MC1805A1 - Tolunitriles substitues par des x-heterocycles - Google Patents

Tolunitriles substitues par des x-heterocycles

Info

Publication number
MC1805A1
MC1805A1 MC871874A MC1874A MC1805A1 MC 1805 A1 MC1805 A1 MC 1805A1 MC 871874 A MC871874 A MC 871874A MC 1874 A MC1874 A MC 1874A MC 1805 A1 MC1805 A1 MC 1805A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
lower alkyl
hydrogen
formula
phenyl
compound
Prior art date
Application number
MC871874A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MC1805(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of MC1805A1 publication Critical patent/MC1805A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

BREVET D'INVENTION
CIBA GEIGY AG
TOLUNITRILES SUBSTITUES PAR DES o(-HETEROCYCLES
La présente invention concerne certains tolu-nitriles substitués par des hêtérocycles.
En particulier, l'invention concerne l'application de composés de formule I
w—l
4.
^ ^ r.=N (I)
où R et RQreprésentent indépendamment un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; ou R et
R situés sur des atomes de carbone adjacents o et ensemble lorsqu'ils sont combinés avec le noyau benzénique auquel ils sont attachés forment un noyau napthalène ou tétrahydro-naphtalène ; Rj et R2 représentent indépendamment un hydrogène, alcoyle inférieur, (alcoyle inférieur,
aryl ou aryl-alcoyle inférieur)-thio, alcényle
* .V-.,
- 2 -
inférieur, aryle, aryl-alcoyle inférieur, cycloalcoyle en à ou cycloalcoyle en à C^-alcoyle inférieur ; ou Rj et R2 combinés représentent un alcoylène inférieur, mono- ou 5 di-aryl-alcoylène inférieur ; R^ et R2 combinés représentent également un alcoylène à chaîne droite en à C^, un alcoylène à chaîne droite substitué par un alcoyle inférieur ou un alcoylène à chaîne droite en C2 à avec pont ortho-10 phéiylène, chacun formant avec l'atome de carbone qui y est attaché un noyau à 5, 6 ou 7 chaînons correspondants éventuellement substitués ou benzo-condensés ; W représente un 1-imidazolyle,. 1—(r,2,4 ou 1,3,4)-triazolyle ou 3-pyridyle ; 15 ou W représente un 1-imidazolyle, 1-(1,2,4 ou
1,3,4)-triazolyle ou 3-pyridyle substitué par un alcoyle inférieur ; et leurs sels pharmaceu-tiquement acceptables ; comme agents pharmaceutiques ou pour la préparation de préparations 20 pharmaceutiques, les nouveaux composés de ce type, un procédé pour la préparation de ces derniers et les compositions pharmaceutiques qui les comprennent.
Les composés de l'invention qui possèdent un 25 atome de carbone asymétrique existent sous forme de racémates et de leurs énantiomères R et S. L'invention vise à comprendre ces formes, ainsi que les diastéréo-isomères et leurs mélanges si deux ou plusieurs centres d'asymétrie sont présents, ainsi que les isomères 30 géométiiques, p. ex. les isomères cis et trans, si une double liaison est présente dans la molécule.
Les définitions générales utilisées ici, sauf
indication contraire, ont les significations suivantes dans le cadre de l'invention.
Le terme "inférieur" mentionné ci-dessus et ci-dessous en liaison avec des radicaux ou composés organiques respectivement définit de préférence des radicaux ou composés ayant jusqu'à 7 atomes de carbone compris, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone compris et de façon avantageuse 1 ou 2 atomes de carbone.
Un groupe alcoyle inférieur contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et représente par exemple éthyle, propyle, fcutyle ou avantageusement méthyle.
Un groupe alcényle inférieur contient de préférence 2 à 4 atomes de carbone et représente par exemple allyle ou crotyle.
Un groupe alcoxy inférieur contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et représente par exemple méthoxy, prôpoxy, isopropoxy ou avantageusement éthoxy.
Halogène représente de préférence le chlore,
mais peut être également les brome, fluor ou iode.
Acyle dans acyloxy représente un alcanoyle inférieur, aroyle, alcoxycarbonyle inférieur, ou N,N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle, de préférence alcanoyle inférieur.
Alcanoyle inférieur est de préférence acétyle, propionyle, butyryle ou pivaloyle, en particulier acétyle.
T
v
- 4 -
Aroyle est de préférence benzoyle ; et également p. ex. benzoyle substitué par un ou deux alcoyle inférieurs, alcoxy inférieur, halogène ou trifluorométhyle aroyle est également p. ex. thiénoyle, pyrroloyle, 5 2-, 3- ou 4-pyridi/lcarbonyle, avantageusement nicoti-noyle.'
Alcanoyloxy inférieur est de préférence acétoxy et également p. ex. pivaloyloxy ou proprionyloxy.
Aroyloxy est de préférence benzoyloxy ; et p. ex 10 également benzoyloxy substitué sur le noyau benzène par un ou deux alcoyle inférieurs, alcoxy inférieur, halogène ou trifluorométhyle.
Hétéroaroyloxy est de préférence 2-, 3- ou 4-pyridylcarbonyloxy, avantageusement nicotinoyloxy .
15 , Aryle représente un.radical aromatique carbo-
cyclique ou hétérocyclique comprenant p. ex. phényle, naphtyle, pyridyle, thiényle, indolyle ou furyle éventuellement substitués, de préférence phényle, naphtyle, pyridyle, thiényle, indolyle ou furyle, 20 et en particulier phényle.
Un radical aromatique carbocyclique représente de préférence un phényle ou un phényle substitué par un ou deux substitués, choisis entre alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, acyloxy, nitro, amino, halo-25 gène, trifluorométhyle, cyano, carboxy, carboxy fonctionnalisé sous la forme d'un ester ou amide pharmaceu-tiquement acceptable, alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle inférieur-suifonyle, sulfamoyle, N-alcoyle inférieur-suifamoyle et N,N-di-alcoyle inférieur-30 sulfamoyle ; également 1- ou 2-naphtyle, éventuel
lement substitué par alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano ou halogène.
Un radical aromatique hétérocyclique représente en particulier thionyle, indolyle, pyridyle, furyle ; et également p. ex, un desdits radicaux hétérocycliques monosubstitués par un alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano ou halogène.
Thiényle représente un 2- ou 3-thiênyle, de préférence 2-thiényle.
Pyridyle représente un 2-, 3- ou 4-pyridyle, de préférence 3- ou 4-pyridyle, avantageusement 3-pyridyle.
Furyle représenteun 2- ou 3-furyle, de préférence 3-furyle.
Indolyle représente de préférence un 3-indolyle.
Carboxy fonctionnalisé sous la forme d'un ester pharmaceutiquement acceptable représente de préférence un alcoxycarbonyle inférieur ; et également p. ex. un aryl-alcoxycarbonyle inférieur, p. ex. benzyloxy-carbonyle ou pyridylmé t hoxycarbonyle ; alcoxycarbonyle inférieur substitué par un alcanoyloxy inférieur, p. ex. pivaloyloxyméthoxycarbonyle ; ou 3-phtalidoxycarbonyle.
Carboxy fonctionnalisé sous la forme d'un amide pharmaceutiquement acceptable représente de préférence un carbamoyle, N-mono-alcoylcarbamoyle inférieur ou N,N-di-alcoylcarbamoyle inférieur.
Aryl-alcoyle inférieur représente de préférence
- 6 -
un arylméthyle ou un aryléthyle où aryle représente un radical aromatique carbocyclique ou hétérocyclique tel que défini ci-dessus, avantageusement un phényle éventuellement substitué tel que défini ci-dessus.
5 Alcoylidène inférieur représente de préférence un alcoylidène inférieur à chaîne droite, avantageusement méthylidène ou éthylidène.
Alcoylène en à représente avantageusement un butylène ou pentylène.
10 Alcoylène à chaîne droite en Cj à à pont ortho-phénylène.représente de préférence CI^CI^ à pont ortho-phénylène.
Cycloalcoyle en Cg à C^ représente de préférence cyclopentyle ou cyclohexyle.
Les sels pharmaceutiquement acceptables représentent des sels d'addition d'acide avec des acides classiques, par exemple des acides minéraux, p. ex. l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ou des acides organiques, par exemple des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques ou aromatiques, p. ex. les acides acétique, propio-nique, succinique, glycolique, lactique, malique, tar-trique, citrique, ascorbique, maléique, fumarique, hydroxymaléique, pyruvique, phénylacétique, benzoïque, 4-aminobenzoïque, anthranilique, 4-hydroxybenzoïque, salicylique, 4-aminosalicylique, pamoïque, gluconique, nicotinique, méthane-suifonique, éthane-sulfonique, halobenzène-sulfonique, toluène-suifonique, naphtalène-sulfonique, sulfanilique ou cyclohexyl-sulfamique ;
15
20
25
a.
également les acides aminés comme l'arginine et la lysine. Pour les composés de l'invention ayant des groupes acides, par exemple un groupe carboxy libre, les sels pharmaceutiquement acceptables représentent également des sels métalliques ou d'ammonium, comme des sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, p. ex. les sels de sodium, potassium, magnésium ou calcium, ainsi que les sels d'ammonium, qui sont formés avec l'ammoniac ou des aminés organiques appropriées.
Les composés de l'invention ont des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ainsi, ils sont utiles comme inhibiteurs de l'activité d'aromatase et inhibiteurs de la biosynthèse d'oestrogènes chez les mammifères,. et pour traiter les états qui y sont sensibles. Ces composés inhibent la conversion métabolique des ©.ndrogènes en oestrogènes chez les mammifères. Ainsi, les composés de l'invention sont utiles p. ex. dans le traitement de la gynécomastie, p. ex. le développement des seins chez l'homme, par inhibition de 1'aromatisation des stéroïdes chez l'homme sensible à cet état. De plus, les composés de l'invention sont utiles, p. ex. dans le traitement des maladies sous la dépendance des oestrogènes chez la femme, par exemple le cancer du sein dépendant des oestrogènes chez la femme, en particulier les femmes après la ménopause, par inhibition de la biosynthèse des oestrogènes.
Ces effets peuvent être mis en évidence dans des tests de dosage in vitro ou de tests in vivo chez l'animal en utilisant avantageusement des mammifères, p. ex. des cobayes, souris, rats, chats, chiens ou singes. La dose appliquée peut se situer entre environ 0,001 et 30 mg/ kg, de préférence entre environ 0,001 et 5 mg/ kg.
L'inhibition in vitro de l'activité d'aromatase des composés de l'invention peut être mise en évidence p. ex. comme suit : on prépare une fraction microsomique à partir de placenta humain par le procédé essentiellement tel que décrit par Thompson et Siiteri, J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974). On lyophilise la préparation microsomique ainsi obtenue et on la conserve à -40°C. Le dosage est conduit essentiellement comme il est dit par Thomson and Siiteri. On peut déterminer graphiquement les valeurs de CI^q comme étant la concentration de composé expérimental à laquelle 1'aromatisation de 1'androstènedione en oestrone est réduite à 50 %
de la valeur témoin. Les composés de l'invention sont
-9
inefficaces à des concentrations d'environ 10 M ou au-dessus.
L'inhibition in vivo de l'activité d'aromatase des composés de l'invention peut être mise en évidence p. ex. en mesurant l'inhibition de la synthèse d'oestrogène chez le rat. L'inhibition de la synthèse d'oestrogène, indiquant l'inhibition de l'aromatase, est calculée à partir de la teneur en oestrogène des ovères chez les animaux traités par comparaison avec les animaux témoins. Les composés de l'invention inhibent la synthèse des oestrogènes à une dose d'environ 3 g par kg/ p.o. ou au-dessus chez le rat femelle.
L'inhibition in vivo de l'activité d'aromatase peut également être évaluée p. ex. comme suit : on administre de 1'androstènedione (30 mg/ kg par voie sous-cutanée) seule et avec l'inhibiteur d'aromatase examiné (par voie orale ou sous-cutanée) à des rats femelles impubères une fois par jour pendant 4 jours.
Après la 4e application, on sacrifie les rates et on
pèse les utérus. On peut évaluer l'inhibition de l'aro matase en déterminant là mesure dans laquelle l'hyper trophie utérine produite par 1'androstènedione seule est supprimée par la co-administration de l'inhibiteur d'aromatase.
L'activité antitumorale, en particulier dans les tumeurs oestrogénodépendantes peut être mise en évidence in vivo p. ex. dans les tumeurs mammaires induites par le dimêthylbenzanthracène (DMBA) chez les rats Sprague-Dawley femelles (cf. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296-301 (1979)). Les composés de l'invention provoquent une régression des tumeurs existantes et suppriment l'apparition de nouvelles tumeurs à des doses quotidiennes d'environ 0,1 mg/ kg p. o. ou au-dessus.
En outre, les composés de l'invention sont essentiellement dépourvus d'activité inhibitrice du clivage de la chaîne latérale du cholestérol et n'induisent pas d'hypertrophie surrénale à des doses efficaces d'inhibition de l'aromatase.
Etant donné leurs propriétés pharmacologiques comme inhibiteurs sélectifs d'aromatase, les composés de l'invention sont utiles pour l'inhibition de la .biosynthèse d'oestrogène chez les mammifères et le traitement des maladies oestrogénodépendantes qui y sont sensibles, comme les tumeurs mammaires (carcinome du sein), 1'endométriose, l'accouchement prématuré et les tumeurs endométriques chez les femmes, ainsi que la gynécomastie chez l'homme.
On préfère utiliser les composés de formule I
- 10 -
où R et Rq représentent indépendamment un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; ou R et Rq situés sur des atomes de carbone adjacentset ensemble lorsqu'ils sont combinés avec le noyau benzénique auquel ils sont atta-5 chés forment un noyau naphtalène ou tétrahydronaphta-lène ; R^ représente un hydrogène, alcoyle inférieur, aryle, aryl-alcoyle inférieur ou alcényle inférieur. R2 représente un hydrogène, alcoyle inférieur, aryle, aryl-alcoyle inférieur, (alcoyle inférieur, aryle ou 10 aryl-alcoyle inférieur)-thio ou alcényle inférieur ;
ou Rj et R2 combinés représentent un alcoylidène inférieur ou un alcoylène en à ; W a la signification donnée ci-dessus ; et aryle dans les définitions ci-dessus représente un phényle ou un phényle substi-15 tué par un ou deux substituants choisis entre alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, acyloxy, nitro, amino, halogène, trifluorométhyle, cyano, carboxy, carboxy fonctionnalisé sous la forme d'un ester ou amide pharmaceutiquement acceptable, alcanoyle infé-20 rieur, aroyle, alcoyle inférieur-suifonyle, sulfamoyle, N-alcoyle inférieur-suifamoyle, ou N,N-di-alcoyle inférieur-suifamoyle ; ou aryle dans les définitions ci-dessus représente également un radical aromatique hétérocyclique choisi entre thiényle, indolyle, pyridyle 25 et furyle, ou un desdits radicaux hétérocycliques mono-substitués par un alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano ou halogène ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère en particulier l'utilisation desdits 30 composés de formule I où R^ représente un hydrogène ; et W, R, Rq, R2 ainsi que R^ et R2 combinés ont la signification telle que définie ci-dessus.
