CZ285793A3 - Anti-retroviral hydrazine derivatives - Google Patents

Anti-retroviral hydrazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ285793A3
CZ285793A3 CZ932857A CZ285793A CZ285793A3 CZ 285793 A3 CZ285793 A3 CZ 285793A3 CZ 932857 A CZ932857 A CZ 932857A CZ 285793 A CZ285793 A CZ 285793A CZ 285793 A3 CZ285793 A3 CZ 285793A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
amino
valyl
lower alkyl
oxy
Prior art date
Application number
CZ932857A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Dr Fassler
Guido Dr Bold
Marc Dr Lang
Shripad Dr Bhagwat
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CZ285793A3 publication Critical patent/CZ285793A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/14—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/34—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a carbon skeleton further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových antiretrovirálně účinných sloučenin, způsobu přípravy těchto sloučenin, nových meziproduktů pro přípravu těchto sloučenin, zejména takových sloučenin s antiretrovirální účinností, farmaceutických přípravků s těmito sloučeninami, těchto sloučenin pro použití při terapeutickém způsobu ošetření lidského nebo zvířecího těla a použití těchto sloučenin pro terapeutické ošetření lidského nebo zvířecího těla nebo pro výrobu farmaceutických přípravků.
Dosavadní stav techniky
Existuje celá řada onemocnění, která jsou vyvolána retroviry.
AIDS je podle až dosud získaných poznatků onemocněním, které je vyvolané retrovirem HIV (Human Immunodefmcienfý^Virus). Již dnes existují miliony infikovaných. Nemoc se stále rozšiřuje a vede prakticky vždy ke smrti pacienta.
Až dosud byly jako příčina tohoto onemocnění identifikovány retroviry HIV-1 a HIV-2 (HIV zde znamená Human Immunodeficiency Virus). Pro léčení tohoto onemocnění je žádoucí hledání takových přípravků, které budou škodlivě zasahovat do množení samotného viru, aniž by přitom docházelo k poškozování virem-nezasažených buněk a tkání pacientů.
Retrovirální proteáza je proteolytickým enzymem, který je vzhledem k aspartátovému zbytku nacházejícímu se v aktivním centru počítán mezi aspartát-proteázy. Tento enzym spolupůsobí při rozmnožovacím cyklu celé řady retrovirů na zrání nových infekčních virionů uvnitř infikovaných buněk.
Retroviry HIV-1 a HIV-2 mají například vždy ve svém geno2 mu oblast, která kóduje gag-proteázu. Tato gag.proteáza je zodpovědná za správné proteolytické štěpení proteinových prekurzorů, které pochází z genomových štěpů kódujících Group Specific Antigens (gag). Tím jsou uvolňovány strukturní proteiny virusového jádra (anglicky core). Samotní gag-proteáza je součástí proteinového prekurzoru kódovaného pol-genomovým štěpem HIV-1 a HIV-2, který obsahuje také štěpy pro reverzní transkriptázu (Reverse Transcriptase) a integrázu (integrase) a je pravděpodobně štěpen autoproteolyticky.
gag-Proteáza štěpí hlavní jádrový protein (major core protein) p24 retrovirů HIV-1 a HIV-2, výhodně v poloze N-koncového prolinového zbytku, například na dvovalenční radikál PhePro, Leu-Pro nebo Tyr-Pro.
Vzhledem k ústřední úloze gag-proteázy při úpravě (Processing) uvedeného jádrového proteinu se předpokládá, že účinnou inhibici tohoto enzymu in vivo lze dosáhnout zamezení tvorby zralých virionů a že je za tímto účelem možné terapeuticky použít odpovídající inhibitory.
Obecně se v rámci boje proti retrovirálním onemocněním, jakým je například AIDS, výzkumné týmy již určitou dobu snaží připravit sloučeniny, které by byly jako inhibitory in vivo účinné proti uvedeným retrovirálním gag-proteázám, zejména proti gag-proteáze retrovirů HIV-1 (HIV-1-proteáza), ale také proti prpteáze retrovirů HIV-2 nebo proteázám dalších AIDS-virů.
V současné době je hlavním úkolem poskytnout takové sloučeniny, které by měly pokud možno nejlepší farmakokinetické vlastnosti.
Předpokladem pro terapeutickou účinnost in vivo je dobrá dosažitelnost těchto inhibitorů pro organismus, například dobrá resorbovatelnost nebo/a vysoká hladina těchto inhibitorů v krevní plazmě a to také při enterálním, zejména perorálním podání, aby se v infikovaných buňkách dosáhlo vysoké koncentrace inhibič ně účinné látky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R.j a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, acylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu, sulfo-skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou substituovanou sulfonylovou skupinu, s výhradou spočívající v tom, že nejvýše.jeden z R1 a Rg znamená atom vodíku, a
R. a Rq vždy nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku 2 8 nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu,
R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, znamená acyloxy-skupinu, znamená atom vodíku a
R? znamená nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, jakož i soli uvedených sloučenin, pokud tyto sloučeniny obsahují solitvorné skupiny, přičemž z rozsahu sloučenin obecného vzor ce I je vyloučena sloučenina, ve které Rj a Rg vždy znamená acetylovou skupinu, R2, Rg, R4, Rg a Rg vždy znamenají atom vodíku, Rg znamená acetyloxy-skupinu a R? znamená 2,2-/N-ethoxykarbonylmethyl)-N-methyl/hydrazin-1-ylkarbonylmethylovou skupinu.
Výraz nižší,použitý při popisu vynálezu při definici skupin nebo zbytků, například při definici nižší alkylové skupiny, nižší alkoxylové skupiny nebo nižší alkanoylové skupiny, znamená, že takto definované skupiny nebo zbytky v případě, že není výslovně uvedeno jinak, obsahují nejvýše 7 a výhodně nejvýše 4 uhlíkové atomy. V případě nižší alkenvlové skupiny nebo nižší alkinylové skupiny obsahují tyto skupiny 2 až 7, výhodně 3 až 7, zejména 3 nebo 4 uhlíkově atomy.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, vyskytují se v rámci skupin R.j, Rg, Rg, R^, R·?, Rg nebo/a Rg nezávisle jeden nebo několik substituentů, zejména jeden až tři substituenty, například jeden substituent.
Jestliže je jeden obecný symbol definován společně s jiným obecným symbolem a jejich významy jsou uvedeny specifikací nezávisle jeden na druhém znamenají, potom to znamená, že oba uvedené obecné symboly nemusí mít v jediné sloučenině stejné konkrétní významy, přičemž tyto konkrétní významy však mohou být stejné.
Uhlíkové atomy, které jsou ve sloučeninách obecného vzorce I substituovány Rg a R4, popřípadě Rg a Rg a pokud jsou asymetrickými uhlíkovými atomy, mohou mít, stejně jako další případně přítomné asymetrické uhlíkové atomy, konfiguraci /R), (S) nebo (R,S). V důsledku toho se mohou sloučeniny podle vynálezu vyskytovat jako isomerní směsi nebo jako čisté isomery, zejména diastereomerní směsi, enantiomerní páry nebo čisté enantiomery.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají uhlíkové atomy, které jsou substituované R^ a R^, vždy konfiguraci (S) a ve kterých mají další připadne přítomné asymetrické uhlíky nezávisle jeden na druhém konfiguraci (R), (S) nebo (R,S).
Obecné výrazy a označení použité v popisné části přihlášky vynálezu mají, pokud není výslovně uvedeno jinak, následující významy:
Acylová skupina R1 nebo Rg, obsahuje například až 25, výhodně 19, uhlíkových atomů a tato acylová skupina je především acylovou skupinou karboxylové kyseliny, polovičního esteru kyseliny uhličité, nesubstituované nebo N-substituované karbam ové kyseliny nebo nesubstituované nebo substituované aminokyseliny.
Výhodnými acylovými skupinami R^ nebo Rg karboxylové kyseliny jsou nesubstituované nebo substituovaná alkanoylová, alkenoylová nebo alkinoylová skupina obsahující až 19 uhlíkových atomů, například n-dekanoylová skupina nebo výhodně nižší alkanoylová skupina, jako formylové skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina nebo pivaloylová skupina, nebo kromě toho nebo zejména 3,3-dimethylbutyrylová skupina, nebo substituovaná nižší alkylová skupina, ve které mohou být přítomny výhodně až čtyři, zejména (kromě halogenu, který může být jako substituent přítomen až třikrát) až dva substituenty, zejména jeden substituent (kromě halogenu, který může být jako substituent přítomen až třikrát), přičemž uvedené substituenty jsou především zvoleny z množiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, která s výhodou obsahuje 3 až 7 uhlíkových atomů, zejména v cykloalkyl(nižší alkanoyl)ové skupině, ve které má nižší alkylová skupina výše uvedený význam, například v cykloalkylkarbonylové skupině, která má například celkem 4 až 8 uhlíkových atomů, jako v cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylkarbonylové skupině nebo 2-cyklohexyl- nebo 2-cyklopentylacetylové skupině, cykloalkenylovou skupinu, která výhodně obsahuje 3 až 7 uhlíkových atomů, zejména v cykloalkenyl(nižší alkanoyl)ové skupině, jako v cykloalkenylkarbonylové skupině, například se 4 až uhlíkovými atomy, jako v 1-cyklohexenylkarbonylové skupině,
1,4-cyklohexadienylkarbonylové skupině nebo 1-cyklohexenylacetylové skupině nebo 1,4-cyklohexadienylacetylové skupině, bicykloalkylovou skupinu, která výhodně obsahuje 5 až 10 uhlíkových atomů, zejména v bicykloalkyl(nižší alkanoyl)ové skupině, například v bicykloalkylkarbonylové skupině, například s 8 až 11 uhlíkovými atomy, jako v dekahydronaftyl-2-karbonylové skupině, bicyklohexyl-, bicykloheptyl-, bicyklooktyl-, bicyklonoyl- nebo bicyklodecylacetylové skupině nebo-3-propionylové skupině, bicykloalkenylovou skupinu, výhodně s 8 až 12 uhlíkovými atomy, zejména v bicykloalkenylkarbonylové skupině, jako v 5-norbornen2-ylkarbonylové skupině nebo bicyklo/2.2.2/okten-2-ylkarbonylové skupině, tricykloalkylovou skupinu, která obsahuje například 8 až 10 uhlíkových atomů, zejména v tricykloalkyl(nižší alkanoyl)ové skupině, například v tricykloalkylkarbonylové skupině, například s 8 až 11 uhlíkovými atomy, jako v 1- nebo 2-adamantylkarbonylové skupině, arylovou skupinu, která má výhodně 6 až 14 kruhových uhlíkových atomů, jako fenylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, naftylovou skupinu, anthrylovou skupinu, fenanthrylovou skupinu, acenaftylovou skupinu nebo fluorenylovou skupinu, a která může být nesubstituována nebo jednou až třikrát substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, například trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2- nebo 2-naftylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, například methoxy-skupinu, karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinu, N-(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinu, amino-skupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)amino-skupinu, (nižší alkanoyl)7 amino-skupinu, například pivaloylamino-skupinu, atom halogenu, například atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako terc.butoxykarbonylovou skupinu, fenyl-, naftyl- nebo fluorenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako terc.butoxykarbonylovou skupinu, fenyl-, naftyl- nebo fluorenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, nižší alkanoyl vou skupinu, sulfo-skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu, například methylsulfonylovou skupinu, fosfono-skupinu, hydroxy(nižší alkoxy)fosforylovou skupinu nebo di(nižší alkoxy)fosforylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkylJaminosulfonylovou skupinu, nitro-skupinu nebo/a kyano-skupinu, zejména v aryl(nižší alkanoyl)ové skupině, ve které se fenylová skupina může vyskytovat jednou nebo také až třikrát, například v difenyl-, dibenzyl- nebo trifenyl(nižší alkanoyl)ové skupině, jako v difenyl-, dibenzyl- nebo trifenylacetylové skupině, a ve které je nižší alkanoylová skupina nesubstituována nebo dále substituována například karboxylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, například methoxy-, ethoxy-, n-propoxy, isopropoxy-, η-butoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy-, terč.butoxy-, η-pentoxy-, isopentoxy-, neopentoxy-, terč.pentoxy-, η-hexoxy-, isohexoxy- nebo n-heptoxykarbonylovou skupinou, aryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, ve které arylový zbytek má 6 až 12 uhlíkových atomů, například benzyloxy karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, karbamoylovou skupinou substituovanou na dusíkovém atomu jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu, například v N-methylkarbamoylové skupině, N-n-butylkarbamoylové skupině nebo Ν,Ν-dimethylkarbamoylové skupině, karboxy(nižší alkylovou skupinu nebo (nižší alkoxyJkarbonyl(nižší alkyl)ovou skupinu, například karboxymethylkarbonylovou skupinu (glycinylkarbonylovou skupinu) nebo nebo terč.butoxy8 karbonylmethylkarbonylovou skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)ovou skupinu, například 2-dimethylaminoethylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinu, například hydroxymethylovou skupinu nebo hydroxyethylovou skupinu, a di(nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, například 2-(2,2-dimethoxyethyl)ovou skupinu, nebo/a kyano-skupinou, a je nerozvětvena nebo rozvětvena, přičemž \ je především zvolena z fenyl(nižší alkanoyljové skupiny, jako benzoylové skupiny, fenylacetylové skupiny nebo 3-fenypropionylové skupiny, které mohou být na fenylovém kruhu nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, například nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, fenylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou nebo/a nitro-skupinou, jako je tomu u 4-chlor-, 4-methoxynebo 4-nitrobenzoylové skupiny, naftylkarbonylové skupiny, jako alfa- nebo beta-naftylkarbonylové skupiny nebo 1,8-naftalendikarbonylové skupiny vázané přes obě karbonylové skupiny na aminoskupinu, indenylkarbonylové skupiny, jako 1-, 2- nebo 3-indenylkarbonylové skupiny, indanylkarbonylové skupiny, jako 1- nebo
2- indanylkarbonylové skupiny, fenanthrenylkarbonylové skupiny, jako 9-fenanthrenylkarbonylové skupiny, alfa-naftylacetylové skupiny, beta-naftylacetylové skupiny, (nižší alkyl)fenylacetylové skupiny, jako 4-methylfenylacetylové skupiny, (nižší alkoxy)fenylacetylové skupiny, jako 4-methoxyfenylacetylové skupiny,
3- {p-hydroxyfenyl)propionylové skupiny, difenylacetylové skupiny, di-{4-methoxyfenyl)acetylové skupiny, trifenylacetylové skupiny, 2,2-dibenzylacetylové skupiny, 3-alfa- nebo 3-beta-naftylpropionylové skupiny, fenyl(nižší alkanoyl)ové skupiny, ve které je nižší alkanoylový zbyté substituován karbamoylovou skupinou, například 2-karbamoyl-3-fenylpropionylové skupiny, jako 2(R,S)karbamoyl-3-fenylpropionylové skupiny, 3-alfa-naftyl-2-karbamoylpropionylové skupiny, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2-terc.butylkarbamoylpropionylové skupiny, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl2-(2-dimethylaminoethyl)karbamoylpropionylové skupiny, 3-alfanaf tyl-2-(karboxy- nebo terc.butoxykarbonyl)methylkarbamoylpropionylové skupiny, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2-(3-hydroxy-29 propyl)karbamoylpropionylové skupiny, 3-fenyl- nebo 3-alfanaf tyl-2- { 2 , 2-dimethoxyethyl ) karbamoylpropionylové skupiny a 3fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2(5-amino-5-karboxypentyl)karbamoylpropionylové skupiny, především z fenyl(nižší alkanoyl)ové skupiny, jako fenylacetylové skupiny, nebo fenyl(nižší alkanoyl)ové skupiny, ve které je nižší alkanoylový zbytek substituován karbamoylovou skupinou, jakou je například 2(R,S)-karbamoyl-3fenylpropionylová skupina, heterocyklylovou skupinu, kterou je výhodně jednoduchý nebo dvojitý kruhový systém se 3 až 10 kruhovými atomy, která je vázána přes uhlíkový nebo zejména dusíkový atom a která obsahuje až 3 další heteroatomy zvolené z množiny zahrnující kyslík, dusík, síru a síru vázanou s jedním nebo dvěma atomy kyslíku, přičemž uvedený kruhový systém může být dodatečně anelován s jedním nebo dvěma fenylovými nebo naftylovými zbytky, přičemž naftylová skupina může být také nakondenzována z obou stran, nebo s jedním nebo dvěma cykloalkylovými zbytky, přičemž cykloalkylový zbytek výhodně obsahuje 5 až 7 kruhových atomů, a je nenasycen nebo také částečně nebo zcela nasycen,například thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrida zinylovou skupinu, indolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinoylovou skupinu, 3,1-benzfuranylovou skupinu, cyklohexa/b/pyrrolylovou skupinu, cyklohexa/b/pyridylovou skupinu, cyklohexa/b/pyrazinylovou skupinu, cyklohexa/b/pyrimidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, imidazolidylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolinylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, 