CZ285476B6 - Heterocyklické aromatické oxazolové sloučeniny, jejich oximové, ketonové, ketomethylenové, esterové a amidové sloučeniny a farmaceutické přípravky, inhibitory cyklooxygenasy a protizánětlivá činidla obsahující tyto oxazolové sloučeniny - Google Patents

Heterocyklické aromatické oxazolové sloučeniny, jejich oximové, ketonové, ketomethylenové, esterové a amidové sloučeniny a farmaceutické přípravky, inhibitory cyklooxygenasy a protizánětlivá činidla obsahující tyto oxazolové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ285476B6
CZ285476B6 CZ962749A CZ274996A CZ285476B6 CZ 285476 B6 CZ285476 B6 CZ 285476B6 CZ 962749 A CZ962749 A CZ 962749A CZ 274996 A CZ274996 A CZ 274996A CZ 285476 B6 CZ285476 B6 CZ 285476B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
phenyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
CZ962749A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ274996A3 (en
Inventor
Junichi Haruta
Hiromasa Hashimoto
Mutsuyoshi Matsushita
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27468109&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ285476(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Publication of CZ274996A3 publication Critical patent/CZ274996A3/cs
Publication of CZ285476B6 publication Critical patent/CZ285476B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/42—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jsou popsány heterocyklické aromatické oxazolové sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená atom kyslíku, jedna ze skupin R a R.sub.1.n. znamená skupinu obecného vzorce A v němž R.sub.3.n. znamená nižší alkylovou, aminovou nebo nižší alkylaminovou skupinu, R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.6.n. a R.sub.7.n. znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo aminovou skupinu s tím, že alespoň jeden ze substituentů R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.6.n. a R.sub.7.n. neznamená atom vodíku a další znamená popřípadě substituovanou cykloalkylovou, popřípadě substituovanou heterocyklickou nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu a R.sub.2.n. znamená nižší alkylovou skupinu nebo halogenovou nižší alkylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Heterocyklické aromatické oxazolové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají antipyretickou, analgetickou a protizánětlŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká heterocyklických aromatických oxazolových derivátů, způsobu jejich přípravy, meziproduktů pro jejich přípravu a farmaceutických přípravků s jejich obsahem. Předmětné sloučeniny jsou inhibitory cyklooxygenasy a mají antipyretické, analgetické a protizánětlivé účinky. Zejména jsou selektivními inhibitory cyklooxygenasy-2 (COX-2). Farmaceutické přípravky s obsahem předmětných derivátů způsobují menší vedlejší účinky, jako jsou poruchy zažívacího traktu.
Dosavadní stav techniky
Je obecně známo, že metabolity kyseliny arachidonové, prostaglandin E2 (PGE2), prostaglandin I2 (PGI2) a tromboxan B2 (TXB2) jsou složky, které hrají významnou roli při zánětlivých procesech. Důležitým enzymem v tomto metabolismu kyseliny arachidonové je cyklooxygenasa. Cyklooxygenasa je syntéza, která produkuje prostaglandin H2 (PGH2) z arachidonové kyseliny přes prostaglandin G2 (PGG2) a zahrnuje cyklooxygenasu-1 (COX-1) a cyklooxygenasu-2 (COX-2).
Pokud jde o COX-1, cDNA byla klonována v roce 1988 a byla objasněna její primární struktura a indukce různými faktory [Yokoyama C. a spol.: Biochem. Biophys. Res. Commn. 165, 888 (1989), Smith W. L. a spol.: Biochim. Biophys. Acta 1083, 1 (1991), DeWitt D.L.: Biochem. Biophys. Acta 1083, 121 (1991).]. Na druhé straně, existence isozymu COX-1, konkrétně COX-2, byla navržena v roce 1989 [Holtzman M.J. a spol.: J. Biol. Chem. 267. 21438 (1992).] cDNA COX-2 kuřat, myší a člověk je klonována od roku 1991 [Xie W. a spol.: Proč. Nati. Acad. Sci. USA 88, 2962 (1991), Kujubu D.A. a spol.: J. Biol. Chem. 266, 12866 (1991), Hla T. a spol.: Proč. Nati. Acad. Sci. USA 89, 7384 (1992).]. COX-2 se rychle indukuje forbolovým esterem, lipopolysacharidem (LPS) a podobnými. Předpokládá se vzájemný vztah mezi zánětem a bronchiálním astma.
COX-1 systemicky a stále existuje v téměř všech buňkách. Fyziologicky souvisí s generací prostaglandinu (PG) nutného pro funkce například žaludku a ledvin. Jestliže je COX-1 inhibována, je biosyntéza PG vasodilatačních PGE2 a PGI2, které chrání žaludeční sliznici, potlačena a ochranné působení žaludeční sliznice je degradováno, což jako důsledek způsobuje vředy. Vzhledem k příznakům souvisejícím s poklesem renálního toku krve, v obecných pojmech, renální tok krve se může zvýšit podporou produkce vasodilatačního PGE2 v těle, čímž se příslušně uchovává glomerulámí filtrační rychlost. Jestliže je však díky inhibici COX-1 potlačena produkce tohoto vasodilatačního PG, renální tok krve se sníží, což dochází k vedlejším účinkům, jako je v některých případech nástup ischemické akutní renální nedostatečnosti.
Na druhé straně, COX-2 existuje v příslušných místech, jako je monocyty, synoviální buňky, granulózní buňky a intravenózní endotheliální buňky. Povrchově se projevuje, jestliže způsobuje zánět. Předpokládá se tedy, že PG generovaný COX-2 úzce souvisí se zánětem a poruchami tkáně.
V současné době je v klinických případech široce rozšířeno používání nesteroidních protizánětlivých činidel (NSAID), jako je aspirin, kyselina mefenamová, diclofenac, indomethacin, ibuprofen a naproxen. Většina z těchto NSAID činidel jsou protizánětlivá činidla, která selektivně inhibují cykloxygenasu (COX) a souvisejí s vedlejšími účinky, jako jsou poruchy
-1 CZ 285476 B6 v trávicím traktu, O těchto vedlejších účincích se předpokládá, že jsou způsobeny skutečností, že i když selektivně inhibují COX, inhibují jako COX-1 tak COX-2.
Z toho vyplývá, že selektivní inhibice, bez inhibice COX-1, jenom COX-2, která je specificky indukována v místech zánětu, by umožnila získání lepší protizánětlivé léčivé sloučeniny bez vedlejších účinků, jako jsou poruchy zažívacího traktu (např. vřed).
Existují různé zprávy o protizánětlivých léčivých látkách, které mají selektivní COX—2 inhibiční aktivitu, která pomáhá při snižování vedlejších účinků, jako jsou poruchy zažívacího traktu.
Například spis Světového úřadu WO 94/15932 jako COX-2 inhibitory popisuje 5-členné heterocyklické sloučeniny substituované bisarylovou skupinou, jako je thiofen, fiiran a pyrrol, jejichž specifickým příkladem je 3-(4-methyIsulfonyifenyl)—4-(4—fluorfenyl)thiofen. Tato publikace však pouze ukazuje 5-člennou heterocyklickou sloučeninu, jako je thiofen, která má arylovou nebo heteroarylovou skupinu v poloze 3 nebo 4.
Různé zprávy navíc pojednávají o protizánětlivých látkách, které mají účinek inhibice cyklooxygenasy, účinek inhibice syntézy prostaglandinu nebo účinek inhibice syntézy tromboxanu A2.
Například japonský patentový vykládací spis č. 141261/1991 popisuje pyrazolové deriváty, jako je ethylester l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboxylové kyseliny, japonský patentový vykládací spis č. 183767/1982 popisuje thiazolové deriváty, jako je 2methylthio-5-fenyl-4-(3-pyridyl)thiazol, a japonský patentový spis č. 58981/1985 popisuje thiazolové deriváty, jako je 2-ethyl-4-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyridyl)-l,3-thiazol. Tyto publikace ukazují, že uvedené sloučeniny jsou užitečné jako protizánětlivé látky, při čemž nepopisují, jestli mají selektivní inhibiční účinek na COX-2 pro snížení vedlejších účinků, ani nic takového nenavrhují.
Existují další práce o následujících aromatických sloučeninách.
Například USA patent č. 4632930 popisuje oxazolové sloučeniny, jako je 5-cyklohexyl—4-(4— methylsulfonylfenyl)-a,a-bis(trifluormethyl)oxazol-2-methanol. Sloučeniny, které jsou tam popsány, jsou účinné při hypertenzi. Jejich účinnost jako protizánětlivých látek nebo jakýkoliv návrh takového účinku tam není uveden.
Japonská patentová přihláška č. T2 500054/1984 popisuje oxazolové deriváty, které mají heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu s atomy uhlíku v kruhu v poloze 4 nebo 5 oxazolového kruhu a s karboxyskupinou, esterovou nebo amidovanou karboxyskupinou via nižší alkylenovou skupinu v poloze 2, jako je ethylester 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol-2yl]-propionové kyseliny. Japonská patentová přihláška č. T2 500055/1984 popisuje imidazolové deriváty s heteroarylovou a/nebo uhlíkatou kruhovou arylovou skupinou v poloze 4 nebo 5 imidazolového kruhu s formylovou nebo acetylovanou formylovou skupinou via nižší alkylenovou skupinu v poloze 2, jako je dimethylacetát 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]acetaldehydu. Tyto publikace popisují, že tyto sloučeniny jsou účinné jako dermální antiflogistické nebo mukozální antiflogistické sloučeniny pro zánětlivá dermální onemocnění, ale nepopisují ani nenavrhují, že mají selektivní inhibiční účinek na COX-2.
Japonský patentový vykládací spis č. 70446/1993 popisuje N-thiazolylsulfonamidové deriváty, jako je N-[5-cyklohexyl-4-(4-methoxyfenyl)thiazol-2-yl]trifluormethansulfonamid, a japonský patentový vykládací spis č. 83372/1990 popisuje cyklohexylimidazolové deriváty, jako je 4cyklohexyl-5-fenyl-2-terc.butyl-imidazol. Tyto příklady jsou pouze příkladem cyklohexylové skupiny jako substituentu a neuvádějí žádný návrh, jako je substituce fenylovou skupinou
-2 CZ 285476 B6 substituovanou aminosulfonylovou, nižší alkylaminosulfonylovou nebo nižší alkylsulfonylovou skupinou.
Spis Světového úřadu č. 94/27980 popisuje oxazolové sloučeniny, jako je 2-fenyl-4-cyklohexyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)oxazol, jako COX-2 inhibitory. Sloučeniny popsané v této publikaci jsou však hlavně charakterizovány 4-fluorfenylovou a 4-methylsulfonylfenylovou skupinou v poloze 4 a 5 oxazolového kruhu. Publikace nenavrhuje, že by tyto sloučeniny měly kombinaci specifických substituentů, jako je tomu podle předloženého vynálezu.
Nejen jako COX-2 inhibitory, ale také v oblasti protizánětlivých látek jsou s výhodou jako fenylový substituent 5-členného heterocyklického kruhového skeletu konvenčně považováno monosubstituované fenylové skupiny, jako je 4-methylsulfonylfenylová skupina a 4methoxyfenylová skupina, zkoušeny byly disubstituované fenylové skupiny (např. USA patent 1 206 403).
V US patentu 4 782 058 se popisují nové 1,3,4,6,7,1 lb-hexahydro-6-fenyl-2H-pyrazino[2,lajisochinoliny, jež se mohou používat jako antihistaminové a antidepresivní prostředky. Lze je používat i jako meziprodukty pro přípravu dalších isochinolinů.
Japonský patent 62-138 485 se týká obdobných sloučenin používaných jako herbicidních nebo růst rostlin kontrolujících prostředků.
Japonský patent 59-155 365 se týká isochinolinů s protiplísňovými účinky.