En outre, l'invention concerne les composés
- 11 -
de formule I
A
où R et Rq représentent indépendamment un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; ou R et Rq situés 5 sur des atomes de carbone adjacents et ensemble lorsqu'ils sont combinés avec le noyau benzénique auquel ils sont attachés,forment un naphtalène ou tétrahydro-naphtalène ; R^ représente un hydrogène ; R2 représente un hydrogène, alcoyle 10 inférieur, alcényle inférieur, aryle, aryl-alcoyle inférieur, cycloalcoyle en à , ou cycloalcoyle en Cg à Cg-alcoyle inférieur ; ou R^ et R2 combinés représentent un alcoylidène inférieur, ou un mono- ou di-ary1-alcoylidène 15 inférieur ;R^ et R2 combinés représentent égale ment un alcoylène à chaîne droite en à C un alcoylène à chaîne droite substitué par un alcoyle inférieur ou un alcoylène à chaîne droite en C2 à à pont ortho-phénylène, pour former 20 avec l'atome de carbone qui y est attaché un noyau à 5, 6 ou 7 chaînons éventuellement substitués au benzo-condensé ; W représente un 1-imidazolyle, 1—(1,2,4 ou 1,3,4)-triazolyle ou 3-pyridyle ; ou W représente un 1-imidazolyle, 25 1-(1,2,4 ou 1,3,4)-triazoJyle ou 3-pyridyle substitué par un alcoyle inférieur et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
- 12 -
On préfère en particulier les composés de formule I où R et Rq représentent un hydrogène ; ou R et Rq situés sur des atomes de carbone adjacentset ensemble lorsqu'ils sont combinés avec les noyaux benzène auxquels ils sont attachés forment un noyau naphtalène ; R^ représente un hydrogène ; R£ représente un hydrogène,, alcoyle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur ; ou R^ et R2 combinés représentent un alcoylidène inférieur ou un di-aryl-alcoylidène inférieur ; R^ et R2 combinés représentent également un alcoylène à chaîne droite en à ou un alcoylène à chaîne droite en C2 à à pont ortho-phénylène ; pour former avec l'atome de carbone qui y est attaché un noyau à 5, 6 ou 7 chaînons correspondants éventuellement benzo-condensés ; W représente un 1-imidazolyl, 1-(1,2,4 ou 1,3,4)-triazolyle, 3-pyridyle, ou 1-imid-azolyle substitué par un alcoyle inférieur et aryle dans les définitions ci-dessus représente un phényle ou un phényle substitué par un alcoyle inférieur,
hydroxy, halogène, trifluorométhyle ou cyano ; un thiényle ou pyridyle ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère également les composés de formule
I où R et Rq représentent indépendamment un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; ou R et R situés sur des o
.atomes de carbone adjacentset ensemble lorsqu'ils sont combinés avec le noyau benzénique auquel ils sont attachés forment un noyau naphtalène ou tétrahydro-naphtalène R^ représente un hydrogène ; R2 représente un hydrogène alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur ; ou Rj et R2 combinés représentent un alcoylène inférieur ou un alcoylène en à Cg ; W représente un 1-imidazolyle ou un 1-imidazolyle subs-
- 13 -
titué par alcoyle inférieur ; et aryle dans les définitions ci-dessus représente un phényle ou un phényle substitué par un ou deux substituants choisis entre alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, 5 acyloxy, nitro, amino, halogène, trifluorométhyle,
cyano, carboxy, carboxy fonctionnalisé sous la forme d'un ester ou amide pharmaceutiquement acceptable, alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle inférieur-sul-fonyle, sulfamoyle, N-alcoyle inférieur-sulfamoyle 10 ou N,N-di-alcoyle inférieur-sulfamoyle ; ou aryle dans les définitions ci-dessus représente également un radical aromatique hétérocyclique choisi entre thiényle, indolyle, pyridyle et furyle, ou un desdits radicaux hétérocycliques monosubstitués par un alcoyle infé-15 rieur, alcoxy inférieur, cyano ou halogène ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère en outre les composés..de formule II
/ \
20
H=.H7V/^ (ii)
où R^' représente un hydrogène ; R2* représente hydrogène, alcoyle inférieur, phényle, pyridyle, thionyle ou benzyle ; ou R2* représente un phényle ou un benzyle, chacun monosubstitué sur le noyau phényle par un cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, nitro, halogène, trifluoro-25 méthyle, alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle inférieur-sulfonyle, carbamoyle, N-mono-ou N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle, sulfanoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-sulfamoyle ; ou Rj' et R21 combinés représentent ensemble
O)
- 14 -
un alcoylène inférieur, benzylidène ou diphényl-méthylidène ; ou ' et R2' combinés représentent ensemble un alcoylène à chaîne droite en à Cg ; R^ représente un hydrogène ou un alcoyle 5 inférieur ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère en particulier les composés de formule II où R^' représente un hydrogène ; R2' représente un hydrogène, alcoyle inférieur, pyridyle, ben-10 zyle ou phényle ; ou R2' représente un benzyle ou un phényle, chacun monosubstitué sur le phényle par un cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, halogène, nitro, trifluorométhyle, alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle inférieur-sulfonyle, 15 carbamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-
carbamoyle, sulfamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-sulfamoyle ; R^ représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
20 On préfère à leur tour les composés de formule
II où R^' représente un hydrogène ; R2* représente un hydrogène, alcoyle inférieur, benzyle, phényle ou 3- ou 4-pyridyle ; ou R2' représente un phényle ou un benzyle, chacun mono-substitué sur le noyau phényle 25 par un cyano, halogène, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou trifluorométhyle ; R^ représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur en position 4 ou 5 ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère les composés de formule II où R2' 30 représente un phényle ou benzyle non substitué ou monosubstitué, ou un pyridyle, tel que défini ci-dessus .
On préfère avant tout les composés de formule
III :
> ÇH- ( ) CM (III)
où 1^2' représente in 3-pyridyle, p-cyanobenzyle ou p-cyanophényle ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Un mode de réalisation particulier de l'invention concerne les composés de formule I où R et Rq sont situés sur des atomes de carbone adjacents et ensemble lorsqu'ils sont combinés avec le noyau benzène auquel ils sont attachés forment un noyau naphtalène ou tétrahydronaphtalène.
Un mode de réalisation préféré concerne les naphtonitriles de formule IV
S s
\ /
/ \
• «
v y
:=n (iv)
où R^' représente un hydrogène ; R2' représente un hydrogène, alcoyle inférieur, phényle, alcoyle inférieur-thio, phényl-alcoyle inférieur-thio, phényl-thio, pyridyle, thiényle ou benzyle ; ou R2' représente un phényle, phényl-alcoyle inférieur-thio, phényl-thio ou benzyle, chacun monosubstitué sur le noyau phényle par un cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, nitro, halogène,
w
» »
- 16 -
trifluorométhyle, alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle inférieur-sulfonyle, carbamoyle, N-mono ou N,N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle, sulfamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-5 sulfamoyle ou R^' et R2' combinés représentent ensemble un alcoylidène inférieur, benzylidène, diphénylméthylidène ; ou ' et R2' combinés représentent ensemble un alcoylène à chaîne droite en à Cg ; Rg représente un hydrogène 10 ou un alcoyle inférieur ; et leurs sels phar maceutiquement acceptables.
On préfère en particulier les composés de formule IV où R^.' représente un hydrogène ; R2 ' représente un hydrogène, alcoyle inférieur, pyridyle ; ou 15 R2* représente un benzyle ou un phényle, chacun non-
substitué ou monosubstitué sur un phényle par un cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, halogène, nitro, trifluorométhyle, alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle inférieur-sulfonyle, carba-20 moyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle,
sulfamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-sulfa-moyle ; Rg représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère à leur tour les composés de formule 25 IV où R^' représente un hydrogène ; R2T représente un hydrogène, alcoyle inférieur, benzyle, phényle ou 3- ou 4-pyridyle ; ou R2* représente un phényle ou benzyle, chacun monosubstitué sur le phényle par un cyano, halogène, alcoxy inférieur, alcoyle infé-30 rieur ou trifluorométhyle ; R^ représente un hydrogène ou alcoyle inférieur en position 4 ou 5 ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
- 17 -
On préfère surtout les composés de formule IV où R^' et Rg représentent un hydrogène ; R2' représente un 3-pyridyle, p-cyanobenzyle ou p-cyanophényle ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Un autre mode de réalisation préféré spécifique 5 de l'invention concerne les composés de formule I où W représente un l-(1,2,4)-triazolyle ou un 1—(1,2,4)— triazolyle substitué par un alcoyle inférieur. Parmi eux on préfère les composés de formule V
:h-
-• R2
. z= •
/ \
V
=n
(v)
où Rj' représente un hydrogène ; R2' représente 10 un hydrogène, alcoyle inférieur, phényle, pyridyle,
thiényle ou benzyle ; ou R2* représente un phényle ou un benzyle, chacun monosubstitué sur le noyau phényle par un cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyl-15 oxy inférieur, aroyloxy, nitro, halogène, tri-
fluorométhyle, alcanoyle inférieur, aroyle,
alcoyle inférieur-sulfonyle, carbamoyle, N-mono-ou N,N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle, sulfamoyle, N-mono- ou N,N-di alcoyle inférieur-20 sulfamoyle ; ou R^' et R2' combinés représentent ensemble un alcoylidène inférieur, benzylidène, ou diphénylméthylidène ; ou R^' et R2' combinés représentent ensemble un alcoylène à chaîne droite en à ; R^ représente un hydrogène 25 ou un alcoyle inférieur ; et leurs sels phar maceutiquement acceptables.
- 13 -
On préfère en particulier les composés de formule V où Rj' représente un hydrogène ; R2' représente un hydrogène, alcoyle inférieur ou pyridyle ; ou R£' représente un benzyle ou un phényle, chacun non-subs-titué ou monosubstitué sur le phényle par un cyano, un alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, halogène, nitro, trifluoro-méthyle, alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle infé-rieur-sul.f onyle , carbamoyle, N-mono- ou N , N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle, sulfamoyle, N-mono-ou N,N-di-alcoyle inférieur-suifamoyle ; Rg' représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère à leur tour les composés de formule V où R^' représente un hydrogène ; R2' représente un hydrogène, alcoyle inférieur, benzyle, phényle ou 3- ou 4-pyridyle ; ou R2' représente un .phényle ou un benzyle, chacun monosubstitué sur un cyano, halogène, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou trifluoro-méthyle ; R^ ' représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère surtout les composés de formule V où Rj' et Rg' représentent un hydrogène ; R2* représente un 3-pyridyle, p-cyanobenzyle ou p-cyanophényle ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Un autre mode de réalisation spécifique de l'invention concerne les composés de formule I où W représente un groupe. 3-pyridyle, en particulier les composés de formule VI
- 19 -
2
/ \
(VI)
où R^' représente un hydrogène ; R2! représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, phényle, alcoyle inférieur-thio, phényl-alcoyle inférieur-thio, phényl-thio pyridyle, thionyle, benzyle ; ou R2' représente un phényle, phényl-alcoyle inférieur-thio, phényl-thio ou benzyle, chacun mono-substitué sur le noyau phényle par un cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, nitro, halogène, fluorométhyle, alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle inférieur-sulfonyle, carbamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle, sulfamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-sulfamoyle ; ou R^' et R2' combinés représentent ensemble un alcoylidène inférieur, benzylidène ou diphénylméthylidène ; ou R^1 et R2* combinés représentent ensemble un alcoylène à chaîne droite en à Cg ; R^ représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère en particulier les composés de formule VI où Rj' représente un hydrogène ; R21 représente un hydrogène, alcoyle inférieur, pyridyle ; ou R21 représente un benzyle ou un phényle chacun non-subs-titué ou mono-substitué sur le phényle par un cyano alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, halogène, nitro, trifluorométhyle, alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle inférieur-sulfo-nyle, carbamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-
- 20.-
carbamoyle, sulfamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-sulfamoyle ; représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère à leur tour les composés de formule VI où R^' et Rg représentent un hydrogène ; R£' représente un hydrogène, alcoyle inférieur, benzyle, phényle, ou 3- ou 4-pyridyle ; ou R2' représente un phényle ou un benzyle chacun substitué sur le phényle par un cyano, halogène, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou trifluorométhyle et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère surtout les composés de formule VI où R^' et Rg représentent un hydrogène ; R2 représente un 3- ou 4-pyridyle, p-cyanobenzyle ou p-cyanophényle ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Un mode de réalisation spécifique de l'invention concerne les composés de formule I où W représente un 1-imidazolyle ou un 1-imidazolyle substitué par un alcoyle inférieur ; un autre mode de réalisation concerne les composés de formule I où W représente un 1—(1,2,4 ou 1,3,4)-triazolyle ou 1-(1,2,4 ou 1,3,4)-triazolyle substitué par un alcoyle inférieur ; un autre mode de réalisation concerne les composés de formule I où W représente un 3-pyridyle ou un 3-pyridyle substitué par un alcoyle inférieur. D ' autres modes de réalisation particuliers concernent les composés de formule I où R et Rq représentent un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; également ceux où R et Rq ensemble avec le noyau benzène auquel ils sont attachés forment un noyau naphtalène ou tétrahydro-naphtalène.
* i
- 21 -
On préfère les composés de formule I où le groupement w-Ç— est attaché en para au groupe cyano. &2
On préfère au-dessus de tous les composés de 5 l'invention décrits dans les exemples et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On peut préparer les composés de formule I ou II-VI p. ex. comme suit :
a) Pour les composés de formule I où W représente un 10 1-imidazolyle ou1-triazolyle chacun éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, en condensant un composé de formule VII
W'-H (VII)
où W' représente un 1-imidazolyle ou un 1-triazolyle chacun éventuellemnet substitué par 15 un alcoyle inférieur, ou un de leurs dérivés
N-protégés,
avec un dérivé estérifié réactif d'un composé de formule VIII
•î.
J CsN (VIII)
y-\
où R, R , R, et R0 ont la signification définie ' o 1 2
20 ci-dessus pour la formule I ;
- 22 —
b) Pour les composés où W représente un 3-pyridyle éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, en déshalogénant un composé de formule IX
(IX)
où W" représente un 3-pyridyle éventuellement 5 substitué par un alcoyle inférieur, X représente un halogène, de préférence chloro, R et Rq ont la signification telle que définie ci-dessus pour les composés de formule I et R^ a la signification telle qu'ici définie pour la for-10 mule I ; et si on le désire en faisant réagir le produit résultant de formule X
•î.