4,5,6,7-tetrahydroindolylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovou skupinu nebo 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, přičemž heterocyklylová skupina, například některého z posledně uvedených zbytků, je nesubstituována nebo substituována nižší alky lovou skupinou, například methylovou skupinou, fenylovou skupinou, 1- nebo 2-naftylovou skupinou, fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou, například benzylovou skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, například hydroxymethylovou skupinou nebo 2-ňydroxyethylovou skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinou, například methoxymethylovou skupinou nebo 2-methoxyethylovou skupinou, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyl)ovou skupinou, například acetyloxymethylovou skupinou, fenyl- nebo naftyl(nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyl)ovou skupinou, například benzoyloxy-, fenylacetyloxy- nebo 1- nebo 2-naftyloxymethylovou skupinou, -2-ethylovou skupinou nebo -2-{2,2-dimethylethy])ovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonyloxy(nižší alkyl)ovou skupinou, například terč.butyloxykarbonyloxy(nižší alkyl)ovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonyloxy(nižší alkyl)ovou skupinou, například 2-benzyloxykarbonyloxyethylovou skupinou, amino(nižší alkyl)lovou skupinou, například aminomethylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou nebo ethoxyskupinou, amino-skupinou, (nižší alkyl)amino-skupinou, například methyl-, ethyl- nebo terc.butylamino-skupinou, di(nižší alkyl)amino-skupinou, například dimethyl- nebo diethylaminoskupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkoxy)karboxylovou skupinou, například methoxy-, isopropoxy-, sek.butoxy-nebo terc.bu toxykarbonylovou skupinou, fenyl- nebo naftyl(nižší alkoxy)karboxylovou skupinou, například benzyloxykarbonylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu nebo atomem jodu, zejména atomem chloru nebo atomem bromu, nižší alkanoylovou skupinou, například acetylovou skupinou nebo pivaloylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, například N-methylkarbamoylovou skupinou, N-n-butylkarbamoylovou skupinou nebo N,Ndimethylkarbamoylovou skupinou, hydroxy- nebo karboxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, například hydroxy- nebo karboxymethylkarbamoylovou skupinou nebo hydroxy- nebo karboxyethylkarbamoylovou skupinou, zejména v heterocyklyl(nižší alkanoyl)ovs skupině, ve které nižší alkanoylový zbytek nesubstituován nebo nezávisle substituován jedním ze substituentů definovaných
1 výše v souvislosti s arylCnižší alkanoyl)ovou skupinou nebo Rg, přičemž heterocyklyl(nižší alkanoyl)ová skupina je zejména zvolena z pyrrolylkarbonylové skupiny , například 2- nebo 3-pyrro lylkarbonylové skupiny, thienylkarbonylové skupiny, jako 2-tjienylkarbonylové skupiny, furylkarbonylové skupiny, jako 2-furylkarbonylové skupiny, indolylkarbonylové skupiny, jako, 2-, 3nebo 5-indolylkarbonylové skupiny, 4,5,6,7-tetrahydroindolyl2-karbonylové skupiny, chinolyl(nižší alkanoyl)ové skupiny, například chinolylkarbonylové skupiny, jako 2-, 3- nebo 4-chinolyl karbonylové skupiny, isochinolylkarbonylové skupiny, jako 1-, 3nebo4-isochinolylkarbonylové skupiny, piperidylkarbonylové skupiny, jako piperidinokarbonylové skupiny nebo 2-, 3- nebo
4-piperidylkarbonylové skupiny, piperazinylkarbonylové skupiny, jako piperazin-1-ylkarbonylové skupiny, morfolinyl(nižší alkanoyl) ové skupiny, např. morfolino(nižší alkanoyl)ové skupiny, jako morfolinokarbonylové skupiny, thiomorfolinyl(nižší alkanoyl)ové skupiny, například thiomorfolino(nižší alkanoyl)ové skupiny, jako thiomorfolinokarbonylové skupiny, S,S-dioxothiomorfolinylkarbonylové skupiny, jako S,S-dioxothiomorfolinokarbonylové skupiny, 1 , 2,3,4-tetrahydroc'ninolylkarbonylové skupiny, jako 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-2-, -3- nebo -4-karbonylové skupiny, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylkarbonylové skupiny, jako 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-1-, -3- nebo -4-karbonylové skupiny, tetrazolyl(nižší alkanoyl)ové skupiny, jako 3-(tetrazol1- yl)propionylové skupiny, a pyridyl(nižší alkanoyl)ové skupiny, například pyridylkarbonylové skupiny, jako 2-, 3- nebo 4-pyridyl karbonylové skupiny, nebo pyridylacetylové skupiny, jako 2-, 3nebo 4-pyridylacetylové skupiny, a především zvolena z morfolino karbonylové skupiny, thiomorfolinokarbonylové skupiny, chinolin2- ylkarbonylové skupiny, 3-(tetrazol-1-yl)propionylové skupiny, 2-pyridylkarbonylové skupiny nebo 2- nebo 3-pyridylacetylové skupiny, hydroxy-skupinu, zejména v hydroxy(nižší alkanoyl)ové skupině, jako 3-hydroxypropionylové skupině nebo 2-hydroxy-3-methylpentanoylové skupině, hydroxy(nižší alkoxy)-skupinu, zejména v hydroxy(nižší alkoxy)12 (nižší alkanoyl)ové skupině, jako hydroxy-n-propylkarbonylové skupině, nižší alkoxy-skupinu, zejména v (nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)ové skupině, například (nižší alkoxy)acetylové skupině nebo (nižší alkoxy)propionylové skupině, jako methoxyacetylové skupině, ethoxyacetylové skupině nebo 3-methoxypropionylové skupině, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinu, zejména v (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)ové skupině, jako 2-methoxymethoxy-3-methylpentanoylové skupině nebo kromě toho a zejména 2-(methoxy) ethoxyacetylové skupině, (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, zejména v (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkanoyl)ové skupině, ve které (nižší alkanoyl)oxy-zbytek znamená například acezoxy-skupinu, propionyloxy-skupinu, butyroxyskupinu, isobutyroxy-skupinu nebo pivaloyloxy-skupinu, jako v acetoxyacetylové skupině nebo 3-acetoxypropionylové skupině, amino-skupinu, která se nenachází v poloze alfa nebo beta vzhledem ke karboxylové skupině acylového zbytku, který substituuje, například v amino(nižší alkanoyl)ové skupině, ve které se aminoskupina nenachází v poloze alfa nebo beta, jako 5-aminopentanoylo vé skupině, (nižší alkanoyl)amino-skupinu, která se nenachází v poloze alfa nebo beta vzhledem ke karboxylové skupině acylového zbytku, který substituuje, zejména v (nižší alkanoyl)amino(nižší alkanoyl)ové skupině, ve se amino-skupina nenachází v poloze alfa nebo beta (nižší alkanoyl)ového zbytku, jako 5-pivaloylaminopentanoylové skupině, (nižší alkoxyJkarbonylamino-skupinu, která se nenachází v poloze alfa nebo beta vzhledem ke karboxylové skupině acylového zbytku, který substituuje, zejména v (nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkanoyl)ové skupině, ve které se amino-skupina nenachází v poloze alfa nebo beta (nižší alkanoyl)ového zbytku, jako 5-(terc.bu toxykarbonylamino)pentanoylové skupině, fenylínižší alkoxy)karbonylamino-skupinu, která se nenachází v poloze alfa nebo beta vzhledem ke karboxylové skupině acylového zbytku, který substituuje, zejména ve fenylínižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkanoyl)ové skupině, ve které se amino-skupina nenachází v poloze alfa nebo beta (nižší alkanoyl)ového zbytku, jako 5-benzyloxykarbonylaminopentanoylové skupině nebo 6-benzyloxykarbonylaminohexanoylové skupině, amino-skupinu substituovanou na atomu dusíku heterocyklyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ve které heterocyklylový zbytek je nezávisle definován jako výše uvedený heterocyklylový substituent nižší alkanoylové skupiny R1 nebo Rg, zejména substituovanou N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylovou skupinou, zejména v heterocyklyl(nižší alkanoyl)amino(nižší alkanoyl)ové skupině, například N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylamino(nižší alkanoyl)ové skupině, jako N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylaminoacetylové skupině, výhodně až tři atomy halogenu, zejména v halogen(nižší alkanoyl)o vé skupině, která obsahuje až tři halogenové atomy, například alfa-halogenacetylové skupině, jako alfa-fluor-, alfa-chlor-, alfa-brom-, alfa-jod, alfa,alfa,alfa-trifluor- nebo alfa,alfa,alfa-trichloracetylové skupině nebo halogenpropionylové skupině, jako beta-chlor- nebo beta-brompropionylové skupině, karboxylovou skupinu, zejména v karboxy(nižší alkanoyl)ové skupině, například karboxyacetylové skupině nebo beta-karboxypropionylové skupině, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, zejména v (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyl)ové skupině, například (nižší alkoxy)karbonylacetylové skupině nebo (nižší alkoxy)karbonylpropionylové skupině, jako methoxykarbonylacetylové skupině, 3-methoxykarbonylpropionylové skupině, ethoxykarbonylacetylové skupině, 3ethoxykarbonylpropionylové skupině nebo 3-terc-butoxykarbonylpropionylové skupině, sulfonylovou skupinu, zej-iéna v sulfonyl (nižší alkanoyl )ové skupině, jako 3-sulfonylpropionylové skupině, karbamoylovou skupinu, zejména v karbamoyl(nižší alkanoyl)ové skupině, jako karbamoylacetylové skupině nebo 3-karbamoylpropionylové skupině, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, zejména (nižší alkyl)karbamoyKnižší alkanoyl)ové skupině, například (nižší alkyl)karbamoylacetylové skupině nebo methylkarbamoyl(nižší alkanoyl)ové skupině, jako methylkarbamoylacetylové skupině, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, zejména v di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)ové skupině, například diínižší alkyl)karbamoylacetylové skupině nebo dimethylkarbamoyl(nižší alkanoyl) ové skupině, jako dimethylkarbamoylacetylové skupině, karbamoylovou skupinu substituovanou na atomu dusíku substituentem zvoleným z množiny zahrnující ethylovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu a pentamethylenovou skupinu, ve které může být uhlíkový atom nahrazen atomem dusíku, atomem kyslíku, atomem síry nebo atomem síry, který je jednou nebo dvakrát substituován atomem kyslíku, zejména v odpovídajícím způsobem N-substituované karbamoyl(nižší alkanoyl)ové skupině, přičemž takto vytvořený zbytek může být také zcela nebo částečně nenasycen, například piperidino-, pyrazin-1-yl-, piperazin-1-yl, pyrimidin-1-yl-, pyridazin-1-yl-, morfolino-, thiomorfolino- nebo S,S-dioxothiomorfolinokarbonyl(nižší alkanoyl)ové skupině, jako morfolinokarbonyl(nižší alkanoyl)ové skupině, jako morfolinokarbonylacetylové skupině, 3-(morfolinokarbonyl)propionylové skupině nebo 3-(morfolinokarbonyl)-2-isobutylpropionylové skupině,
N-heterocyklyl(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu nebo N-{nižší alkyl)-N-heterocyklyl(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, zejména v N-heterocyklyl(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)ové skupině nebo N-(nižší alkyl)-N-heterocyklyl(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)ové skupině, ve které heterocyklylový zbytek je zvolen výhodně z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, které mohou být také zcela nebo částečně nasycené, a morfolinylovou skupinu a thiomorfolinylovou skupinu, jako v N-methyl-2-(N-2-pyridylmethyl)karbamoylacetylové skupině, 2-/Nmorfolino(nižší alkyl)karbamoyl/(nižší alkanoyl)ové skupině, jako 2(R,S)-N-{2-morfolinoethyl)karbamoyl-3-methylbutyrylové skupině nebo 2-/N-(pyridyl(nižší alkyl))karbamoyl/(nižší alka1 5 nyl)ové skupině, jako /2(R,S)-(N-{2-pyridylmethyl)karbamoyl)3-methyl/butyrylové skupině, oxo-skupinu, zejména v oxo(nižší alkanoyl)ové skupině,,jako acetoacetylové skupině nebo propionylacetylové skupině, a
kyano-skupinu, zejména v kyano(nižší alkanoyl)ové skupině, jako kyanoacetylové skupině, 2- nebo 3-kyanopropionylové skupině nebo 2-, 3- nebo 4-kyanobutyrylové skupině, nižší alkenoylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy, výhodně se 3 nebo 4 uhlíkovými atomy, jako akryloylová skupina, vinylacetylová skupina, krotonoylová skupina nebo 3- nebo 4-pentenoylová skupina, nebo nižší alkinoylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy, výhodně 3 nebo 4 uhlíkovými atomy, například propioloylová skupina nebo 2- nebo 3-butinoylová skupina.
Výhodnými acylovými skupinami R1 nebo Rg polovičního esteru kyseliny uhličité jsou (nižší alkoxy)karbonylová skupina, například methoxy-, ethoxy-, isopropoxy-, isobutoxy- nebo terč.(nižší alkoxy)karbonylová' skupina nebo kromě toho nebo zejména n-propyloxykarbonylová skupina, jako terč.butoxykarbonylová skupina nebo isobutoxykarbonylová skupina,
2-halogen(nižší alkoxy)karbonylová skupina, 2-chlor-, 2-brom-,
2-jod- nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, aryl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například arylmethoxykarbonylová skupina, ve které arylová skupina obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a znamená například fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, 1- nebo 2-naftylovou skupinu, fluorenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je jednou nebo vícekrát substituována nižší alkylovou skupinou, například methylovou nebo terč.butylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy skupinou, například methoxy-skupinou, ethoxy-skupinou nebo terc.butoxy-skupinou, atomem halogenu, například atomem chloru nebo atomem bromu, nebo/a nitro-skupinou, například fenyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako benzyloxykarbonylová skupina nebo 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, heterocyklyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, ve které je heterocyklylový zbytek výhodně zvolen z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazo lylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, které mohou být zcela nebo částečně nasyceny, a morfolinylovou skupinu a thiomorfolinylovou skupinu, a je nesubstituován nebo substituován zejména nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, jako furylmethoxykarbonylová skupina, tetrahydrofuryl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako 2-tetrahydrofurylmethoxykarbonylová skupina, 2-morfolinoethoxykarbonylová skupina, nebo 2-, 3- nebo 4pyridylmethoxykarbonylová skupina, friižší alkenyl)oxykarbonylová skupina, ve které je například (nižší alkenyl)ový zbytek vázán na vázající atom kyslíku přes nasycený uhlíkový atom, jako allyloxykarbonylová skupina, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako 2-methoxyethoxykarbonylová skupina, nebo /(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)/(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako 2-(2-methoxyethoxy)ethoxykarbonylová skupina.
Výhodnými acylovými skupinami R^ nebo Rg nesubstituované nebo substituované karbamové kyseliny jsou karbamoylová skupina nebo nesubstituované nebo substituovaná N-alkyl- nebo N,N-dialkylkarbamoylová skupina, ve které alkylový zbytek obsahuje až 12 uhlíkových atomů, výhodně nesubstituované nebo substituovaná (nižší alkyl)- nebo di(nižší alkyl)karbamoylová skupina, jako methyl-, ethyl-, propyl-, terč.buty1-, dimethyl-, diethyl- nebo di-n-propylkarbamoylová skupina, přičemž substituenty jsou zvolené z množiny zahrnující fenylovou skupinu, například v benzylkarba17 moylové skupině, N-fenyl(nižší alkyl)-N-{nižší alkyl)karbamoylové skupině, jako N-benzyl-N-methylkarbamoylové skupině, nebo dibenzylkarbamoylové skupině, heterocyklylovou skupinu, která je nezávisle definována jako výše uvedený heterocyklylový substituent nižší alkanoylová skupiny a Rg, výhohodně pyridylovou skupinu, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, především v N-heterocyklyl(nižší alkyl)-N-nižší alkyl)karbamoylové skupině, například N-pyridyl(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)karbamoylové skupině, jako N-(2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl)-N-methylkarbamoylové skupině, nebo N-heterocyklyl(nižší alkyl)karbamoylové skupině, například 2- nebo 3-pyridyl(nižší alkyl)aminokarbonylové skupině, jako 2- nebo 3-pyridylmethylaminokarbonylové skupině, hydroxy-skupinu, například v hydroxymethylové skupině, 2-hydroxyethylové skupině, 3-hydroxypropylové skupině, 2-hydroxypropylové skupině, 2-hydroxypropylové skupině, a nižší alkoxy-skupinu, výhodně v (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ové skupině, například methoxymethylové skupině nebo 2-methoxyethylové skupině, nebo kromě toho nebo zejména N-(nižší alkyl)-N-morfolino(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina, jako N-methyl-N-{2-morfolinoethyl)aminokarbonylová skupina, nebo N-morfolino(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina, jako N-(2-morfolinoethyl)aminokarbonylová skupina .