Z uvedeného stavu techniky vyplývá, že nebyly dosud připraveny isochinoliny s účinky podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou heterocyklické aromatické oxazolové vzorce I
(I) ve kterém
Z je atom kyslíku, jeden ze substituentů R a R] je fenyl obecného vzorce
v němž R3 je C^alkyl, aminoskupina nebo CMalkylaminoskupina a R4, R5, Ré a R7 jsou stejné nebo rozdílné substituenty a značí jednotlivě atom vodíku, atom halogenu, CMalkyl, Cwalkoxyl, trifluormethyl, hydroxyl nebo aminoskupinu, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R4, R5, Ré a R7 má jiný význam než atom vodíku, a druhý ze substituentů R a Ri je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, bifenyl, C5.7cykloalkyl a 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 heteroatomy tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, CMalkyl, C^alboxyl, merkaptoskupinu, CMalkylthioskupinu, trifluormethyl, Ci.3alkoxykarbonyl a propionylaminoskupinu, a
R2 je CMalky 1 nebo halogenovaný CMalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jednu skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří oxazolové deriváty obecného vzorce I, v němž R] je fenyl obecného vzorce
v němž R3' je CMalkyl nebo aminoskupina, alespoň jeden ze substituentů R4', R5', R/ a R7' je atom halogenu nebo CMalkyl a zbývající substituenty značí atomy vodíku nebo atomy halogenu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Druhou skupinou jsou oxazolové deriváty, obecného vzorce I, v němž Ri je fenyl obecného vzorce
v němž R3 je methyl nebo aminoskupina, R5 je atom fluoru,
Ré je atom vodíku nebo atom fluoru a R2 je methyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Třetí skupinou jsou oxazolové deriváty podle vynálezu, obecného vzorce I, v němž Ri je fenyl obecného vzorce I
-4CZ 285476 B6
R5 r3-so2
v němž R3, R5 a Ré mají významy uvedené shora, R je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C5-7cykloalkyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, morfolinoskupinu, piperazinyl, piperidyl, fenyl, naftyl a bifenyl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty definovanými shora, a R2 je methyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Čtvrtou skupinu tvoří oxazolové deriváty obecného vzorce I, v němž R3 je aminoskupina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pátou skupinou jsou oxazolové deriváty obecného vzorce I, v němž R je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Cs^cykloalkyl, fenyl a thienyl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty definovanými shora, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Šestou skupinou jsou oxazolové deriváty obecného vzorce I, v němž R je cyklohexyl nebo 4fluorfenyl a R] je 4-aminosulfonyl-3-fluorfenyl, 4-aminosulfonyl-3,5-difluorfenyl, 3-fluor-4methylsulfonylfenyl nebo 3,5-difluor-4-methylsulfonylfenyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Konkrétní oxazolové deriváty podle vynálezu zahrnují
4- cyklohexyl-5-(3-fluor-4-methylsulfonylfenyl)-2-methyloxazol,
5- (4-aminosulfonyl-3-fluorfenyl)-4-cyklohexyl-2-methyloxazol, 5-(4-aminosulfonyl-3,5-difluorfenyl)-4-cyklohexyl-2-methyloxazol,
4- cyklohexy 1-5-(3,5-difluor-4-methylsulfonylfenyl)-2-methyloxazol,
5- (4-aminosulfonyl-3-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-methyloxazol, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy těchto heterocyklických aromatických oxazolových derivátů, uvedeného obecného vzorce I. Podstata způsobu přípravy je vtom, že se oxim obecného vzorce XI'
R
(XI*) v němž Ri je fenyl obecného vzorce
-5CZ 285476 B6
R4 v němž R4, R5, R« a R? mají významy uvedené v nároku 1 a R je cyklohexyl, uvede v reakci s chloridem karboxylové kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce
v němž Ri a R mají shora uvedené významy a R2 a Z mají významy uvedené v nároku 1, na získanou sloučeninu se působí chlorsulfonovou kyselinou v organickém rozpouštědle, jímž je chloroform nebo methylenchlorid, nebo bez rozpouštědla a výsledný produkt se podrobí aminaci, alkylaminaci nebo alkylaci.
Jedno provedení způsobu přípravy podle vynálezu se týká sloučeniny obecného vzorce
v němž všechny substituenty mají významy uvedené shora. Při tom se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce ΧΓ uvede v reakci s acylačním činidlem v pyridinu nebo s bází 20 v organickém rozpouštědle, jímž je chloroform nebo methylenchlorid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
v němž všechny substituenty mají shora uvedené významy, a získaná sloučenina se refluxuje za zahřívání v kyselém rozpouštědle.
Při jiném provedení vynálezu se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce XI', v němž Ri je 3-fluorfenyl nebo 3,5-difluorfenyl, uvede v reakci s acylačním činidlem za shora uvedených 30 podmínek.
Při dalším provedení způsobu přípravy heterocyklických aromatických oxazolových derivátů podle vynálezu, uvedeného obecného vzorce I, se ester obecného vzorce V
-6CZ 285476 B6
Ri v němž všechny substituenty mají význam uvedené shora, uvede v reakci s amonnou solí v kyselém rozpouštědle za zahřívání při refluxní teplotě.
Při dalším provedení způsobu podle vynálezu se ester obecného vzorce V, v němž R je C5_7cykloalkyl a R2 je CMalkyl, uvede v reakci s amonnou solí při refluxní teplotě.
Jiné provedení způsobu přípravy se týká postupu, při němž se ester obecného vzorce V, připravený z ketomethylenu obecného vzorce IV
(IV1) v němž R' je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C5.7cykloalkyl, fenyl a thienyl, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty definovanými shora,
v němž R3', R4', R5', R/ a R7' mají významy uvedené shora, uvede v reakci s tetraacetátem olovičitým nebo kyselinou obecného vzorce R2COOH, v němž R2 má shora uvedený význam.
Jiná možnost provedení způsobu přípravy je ta, že se ketomethylen obecného vzorce IV, v němž Rj' je 4-aminosulfonyl-3-fluorfenyl, 4-aminosulfonyl-3,5-difluorfenyl, 4-methylsulfonylfenyl, 3-fluor—4-methylsulfonylfenyl nebo 3,5-difluor-^l-methylsulfonylfenyl, uvede v reakci s tetraacetátem olovičitým nebo kyselinou obecného vzorce R2COOH, v němž R2 má shora uvedený význam.
Při dalším provedení způsobu se ketomethylen obecného vzorce IV, v němž R’ je cyklohexyl, uvede v reakci s tetraacetátem olovičitým nebo kyselinou obecného vzorce R2COOH, v němž R2 má shora uvedený význam.
Při jiném provedení způsobu přípravy heterocyklických aromatických oxazolových derivátů, uvedeného obecného vzorce I, se amid obecného vzorce XVIH1
v němž jeden ze substituentů R' nebo Rf je fenyl obecného vzorce
CŽ 285476 B6 (XVIII)
Rt v němž R4, R5, Re a R7 mají shora uvedené významy, a druhý ze substituentů R' nebo Rf je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, bifenyl, C5.7cykloalkyl a 5 a 6 členný heterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síiy jako heteroatomy, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, CMalkyl, CMalkoxyl, merkaptoskupinu, C i^alky lthioskupinu, halogen, trifluormethyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl a propionylaminoskupinu, a R2 a Z mají významy uvedené shora, uvede v reakci s chlorsulfonovou skupinou v organickém rozpouštědle, jímž je chloroform nebo methylenchlorid, nebo bez rozpouštědla a získaný produkt se nechá reagovat s vodným amoniakem nebo alkylaminem v organickém rozpouštědle, vybraném ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, ether, toluen, methylenchlorid a dioxan, nebo s amonnou solí v přítomnosti báze.
Při posledním provedení způsobu přípravy se amid shora uvedeného obecného vzorce XVIH' připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII
(XVII) v němž všechny substituenty mají shora uvedené významy, s kyselinou v inertním rozpouštědle.
Předmětem vynálezu je rovněž meziprodukt pro přípravu heterocyklických aromatických oxazolů, shora uvedeného obecného vzorce I, způsobem podle vynálezu, kterýmžto meziproduktem je oxim obecného vzorce ΧΓ
-8CZ 285476 B6
(XI1) v němž R4, R5, R^ a R7 mají významy uvedené v nároku 1 a R je cyklohexyl.
Dalším meziproduktem podle vynálezu je oxim obecného vzorce ΧΓ, v němž R] je 3-fluorfenyl nebo 3,5-difluorfenyl.
Jiným meziproduktem pro přípravu heterocyklických aromatických oxazolů, uvedeného obecného vzorce I, způsobem podle vynálezu je keton obecného vzorce IV
(IV) v němž Ri a R mají významy uvedené shora.
Výhodný zde jako meziprodukt je keton obecného vzorce IV, v němž Ri je 3-fluorfenyl nebo 3,5-difluorfenyl.
Dalším meziproduktem pro přípravu heterocyklických aromatických oxazolů, uvedeného obecného vzorce I, způsobem podle vynálezu je ketomethylen obecného vzorce IV'
(IV') v němž R' je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Cs^cykloalkyl, fenyl a thienyl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituovaná nebo substituované 1 až 3 substituenty definovanými shora, a R]' je fenyl obecného vzorce
-9CZ 285476 B6
v němž Rý, Rf, R5, Rf a R7 mají významy uvedené v nároku 2.
Výhodným meziproduktem je zde ketomethylen obecného vzorce IV, v němž R' je cyklohexyl a Ri' je 4-aminosulfbnyl-3-fluorfenyl, 4-aminosulfonyl-3,5-difluorfenyl, 3-fluor-4-methylsulfonylfenyl nebo 3,5-difluor-4-methylsulfonylfenyl.
Dalším meziproduktem pro přípravu heterocyklických aromatických oxazolových derivátů podle vynálezu, uvedeného obecného vzorce I, způsobem podle tohoto vynálezu je ester obecného vzorce V
(V) v němž R, Rb R2 a Z mají významy uvedené shora.
Výhodným meziproduktem je v tomto případě ester obecného vzorce V, v němž R je C5.7cykloalkyl a R2 je C^alkyl.
Ještě jiným meziproduktem pro přípravu heterocyklických aromatických oxazolů, uvedeného obecného vzorce I, způsobem podle vynálezu je amid obecného vzorce XVIII'
(XVIII “ ) v němž
Z je atom kyslíku, jeden ze substituentů R' a Rf je fenyl obecného vzorce
-10CZ 285476 B6
R<
v němž R4, R5, R^ a R7 mají významy uvedené shora 1, a ostatní substituenty mají významy uvedené též shora, a R2 je Ci^alkyl nebo halogenovaný CMalkyl.
Výhodným meziproduktem je v tomto případě amid obecného vzorce ΧΥΙΙΓ
(Xvni’) v němž Ri, R, Z a R2 mají významy uvedené shora.
Jiným výhodným meziproduktem je zde amid obecného vzorce XVIII', v němž Ri je 3fluorfenyl nebo 3,5-difluorfenyl, R je cyklohexyl a R2 je Cwalkyl.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické přípravky s protizánětlivými, antipyretickými a analgetickými účinky jako inhibitory cyklooxygenasy-2, které jako účinnou látku obsahují heterocyklické aromatické oxazolové deriváty podle vynálezu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Inhibitory cyklooxygenasy-2, které jako účinnou složku obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a heterocyklickou aromatickou oxazolovou sloučeninu shora uvedenou v bodu (1) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Protizánětlivá činidla, která jako účinnou složku obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a heterocyklickou aromatickou oxazolovou sloučeninu shora uvedenou v bodu (1) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Nižší alkylová skupina tak, jak se zde tento pojem používá, znamená popřípadě rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejímiž příklady jsou methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek. butylová, a terč, butylová skupina s tím, že výhodnou skupinou je methylová skupina.
Nižší alkylaminová skupina znamená takovou skupinu, v níž je aminová skupina substituována shora uvedenou nižší alkylovou skupinou. Příklady jsou methylaminová, dimethylaminová, ethylaminová, diethylaminová, propylaminová, isopropylaminová, butylaminová, isobutylaminová, sek. butylaminová a terč, butylaminová skupina. Výhodnými jsou methylaminová a dimethylaminová skupina.
Atom halogenu znamená atom chloru, bromu, fluoru a podobné, výhodnými jsou atom chloru a fluoru. Zvláště výhodným je atom fluoru.
-11 CZ 285476 B6
Nižší alkoxyskupina znamená popřípadě větvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž příklady jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek. butoxyskupina a terč, butoxyskupina stím, že výhodnou je methoxyskupina.
Cykloalkylová skupina znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku. Příklady jsou cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, výhodné jsou cykloalkylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku, jako je cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina. Zvláště výhodnou je cyklohexylová skupina.
Heterocyklická skupina znamená 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh, nasycený heterocyklický kruh nebo kondenzovaný heterocyklický kruh těchto heterocyklických kruhů a benzenového kruhu, při čemž všechny obsahují kromě atomů uhlíku 1 až 3 heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry jako atomu(ů) tvořících kruh. Mezi příklady patří thienylová, furylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, morfolinová, piperazinylová, piperidylová, pyranylová, thiopyranoylová, pyridylová, benzothienylová, benzofuranylová, indolová, 4,5,6,7-tetrahydroindolová, 4,5,6,7-tetrahydrobenzothienylová a 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuranylová skupina, s výhodou thienylová, furylová, pyrrolylová, morfolinová, piperazinylová a piperidylová skupina, zvláště výhodnou je thienylová skupina.