R *X X ^ W
W"—Ç -
avec un dérivé réactif du radical R2 en utilisant le procédé c) ci-dessous ;
c) En condensant dans des conditions basiques un com-15 posé de formule XI
•î.
/ (XI)
W-CH2 Tt
<3-
- 23 -
10
(qui est un composé de formule I où et R£ représentent un hydrogène) où R, Rq et W ont la signification telle qu'ici définie pour la formule I, avec un dérivé fonctionnel réactif d'un radical R^ ou R2 (Rj ou R2 ne représentant pas un hydrogène),
de manière à obtenir un composé de formule I où seul l'un des radicaux R^ et R2 représente un hydrogène ; ou de même en condensant un composé de formule I ainsi obtenu avec un dérivé fonctionnel réactif d'un radical R^ ou R2 (Rj ou R2 ne représentant pas un hydrogène) pour obtenir un composé de formule I où ni R^ ni R2 ne représente un hydrogène ; ou en condensant un composé de formule XI avec un dérivé bifonctionnel réactif de R^ et R2 combinés, repré-
15 sentant un alcoylène à chaîne droite en C. à C,,
4 o alcoylène à chaîne droite en à substitué par un alcoyle inférieur ou alcoylène à chaîne droite en C2 à à pont 1,2-phénylène pour obtenir un composé correspondant de formule I ;
20 d) En transformant R^ en cyano dans un composé de formule XII
(XII)
25
où W, R, Rq, Rj et R2 ont la signification telle que définie ci-dessus et R,- représente un groupe ou un radical qui peut être transformé en le groupe cyano
- 21- -
et/ ou en transformant un composé de formule I en un autre composé de formule I ; et/ ou en transformant un composé libre en un sel et/ ou en transformant un sel en un composé libre ou en un autre 5 sel ; et/ ou en séparant un mélange d'isomères ou de racémates en les isomères ou racémates isolés et/ ou en dédoublant un racémate en les isomères optiques.
Dans les composés de départ et les intermédiaires 10 qui sont transformés en les composés de l'invention de manière ici décrite, les groupes fonctionnels présents, comme carboxy, amino (y compris NH cyclique) et hydroxy, sont éventuellement protégés par des groupes protecteurs classiques qui sont communs dans la chimie 15 organique préparative. Les groupes carboxy, amino et hydroxy protégés sont ceux qui peuvent être transformés dans des conditions douces en groupes carboxy, amino et hydroxy libres sans que l'ossature moléculaire ne soit détruite ou que d'autres réactions secondaires 20 indésirables ne se produisent. L'objectif de l'introduction de groupes protecteurs est de protéger les groupes fonctionnels contre les réactions indésirables avec des réactifs et dans les conditions utilisées pour effectuer une transformation chimique désirée. 25 Le besoin et le choix de groupes protecteurs pour une réaction particulière sont connus des spécialistes et dépendent de la nature du groupe fonctionnel à protéger (groupe carboxy, groupe amino, etc...), de la structure et de la stabilité de la molécule dont 30 le substituant fait partie, et des conditions de la réaction. Des groupes protecteurs bien connus qui répondent à ces conditions, ainsi que leur introduction et leur enlèvement, sont décrits, p. ex. dans
Cs
- 25 -
J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plénum Press, Londres, New York, 1973 ; T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1984.
5 En ce qui concerne les procédés ci-dessus, un dérivé fonctionnel réactif des radicaux et R£ représente les dits radicaux substitués par un groupe sortant, de préférence par un alcoyle inférieur- ou aryl-sulfonyloxy, p. ex. mézyloxy ou toiuène-sulfonyloxy, 10 ou par un halogène, p. ex. fluoro, chloro, bromo ou iodo. De même, un dérivé estérifié réactif d'un alcool, p. ex. d'un composé de formule VIII représente ledit alcool estérifié sous la forme d'un groupe sortant, p. ex. alcoyleinférieur- ou aryl-sulfonyloxy, comme 15 mésyloxy ou toluène-suifonyloxy, ou halogène, comme chloro, bromo ou iodo.
Les groupes protecteurs pour l'azote d'imid-azolyle sont de préférencé tri-alcoyle inférieur-silyle, p. ex. triméthylsilyle, alcanoyle inférieur, 20 p. ex. acétyle, di-alcoyle inférieur-carbamoyle comme diméthylcarbamoyle, ou triarylméthyle, p. ex. tri-phénylmêthyle.
La condensation selon le procédé (a) est conduite selon des procédés de N-alcoylation bien connus 25 des spécialistes, soit telle quelle, soit en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine dans un solvant inerte, p..ex. le dichlorométhane, à la température ambiante ou au voisinage du point d'ébul-lition du solvant utilisé.
30 On utilise en particulier un dérivé N-protégé
de formule VII lorsqu'on prépare un composé de formule I
où W est un 1-imidazolyle ou un 1-imidazolyle substitué par un alcoyle inférieur. Dans le cas de 1'imidazDlyle protégée, 1'alcoylation se produit sur le second azote non protégé pour former tout d'abord un composé quaternaire qui est avantageusement simultanément déprotégé in situ avant l'isolement du produit. Les produits de départ imidazole et triazole de formule VII sont connus ou se préparent selon des procédés connus.
sentant des dérivés estérifiés réactifs des carbynols de formule VIII sont également connus ou se préparent comme il est présenté ci-dessous et dans les présents exemples. Ainsi,- les matières de départ halo-substituées peuvent être avantageusement préparées en utilisant la séquence de réaction ci-dessous donnée à titre de précision (tBu = tert.-butyle) en utilisant les conditions réactionnelles appropriées connues des spécialistes et données dans les exemples.
Les produits de départ nitrile-substitués repré-
+
(XIII)
(XIV)
Les produits de départ de formule XIV représentent des aldéhydes ou cétones appropriés où et R2 correspondent aux défintions pertinentes dans la
- 27 -
formule I.
Pour les composés de formule I où représente un hydrogène et R2 représente un cyanophényle, on peut avantageusement préparer l'intermédiaire corres-5 pondant à la formule XV en faisant réagir le réactif organo-métallique à base de lithium de la formule XIII avec du formate d.'éthyle (au lieu d'un composé de formule XIV) dans la séquence de réaction ci-dessus.
Il faut également noter que dans l'intermédiaire 10 XIII ci-dessus, le substituant CONH-tBu peut être remplacé par un cyano ou par tout autre groupement approprié pour la condensation et connu pour être transformable en cyano. Ces groupements sont inclus sous le procédé (d) (R^ dans la formule XII).
15 La déshalogénation sous le procédé (b) pour la préparation des composés de formule I où W représente un pyridyle éventuellement substitué par un alcoyle inférieur peut se faire avantageusement avec du zinc dans l'acide acétique. D'autres réactifs appropriés 20 comprennent l'hydrure de tributy1-étain ou l'amalgame d'aluminium.
On peut préparer les halogén es de départ de formule IX à partir d'un alcool avec un agent halo-
génant, p. ex. le chlorure de thionyle, comme il est
25 dit sous le procédé (a). On peut à son tour préparer l'alcool par condensation d'un composé de formule
XIII ou d'un composé analogue avec un aldéhyde ou une cétone appropriés de formule XVII
0 II
W'-C-Rj (ou -R2) (XVII)
- 28 ~
où et R2 correspondent aux définitions pertinentes pour R^ et R^ dans la formule I et W" représente un 3-pyridyle.
La condensation selon le procédé (c) est conduite selon des procédures généralement connues des spécialistes pour le déplacement p. ex. d'un groupe sortant halo, alcoyle inférieur- ou aryl-sulfonyloxy, p. ex. en formant tout d'abord un carbanion en présence d'une base forte comme le diisopropylamide de lithium, un hydrure de métal alcalin, un alcoxyde de métal alcalin comme le t-butoxyde de potassium, ou une aminé tertiaire fortement basique comme le 1,5-diazabicylo(4,3,0)non-5-ène (DBN), de préférence dans une atmosphère inerte, par exemple sous une atmosphère d'azote et dans un solvant fortement polaire comme le diméthylformamide.
Pour les composés de formule I où R ^ et/ ou R2 représentent un p-cyanophényle, un dérivé réactif approprié est le p-fluorobenzonitrile. Pour les composés où R^ et R2 représentent un (alcoyle inférieur,
aryle ou aryl-alcoyle inférieur)-thio, les dérivés réactifs appropriés sont les disulfures qui y correspondent, comme le disulfure de diphényle ou le disulfure de diméthyle.
Le procédé (d) est conduit selon des procédés connus pour l'introduction d'un groupe nitrile.
Un groupe ou radical R^ dans un composé de formule XII qui peut être transformé en le groupe CN est par exemple hydrogène, hydroxy estérifié, par exemple halo, en particulier chloro, bromo ou iodo, ou un groupe sulfonyloxy, par exemple p-toluène-sulfonyloxy,
- Z9 -
benzène-sulfonyloxy ou raésyloxy, sulfo, amino, carboxy, carboxy sous la forme d'un dérivé fonctionnel, par exemple carbamoyle, alcoyle inférieur-carbamoyle, par exemple t.-butyl-carbamoyle, ou haloformyle, par exem-5 pie chloro- ou bromoformyle, formyle, un groupe formyle sous la forme d'un dérivé fonctionnel, par exemple hydroxyiminométhyle, ou un groupe halomagnésium, par exemple iodo-, bromo- ou chloromagnésium.
On peut obtenir les composés de formule I (ou 10 II-VI) par exemple, en effectuant les transformations suivantes :
La transformation d'un composé de formule XII où Rçj est un hydrogène, en le nitrile correspondant de formule I s'effectue p. ex. selon le procédé connu 15 de C. Friedel, F.M. Crafts et P. Karrer par réaction avec du chlorure de cyanogène (I1CN) ou du bromure de cyanogène ou selon le procédé de J. Houben et W. Fisher, par réaction avec p. ex du trichloroacétonitrile.
Il est avantageux d'utiliser le catalyseur standard 20 chlorure d'aluminium dans ces réactions et on libère de l'acide chlorhydrique ou de l'acide bromhydrique qui peut être enlevé du mélange réactionnel après addition d'une base, de préférence une aminé, par exemple la triéthylamine ou la pyridine.
25 La transformation d'un composé de formule XII
où Rçj est un halo, par exemple bromo, chloro ou iodo, en un nitrile correspondant de formule I s'effectue en utilisant p. ex. un sel de cyanure, en particulier le cyanure de sodium ou de potassium ou de préférence
30 le cyanure de cuivre (I). Les solvants préférés pour cette réaction sont la pyridine, la quinoléine, le
*
- 30 -
diméthylformamide, la l-méthyl-2-pyrrolidinone et le triamide hexamêthylphosphorique. On préfère des températures élevées, en particulier les températures de reflux du mélange réactionnel.
5 La transformation d'un composé de formule XII
où est un groupe sulfonyloxy, p. ex. le p-toluène-sulfonyloxy, benzène-suifonyloxy ou mésyloxy, en un nitrile de formule I s'effectue p. ex. par réaction avec un cyanure de métal alcalin, de préférence le 10 cyanure de sodium ou de potassium. On préfère des températures élevées, en particulier la température de reflux du mélange réactionnel.
La transformation d'un composé de formule XII où R^ est un amino, en un nitrile de formule I, s'effec-15 tue en plusieurs étapes. Tout d'abord on forme un sel de diazonium p. ex. par réaction du composé amino avec un nitrite de métal alcalin, de préférence le nitrite de potassium. On'peut faire réagir le sel de diazonium en utilisant la réaction bien connue de Sandmeyer in 20 situ, p. ex. avec du cyanure cuivreux ou un complexe de cyanure, de préférence le cyanure de potassium cuproammonium ou avec des quantités catalytiques de poudre de cuivre fraîchement précipitée en présence de métal alcalin, par exemple le cyanure de sodium ou 15 de potassium.
La transformation d'un composé de formule XII où Rçj est un carboxy en un nitrile de formule I peut s'effectuer p. ex. par réaction avec du chloro-sulfonyle isocyanate dans p. ex. le diméthylformamide 30 selon le procédé de R. Graf, Angew. Chem. 80, 183 (1968).
- 31 ~
La transformation d'un composé de formule XII où est un groupe carboxy sous la forme d'un dérivé fonctionnel, par exemple le carbamoyle, alcoyle inférieur-carbamoyle, avantageusement t-butylcarbamoyle, en un nitrile de formule I peut s'effectuer p. ex.
avec un agent déshydratant fort, comme le pentoxyde de phosphore, le chlorure de phosphoryle, le chlorure de thionyle, le phosgène ou le chlorure d'oxalyle. La déshydrogénation peut s'effectuer de préférence en présence d'une base appropriée. Une base appropriée est par exemple une aminé, par exemple une aminé tertiaire, par exemple tri-alcoyle inférieur-amine, par exemple triméthylamine, triéthylamine ou éthyl-diiso- , propylamine, ou. N,N-di-alcoyle inférieur-aniline, par exemple N,N-diméthylaniline, ou une aminé tertiaire cyclique, par exemple une N-alcoyle inférieur-morpho-line, par exemple la N-méthylmorpholine ou est, par exemple, une base du type pyridine, par exemple la pyridine ou la quinoléine.
La transformation d'un composé de formule XII où Rçj est un formyle en un nitrile de formule I est conduite p. ex. en transformant le groupe formyle en un dérivé fonctionnel réactif, par exemple un groupe hydroxy-iminométhylé et en transformant ce groupe en cyano par un agent déshydratant. Un agent déshydratant approprié est l'un des agents déshydratants inorganiques mentionnés ci-dessus, par exemple le penta-chlorure de phosphore, ou, de préférence, l'anhydride d'un acide organique, par exemple l'anhydride d'un acide alcane inférieur-carboxylique, par exemple l'anhydride de l'acide acétique. La transformation du groupe formyle en hydroxy-iminométhyle est conduite par réaction d'un composé de formule XII où R^ est
- 32 -
un formyle, p. ex. avec un sel d'addition d'acide de 1'hydroxylamine, de préférence le chlorhydrate.
On peut également transformer directement un composé de formule XII. où est un formyle en un nitrile correspondant de formule I, p. ex. par réaction avec la 0,N-bis(trifluoroacétyl)-hydroxylamine en présence d'une base, par exemple la pyridine,
selon le procédé de D. T. Mowry, Chem. Rev. 42, 251 (1948).