Výhodnými acylovými skupinami R^ nebo Rg nesubstituované nebo substituované aminokyseliny jsou tvořeny aminokyselinovými zbytky alfa- nebo beta-aminokyseliny vázanými přes karbonylovou skupinu jejich karboxylové skupiny, zejména přírodní alfa-aminokyseliny s konfigurací L, jaké se normálně vyskytují v proteinech, nebo epimeru takové aminokyseliny, tzn. s nepřírodní konfigurací D, nebo jejich D,L-isomerní směsi, homologu takové kyseliny, ve kterém je aminokyselinový boční řetězec prodloužen nebo zkrácen o jednu nebo dvě methylenové skupiny, ve kterém se amino-skupina nachází v poloze beta nebo/a ve kterém je methylová skupina nahrazena atomem vodíku, substituované aromatické aminokyseliny, ve které aromatický zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů, například substituovaného fenylalaninu nebo fenylglycinu, ve kterém fenylovým substituentem múze být nižší alkylová skupina, například methylová skupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, například methoxy-skupina, (nižší alkanoyl)oxy-skupina, například acetoxy-skupina, amino-skupina, (nižší alkyl)amino-skupina, například methylamino-skupina, di(nižší alkyl)amino skupina, například dimethylamino-skupina, (nižší alkanoyl)amino-skupina, například acetylamino-skupina nebo pivaloylamino-skupina, (nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, například terč.butoxykarbonylamino-skupina, arylmethoxykarbonylamino-skupina, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů, například benzyloxykarbonylamino-skupina nebo 9fluorenylmethoxykarbonylamino-skupina, atom halogenu, například atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, karboxylová skupina nebo/a nitro-skupina, a tento substituent je přítomen jednou nebo vícekrát, benzanelovaného fenylalaninu nebo fenylglycinu, jako alfa-naftylalaninu, nebo hydrogenovaného fenylalaninu nebo fenylglycinu, jako cyklohexylalaninu nebo cyklohexylglycinu.
Tyto aminokyseliny mohou být na volné amino- nebo hydroxy-funkci, výhodně na volné amino-funkci, substituované jedním ze zbytků, které byly uvedeny výše v souvislosti s acylovou skupinou R^ nebo Rg ve funkci acylové skupiny karboxylové kyseliny, polovičního esteru kyseliny uhličité nebo nesubstituované nebo N-substituované kyseliny karbamové, nebo jedním ze zbytků uvedených dále v souvislosti s nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou R^, R2z Rg nebo Rg,
Obzvláště výhodný je přes karbonylovou skupinu vázaný zbytek aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin (H-Gly-OH), alanin (H-Ala-OH), valin (H-Val-OH), norvalin (kyselina alfa-aminovalerová), leucin (H-Leu-OH), isoleucin (H-Ile-OH), norleucin (kyselina alfa-aminohexanová, N-Nle-OH), serin (H-Ser-OH), homoserin (alfa-amino-gama-hydroxymáselná kyselina), threonin (H-Thr-OH), methionin (H-Met-OH), cystein (H-Cys-OH), prolin (H-Pro-OH), trans-3- a trans-4-hydroxyprolin, fenylalanin (H-Phe-OH), tyrosin (H-Tyr-OH), 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, beta-fenylserin (betahydroxyfenylalanin), fenylglycin, alfa-naftylalanin (H-Nal-OH), cyklohexylalanin {H-Cha-OH), cyklohexylglycin, tryptofan (HTrp-OH), indolin-2-karboxylová kyselina, kyselina 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina asparagová (H-Asp-OH), asparagin (H-Asn-OH), kyselina aminomalonová, monoamid kyseliny aminomalonové, kyselina glutamová (H-Glu-OH), glutamin (H-Gln-OH), histidin (H-His-OH), arginin (H-Arg-OH), lysin (H-Lys-OH), deltahydroxylysin, ornithin (alfa,delta-diaminovalerová kyselina), kyselina 3-aminopropanová, kyselina alfa,gama-diaminomáselná a kyselina alfa,beta-diaminopropionová, přičemž obzvláště výhodný je zbytek alifatické aminokyseliny zvolený z množiny zahrnující valin, alanin, leucin a isoleucin nebo aminokyselin zvolené z množiny zahrnující glycin, kyselinu glutamovou a asparagin, přičemž (kromě glycinu) každá z uvedených aminokyselin se může vyskytovat ve formě D, L nebo (D,L), výhodně (kromě Val, který se může také vyskytovat ve formě D nebo (D,L)) ve formě L, přičemž alfa-amino-skupina je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována, například nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou nebo n-propylovou skupinou, nebo amino(nižší alkyl)ovou skupinou, jako 3-aminopropylovou skupinou, nebo N-acylována jedním z acylových zbytků, které byly uvedeny výše v souvislosti s acylovou skupinou karboxylové kyseliny, polovičního esteru kyseliny uhličité nebo nesubstituované nebo N-substituované kyseliny karbamové, výhodně nižší alkanoylovou skupinou, jako acetylovou skupinou, aryl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ve které je arylový zbytek zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, naftylovou skupinu, anthrylovou skupinu, fenanthrylovou skupinu, acenaftylovou skupinu a fluorenylovou skupinu, a je nesubstituován nebo zejména jednou nebo až třikrát substituován zejména nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo propylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, například trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou, 1- nebo 2-naftylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou, karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, amino-skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)amino-skupinóu, (nižší aalkanoyl)amino-skupinou, například pivaloylamino-skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem V bromu, karboxylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako terč.butoxykarbonylovou skupinou, fenyl-, naftyl- nebo fluorenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako terč.butoxykarbonylovou skupinou, fenyl-, naftyl- nebo fluorenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako benzyloxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, sulfo-skupinou, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinou, například methylsulfonylovou skupinou, fosfono-skupinou, hydroxy(nižší alkoxy)fosforylovou skupinou nebo di(nižší alkoxy)fosforylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)aminosulfonylovou skupinou, nitro-skupinou nebo/a kyano-skupinou, a nižší alkanoylová skupina může být nesubstituovaná nebo zejména substituována karboxylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, například methoxy-, ethoxy-, η-propoxy-, isopropoxy-, η-nutoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy-, terč.butoxy-, n-pentoxy-, isopentoxy-, neopentoxy-, terc.pentoxy-, η-hexoxy-, isohexoxynebo n-heptoxykarbonylovou skupinou, aryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, například benzyloxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, karbamoylovou skupinu,substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isibutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, npentylovou skupinu, isopentvlovou skupinu, neopentylovou skupinu, terč.pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu nebo n-heptylovou skupinu, například v N-methylkarbamoylové skupině, N-n-butylkarbamoylové skupině nebo N,Ndimethylkarbamoylové skupině, karboxy(nižší alkyl)ovou skupinu (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovou skupinu, například v karboxymethylkarbamoylové skupině (glycinylkarbonylové skupině) nebo terc.butoxykarbonylmethylkarbamoylové skupině, di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)ovou skupinu, například 2-dimethylaminoethylovou skupinu, hydroxy(nižší alkylbvou skupinu, například hydroxymethylovou skupinu nebo hydroxyethylovou skupinu a di(niž ší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, například 2-(2,2-dimethoxyethylovou skupinu, nebo/a kyano-skupinou, a je nerozvětvena nebo rozvětvena, přičemž obzvláště výhodné jsou fenyl(nižší alkanoyltová skupina, jako fenylacetylová skupina, nebo fenyl(nižšx alkanoyUová skupina, ve které je nižší alkanoylový zbytek substituován karbamoylovou skupinu, jako 2-karbamoyl-3-fenylpropionylová skupina, heterocyklyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ve které je heterocyklylový zbytek nezávisle definován jako heterocyklylový substituent nižší alkanoylové skupiny a znamená zejména morfolino-skupinu, thiomorfolino-skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu nebo tetrazolylovou skupinu, především pyridylkarbonylovou skupinou, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou, thiomorfolinokarbonylovou skupinou, S,S-dioxothiomorfolinokarbonylovou skupinou, indol-2-ylkarbonylovou skupinou, chinolin-2-ylkarbonylovou skupinou, pyridylacetylovou skupinou, jako 2- nebo 3-pyridylacetylovou skupinou, imidazolylacetylovou skupinou, jako imidazol-1-ylacetylovou skupinou, morfolinylacetylovou skupinou, jako morfolinoacetylovou skupinou, pyridylpropionylovou skupinou, jako 3-(2- nebo 3-pyridyl)propionylovou skupinou, pyrrolidinylpropionylovou skupinou, jako 3-(4-pyrrolidinyl)propionylovou skupinou, morfolinopropionylovou skupinou, jako 3-morfolinopropionylovou 'kupinou, nebo tetrazolylpropionylovou skupinou, jako 3-(tetrazol-1-yl)propionylovou skupinou, halogen(nižší alkanoyl)ovou skupinou, která obsahuje až 3 haloge nové atomy, například alfa-halogenacetylovou skupinou, jako alfa-fluor-, alfa-chlor-, alfa-brom-, alfa-jod-, alfa,alfa,alfa-trifluor- nebo alfa, alfa, alfa.trichloracetylovou skupinou, nebo halogenpropionylovou skupinou, jako beta-chlor- nebo beta-brompropionylovou skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)22 (nožší alkanoyl)ovou skupinou,(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako terč.butoxykarbonylovou skupinou, aryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a je například zvolen z množiny,zahrnující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu a fluorenylovou skupinu, například fenylínižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylovou skupinou, heterocyklyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, ve které je heterocyklylový zbytek zejména zvolen z množiny, zahrnující pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, které mohou být také zcela nebo částečně nasycené a nesubstituované nebo substituované zejména nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, například 2-furylmethoxykarbonylovou skupinou, tetrahydrofuryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako 2-tetrahydrofurylmethoxykarbonylovou skupinou, nebo 2-morfolinoethoxykarbonylovou skupinou, (nižší alkenyl)oxykarbonylovou skupinou (výhodně s nasyceným uhlíkovým atomem na vázajícím atomu kyslíku), jako allyloxykarbonylovou skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako 2-methoxyethoxykarbonylovou skupinou, /(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)/(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako 2-(2-methoxyethoxyíethoxykarbonylovou skupinou, karboxy (nižší alkanoyl)ovou skupinou, jako 3-karboxypropionylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, amino(nižší alkanoyllovou skupinou substituovanou na amino-dusíkovém atomu heterocyklyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ve které je heterocyklylový zbytek výhodně nezávisle definován jako výše uvedený heterocyklylový substituent nižší alkanoylové skupiny nebo Rg, zejména N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylovou skupinou, například N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylamino(nižší alkanoyllovou skupinou, jako N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylaminoacetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, fenylínižší alkyl)aminokarbonylovou skupinou, jako benzylaminokarbonylovou skupinou, N-heterocyklyl(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou nebo Nheterocyklyl(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, ve které je heterocyklylová skupina nezávisle definována jako výše uvedený heterocyklylový substituent nižší alkanoylové skupiny R^ nebo Rg a znamená zejména pyridylovou skupinu, jako 2-, 3- nebo 4pyridylovou skupinu, především 2- nebo 3-pyridyl(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinou, jako 2- nebo 3-pyridylmethylaminokarbonylovou skupinou, nebo N-2-, N-3- nebo N-4-pyridyl(nižší alkyl)-N-faižší alkyl) aminokarbonylovou skupinou, jako N-2-,
N-3- nebo N-4-pyridylmethyl-N-methylaminokarbonylovou skupinou, heterocyklyl(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ve které heterocyklylový zbytek je nezávisle definován jako heterocyklylový substituent nižší alkylové skupiny R^, R2r Rg ne bo Rg, například2-/N-morfolino(nižší alkyl)karbamoyl/(nižší alkanoylíovou skupinou, jako 2(R,S)-(N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl-3-methylbutyrylovou skupinou, nebo 2-(N-(pyridyl(nižší alkyl)karbamoyl)(nižší alkanoyl)ovou skupinou, jako (2-(R,S)(N-(2-pyridylmethyl)karbamoyl)-3-methyl)butyrylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, (nižší alkan)sulfonylovou skupinou, jako methan- nebo ethansulfonylovou skupinou, arylsulfonylovou skupinou (aryl-S02~), ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, je například zvolen z množiny zahrnující fenylovou a naftylovou skupinu a je nesubstituován nebo zejména substituován nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, nebo nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, jako p-toluensulfonylovou skupinou, nebo heterocyklylsulfonylovou skupinou (heterocyklyl-S02~), ve které je heterocyklylový zbytek výhodně zolen z množiny,zahrnující pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, které mohou být také zcela nebo částečně nasycené, a morfolinylovou skupinu a thiomorfolinylovou skupinu, a je nesubstituován nebo může být substituován, zejména nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, jako morfolinosulfonylovou skupinou, thiomorfolinosulfonylovou skupinou, piperidinosulfonylovou skupinou nebo piperazinosulfonylovou skupinou (přičemž heterocyklylsulfonylová skupina jako substituent ve výhodných formách provedení chybí) nebo kromě toho nebo zejména acylována (nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinou, jako terc.butylaminokarbonylovou skupinou, N,Ndi(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinou, jako N,N-dimethylaminokarbonylovou skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinou, jako Ν,Ν-dimethylaminokarbonylovou skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinou, jako N-(2-methoxyethyl)aminokarbonylovou skupinou, N-(nižŠí alkyl)-N-morfolino(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinou, jako N-methyl-N-(2-morfolinoethyl)aminokarbonylovou skupinou, nebo N-morfolino(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinou, nebo/a hydroxy-skupina bočního řetězce je v etherifikované nebo esterifikované formě, například jako nižší alkoxylová skupina, jako methoxy-skupina nebo terc.butoxy-skupina, jako aryl(nižší alkoxy)-skupina, jako benzyloxy-skupina, jako (nižší alkanoyl)oxy-skupina, jako acetoxy-skupina, nebo jako (nižší alkyl)oxykarbonyloxy-skupina, například terc.butyloxykarbonyloxy-skupina.
Zejména jsou acylové skupiny nebo Rg nesubstituované nebo substituované aminokyseliny, které jsou vázané přes karbonylovou skupinu jejich karboxylové funkce, zvoleny z množiny zahrnující fenylalanin, N-(benzyloxykarbonyl)fenylalanin, tyrosin, tyrosin-O-methylether, N-morfolinokarbonylglycin, N-(N(2-, 3- nebo 4-pyridyl)methyl-N-methylaminokarbonyl)glycin, valin, N-(trifluoracetyl)-valin, N-fenylacetylvalin, N-acetylvalin, N-(3-fenylpropionyl)valin, N-(2-karbamoyl-3-fenylpropionyl)valin, jako N-(2(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl)valin, N(2- nebo 3-pyridylacetyl)valin, N-tetrahydrofurylmethoxykarbonylvalin, N-(2-methoxy)ethoxykarbonylvalin, N-3-(tetrazol-1yUpropionylvalin, N-{indol-2-ylkarbonyl)valin, N-(chinolin2-ylkarbonyl)valin, N-methoxykarbonylvalin, N-ethoxykarbonyl25 valin, N-isobutoxykarbonylvalin, N-terc.butoxykarbonylvalin, Nbenzyloxykarbonylvalin, N-(2-furylmethoxykarbony1)valin,N-allyloxykarbonylvalin, N-(morfolinokarbonyl)valin, N-(thiomorfolinokarbonyl)valin, N-(S,S-dioxomorfolinokarbonyl)valin, N-(N-2pyridylmethyl-N-methylaminokarbonyl)valin, N-(N-3-pyridylmethylaminokarbonyl)valin, N-(N-2-pyridylmethylaminokarbonyl)valin, N-morfolinokarbonylaminoacetylvalin, N-methansulfonylvalin, N-morfolinosulfonylvalin, N-acetylleucin, N-(4-thiomorfolinokarbonyl )leucin, N-(4-(S,S-dioxothiomorfolino)karbonyl)leucin, N-(benzyloxykarbonyl)leucin, N-acetylisoleucin, N-propionylisoleucin, N-(benzyloxykarbonyl)isoleucin, N-(terč.butoxykarbonyl) norleucin, N-benzyloxykarbonylglutamová kyselina, asparagin, glutamin, N-benzyloxykarbonylasparagin, chinolin-2-ylkarbonylasparagin a N-(morfolinokarbonyl)asparagin a tyto skupiny jsou výhodné, jakož i odpovídající zbytky N-(3,3.dimethylbutyryl)valinu, N-(n-propyloxykarbonyl)valinu, N-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxykarbonyl)valinu, N-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxykarbonyl)valinu, N-(2-methoxyethoxyacetyl)valinu, N-(N,N-dimethylaminokarbonyl ) valinu, N-(N-(2-methoxyethyl)amino)valinu, N-(benzylaminokarbonyl)valinu, N-(2-morfolinoethylaminokarbonyl)valinu nebo N-(N-methyl-N-{2-morfolinoethyl)aminokarbonyl)valinu, přičemž uvedené aminokyselinové zbytky se výhodně nachází ve formě L nebo (D,L) a v případě valinu také ve formě D.
Nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina R^, Rj, Rg nebo Rg obsahuje alkylový zbytek s 1 až 20 uhlíkovými atomy, výhodně s nejvýše 10 uhlíkovými atomy, je rozvětvená nebo nerozvětvená a znamená například methylovou skupinu, ethylovo· skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, terč.pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, n-heptylovou skupinu, n-oktylovou skupinu, n-nonylovou skupinu nebo n-decylovou skupinu. Výhodná je nižší alkylová skupina, například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopro26 pylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, terč.pentylová skupina, n-hexylová skupina, isohexylová skupina nebo n-heptylová skupina, která je nesubstituována nebo substituována.
Jako substituenty v substituované alkylové skupině ,
R£, Rg nebo Rg, výhodně v substituované nižší alkylové skupině, přichází v úvahu skupiny, které byly uvedeny pro nižší alkanoylovou skupinu R^ a Rg.
Obzvláště výhodná je nesubstituovaná nižší alkylová skupina, jako methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina nebo terc.butylová skupina.
Alkylovou skupinou substituovaná sulfonylová skupina R^ nebo Rg (alkyl-SO2~) výhodně obsahuje nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový zbytek uvedený v souvislosti s alkylovou skupinou R^, R2/ Rg a Rg a zejména znamená (nižší alkan)sulfonylovou skupinu, jako methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, n-propansulfonylovou skupinu nebo S-terc.butylsulfonylovou skupinu, nebo aryl(nižší alkyllovou skupinou substituovanou sulfonylovou skupinu (aryl(nižší alkyl)-SO2), která obsahuje například nesubstituovaný nebo substituovaný arylový zbytek, který je definován jako arylový zbytek v arylovou skupinou substituované nižší alkylové skupině R^, R2, Rga Rg, a která je zejména zvolena z množiny zahrnující fenylmethan- 4-chlorfenylmethan-, 4methoxyfenylmethan- nebo 4-nitrofenylmethan-, naftylmethan-, například alfa- nebo beta-naftylmethan, 2-fenylethan, 2-alfanaftylethan-, 2-beta-naftylethan-, 2-(4-methylfenyl)ethan-,
2-(4-methoxyfenyl)ethan-, 3-fenylpropan-, 3-(p-hydroxyfenyl)propan-, 2,2-difenylethan- a 2,2-di-(4-methoxyfenyl)ethansulfonylovou skupinu.
Arylovou skupinou substituovaná sulfonylová skupina nebo Rg (aryl-SC^-) obsahuje výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný arylový zbytek uvedený v souvislosti s definicí arylové skupiny ve funkci substituentu nižší alkanoylové skupiny R1 nebo Rg a zejména znamená benzen- nebo 1- nebo 2-naftalensulfonylovou skupinu, která je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát substituována nižší alkylovou skupinou, jako benzensulfonylovou skupinu, 2- nebo 4-toluensulfonylovou skupinu nebo 1- nebo 2-naftalensulfonylovou skupinu.
Heterocyklylovou skupinou substituovaná sulfonylová skupina R^ nebo Rg (heterocyklyl-SC^-' výhodně obsahuje heterocyklylový zbytek, který je zvolen z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, které mohou být zcela nebo částečně nasycené, a morfolinylovou skupinu a thiomorfolinylovou skupinu a který je nesubstituován nebo substituován, zejména nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, přiřemž uvedenou skupinou je zejména morfolinosulfonylová skupina, thiomorfolinosulfonylová skupina, piperidinosulfonylová skupina nebo piperazinosulfonylová skupina. V obzvláště výhodných formách provedení vynálezu může heterocyklylsulfonylová skupina jako substituent chybět.
Acyloxy-skupina R2 obsahuje například až 25 uhlíkových atomů a především znamená acyloxyskupinu karboxylové kyseliny nebo nesubstituované nebo substituované aminokyseliny, přičemž uvedená acyloxy-skupina je vázána přes její karbonylovou skupinu na vázající atom kyslíku, dále aminokarbonyloxy-skupinu, N-substituovanou aminokarbonyloxy-skupinu nebo acylový zbytek polovičního esteru kyseliny uhličité, připojený na vázající atom kyslíku přes jeho karbonylovou skupinu.
Výhodnou acyloxy-skupinou R5 karbovylové kyseliny je například nesubstituované alkanoyloxy-skupina obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, například n-dekanoyloxy-skupinu nebo palmitoyloxy-skupinu, alkenoyloxy-skupinu obsahující 3 až 20 uhlíkových atomů nebo alkinoyloxy-skupinu obsahující 3 až 20 uhlíkových atomů nebo substituovanou alkanoyloxy-skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, alkenoyloxy-skupinu obsahující 3 až 20 uhlíkových atomů nebo alkinoyloxy-skupinu obsahující 3 až 20 uhlíkových atomů, zejména (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, oktanoyloxy-skupinu, nonanoyloxy-skupinu, dekanoyloxy-skupinu, undekanoyloxy-skupinu, dodekanoyloxy-skupinu nebo kromě toho nebo zejména palmitoyloxy-skupinu, alkenoyloxy-skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů nebo alkinoyloxy-skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů nebo substituovanou (nižší alkanoyl)oxyskupinu, ve které jsou substituenty například tvořeny jedním nebo několika zbytky, výhodně až třemi zbytky, zejména jedním zbytkem, z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxyskupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxyskupinu, fenyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako benzoyloxy-skupinu nebo fenylacetyloxy-skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom chloru nebo atom fluoru, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis(hydroxy(nižší alkyl))karbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, jako cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, jako dekahydronaft-2—ylovou skupinu, tricykloslkylovou skupinu obsahující 9 až 14 uhlíkových atomů, jako 1- nebo 2-adamantylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, jako 1-cyklohexenylovou skupinu nebo 1,4-cyklohexadienylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, která výhodně znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený jednoduchý kruh, který obsahuje 3 až 7, výhodně 5 až 7 kruhových atomu a až čtyři heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, výhodně 1 nebo 2 z uvedených heteroatomů, přičemž uvedený kruh existuje jako takový nebo může být až dvojnásobně, výhodně jednoduše, benzanelován, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cykloheptaanelován, a je nesubstituován nebo substituován, zejména nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, fenyl(nižší alkoxy)-skupinou, jako benzyloxy-skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, jako hydroxymethylovou skupinou, atomem halogenu, kyano-skupinou nebo/a trifluormethylovou skupinou, přičemž uvedená heterocyklylová skupina například znamená pyrrolylovou skupinu, 2,5-dihydropyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrof urylovou skupinu, cyklopenta/b/pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, jako 1,2,3-, 1,2,4- nebo 1,3,4-triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, jako 1- nebo 2-tetrazolylovou skupinu, tetrahydrooxazolylovou skupinu, tetrahydroisoxazolylovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, tetrahydroisothiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, morfolino-skupinu, thiomorfolino-skupinu, S,S-dioxothiomorfolino-skupinu, 1,2-dihydro- nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovou skupinu nebo 1,2-dihydro- nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, přičemž uvedené zbytky jsou nesubstituované nebo substituované výše uvedeným způsobem, zejména nižší alkylovou skupinou, například ve 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylové skupině, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylové skupině, nižší alkanoylovou skupinou, například ve 4-(hižší alkanoyl)piperazin-1-ylové skupině, jako 4-acetylpiperazin-1-ylové skupině, nebo hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, například v 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylové skupině, přičemž aryl výhodně znamená arylovou skupinu obsahující až 14 uhlíkových atomů, například fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, jako 1- nebo 2-naftylovou skupinu, nebo fluorenylovou skupinu, jako fluoren-9-ylovou skupinu, přičemž aryl je nesubstituován nebo například jednou nebo vícekrát, výhodně jednou substituován nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou nebo chlor- nebo brommethylovou skupinou, halogenem, například fluorem, chlorem, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy- 1 skupinou, jako methoxy-skupinou, (nižší alkanoyl)oxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, jako heterocyklyl(nižší alkyl)ovou skupinou, ve které heterocyklylová skupina je definována jako výše uvedená heterocyklylová skupina tvořící substituent (nižší alkanoyl)oxy-skupiny R^, zejména heterocyklylmethylovou skupinou, ve které je heterocyklylový zbytek vázán přes kruhový dusíkový atom, například piperidinomethylovou skupinou, piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-{nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkanoyl)piperazin1-ylmethylovou skupinou, jako 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfolinomethylovou skupinou nebo thiomorfolinomethylovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, zejména fenylovou skupinu, která je v poloze para substituována některým z výše uvedených substituentů, výhodně (nižší alkanoyl)oxy-skupinu jako formyloxy-skupinu, acetyloxy-skupinu, propionyloxyskupinu nebo heptanoyloxy-skupinu, jako n-heptanoylooxy-skupinu, hydr xy(nižší alkanoylo)oxy-skupinu, například beta-hydroxypropionyloxy-skupinu, (nižšíalkoxy)(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, například (nižší alkoxy)acetyloxy-skupinu nebo (nižší alkoxy)propionyloxyskupinu, jako methoxyacetyloxy-skupinu nebo beta-methoxypropionyloxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkanoyl(oxy)-skupinu, například (nižší alkanoyl)oxyacetyloxy-skupinu nebo (nižší alkanoyl )oxypropionyloxy-skupinu, jako acetoxyacetyloxy-skupinu nebo beta-acetoxypropionyloxy-skupinu, halogen(nižší alkanoyl)31 oxy-skupinu, jako acetoxyacetyloxy-skupinu nebo beta-acetoxypropionyloxy-skupinu, halogen(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, například alfa-halogenacetyloxy-skupinu, jako alfa-chlor-, alfa-brom-, alfa-jod-, alfa,alfa,alfa-trifluor- nebo alfa,alfa,alfa-trichloracetyloxy-skupinu, nebo halogenpropionyloxy-skupinu, jako betachlor- nebo beta-brompropionyloxy-skupinu, karboxyínižší alkanoyl) oxy-skupinu, například karboxy-acetyloxy-skupinu nebo
3- karboxypropionyloxy-skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyl) oxy-skupinu, například (nižší alkoxy)karbonylacetyloxy-skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonylpropionyloxy-skupinu, jako methoxykarbonylacetyloxy-skupinu, beta-methoxykarbonylpropionyloxy-skupinu, ethoxykarbonylacetyloxy-skupinu, beta-ethoxykarbonylpropionyloxy-skupinu, terč.butoxykarbonylacetyloxy-skupinu nebo beta-terc.butoxykarbonylpropionyloxy-skupinu, karbamoyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, například karbamoylacetyloxy-skupinu nebo beta-karbamoylpropionyloxy-skupinu, (nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, hydroxykarboxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, hydroxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, dihydroxykarboxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, dihydroxy(nižší alko xy)karbonyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, heterocyklyl(nižší alkanoyl ) oxy-skupinu, například pyrrolylkarbonyloxy-skupinu, jako 2- nebo 3-pyrrolylkarbonyloxy-skupinu, furylkarbonyloxy-skupinu, například 2-furylkarbonyloxy-skupinu, 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonyloxy-skupinu, thienylkarbonyloxy-skupinu, například 2-thie nylkarbonyloxy-skupinu, imidazolylkarbonyloxy-skupinu, jako 4imidazolylkarbonyloxy-skupinu, imidazolylacetoxy-skupinu, jako
4- imidazolylacetoxy-skupinu, imidazolylpropionyloxy-skupinu, jako 3-(4-imidazolylpropionyloxy-skupxnu, pyridylkarbonyloxyskupinu, například 2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonyloxy-skupinu, indolylkarbonyloxy-skupinu, například 2-, 3- nebo 5-indolylkarbonyloxy-skupinu, 1-methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy-, 5-benzyloxy-,
5- chlor- nebo 4,5-dimethylindolyl-2-karbonyloxy-skupinu, chinolylkarbonyloxy-skupinu, jako chinolin-2-ylkarbonyloxy-skupinu, pyrrolidinylkarboxy-skupinu, jako pyrrolidinyl-3-karbonyloxyskupinu, piperidinylkarbonyloxy-skupinu, například 2-, 3- nebo 432 piperidinylkarbonyloxy-skupinu, morfolinokarbonyloxy-skupinu, thiomorfolinokarbonyloxy-skupinu, thiomorfolinokarbonyloxy-skupinu, morfolinoacetyloxy-skupinu, thiomorfolinoacetyloxy-skupinu nebo 4-(nižší alkyl)-1-piperazinoacetyloxy-skupinu,'jako 4-methylpiperazinoacetyloxy-skupinu, (nižší alkenoyl)oxy-skupínu, například akryloyloxy-skupinu, vinylacetyloxy-skupinu, krotonoyloxy-skupinu nebo 3- nebo 4-pentenoyloxy-skupinu, (nižší alkinoyl)oxy-skupinu, například propionyloxy-skupinu nebo 2- nebo 3butinoyloxy-skupinu, cykloalkylkarbonyloxy-skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, nebo cykloalkylacetoxy-skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, například cyklopropoyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylkarbonyloxy-skupinu, cyklopropylacetyloxy-skupinu, cyklopentylacetyloxy-skupinu nebo cyklohexylacetyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, například benzoyloxy-skupinu, fenylacetoxy-skupinu nebo 3-fenylpropionyloxy-skupinu, ve které fenylový zbytek je nesubstituován nebo jednou nebo vícekrát substituován nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou, halogenem, například fluorem nebo chlorem, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou, piperidinomethylovou skupinou, piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkanoyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfoloino(nižší alkyl)ovou skupinou, jako morfolinomethylovou skupinou, thiomorfolinomethylovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, například 4-chlormethyl-, 4-brommethyl-, 4-fluor-, 4-chlor-, 4-methoxy-, 4-morfolinomethyl-, 4-thiomorfolinomethyl4-kyano- nebo 4-nitrobenzoyloxy-skupinou nebo (nižší alkyl)fenylacetyloxy-skupinou, jako 4-methylfenylacetyloxy-skupinou.
Výhodnou acyloxy-skupinou acylového zbytku polovičního esteru kyseliny uhličité vázaného přes jeho karbonylovou skupinu na vázající atom kyslíku je například nesubstituovaná nebo substituovaná alkyloxykarbonyloxy-skupina, zejména nesubstituovaná nebo substituovaná (nižší alkoxy)karbonyloxy-skupina, například methoxy-, ethoxy- nebo terč.(nižší alkoxy)karbonyloxyskupina, jako terč.butoxykarbonyloxy-skupina, 2-halogen(nižší alkoxy)karbonyloxy-skupina, například 2-chlor-, 2-brom-, 2-jodnebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy-skupina, aryl(nižší alkoxy) karbonyloxy-skupina, například arylmethoxykarbonyloxy-skupina, ve které arylový zbytek výhodně obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů, je nesubstituován nebo jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, substituován nižší alkylovou skupinou, například methylo vou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou nebo chlor- nebo brommethylovou skupinou, halogenem, například fluorem nebo chlorem, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, (nižší alkanoyl)oxy-skupino, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkanoyl)oxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, heterocyklyl(nižší alkyl)ovou skupinou, ve které je heterocyklylový zbytek definován jako výše uvedený heterocyklylový substituent pro (nižší alkanoyl)oxy-skupinu R^, zejména heterocyklylmethylovou skupinou, ve které je heterocyklylový zbytek vázán přes kruhový dusíkový atom, například piperidinomethylovou skupinou, piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkanoyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfolinomethylovou skupinou nebo thiomorfolinomethylovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, a zejména znamená fenylovou skupinu, 1- nebo 2-naftylovou skupinu, fluorenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu jednou nebo vícekrát substituovanou nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou nebo terč.butylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, například methoxy-skupinou, ethoxy-skupinou nebo terc.butoxy-skupinou, hydroxy-skupinou, halogenem, například fluorem, chlorem nebo bromem nebo/a nitro-skupinou, například fenyl(nižší alkoxy)karbonyloxy-skupina, jako benzyloxykarbonyloxy-skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonyloxy-skupina, 4-nitroben34 zyloxykarbonyloxy-skupina, difenyl(nižší alkoxyJkarbonyloxyskupina, jako difenylmethoxykarbonyloxy-skupina, di(4-methoxyfenylJmethoxykarbonyloxy-skupina, trityloxykarbonyloxy-skupina nebo fluorenyl(nižší alkoxy)karbonyloxy-skupina, jako 9-fluorenylmethoxykarbonyloxy-skupina, nebo dále heterocyklyl(nižší alkoxy) karbony loxy-skupina, ve které je heterocyklylový zbytek definován jako výše uvedený heterocyklylový substituent (nižší alkanoyl)oxy-skupiny R^, například furan-2-ylmethoxykarbonyloxyskupina nebo pyridin-2-, -3- nebo -4-ylmethoxykarbonylová skupina. Definice spadající vždy pod definici acylových skupin polovičního esteru kyseliny uhličité mohou být výhodně ve všech předcházejících a následujících uvedených definicích sloučenin obecného vzorce I vypuštěny.