Arylová skupina znamená například fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu. Výhodnou je fenylová skupina.
Halogenovaná nižší alkylová skupina znamená takovou skupinu, v níž nižší alkylová skupina je substituována shora uvedeným atomem halogenu. Příklady jsou fluormethylová, chlormethylová, brommethylová, jodmethylová, difluormethylová, dichlormethylová, trifluormethylová, trichlormethylová, fluormethylová, chlorethylová, difluormethylová, dichlorethylová, trifluorethylová, trichlorethylová, tetrachlorethylová, pentafluorethylová a fluorpropylová skupina. Výhodnou je fluormethylová, chlormethylová, dichlormethylová, difluormethylová, trichlormethylová a trifluormethylová skupina.
Pojem „popřípadě substituovaný“ znamená, že skupina může být substituována 1 až 3 substituenty, které mohou být shodné nebo různé. Poloha substituentů je různá a není nijak zvlášť omezena. Mezi specifické příklady patří nižší alkylová skupina, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová a terč, butylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkoxyskupina, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina, atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru a bromu, nitroskupina, kyanová skupina, acylová skupina, jako je formylová, acetylová a propionylová skupina, acyloxyskupina, jako je formyloxyskupina, acetyloxyskupina a propionyloxyskupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina, jako je methylthioskupina, ethyltioskupina, propylthioskupina, butylthioskupina a isobutylthioskupina, aminová skupina, alkylaminová skupina, jako je methylaminová, ethylaminová, propylaminová a butylaminová skupina, dialkylaminová skupina, jako je dimethylaminová, diethylaminová, dipropylaminová a dibutylaminová skupina, karbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová a propoxykarbonylová skupina, amidová skupina, trifluormethylová skupina, alkylsulfonylová skupina, jako je methylsulfonylová a ethansulfonylová, aminosulfonylová, cykloalkylová skupina, jako je cyklopentylová a cyklohexylová skupina, fenylová skupina a acylamidová skupina, jako je acetamidová a propionylamidová skupina. Výhodnými skupinami jsou hydroxylová, nižší alkylová, nižší alkoxyskupina, merkaptoskupina, nižší alkolthioskupina, atom halogenu, trifluormethylová, alkylkarbonylová, alkoxykarbonylová a acylamidová skupina.
- 12 CZ 285476 B6
Podrobněji - případně substituovaná arylová skupina znamená arylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylsulfonylovou a aminosulfonylovou skupinou, zvláště fenylovou. Příklady jsou fluorfenylová, methylfenylová, methoxyfenylová, methylsulfonylfenylová a aminosulfonylfenylová skupinou, s výhodou fenylová a 4-fluorfenylová skupina.
Popřípadě substituovaná heterocyklická skupina znamená heterocyklickou skupinu, která může být substituována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylsulfonylovou skupinou a aminosulfonylovou skupinou, zvláště znamená thienylovou, furylovou, 5-methylthienylovou a 5-chlorthienylovou skupinu. Popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina znamená takovou cykloalkylovou skupinu, která může být substituována stejnými substituenty jak shora uvedeno, s výhodou cyklohexylovou skupinu.
Mezi příklady výhodné skupiny R heterocyklických aromatických oxazolových sloučenin podle předloženého vynálezu patří cyklohexylová, 4-fluorfenylová a 5-chlorthienylová skupina, zvláště výhodnou je cyklohexylová skupina. Jako skupina Ri je výhodná skupina obecného vzorce
v němž R3, R4, R5, a R7 znamenají jak shora uvedeno, zvláště výhodné je jestliže R3 znamená aminovou nebo methylovou skupinu, R4 a R7 znamenají atomy vodíku a alespoň jeden ze substituentů R5 a R^ znamená atom fluoru. Mezi specifické příklady patří 4-aminosulfonyl-3fluorfenylová, 3-fluor-4-methylsulfonylfenylová, 4-aminosulfonyl-3,5-difluorfenylová a 3,5difluor—4-methylsulfonylová skupina, zvláště výhodnou je 4-aminosulfonyl-3-fluorfenylová skupina. Výhodnou skupinou R2 je methylová skupina.
Farmaceuticky přijatelnou solí může být jakákoliv sůl, pokud tvoří netoxickou sůl s oxazolovým derivátem obecného vzorce I. Mezi příklady patří soli alkalického kovu, jako je sodná a draselná sůl, soli kovů alkalických zemin, jako je hořečnatá sůl a vápenatá sůl, amoniová sůl, soli organických bází, jako je trimethylaminová sůl, triethylaminová sůl, pyridinová sůl, pikolinová sůl, dicyklohexylaminová sůl a Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminová sůl, a soli aminokyselin, jako je sůl lysinu a argininu. Pokud to příslušný případ vyžaduje, solí může být hydrát.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají zvláště lepší selektivní inhibiční působení na COX-2. Předpokládá se, že vytvoří terapeutické látky užitečné pro antipyrézu, zmírnění bolesti a budou působit protizánětlivě bez vedlejších ůčinků, jako jsou poruchy zažívacího ústrojí.
Jestliže se sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl používá jako farmaceutický přípravek, obvykle se smíchá s farmakologicky přijatelnými nosiči, excipienty, rozpouštědly, ředidly, dezintegračními činidly, stabilizátory, ochrannými činidly, pufry, emulgačními činidly, aromatickými činidly, barvivý, sladidly, ztužovadly, uchovavacími činidly, solubilizačními činidly a dalšími přísadami známými per se, jako je voda, rostlinný olej, alkohol, jako je ethanol a benzylalkohol, polyethylenglykol, triacetát glycerolu, želatina, sacharidy, jako je laktóza a škrob, stearát hořečnatý, talek, lanolin a technická vazelína, a konvenčními způsoby se vyrobí tablety, pilulky, prášky, granule, čípky, injekce, oční kapky,
-13 CZ 285476 B6 kapaliny, tobolky, aerosoly, elixíry, suspenze, emulze, sirupy a podobné, které se mohou podávat orálně nebo parenterálně.
I když dávkování je různé a závisí na druhu a průběhu onemocnění, na podávané sloučenině, na způsobu podávání, na věku, pohlaví a tělesné hmotnosti pacienta, obvykle se orálně podává 0,1 až 1000 mg, zvláště 1 až 300 mg sloučeniny obecného vzorce I denně dospělé osobě.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyrábět například následujícími způsoby. Je třeba říci, že způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu není omezen na tyto způsoby.
kde R2' znamená nižší alkylovou nebo halogenovanou nižší alkylovou skupinu, při čemž R2’ může být shodné nebo jiné než R2, X a X1 znamenají stejnou nebo různou skupinu, při čemž znamenají atom halogenu, jako je atom bromu a atom chloru, X] znamená atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu, X/ znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo její derivát s alkalickým kovem, a R, Rb R2 a Z znamenají jak shora uvedeno.
Stupeň 1: Sloučenina obecného vzorce IV se syntetizuje reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti kovu, jako je zinek a hořčík, v inertním rozpouštědle, jako je 1,2-dimethoxyethan, dioxan, ether, tetrahydrofuran, methylenchlorid, benzen a toluen, za teploty místnosti. V tomto případě se může přidat katalyzátor, jako je komplex paladia a měďnatý komplex.
Stupeň 2: Sloučenina obecného vzorce V se může syntetizovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV v kyselině octové jako rozpouštědle v přítomnosti octanu olovičitého nebo zahříváním sloučeniny obecného vzorce IV pod zpětným chladičem v přítomnosti komplexu, jako je octan manganatý, v nižší alkankarboxylové kyselině, jako je kyselina octová a kyselina propionová, obecného vzorce R2COOH, v němž R2 znamená jak shora uvedeno, a kyselině benzoové, a v rozpouštědle, jako je benzen, jestliže je to nutné.
-14CZ 285476 B6
Stupeň 3: Sloučenina obecného vzorce I se syntetizuje zahříváním sloučeniny obecného vzorce V pod zpětným chladičem v přítomnosti amoniové soli (např. amoniové soli nižší alkankarboxylové kyseliny, jako je octan amonný a mravenčan amonný) a anorganické amoniové soli, jako je uhličitan amonný, v kyselinovém rozpouštědle, jako je nižší alkankarboxylová kyselina (např. kyselina mravenčí, kyselina octová a kyselina propionová). Při této reakci, jestliže R nebo R] znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, se mohou vyrobit isomery, v nichž R v poloze 4 a Ri v poloze 5 jsou převrácené.
Sloučenina obecného vzorce I se může syntetizovat také následujícím postupem.
Stupeň 4, jestliže Xi znamená hydroxylovou skupinu: Tento stupeň a stupeň 6 a 7 jsou výhodné, jestliže se R? (např. methylová skupina) převádí na jinou R2 (např. R2', jako je ethylová skupina).
Jestliže Xi mámená hydroxylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce VI se může syntetizovat reakcí sloučeniny obecného vzorce V v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, v organickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol a dioxan, ve vodě nebo ve směsi rozpouštědel, za chlazení nebo za zahřívání.
Sloučenina obecného vzorce VI se může syntetizovat také podle stupně 5.
Stupeň 5, jestliže Xi znamená atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu: Sloučenina obecného vzorce VI se syntetizuje reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s halogenačním činidlem, jako je brom, chlor a N-bromsukcinimid, v inertním rozpouštědle, jako je kyselina octová, 1,2-dimethoxyethan, dioxan, ether, tetrahydrofuran, methylenchlorid, benzen a toluen, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, v němž X! znamená atom halogenu. Sloučenina obecného vzorce VI, v němž X] mámená hydroxylovou skupinu, se syntetizuje oxidací sloučeniny obecného vzorce IV oxidačním činidlem, jako je benzenjodacetát, nebo reakcí shora získané halogenované sloučeniny obecného vzorce VI s vodou v inertním rozpouštědle, jako je aceton, 1,2-dimethoxyethan, dioxan, ether, tetrahydrofuran, benzen a toluen.
Stupeň 6: Sloučenina obecného vzorce V se získává reakcí sloučeniny obecného vzorce VI a sloučeniny VII' známým způsobem. Konkrétně - sloučenina obecného vzorce VI, v němž X] znamená hydroxylovou skupinu, a sloučenina obecného vzorce VII', v němž X]' znamená atom halogenu, nebo sloučenina obecného vzorce VI, v němž Xi znamená atom halogenu, a sloučenina obecného vzorce VII', v němž X]' mámená hydroxylovou skupinu, se nechají reagovat v pyridinu nebo v přítomnosti báze, jako je triethylamin a hydroxid sodný, v organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform a ethanol, za teploty v rozmezí od chlazení do zahřívání. Jestliže Xi mámená atom halogenu, může se místo karboxylová kyseliny obecného vzorce VII' použít sůl alkalického kovu, jako je octan sodný. V tomto případě se buď může nebo nemusí přidat báze.
Stupeň 7: Sloučenina obecného vzorce Γ se získává reakcí sloučeniny obecného vzorce V stejným způsobem jako ve stupni 3.
Jestliže je žádoucí sloučenina, v níž buď R nebo R] mámená 4-aminosulfonyl-3-fluorfenylovou skupinu, tato sloučenina se vyrobí známým způsobem ze sloučeniny s 3-fluor-4-methylsulfonylfenylovou skupinou odpovídající příslušné sloučenině.
Jestliže se při shora uvedené výrobě sloučeniny obecného vzorce IV použije sloučenina obecného vzorce II nebo III, v níž R nebo Ri mámená skupinu obecného vzorce
- 15CZ 285476 B6
v němž R3, R4, R5, Ré a R7 znamenají jak shora uvedeno, a jako výchozí materiál se použije sloučenina obecného vzorce ΙΓ nebo ΙΙΓ se skupinou obecného vzorce
R<
v němž R4, R5, Ró a R7 znamená jak shora uvedeno, získá se sloučenina obecného vzorce IV1 podle stupně 10. Tato sloučenina se pak převede na aminosulfonylovou nebo methylsulfonylo10 vou skupinu podle způsobu stupně 15. Získá se tak sloučenina obecného vzorce TV. Tyto výchozí materiály obecného vzorce ΙΓ a III se mohou použít také pro získání nesulfonylované oxazolové sloučeniny obecného vzorce XIII odpovídající konečné sloučenině obecného vzorce I nebo Γ podle stupně 1 až 7. Získaná sloučenina obecného vzorce XIII se může podrobit sulfonylaci stejným způsobem jako je popsáno ve stupni 15. Získá se příslušná sloučenina obecného vzorce I 15 nebo Γ.