La transformation d'un composé de formule XII où R^ est un groupe halogénomagnésium, par exemple iodo-, bromo- ou chloromagnésium, en un nitrile correspondant de formule I s'effectue p. ex. en faisant réagir l'halogénure de magnésium avec de l'halogénure de cyanogène ou de dicyanogène. Le réactif de "Gri-gnard", où R^ est un groupe halomagnésium, se prépare de façon classique, par exemple en faisant réagir un composé de formule XII où R^ est un halo, par exemple chloro-, bromo- ou iodo-, avec du magnésium, p. ex.
dans l'éther sec.
Les composés de l'invention obtenus par les procédés mentionnés ci-dessus peuvent être transformés en autres composés de formule I de l'invention selon des procédés connus des spécialistes et tels qu'ici présentés.
Les composés de formule I, substitués p. ex. par un groupe acyloxy, comme alcanoyloxy inférieur ou aroyloxy, peuvent être transformés en composés de formule I substitués par hydroxy, par hydrolyse avec p. ex. un acide aqueux comme l'acide chlorhydrique,
33
ou avec une base aqueuse, comme l'hydroxyde de lithium ou de sodium.
Inversement, la transformation de composés de formule I substitués par un hydroxy en composés 5 de formule I substitués par un acyloxy, comme alcanoyloxy ou aroyloxy, peut s'effectuer par condensation avec un acide carboxylique correspondant, ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs, selon des procédés d'acylation (estérification) bien connus des spécia-10 listes.
La transformation des composés de formule I substitués par un groupe hydroxy éthérifié, p. ex. alcoxy inférieur, en les composés de formule I substitués par un groupe hydroxy, s'effectue par des 15 procédés bien connus des spécialistes, p. ex. avec un acide minéral, comme l'acide iodhydrique, ou, avantageusement, pour les composés où alcoxy inférieur est un méthoxy, avec p. ex. du tribromure de bore dans le chlorure de méthylène ou avec du diphénylphosphide 20 de sodium ou de lithium dans le tétrahydrofuranne.
Les composés de formule I où et R2 représentent un hydrogène, c'est-à-dire les composés de formule XI, peuvent être transformés en les composés de formule I où Rj et R2 combinés représentent un 25 alcoylidène inférieur, un mono- ou diaryl-alcoylidène inférieur en faisant réagir lesdits composés de formule XI avec un aldéhyde ou une cétone approprié en présence d'une base forte, p. ex. le diisopropylamide de lithium et, si on le désire, en traitant les al-30 cools résultants avec un agent déshydratant comme le' chlorure de thionyle.
<3s
- 34 -
En outre, les composés de formule I où au moins l'un des radicaux et R2 représente un hydrogène sont transformés en autres composés de formule I comme il est dit ci-dessus sous le procédé (c).
5 Sauf indication contraire, les réactions ci-
dessus sont de préférence conduites dans un solvant ou mélange de solvants inertes, de préférence anhydres, p, ex. dans un amide d'acide carboxylique, p. ex. un formamide, par exemple le diméthylformamide, un hydro-10 carbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme, une cétone, par exemple l'acétone, un éther cyclique, par exemple le tétrahydrofuranne, un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, ou un nitrile, par exemple 1'acétonitrile, ou dans leurs mélanges, 15 éventuellement à une température abaissée ou augmentée, par exemple dans un intervalle de température allant d'environ -50°C à environ +150°C, de préférence entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel et éventuellement sous une 20 atmosphère de gaz inerte, par exemple une atmosphère d'azote, et de préférence à la pression atmosphérique.
L'invention comprend en outre toute variante des présents procédés dans laquelle on utilise comme produit de départ un produit intermédiaire que l'on 25 peut obtenir à n'importe quelle étape des procédés et l'on conduit les étapes restantes, ou bien ou l'on interrompt le procédé à l'une quelconque des ces étapes, ou bien ou l'on forme les produits de départ dans les conditions de la réaction ou bien ou les composants 30 de la réaction sont utilisés sous la forme de leurs sels ou d'antipodes optiquement purs. Lorsqu'on le souhaite, les procédés ci-dessus sont conduits après
( ■ *
- 35 -
avoir tout d'abord protégé de façon commode tous groupes fonctionnels réactifs pouvant être gênants comme il est dit ci-dessus et dans les exemples joints.
Avantageusement, il faut utiliser dans lesdites 5 réactions les produits de départ qui conduisent à la formation des composés indiqués ci-dessus comme étant préférés.
-L'invention concerne également les nouveaux produits de départ et les procédés pour leur prépara-10 tion.
Selon le choix des produits de départ et des procédés, les nouveaux composés peuvent être sous la forme d'un des isomères possibles ou de leurs mélanges, par exemple sous forme d'isomères géométriques purs 15 (cis ou trans), d'isomères optiques purs (sous forme d'antipodes), ou sous forme de mélanges d'isomères optiques comme les racémates ou souvent de mélanges d'isomères géométriques.
Dans le cas où l'on obtient des mélanges géo-20 métriques ou diastéréom ériques des composés ci-dessus ou d'intermédiaires, on peut les séparer en les isomères racémiques ou optiquement actifs isolés par des procédés en soi connus, p. ex. par distillation fractionnée, cristallisation et/ ou chromatographie.
25 Les produits racémiques ou intermédiaires basiques peuvent être dédoublés en les antipodes optiques, par exemple par séparation de leurs sels diastéréomériques, p. ex. par la cristallisation fractionnée de sels de d- ou l-(tartrate, dibenzoyl-30 tartrate, mandélate ou camphosulfonate).
<2^
- 36 "
On peut dédoubler n'importe quel intermédiaire ou produit acide par séparation p. ex. des sels de d- et 1-(alpha-méthylbenzylamine, cinchonidine, cinchonine, quinine, éphédrine, déshydroabiétylamine, brucine ou strychnine) de tous composés ayant un groupe formant un sel acide.
Il est avantageux d'isoler le plus actif des antipodes des composés de l'invention.
Enfin, les composés de l'invention s'obtiennent soit sous la forme libre, soit sous la forme d'un de leurs sels. On peut transformer n'importe quelle base résultante en un sel d'addition d'acide correspondant, de préférence en utilisant un acide pharmaceutiquement acceptable ou une préparation d'échange d'anions ou on peut transformer le sel résultant en les bases libres correspondantes, par exemple en utilisant une base plus forte, comme un hydroxyde de métal ou d'ammonium ou n'importe quel sel basique, p. ex. un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin, ou une préparation d'échange de cation. On peut également util er ces sels ou d'autres, par exemple les picrates, pour la purification des bases obtenues ; les bases sont transformées en sels. Etant donné les relations étroites existant entre les composés libres et les composés sous la forme de leurs sels, à chaque fois qu'on se réfère à un composé dans ce contexte, on vise également un sel correspondant, à condition que cela soit possible ou approprié dans les ' circonstances.
Les composés, y compris leurs sels, peuvent également être obtenus sous la forme de leurs hydrates ou comprennent d'autres solvants utilisés pour la cristallisation.
- 37 -
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont celles qui conviennent pour l'administration entérale comme orale ou rectale, transdermique et parentérale aux mammifères, y compris l'homme, compre-5 nant une quantité efficace d'un composé pharmacologi-quement actif de formule I, ou II, III, IV, V ou VI ou un de leurs sels pharmacologiquement acceptables, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs supports pharmaceutiquement acceptables.
10 Les composés pharmacologiquement actifs de l'invention sont utiles dans la préparation de compositions pharmaceutiques comprenant une quantité efficace de ces corps conjointement à ou mélangés à des excipients ou supports appropriés à l'application entérale ou par-15 entérale. On préfère les comprimés et les capsules de i
gélatine comprenant l'ingrédient actif avec a) des diluants, p. ex. lactose, dextrose, saccharose, manni-tol, sorbitol, cellulose et/ ou glycine ; b) lubrifiants, p. ex. silice, talc, acide stéarique, ses sels 20 de magnésium ou de calcium et/ ou polyéthylène-glycol ; pour les comprimés également c) des liants, p. ex. le silicate de magnésium-aluminium, la pâte d'amidon, la, gélatine, la gomme adragante, la méthyl-cellulose, la carboxyméthyl-cellulose sodique et/ ou la polyvynil-15 pyrrolidone ; si on le désire, d) des désintégrants, p. ex. des amidons, l'agar-agar, l'acide alginique ou son sel de sodium, ou les mélanges effervescents ; et/ ou e) p. ex. des absorbants, colorants, agents de sapidité et adoucissants. Les compositions injectables 30 sont de préférence des solutions ou suspensions isotoniques aqueuses, et les suppositoires se préparent avantageusement à partir d'émulsions ou de suspensions grasses. Lesdites compositions peuvent être stérilisées
CE-
et/ ou contenir des adjuvants, comme des agents de conservation, de stabilisation, de mouillage ou des agents émulsifiants, des promoteurs de solution, des sels pour régler la pression osmotique et/ ou des tampons. En outre, les compositions peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes. Lesdites compositions se préparent selon des procédés classiques de mélanges, de granulations ou d'enrobages, respectivement, et contiennent de préférence d'environ 1 à 50 % d'ingrédient actif.
La dose du composé actif administré dépend de l'espèce d'animal homéotherme (mammifère), du poids corporel, de l'âge et de l'état individuel, ainsi que du mode d'administration. Une posologie unitaire pour un mammifère d'environ 50 à 70 kg peut contenir entre environ 5 et 100 mg d'ingrédient actif.
Les formulations appropriées pour l'application transdermique comprennent une quantité efficace d'un composé de formule I ou II-VI, avec un support. Les supports intéressants comprennent les solvants pharmaceutiquement acceptables absorbables pour faciliter le passage à travers la peau de l'hôte. De façon caractéristique, les dispositifs transdermiques sont sous la forme d'un bandage comprenant un élément de renforcement, un réservoir contenant des composés, éventuellement avec des supports, éventuellement une barrière de contrôle de la vitesse pour fournir le composé à la peau de l'hôte à u&e vitesse contrôlée et pré-déterminée pendamt une durée prolongée, et des moyens pour fixer le dispositif à la peau.
Les exemples suivants visent à préciser l'invention et ne doivent pas être compris comme en étant
- 39 -
des limitations. Les températures sont données en degrés Celsius. Sauf indication contraire, toutes les élaborations sont conduites à pression réduite, de préférence entre environ 20 et 130 mbar. La struc-5 ture des produits finals, des intermédiaires et des produits de départ est confirmée par des procédés analytiques, p. e.x. par micro-analyse et par les caractéristiques spectroscopiques (p. ex. SM, IR, RMN). On utilise les abréviations suivantes : HC1 = acide 10 chlorhydrique, THF = tétrahydrofuranne, DMF = diméthyl-formamide.
Exemple 1
a) On mélange une solution d'alpha-bromo-4-tolunitrile (86,6 g) dans le dichloronéthane (1 000 ml) avec de
15 l'imidazole (68,0 g). On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 heures puis on dilue avec de l'eau (1 000 ml). On enlève par fil-tration tout solide non dissous éventuellement restant puis on lave de façon répétée la solution 20 organique séparée avec de l'eau (5 x 200 ml) pour enlever l'excès d'imidazole, puis on sèche (MgSO^). On peut purifier le produit brut obtenu après évapora t ion du solvant par trituration avec du diéthyl-éther froid (200 ml) pour obtenir le 4-(1-imidazoly1-25 méthyl)-benzonitrile, P^ 99-101° ; sel d'HCl,
Pf 142-144°.
De même on prépare :
b) Chlorhydrate de 2-(l-imidazolylméthyl)-benzonitrile, Pf 176-177° ;
- 40 -
c) Chlorhydrate de 4-(1-imidazolylméthyl)-l-naphtonitrile, 210-212° (déc.).
Exemple 2 :
a) On agite une suspension de tert.-butoxyde de potassium (61,6 g) dans le DMF (500 ml) et on refroidit à -10° (bain de glace salée), et on ajoute une solution de 4-(1-imidazolylméthyl)-benzonitrile (45,6 g) dans le DMF (250 ml) de manière que la température de la réaction reste en dessous de 0°. On agite la solution résultante à 0° pendant upe demi-heure, puis on ajoute une solution de 4-fluorobenzonitrile (38,3 g) dans le DMF (100 ml) tout en maintenant la température de la réaction en dessous de 5°. Au bout de 3/ 4 d'heure, on neutralise à pH 7 le mélange réactionnel par addition d'une quantité suffisante d'HCl 3 N puis on enlève à pression réduite la plus grande partie des solvants. On dilue le résidu avec de l'eau (500 ml) et on extrait le produit brut dans l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml).On extrait alors les extraits réunis avec HC1 3 N (3 x 150 ml) et, après avoir lavé ces derniers extraits d'acide avec de l'acétate d'éthyle (100 ml), on rend la solution basique (pH 8) avec de l'hydroxyde d'ammonium 6 N et on extrait à nouveau le produit dans l'acétate d'éthyle (,3 x 150 ml). On sèche les extraits réunis (MgSO^), on décolore par traitement avec du charbon de bois, puis on fait évaporer pour donner le 4- (alpha-(4-cyano-phényl)-l-imidazolylméthyl)-benzonitrile sous la forme d'une huile. On dissout cette matière dans 1'isopropanol (250 ml) et on agite la solution chaude avec de 1'acide succinique
(14,4 g). Après dilution avec du diéthyléther (100 ml) et agitation à la température ambiante, le sel d'hémisuccinate se sépare. On sépare le sel par filtration, on le lave avec une petite quantité d'isopropanol froid puis on sèche à l'air pour donner le 4-(alpha-(4-cyanophény1)-1-imidazolylméthyl )-benzonitrile hémisuccinate, 149-150°. Le sel d'hémifumarate a un P^ de 157-158°.
De même on prépare :
b) 4-(alpha-(2-cyanophényl)-l-imidazolylméthyl) -benzonitrile, IR(CN) 2240 cm \ M/ e 384 ; sel d'HCl (hygroscopique), P^ 90° (déc.) ;
c) 4-(alpha-(4-trifluorométhylphényl)-l-imidazolyl-méthyl)-benzonitrile, IR(CN) 2232 cm \ M/ e 327 ; sel d'HCl (hygroscopique), P^ 100° (déc.).
Exemple 3 :
On agite et on chauffe à 160° pendant 2 heures une solution de 4-(alpha-chloro-4'-cyanobenzy1)-benzonitrile (20,2 g) et d'imidazole (16,3 g)dans le DMF (130 ml). On refroidit la réaction. On dilue avec de l'eau (800 ml) et on extrait dans l'acide acétyle (3 x 150 ml). On effectue le reste du traitement de la manière décrite dans l'exemple 2 pour donne le 4-( alpha-(4-cyanophényl)-1-imidazolylméthyl)-benzonitrile hémisuccinate, P^ 148-150°.
