B6
Selektivní inhibice může být například stanovena následujícími testovacími metodami:
Aktivita 1-hydroxylázy
Tato může být stanovena souvislou vrstvou kultur lidských keratinocytů přímo, zatímco pro stanovení aktivity hydroxyláz, napadajících postranní řetězec C20-27, je nutná 16 hodinová předběžná úprava souvislých vrstev kultur pomocí 1,25(OH)2D3 (10 nM), která reguluje tyto aktivity (obě metody jsou popsány v Bikle, D. a spol., J. Clin. Invest. 78, 557 (1986)).
Keratinocytové kultury
Normální lidské keratinocyty se izolují z čerstvé lidské kůže, získané z redukce prsu, a ihned se použijí za sterilních podmínek. Izolace a kultivace za bezsérových podmínek a bez živné vrstvy se provádí podle modifikované metody, používané Biklem a spol., Biochemistry 25 (1986) 1545-1540. Tyto podmínky se volí, aby se zabránilo působení metabolitů vitaminu D, které mohou být obsaženy v séru nebo/a v živné vrstvě. Po oddělení epidermis od dermis sterilním dermatomem se dermis inkubuje v 0,25% roztoku trypsinu při 37 °C po dobu 45 minut. Pak se buňky seškrábnou a vloží do 50 ml HBSS, obsahujícího 10 % FCS, aby se znemožnila další digesce trypsinem, a odstřeďují se 2 minuty při 2000 obrátkách za minutu. Výsledná buněčná peleta, suspendovaná v KGM, definovaném bezsérovém médiu o nízké koncentraci vápníku (0,06 mM), obsahujícím 0,1 ng/ml EGF, 5 pg/ml inzulínu, 0,5 pg/ml hydrokortizonu, extrakt z hovězí hypofyzy a antibiotika (gentamycin, amfotericin), poskytuje primární kulturu. Po 24 hodinách při 37 °C v inkubátoru s atmosférou karbogenu (95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého) se nezachycené buňky odstraní, baňka se promyje a naplní se čerstvým KGM. Kultivační médium se vymění každý druhý den a buňky jsou pasážované, když dosáhnou 80 až 90% souvislé vrstvy (obvykle 6 až 10 dnů po naočkování). Za účelem pasážování se oddělí staré KGM nezachycené keratinocyty se odstraní krátkým zpracováním (5 minut) 0,125% trypsinem, pak se vloží do HBSS + FCS, odstředí se a nakonec se znovu suspendují v KGM tak, že 1 destička primární kultury dá 3 destičky buněk první pasáže. Za účelem zvýšení konečného počtu buněk se keratinocyty dále kultivují, jak shora popsáno, a obvykle se použijí ve své druhé pasáži.
a) Selektivní inhibice hydroxyláz vitaminu D3
Souvislé vrstvy kultur lidských keratinocytů v KGM o nízkém obsahu vápníku (0,06 mM) mají vysokou kapacitu produkce kalcitriolu přes 1-hydroxylázu, avšak aktivity sekvenčního metabolismu přes oxidaci postranního řetězce téměř zcela chybí. Z toho důvodu se inhibice 1hydroxylázy v souvislých vrstvách stanoví přímo a inhibice sekvenčního metabolismu po regulaci příslušných hydroxyláz, např. 24-hydroxylázy, se stanoví působením lOnM kalcitriolem přes noc (17 hodin), jak popsali Bikle a spol. (1986) (viz shora).