Výhodná N-substituovaná aminokarbonyloxy-skupina ve významu acyloxy-skupiny R^ nese na atomu dusíku 1 až 2 substituenty, které jsou nezávisle jeden na druhém nezávisle zvoleny z nesubstituovaných nebo substituovaných nižších alkylových skupin, přičemž substituenty jsou zvoleny ze substituentů, které byly uvedeny výše pro (nižší alkanoyl)oxy-skupinu a mohou být k dispozici ve zde uvedeném výčtu, přičemž tyto substituenty jsou výhodně zvoleny z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, fenyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako benzoyloxy-skupinu nebo fenylacetyloxy-skupinu, halogen, jako fluor, chlor, brom nebo jod, zejména fluor nebo chlor, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu a fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo například jednou nebo vícekrát, výhodně jednou substituované nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou nebo chlor- nebo brommethylovou skupinou, halogenem, například fluorem nebo chlorem, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou,(nižší alkanoyl)oxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkylJoxykarbonylovou sku35 pinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, zejména fenylovou skupinou, která je substituována v poloze para některou s uvedených skupin, zejména z nesubstituovaných nižších alkylových skupin, jakými jsou methylová skupina nebo ethylová skupina, a z arylových skupin, které výhodně obsahují 6 až 14 uhlíkových atomů, jsou nesubstituované nebo například jednou nebo vícekrát, výhodně jednou substituované nižší alkylovou skupinou, například methylovou sku pinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou, halogenem, například fluorem nebo chlorem, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, (nižší alkanoyl)oxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, přičemž dusíkový atom karbamoylové skupiny nenese více než jednu arylovou skupinu; zejména se u acyloxy-skupiny N-substituované karbamové kyseliny jedná o di(nižší alkyl)aminokarbonyloxy-skupinu, jako Ν-methyl-, N-ethyl-, Ν,Ν-dimethyl- nebo N,Ndiethylaminokarbonyloxy-skupinu, nebo fenyl(nižší alkyl)aminokar bonyloxy-skupinu, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo výhodně až třikrát, zejména jednou, nezávisle substituován nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, halogenem, například fluorem nebo chlorem, hydroxy-skupinou, nižší alkoxyskupinou, jako methoxy-skupinou, karboxylovou skupinou nebo/a kyano-skupinou, například v poloze para, jako v N-benzyl-, N(4-fluc;-benzyl)-, N-(4-chlorbenzyl)-, N-{ 4-trif luormethylbenzyl)- nebo N-(4-kyanobenzyl)aminokarbonyloxy-skupině, přičemž obzvláště výhodná je aminokarbonyloxy-skupina substituovaná na dusíkovém atomu pouze jedním substituentem, například N-(nižší alkyl)aminokarbonyloxy-skupina, jako N-methyl- nebo N-ethylaminokarbonyloxy-skupina, nebo fenyl(nižší alkyl)aminokarbonyloxy-skupina, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupi36 nou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, halogenem, jako fluorem nebo chlorem, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, karboxylovou skupinou nebo/a kyano skupinou, výhodně nezávisle jeden na druhém substituován až třemi z uvedených substituentů, zejména jedním z nich, například v poloze para, jako Ν-benzyl-, N-(4-fluorbenzyl)-, N-(4-chlorbenzyl)-, N-{4-trifluormethylbenzyl)- nebo N-(4-kyanobenzyl)aminokarbonyloxy-skupina. Definice spadající pod definici acyloxyskupin N-substituované kyseliny karbamové a aminokarbonyloxyzbytek Rg mohou být výhodně vypuštěny při všech předcházejících a následujících uvedených definicích sloučenin obecného vzorce I.
Nesubstituovaná nebo substituovaná aminokyselina v acyloxy-skupině Rg vázaná přes její karbonylovou skupinu na vázající atom kyslíku je výhodně tvořena aminokyselinovými zbytky, vázanými přes karbonylovou skupinu jejich karboxylové skupiny a kyslíkový atom (aminoacyloxy), alfa-, beta- nebo gama-aminokyseliny, zejména přírodní alfa-aminokyseliny s konfigurací L, jaké se normálně nachází v proteinech, nebo epimeru takové aminokyseliny, tzn. s nepřírodní konfigurací D, nebo jejich D,Lisomerní směsi, homologu takové aminokyseliny, ve kterém je například aminokyselinový boční řetězec prodloužen nebo zkrácen o jednu nebo dvě methylenové skupiny, ve kterém je amino-skupina v poloze beta, gama nebo delta nebo/a ve kterém je methylová skupina nahrazena atomem vodíku, substituované aromatické aminokyseliny, ve které aromatický zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů, například substituovaného fenylalaninu nebo fenylglycinu, ve kterých fenylovým substituentem může být nižší alkylová skupina, například methylová skupina, hydroxy-skupina, nižší alkoxylová skupina, například methoxy-skupina, (nižší alkanoyl)oxy-skupina, například acetoxy-skupina, amino-skupina, (nižší alkyl)amino-skupina, například methylamino-skupina, di(nižší alkyl)amino-skupina, například dimethylamino-skupina, (nižší alkanoyl)amino-skupina, například acetylamino-skupina nebo pivaloylamino-skupina, (nižší alkoxy)karbonylamino-skupi37 na, například terč.butoxykarbonylamino-skupina, arylmethoxykarbonylamino-skupina, ve které arylový zbytek výhodné obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomu, například benzyloxykarbonylaminoskupina nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylamino-skupina, halogen, například fluor, chlor, brom nebo jod, karboxylové skupina nebo/a nitro-skupina, a tento substituent se vyskytuje jednou nebo vícekrát, benzanelovaného fenylalaninu nebo fenylglycinu, jako alfa-naftylalaninu, nebo hydrogenovaného fenylalaninu nebo fenylglycinu, jako cyklohexylalaninu nebo cyklohexylglycinu.
Tyto aminokyselinové zbytky mohou být na volné aminonebo hydroxy-funkci substituovány způsobem, který byl popsán výše pro aminokyselinové zbytky R1 nebo Rg.
Obzvláště výhodný je zbytek aminokyseliny, vázaný přes karbonylovou skupinu karboxylové skupiny, přičemž uvedená aminokyselina je zvolena z množiny zahrnující glycin (H-Gly-OH), alanin(H-Ala-OH), kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou nebo kyselinu 5-aminohexanovou, valin (H-Val-OH), norvalin (alfa-aminovalerovou kyselinu), Leucin (H-Leu-OH), isoleucin (H-Ile-OH), norleucin (alfa-aminohevanovou kyselinu, H-Nle-OH), Serin (H-Ser-OH), homoserin (alfa-amino-gama-hydroxymáselnou kyselinu), threonin (H-Thr OH), methionin (H-Met-OH), cystein (H-Cys-OH), prolin (H-Pro-OH), trans-3- a trans-4-hydroxyprolin, fenylalanin (H-Phe-OH), tyrosin (H-Tyr-OH), 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, betafenylserin (beta-hydroxyfenylalanin), fenylglycin, alfa-naftylalanin (H-Nal-OH), cyklohexylalanin (H-Cha-OH), cyklohexylglycin, tryptofan (H-Trp-OH), indolin-2-karboxylovou kyselinu, kyselinu 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylovou, kyselinu asparagovou (H-Asp-OH),' asparagin (H-Asn-OH), kyselinu aminomalonovou, monoamid kyseliny aminomalonové, kyselinu glutamovou (H-Glu-OH), glutamin (H-Gln-OH), histidin (H-His-OH), arginin (H-Arg-OH), lysin (H-Lys-OH), delta-hydroxylysin, ornithin (kyselinu alfa,delta-diaminovalerovou), kyselinu 3-aminopropanovou, kyselinu alfa,gama-diaminomáselnou a kyselinu alfa,betadiaminopropionovou, přičemž obzvláště výhodně je zbytek alifatické aminokyseliny zvolen z množiny zahrnující alanin1, valin, norvalin, leucin, kyselinu 3-aminopropionovou, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou nebo kyselinu 5-aminohexanovou a isoleucin nebo aminokyselinu zvolenou z množiny zahrnující glycin, asparagin, glutamin, methionin, lysin, histidin, prolin a fenylalanin, přičemž každá z uvedených aminokyselin může být (kromě případů, kdy neexistuje žádný asymetrický uhlík, jako je tomu v případě glycinu) ve formě D, L nebo (D,L), výhodně ve formě L, a amino-skupina je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována, například nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, n-propylovou skupinou nebo n-butylovou skupinou, pyridyl(nižší alkyDovou skupinou, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylovou skupinou, nebo/a fenyl(nižší alkyDovou skupinou, jako benzylovou skupinou, nebo/a N-acylována, například nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkanoylovou skupinou, která je definována jako výše uvedená nižší alkanoylová skupina pro (nižší alkanoyl)oxy-skupinu Rg, především acetylovou skupinou, propionylovou skupinou nebo pivaloylovou skupinou, aryl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, například fenyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, jako benzoylovou skupinou nebo fenylacetylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako terc.butoxykarbonylovou skupinou nebo aryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, například fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako benzyloxykarbonylovou skupinou.
Z posledně uvedených zbytků jsou výhodné acyloxy-skupiny Rg nesubstituované nebo substituované aminokyseliny zvoleny z množiny zahrnující aminoacetyloxy-skupinu (glycyloxy-skupinu), N-(nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, N,N-di)nižší alkyDaminoacetyloxy-skupinu, N-(nižší alkyl)-N-fenyl(nižší alkyl)amino39 acetyloxy-skupinu a N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, například N-methylaminoacetyloxy-skupinu, Ν,Ν-dimethylaminoacetyloxy-skupinu, N-methy1-N(n-butyl)aminoacetyloxy-skupinu, N-methy1-N-benzylaminoacetyloxy-skupinu, N-methyl-N-/(2-, 3- nebo 4-)pyridylmethyl/aminoacetyloxy-skupinu, jako N-methyl-N-3-pyridylmethylaminoacetyloxy-skupinu, N-methyl-N-terc.butoxykarbonylaminoacetyloxy-skupinu, N-benzyloxykarbonyl-N-(nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, prolyloxy-skupinu, histidyloxy-skupinu, glutamyloxy-skupinu a asparagyloxy-skupinu, přičemž aminokyselinové zbytky jsou (kromě případů, kdy neexistuje žádný asymetrický uhlíkový atom, jako je tomu například v případě glycinu) výhodně ve formě L nebo dále ve formě D nebo ve formě (D,L).
Nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou R^, nebo R^ je výhodně jeden ze zbytků uvedených v souvislosti s alkylovou skupinou R^, R2, Rg a Rg, přičemž tato skupina je nesubstituována nebo substituována, především substituenty uvedenými pro nižší alkanoylovou skupinu nebo Rg, zejména jedním z těchto substituentů, a je zejména zvolena z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu, cykloalkyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje například 3 až 7 uhlíkových atomů a znamená cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, přičemž tento cykloalkylový zbytek je nesubstituován nebo jednou až třikrát substituován nižší alkylovou skupinou, jako isopropylovou skupinou, halogen(nižší alkylovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxylovou skupinou, amino-skupinou, mononebo di(nižšíalkyl)amino-skupinou, halogenem, jako fluorem, chlorem nebo bromem, nitro-skupinou nebo/a kyano-skupinou a je vázán na nižší alkylovou skupinu, zejména methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, N-butylovou, isobutylovou nebo terc.butylovou skupinu, výhodně koncově, například cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- nebo cykloheptyl(nižší alkylovou skupinu, jako -methylovou nebo -ethylovou skupinu, přičemž obzvláště výhodná je cyklohexyl(nižší alkyl)ová skupina, jako cyklohexylmethylová skupina, a aryl(nižší alkyDovou skupinu , ve které je arylový zbytek například nezávisle definován jako arylový substituent nižší alkanoylové skupiny R^ nebo Rg, který je nesubstituován nebo substituován tam popsaným způsobem, především fenyl(nižší alkyDovou skupinu, jako benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu, 4-fluorbenzylovou skupinu, 4-kyanobenzylovou skupinu, 4-trifluorbenzylovou skupinu, 4-hydroxybenzylovou skupinu nebo 4-methoxybenzylovou skupinu, nebo kromě toho nebo zejména 4-{nižší alkoxy)benzylovou skupinu (především s celkovým počtem uhlíkových atomů v alkoxylové skupině vyšším než ve 4-methoxybenzylové skupině), jako 4-isobutyloxybenzylovou skupinu, 3,4-di(nižší alkoxyíbenzylovou skupinu, jako 3,4-dimethyloxybenzylovou skupinu, fenylínižší alkoxy)benzylovou skupinu, jako 4-benzyloxybenzylovou skupinu, 4-(3,4-di(nižší alkoxy)benzyloxy)benzylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)benzylovou skupinu, jako 4-(2-methoxyethoxy)benzylovou skupinu, (nižší alkylen)dioxyfenylmethylovou skupinu, jako 3,4-methylendioxyfenylmethylovou skupinu, nebo bifenylylmethylovou skupinu, jako 4-bifenylylmethylovou skupinu, přičemž obzvláště výhodná je fenyl(nižší alkyl)ová skupina, především definovaná posledně uvedeným způsobem, nebo (dále nebo zejména) thienylmethylovou skupinu nebo tetrahydropyranylmethylovou skupinu, jako 2-thienylmethylovou skupinu nebo 4-(2,3,5,6tetrahydro)pyranylmethylovou skupinu.
Cykloalkylová skupina R^, R^ nebo R? je výhodně definována jako cykloalkylový substituent nižší alkanoylové skupiny R^ nebo Rg a znamená například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, přičemž cykloalkylová skupina je nesubstituována nebo jednou nebo až třikrát substituována nižší alkylovou skupinou, jako isopropylovou skupinou, halogen41 (nižší alkylovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšíalkoxy-skupinou, amino-skupinou, mononebo di(nižší alkyl)amino-skupinou, halogenem, jako fluorem, chlorem nebo bromem, nitro-skupinou nebo/a kyano-skupinou, jako cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina, přičemž obzvláště výhodná je cyklohexylová skupina.
Arylová skupina Rg, R4 nebo R? je výhodně nezávisle definována jako výše uvedený arylový substituent nižší alkanoylové skupiny R^ nebo Rg a nesubstituována nebo tam popsaným způsobem substituována, přičemž znamená zejména fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo jednou nebo až třikrát substituována nižší alkylovou skupinou, jako isopropylovou skupinou, halogen (nižší alkyl)ovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, halogenem, jako fluorem, chlorem nebo bromem, nitro-skupinou nebo/a kyanoskupinou, jako fenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu,
4-fluorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu nebo 4-kyanofenylovou skupinu.
Jestliže ve sloučeninách obecného vzorce I jsou dusíkové atomy s volným vodíkem nebo/a hydroxy-skupinami ve vicinálním vztahu k dvojné nebo trojné vazbě, potom sloučeniny podle vynálezu zahrnují také odpovídající tautomerní imino-, popřípadě oxosloučeniny.
Solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zejména adiční soli s kyselinami, soli s bázemi nebo popřípadě také směsné soli nebo vnitřní soli v případě existence více solitvorných skupin.
Těmito solemi jsou především farmaceuticky použitelné netoxické soli sloučenin obecného vzorce I.