Le produit de départ, le 4-(alpha-chloro-4'-cyanobenzyl)-benzonitrile se prépare comme suit :
On agite sous une atmosphère d'azote une solution
de N-tert-butyl-4-bromobenzamide (37,2 g) dans le THF anhydre (1 000 ml) et on refroidit à -60°. On ajoute alors pendant 40 min. une solution de n-butyl-lithium (125 ml, 2,4 M dans l'hexane, 0,300 mole) et on agite la suspension résultante pendant encore 4 min. à -60°. On ajoute alors goutte à goutte pendant 10 min. une solution de f ormiate d ' éthyle (5,3 g) dans le THF anhydre (50 ml) et on laisse la réaction se dérouler à -60° pendant 2 heures. On éteint alors la réaction par addition de chlorure d'ammonium aqueux saturé (200 ml) et après avoir laissé le mélange atteindre la température ambiante, on ajoute du diéthyl-éther (300 ml) et on sépare les couches. On lave la solution éthérée avec de l'eau (2 x 100 ml) et de la saumure (100 ml) et on sèche (MgSO^). On fait évaporer le solvant et on triture le résidu avec du diéthyléther (150 ml) pour donner le bis-(4-N-tert-butylcarbamoyl-phényl)méthanol, 200-202°.
On met en suspension du bis-(4-N-tert-butyl-carbamoylphényl)-méthanol (17,6 g) dans du chlorure de thionyle (140 ml) et on agite le mélange au reflux pendant 6 heures. On fait évaporer le solvant et on absorbe le résidu dans le toluène (100 ml) et on fait évaporer le solvant. On répété encore une fois ce dernier procédé pour donner le 4-(alpha-chloro-4-cyano-benzyl)-benzonitrile sous la forme d'une huile que l'on utilise directement ; RMN (CH méthine)
3,85 ppm.
Exemple 4 :
On mélange intimement et on chauffe ensemble dans un bain d'huile à 110-120° pendant 15 heures
-43 "
de l'imidazole (9,4 g) et du 4-(a 1pha-chloro-4'-cyanobenzyl)-benzonitrile (11,6 g). On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau (200 ml) et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 75 ml). On 5 effectue le reste du traitement comme il est dit dans l'exemple 2, ce qui donne le 4-(alpha-(4-cyano-phényl)-l-imidazolylméthyl)-benzonitrile. On traite le produit brut avec une quantité équivalente d'acide fumarique dans 1'isopropanol chaud pour donner le 10 4-(alpha-(4-cyanophényl)-l-imidazolylméthyl) -benzonitrile hémifumarate, 156-157°.
Exemple 5 :
On prépare les composés suivants selon les procédés décrits dans les exemples 3 et 4 ci-dessus en utilisant 15 les produits de départ appropriés.
a) 2- (alpha-(4-bromophényl)-l-imidazolylméthyl)-benzonitrile ; M/ e 337 ;
b) 4- (alpha-(4-chlorophényl)-l-imidazolylméthyl) -benzonitrile ; M/ e 293 ; sel de chlorhydrate,
20 Pf 90° (déc.) ;
c) 4-(àlpha-(4-méthoxyphényl)-1-imidazolylméthyl)-benzonitrile, IR(CN) 2 235 cm ^, M/ e 289 ; sel de chlorhydrate (hygroscopique), P^ 90° (déc.) ;
d) 4-[alpha-(2-méthoxyphényl)-l-imidazolylméthyl) -25 benzonitrile, IR(CN) 2234 cm ^, M/ e 289 ; sel de chlorhydrate (hygroscopique) P^ 95° (déc.) ;
e) 4-(alpha-(3-pyridyl)-l-imidazolylméthyl) -benzonitrile, IR(CN) 2237 cm M/ e 260 ; sel de chlorhydrate (hygroscopique), P^ 150° ;
4 4
f) 4-(alpha-(2-thiényl)-1-imidazolylméthyl) -benzonitrile, IR(CN) 2237 cm ^ ; M/ e 265 ; sel de chlorhydrate, 65° (déc.) ;
g) 4-(alpha-( 3-thiényl )-l-imidazoly lméthyl) -benzonitrile, IR(CN) 2240 cm ^, M/ e 265 ; sel de chlorhydrate, P^ 70° (déc.) ;
h) 4-(alpha-phéyl-l-imidazolylméthyl)-benzonitrile ; M/ e 259 ; sel de chlorhydrate (hygroscopique),
Pf 90° (déc.) ;
i) 4- (alpha-(4-tolyl)-l-imidazolylméthyl)-benzonitrile ; M/ e 273 ; sel de chlorhydrate (hygroscopique), P^ 90° (déc.) ;
j) 3-(alpha-phény1-1-imidazolylméthy1)-benzonitrile ; M/ e 259 ; sel de chlorhydrate (hygroscopique), Pf 80° (déc.) ;
Le précurseur de départ pour le composé b) se prépare comme suit :
On ajoute goutte à goutte sous une atmosphère d'azote une soltuion de n-butyllithium (20 ml de réactif 2,4 M, 0,048 mole) à une solution de N-tert-butyl-4-bromobenzamide (6,1 g, 0,024 Mole) dans le THF (100 ml) que l'on maintient à -60° puis on ajoute goutte à goutte une solution de 4-chlorobenzaldéhyde (5,1g, 0,036 mole) dans le THF (50 mï>. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à -60° puis on l'éteint par addition de chlorure d'ammonium aqueux saturé (30 ml) et d'éther (100 ml). On sépare la couche éthérée, on la lave de façon répétée (3 x 30 ml)
- 45 "
avec du bisulfite de sodium aqueux et enfin avec de la saumure et on sèche (MgSO^). L'évaporation du solvant donne le (4-chlorophény1)-(4'-N-tert-buty1-carbamoylphényl)-méthanol sous forme d'huile RMN (CH méthine) 4,30 ppm, que l'on peut utiliser sans autre forme de purification.
On prépare les carbinols suivants de manière analogue en utilisant un produit de départ approprié :
phényl-(4'-N-tert-butylcarbamoylphényl)-méthanol, RMN(CH méthine) 4,27 ppm ;
(4-méthoxyphépy1)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphényl)-méthanol, RMN(CH méthine) 4,23 ppm ;
(2-méthoxyphényl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphényl)-méthanol, RMN(CH méthine) 4,00 ppm ;
(4-méthylphényl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphényl)-méthanol, RMN(CH méthine) 4,23 ppm ;
(3-pyridyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphényl)-méhanol, RMN(CH méthine) 4,20 ppm ;
(2-thiényl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphényl)-méthanol, RMN(CH méthine) 3,98 ppm ;
(3-thiényl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphényl)-méthanol, RMN(CH méthine) 4,05 ppm ;
3-(alpha-hydroxybenzyl)-benzonitrile, RMN(CH méthine) 4,20 ppm.
. «•
* * I 4
_ 46 _
On prépare les chlorures substitués de cyano-phényle de départ appropriés correspondant aux carbinols ci-dessus par traitement avec du chlorure de thionyle, comme il est dit ci-dessus dans l'exemple 3.
Exemple 6 :
On ajoute goutte à goutte une solution de 4- (alpha-(4-cyanophényl)-l-imidazolylméthyl) -benzonitrile (5,3 g) dans le DMF (20 ml) à une suspension agitée et refroidie (bain glacé") de tert.-butoxyde de postassium (2,5 g) dans le DMF (20 ml). On agite ce mélange pendant 30 min. à 0-5° puis on ajoute pendant 10 min. une solution d'iodure (3,5 g) dans le DMF (10 ml). Après avoir agité à 0-5° pendant encore 15 min., on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau (200 ml) et on extrait avec de l'acétate déthyle (3 x 60 ml). On lave la solution organique avec de l'eau (50 ml) puis on extrait avec HC1 3 N (3 x 30 ml). On rend les extraits basiques (pH 8)
avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on extrait
.ouveau le produit dans l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On sèche les extraits (MgSO^) et on fait évaporer pour donner un solide que l'on recristallise à partir de 1'isopropanol pour donner le 4-(alpha-4-cyanophényl)-25 alpha-méthyl-l-imidazolylméthyl)-benzonitrile, Pf 184-186°.
Exemple 7 :
a) On ajoute goutte à goutte pendant 30 min. une solution de tribromure de bore (11,7 g) dans le 30 dichlorométhane (50 ml) à une solution agitée et
C5
|
?
il
!
i
I
i t
i j
! 5
10
15
. 20
i
- 47 "
refroidie (bain galcé) de 4-(alpha-(4-méthoxy-phényl-1-midazolyl-méthyl)-benzonitrile (3,2g)
dans le dichlorométhane (50 ml). On laisse la réaction se dérouler à la température ambiante pendant 15 heures puis on verse le mélange sur de la glace et de l'eau (100 ml). On ajuste le pH à 7 par addition de bicarbonate de sodium solide et on sépare les couches. On lave à l'eau la solution organique, on sèche (MgSO^) et on fait évaporer. On triture le produit brut résiduel avec du diéthyléther pour donner le 4-(alpha-(4-hydroxyphény1)-1-imidazolylméthy1)-benzonitrile, 196-198°.
b) On prépare de manière analogue le 4-(alpha-(2-hydroxyphényl)-1-imidazolylméthyl)-benzonitrile, Pf 230-235° (déc. ).
c) On prépare également de manière analogue le
4- (alpha-( 4-hydroxybe n zyl )-1-imidazolylméthy l) -benzonitrile, P^ 238-240°.
Exemple 8 :
On mélange une solution contenant du 2- (alpha-(4-bromophényl)-l-imidazolylméthyl)-benzonitrile (2,1 g) et de l'hydrazine hydratée (10 ml)
dans l'éthanol à 95 % (60 ml) avec du catalyseur au palladium à 10 % sur charbon (0,5 g) et on agite le mélange au reflux pendant 2 heures et demie. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le solvant pour donner une huile que l'on dissout dans HC1 3 N (20 ml). On extrait la solution acide avec de l'acétate d'éthyle (10 ml), on neutralise à pH 7 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et
- 40 -
on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 10 ml). On sèche les extraits (MgSO^Ï et on fait évaporer pour donner le produit brut que l'on purifie plus avant par chromatographie instantanée sur colonne sur gel 5 de silice. L'élution avec de l'acétate d'éthyle donne le 2- (alpha-phényl-l-iraidazolylraéthy1)-benzonitrile;
IR(CN) : 2240 cm ; M/ e 259 ; sel de chlorhydrate fond avec déc.
Exemple 9 :
10 On agite au reflux pendant 15 heures une solu tion contenant de 1'alpha-bromo-4-tolunitrile (19,6 g) et du 1,2,4-triazole (30,5 g dans un mélange de chloroforme (250 ml) et d'acétonitrile (50 ml). On refroidit la solution et on lave avec du bicarbonate de sodium 15 aqueux à 3 % (200 ml) puis on sèche la solution orga nique (MgSO^) et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice (300 g). L'élution avec du chloroforme/ isopropanol (10:1) donne le 4-(l-(1,2,4-triazolyl)méthyl)-benzonitrile, qui forme un sel de 20 chlorhydrate, P^ 200-205°, lorsqu'on traite la solu tion dans 1'acétate d'éthyle avec HC1 éthéré.
L'élution plus poussée de la colonne de gel de silice avec du chloroforme/ isopropanol (3:2) donne le 4- (l-( 1, 3 , 4-triazolyl)méthyl)-benzonitrile qui forme 25 un sel de chlorhydrate', P^ 236-238°.
Exemple 10 :
On chauffe et on agite au reflux pendant 15 heures une solution contenant de 1'alpha-bromo-4-tolunitrile (11,0 g), du l-(diméthylcarbamoyl)-4-30 méthylimidazole (8,6 g) et de l'iodure de sodium
- 49 -
(8,4 g) dans 1'acétonitrile (75 ml). On refroidit le mélange à 0° (bain glacéï et on fait barbotter du gaz ammoniac à travers la solution pendant 15 min. On fait alors évaporer l'extraction volatile et on répartit Je résidu entre l'eau (150 ml) et l'acétate d'éthyle (150 ml). On lave la solution organique avec de l'eau (2 x 50 ml) puis on extrait avec HC1 3 N. On rend basique (pH 9) des extraits acides réunis avec de l'hydroxyde de sodium 6 N et on extrait le produit dans l'acétate d'éthyle (3 x 60 ml). Après séchage (MgSO^), 1'évaporation du solvant donne le 4-(l-(5-méthylimidazolyl)méthyl) -benzonitrile qui forme un sel de chlorhydrate, 203-205°, lorsqu'on traite 3a solution dans l'acétone avec HC1 éthéré.
Le produit de départ se prépare de la manière suivante :
On agite au reflux pendant 20 heures une solution contenant du 4-méthylimidazole (16,4 g), du chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle (30 g) et de la triéthylamine (30g)dans 1'acétonitrile (125 ml).
Après refroidissement, on dilue la réaction avec du diéthyléther (1 000 ml) puis on filtre. On concentre le filtrat et on distille le résidu à pression réduite. On obtient le l-(iiméthylcarbamoyl)-4-méthylimidazole sous la forme d'un liquide incolore, Peb 104-106° à 0,47 mbar.
Exemple 11 :
a) On ajoute goutte à goutte dans une atmosphère d'azote une solution de n-butyllithium (25 ml de réactif 2,1 M dans l'hexane, 0,0525 mole) à une solution
- 50 ~
de diisopropylamine (5,6 g) dans le THF (100 ml) que l'on maintient à -20°. On ajoute alors goutte à goutte cette solution froide à une solution de 4-(l-imidazolylméthyl)-benzonitrile (9,15 g) dans le THF (250 ml) que l'on maintient à -50° pendant l'addition puis ensuite pendant 30 min. On refroidit alors le mélange réactionnel à -70° pendant 30 min. sans refroidissement externe pendant 10 heures. On éteint la réaction par addition d'eau (300 ml) et on extrait avec du diéthyléther (3 x 100 ml). On extrait les extraits d'éther réunis avec HC1 3 N (3 x 60 ml) et on rend basique (pH 9) les extraits acides avec de l'hydroxyde de sodium 6 N. On extrait le produit brut dans l'éther (3 x 60 ml) et après séchage (MgSO^) et évaporation du solvant, on obtient le 4-(l-(1-imidazolyl)éthyl) -benzonitrile. On dissout la matière brute dans l'acétone et on la traite avec HC1 éthéré pour donner le sel de chlorhydrate, 184-186°.