Aktivity 1-hydroxylázy a určitých stupňů v sekvenčním metabolismu (např. tvorby 1,24,25(OH)3D3 + l,24oxo,25(OH)2D3), které si ještě zachovávají aktivity na způsob kalcitriolu, tvorba metabolitů 3-epikalcitriolů, polárních metabolitů, zadržených ve vodní fázi, a které ukazují na rozštěpení vedlejšího řetězce, a jejich inhibice testovanými sloučeninami se stanoví sledováním oxidace 3H-25(OH)D3 (Amersham; specifická aktivita asi 0,61 mCi/nmol) následovně:
Souvislé vrstvy lidských keratinocytů v 1 ml KGM a v mikrotitračních destičkách s 6 jamkami se inkubují dvojmo při 37 °C s 3H-25(OH)D3 na dobu 1 hodiny (1-hydroxyláza), 4 hodin (sekvenční metabolismus) a na časové úseky mezi 1 a 24 hodinami, s a bez předinkubace s 10 nM kalcitriolu a bez nebo s testovanými inhibičními sloučeninami, přidanými v koncentraci mezi 0 a 10 μΜ. Potom se reakce zastaví přidáním 1 ml methanolu na jamku, buňky se
- 13 CZ 285385 B6 seškrábnou, přenesou se do zkumavky společně se supematantem a dvěma výplachy (s 1 ml methanolu a 0,8 ml vody). Nezměněný 3H~25(OH)D3 a většina produktů se úplně extrahuje ze spojených roztoků a buněčná peleta postupnými extrakcemi s 2,1 ml a 1 ml CHC13 při teplotě místnosti. Stanoví se 3H-aktivita v CHCI3 fázi, ve vodě a celkový výtěžek 3H. Inkubacemi po delší dobu (> 4 hodiny) je dosaženo velkého zvýšení 3H-aktivity ve vodní fázi v důsledku vysoce polárních metabolitů a značné ztráty 3H-aktivity těkavých produktů, téměř zcela v důsledku rozštěpení postranního řetězce, ve kterém se odštěpí 3H-značení na C26/27. Spojené CHCI3 extrakty se pak odpaří pod argonem při 35 °C, odparky se rozpustí v 0,4 ml ethabilu a alikvotní podíl se podrobí HPCL analýze na Zorbax-Silové koloně (Dupont, 4,6 x 250 mm) za použití nelineárního gradientu směsi hexanu s 2-propanolem od 97 : 3 do 85 : 15 při rychlosti průtoku 2 ml/min a celkové době průtoku 70 minut. Substrát a jednotlivé metabolity se přiřadí k pikům porovnáním s neznačenými standardy v kochromatografii. Stanoví se míra tvorby charakteristického produktu za přítomnosti určitého inhibitoru při koncentracích v rozmezí od 0 do 10 μΜ a vypočte se velikost inhibice (IC50) z Dixonova grafu (1/rychlost proti koncentraci inhibitoru). Selektivita může být vyhodnocena porovnáním hodnot IC50 určitého inhibitoru pro určité sekvenční procesy a pro 1-hydroxylázu.
b) Inkorporace 3H-thymidinu do lidských keratinocytů - antiproliferativní účinky metabolitů vitaminu D za přítomnosti inhibitorů jejich ketabolizmu:
Inkorporace 3H-thymidinu se měří v mikrotitračních destičkách s 96 jamkami následovně: Keratinocyty v 200 μΐ KGM s nízkou koncentrací vápníku se naočkují při počáteční hustotě 104 buněk na jamku (druhá pasáž) a udržují se 24 hodin při 37 °C v inkubátoru s atmosférou karbogenu (95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého). Pak se přidají testované sloučeniny v 1 μ! ethanolu v rozmezí koncentrací mezi 0 a 10 μΜ za přítomnosti nebo nepřítomnosti 25(OH)D3 nebo la,25(OH)2D3 (oba v rozmezí mezi 0 a 7 nM), a to každá koncentrace trojmo. Za každou trojicí jamek se umístí slepý pokus, obsahující pouze rozpouštědlo nebo metabolit vitaminu D. Přidá se 5 až 10 slepých pokusů na destičku bez rozpouštědla. Po dalších 24 hodinách se přidá 50 μΐ 3H-thymidinu (1 pCi) v KGM, v inkubaci se pokračuje dalších 17 hodin a nakonec se inkubace ukončí odebráním buněk a lýzou.
Odběr se provede pomocí Filtermate 196 - Harvester (Packard-Canberra). V prvním stupni se supematanty nechají prosakovat filtrační destičkou s 96 jamkami a promyjí se 3 x vodou. Měření těchto destiček, popsaná níže, jasně ukazují, že nebyly odstraněny žádné buňky s inkorporovanou 3H-aktivitou. Pak se přilnavé buňky v inkubovaných destičkách uvolní působením 100 μΐ 0,125% trypsinu v PBS při 37 °C po dobu 5 minut, odeberou se na novou filtrační destičku a promyjí se 3x vodou. Přidá se 50 μΐ scintilačního koktejlu (MicroScint O, Packard) a 3H-aktivita se vypočítá na scintilačním počítači pro mikrotitrační destičky (Topcount, Packard Canberra).