Takové soli jsou například tvořeny sloučeninami obecného vzorce I s kyselou skupinou, například s karboxylovou skupinou a jedná se například o soli těchto sloučenin s vhodnými bázemi, jakými jsou netoxické soli kovů odvozené od kovů la, la, Ila a lib skupiny Periodického systému prvků, především vhodné soli alkalických kovů, například lithné soli, sodné soli nebo draselné soli, nebo soli kovů alkalických zemin, například hořečnaté nebo vápenaté soli, dále zinečnaté soli nebo amonné soli, jakož i soli, které jsou vytvořeny s organickými aminy, jakými jsou případně hydroxy-skupinou substituované mono-, di- nebo trialkylaminy, zejména mono-, di- nebo tri-(nižší alkyUaminy, nebo kvartérními amoniovými sloučeninami, například s N-meťnylN-ethylaminem, diethylaminem, triethylaminem, mono-, bisnebo tris-(2/hydroxy(nižší alkyl)aminy, jako s mono-, bisnebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem, 2-hydroxy-terc.butylaminem nebo tris(hydroxymethyl)methylaminem, N,N-di(nižší alkyl)-N-/hydroxy{nižší alkyUaminy, jako s N,N-dimethyl-N(2-’nydroxyethyl) aminem nebo tri-( 2-hydroxyethyl) aminem, Nmethyl-D-glukaminem nebo kvartérními amoniovými solemi, jakými jsou tetrabutylamoniové soli. Sloučeniny obecného vzorce s bazickou skupinou, jakou je například terciární aminoskupina, mohou tvořit adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, jakými jsou například kyseliny halogenovodíkové, například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, sulfonovými kyselinami, sulfo- nebo fosfokyselinami nebo s N-substituovanými sulfaminovými kyselinami, například s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou glykolovou, kyselinou jantarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou hydroxymaleinovou, kyselinou methylmaleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou glukonovou, kyselinou glukarovou, kyselinou glukuronovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou skořicovou, kyselinou mandlovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-aminosaiicylovou, kyselinou 2-fenoxybenzoovou, kyselinou 2-acetoxybenzoovou, kyselinou nikotinovou nebo kyselinou isonikotinovou, nebo dále s ami43 nokyselinami, například s dříve uvedenými alfa-aminokyselinami, jakož i s kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou 2-hydroxyethansulfonovou kyselinou, kyselinou ethan-1,2-disulfonovou, kyselinou benzosulfonovou, kyselinou 4-methylbenzensulfonovou kyselinou, kyselinou naftalen-2-sulfonovou, 2- nebo 3-fosfoglycerátem, glukoso-6fosfátem, kyselinou N-cyklohexylsulfaminovou (za tvorby cyklamátú) nebo s dalšími organickými sloučeninami, například s kyselinou askorbovou. Sloučeniny obecného vzorce I s kyselými a bazickými skupinami mohou taká tvořit vnitřní soli.
Za účelem izolace a čištění mohou být použity také farmaceuticky nevhodná soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny jsou antiretrovirálně účinné, zejména proti AIDS, například proti HIV-1 a HIV-2. Slouží jako metabolické prekurzory pro sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I (analogy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém namísto R^ je atom vodíku), které jsou vhodné jako inhibitory retrovirálních aspartátproteáz, zejména jako inhibitory gagproteázy retrovirů HIV-1 nebo HIV-2 (a případně aspartoproteáz dalších retrovirů, které vyvolávají symptomy analogické se sympto44 my AIDS, a tudíž vhodné pro léčení retrovirálních onemocnění, jakými jsou ADIS nebo jeho předstupně. Sloučeniny obecného vzorce II (s hydroxy-skupinou namísto Rg v obecném vzorci I) se přitom uvolňují v těle ošetřovaného živočicha, výhodně teplokrevného živočicha, včetně člověka, ze sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I výhodně vykazují ve srovnání se sloučeninami obecného vzorce II výhodné farmakodynamické vlastnosti, které mohou být například demonstrovány následujícím způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají být testovány, nebo jako kontrolní subjekty použité srovnávací sloučeniny obecného vzorce II se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) v koncentraci 240 mg/ml. Získané roztoky se zředí 20% (hm./obj.) hydroxypropyl-beta-cyklodextrinem (HPbetaCD) do té míry, aby bylo dosaženo koncentrace testované látky 12 mg/ml. Tento roztok se podá myším ve speciální umělé výživě v dávce 120 mg/kg. 60, 90 a 120 minut po tomto podání se pokusné myši usmrtí, načež se jim odebere krev. Pro každý z uvedených časových intervalů se použijí tři až čtyři pokusná zvířata. Odebraná krev se heparinizuje a zpracuje za účelem analýzy následujícím způsobem. K heparinizované krvi se přidá interní standard v konečné koncentraci 4/UM. Krev se potom odstředí. Odebere se 0,25 ml plasmy a tato plasma se deproteinizuje stejným objemem acetonitrilu. Po odstředění se supernatant vysuší za vakua a zbytek se suspenduje ve 20/Ul 3M roztoku chloridu sodného a lOO^ul 0,05M ftalátového pufru s pH 3,0. Tato suspenze se extrahuje nejdříve 2 ml a potom 0,2 ml diisopropyletheru. Získaný diisopropyletherový roztok se odpaří k suchu a zbytek se rozpustí v 50% (hm./hm.) vodném roztoku acetonitrilu. Tento roztok se podrobí analýze vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reverzní fází.
Tato analýza vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reverzní fází se provádí za použití 125 x 4,6 mm C^-sloupce
Nucleosil (reverzně-fázový materiál firmy Macherey-Nagel, Duřen,
Spolková republika Německo, na bázi silikagelu derivatizovaného uhlovodíkovými zbytky s 18 uhlíkovými atomy), který je v rovnováze s mobilní fází tvořenou 50% roztokem acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Průtoková rychlost je rovna 1 ml/min. Detekce se provádí při 215 nm. Analogicky byly zpracovány vzorky krve se standardy a následně použity pro vynesení standardních křivek, na základě kterých byly stanoveny koncentrace in vivo.
Při srovnání sloučenin obecného vzorce I se sloučeninami obecného vzorce II (účinné složky, ve kterých je namísto acyloxy-skupiny přítomen atom vodíku) byly získány následující výsledky. Koncentrace účinných složek vzorce II v krvi myší je při perorálním podání sloučeniny obecného vzorce I, například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená acetylovou skupinu, při většině výše uvedených časových údajů, výhodně při všech výše uvedených časových údajích, zřetelně vyšší než při podání sloučeniny vzorce II v esterifikované formě, například více než třikrát tak vysoká, zejména více než 10 krát tak vysoká a především asi 20 až 150 krát tak vysoká. Alternativně nebo navíc je absorpce sloučeniny obecného vzorce I, například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená acetylovou skupinu, zřetelně vyšší než absorpce sloučeniny vzorce II, napři klad více jak čtyřikrát tak vysoká. Rovněž je možné se sloučeninou obecného vzorce I dosáhnout po delší dobu vyšší koncentrace účinné složky v krvi, než za použití sloučeniny vzorce II.
Výhodně je dosažitelná koncentrace účinné látky obecného vzorce II v krvi při uvedených časech zřetelně vyšší než ED90 stanovená při buněčném testu pro odpovídající sloučeninu obecného vzorce II (viz níže).
Sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako sloučeniny obecného vzorce II mohou být také použity jako standardy pro srovnání různých testovacích systémů u různých druhů zvířat, což představuje další komerční využitelnost. Zjištěním srovná46 telných hodnot krevních obrazů u různých druhů zvířat lze potom srovnávat výsledky získané u různých zvířecích testových modelů.
Sloučeniny obecného vzorce II nebo jejich soli, které se uvolňují za fyziologických podmínek ze sloučenin podle vynálezu nebo které slouží jako výchozí látky pro přípravu pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, vykazují inhibiční účinnost vůči virálním aspartátproteázám, zejména účinek inhibující gag™6 proteázu. Při dále uvedených testech a při koncentraci 10 až -9 mol/1 především inhibují účinek gad-proteázy retrovirů HIV-1 a HIV-2 a jsou proto vhodné jako prostředek proti nemocem, způsobeným těmito nebo příbutnými retroviry, jakými jsou například AIDS nebo jeho předběžná stádia.
Krevní obrazy těchto sloučenin obecného vzorce II mohou být analogicky stanoveny za použití způsobů, které byly uvedeny výše pro sloučeniny obecného vzorce I.
Schopnost sloučenin obecného vzorce II inhibovat proteolytickou účinnost například HIV-1-proteázy může být demonstrována například způsobem popsaným J-Hansen-em a kol. v EMBO Journal 7,1785-1719 (1988). Při tomto způsobu se měří inhibice účinku gag-proteázy na substrátu, kterým je kondenzační protein z gagprekurzorového proteinu a MS-2 s expresí v E.coli. Substrát a jeho štěpné produkty se oddělí polyakrylamidovou gelovou elektroforézou a stanoví imunoblotingem s monoklonálními protilátkami vůči MS-2..
Při ještě jednodušším testu, který umožňuje přesné kvantitativní stanovení, se jako substrát pro gag-proteátu použije syntetický peptid, který odpovídá štěpnému místu gag-prekurzorového proteinu. Tento substrát a jeho štěpné produkty mohou být stanoveny vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC).
Takto se například při postupu, který je analogický s metodou popsanou Richards-em A.D. a kol. v J.Biol.Chem.26 5,( 14),
- 47 7733-7736 (1990), použije jako substrát pro rekombinantní HIV-1proteázu (příprava podle : Billich S. a kol, J.Biol.Chem 263 (34), 17905-17908 (1990)) synthetický chromoforní peptid (např. HKARVL/NO2/FEANleS (Bachem, Švýcarsko) nebo Icosa-peptid jako RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR (připraven peptidovou syntézou provedenou známým způsobem: J. Schneider a kol., Cell 54,363-368 (1988)), který odpovídá štěpným místům gag-prekurzorového proteinu. Tensubstrát a jeho štěpné produkty mohou být stanoveny vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC).
Za tímto účelem se testovaný inhibitor obecného vzorce II rozpustí v dimethylsulfoxidu. Enzymový test se provede tak, že se k testové směsi 67,2/UM výše uvedeného chromoforního peptidu v 0,3M octanu sodném, 0,1M NaCl, pH 7,4 nebo 122/UM výše uvedeného Icosa-peptidu ve 20 mM MES-pufru, pH 6,0 přidají vhodná zředění inhibitoru v 20 mM pufru (pH 6) na bázi kyseliny beta-morfolinoethansulfonové (MES). Velikokost násad činí 100/Ul. Reakce se odstartuje přidáním 2/Ul v prvém případě a 10/Ul ve druhém případě HIV-I-proteázy a ukončí v prvém případě po 15 mitách přidáním 100/Ul 0,3M HC1O4 a ve druhém případě po jednohodinové inkubaci při teplotě 37 °C přidáním 10/ul 0,3M HC1O4. Reakční produkty se kvantifikují po odstředění vzorku po dobu 5 minut při 10 000 x g ve lOO^ul (násada s chromoforním peptidem), popřípadě 20/Ul (Icosa-peptidová násada) získaného supernatantu a po nanesení na C18-5/U.HPCL-sloupec Nucleosilu o rozmě rech 125x4,6 mm (Macherey and Nagel, Duřen) a eluci změřením píků pro štěpný produkt obecného vzorce II při 280 nm (násada s chroforním peptidem) nebo při 215 nm (násada s Icosa-peptidem). Gradient: 100% El.1 až 50% El.1/50% El.2 (El.1: 75 % acetonitr^l, 90 % HgO, 0,1 % kyselina trifluoroctová (TFA); El.2: 75 % acetonitril, 25 % H2O, 0,08 % TFA), doba 15 min, průtoková rychlost 1 ml/min.
Při výše uvedeném testu byly výhodně stanoveny hodnoty IC^q (ICjq = ta koncentrace, která snižuje účinnost HIV-1-proteázy oproti kontrolnímu vzorku bez inhibitoru o 50 %) od asi 10 ® do
-9 ' -7 -8 , zejména od asi 10 do asi 10 M.
Při dalším testu může být ukázáno, že sloučeniny obecného vzorce II, které se uvolňují ze sloučenin obecného vzorce I, mohou chránit buňky, které byly normálně infikovány retroviry HIV, před touto infekcí nebo jsou alespoň schopné tuto infekci zpomalit. Při tomto testu se lidská buněčná řada MT-2 (leukemické T-bu2ky, Science 229, 563 (1985)), které jsou extrémně citlivé k cytopathogennímu účinku HIV, inkubuje bu5 se samotným HIV nebo s HIV v přítomnosti sloučenin podle vynálezu a po několika dnech se stanoví životaschopnost takto ošetřených buněk.
Za tímto účelem se buňky MT-2 udržují v kultivačním prostředí RPMI 1640 (Gibco, Švýcarsko, RPMI 1640 obsahuje směs aminokyselin bez L-Gln), které je suplemetováno 10% tepelně aktivovaným fetálním telecím sérem, L-glutaminem, produktem Hepes (kyselina 2-/4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazino/ethansulfonová) a standardními antibiotiky, při teplotě 37 °C a pod zvlhčeným vzduchem s 5% oxidu uhličitého. K 4x10^ exponenciálně narůstajících buněk MT-2 v 50/Ul kultivačního prostředí, nacházejících se v jednotlivých jamkách 96 jamkové miktrotitrační plotny, se vždy přidá 50/Ul testované sloučeniny v kultivačním prostředí a 100/Ul HIV-1 v kultivačním prostředí (800 TCID 50/ml) (TCID50 = Tissue Culture Infectious Dose 50 = dávka, která infikuje 50 % buněk MT-2). Paralelní násady na další mikrotitrační plotně s buňkami a testovanou sloučeninou obsahují 100/Ul kultivačního prostředí bez viru. Po 4 denní inkubaci se stanoví v 1O/Ul buněčného supernatantu aktivita reverzní transkriptázy (RT). RT-aktivita se stanoví v 50 mM tris(alfa,alfa,alfa(hydroxymethyl) methy laminu (ultra-čístý, Merck, Spolková republika Německo) pH 7,8, 75 mM KC1, 2 mM dithiothreitolu, 5 mM MgC^/ 0,05 % Nonidetu P-40 (detergent, Sigma, Švýcarsko), 50/ug kyseliny polyadenylové (Pharmacia, Švédsko), 1,6/Ug/ml dT(12-18) (Sigma, Švýcarsko). Uvedená směs se zfiltruje přes filtr Acrodisc (0,45 yum, Gellman Science Inc.Ann Arbor) a přechovává při teplotě -20 °C. K alikvotu tohoto roztoku se přidá 0,1 % (obj./obj.) /alfa-32P/dTTP k dosažení finální radioaktivity 10/Ci/ml. 10/ůl supernatantu nad kultivačním prostředím se nanese na novou 96jamkovou mikrotitrační plotnu a k tomuto supernatantu se zde přidá 30 ,ul uvedené RT-směsi. Po promísení se plotna inkubuje / Λ po dobu 1,5 a 3 hodin při teplotě 37 C. 5/Ul této reakční směsi se přenese na papír Whatman DE81 (Whatman). Vysušený filtr se promyje třikrát po dobu 5 minut 300mM NaCl/25 mM citrátem trojsodným a jednou 95% ethanolem a znovu vysuší na vzduchu. Vyhodnocení se provádí počítači Matrix Packard 96well (Packard). Vypočtou se hodnoty ED90 a definují se jako nejnižší koncentrace dané testované sloučeniny, která sníží RT-aktivitu o 90 % ve srovnání s buněčnými násadami, které nebyly ošetřeny testovanou sloučeninou. RT-aktivita je přitom mírou množení retroviru HIV-1.
Sloučeniny s hydroxy-skupinou namísto Rj. mají přitom — 5 —S -7 ~ —8 hodnoty ED90 od asi 10 do 10 , výhodně asi 5 x 10 až 5x10 M.
U skupin sloučenin obecného vzorce I uvedených v následujícím textu mohou být účeleněji, například za účelem náhrady obecnějších definic definice konkrétnějšími, použity definice zbytků z výše uvedených obecných definic.