De même on prépare :
b) Chlorhydrate de 4-(2-(1-imidazolyl)-2-propyl)-benzonitrile, P^ 219-221° ;
c) 4-(alpha-n-butyl-l-imidazolylméthyl)-benzonitrile oxalate, P^ 73-75° ;
d) 4-(alpha-isopropyl-l-imidazolylméthy1)-benz.onitrile, Pf 94-95° ;
e) chlorhydrate de 4-(alpha-benzyl-l-imidazolylméthyl)-be iizonitrile, P^ 211-223° ;
- 51 -
f) 4- (alpha-(4-cyanobenzy 1 )-l-imidazolylméthyl) -benzonitrile, Pf 199-201°
Exemple 12 :
On prépare le sel de lithium de 10,0 g de 5 4-(1-imidazolylméthy1)-benzonitri1e dans le THF (250
ml) de la manière décrite dans l'exemple 11. On refroidit cette solution à -60° et on ajoute en une seule fois du paraformaldéhyde (10,0 g, préalablement séché pendant 15 heures sous vide à 60°). On agite le mélange 10 réactionnel à -60° pendant 1 heure puis sans refroidir pendant encore 15 heures. On éteint alors la réaction avec de l'eau (200 ml) et on traite de la manière décrite dans l'exemple 11 pour donner un mélange de 4-(alpha-hydroxyméthyl-l-imidazolylméthyl)-benzonitrile 15 et de 4-(alpha-méthylène-l-imidazolylméthyl)-benzo-
nitrile que l'on chromatographie sur gel de silice (250 g). L'élution avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol (19:1) donne le 4-(alpha-méthylène 1-imidazolylméthyl)-benzonitrile. Ce composé forme 20 un sel de chlorhydrate, 195-197°, lorsqu'on traite la solution dans l'acétone avec HC1 éthéré.
Exemple 13 :
a) On dissout du 4-(l-(1-imidazoly1)éthyl) -benzonitrile racémique (3,5g) dans de l'acétone chaude (50 ml) 25 et on l'ajoute à une solution d'acide 1-tartrique
(1,2 g) dans l'acétone chaude (300 ml). On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant la nuit et on recueille le sel detartrate. On recristallise cette matière 4 fois à partir de volumes 30 minimaux d'éthanol anhydre et on transforme la
- 52 -
matière résultante en la base libre par dissolution dans l'eau, la rendant basique (pH 9) avec de l'hydroxyde de sodium dilué et en isolant le (-)-4-
(l-(1-imidazolyl)éthyl)-benzonitri 1e qui a un pou-
2 5
5 voir rotatoire optique de (a) ^ = - 4,49°.
b) On obtient le ( + )-4-( l-(1-imidazoly1)éthyl)-benzonitrile de manière analogue en utilisant l'acide d-tartrique et il a un pouvoir rotatoire optique de (a) J5= + 4,89°.
10 Chaque énantiomère forme un sel de chlorhydrate p. ex. 190-191°, lorsqu'on traite une solution dans l'acétone avec HC1 éthéré.
Exemple 14 :
On ajoute goutte à goutte une solution de tert-butoxyde de potassium (1,10 g) dans le THF (50 ml)
à une solution de 4-(l-(1-imidazoly1)-4-chlorobutyl} benzonitrile (2,50 g) dans le THF à 0° (bain glacé). On laisse la réaction se dérouler à 0° pendant 30 min. puis on la laisse se réchauffer la température ambiante pendant 3 heures. On éteint alors la réaction avec de l'eau (100 ml) puis on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle (100 ml). On extrait l'extrait organique avec HC1 3 N (3 x 30 ml) et on rend basique les extraits réunis avec de l'hydroxyde de sodium 6 N. On extrait le produit brut dans l'acétate d'éthyle (3 x 30 ml) et on sèche les extraits réunis (MgSO^)
et on fait évaporer pour donner le l-(4-cyanophényl)-l-(1-imidazolyl)-cyclopentane sous la forme d'une huile. On dissout le composé dans l'acétone et on traite avec HC1 éthéré pour donner le sel de chlorhydrate, 217-
20
25
30
219'
- 53 -
Le produit de départ, le 4-(l-(1-imidazolyl )-4-chlorobutyl)-benzonitrile, se prépare comme suit :
On prépare le sel de lithium du 4-(l-imidazoly1-méthyl)-benzonitrile (3,7 g) à -50° dans le THF 5 (100 ml) comme il est dit dans l'exemple 11, puis on ajoute goutte goutte la solution froide à une solution de l-chloro-4-iodobutane (8,7 g) dans le THF (60 ml) à -60°. On maintient la réaction à -60° pendant 2 heures puis on l'éteint par addition d'eau 10 (150 ml). On extrait les produits comme il est dit dans l'exemple 11 et on obtient l'intermédiaire chlorobutyle sous la forme d'une huile. On observe le méthine-CH (triplet) à 4,77 ppm dans le spectre i
RMN. On utilise la matière sans autre purification.
15 Exemple 15 :
On ajoute goutte à goutte une solution de tert-butoxyde de potassium (4,5 g) dans le THF (125 ml) pendant 1 heure à une solution de 4- (l-imidazolyl-méthyl)-benzonitrile (3,66 g) et d'a,a'-dichloro-o-20 xylène (3,50 g)dans le THF (100 ml) que l'on maintient à 0° (bain glacé). On agite ensuite le mélange réactionnel pendant encore 1 heure sans refroidissement externe puis on l'éteint avec de l'eau (200 ml) et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (150 ml). 25 On extrait alors les extraits organiques avec HC1 3 N (3 x 80 ml) et on rend basiques les extraits acides avec de l'hydroxyde de sodium 6 N et on extrait le produit brut dans l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On chromatographie sur gel de silice (100 g) la ma-30 tière obtenue (MgSO^) et 1'évaporation du solvant. L'élution avec de l'acétate d'éthyle donne le
- 54 -
2-(4-cyanophényl)-2-(1-imidazoly1)-indane que l'on recristallise à partir de 1 ' isopropanol, 150-152°.
Exemple 16 :
a) On prépare le sel de lithium du 4-(l-imidazolyl-méthyl)-benzonitrile (3,7 g) à -50° dans le THF (100 ml) de la manière décrite dans l'exemple 11. On ajoute alors goutte à goutte cette solution froide à une solution de disulfure de diphényle (6,5 g) dans le THF (100 ml) à -50°. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures, puis on l'éteint par addition d'eau (150 ml) et on traite comme il est dit dans l'exemple 11 pour donner le
4-(alpha-phénylthio-l-imidazolylméthyl)-benzonitrile sous la.forme d'une huile. Le composé forme un sel de chlorhydrate, P^ 159-162°, lorsqu'on traite sa solution dans l'éther avec HC1 éthéré.-
b) On prépare de manière analogue le chlorhydrate de 4- (alpha-méthylthio-l-imidazolylméthyl) -benzonitrile, P^ 137-140°.
Exemple 17 :
On dissout du 2,2-bis-(4-méthoxyphényl)-2-hydroxy-l-(1-imidazolyl)-l-(4-cyanophényl)-éthane (10,2 g) dans le chlorure de thionyle (25 ml) et on agite la solution à la température ambiante pendant 36 heures. On fait évaporer le solvant et on chromatographie le résidu sur gel de silice (250 g). L'élution avec de l'acétate d'éthyle donne le 2,2-bis-(4-méthoxyphényl)-l-(1-imidazolyl)-l-(4-cyanophényl)-éthylène. Le composé a un P^ de 174-176° après recris
-55 -
tallisation à partir de 1'isopropanol.
Le produit de départ se prépare comme suit :
On prépare le sel de lithium du 4-(1-imidazolyl-méthyl)-benzonitrilé (5,5 g) dans le THF (200 ml) de la manière décrite dans l'exemple 11. On ajoute goutte à goutte cette solution froide à une solution de 4,4'-diméthoxybenzophénone (7,5 g) dans le THF (100 ml) à -60°. On laisse la réaction se dérouler pendant 4 heures à -60° puis on l'éteint en ajoutant goutte à goutte de l'acide acétique (0,5 ml) puis de l'eau (200 ml). Après avoir chauffé à la température ambiante, on dilue le mélange avec de l'éther (200 ml).On lave la phase organique séparée avec de l'eau (3 x 50 ml), on sèche sur MgSO^ et, après avoir fait évaporer le solvant, on chromatographie le résidu sur gel de silice (200 g). L'élution avec de l'acétate d'éthyle donne le 2,2-bis-(4-méthoxyphényl)-2-hydroxy-l-(l-imidazolyl)-l-(4-cyanophényl)-éthane sous forme de mousse (RMN (CH - méthine) 4,15 ppm).
Exemple 18 :
Le traitement du 2,2-bis-(4-méthoxyphényl)-l-(l-imidazolyl)-l-(4-cyanophényl)-éthylène avec du tribromure de bore en utilisant un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 7 donne le bromhydrate de 2,2-bis-(4-hydroxyphényl)-l-(1-imidazolyl)-l-(4-cyanophényl)-éthylène, 178° (déc.).
- 56 -
Exemple 19 :
a) On ajoute de la poussière de zinc (23 g) en petites fractions pendant 15 min. à une soltuion de chlorhydrate de 4-(alpha-chloro-3-pyridylméthyl)-5 benzonitrile (13,25 g) dans un mélange d'acide acétique (110 ml) et d'eau (5 ml). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures puis on filtre à travers un tampon de Celite. On concentre le filtrat et on absorbe 10 le résidu dans l'éther (250 ml) et on lave avec de l'hydroxyde de sodium 3 N (3 x 100 ml) et de la saumure. Après séchage de la solution éthérée (Na2S0^ anhydre), 1'évaporation du solvant donne le 4-(3-pyridylméthyl)-benzonitri le. Le composé 15 forme un sel de chlorhydrate, 155-157°, lorsqu'on traite la solution dans l'acétate d'éthyle avec HC1 éthéré.
On prépare le produit de départ à partir du (3-pyridyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphényl)~ 20 méthanol par traitement avec du chlorure de thionyle comme il est dit dans l'exemple 3.
De manière analogue, on prépare :
b) 4-(alpha-(3-pyridyl)-3'-pyridylméthyl)-benzonitrile,
!
Pf 125-127° ;
25 c) 4- (alpha-(4-pyridyl)-3'-pyridylméthyl)-benzonitrile oxalate, P^ 172-174°.
- 57 -
Exemple 20 :
a) On fait réagir du A-(l-(1,2,A-triazoly1)méthyl)-benzonitrile avec du tert-butoxyde de potassium et du A-fluorobenzonitrile selon le procédé de
5 l'exemple 2 pour donner le A-(alpha-( A-cyano-
phényl)-l-(l,2,A-triazolyl)méthyl )-benzonitrile, Pf 181-183°.
b) On fait réagir de manière analogue du A-[l-(l,3,A-triazolyl)méthyl)-benzonitrile avec du A-fluoro-
10 benzonitrile pour donner le A-(alpha-(A-cyano-
phényl)-l-(l,3,A-triazolyl)méthyl)-benzonitrile, Pf 239-2A3°. ■
Exemple 21 :
On fait réaigr du A-(3-pyridylméthyl)-benzo-15 nitrile avec du tert-butoxyde de potassium et du A-fluorobenzonitrile selon le procédé de l'exemple 2 pour donner le chlorhydrate de A-(alpha-(A-cyano-phényl)-3-pyridylméthyl)-benzonitrile, P^ 120-125° (déc.).
20 Exemple 22 :
A A8,0 1 d'acétone sous azote, on ajoute A,326 kg de carbonate de potassium, 0,26 kg d'iodure de potassium, 3,2 kg d'imidazole et A,7A5 kg d'alpha-chloro-A-tolunitrile. On agite le mélange à A5° sous azote 25 pendant 26 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on filtre et on fait évaporer le solvant sous pression réduite. On redissout le résidu dans AO 1 de chlorure
- 58 -
de méthylène, on lave avec 40 1 d'eau et deux fois avec 10 1 d'eau.. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on fait évaporer pour donner le produit brut que l'on agite avec 6,4 1 d'éther pen-dans 2 heures. On filtre le solide, on lave avec 9 1 d'éther et on sèche à 40° et 26,7 mbar pendant 17 h.
pour donner le 4-(1-imidazolylméthyl)-benzonitrile, composé de l'exemple 1.
Exemple 23 :
En fractions d'environ 500 g, on ajoute 4,44 kg de tert-butoxyde de potassium à 25 1 de DMF, préfroidi à -10°, sans laisser la température du solvant s'élever au-dessus de -4°. On refroidit à nouveau cette solution à -8° et on ajoute une solution de 3,3 kg de 4-(l-imidazolylméthyl)-benzonitrile dans 12,5 1 de DMF en 3 heures et 20 min. On ajuste la vitesse de l'additoin pour maintenir la température de l'addition à -7 ± 2°.
On agite la solution pendant 45 min. tout en refroidissant à -11° et on ajoute pendant 3 heures et demie une solution de 2,18 kg de 4-fluorobenzonitrile dans 5 1 de DMF. On maintient la température de la réaction à 3 ± 4°. Au bout d'une heure un quart, on amène le pH de la réaction à 7 avec 3,0 1 d'HCl concentré, on agite pendant encore 20 min., et on laisse reposer pendant la nuit. On enlève le solvant par distillation à 10,7 mbar pendant 7 heures. On répartit l'huile résultante entre 25. 1 de chlorure de méthylène et 35 1 d'eau. On sépare les couches. On extrait la phase aqueuse avec 7 1 de chlorure de méthylène et on lave les phases organiques réunies avec 10 1 d'H20
- 59 -
et deux fois avec 1,1 1 d'HCl 3 N. On lave les couches acides réunies avec 7 1 de chlorure de méthylène et on les ajoute à un mélange de 10 kg de glace et 20 1 d e chlorure de méthylène. On agite la solution et 5 on l'amène à pH 11 ave 2,8 1 de solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On sépare la couche aqueuse et on extrait avec 5 1 de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques réunies avec 10 1 d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. La filtration 10 et 1'évaporation à 45° et 10,7 mbar donnent le
4-(alpha-(4-cyanophényl)-l-imidazolylméthyl)-benzo-nitrile sous forme d'huile ; IR (CH2CI2) 2240 cm \
On traite une solution de 9,23 kg de la base libre ci-dessus dans 19,1 1 d'isopropanol avec 0,45 15 kg de charbon décolorant et au bout de 15 min. on filtre dans une solution agitée de 1,84 g d'acide succinique dans 31,4 1 d'isopropanol à 50°. On agite la solution pendant 14 heures à 50° et on laisse refroidir à la température ambiante. On recueille par filtration le 20 solide cristallin résultant, on le lave avec 8 1 d'iso-propanol et 5 1 de diéthyléther et on sèche à 90° et 26,7 ml pendant 28 heures pour donner le 4-(alpha-(4-cyanophényl)-l-imidazolylméthyl)-benzonitrile hémisuccinate, P£ 149-150°. La recristallisation à partir 25 de 1'isopropanol/ éther donne un produit qui fond à 151-152°.