Jestliže je žádoucí taková sloučenina, v ní R nebo Ri znamená fenylovou skupinu substituovanou alkylaminosulfonylovou nebo aminosulfonylovou skupinou, sloučenina obecného vzorce X, v němž buď Rg nebo R9 znamená methoxysulfonylfenylovou skupinu, se podrobí následujícím 20 stupním 8 a 9. Syntetizuje se tak sloučenina obecného vzorce IV.
Re X
(VIII) + stupeň 9 stupeň
0 8 RÍ 9
X R, X’ (X)
(IX)
kde buď Rs nebo R9 znamená methoxysulfonylfenylovou skupinu obecného vzorce
- 16CZ 285476 B6
v němž R4, R5, R$ a R7 znamenají jak shora uvedeno a dále znamenají popřípadě substituovanou cykloalkylovou, popřípadě substituovanou heterocyklickou nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu a R, Rb X a X' znamenají jak shora uvedeno.
Stupeň 8: Sloučenina obecného vzorce X se syntetizuje stejným způsobem jako ve stupni 1 s tím, že se použije sloučenina obecného vzorce VIII a IX.
Stupeň 9: Jestliže alespoň jeden ze substituentů R a Ri znamená fenylovou skupinu s aminosulfonylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou v poloze 4, sloučenina obecného vzorce IV se může syntetizovat zahřátím sloučeniny obecného vzorce X v pyridinu nebo zahříváním sloučeniny obecného vzorce X pod zpětným chladičem v přítomnosti jodidu sodného, jodidu draselného, jodidu lithného a podobných, v organickém rozpouštědle, jako je aceton a tetrahydrofuran, načež se získaná sloučenina za zahřívání nechá zreagovat s thionylchloridem nebo oxalylchloridem. Výsledný produkt se pak aminuje, alkylaminuje nebo alkyluje známým způsobem. Podrobněji - aminace nebo alkylaminace se provádí zreagováním výsledného produktu v přítomnosti vodného amoniaku, alkylaminu nebo báze, jako je octan sodný, a amoniové soli, jako hydrochlorid alkylaminu, v organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, ether, toluen, benzen, methylenchlorid a dioxan, od teploty za chlazení do zahřívání. Alkylace se může provádět způsobem popsaným v J. Org. Chem. 56, 4974 (1991).
Sloučenina obecného vzorce I se může syntetizovat také způsobem podle stupně 10 až 15.
Tento způsob se týká konečného zavedení sulfonylové skupiny v posledním stupni 15,
(XII) kde buď R' nebo Rf znamená fenylovou skupinu obecného vzorce
-17CZ 285476 B6
Rť v němž R4, R5, R< a R7 znamenají jak shora uvedeno a dále znamenají skupinu odpovídající jednomu ze substituentů RaRb cykloalkylovou skupinu, která může být substituována takovým substituentem, jako je nižší alkylová skupina, heterocyklickou skupinu, jako je thienylová a furylová skupina, která může být substituována substituentem, jako je nižší alkylová skupina nebo atom halogenu, nebo arylovou skupinu, která může být substituována takovým substituentem, jako je atom halogenu, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina, a R, Rb X, X' a Z znamenají jak shora uvedeno.
Stupeň 10: Sloučenina obecného vzorce IV' se může syntetizovat stejným způsobem jako ve stupni 1, při čemž se sloučenina obecného vzorce IT a sloučenina obecného vzorce III’ nechají zreagovat v přítomnosti kovu, jako je zinek a hořčík, v inertním rozpouštědle, jako je 1,2— dimethoxyethan, dioxan, ether, tetrahydrofuran, methylenchlorid, benzen a toluen, za teploty místnosti. V tomto případě se může přidat katalyzátor, jako je komplex paladia nebo komplex jodidu měďnatého.
Stupeň 11: Sloučenina obecného vzorce XI se může syntetizovat zahříváním sloučeniny obecného vzorce IV s hydrochloridem hydroxylaminu v přítomnosti takové báze, jako je octan sodný, hydroxid sodný a uhličitan draselný, v organickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol a tetrahydrofuran, ve vodě nebo ve směsi těchto rozpouštědel pod zpětným chladičem.
Stupeň 12: Sloučenina obecného vzorce XII se může syntetizovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XI v přítomnosti acylačního činidla, jako je anhydrid kyseliny octové a acetylchlorid, v pyridinu, nebo v přítomnosti báze, jako je triethylamin, v organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid a chloroform, za teploty od chlazení do zahřívání.
Stupeň 13: Sloučenina obecného vzorce XIII se může syntetizovat zahříváním sloučeniny obecného vzorce XII pod zpětným chladičem v kyselinovém rozpouštědle, jako je kyselina mravenčí a kyselina octová. V tomto případě se může přidat dehydratační činidlo, jako je síran hořečnatý a síran sodný.
Stupeň 14: Tento stupeň je stupněm syntézy sloučeniny obecného vzorce XIII ze sloučeniny obecného vzorce XI v jednom stupni. Sloučenina obecného vzorce XIII se může syntetizovat ze sloučeniny obecného vzorce XI a chloridu karboxylové kyseliny, jako je acetylchlorid, způsobem popsaným v Indián J. Chem. 20B, 322 (1981). Jestliže R2 znamená methylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce XIII se může syntetizovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XI s anhydridem kyseliny octové zahříváním v kyselině octové.
Stupeň 15: Sloučenina obecného vzorce I se syntetizuje reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII s chlorsulfonylačním činidlem, jako je kyselina chlorsulfonová, v organickém rozpouštědle, jako je chloroform a methylenchlorid, nebo bez rozpouštědla. Výsledný produkt se podrobí aminaci, alkylaminaci nebo alkylaci známým způsobem. Aminace a alkylaminace ve stupni 15 specificky obsahuje zreagování v přítomnosti vodného amoniaku, alkylaminu nebo báze, jako je octan sodný, a amoniové soli, jako je hydrochlorid alkylaminu, v organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, ether, toluen, benzen, methylenchlorid a dioxan, za teploty od chlazení po
-18 CZ 285476 B6 zahřívání. Jestliže se provádí alkylsulfonylace, může se pro tuto syntézu použít způsob, který je popsán v J. Org. Chem. 56, 4974 (1991).
Ve shora uvedeném popisu jsou diskutovány příklady provedení alkylsulfonace nebo aminosulfonace v konečném stupni 15. Je možné použít sloučeninu obecného vzorce II a sloučeninu obecného vzorce III místo výchozích materiálů ΙΓ a III' za vzniku sloučeniny IV. Následuje stupeň 11 až 14, kdy se získá oxazolová sloučenina obecného vzorce I. V tomto případě není nutný stupeň 15.
Sloučenina obecného vzorce ΧΠΙ použitá ve stupni 15 se může syntetizovat také podle následujícího postupu:
O (IV)
R!
(Nil) v němž R', Rb R2 a Z znamenají jak shora uvedeno.
Stupeň 16: Sloučenina obecného vzorce V se syntetizuje stejným způsobem jako ve stupni 2, podle něhož sloučenina obecného vzorce IV reaguje v přítomnosti octanu olovičitého v kyselině octové jako rozpouštědle nebo zahříváním sloučeniny obecného vzorce IV v přítomnosti takového komplexu, jako octan manganatý, v nižší alkankarboxylové kyselině, jako je kyselina octová a kyselina propionová, obecného vzorce R2COOH, v němž R2 znamená jako shora uvedeno, a kyselině benzoové a v rozpouštědle, jako je benzen, jestliže je to nutné.
Stupeň 17: Sloučenina obecného vzorce XIII se syntetizuje stejným způsobem jako ve stupni 3, v němž se sloučenina obecného vzorce V zahřívá pod zpětným chladičem v přítomnosti amoniové soli, jako je amonná sůl nižší alkankarboxylové kyseliny (např. octan amonný a mravenčan amonný) a anorganická amonná sůl (např. uhličitan amonný) v kyselinovém rozpouštědle nižší alkankarboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová a kyselina propionová. V této reakci, jestliže R' nebo Rf znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, se mohou vyrobit isomery, v nichž R' v poloze 4 a Rf v poloze 5 jsou převráceny.
Sloučenina obecného vzorce I se může syntetizovat také způsobem uvedeným v následujícím stupni 18 až stupni 21.
-19CZ 285476 B6 stupeň
R’
COOH (XIV) stupeň
I (XVI)
(XVII) stupeň 19
v nichž X2 znamená atom halogenu a R, Rb R', R/, R2' a Z znamenají jak shora uvedeno.
Stupeň 18: Sloučenina obecného vzorce XV se syntetizuje reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s chloruhličitanem, jako je ethylester kyseliny chloruhličité, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, toluen a ethylacetát, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, nebo zahříváním sloučeniny obecného vzorce XIV v anhydridu kyseliny octové.
Stupeň 19: Sloučenina obecného vzorce XVII se může syntetizovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XVI nebo anhydridem kyseliny odpovídající sloučenině obecného vzorce XVI v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, acetonitril, ethylacetát a toluen, v přítomnosti hořečnaté soli, jako je chlorid hořečnatý, a báze, jako je triethylamin, pyridin a uhličitan draselný. Sloučenina obecného vzorce XVII se může syntetizovat také způsobem popsaným v Chem. Ber. 102, 883 (1969).
Stupeň 20: Sloučenina obecného vzorce WIII se syntetizuje zreagováním sloučeniny obecného vzorce XVII s kyselinou, jako je 1 až 4N kyselina chlorovodíková, pevná kyselina šťavelová a zředěná kyselina sírová, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid a toluen, nebo zahříváním sloučeniny obecného vzorce XVII v přítomnosti pyridinu a kyseliny octové.
Stupeň 21: Sloučenina obecného vzorce I se získává reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII s chlorsulfonylačním činidlem, jako je kyselina chlorsulfonová, v organickém rozpouštědle, jako je chloroform a methylenchlorid, nebo bez rozpouštědla. Potom se získaný produkt zreaguje s vodným amoniakem nebo alkylaminem, v organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, ether, toluen, methylenchlorid a dioxan, nebo se zreaguje s amoniovou solí, jako je hydrochlorid alkylaminu, v přítomnosti báze, jako je octan sodný, pyridin a hydroxid sodný.
-20CZ 285476 B6
Sloučenina obecného vzorce I se může syntetizovat také ze sloučeniny obecného vzorce XVIII podle následujícího stupně 22 a stupně 23.
Stupeň 22: Sloučenina obecného vzorce XIII se syntetizuje zreagováním sloučeniny obecného vzorce XVIII s anorganickou kyselinou, jako je koncentrovaná kyselina sírová a kyselina polyfosforečná, v anhydridu kyseliny octové nebo bez rozpouštědla za teploty místnosti až za zahřívání.
Stupeň 23: Sloučenina obecného vzorce I se syntetizuje zreagováním sloučeniny obecného vzorce XIII stejným způsobem jako ve shora uvedeném stupni 15.
Ve shora uvedeném stupni 22 a 23 je na příkladech diskutována alkylsulfonylace nebo aminosulfonylace v konečném stupni 23. Je možné podrobit sloučeninu s R a R] místo R' a Rf reakci podle stupně 18 až stupně 20 následovaných stupněm 22 za vzniku oxazolové sloučeniny obecného vzorce I. V tomto případě není nutný stupeň 23.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce I se izoluje a vyčistí známými způsoby dělení a čištění, jako je koncentrace, koncentrace za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, vysrážení krystalů, rekrystalizace a chromatografie.
Předložený vynález je podrobněji popsán následujícími ilustračními příklady a experimentálními příklady, kterými není předložený vynález omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza 5-(2-chlor-4-methylsulfonylfenyl)-4-cyklohexyl-2-methyloxazol (sloučenina obecného vzorce Γ, R znamená cyklohexylovou skupinu, R[ znamená 2-chlor-4-methylsulfonylfenylovou skupinu, R2' znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku)
Stupeň 1: 2-Chlor-4-methylsulfbnylbenzyl-cyklohexyl-keton (sloučenina obecného vzorce IV, R znamená cyklohexylovou skupinu, R, znamená 2-chlor-4-methylsulfbnylfenylovou skupinu)
SOiMe
K roztoku tetrakis(trifenylfosfin)paladia (1,29 g) a zinkového prášku (2,19 g) v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) se přidá roztok cyklohexankarbonylchloridu (3,60 g) v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) za teploty místnosti pod atmosférou dusíku. Ke směsi se za teploty místnosti a za míchání přikape roztok 2-chlor-4-methylsulfonylbenzylbromidu (9,40 g) v 1,2-dimethoxyethanu (20 ml). Směs se dále míchá 3 h za teploty místnosti. Nerozpustný materiál se odstraní odfiltrováním a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Potom se ke zbytku přidá ethylacetát (200 ml) a směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným sodným roztokem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se ethylacetát a diisopropylether. Vysrážená pevná látka se odfiltruje. Získá se 3,47 g titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
-21 CZ 285476 B6
Stupeň 5: 2-Brom-2-(2-chlor-4-methylsulfonylfenyl)-l-cyklohexyl-l-ethanon (sloučenina obecného vzorce VI, R znamená cyklohexylovou skupinu, Ri znamená 2-chlor-4-methylsulfonylfenylovou skupinu, Xi znamená atom bromu)
SO2Me stupeň
SO2Me
K roztoku sloučeniny (3,40 g) získané ve shora uvedeném stupni 1 v benzenu (20 ml) se přikape roztok bromu (1,73 g) v benzenu (20 ml) za míchání a chlazení ledem. Tato směs se míchá 1 h. Roztok se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,20 g titulní sloučeniny.