Výhodnou je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
R1 a Rg nezávisle 1 jeden na druhém znamenají atom vodíku, nižží alkanoylovou skupinu, jako fomylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu nebo pivaloylovou skupinu, nebo navíc nebo zejména 3,3-dimethylbutyrylovou skupinu, zejména acetylovou skupinu, aryl(nižší alkanoyl)ovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů, výhodně znamená fenylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, naftylovou skupinu, anthylovou skupinu, fenanthrylovou skupinu, acetnaftylovou skupinu nebo fluorenylovou skupinu, a je nesubstituován nebo jednou nebo až třikrát substituován, zejména nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo propylovou skupinou, halogen(nižší alkyllovou skupinou, například trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou, 1- nebo 2naftylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou, karbamoyl(nižší alkoxy)skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, amino-skupinou, mono- nebo di(nižší alkyllamino-skupinou, (nižší alkanoyl)amino-skupinou, například pivaloylaminoskupinou, halogenem, například fluorem, chlorem nebo bromem, karboxy-skupinou, (nižší alkoxyikarbonylovou skupinou, jako terc-butoxykarbonylovou skupinou, fenyl-, naftyl- nebo fluorenyl(nižší alkoxyIkarbonylovou skupinou, jako benzyloxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, sulfo-skupinou, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinou, například methylsulfonylovou skupinou, fosfonoskupinou, hydroxy(nižší alkoxy)fosforylovou skupinou nebo di(nižší alkoxy)fosforylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)aminosulfonylovou skupinou, nitro-skupinou nebo/a kyanoskupinou, a ve které je nižší alkanoylový zbytek nesubstituován nebo substituován karbamoylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou substituovanou na dusíkovém atomu jedním nebo dvěma zbytky zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, karboxy(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovou skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)ovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinu a Di(nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, výhodně jak je to popsáno výše u obecných definic pro aryl(nižší alkanoylovou skupinu, například 4-chlor-,4-methoxy- nebo 4-nitrobenzoylovou skupinu, naftylkarbonylovou skupinu, jako alfa- nebo beta-naftylkarbonylovou skupinu nebo přes obě karbonylové skupiny na amino-skupinu vázanou 1,8-naftalendikarbony51 lovou skupinu, fenylínižší alkanoyl)ovou skupinu, jako fenylacetylovou skupinu nebo 3-fenylpropionylovou skupinu, (nižší alkyl)fenylacetylovou skupinu, jako 4-methylfenylacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)fenylacetylovou skupinu, jako 4-methoxyfenylacetylovou skupinu, 3—(p— hydroxyfenyl)propionylovou skupinu, difenylacetylovou skupinu, di-(4-methoxyfenyl)acetylovou skupinu, 2,2-dibenzylacetylovou skupinu, 3-alfa- nebo 3-beta-naftylpropio nylovou skupinu, fenylínižší alkanoyl)ovou skupinu, ve které je nižší alkanoylový zbytek substituován karbamoylovou skupinou, jako 2-karbamoyl-3-fenylpropionylovou skupinu, například 2-{R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionylovou skupinu, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2-karbamoylpropionylovou skupinu, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2-karbamoylpropionylovou skupinu, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2terc.butylkarbamoylpropionylovou skupinu, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2-(2-dimethylaminoethyl)karbamoylpropionylovou skupinu, především fenylínižší alkanoyl)ovou skupinu, jako fenylacetylovou skupinu, nebo fenylínižší alkanoyl)ovou skupinu, ve které je nižší alkanoylový zbytek substituován karbamoylovou skupinou, jako 2-karbamoyl-3-fenylpropionylovou skupinu, například 2(R,S)-karbamoyl-3fenylpropionylovou skupinu, heterocyklyl(nižší alkanoyl) vou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek znamená thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, ondolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, 3,1-benzfuranylovou skupinu, cyklohexa/b/pyrrolylovou skupinu, cyklohexa/b/pyridylovou skupinu, cyklohexa/b/pyrazinylovou skupinu, cyklohexa/b/pyridylovou skupinu, cyklohexa/b/pyrazinylovou skupinu, cyklohexa/b/pyrimidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, imidazolidy52 lovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolinylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, 4,5,6,7-tetrahydroindolylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, která je vázána přes kruhový uhlíkový atom nebo kruhový dusíkový atom, v případě nasyceného heterocyklu výhodně přes kruhový dusíkový atom, zejména indolylkarbonylovou skupinu, jako 2-, 3- nebo 5-indolylkarbonylovou skupinu, chinolyl(nižší alkanoyl)ovou skupinu, například chinolylkarbonylovou skupinu, jako 2-, 3- nebo 4-chinolylkarbonylovou skupinu, piperidykarbonylovou skupinu, jako piperidinokarbonylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-piperidylkarbonylovou skupinu, piperazinylkarbonylovou skupinu, jako piperazin-1-ylkarbonylovou skupinu, morfolinyl(nižší alkanoylovou skupinu, například morfolino(nižší alkanoyl)ovou skupinu, například morfolinokarbonylovou skupinu, jako morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolino(nižší alkanoyl)ovou skupinu, například thiomorfolino(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako thiomorfolinokarbonylovou skupinu, jako thiomorfolinokarbonylovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolinylkarbolinovou skupinu, jako S,S-dioxothiomorf olinokarbonylovou skupinu, tetrazolyl(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako 3-{tetrazol-1-yl)propionylovou skupinu, a pyridyl(nižší alkanoyl)ovou skupinu, například pyridylkarbonylovou skupinu, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonylovou skupinu, nebo pyridylacetylovou skupinu, jako 2-, 3nebo 4-pyridylacetylovou skupinu, především morfolino(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako morfolino karbonylovou skupinu, thiomorfolino(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako thiomorfolinokarbonylovou skupinu, pyridyl(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylacetylovou skupinu, a tetrazolyl(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako 3-tetrazol-1-ylpropionylovou skupinu, (nižší alkoxy) (nižší alkoxy) (nižší alkanoyliovou skupinu, hetero53 cyklylínižší alkanoyl)ovou skupinou na amino-dusíkovém atomu substituovanou amino(nižší alkanoyl)ovou skupinu, ve které je heterocyklyl(nižší alkanoyDový zbytek nezávisle definován jako výše uvedený heterocyklyl(nižší alkanoyl)ový zbytek nebo Rg, zejména N-morfolinonebo N-thiomorfolinokarbonylovou skupinou na amino-dusíkovém atomu substituovanou amino(nižší alkanoyl)ovou skupinu, především N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylamino(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako N-morfolinonebo N-thiomorfolinokarbonylaminoacetylovou skupinu, halogen(nižší alkanoylovou skupinu, která obsahuje až tří halogenové atomy, především alfa-halogenacetylovou skupinu jako alfa-fluor-, alfa-chlor-, alfa-jod-, alfa,alfa,alfatrifluor- nebo alfa,alfa,alfa-trichloracetylovou skupinu, nebo halogenpropionylovou skupinu, jako beta-chlor- nebo beta-brompropionylovou skupinu, zejména trifluoracetylovou skupinu, (N-heterocyklyl(nižší alkylkarbamoyl)(nižší alkanoyl)ovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek výhodně znamená pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolyllovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, které mohou být zcela nebo částečně nasycené, a morfolinylovou skupinu a thiomorfolinylovou skupinu, především 2-(N-morfolino(nižší alkyl)karbamoyl)(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako 2(R,S)-(N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl)-3-methylbutyrylovou skupinu, nebo 2-(N-(pyridyl(nižší alkyl))karbamoyl)(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako2(R,S)-(N-(2-pyridylmethyl)karbamoyl)-3-methylbutyrylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, především methoxy-, ethoxy-, isopropoxy-, isobutoxy- nebo terč.(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například methoxykarbonylovou skupinu, terč.butoxykarbonylovou skupinu nebo isobutoxykarbonylovou skupinu, aryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek znamená fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, 1- nebo 2-naftylovou skupinu, fluorenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu jednou nebo vícekrát, výhodně až třikrát, především jednou, substituovanou nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou nebo terč.butylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, například methoxy-skupinou, ethoxy-skupinou nebo terč.butoxy-skupinou, halogenem, například chlorem nebo bromem nebo/a nitro-skupinou, například fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu nebo 4-methoxybenzylkarbonylovou skupinu, především fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, heterocyklylínižší alkoxy)karbonylovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek znamená pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, které mohou být zcela nebo částečně nasycené, a morfolinylovou skupinu a thiomorfolinylovou skupinu, a je nesubstituován, například
2-furylmethoxykarbonylovou skupinu, nebo tetrahydrofurylnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako 2-tetrahydrofurylmethoxykarbonylovou skupinu, především tetrahydrofuryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako 2(R,S)-tetrahydrofurylmethoxykarbonylovou skupinu, (nižší alkenyl)oxykarbonylovou skupinu, ve které je nižší alkenylový zbytek vázán na atom kyslíku přes nasycený uhlíkový atom, například allyloxykarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako 2-methoxyethoxykarbonylovou skupinu, ((nižší alkoxy)(nižší alkoxy))(nižší alkoxy ) karbonylovou skupinu, jako 2-(2-methoxyethoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, (ni-žší alkan) sulf onylovou skupinu, například methan- nebo ethansulfonylovou skupinu, především methansulfonylovou skupinu, heterocyklylsulfonylo55 vou skupinu (heterocyklyl-SC^-), ve které heterocyklylový zbytek znamená pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiázolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, které mohou být také zcela nebo částečně nasyceny, a morfolinylovou skupinu a thiomorfolinylovou skupinu a je nesubstituován nebo substituován nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, jako morfolinosulfonylovou skupinu, thiomorf olinosulf onylovou skupinu, piperidinosulfonylovou skupinu, nebo piperazinosulfonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, N-heterocyklyl(nižší alkyl)-N-{nižší alkyl·)karbamoylovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek nezávisle znamená některý ze zbytků uvedených výše při definici heterocyklyl(nižší alkanoyl)ové skupiny nebo Rg, zejména pyridylovou skupinu, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, výhodně N-pyridyl(nižší alkyl)-N-{nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, jako N-(2-, 3- nebo 4pyridylmethyl)-N-methylkarbamoylovou skupinu nebo navíc nebo zejména N-(nižší alkyl)-N-(morfolino(nižší alkyl))aminokarbonylovou skupinu, jako N-methyl-N-(2-morfolinoethyl)aminokarbonylovou skupinu, nebo acylový zbytek aminokyseliny, jehož amino-funkce je volná nebo acylována jedním z ostatních až dosud jmenovaných zbytků pro R^ a Rg, přičemž aminokyselinové zbytky jsou zvoleny z radikálů, vázaných přes karbonylovou skupinu jejich 1-karboxylové skupiny, aminokyselin zvolených z množiny zahrnující glycin, alanin, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, prolin, trans-3- a trans-4-hydroxyprolin, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, beta-fenylserin, fenylglycin, alfa-naftylalanin, cyklohexylalanin, cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu indolin-2-karboxylovou, kyselinu 1,2,3,4-tetra56 hydroisochinolin-3-karboxylovou, kyselinu asparagovou, asparagin, kyselinu aminomalonovou, monoamid kyseliny aminomalonové, kyselinu glutamovou, glutamin, histidin, arginin, lysin, delta-hydroxylysin, ornithin, kyselinu
3-aminopropanovou, kyselinu alfa,gama-diaminomaselnou a kyselinu alfa,beta-diaminopropionovou, ještě výhodněji ze zbytků aminokyselin zvolených z množiny zahrnující valin, alanin, leucin, isoleucin, glycin, kyselinu glutamovou a asparagin, přičemž každá z uvedených aminokyselin (kromě glycinu) se může vyskytovat ve formě D nebo L nebo (D,L), výhodně (kromě Val, který se může vyskytovat také ve formě D nebo (D,L)) ve formě L, přičemž alfa-aminokyselina je nesubstituována nebo acylována jedním ze zbytků uvedených výše pro R1 a Rg, především nižší alkanoylovou skupinou, fenylínižší alkanoyl)ovou skupinou, jako fenyl acetylovou skupinou, fenyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ve které je nižší alkanoylový zbytek substituován karbamoylovou skupinou, jako 2(R,S)-karbamoyl-3fenylpropionylovou skupinou, morfolino(nižší alkanoyl)ovou skupinou, jako morfolinokarbonylovou skupinou, thiomorfolino(nižší alkanoyl)ovou skupinou, jako thiomorfolinokarbonylovou skupinou, pyridyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylacetylovou skupinou, chinolinyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, jako chinolin-2-ylkarbonylovou skupinou, tetrazol(nižší alkanoyl)ovou skupinou, jako 3-tetrazol-1-ylpropionylovou skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)ovou skupinou, amino(nižší alkanoyl)ovou skupinou substituovanou na aminodusíkovém atomu N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylovou skupinou, například N-morfolino- nebo N-thicmorfolinokarbonylamino(nižší alkanoyl)ovou skupinou, jako Nmorfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylaminoacetylovou skupinou, halogen(nižší alkanoyl)ovou skupinou, která obsahuje až tři halogenové atomy, například alfa-halogenacetylovou skupinou, jako alfa-fluor-, alfa-chlor-, alfabrom, alfa-jod-, alfa,alfa,alfa-trifluor- nebo alfa,alfa,alfa-trichloracetylovou skupinou, nebo halogenpropionylovou skupinou, jako beta-chlor- nebo beta-brompropionylovou skupinou, zejména trifluoracetylovou skupinou, 2-(N-morfolino(nižší alkyl)karbamoyl)(nižší alkanoyllovou skupinou, jako 2(R,S)-(N-{2-morfolinoethyl)karbamoyl-3methylbutyrylovou skupinou, 2-(N-(pyridyl(nižší alkyl))kar bamoyl)(nižší alkanoyl)ovou skupinou, jako 2(R,S)-(N-(2pyridylmethyl)karbamoyl)(nižší alkanoyl)ovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, tetrahydrofuryl(nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, jako 2(R,S)-tetrahydrofurylmethoxykarbonylovou skupinou, (nižší alkenyl)oxykarbonylovou skupinou, ve které je nižší alkenylový zbytek vázán na vázající atom kyslíku přes nasycený uhlíkový atom, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, ((nižší alkoxy)(nižší alkoxy))(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, (nižší alkan)sulfonylovou skupinou, morfolinosulfonylovou skupinou, thiomorfolinosulfonylovou skupinou, piperidinosulfonylovou skupinou, 4-methylpiperazinylsulfonylovou skupinou nebo piperazinosulfonylovou skupinou nebo N-pyridyl(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, jako N-(2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl)-N-methylkarbamoylovou skupinou, nebo navíc nebo zejména N-(fenyl(nižší alkyl))aminokarbonylovou skupinou, jako N-benzylaminokarbonylovou skupinou, N-{nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinou, jako terc.butylaminokarbonylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinou, jako Ν,Ν-dimethylaminokarbonylovou skupinou, N-{(nižší alkoxy)(nižší alkyl))aminokarbonylovou skupinou, jako N-(2-methoxyethoxy )amino.:arbonylovou skupinou nebo N-(morfolino(nižší alkyl)Jaminokarbonylovou skupinou, jako N-(2-morfolinoethyl)aminokarbonylovou skupinou, nebo acylový zbytek aminokyseliny definované výše, s výhradou spočívající v tom, že nejvýše jeden z obou zbytku R^ nebo Rg může znamenat atom vodíku,
Rj, R^, Rg a Rg znamenají atom vodíku,
R^ znamená nižší alkylovou skupinu, jako isobutylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu, cyklo(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 7 uhlíkových atomů a je nesubstituován nebo jednou nebo až třikrát substituován nižší alkylovou skupinou, jako isopropylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, amino-skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)amino-skupinou, halogenem, jako fluorem, chlorem nebo bromem, nitro-skupinou nebo/a kyano-skupinou, přičemž je vázán na nižší alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, N-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu, výhodně koncově, jako cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- nebo cykloheptyl(nižší alkyl)ovou skupinu, jako -methylovou nebo -ethylovou skupinu, především cyklohexyl(nižší alkyl)ovou skupinu, zejména cyklohexylmethylovou skupinu, nebo aryl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které je arylový zbytek nezávisle definován jako v aryl(nižší alkanoyl)ové skupině nebo Rg, nebo navíc nebo zejména fenyl(nižší alkoxy)benzylovou skupinu, 4-(3,4-di(nižší alkoxy)benzy1oxy)benzylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)benzylovou skupinu nebo (nižší alkylen)dioxyfenylmethylovou skupinu, a zejména znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo jednou nebo až třikrát substituována nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo isopropylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou, 1- nebo 2-naftylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou nebo navíc nebo zejména isobutyloxy-skupinou, karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, amino-skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší alka59 noyl)amino-skupinou, například pivaloylamino-skupinou, halogenem, například fluorem nebo chlorem, karboxylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, benzylnaftyl- nebo fluorenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, sulfo-skupinou, (nižší alkyl) sulfonylovou skupinou, fosfono-skupinou, hydroxy(nižší alkoxy)fosforylovou skupinou nebo di(nižší alkoxy)fosforylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)sulfamoylovou skupinou, nitro-skupinou nebo/a kyano-skupinou, především fenyl(nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substi tuována uvedenými substituenty, především benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu, 4-fluor-, 4-trifluormethyl-, 4-kyano-, 4-methoxynebo 4-hydroxybenzylovou skupinu nebo navíc nebo zejména:
4-(nižší alkoxy)benzylovou skupinu (zejména s celkovým počtem alkoxy-uhlíkových atomů vyšším než ve 4-methoxybenzylové skupině), jako 4-isobutyloxybenzylovou skupinu, 3,4-di(nižší alkoxy)benzylovou skupinu, jako 3,4-dimethyloxybenzylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)benzylovou skupinu, jako 4-benzyloxybenzylovou skupinu, 4-(3,4-di(nižší alkoxyJbenzyloxy)benzylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)oxybenzylovou skupinu, jako 4-{2-methoxyethoxy)benzylovou skupinu, (nižší alkylen)dioxyfenylmethylovou skupinu, jako 3,4-methylendioxyfenylmethylovou skupinu, nebo bifenylylmethylovou skupinu, jako 4-bifenylylmethylovou skupinu, obzvláště výhodně fenyl(nižší alkyl)Ονου skupinu, především definovanou posledně uvedeným způsobem, nebo dále nebo zejména thienylmethylovou skupinu nebo tetrahydropyranylmethylovou skupinu, jako 2-thieny lmethylovou skupinu nebo 4-(2,3,5,6-tetrahydro)pyranylmethylovou skupinu,.