Používají se údaje jako prostředky ± SEM (n = 3). Hodnoty IC50 pro inhibici proliferace metabolity vitaminu D za přítomnosti různých koncentrací inhibitorů metabolismu postranního řetězce a naopak se vyhodnotí vynesením do grafu obrácenou hodnotu rychlosti proliferace proti koncentraci jednoho inhibitoru (Dixonův graf). Nezávisle na mechanismu inhibice mohou se hodnoty IC50 vyčíst na tomto grafu z úseku na ose x.
U prostředků podle vynálezu je prokázána inhibiční aktivita ve shora uvedených testech a) a b) při koncentracích asi od 0,01 μΜ do 10 μΜ.
Prostředky podle vynálezu jsou proto indikovány pro použití jako selektivní inhibitory hydroxyláz 25-hydroxyvitaminu D3, které napadají postranní řetězec C20-27 vitaminu D3, při léčbě poruch proliferace a diferenciace ve tkáních, které reagují na vitamin D, zejména pro léčbu stavů, při kterých je žádoucí selektivně potlačit katabolismus hormonu kalcitriolu, aniž by se zasahovalo do jeho syntézy z jeho prekurzoru 25(OH)D3, jako například za účelem zvýšení
-14CZ 285385 B6 hladin endogenního hormonu, a proto mají blahodárné účinky, pokud se týká proliferace a diferenciace, imunní funkce a homeostázy vápníku, jako na kůži, na hyperproliferativní a zánětlivé choroby, jako je psoriáza a ekzematické nemoci, na degenerativní změny pojivových tkání jak patologických, tak doprovázejících normální stárnutí, pro prevenci ztráty vlasů a regeneraci růstu vlasů, při potlačování nádorů, při zvyšování tolerance vůči alotransplantátům, při revmatoidní artritidě a při remodelování kostí.
Pro tyto indikace bude vhodné dávkování samozřejmě různé, v závislosti například na použitém prostředku podle vynálezu, na příjemci, způsobu aplikace a zamýšlené indikaci. Uvádí se však obecně, že se u zvířat dosahuje vyhovujících výsledků při denní dávce asi 1 mg/kg až 20 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. U větších savců, například u lidí, činí indikované denní dávkování asi 70 mg až 1400 mg prostředku podle vynálezu účelně aplikované například v rozdělených dávkách až dvakrát nebo čtyřikrát za den pro enterální/systémovou léčbu a v rozmezí koncentrace od méně než 0,5%, např. 0,1 %, asi do 2 % v krému/rozpouštědle pro topickou léčbu.
Prostředky podle vynálezu se mohou smísit s vhodnými farmaceuticky přijatelnými ředidly a nosiči a popřípadě dalšími pomocnými látkami.
Mohou být aplikovány libovolnou vhodnou cestou, zejména enterálně, např. orálně, např. ve formě tablet nebo tobolek, nebo topicky, např. ve formě lotionů, gelů, krémů, sprejů a roztoků, jako ofialmických nebo nasálních roztoků nebo aerosolů pro lokální léčbu kůže a sliznic, jako očí, dýchacích cest, pochvy, ústní a nosní dutiny.
Mohou se aplikovat samotné nebo v kombinaci s nízkými dávkami kalcitriolu nebo se standardními léky, jako je cyklosporin A (SandimmunR) ke zvýšení účinku potlačujícího imunitu a protizánětlivého účinku. Daleko nižší dávky jednotlivých léčiv než obvyklé, sníží nežádoucí vedlejší účinky. Prostředky podle vynálezu mohou nahradit při léčbě glukokortikoidy (např. dexamethason, betamethason, prednison) a jiné imunosupresivní prostředky a mohou doplnit léčbu kalcitoninem a parathyroidním hormonem.
Výhodnými prostředky pro shora uvedené indikace jsou enantiomemí sloučeniny N-(4—(4chlorfenyl)benzoyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-2(S)-fenyl-l-aminoethan (příklad 8) a jeho (R)enantiomer (příklad 9). Jsou selektivními inhibitory hydroxyláz 25-hydroxyvitaminu D3, které napadají postranní řetězec C20-27 vitaminu D3, aniž by zasahovaly do jeho syntézy zprekurzoru 25(OH)D3. Bylo zjištěno například, že mají IC50 10 nM až 50 nM ve shora uvedených dvou testech a) a b) pro inhibici metabolismu postranního řetězce, např. pro (S)- a (R)-enantiomer:
- v testu a): 40 nM a 12 nM, pokud se týká stabilizace 3-epi 1,25(OH)2D3, a 45 nM a 19 nM, pokud se týká hladin součtu 1,25(OH)2D3, 1,24,25(OH)3D3 a l,24oxo,25(OH)2D3, ale IC50 530 nM a 620 nM pro inhibici 1-hydroxylázy,
- v testu b): IC50 30 nM a 35 nM, pokud se týká koncentrace, potřebné pro zdvojnásobení anti- proliferačního účinku la,25(OH)2D3, a 11 nM a 12 nM pro 25(OH)D3.