Stupeň 6: l-(2-Chlor—4-methylsulfonylfenyl)-2-cyklohexyl-2-oxoethyl-acetát (sloučenina obecného vzorce V, R znamená cyklohexylovou skupinu, Rt znamená 2-chlor-4-methylsulfonylfenylovou skupinu, R2' znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku)
stupeň
SOjMe
Ke sloučenině (4,20 g) získané ve shora uvedeném stupni 5 se přidá octan sodný (l,06g) a ethanol (40 ml). Tato směs se zahřívá 4 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát. Směs se promyje vodou a nasyceným solným roztokem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří. Získá se tak 3,85 g surového produktu titulní sloučeniny.
Stupeň 7: 5-(2-Chlor-4-methylsulfonylfenyl)-4-cyklohexyl-2-methyloxazol (sloučenina obecného vzorce Γ, R znamená cyklohexylovou skupinu, R] znamená 2-chlor—4-methylsulfonylfenylovou skupinu, R2' znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku)
Roztok sloučeniny (3,85 g) ze shora uvedeného stupně 6 a octanu amonného (2,08 g) v kyselině octové (40 ml) se zahřívá 5 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří a ke zbytku se přidá ethylacetát. Směs se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem
-22CZ 285476 B6 hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 1,95 g titulní sloučeniny (výtěžek % hmotn.).
Příklad 2
Syntéza 5-(4-aminosulfonyl-3-fluorfenyl)-4-cyklohexyl-2-methyloxazolu (sloučenina obecného vzorce I, R znamená cyklohexylovou skupinu, Ri znamená 4-aminosulfonyl-3-fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku)
Stupeň 10: Cyklohexyl-3-fluorbenzyl-keton (sloučenina obecného vzorce VI', R znamená cyklohexylovou skupinu, Rf znamená 3-fluorfenylovou skupinu)
K roztoku tetrakis(trifenylfosfm)paladia (2,00 g) a práškovaného zinku (17,98 g) v 1,2dimethoxyethanu (50 ml) se přidá roztok cyklohexankarbonylchloridu (20,00 g) v 1,2dimethoxyethanu (50 ml) za teploty místnosti v atmosféře dusíku. Ke směsi se postupně přikape roztok 3-fluorbenzylbromidu (26,00 g) v 1,2-dimethoxyethanu (100 ml) za míchání a chlazení ledem. Tato směs se míchá 30 minut za chlazení ledem a 2 h za teploty místnosti. Nerozpustný materiál se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (200 ml) a směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným solným roztokem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 29,20 g olejovitého surového produktu.
Stupeň 16: 2-Cyklohexyl-l-(3-fluorfenyl)-2-oxoethyl-acetát (sloučenina obecného vzorce V, R' znamená cyklohexylovou skupinu, Rf znamená 3-fluorfenylovou skupinu, R2' znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku)
K roztoku sloučeniny (29,20 g) získané ve shora uvedeném stupni 10 v kyselině octové (300 ml) se přidá octan olovičitý (75,00 g). Tato směs se zahřívá 1,5 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku odpaří. K odparku se přidá ethylacetát. Směs se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Odparek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 9:1). Získá se tak 18,30 g titulní sloučeniny jako olej (výtěžek 50 % hmotn.).
-23 CZ 285476 B6
Stupeň 17: 4-Cyklohexyl-5-(3-fluorfenyl)-2-methyloxazol (sloučenina obecného vzorce ΧΠΙ,
R' znamená cyklohexylovou skupinu, Rf znamená 3-fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku)
Roztok sloučeniny (18,00 g) získané ve shora uvedeném stupni 16 a octanu amonného (15,00 g) v kyselině octové (100 ml) se zahřívá 5 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. K odparku se přidá ethylacetát. Směs se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Získá se tak 17,20 g olejovitého surového produktu.
Stupeň 15: 5-(4-AminosulfbnyI-3-fluorfenyl)-4-cyklohexyl-2-methyloxazol (sloučenina obecného vzorce I, R znamená cyklohexylovou skupinu, R] znamená 4-aminosulfonyl-3-fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku)
K roztoku sloučeniny (17,00 g) získané ve shora uvedeném stupni 17 v chloroformu (80 ml) se přikape za míchání a chlazení ledem chlorsulfonová kyselina (27 ml). Směs se zahřívá 3 h na 100 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a za míchání se nakape do ledové vody (300 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným solným roztokem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získá se tak 20,31 g surového produktu.
K roztoku takto získané sloučeniny (10,00 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) se za míchání za teploty místnosti přidá vodný amoniak (28% (hmotn.)). Směs se míchá 1 h za teploty místnosti. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. K odparku se přidá ethylacetát. Směs se promyje vodou a nasyceným solným roztokem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří. Odparek se oddělí a vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí dichlormethanu s ethylacetátem v poměru 6:1). Získá se tak 5,74 g titulní sloučeniny (výtěžek 61 % hmotn.).
-24CZ 285476 B6
Příklad 2'
Sloučenina z příkladu 2 (sloučenina obecného vzorce I, R znamená cyklohexylovou skupinu, Ri znamená 4-aminosulfonyl-3-fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku) se syntetizuje jiným způsobem.
Stupeň 11: Oxim cyklohexyl-3-fluorbenzyl-ketonu (sloučenina obecného vzorce IX, R' znamená cyklohexylovou skupinu, Rf znamená 3-fluorfenylovou skupinu)
K roztoku sloučeniny (353 g) získané podle způsobu podobného způsobu ve shora uvedeném příkladu 2, stupeň 10, v ethanolu (1300 ml) se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (123 g) a octan sodný (158 g). Směs se zahřívá 2 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. K odparku se přidá ethylacetát. Směs se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Surový produkt se překiystaluje z heptanu. Získá se tak 160 g titulní sloučeniny (výtěžek 42 % hmotn.).
Stupeň 14: 4-Cyklohexyl-5-(3-fluorfenyl)-2-methyloxazol (sloučenina obecného vzorce XIII, R' znamená cyklohexylovou skupinu, Rf znamená 3-fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku)
K roztoku sloučeniny (158 g) získané ve shora uvedeném stupni 11 v kyselině octové (900 ml) se za míchání za teploty místnosti přikape anhydrid kyseliny octové (95 ml). Směs se zahřívá 7 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. K odparku se přidá heptan. Směs se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným solným roztokem a acetonitrilem. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získá se 119 g titulní sloučeniny jako olej.
Získaná sloučenina (119 g) se pak nechá zreagovat stejným způsobem jako je shora uvedeno v příkladu 2, stupeň 15. Získá se tak sloučenina z příkladu 2 (sloučenina obecného vzorce I, R znamená cyklohexylovou skupinu, Ri znamená 4-aminosulfonyl-3-fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku).
-25CZ 285476 B6
Příklad 3
Syntéza 4-cyklohexyl-5-(3-fluor-4-methylsulfonylfenyl)-2-methyloxazolu (sloučenina obecného vzorce I, R znamená cyklohexylovou skupinu, Rj znamená 3-fluor-4-methylsulfonyl5 fenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku)
Stupeň 15: 4-cyklohexyl-5-(3-fluor-4-methylsulfonylfenyl)-2-methyloxazol (sloučenina obecného vzorce I, R znamená cyklohexylovou skupinu, Ri znamená 3-fluor-4-methylsulfonylfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku)
K roztoku sloučeniny (17,00 g) získané ve shora uvedeném příkladu 2, stupeň 17, v chloroformu (80 ml) se přikape chlorsulfonová kyselina (27 ml) za míchání a chlazení ledem. Tato směs se 15 3 h zahřívá na 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a za míchání se přikape k ledu s vodou (300 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným solným roztokem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak 20,31 g surového produktu.
K takto získané sloučenině (3,66 g) se přidá voda (25 ml). Ke směsi se postupně po sobě za míchání za teploty místnosti přidá siřičitan sodný (1,42 g) a hydrogenuhličitan sodný (1,89 g). Směs se zahřívá 2 h na 70 °C. Ke směsi se přidá ethanol (25 ml) a methyljodid (2,20 g). Směs se zahřívá 2 h na 100 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Roz25 pouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Odparek se oddělí a vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce: hexan s ethylacetátem v poměru 2:1). Získá se tak 0,82 g titulní sloučeniny (výtěžek 24 % hmotn.).
Příklady 4 až 6
Sloučeniny z příkladů 4 až 6 se získávají stejným způsobem jako v příkladech 1 až 3 nebo v níže uvedeném příkladu 7.
Struktury a vlastnosti sloučeniny z příkladů 1 až 6 jsou uvedeny v následujících tabulkách. V tabulkách Me znamená methylovou skupinu.
-26CZ 285476 B6
Tabulka 1
Analýza I vypočteno: | tí* Ox Ό «Α O H 5,66% N 8,28% nalezeno: t? tf3 vypočteno: C 60,52% 41 O £ # Φ tř $ #
+. xO *Λ «η O X σχ F4 ŮQ z H 5,97 N 4,15 nalez o o Ό O o *o“ X d ·—* Z
• o.
Ul
* í' z“> f z*k 4
c X
M o + δ + φ S
I X X < <*> 3 °° *< cn
o. m X m U. m
E OJ •M
O +> oo d v> o d ** Ό o P o σχ m m o oo d ** ** d cn d ·—· ·*-♦ »—· Jj 1612 1 3
KJ tí co d R o to ” s d xo Ox XO r*
o 2 i2 _ _ <£ w o CM •-4 (M
E cu X •n X •n X S? 5 X
o. f>4 rn X »-· n t
*Q & s E X e E X p· -- -s f- P w <a 'í? X oo* tl *-» T> 4 ť 1 E X m W4 d. Ή C u ® 3 c * * E ST K/ z*s > ffi- 5. *N X 0X ť »* á £ 5 5 H E X* c *>*» ^4 O Ť B-k F*4 <cř V TÍ T3 ©0 00 χ0 rí M f »-* ·—*
5; ci to X X X X sf X V) O). S X nf •n co X X X X X X
Γ» —* O O O t-4 *** φοο n H —* ~ c o s «Μ Q O e sz ^4 M
y í • oo — e» v> oo d y — Ό **r y i d o ♦n O 3.8 d d
b 3- x> — d <T en d ©0, O. d oo Q O Ό- ά d r* ď (M ά ď* Ox, d* Q <n O —’ *c *n oo ef H X. d
>1 >, >,
• P rH P rH P f—i
P P»4 Λ d <0 d <0
i 2 «Ρ ) í *“· 4-» i ~ 4J
+J •Φ ω M) <fl Ό ca
οχ rH 58 r-i >1 «-rt r-4 ><
F»4 Ή Μ V4 U FM V4 u
Λ X A X Λ X
Φ s o 2 Φ s
zAs zA O o
<0 \______i \ /
c 1» 1 f O >=<
•H / \
c y. — f
e> O 5 2 ( f c \ ( s
0 \_________ \ f /
rH \— ______/ y <
<0 / \
<n u. ω u. tn ď
o o
a> z φ
S «Μ X s
a »—1 CM co
-27CZ 285476 B6
Tabulka 2
Analýza «» 2 o ¢)^ í í § íř iř £ jo ~ x.^ 0 v *n r* ® *n r- Ο,νΊ r-f <n ξ>υ X Z fiU K z ·» g g 9 # £ tř a)£i$t£ 8 S “ o 3 P ? 9 —'Ό~ OO í—1 —' VO OO* £ Ό «JO fox Z β O X z
• 0. u • c +> 0 6 O 5 <n Š 8 r S o pu 8 € ±a B. m
T6 o XU H u Μ «Ί oí Ιΰ N \č 2: m vi e< o x5 rí cn řJ o Ό <n ·*» Μ n fn d ”* ** -· dihs flag}S^Soi>g Sassssss
I *>·—» z X £ — — rt £ £ N E E E «X X, E X X X 4 ii M > vo ·“ _r · Λ -- -- X* N 5 X* x* » -r7 7 c , S e e e y«N^riootň^fn U »-Γ —Γ cT ei* *n“ S“ r** oo* aí |EE |J *”>ηονΧΧΧΧ<Χ « - -γ o o o S 7 s X 1 * Q m o cm en <λ Q Π. Γχ ® Oi, X. O O — — cm cm «ν' -vř r- oo' Ν' X χ r*. —. 5?·» M ε ε ε ϊ S X X x 7 1eE^-f3 R r- <o «· o ·“ o « 2-® 5- a ® j7 7 © 7 cj CJ X oo r- — oo r- oo R <X“1*VO n.^, ζ_1 — — CM CM Ό t*-
* p • P ť 5“ 1 8 ό a Q »-4 >1 g M P Λ X O f-H π 3 «« S” M Ě1 - Λ X Ή C «Η P o §
sloučenina Φ s z^o ďb O o z C4 X Φ 2 z^o < 7-> £ ω 2 2« O z et X Φ A U. \ o z CM X
á X· in <O
-28CZ 285476 B6
Příklad 7
Syntéza 5-(4-aminosulfonyl-3-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-methyloxazolu (sloučenina obecného vzorce I, R znamená 4-fluorfenylovou skupinu, Ri znamená 4-aminosulfonyl-3fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku)
Roztok 5-(3-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-methyloxazolu (1,10 g), získaný podle shora uvedeného způsobu, a chlorsulfonové kyseliny (1,6 ml) v chloroformu (2 ml) se zahřívá za míchání 2 h na 90 °C. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí se. Získá se tak 1,06 g surového produktu 5-(4-chlorsulfonyl-3fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-methyloxazolu.