Exemple 24 :
Préparation de 10 000 comprimés contenant chacun 5 mg d'ingrédient actif :
C&-
- 60 -
Formule :
4-(alpha-(4-cyanophénym)-l-imidazolylméthyl) -benzonitrile hémisuccinate 50,00 g
Lactose
2 535,00 g
Amidon de mais
125,00 g
Polyéthylène-glycol 6 000
150,00 g
Stéarate de magnésium
40,00 g
Eau purifiée q. s
On fait passer toutes les poudres à travers un tamis ayant des ouvertures de 0,6 mm. On mélange alors dans un mélangeur approprié la substance médicamenteuse, le lactose, le stéarate de magnésium et la moitié de l'amidon. On met en suspension l'autre moitié de l'amidon dans 65 ml d'eau et on ajoute la suspension à la solution bouillante de polyéthylène-glycol dans 260 ml d'eau. On ajoute la pâte formée aux poudres que l'on granule, si nécessaire, avec une quantité supplémentaire d'eau. On sèche le granulé pendant la nuit à 35°, on le concasse sur un tamis ayant des ouvertures de 1,2 mm et on comprime pour donner des comprimés, dont la partie supérieure concave présente une encoche médiane.
contenant l'un des autres composés décrits et donnés ici en exemple.
Exemple 25 :
De manière analogue, on prépare des comprimés
Préparation de 1 000 capsules contenant chacune
- 61 ~
10 mg de l'ingrédient actif : Formule :
4-(alpha-(3-pyridyl)-l-imidazolylméthyl)-benzonitrile (dichlorhydrate ) 10,0 g
5 Lactose 207,0 g
Amidon modifié 80,0 g
Stéarate dé magnésium 3,0 g
Mode opératoire :
i
On fait passer toutes les poudres à travers 10 un tamis ayant des ouvertures de 0,6 mm. On met alors la substance médicamenteuse dans un mélangeur approprié et l'on mélange tout d'abord avec le stéarate de magnésium, puis avec le lactose et l'amidon jusqu'à homogénéité. On remplit des capsules de gélatine 15 dure n° 2 avec 300 mg dudit mélange chacune, en utili sant une encapsuleuse.
De manière analogue, on prépare des capsules contenant l'un des autres composés ici décrits et donnés en exemple.
20 Exemple 26 :
On ajoute 10 ml d'acide sulfurique 2 N à une solution de 2,60 g (10 mmole) de 4-(alpha-(3-pyridyl)-1-imidazolylméthyl)-benzonitrile, composé de l'exemple 5 e), dans 100 ml d'éthanol, tout en agitant et en 25 refroidissant la solution dans un bain glacé.
Des cristaux précipitent immédiatement. Après filtration, lavage à l'éthanol et séchage sous un vide poussé, on obtient le 4-(alpha-(3-pyridyl)-l-imidazolyl-méthyl)-benzonitrile-sulfate, 238-240°.
_ 63

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    MC, MA, TN
    Procédé de préparation d'un composé de formule I
    où R et Rq représentent indépendamment un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; ou R et Rq situés sur des atomes de carbone adjacents et ensemble lorsqu'ils sont combinés avec le noyau benzène auquel ils sont attachés, forment un noyau naphtalène ou tétrahydro-naphtalène ; R^ représente un hydrogène ; R2 représente un hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aryle, aryl-alcoyle inférieur, cycloalcoyle en Cg à Cg ou cycloalcoyle en Cg à C^-alcoyle inférieur ; ou R^ et R2 combinés représentent un alcoylidène inférieur, ou un mono- ou di-aryl-alcoylidène inférieur ; R^ et R2 représentent également un alcoylène à chaîne droite en C^ à Cg, un alcoylène à chaîne droite substitué par un alcoyle inférieur ou un alcoylène à chaîne droite en C2 à C^ à pont ortho-phénylène, pour former avec l'atome de carbone qui y est attaché, un noyau à 5, 6 ou 7 chaînons éventuellement substitués ou benzo condensé correspondant ; W représente un 1-imidazolyle, 1-(1,2,4 ou 1,3,4)-triazolyle ou 3-pyridyle, ou W représente un 1-imidazolyle, 1-(1,2,4 ou 1,3,4)-triazolyle ou 3-pyridyle substitué par un alcoyle
    2
    (I)
    - 54 -
    inférieur ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans lequel a) Pour les composés de formule I où W représente un 1-imidazolyle ou un 1-triazolyle chacun éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, on condense un composé de formule VII
    W'-H (VII)
    où W' représente un 1-imidazolyle ou 1-triazolyle chacun éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, ou un de ses dérivés N-protégé, avec un dérivé estérifié réactif d'un composé de formule VIII
    .A. •\
    4i^x.=.x—C"N <viii)
    où R, Rq, Rj et R2 ont la signification définie ci-dessus pour la formule I ;
    b) Pour les composés où W représente un 3-pyridyle éventuellement substitué par un alcoyle inférieur,, on déshalogène un composé de formule IX
    (IX)
    où W" représente un 3-pyridyle éventuellement
    - 65 -
    substitué par un alcoyle inférieur, X représente un halogène, de préférence un chloro, R et Rq ont la signification définie ci-dessus pour les composés de formule î et Rj a la signification définie ci-dessus pour la formule I ; et si on le désire, on fait réagir le produit résultant de formule X
    A
    (X)
    avec un dérivé réactif du radical R2 en utilisant le procédé c) ci-dessous ;
    c) On condense dans des conditions basiques un composé de formule XI
    A-
    V-CH^'='\
    ^ ^ rsN (XI)
    (qui est un composé de formule I où R^ et R2 représentent un hydrogène) où R, Rq et W ont la signification telle que définie ci-dessus pour la formule I, avec un dérivé fonctionnel réactif d'un radical R^ ou R2 (R^ ou R2 ne représentant pas un hydrogène), de manière à obtenir un composé de formule I où seul l'un des radicaux R^ et R2 représentent un hydrogène ; ou on condense de même un composé de formule I ainsi obtenu avec un dérivé fonctionnel réactif d'un
    A
    t t *
    « '
    - 66 -
    10
    radical ou R2 (R^ ou R2 ne représentant pas un hydrogène) pour obtenir un composé de formule I où ni R^ ni R2 ne représente un hydrogène, ou on condense un composé de formule XI avec un dérivé bifonctionnel réactif de R^ et R2 combinés, représentant un alcoylène à chaîne droite en à C^, un alcoylène à chaîne droite en à substitué par un alcoyle inférieur ou un alcoylène à chaîne droite en C2 à à pont 1 ,2-phénylène pour obtenir un composé correspondant de formule I ;
    d) On transforme Rç. en cyano dans un composé de formule XII
    (XII)
    où W, R, Rq, R^ et R2 ont la signification 15 définie ci-dessus et R,- représente un groupe ou un radical qui peut être transformé en un groupe cyano ;
    et/ ou on transforme un composé de formule I en un autre composé de formule I ; et./ ou on trans-20 forme un composé libre en un sel, et/ ou on trans forme un sel en un composé libre ou en un autre sel ; et/ ou on sépare un mélange d'isomères ou de racémates en les isomères ou racémates isolés et/ ou on dédouble un racémate en les isomères 25 optiques*.
    62-
    *
    r « * <
    5 '
    - 67 -
    Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un composé de formule I où représente un hydrogène ; R2 représente un 4-cyanophényle ; W, R et Rq ont la signification telle que définie dans ladite revendication ; dans lequel on condense dans 4es conditions basiques un composé de formule XI
    A
    >-cw
    W-CHz Tt avec du p-fluorobenzonitrile.
    3. Procédé selon la revendication 2 de préparation de 4- alpha-(4-cyanophényl)-l-imidazolylméthyl -
    10 benzonitrile.
    4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formulé I où R et Rq représentent un hydrogène ; ou R et Rq situés sur des atomes de carbone adjacents et ensemble
    15 lorsqu'on les combine avec le noyau benzène auquel ils sont attachés forment un noyau naphtalène ; R^ représente un hydrogène ; R2 représente un hydrogène, alcoyle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur ; ou R^ et R2 combinés représentent un 20 alcoylidène inférieur ou un di-aryl-alcoylidène inférieur ; R^ et R2 combinés représentent également un alcoylène à chaîne droite en à Cg ou un alcoylène à chaîne droite en C2 à à pont ortho-phénylène, pour former avec l'atome de carbone 25 qui y est attaché un noyau à 5, 6 ou 7 chaînons
    éventuellement benzo condensés correspondants ; W représente un 1-imidazolyle, 1-(1,2,4 ou 1,3,4)-triazolyle, 3-pyridyle, ou 1-imidazolyle substitué
    - 68 -
    par un alcoyle inférieur ; et aryle dans les définitions ci-dessus représente un phényle ou un phényle substitué par un alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogène, trifluorométhyle ou cyano ; un thiényle ou un pyridyle ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    . Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I où R et Rq représentent indépendamment un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; ou R et Rq situés sur des atomes de carbone adjacents et ensemble lorsqu'on les combine avec le noyau benzène auquel ils sont attachés forment un noyau naphtalène ou tétrahydro-naphtalène ; R^ représente un hydrogène ; R2 représente un hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur ; ou R^ et R2 combinés représentent un alcoylidène inférieur ou un alcoylène en à ; W représente un 1-imidazolyle ou un 1-imidazolyle substitué par un alcoyle inférieur ; et aryle dans les définitions ci-dessus représente un phényle ou un phényle substitué par un ou deux substituants choisis entre alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, acyloxy, nitro, amino, halogène, trifluorométhyle, cyano, carboxy, carboxy fonctionnalisé sous la forme d'un ester ou amide pharmaceutiquement acceptable, alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle inférieur-sulfonyle, sulfamoyle, N-alcoyle inférieur-sulfamoyle ou N,N-di-alcoyle inférieur-sulfamoyle ; ou aryle dans les définitions ci-dessus représente également un radical aromatique hétérocyclique choisi entre thiényle, indolyle, pyridyle, et furyle, ou un dit radical hétérocyclique mono-substitué par un alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano ou
    - 69 -
    halogène ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule II
    "•-CH&'O-*" (II)
    où R^' représente un hydrogène ; R2' représente un hydrogène, alcoyle inférieur, phényle, pyridyle, thiényle ou benzyle;ou R 2 ' représente un phényle ou un benzyle, chacun mono-substitué sur le noyau phényle par un cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, nitro, halogène, trifluorométhyle, alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle inférieur-sulfonyle, carbamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle, sulfamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-sulfamoyle; ou R^' et R2' combinés représentent ensemble un alcoylidène inférieur, benzylidène ou diphénylméthylidène, ou R^' et R2' combinés représentent ensemble un alcoylène en chaîne droite en
    à Cg ; Rg représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule II où R^' représente un hydrogène; R2' représente un hydrogène, alcoyle inférieur, pyridyle, benzyle ou phényle;OU R2' représente un benzyle ou un phényle, chacun mono-substitué sur le phényle par un cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, halogène, nitro, trifluorométhyle,
    alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle infêrieur-sulfonyle, carbamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle, sulfamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-sulfamoyle ; représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur;ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule II où R^' représente un hydrogène; R2' représente un hydrogène alcoyle inférieur, benzyle, phényle ou 3- ou 4-pyridyle ; ou R2' représente un phényle ou un benzyl chacun mono-substitué sur le phényle par un cyano, halogène, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou trifluorométhyle; Rg représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur en position 4 ou 5 ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule III
    où R2' représente un 3-pyridyle, p-cyanobenzyle ou p-cyanophényle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    (III)
    Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un composé de formule IV
    t « «* -
    - 71 -
    Ra-
    N=
    y \
    , \ /
    / \ . \_/
    (IV)
    où R ^f représente un hydrogène, représente un hydrogène, alcoyle inférieur, phényle, alcoyle inférieur-thio, phényl-alcoyle inférieur-thio, phényl-thio, pyridyle, thiényle ou benzyle ; ou 5 R2' représente un phényle, phényl-alcoyle inférieur-
    thio, phényl-thio ou benzyle, chacun mono-substitué sur le noyau phényle par un cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy , alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, nitro, halogène, trifluorométhyle, alcanoyle 10 inférieur, aroyle, alcoyle inférieur-sulfonyle,
    carbamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle, sulfamoyle, N-mono- ou N, N-di-alcoyle inférieur-sulfamoyle ; ou R^ ' et R2' combinés représentent ensemble un alcoylidène inférieur, 15 benzylidène, diphénylméthylidène ; ou R^' et R2'
    combinés représentent ensemble un alcoylène à chaîne droite en à ; R^ représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    20 11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule IV où R^' représente un hydrogène ; R2' représente un hydrogène, alcoyle inférieur, pyridyle ; ou R2' représente un benzyle ou un phényle, chacun non-substitué 25 ou mono-substitué sur un phényle par un cyano,
    alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, halogène, nitro, trifluoro-méthyle, alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle
    j . r -
    1
    - 72 -
    inférieur-sulfonyle, carbamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle, sulfamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-sulfamoyle, Rg représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur 5 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule IV où Rj' représente un hydrogène ; R2' représente un hydrogène, alcoyle inférieur, benzyle, phényle
    10 ou 3- ou 4-pyridyle ; ou R2' représente un phényle ou un benzyle, chacun mono-substitué sur le phényle par un cyano, halogène, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou trifluorométhyle ; R^ représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur en position 4
    15 ou 5 ; ou un de ses sels pharmaceutiquement accep tables.
    13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule IV où R^' et Rg représentent un hydrogène ; R2 repré-
    20 sente un 3-pyridyle, p-cyanobenzyle ou p-cyano-
    phényle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables1.
    14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule V
    R.<
    -N. Ri (v)
    25 où R^' représente un hydrogène ; R2' représente un hydrogène, alcoyle inférieur, phényle, pyridyle,
    ce-
    - 73 -
    thiényle ou benzyle ; ou R2' représente un phényle ou un benzyle, chacun mono-substitué sur le noyau phényle par un cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, nitro, halogène, trifluorométhyle, alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle inférieur-sulfonyle, carbamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle, sulfamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-sulfamoyle;ou R^' et R2' combinés représentent ensemble un alcoylidène inférieur, benzylidène ou diphénylméthylidène ; ou R^' et R2' combinés représentent ensemble un alcoylène à chaîne droite en
    à Cg ; Rg' représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule V où R^' représente un hydrogène, R2' représente un hydrogène, alcoyle inférieur, benzyle, phényle ou 3- ou 4-
    20 pyridyle ; ou R2' représente un phényle ou un benzyle,
    chacun mono-substitué sur le phényle par un cyano, halogène, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou trifluorométhyle ; R^' représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; ou un de ses sels pharmaceu-
    25 tiquement acceptables.
    16. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule V où R^'
    et Rg' représentent un hydrogène, R2' représente un 3-pyridyle, p-cyanobenzyle ou p-cyanophényle ;
    30 ou un de ses sels.pharmaceutiquement acceptables.