Uvádí se proto, že pro léčbu např. psoriázy se mohou aplikovat v koncentraci asi od 0,1 % do 0,5 % lokální aplikací velkým savcům, například člověku, podobnými způsoby aplikace, jaké jsou obvykle používány.
Předmětem vynálezu jsou též farmaceutické prostředky, např. lokální aplikaci, které obsahují prostředek podle vynálezu společně nejméně s jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Tyto prostředky se mohou vyrobit obvyklým způsobem míšením prostředku podle
-15CZ 285385 B6 vynálezu spolu nejméně s jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Jednotlivé dávkovači formy obsahují například asi od 20 mg do 700 mg účinné látky.
Výhodné je použití pro léčbu psoriázy.
Prostředky podle vynálezu mají výraznější a selektivnější inhibiční účinek na 25(OH)D3hydroxylázu, než by se dalo očekávat pro strukturně podobné sloučeniny.
Claims (7)
- - 1-naftylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli.- 17CZ 285385 B61. Deriváty acylovaných aminoalkanimidazolů a -triazolů obecného vzorce IR, R, ve kterémRi představuje buď fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž všechny tyto čtyři substituenty mohou být popřípadě monosubstituovány atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo kyanoskupinou, aR2 znamená atom vodíku, neboRt představuje atom vodíku aR2 znamená pyridylovou skupinu nebo 2-(5-chlor)pyridylovou skupinu,R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkyloxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo aminoskupinu, která je popřípadě disubstituovaná alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, aX znamená skupinu CH nebo atom dusíku, ve volné formě nebo ve formě soli, v racemické nebo enantiomemí formě.-16CZ 285385 B6
- - 2(-5-chlor)pyridylovou skupinu a 4-n-butoxyskupinu, nebo R2 představuje atom vodíku, R3 představuje 4-chlor aRi představuje- 2-(5-chlor)pyridylovou skupinu a 4-ethoxyskupinu, nebo- 2-pyridylovou skupinu a 4-chlor, nebo- 2-(5-chlor)pyridylovou skupinu a 4-chlor v racemické nebo (+)- nebo (-)-enantiomemí formě, nebo představují2. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce Ip R1P R 2P ve kterémRip představuje buď fenylovou skupinu popřípadě monosubstituovanou atomem chloru v poloze 4, aR2p představuje atom vodíku, neboRip představuje atom vodíku aR2p představuje 2-(5-chlor)pyridylovou skupinu, aXp představuje skupinu CH nebo atom dusíku, neboRiP představuje 1-naftylovou skupinu,R2p představuje atom vodíku, aXp představuje skupinu CH, ve volné formě nebo ve formě farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- - 3-pyridylovou skupinu a 4—chlor, nebo3. Derivát podle nároku 1, kterým je N-[4-(4-chlorfenyl)benzoyl]-2-(lH-imidazol-l-yl)-2fenyl-l-aminoethan v racemické formě nebo v 2(S)~ nebo 2(R)-enantiomemí formě, ve volné formě nebo ve formě soli.