K roztoku tohoto surového produktu (1,06 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) se přidá 28% (hmotn.) vodný amoniak (0,6 ml). Směs se míchá 2 h za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí, přidá se ethylacetát a promyje se vodou a nasyceným solným roztokem. Ethylacetátový roztok se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak 981 mg surového produktu. Tento surový produkt se překrystaluje z ethanolu. Získá se 629 mg titulní sloučeniny (výtěžek 44 % hmotn.). Struktura a vlastnosti této sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce.
-29CZ 285476 B6
Tabulka 3
&
xř Ό SŽ o *r o
oo w >o Λ Ό M· Ό.
xr Ό €*V r·* § <*> Γ
O X z £ O X Z
OO O\ cn <S o <s
r* *n Ό xr r*
<M m VO «η <n cn
cn ·—·
-30CZ 285476 B6
Příklad 2
Sloučenina z příkladu 2 (sloučenina obecného vzorce I, R znamená cyklohexylovou skupinu, Ri znamená 4-aminosulfonyl-3-fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku) se syntetizuje jiným syntetickým způsobem.
Stupeň 18: 4-Cyklohexyl-2-methyl-5-oxazo!on (sloučenina obecného vzorce XV, R' znamená cyklohexylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu)
K suspenzi DL-N-acetyl-2-cyklohexylglycinu (10,00 g) získaného z a-aminofenyloctové kyseliny podle známého způsobu [Coli. Czech. Chem. Commun. 31, 4563 (1966).] v ethylacetátu (50 ml) se přidá triethylamin (8,39 ml). Ke směsi se za chlazení ledem přikape ethylester chloruhličité kyseliny (5,28 ml). Směs se míchá za chlazení ledem 1 h, přidá se ethylacetát (150 ml) a promyje se postupně vodou a nasyceným solným roztokem. Ethylacetátový roztok se za sníženého tlaku zahustí. Získá se 9,86 g titulní sloučeniny jako olej.
Stupeň 19: 4-Cyklohexyl-4-(3-fluorbenzoyl}-2-methyl-5-oxazolon (sloučenina obecného vzorce XVII, R' znamená cyklohexylovou skupinu, R/ znamená 3-fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu, Z znamená atom kyslíku)
Roztok sloučeniny (9,86 g) získané ve shora uvedeném stupni 18 v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá k suspenzi chloridu hořečnatého (3,56 g) v tetrahydrofuranu (20 ml). Za chlazení ledem a míchání se přidá triethylamin (9,49 ml). Směs se míchá 15 minut. Ke směsi se přikape 3fluorbenzoylchlorid (4,55 ml) a směs se míchá za chlazení ledem 1 h. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získá se tak 11,69 g titulní sloučeniny jako olej.
Stupeň 20: 2-N-Acetylamino-2-cyklohexyl-3'-fluoracetafenon (sloučenina obecného vzorce XVIII, R' znamená cyklohexylovou skupinu, R/ znamená 3-fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu, Z znamená atom kyslíku)
-31 CZ 285476 B6
K roztoku sloučeniny (527 mg) získané ve shora uvedeném stupni 19 v tetrahydrofuranu (3,5 ml) se přidá IN kyselina chlorovodíková (0,35 ml). Směs se míchá 1 h za teploty místnosti, přidá se ethylacetát a směs se promyje postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se tak 404 mg titulní sloučeniny jako pevné látky (výtěžek 84 % hmotn.). Tato pevná látka se překrystaluje z heptanu. Získají se bílé krystaly s t.t. 116 až 117 °C.
Stupeň 21: 5-(4-Aminosulfonyl-3-fluorfenyl)-4-cyklohexyl-2-methyloxazol (sloučenina obecného vzorce I, R znamená cyklohexylovou skupinu, R] znamená 4-aminosulfonyI-3-fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu, Z znamená atom kyslíku)
K roztoku sloučeniny (200 mg) získané ve shora uvedeném stupni 20 v chloroformu (2 ml) se za míchání a chlazení ledem přidá kyselina chlorsulfonová (0,34 ml). Tato směs se zahřívá 5 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí chloroformem a nalije se na led s vodou. Organická vrstva se oddělí, promyje postupně vodou a solným roztokem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 181 mg surového produktu.
K roztoku takto získané sloučeniny (169 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se za míchání za teploty místnosti přidá 28% (hmotn.) vodný amoniak (0,1 ml). Směs se míchá 30 minut. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. K odparku se přidá ethylacetát a směs se promyje postupně vodou a solným roztokem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí a vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí dichlormethanu s ethylacetátem v poměru 6:1). Získá se tak 126 mg titulní sloučeniny (výtěžek 55 % (hmotn.)).
Příklad 2'
Sloučenina z příkladu 2 (sloučenina obecného vzorce I, R znamená cyklohexylovou skupinu, Ri znamená 4-aminosulfonyl-3-fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu a Z znamená atomy kyslíku) se syntetizuje jiným syntetickým způsobem.
Stupeň 22: 4-Cyklohexyl-5-(3-fluorfenyl)-2-methyloxazol (sloučenina obecného vzorce XIII,
R' znamená cyklohexylovou skupinu, R/ znamená 3-fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu)
K suspenzi sloučeniny (141 mg), získané ve shora uvedeném příkladu, stupeň 20, vanhydridu kyseliny octové (2 ml) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (30 μΐ). Směs se míchá 30 minut při 100 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, přidá se vodný roztok uhličitanu draselného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získá se 135 mg titulní sloučeniny jako olej.
Stupeň 23: 5-(4-Aminosulfonyl-3-fluorfenyl)—4-cyklophexyl-2-methyloxazol (sloučenina obecného vzorce I, R znamená cyklohexylovou skupinu, R! znamená 4-aminosulfonyl-3fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu, Z znamená atom kyslíku)
Stejným způsobem jako shora v příkladu 2, stupeň 15, se nechá zreagovat sloučenina získaná ve shora uvedeném stupni 22. Získá se tak sloučenina z příkladu 2 (sloučenina obecného vzorce I, R znamená cyklohexylovou skupinu, Ri znamená 4-aminosulfonyl-3-fluorfenylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu, Z znamená atom kyslíku).
Experimentální příklad 1
Inhibiční účinek na cyklooxygenasu
Enzymatická aktivita byla stanovována z procenta konverze I4C arachidonové kyseliny na prostaglandin H2 (PGH2) a rozkladné produkty. Testovaný vzorek (20 μΐ), enzymový roztok (20 μΐ) a destilovaná voda (10 μΐ) se přidá ke 100 mM Tris-HCl pufru (pH 8, 140 μΐ), který obsahuje hematin (2 μΜ) a tryptofan (5 mM). Směs se řádně promíchá a 5 minut se předinkubuje při 24 °C. Potom se přidá roztok 14C arachidonové kyseliny (10 μΐ) a směs se nechá reagovat při 24 °C. Potom se přidá roztok (40 μΐ) ethyletheru s methanolem a 1M kyselinou citrónovou (v poměru 30:4:1) ochlazený ledem na -20 °C, aby se reakce zastavila. Reakční směs se 5 minut odstřeďuje při 3000 ot. za minutu. Získá se etherová vrstva, která se nanese na tenkou vrstvu a eluuje se směsí ethyletheru s methanolem a kyselinou octovou (90:2:0,1). Stanoví se procento
- 33 CZ 285476 B6 konverze (A) arachidonové kyseliny na PGH2 a rozkladné produkty. Stanoví se také procento konverze (B) bez testovaného vzorku, na jehož základě se vypočte procento inhibice z následujícího vzorce a koncentrace (IC50) potřebná pro 50% inhibici testovaného vzorku.
Inhibice (%) = (1 - A/B). 100
Enzym připravený z lidských destiček se použije jako enzymový roztok cyklooxygenasy-1 a enzym, který exprimují kvasinky, do nichž byla zavedena cDNA lidské cyklooxygenasy-2 použitím sestavy invitrogen Corp., se použije jako enzymový roztok cyklooxygenasy-2.
Kontrolní sloučenina 1 tak, jak se zde používá znamená 5-(4-aminosulfonylfenyl)-4cyklohexyl-2-methyloxazol, na nějž jsme podali patentovou přihlášku, a jako kontrolní sloučenina 2 se použije známá analogická sloučenina, 5-(4-aminosulfonylfenyl)-4—(4-fluorfenyl)-2-methyloxazol.
Výsledky j sou uvedeny v tabulce 4.
Jak je zřejmé ze srovnání kontrolní sloučeniny 1 se sloučeninou z příkladu 2, stejně jako ze srovnání kontrolní sloučeniny 2 se sloučeninou z příkladu 7, je možné pozoruhodné snížení působení na COX-1 za zachování aktivity na COX-2, zvláště zavedením atomu fluoru.
-34CZ 285476 B6
Tabulka 4
Experimentální příklad 1 (inhibice působení na cyklooxygenasu)
příklad strukturní vzorec ICtt (^M) COX-1/COX-2
COX-2 COX-1
2 0, 07 >10 0 >1, 4 2 8
3 0, 3 >10 0 >3 3 3
4 >1 0
5 >1 0
6 0, 1 6 >100 >6 2 5
7 0, 03 3 7 1,233
Indomethacin 8 0. 5 0,063
Kontrola 1 0, 07 4 5 6 4 3
Kontrola 2 > 0, 0 2 5 2 5 0
-35CZ 285476 B6
Experimentální příklad 2
Účinky na kerageninem indukovaný edém
Karagenin (1% (hmotn.), 0,05 ml) rozpuštěný ve fyziologickém solném roztoku se podá injekčně subkutánně do levé zadní tlapy dospělých krys Donryu, aby se indukoval edém. Stupeň edému se vyhodnocuje měřením objemu tlapky 3 h po podání karageninu. Testovaná sloučenina (1, 3, 10 nebo 30 mg/kg) se orálně podá 1 h před podáním karageninu a sleduje se suprese. Inhibiční aktivita se vyjádří jako dávka (ED30) testované sloučeniny, která je nutné pro 30% inhibici vzhledem ke kontrolní skupině. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5
Experimentální příklad 2 (účinky na karageninem indukovaný edém u krys)
Příklad karageninem indukovaný edém u krys, ED30 (mg/kg p.o.) indomethacin
5,5
2,9
Průmyslová použitelnost
Sloučenina podle předloženého vynálezu, zvláště sloučenina, v níž R3 znamená methylovou nebo aminovou skupinu, R5 znamená atom fluoru, R$ znamená atom vodíku nebo atom fluoru a R4 a R7 znamenají atom vodíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli překvapivě selektivně inhibují samotnou COX-2, zatímco zřídka inhibují COX-1. Sloučenina podle předloženého vynálezu má tedy lepší antipyretický účinek, analgetický účinek a protizánětlivý účinek než mohou poskytovat konvenční produkty a zřídka vykazují vedlejší účinky v zažívacím traktu.