    10
    15
    Oi
    - 74 -
    . Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un composé de formule VI
    un hydrogène, alcoyle inférieur, phényle, alcoyle inférieur-thio, phényl-alcoyle inférieur-thio, phényl-thio, pyridyle, thiényle, benzyle ; ou R2' représente un phényle, phényl-alcoyle inférieur-thio, phényl-thio ou benzyle, chacun mono-substitué sur le noyau phényle par un cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, nitro, halogène, trifluorométhyle, alcanoyle inférieur, aroyle, alcoyle inférieur-sulfonyle, carbamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle, sulfamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-sulfamoyle ; ou R^' et R2' combinés représentent ensemble un alcoylidène inférieur, benzy-lidène ou diphénylméthylidène; ou R^' et R2' combinés représentent ensemble un alcoylène à chaîne droite en à Cg ; R^ représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule VI, où R^' représente un hydrogène, R2' représente un hydrogène, alcoyle inférieur, pyridyle ; ou R2' représente un benzyle, chacun non-substitué ou mono-substitué sur le phényle par un cyano, alcoyle inférieur,
    alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, halogène, nitro, trifluorométhyle, alcanoyle
    (VI)
    où R^'. représente un hydrogène, R2' représente
    - 75 -
    inférieur, aroyle, alcoyle inférieur-sulfonyle, carbamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle, sulfamoyle, N-mono- ou N,N-di-alcoyle inférieur-sulfamoyle, représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule VI où R^'
    et Rg représentent un hydrogène ; R2' représente un hydrogène, alcoyle inférieur, benzyle, phényle ou 3- ou 4-pyridyle, ou R2' représente un phényle ou un benzyle, chacun substitué sur le phényle par un cyano, halogène, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, ou trifluorométhyle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule VI où R^'
    et Rg représentent un hydrogène ; R2' représente un 3- ou 4-pyridyle, p-cyanobenzyle ou p-cyano-phényle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le 4-(alpha-isopropyl-l-imidazolyl-méthyl)-benzonitrile, un de ses stéréoisomères ou mélange de stéréoisomères ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le 4-(alpha-(3-pyridyl)-1-imidazolyl-méthyle)-benzonitrile, un de ses stéréoisomères ou mélange de stéréoisomères ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    - 76 -
    r
    23. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le 4- (alpha-( 4-cyanophényl )-1-imidazolylméthyl) -benzonitrile, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    5 24. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le 4-(alpha~benzyl-l-imidazolyl-méthyl)-benzonitrile, un de ses stéréoisomères ou mélange de stéréoisomères, ou un deleurssels pharmaceutiquement acceptables.
    10 25. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le 2-(4-cyano-phényl)-2-(1-imidazolyl)-indane, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    26. Procédé de préparation d'une préparation phar-15 maceutique, dans lequel on incorpore un composé
    que l'on peut obtenir selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 dans lesdites préparations avec un pourcentage de 1-50 %.
    27. Application d'un composé que l'on peut obtenir
    20 selon l'une quelconque des revendications 1-25 pour le traitement thérapeutique du corps humain, dans lequel on administre le composé actif à des doses unitaires contenant entre 5 et 100 mg de composé actif chacune.
    25
    28. Application selon la revendication 27, caractérisée en ce qu'on utilise ledit composé comme inhibiteur d'aromatase.
    MOTS AJOUTES MOTS RAYES
    0<\a. C^vvvîX
    . ci
    A
    /YVv /yvuc ciba geigk/l g
    A\s-
    ti0n
MC871874A 1986-03-07 1987-03-05 Tolunitriles substitues par des x-heterocycles MC1805A1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/837,489 US4749713A (en) 1986-03-07 1986-03-07 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MC1805A1 true MC1805A1 (fr) 1987-12-22

Family

ID=25274596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MC871874A MC1805A1 (fr) 1986-03-07 1987-03-05 Tolunitriles substitues par des x-heterocycles

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4749713A (fr)
EP (1) EP0236940B3 (fr)
JP (1) JPH0755930B2 (fr)
KR (1) KR910000482B1 (fr)
AT (1) ATE94873T1 (fr)
BG (4) BG45701A3 (fr)
CA (1) CA1316928C (fr)
CY (1) CY1905A (fr)
CZ (3) CZ279026B6 (fr)
DD (1) DD264432A5 (fr)
DE (2) DE19775016I2 (fr)
DK (1) DK172190B1 (fr)
DZ (1) DZ1055A1 (fr)
ES (1) ES2059317T3 (fr)
FI (1) FI91857C (fr)
HK (1) HK50296A (fr)
HU (1) HU202843B (fr)
IE (1) IE61101B1 (fr)
IL (1) IL81746A (fr)
LU (1) LU90128I2 (fr)
LV (1) LV5769B4 (fr)
MA (1) MA20888A1 (fr)
MC (1) MC1805A1 (fr)
MT (1) MTP998B (fr)
MX (1) MX5496A (fr)
MY (1) MY102428A (fr)
NL (1) NL970011I2 (fr)
NO (2) NO170277C (fr)
PH (1) PH24159A (fr)
PL (2) PL151490B1 (fr)
PT (1) PT84410B (fr)
RO (2) RO101533B1 (fr)
SK (3) SK151287A3 (fr)
SU (3) SU1470184A3 (fr)
TN (1) TNSN87033A1 (fr)
ZA (1) ZA871637B (fr)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DK0408509T3 (da) * 1989-07-14 1996-04-01 Ciba Geigy Ag Substituerede benzonitriler
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2602456B2 (ja) * 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
EP0457716A1 (fr) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Dérivés de naphtaline
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW210334B (fr) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
TW225526B (fr) 1991-09-02 1994-06-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
AU5285593A (en) * 1992-10-21 1994-05-09 Sankyo Company Limited Azole compound
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JP2000504014A (ja) * 1996-01-30 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
JP2000505797A (ja) * 1996-01-30 2000-05-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
JP2000507955A (ja) * 1996-04-03 2000-06-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
CA2250353A1 (fr) * 1996-04-03 1997-10-09 Christopher J. Dinsmore Inhibiteurs de la farnesyl-proteine transferase
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
PT1392313E (pt) 2001-05-16 2007-07-17 Novartis Ag Combinação que compreende n - ( 5- [ 4- ( metil-piperazinomrtil ) - benxoilamido ] - 2 -metilfenil ) - 4 -( 3 - piridil ) - 2 - pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico
JP2005515207A (ja) * 2001-12-11 2005-05-26 エモリー ユニバーシティ 乳癌の予防において使用するためのビス（シアノフェニル）メチル−トリアゾール
GB0217636D0 (en) * 2002-07-30 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
AU2003250190A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-23 Novartis Ag Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
WO2005047269A1 (fr) * 2003-11-14 2005-05-26 Natco Pharma Limited Procede de separation du precurseur de 4- 1-(1,2,4-triazolyl) methyl!benzonitrile et de son isomere 1,3,4-triazolyle
BRPI0417407A (pt) * 2003-12-15 2007-04-03 Theramex derivados de 1-n-fenil-amino-1h-imidazol e composições farmacêuticas contendo estes
BRPI0605907A2 (pt) * 2005-07-06 2009-05-26 Sicor Inc processo aperfeiçoado para a preparação de letrozol
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090082413A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched letrozole
RU2425038C2 (ru) * 2009-11-27 2011-07-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола
WO2011128434A2 (fr) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Traitement du cancer du sein hormono-résistant
NZ607428A (en) 2010-08-27 2015-10-30 Generics Uk Ltd Pure intermediate for preparing letrozole
LT2753312T (lt) 2011-09-08 2017-01-25 Mereo Biopharma 2 Limited Aromatazės inhibitoriaus panaudojimas hipogonadizmo ir susijusių ligų gydymui
WO2013182668A1 (fr) 2012-06-08 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Sélectivité mutante et associations d'un inhibiteur de phospho‑inositide 3 kinase et agents chimiothérapeutiques pour le traitement du cancer
KR102529049B1 (ko) 2013-08-14 2023-05-08 노파르티스 아게 암의 치료를 위한 조합 요법
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
GB201614179D0 (en) 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
KR20210035211A (ko) 2018-07-23 2021-03-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pi3k 저해제인 gdc-0077로 암을 치료하는 방법
EP3863618A1 (fr) 2018-10-08 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Méthodes de traitement du cancer avec des inhibiteurs de pi3k alpha et de la metformine
WO2021113219A1 (fr) 2019-12-03 2021-06-10 Genentech, Inc. Polythérapies pour le traitement du cancer du sein
EP4259662A1 (fr) 2020-12-11 2023-10-18 Genentech, Inc. Polythérapies pour le traitement du cancer her2
CN116925001B (zh) * 2023-07-26 2025-09-30 陕西师范大学 一种抗乳腺癌药物来曲唑类似物的合成方法
WO2025122745A1 (fr) 2023-12-05 2025-06-12 Genentech, Inc. Polythérapies pour le traitement du cancer her2

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290281A (en) * 1963-07-18 1966-12-06 Weinstein Julius Photochromic nitrobenzylpyridines
US3397273A (en) * 1966-02-18 1968-08-13 Lilly Co Eli Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
DE1670976B2 (de) * 1968-01-29 1976-07-22 N-trityl-imidazole
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3764690A (en) * 1972-03-03 1973-10-09 Bayer Ag Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2628152C2 (de) * 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
DE2735314A1 (de) * 1977-08-05 1979-02-22 Basf Ag Alpha-azolylsulfide und deren derivate
US4431815A (en) * 1977-08-26 1984-02-14 Burroughs Wellcome Co. 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2821829A1 (de) * 1978-05-19 1979-11-22 Basf Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2847441A1 (de) * 1978-11-02 1980-05-22 Basf Ag Imidazol-kupferkomplexverbindungen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4281141A (en) * 1980-05-30 1981-07-28 Eli Lilly And Company 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4562199A (en) * 1983-08-11 1985-12-31 Thorogood Peter B Imidazole derivatives, compositions and use
EP0149976A3 (fr) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Imidazoles substitués
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
CS8707367A2 (en) 1991-02-12
SK279101B6 (sk) 1998-06-03
CA1316928C (fr) 1993-04-27
SK151287A3 (en) 1998-06-03
DZ1055A1 (fr) 2004-09-13
IE870575L (en) 1987-09-07
JPH0755930B2 (ja) 1995-06-14
DE3787480T2 (de) 1994-02-24
DE3787480D1 (de) 1993-10-28
NL970011I1 (nl) 1997-05-01
BG45701A3 (bg) 1989-07-14
FI91857C (fi) 1994-08-25
JPS62212369A (ja) 1987-09-18
RO101533B1 (en) 1992-06-25
IE61101B1 (en) 1994-10-05
EP0236940A3 (en) 1989-10-18
NL970011I2 (nl) 1997-09-01
DE19775016I2 (de) 2002-02-21
PL152025B1 (en) 1990-10-31
CS8701512A2 (en) 1991-02-12
DK117687A (da) 1987-09-08
FI870903A0 (fi) 1987-03-02
NO170277B (no) 1992-06-22
PT84410B (pt) 1989-10-04
SU1470184A3 (ru) 1989-03-30
AU604011B2 (en) 1990-12-06
MY102428A (en) 1992-06-30
NO170277C (no) 1992-09-30
BG46598A3 (bg) 1990-01-15
EP0236940A2 (fr) 1987-09-16
SK736887A3 (en) 1998-06-03
DK172190B1 (da) 1997-12-22
PH24159A (en) 1990-03-22
TNSN87033A1 (fr) 1990-01-01
NO870937L (no) 1987-09-08
ATE94873T1 (de) 1993-10-15
PT84410A (en) 1987-04-01
BG61204B2 (bg) 1997-02-28
DD264432A5 (de) 1989-02-01
AU6976887A (en) 1987-09-10
FI870903L (fi) 1987-09-08
LV5769A4 (lv) 1996-12-20
KR870008851A (ko) 1987-10-21
CZ279026B6 (en) 1994-11-16
CS8707368A2 (en) 1991-02-12
HK50296A (en) 1996-03-29
CZ279028B6 (en) 1994-11-16
LU90128I2 (fr) 1997-10-06
NO1998010I1 (no) 1998-03-04
ZA871637B (en) 1987-10-28
PL264460A1 (en) 1988-07-21
BG45700A3 (bg) 1989-07-14
FI91857B (fi) 1994-05-13
US4749713A (en) 1988-06-07
CY1905A (en) 1987-03-05
SU1549478A3 (ru) 1990-03-07
SU1577695A3 (ru) 1990-07-07
IL81746A0 (en) 1987-10-20
IL81746A (en) 1992-02-16
HU202843B (en) 1991-04-29
HUT43822A (en) 1987-12-28
NO870937D0 (no) 1987-03-06
CZ279027B6 (en) 1994-11-16
SK736787A3 (en) 1998-06-03
PL151490B1 (en) 1990-09-28
MTP998B (en) 1987-08-21
KR910000482B1 (ko) 1991-01-25
MX5496A (es) 1993-12-01
LV5769B4 (lv) 1997-04-20
SK279102B6 (sk) 1998-06-03
SK279103B6 (sk) 1998-06-03
DK117687D0 (da) 1987-03-06
EP0236940B3 (fr) 2011-03-23
MA20888A1 (fr) 1987-10-01
ES2059317T3 (es) 1994-11-16
RO101532B1 (en) 1992-11-03
EP0236940B1 (fr) 1993-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MC1805A1 (fr) Tolunitriles substitues par des x-heterocycles
US4978672A (en) Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
EP0760811B1 (fr) Derives d&#39;imidazole modulateurs du recepteur h3 de l&#39;histamine
US4937250A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
EP0674626B1 (fr) Composes d&#39;inhibition selective d&#39;aromatase
US5473078A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
FR2542315A1 (fr) Nouveaux composes azoliques, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides
FR2698873A1 (fr) Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
US5587392A (en) Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
US4602093A (en) Novel substituted imidazoles, their preparation and use
JP2912566B2 (ja) アシル化アミノアルカンイミダゾール類および−トリアゾール類
US5071861A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
JP3207417B2 (ja) シクロアルキレンアゾール、その製造、これを有する製剤並びに医薬品の製造のためのその使用
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
US5112845A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4737508A (en) 1-aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
US5726196A (en) Aromatase-inhibiting composition containing azole derivative
JPS58113178A (ja) 「お」−（１−イミダゾリル）アルキルオキシ（またはチオ）ベンゼン誘導体
HUT72299A (en) Novel selective aromatase inhibiting heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
JPS5885866A (ja) Ω−（１−イミダゾリル）−４′−（ｐ−メンタン−８−イルオキシ）アルキルアニリド

Legal Events

Date Code Title Description
YP Annual fee paid