- - 4-chlorfenylovou skupinu v racemické nebo (+)(S)-enantiomemí formě, nebo předsta vuje- 4-pyridylovou skupinu a 4-chlor, nebo4. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X představuje CH a buď Ri představuje atom vodíku a R2 a R3 představují
- 5. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, žea) se acylují odpovídající sloučeniny obecného vzorce IICH - CH - NHI IR, R2 (“λ ve kterém substituenty mají shora uvedený význam, k zavedení odpovídající bifenyl-4karbonylové skupiny, nebob) pro přípravu sloučenin obecného vzorce la (la), ve kterém R3 a X mají shora uvedený význam a R/ má stejný význam jako shora uvedený význam pro Ri s výjimkou atomu vodíku, se nechají reagovat odpovídající sloučeniny obecného vzorce III (ΠΙ), nebo obecného vzorce lila (mal, ve kterém Rf a R3 mají shora uvedený význam, s odpovídající sloučeninou obecného vzorce IV (IV),- 18CZ 285385 B6 ve kterém X mají shora uvedený význam, a výsledné deriváty obecného vzorce I se izolují ve volné formě nebo ve formě soli.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle nároků 1 až 4 ve volné formě nebo ve formě farmakologicky přijatelné soli společně nejméně sjedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.io
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje derivát obecného vzorce Ip podle nároku 2 ve volné formě nebo ve formě farmakologicky přijatelné soli společně nejméně sjedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9409882A GB9409882D0 (en) | 1994-05-18 | 1994-05-18 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ126595A3 CZ126595A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ285385B6 true CZ285385B6 (cs) | 1999-07-14 |
Family
ID=10755289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951265A CZ285385B6 (cs) | 1994-05-18 | 1995-05-16 | Deriváty acylovaných aminoalkanimidazolů a -triazolů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5622982A (cs) |
| EP (1) | EP0683156B1 (cs) |
| JP (1) | JP2912566B2 (cs) |
| KR (1) | KR100371465B1 (cs) |
| CN (1) | CN1060163C (cs) |
| AT (1) | ATE164576T1 (cs) |
| AU (1) | AU696880B2 (cs) |
| BR (1) | BR9502062A (cs) |
| CA (1) | CA2149459C (cs) |
| CO (1) | CO4290423A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285385B6 (cs) |
| DE (1) | DE69501915T2 (cs) |
| DK (1) | DK0683156T3 (cs) |
| ES (1) | ES2114289T3 (cs) |
| FI (1) | FI112364B (cs) |
| GB (1) | GB9409882D0 (cs) |
| GR (1) | GR3026505T3 (cs) |
| HU (1) | HUT72063A (cs) |
| IL (1) | IL113743A (cs) |
| MY (1) | MY135559A (cs) |
| NO (1) | NO304738B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ272129A (cs) |
| PE (1) | PE14896A1 (cs) |
| PH (1) | PH31510A (cs) |
| RU (1) | RU2152933C2 (cs) |
| SI (1) | SI0683156T1 (cs) |
| SK (1) | SK280326B6 (cs) |
| TW (1) | TW351718B (cs) |
| ZA (1) | ZA954074B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995002595A1 (en) * | 1993-07-15 | 1995-01-26 | Pfizer Inc. | Benzyloxyquinuclidines as substance p antagonists |
| US6162801A (en) * | 1995-11-20 | 2000-12-19 | Kita; Kiyoshi | External ophthalmic preparation containing vitamin D |
| WO1998053806A1 (en) * | 1997-05-26 | 1998-12-03 | New Vision Co., Ltd. | Medicinal compositions for topical administration containing vitamin d and vitamin k |
| US6034251A (en) * | 1997-11-07 | 2000-03-07 | Schering Corporation | Phenyl-alkyl-imidazoles |
| TW575562B (en) * | 1998-02-19 | 2004-02-11 | Agrevo Uk Ltd | Fungicides |
| IL129596A (en) * | 1998-05-08 | 2003-10-31 | Dow Agrosciences Llc | Preparation of 2-substituted pyridines |
| GB0029524D0 (en) * | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Univ Sheffield | Disease treatment |
| GB0128415D0 (en) * | 2001-11-27 | 2002-01-16 | Univ Sheffield | Medicaments |
| JP2004196795A (ja) * | 2002-12-16 | 2004-07-15 | Wyeth | 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル |
| US7429604B2 (en) * | 2004-06-15 | 2008-09-30 | Bristol Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| WO2006032299A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Susanna Miettinen | Use of inhibitors of 24-hydroxylase in the treatment of cancer |
| US20060078494A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-04-13 | Sapphire Therapeutics, Inc. | Use of inhibitors of 24-hydroxylase in the treatment of cancer |
| CN104530038A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-04-22 | 沈阳药科大学 | 酰胺咪唑类衍生物及其用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2041771C3 (de) * | 1970-08-22 | 1979-07-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | derivate |
| US4191767A (en) * | 1977-01-07 | 1980-03-04 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating fungal infection in mammals with imidazo [1,2-a]quinoxalines |
| IT1097314B (it) * | 1978-07-26 | 1985-08-31 | Recordati Chem Pharm | Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante |
| CH655103A5 (de) * | 1983-03-11 | 1986-03-27 | Sandoz Ag | Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| CH677925A5 (cs) * | 1986-12-03 | 1991-07-15 | Sandoz Ag | |