Je tedy umožněn vývoj lepšího protizánětlivého činidla, které až dosud neexistovalo a které dále poskytuje možnost získání praktického terapeutického činidla pro onemocnění pravděpodobně způsobená COX-2 produktem, jako je astma a reumatismus.

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heterocyklické aromatické oxazolové deriváty obecného vzorce I
    R.
    (I) ve kterém
    -36CZ 285476 B6
    Z je atom kyslíku, jeden ze substituentů R a R] je fenyl obecného vzorce v němž R3 je Cwalkyl, aminoskupina nebo Ci^alkylaminoskupina a R», R5, R^ a R7 jsou stejné nebo rozdílné substituenty a značí jednotlivě atom vodíku, atom halogenu, Cwalkyl, Cwalkoxyl, trifluormethyl, hydroxy 1 nebo aminoskupinu, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R4, R5, Ró a R7 má jiný význam než atom vodíku, a druhý ze substituentů R a Rj je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, bifenyl, C5.7cykloalkyl a 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 heteroatomy tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, CMalkyl, CMalkoxyl, merkaptoskupinu, CMalkylthioskupinu, trifluormethyl, Ci_3alkoxykarbonyl a propionylaminoskupinu, a
    R2 je CMalky 1 nebo halogenovaný CMalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Oxazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R] je fenyl obecného vzorce v němž R3' je CMalkyl nebo aminoskupina, alespoň jeden ze substituentů R/, R5', R^' a R7' je atom halogenu nebo Cwalkyl a zbývající substituenty značí atomy vodíku nebo atomy halogenu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Oxazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Ri je fenyl obecného vzorce
    -37CZ 285476 B6 v němž R3 je methyl nebo aminoskupina, R5 je atom fluoru, R/' je atom vodíku nebo atom fluoru a R2 je methyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Oxazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Ri je fenyl obecného vzorce I v němž R3, R5 a R^ mají významy uvedené v nároku 3, R je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C^cykloalkyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, morfolinoskupinu, piperazinyl, piperidyl, fenyl, naftyl a bifenyl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty definovanými v nároku 1, a R2 je methyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Oxazolové deriváty podle nároku 4, obecného vzorce I, v němž R3 je aminoskupina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Oxazolové deriváty podle nároku 4, obecného vzorce I, v němž R je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Cs^cykloalkyl, fenyl a thienyl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty definovanými v nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Oxazolové deriváty podle nároku 4, obecného vzorce I, v němž R je cyklohexyl nebo 4fluorfenyl a Ri je 4-aminosulfonyl-3-fluorfenyl, 4-aminosulfonyl-3,5-difluorfenyl, 3-fluor-4methylsulfonylfenyl nebo 3,5-difluor-4-methylsulfonylfenyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. Oxazolové deriváty podle nároků 1 až 7, zahrnující 4-cyklohexyl-5-(3-fluor-4-methylsulfonylfenyl)-2-methyloxazol, 5-(4—aminosulfonyl-3-fluorfenyl)-4-cyklohexyl-2-methyloxazol, 5-(4-aminosulfonyl-3,5-difluorfenyl)-4-cyklohexyl-2-methyloxazol, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. Oxazolové deriváty podle nároku 1 až 7, zahrnují 4-cyklohexyl-5-(3,5-difluor-4-methylsulfonylfenyl)-2-methyloxazol, 5-(4-aminosulfonyl-3-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-methyloxazol, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    -38CZ 285476 B6
  10. 10. Způsob přípravy heterocyklických aromatických oxazolových derivátů podle nároků 1 až 9, uvedeného obecného vzorce I, v y z n a č u j í c í se tím, že se oxim obecného vzorce XI' v němž Ri je fenyl obecného vzorce (XI*) v němž R,, R5, R^ a R7 mají významy uvedené v nároku 1 a R je cyklohexyl, uvede v reakci s chloridem karboxylové kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce v němž Ri a R mají shora uvedené významy a R2 a Z mají významy uvedené v nároku 1, na získanou sloučeninu se působí chlorsulfonovou kyselinou v organickém rozpouštědle, jímž je chloroform nebo methylenchlorid, nebo bez rozpouštědla a výsledný produkt se podrobí aminaci, alkylaminaci nebo alkylaci.
  11. 11. Způsob přípravy podle nároku 10 sloučeniny obecného vzorce v němž všechny substituenty mají významy uvedené v nároku 10, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce ΧΓ uvede v reakci s acylačním činidlem v pyridinu nebo s bází v organickém rozpouštědle, jímž je chloroform nebo methylenchlorid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    -39CZ 285476 B6 v němž všechny substituenty mají shora uvedené významy, a získaná sloučenina se refluxuje za zahřívání v kyselém rozpouštědle.
  12. 12. Způsob přípravy podle nároku 11, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce ΧΓ, v němž Ri je 3-fluorfenyl nebo 3,5-difluorfenyl, uvede v reakci s acylačním činidlem za shora uvedených podmínek.
  13. 13. Způsob přípravy heterocyklických aromatických oxazolových derivátů podle nároku 1, uvedeného obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se ester obecného vzorce V (V) v němž všechny substituenty mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci s amonnou solí v kyselém rozpouštědle za zahřívání při refluxní teplotě.
  14. 14. Způsob přípravy podle nároku 13, vyznačující se tím, že se ester obecného vzorce V, v němž R je C5.7cykloalkyl a R2 je CMalkyl, uvede v reakci s amonnou solí při refluxní teplotě.
  15. 15. Způsob přípravy podle nároku 13, vyznačující se tím, že se ester obecného vzorce V, připravený z ketomethylenu obecného vzorce IV' αν*) v němž R' je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C5.7cykloalkyl, fenyl a thienyl, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituovaná nebo substituované 1 až 3 substituenty definovanými v nároku 1, a R]' je fenyl obecného vzorce
    -40CZ 285476 B6 v němž R3', R/, R5', R/ a R7' mají významy uvedené v nároku 2, uvede v reakci s tetraacetátem olovičitým nebo kyselinou obecného vzorce R2COOH, v němž R2 má shora uvedený význam.
  16. 16. Způsob přípravy podle nároku 15, vyznačující se tím, že se ketomethylen obecného vzorce IV, v němž Ri' je 4-aminosulfonyl-3-fluorfenyl, 4-aminosulfonyl-3,5difluorfenyl, 4-methylsulfonylfenyl, 3-fluor-4-methylsulfonylfenyl nebo 3,5-difluor-4-methylsulfonylfenyl, uvede v reakci s tetraacetátem olovičitým nebo kyselinou obecného vzorce R2COOH, v němž R2 má shora uvedený význam.
  17. 17. Způsob přípravy podle nároku 15, vyznačující se tím, že se ketomethylen obecného vzorce IV, v němž R' je cyklohexyl, uvede v reakci s tetraacetátem olovičitým nebo kyselinou obecného vzorce R2COOH, v němž R2 má shora uvedený význam.
  18. 18. Způsob přípravy heterocyklických aromatických oxazolových derivátů podle nároku 1, uvedeného obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se amid obecného vzorce XVIH' (XVIII* ) v němž jeden ze substituentů R' nebo Rf je fenyl obecného vzorce v němž R4, R5, R$ a R7 mají shora uvedené významy, a druhý ze substituentů R' nebo Rf je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, bifenyl, C5_7cykloalkyl a 5- a 6-člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry jako heteroatomy, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, CMalkyl, CMalkoxyl, merkaptoskupinu, Ci^alkylthioskupinu, halogen, trifluormethyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl a propionylaminoskupinu, a R2 a Z mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci s chlorsulfonovou kyselinou v organickém rozpouštědle, jímž je chloroform nebo methylenchlorid, nebo bez rozpouštědla a získaný produkt se nechá reagovat s vodným amoniakem nebo alkylaminem v organickém rozpouštědle, vybraném ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, ether, toluen, methylenchlorid a dioxan, nebo s amonnou solí v přítomnosti báze.
    -41
  19. 19. Způsob přípravy podle nároku 18, vyznačující se tím, že se amid shora uvedeného obecného vzorce XVIH' připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII
    ČZ 285476 B6 (XVII) v němž všechny substituenty mají významy uvedené v nároku 18, s kyselinou v inertním rozpouštědle.
  20. 20. Meziprodukt pro přípravu heterocyklických aromatických oxazolů podle nároků 1 až 9, shora uvedeného obecného vzorce I, způsobem podle nároků 10 až 12, kterýmžto meziproduktem je oxim obecného vzorce ΧΓ (XI') v němž Ri je fenyl obecného vzorce v němž R4, R5, a R7 mají významy uvedené v nároku 1 a R je cyklohexyl.
  21. 21. Meziprodukt podle nároku 20, jímž je oxim obecného vzorce ΧΓ, v němž Ri je 3-fluorfenyl nebo 3,5-difluorfenyl.
  22. 22. Meziprodukt pro přípravu heterocyklických aromatických oxazolů podle nároků 1 až 9, uvedeného obecného vzorce I, způsobem podle nároků 13 až 17, kterýmžto meziproduktem je keton obecného vzorce IV v němž Ri a R mají významy uvedené v nároku 19.
    (IV)
    -42CZ 285476 B6
  23. 23. Meziprodukt podle nároku 22, jímž je keton obecného vzorce IV, v němž Ri je 3fluorfenyl nebo 3,5-difluorfenyl.
  24. 24. Meziprodukt pro přípravu heterocyklických aromatických oxazolů podle nároků 1 až 9, uvedeného obecného vzorce I, způsobem podle nároků 13 až 17, kterýmžto meziproduktem je ketomethylen obecného vzorce IV' (IV ) v němž R' je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Cs^cykloalkyl, fenyl a thienyl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty definovanými v nároku 1, a Ri' je fenyl obecného vzorce v němž R3', R/, R5, R^' a R7 mají významy uvedené v nároku 2.
  25. 25. Meziprodukt podle nároku 24, jímž je ketomethylen obecného vzorce IV, v němž R' je cyklohexyl a R]' je 4-aminosulfonyl-3-fluorfenyl, 4-aminosulfonyl-3,5-difluorfenyl, 3-fluor4-methylsulfonyIfenyl nebo 3,5-difluor-4-methylsulfonylfenyl.
  26. 26. Meziprodukt pro přípravu heterocyklických aromatických oxazolových derivátů podle nároků 1 až 9, uvedeného obecného vzorce I, způsobem podle nároků 13 až 17, kterýmžto meziproduktem je ester obecného vzorce V ř?2 v němž R, Rb R2 a Z mají významy uvedené v nároku 1.
  27. 27. Meziprodukt podle nároku 26, jímž je ester obecného vzorce V, v němž R je C5.7cykloalkyl a R2 je CMalkyl,
  28. 28. Meziprodukt pro přípravu heterocyklických aromatických oxazolů podle nároků 1 až 9, uvedeného obecného vzorce I, způsobem podle nároků 18 a 19, kterýmžto meziproduktem je amid obecného vzorce XVIH'
    -43CZ 285476 B6 (XVIII ) v němž
    Z je atom kyslíku, jeden ze substituentů R'a Rf je fenyl obecného vzorce v němž R4, R5, R6 a R7 mají významy uvedené v nároku 1, a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 18, a R2 je CMalkyl nebo halogenovaný Cualkyl.
  29. 29. Meziprodukt podle nároku 28, jímž je amid obecného vzorce XVIII' (xvnr) v němž Rf a R mají jednotlivě významy podle nároku 20 a Z a R2 mají významy uvedené v nároku 1.
  30. 30. Meziprodukt podle nároku 29, jímž je amid obecného vzorce XVIII', v němž Rf je 3fluorfenyl nebo 3,5-difluorfenyl, R je cyklohexyl a R2 je Cwalkyl.
  31. 31. Farmaceutické přípravky s protizánětlivými, antipyretickými a analgetickými účinky jako inhibitory cyklooxygenasy-2, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahují heterocyklické aromatické oxazolové deriváty podle nároků 1 až 9, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
CZ962749A 1994-12-20 1995-12-18 Heterocyklické aromatické oxazolové sloučeniny, jejich oximové, ketonové, ketomethylenové, esterové a amidové sloučeniny a farmaceutické přípravky, inhibitory cyklooxygenasy a protizánětlivá činidla obsahující tyto oxazolové sloučeniny CZ285476B6 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33583894 1994-12-20
JP9309995 1995-03-27
JP16465695 1995-06-06
JP7326571A JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1995-11-20 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
PCT/JP1995/002600 WO1996019463A1 (en) 1994-12-20 1995-12-18 Heteroaromatic oxazole compounds and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ274996A3 CZ274996A3 (en) 1996-12-11
CZ285476B6 true CZ285476B6 (cs) 1999-08-11

Family

ID=27468109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962749A CZ285476B6 (cs) 1994-12-20 1995-12-18 Heterocyklické aromatické oxazolové sloučeniny, jejich oximové, ketonové, ketomethylenové, esterové a amidové sloučeniny a farmaceutické přípravky, inhibitory cyklooxygenasy a protizánětlivá činidla obsahující tyto oxazolové sloučeniny

Country Status (22)

Country Link
US (8) US5994381A (cs)
EP (1) EP0745596B1 (cs)
JP (1) JP2636819B2 (cs)
KR (1) KR100201581B1 (cs)
CN (1) CN1146204A (cs)
AT (1) ATE180253T1 (cs)
AU (1) AU695045B2 (cs)
BR (1) BR9506815A (cs)
CA (2) CA2341921A1 (cs)
CZ (1) CZ285476B6 (cs)
DE (1) DE69509753T2 (cs)
DK (1) DK0745596T3 (cs)
ES (1) ES2132751T3 (cs)
FI (1) FI963238A7 (cs)
GR (1) GR3030643T3 (cs)
HU (1) HUT76541A (cs)
MX (1) MX9603506A (cs)
NO (1) NO306778B1 (cs)
NZ (1) NZ297105A (cs)
SK (1) SK281468B6 (cs)
TW (1) TW403742B (cs)
WO (1) WO1996019463A1 (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
CA2221692A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
ES2125161B1 (es) 1996-03-21 1999-11-16 Grupo Farmaceutico Almirall S Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona.
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
SK285353B6 (sk) * 1996-04-12 2006-11-03 G. D. Searle & Co. Substituované benzénsulfónamidy ako proliečivá COX-2 inhibítorov, farmaceutická kompozícia a spôsobich prípravy a použitia
DE69810938T2 (de) * 1997-04-11 2003-11-06 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolderivate und sie enthaltende cox-inhibitoren
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AU7237998A (en) * 1997-05-16 1998-12-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Indole derivatives and mono- and diazaindole derivatives
US6255304B1 (en) * 1997-05-30 2001-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
US6887893B1 (en) * 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6727238B2 (en) 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
TW477789B (en) * 1998-09-03 2002-03-01 Japan Tobacco Inc Production method of oxazole compound
JP2002528498A (ja) * 1998-11-02 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 片頭痛の治療方法及び医薬組成物
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
CN1349423A (zh) * 1999-03-01 2002-05-15 奥索-麦克尼尔药品公司 包含曲马多物质和选择性cox－2抑制剂药物的组合物
ATE283048T1 (de) 1999-12-08 2004-12-15 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 hemmer enthaltende zusammensetzungen mit schnellem wirkungseintritt
CA2393724A1 (en) * 1999-12-23 2001-06-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
AU2001255600A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
JP2003535082A (ja) * 2000-05-26 2003-11-25 日本たばこ産業株式会社 非晶性オキサゾール化合物およびシクロオキシゲナーゼ−２（ｃｏｘ−２）阻害剤としてのその使用
JP2002179657A (ja) * 2000-05-26 2002-06-26 Japan Tobacco Inc ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形
WO2002005848A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
CA2435350A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
MY137736A (en) 2001-04-03 2009-03-31 Pharmacia Corp Reconstitutable parenteral composition
US6673818B2 (en) * 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
ITMI20021391A1 (it) * 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
EP1534683A4 (en) * 2002-06-27 2005-08-24 Nitromed Inc CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
AU2003279622A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
WO2004054560A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
TW200505446A (en) * 2003-01-17 2005-02-16 Fuj Isawa Pharmaceutical Co Ltd Inhibitor of cox
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
EP1745791B1 (en) 2003-05-07 2013-06-26 Osteologix A/S Treating cartilage/bone conditions with water-soluble strontium salts
ES2394782T3 (es) 2003-05-07 2013-02-05 Osteologix A/S Composición con estroncio y vitamina D para la profilaxis y/o tratamiento de afecciones de cartílagos y/o huesos
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
CA2563963A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Inc. 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
CA2608718A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4-triazole derivatives as vasopressin antagonists
CA2673545A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited Combination therapy of lower urinary tract disorders with .alpha.2.delta. ligands and nsaids
JP2010529192A (ja) 2007-06-14 2010-08-26 アムゲン インコーポレイティッド ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの三環式阻害剤
US10842653B2 (en) 2007-09-19 2020-11-24 Ability Dynamics, Llc Vacuum system for a prosthetic foot
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
CN102329280A (zh) * 2011-08-05 2012-01-25 上海大学 三氟甲基取代恶唑衍生物及其制备方法
CN102997862B (zh) * 2011-09-13 2015-12-16 上海汇众汽车制造有限公司 焊接熔深测量方法
WO2018049014A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Trustees Of Tufts College Dash inhibitors, and uses related thereto
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1145884A (en) 1966-11-18 1969-03-19 Wyeth John & Brother Ltd Thiazole derivatives
GB1206403A (en) 1966-12-15 1970-09-23 Wyeth John & Brother Ltd Oxazoles
US3546342A (en) 1966-11-18 1970-12-08 Wyeth John & Brother Ltd Method of relieving inflammation by administration of 2,4 - diarylthiazole- 5 - alkanoic acids and derivatives thereof
IE32084B1 (en) 1967-06-07 1973-04-04 Wyeth John & Brother Ltd Thiazole derivatives
FI53314C (fi) 1967-06-14 1978-04-10 Wyeth John & Brother Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-(fenyleller p-klorfenyl) oxazol-4-yl (aettiksyra -acetatsalt eller -acetamid)
US3901908A (en) * 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
US4451171A (en) 1980-11-07 1984-05-29 Owens-Corning Fiberglas Corporation Polyamide as a primer for use with asphaltic membranes
US4451471A (en) 1981-03-18 1984-05-29 Ciba-Geigy Corporation Certain 2,4,5-tri-substituted thiazoles, pharmaceutical compositions containing same and methods of using same
GB2123831B (en) 1981-07-20 1986-01-15 Ciba Geigy Ag Trisubstituted oxazo compounds
FI833280A7 (fi) 1982-01-22 1983-09-14 Ciba Geigy Ag Trisubstituoidut oksatsayhdisteet.
FI833281L (fi) 1982-01-25 1983-09-14 Ciba Geigy Ag Trisubstituerade diazaderivat
EP0117578A3 (en) * 1983-02-23 1985-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Azole-substituted alcohol derivatives
JPS59155365A (ja) * 1983-02-23 1984-09-04 Shionogi & Co Ltd ２−ヒドロキシプロピオフエノン誘導体
JPS6058981A (ja) 1983-09-09 1985-04-05 Takeda Chem Ind Ltd ５−ピリジル−１，３−チアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
DE3486009T2 (de) 1983-09-09 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 5-pyridyl-1,3-thiazol-derivate, ihre herstellung und anwendung.
US4632930A (en) 1984-11-30 1986-12-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive alkyl-arylimidazole, thiazole and oxazole derivatives
US4782058A (en) * 1985-04-26 1988-11-01 Pennwalt Corporation 1,3,4,6,7,11b-Hexahydro-6-phenyl-2H-pyrazino-(2,1-a)isoquinolines, for anti-histamine or anti-depression treatment
JPS62138485A (ja) * 1985-12-02 1987-06-22 チバ−ガイギ−　アクチエンゲゼルシヤフト 除草及び植物生長調節組成物
US4849007A (en) 1985-12-02 1989-07-18 Ciba-Geigy Corporation Herbicidal epoxides
IL83467A0 (en) 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JPH0283372A (ja) 1988-09-19 1990-03-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd シクロヘキシルイミダゾール誘導体
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH03116048A (ja) * 1989-09-29 1991-05-17 Toshiba Corp 感光性組成物
JPH03208056A (ja) * 1990-01-11 1991-09-11 Toshiba Corp 感光性組成物
GB9012936D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0545883A (ja) * 1991-03-26 1993-02-26 Toshiba Corp 感光性組成物
JPH0570446A (ja) 1991-09-13 1993-03-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｎ−チアゾリルスルホンアミド誘導体
US5219731A (en) * 1991-11-01 1993-06-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preparing optically-active amino acid derivatives
US5541080A (en) * 1991-11-01 1996-07-30 Wisconsin Alumni Research Fdn. Method for preparing L-alpha-amino acids
JP3116048B2 (ja) 1991-11-09 2000-12-11 ローム株式会社 強誘電体層を有する半導体素子及びその製法
JP3141261B2 (ja) 1992-10-22 2001-03-05 松下電工株式会社 警報表示器
EP0764644A1 (en) 1993-01-15 1997-03-26 G.D. Searle & Co. Use of medicaments containing 3,4-diaryl furans and analogs thereof for treating a gastrointestinal condition
AU6718494A (en) 1993-05-13 1994-12-12 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US6090834A (en) 1993-05-21 2000-07-18 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
CA2221692A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
JP3208056B2 (ja) 1996-01-29 2001-09-10 株式会社ノリタケカンパニーリミテド 複合材料のポリシング加工方法

Also Published As

Publication number Publication date
FI963238A7 (fi) 1996-10-17
BR9506815A (pt) 1997-09-09
HU9602576D0 (en) 1996-11-28
US20020107270A1 (en) 2002-08-08
US20020198245A1 (en) 2002-12-26
NO963450D0 (no) 1996-08-19
EP0745596A4 (en) 1997-05-02
NO963450L (no) 1996-10-04
US20020107271A1 (en) 2002-08-08
US20020115701A1 (en) 2002-08-22
CN1146204A (zh) 1997-03-26
EP0745596A1 (en) 1996-12-04
TW403742B (en) 2000-09-01
MX9603506A (es) 1997-03-29
CZ274996A3 (en) 1996-12-11
ES2132751T3 (es) 1999-08-16
HUT76541A (en) 1997-09-29
JPH0952882A (ja) 1997-02-25
DE69509753D1 (de) 1999-06-24
SK117596A3 (en) 1997-05-07
US6362209B1 (en) 2002-03-26
DE69509753T2 (de) 1999-12-02
US20020198244A1 (en) 2002-12-26
EP0745596B1 (en) 1999-05-19
US20020143040A1 (en) 2002-10-03
FI963238A0 (fi) 1996-08-19
CA2341921A1 (en) 1996-06-27
NZ297105A (en) 1997-09-22
JP2636819B2 (ja) 1997-07-30
SK281468B6 (sk) 2001-04-09
US5994381A (en) 1999-11-30
AU695045B2 (en) 1998-08-06
GR3030643T3 (en) 1999-10-29
ATE180253T1 (de) 1999-06-15
KR100201581B1 (ko) 1999-06-15
DK0745596T3 (da) 1999-11-08
AU4189796A (en) 1996-07-10
CA2183645A1 (en) 1996-06-27
WO1996019463A1 (en) 1996-06-27
NO306778B1 (no) 1999-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285476B6 (cs) Heterocyklické aromatické oxazolové sloučeniny, jejich oximové, ketonové, ketomethylenové, esterové a amidové sloučeniny a farmaceutické přípravky, inhibitory cyklooxygenasy a protizánětlivá činidla obsahující tyto oxazolové sloučeniny
JP3181190B2 (ja) オキサゾール誘導体
Kumar et al. 1, 3, 4-Oxadiazole/thiadiazole and 1, 2, 4-triazole derivatives of biphenyl-4-yloxy acetic acid: synthesis and preliminary evaluation of biological properties
FR2621585A1 (fr) Derives de 4h-benzopyranne-1 one-4 et leurs sels, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les comprenant en tant qu&#39;ingredients actifs
WO2001079197A1 (fr) Activateurs de ppar$g(d) (peroxisome proliferator activated receptor $g(d))
NO326426B1 (no) Sykloalkenderivater, deres fremstilling og anvendelse
US5859036A (en) 3,4-diarylthiazolin-2-one or -2-thione derivatives, their methods of preparation and their uses in their methods of preparation and their uses in therapeutics
WO1998005639A1 (fr) 1,2-diarylindoles en tant qu&#39;inhibiteurs de cox-2
JP2002522438A (ja) 選択的ＣＯＸ−２阻害剤としての置換イミダゾ［１，２ａ］アジン類
US6080876A (en) Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
US5571825A (en) Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2
KR20000005146A (ko) 퓨란 디아릴메틸리덴 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는약제학적 조성물
WO1999043664A1 (en) Heterocyclic diarylmethylene derivatives, methods of preparing them and their uses in therapeutics
CA2403732A1 (en) Novel imidazole derivatives with anti-inflammatory activity

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031218