| DE3644616A1 (de) * | 1986-12-29 | 1988-07-07 | Lentia Gmbh | Imidazolderivate, verfahren zur herstellung und deren verwendung |
| IT1237792B (it) * | 1989-12-21 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi |
-
1994
- 1994-05-18 GB GB9409882A patent/GB9409882D0/en active Pending
-
1995
- 1995-05-16 AT AT95810325T patent/ATE164576T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 CZ CZ951265A patent/CZ285385B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 NO NO951944A patent/NO304738B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 DE DE69501915T patent/DE69501915T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 PE PE1995268750A patent/PE14896A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-05-16 MY MYPI95001281A patent/MY135559A/en unknown
- 1995-05-16 NZ NZ272129A patent/NZ272129A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 RU RU95107652/04A patent/RU2152933C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 FI FI952383A patent/FI112364B/fi active
- 1995-05-16 AU AU20089/95A patent/AU696880B2/en not_active Ceased
- 1995-05-16 SI SI9530063T patent/SI0683156T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 IL IL11374395A patent/IL113743A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 CA CA002149459A patent/CA2149459C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-16 EP EP95810325A patent/EP0683156B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 SK SK635-95A patent/SK280326B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 DK DK95810325T patent/DK0683156T3/da active
- 1995-05-16 US US08/442,053 patent/US5622982A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 ES ES95810325T patent/ES2114289T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 HU HU9501451A patent/HUT72063A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-05-17 JP JP7118345A patent/JP2912566B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-17 PH PH50532A patent/PH31510A/en unknown
- 1995-05-17 KR KR1019950012172A patent/KR100371465B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-17 BR BR9502062A patent/BR9502062A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-17 CO CO95021039A patent/CO4290423A1/es unknown
- 1995-05-17 CN CN95106034A patent/CN1060163C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-18 ZA ZA954074A patent/ZA954074B/xx unknown
- 1995-05-19 TW TW084105010A patent/TW351718B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-03 GR GR980400688T patent/GR3026505T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0760811B1 (fr) | Derives d'imidazole modulateurs du recepteur h3 de l'histamine | |
| KR100365312B1 (ko) | N-[4-(헤테로아릴메틸)페닐]헤테로아릴아민 | |
| US6037377A (en) | Amidine derivatives, the preparation and use thereof as medicaments with LTB4 antagonistic effect | |
| EP1720872B1 (fr) | Derives d'aryl- et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'enzyme faah | |
| HUP0100860A2 (hu) | Retinsav utánzó anilidek, eljárás az előállításukra valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| CZ285385B6 (cs) | Deriváty acylovaných aminoalkanimidazolů a -triazolů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| US5684008A (en) | Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors | |
| MC1805A1 (fr) | Tolunitriles substitues par des x-heterocycles | |
| JP2008536818A (ja) | １１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤 | |
| EP1988081A1 (en) | Binding inhibitor of sphingosine-1-phosphate | |
| US6150390A (en) | 3-amino-1,2-benzoisoxazole derivatives, process for preparation, and use thereof | |
| EP4230618A1 (en) | Benzylamine or benzyl alcohol derivative and use thereof | |
| US4910212A (en) | Heterocyclic compounds | |
| EP2623503B1 (en) | Chromene derivatives useful in the treatment of a disease mediated by the tcr-nck interaction | |
| US5356916A (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives having monoamine oxidase B enzyme-inhibitory activity | |
| JP4177435B2 (ja) | 治療薬 | |
| CN117362231A (zh) | 一种取代脒类化合物的合成方法及其用途 | |
| US5439927A (en) | Imidazoyl-β-oxo-β-benzenepropanethiomide derivative, compositions and method of use thereof | |
| HK1005187A1 (en) | Amide tetrazole acat inhibitors | |
| EP0127371B1 (en) | 1,n-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-3-amines, compositions containing them and methods for their preparation | |
| JPH10182459A (ja) | ｃＧＭＰ分解酵素阻害剤 | |
| HK1008743B (en) | Acylated aminoalkanimidazoles and - triazoles | |
| PL182101B1 (pl) | Nowe pochodne acylowanych aminoalkanoimidazoli i srodek farmaceutyczny do selektywnego inhibitowania hydroksylaz 25-hydroksywitaminy D3 PL | |
| HK40102092A (en) | Benzylamine or benzyl alcohol derivative and use thereof | |
| HK1186727B (en) | Chromene derivatives useful in the treatment of a disease mediated by the tcr-nck interaction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100516 |