znamená (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, oktanoyloxy-skupinu, nonanoyloxy-skupinu, dekanoyloxy-skupinu, undekanoyloxyskupinu, dodekanoyloxy-skupinu, hydroxy(nižší alkanoyl)60 oxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkanoyDoxy-skupinu, halogen(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, například alfa-halogenacetyloxy-skupinu, jako alfa-chlor-, alfa-brom-,' alfa-jod-, alfa,alfa,alfa-trifluor- nebo alfa,alfa,alfa-trichloracetyloxy-skupinu, karboxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, karbamoyl(nižší alkanoyDoxy-skupinu, (nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyDoxy-skupinu, di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, hydroxykarboxy(nižší alkanoyDoxyskupinu, hydroxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyDoxyskupinu, dihydroxykarboxy(nižší alkanoyDoxy-skupinu, dihydroxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyDoxy-skupinu, pyrrolylkarbonyloxy-skupinu, jako 2- nebo 3-pyrrolylkarbonyloxy-skupinu, furyKnižší alkanoyDoxy-skupinu, například furylkarbonyloxy-skupinu, jako 2-furylkarbonyloxy-skupinu, thienylkarbonyloxy-skupinu, například 2-thienylkarbonyloxy-skupinu, imidazolyl(nižší alkanoyDoxy-skupinu, například imidazolylkarbonyloxy-skupinu, jako 4-imidazolylkarbonyloxy-skupinu, imidazolylacetoxy-skupinu, jako 4.imidazolylacetoxy-skupinu, imidazolylpropionyloxy-skupinu, jako 3-(4-imidazolylpropionyloxy-skupinu, pyridyl{nižší alkanoyDoxy-skupinu, jako pyridylkarbonyloxy-skupinu, například 2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonyloxy-skupinu, indolylkarbonyloxy-skupinu, například 2-, 3- nebo 5-indolylkarbonyloxy-skupinu, chinolyl(nižší alkanoyDoxy-skupinu, jako chinolylkarbonyloxy-skupinu, jako chinolin-2ylkarbonyloxy-skupinu, pyrrolidinylkarboxy-skupinu, jako pyrrolidinyl-3-karbonyloxy-skupinu, piperidinylkarbonyloxy-skupinu, například 2-, 3- nebo 4-piperidinyIkarbonyloxy-skupinu, morfolinokarbonyloxy-skupinu, thiomorfolinokarbonyloxy-skupinu, morfolinoacetyloxy-skupinu, thiomorfolinoacetyloxy-skupinu nebo 4-(nižší alkyl)-1-piperazinoacetyloxy-skupinu, jako 4-methylpiperazinoacetyloxyskupinu, (nižší alkanoyDoxy-skupinu (ve které je nižší alkanoylový zbytek výhodně vázán na vázající atom kyslíku přes nasycený uhlíkový atom), například akryloyloxy-skupinu, vinylacetyloxy-skupinu, krotonoyloxy-skupinu nebo 3- nebo 4pentenoyloxy-skupinu, (nižší alkinoyl)oxy-skupinu, například propioloyloxy-skupinu nebo 2- nebo 3-butinoyloxyskupinu, cykloalkylkarbonyloxy-skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylacetoxy-skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomu, fenyl(nižší alkanoyl)oxyskupinu, například benzoyloxy-skupinu, fenylacetoxy-skupinu nebo 3-fenylpropionyloxy-skupinu, která je na fenylovém zbytku nesubstituována nebo mono- nebo vícekrát substituována nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou, halogenem, například fluorem nebo chlorem, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou, piperidinomethylovou skupinou, piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako 4-methylnebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkanoyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfolino(nižší alkyl)ovou skupinou, jako morfolinomethylovou skupinou, thiomorfoliomethylovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, zejména substituována jedním z uvedených substituentů, nebo radikál aminokyseliny vázaný přes karbonyloxy-skupinu, která obsahuje karbonylovou skupinu z karboxylové skupiny příslušné aminokyseliny, přičemž uvedená aminokyselina je zvolena z množiny zahrnující glycin, alanin, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou, kyselinu 5-aminohexanovou, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, prolin, fenylalanin, tyrosin, cyklohexylalanin, tryptofan, kyselinu asparagovou, asparagin, kyselinu glutamovou, glutamin, histidin, arginin, lysin, ornithin, kyselinu 3-aminopropanovou, kyselinu alfa,gama-diaminomáselnou a kyselinu alfa,betadiaminopropionovou, obzvláště výhodně přes karbonyloxyskupinu vázaný zbytek alifatické aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující alanin, valin, norvalin, leucin, kyselinu 3-aminopropionovou, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou, kyselinu 5-aminohexanovou a isoluecin nebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, asparagin, glutamin, methionin, lysin, histidin, prolin a fenylalanin, přičemž každá z uvedených aminokyselin (kromě případů, kdy neexistuje žádný asymetrický uhlíkový atom, jako je tomu například u glycinu) se může vyskytovat ve formě D, L nebo (D,L), výhodně ve formě L, přičemž amino-skupina je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, n-propylovou skupinou nebo n-butylovou skupinou, pyridyl(nižší alkyDovou skupinou, jako 2-, 3nebo 4-pyridylmethylovou skupinou, nebo/a fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou, jako benzylovou skupinou, nebo/a N-acylována nižší alkanoylovou skupinou, především acetylovou skupinou, propionylovou skupinou nebo pivaloylovou skupinou,fenyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, jako benzylovou skupinou nebo fenylacetylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako terc.butoxykarbonylovou skupinou, nebo fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo navíc nebo zejména palmitoyloxy-skupinu, a
nezávisle na R^ znamená některý z tam definovaných zbytků, především nižší alkylovou skupinu, zejména isobutylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu, cykloalkyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsa63 huje 3 až 7 uhlíkových atomů, především cyklohexyl(nižší alkyl)ovou skupinu, jako cyklohexylmethylovou skupinu, nebo aryl(nižší alkyl)ovou skupinu, jak byla popsána pro aryl(nižší alkyl)ovou skupinu Rg, především fenyl(nižší alkyllovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována uvedenými substituenty, jako benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu, 4fluor-, 4-trifluormethyl-, 4-kyano-, 4-methoxy- nebo 4hydroxybenzylovou skupinu, nebo kromě toho nebo zejména 4-(nižší alkoxy)benzylovou skupinu (zejména vyšší než 4-methoxybenzylovou skupinu), jako 4-isobutyloxybenzylovou skupinu, 3,4-di(nižší alkoxy)benzylovou skupinu, jako 3,4-dimethyloxybenzylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)benzylovou skupinu, jako 4-benzyloxybenzylovou skupinu,
4-(3,4-di(nižší alkoxy)ben2yloxy)benzylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)oxybenzylovou skupinu, jako 4-(2-methoxyethoxy)benzylovou skupinu, (nižší alkylen)dioxyfenylmethylovou skupinu, jako 3,4-methylendioxyfenylmethylovou skupinu, nebo bifenylylmethylovou skupinu, jako 4-bifenylylmethylovou skupinu, obzvláště výhodně fenyl(nižší alkyllovou skupinu, především definovanou posledně uvedeným způsobem, nebo kromě toho nebo zejména thienylmethylovou skupinu nebo tetrahydropyranylmethylovou skupinu, jako 2-thienylmethylovou skupinu nebo 4(2,3,5,6-tetrahydro)pyranylmethylovou skupinu, nebo její sůl, pokud existuje alespoň jedna solitvorná skupina.
Především je výhodná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
R.j a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, jako acetylovou skupinu nebo propionylovou skupinu, fenyl(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako fenylacetylovou skupinu, fenyl(nižší alkanoylovou skupinu, ve které je nižší alkanoylový zbytek substituován karbamoylovou skupinou, jako 2-karbamoyl-3-fenylS4 propionylovou skupinu, morfolino(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolino(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako thiomorfolinokarbonylovou skupinu, pyridyl(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylacetylovou skupinu, chinolyl(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako chinolin-2-ylkarbonylovou skupinu, tetrazolyl(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako 3-tetrazol-1-ylpropionylovou skupinu, amino(nižší alkanoyl)ovou skupinu substituovanou na amino-dusíkovém atomu N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylovou skupinou, například N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylamino(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako N-morfolinonebo N-thiomorfolinokarbonylaminoacetylovou skupinu, halogen(nižší alkanoyl)ovou skupinu, která obsahuje až tři halogenové atomy, jako trifluoracetylovou skupinu, 2-(N-morfolino(nižší alkyl)karbamoyl)(nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako 2(R,S)-(N-{2-morfolinoethyl)karbamoyl-3methylbutyrylovou skupinu, 2-(N-pyridyl(nižší alkyl)karbamoyl) (nižší alkanoyl)ovou skupinu, jako 2(R,S)-(N-(2-pyridylmethyl)karbamoyl(-3-methylbutyrylovou skupinu, (nižší alkoxyikarbonylovou skupinu, jako methoxy-, ethoxy-, isobutoxy- nebo terč.(nižší alkoxyikarbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxyikarbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, tetrahydrofuryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako 2-tetrahydrofurylmethoxykarbonylovou skupinu, (nižšíalkenyl)oxykarbonylovou skupinu (výhodně s nižší alkenylovou skupinou vázanou na vázající atom kyslíku přes nasycený uhlíkový atom), jako allyloxykarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxyikarbonylovou skupinu, jako 2-methoxyethoxykarbonylovou skupinu, ((nižší alkoxy)(nižší alkoxy))(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako 2-{2-methoxyethoxy)ethoxylarbonylovou skupinu, (nižší alkan)sulfonylovou skupinu, například methannebo ethansulfonylovou skupinu, morfolinosulfonylovou skupinu, thiomorfolinosulfonylovou skupinu, N-pyridyl(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, jako
Ν-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonylovou skupinu, nebo přes karbonylovou skupinu karboxylové skupiny vázaný acylový zbytek aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, kyselinu glutamovou a asparagin ve fprmě D, L nebo (D,L) (kromě glycinu), přičemž alfa-amino-skupina je nesubstituována nebo acylována některým z ostatních až dosud uvedených zbytků R.j nebo Rg kromě acylového zbytku aminokyseliny, přičemž nejvýhodnější jsou acylové zbytky aminokyselin zvolených z množiny zahrnující N-morfolinokarbonylglycin, N-(N-(2-, 3- nebo 4-pyridyl)methyl-N-methylaminokarbonyl)glycin, valin, N-{trifluoracetyl)valin, N-fenylacetylvalin, N-acetylvalin, N-(2-karbamoyl-3-fenylpropionyl)valin, N-(2-, 3- nebo 4-pyridvlacetyl)valin, N-2-tetrahydrofuryl-/2H/-methoxykarbonylvalin, N-(2-methoxy)ethoxykarbonylvalin, N-(2-methoxyethoxy)ethoxykarbonylvalin, N-3-(tetrazol-1-yl)propionylvalin, N-(chinolin-2-ylkarbonyl)valin, N-methoxykarbonylvalin, N-isobutoxykarbonylvalin, N-terc.butoxykarbonylvalin, N-benzyloxykarbonylvalin, N-(morfolinokarbonyl)valin, Ν-(N-(morfolinokarbonyl)aminoacetyl)valin, N-{thiomorfolinokarbonyl)valin,
N-(N-2-pyriaylmethy1-N-methylaminokarbonyl)valin, Nmorfolinokarbonylaminoacetylvalin, N-methylsulfonylvalin, morfolinosulfonylvalin, N-acetylisoleucin, N-propionylisoleucin, N-(benzyloxykarbonyl)isoleucin, kyselinu glutamovou, kyselinu N-benzylkarbonylglutamovou, asparagin N-benzyloxykarbonylasparagin a chinolin-2-ylkarbonylasparagin, přičemž tyto aminokyselinové zbytky jsou výhodně ve formě L nebo (D,L) a v případě valinu také ve formě D, s výhradou spočívající v tom, že nejvýše jeden ze zbytků R^ a Rg znamená atom vodíku,
R£, R4, Rg a Rg znamenají atom vodíku,
Rg znamená nižší alkylovou skupinu, jako n-butylovou skupinu nebo isobutylovou skupinu, cyklohexyl(nižší alkyl)ovou skupinu, jako cyklohexylmethylovou skupinu, nebo fenyl(nižší alkyUovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována halogenem, jako fluorem, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, nebo kyano-skupinou, především benzylovou skupinu, 4-fluorbenzylovou skupinu nebo 4-kyanobenzylovou skupinu,
Rg znamená (nižšé alkanoyl)oxy-skupinu, jako acetyloxy-skupinu, propionyloxy-skupinu, butyryloxy-skupinu, pentanoyloxy-skupinu nebo pivaloyloxy-skupinu, oktanoyloxy-skupinu, dekanoyloxy-skupinu, dodekanoyloxy-skupinu, karboxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako 3-karboxypropionyloxy-skupinu, furyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako 2-furylkarbonyoxyskupinu, imidazolyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako 4imidazolylkarbonyloxy-skupinu, 4-imidazolylacetoxy skupinu nebo 3-(4-imidazolyl)propionyloxy-skupinu, pyridyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylkarboxyskupinu, 2-pyridylacetoxy-skupinu nebo 3-(2-pyridyl)propionyloxy-skupinu, chinolyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako chinolin-2-ylkarbonyloxy-skupinu, aminoacetyloxyskupinu (glycyloxy-skupinu), N-{nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, jako N-methylaminoacetyloxy-skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, jako N,N-dimethylaminoacetyloxy-skupinu, N-(nižší alkyl)-N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylaminoacetyloxy-skupinu, jako N-benzyloxykarbonyl-N-methylaminoacetyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkanoyl ) oxy-skupinu, jako benzoyloxy-skupinu, 4-morfolino(nižší alkyl)benzoyloxy-skupinu, jako 4-morfolinomethylbenzoyloxy-skupinu, 4-halogenmethylbenzoyloxy-skupinu, histidyloxy-skupinu nebo prolyloxy-skupinu, a
R7 má stejné významy, jaké byly naposled uvedeny pro Rg, zejména znamená nižší alkylovou skupinu, jako isobutylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu, cyklohexyl(nižší alkyl)ovou skupinu, nebo fenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována halogenem, jako fluorem, nižší alkoxylovou skupinou, jako methoxy-skupinou, nebo kyano-skupinou, jak bylo naposled definováno pro Rg, nebo její sůl, pokud existuje alespoň jedna solitvorná skupina, přičemž ještě dále výhodnější jsou ty sloučeniny, ve kterých R^ nebo/a Rg neznamenají morfolinosulfonylovou skupinu nebo thiomorfolinosulfonylovou skupinu.
Obzvláště výhodná je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém « R^ znamená (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, halogen(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)• karbonylovou skupinu, přes karbonylovou skupinu vázanou monovalenční skupinu alifatické aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující valin, alanin, leucin a isoleucin nebo přes karbonylovou skupinu vázanou skupinu výše definované alifatické aminokyseliny acylované na amino-dusíkovém atomu fenyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, morfolino(nižší alkanoyl)ovou skupinou, thiomorfolino(nižší alkanovDovou skupinou, pyridyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou nebo fenyl(nižší alkoxy) karbonylovou skupinou, přičemž všechny uvedené aminokyseliny se mohou vyskytovat ve formě D, L nebo (D,L,
R2 znamená atom vodíku,
R3 znamená fenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, 4-fluorfenyl(nižší alkyl)ovou skupinu nebo cyklohexyl(nižší alkyl)ovou skupinu, r4 znamená atom vodíku,
R5 znamená (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, oktanoyloxy-skupi nu, dekanoyloxy-skupinu, dodekanoyloxy-skupinu, karboxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, furyKnižší alkanoyl)oxyskupinu, imidazolyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, pyridyl(nižší alkanoyl)oxy-_kupinu, chinolyl(nižší alkanoyl)oxyskupinu, aminoacetyloxy-skupinu (glycyloxy-skupinu), N(nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminoaceťyloxy-skupinu, N-(nižš£ alkyl)-N-fenvl(nižší alkoxyJkarbonylaminoacetyloxy-skupinu, fenyKnižší alkanoyl ) oxy-skupinu, 4-morfolinomethylbenzoyloxy-skupinu, 4-halogenmethylbenzoyloxy-skupinu, histidyloxy-skupinu nebo prolyloxy-skupinu,
Rg znamená atom vodíku,
Rg znamená nižší alkylovou skupinu, cyklohexyl(nižší alkyllovou skupinu, fenyl(nižší alkyl lovou skupinu, 4-kyar.ofenyl(nižší alkyllovou skupinu nebo 4-fluorfenyl(nižší alkyllovou skupinu,
R_ znamená atom vodíku a
O
Rg znamená některou ze skupin uvedených pro R^, a Rg a Rg nesoucí asymetrické uhlíkové atomy mají konfiguraci S, a její farmaceuticky použitelné soli.
Velmi výhodná je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
Rj a Rg znamenají N-methoxykarbonylvalylovou skupinu,
Rg, R^, Rg a Rg znamenají atom vodíku,
Rg znamená benzylovou skupinu nebo dále cyklohexylmethylovou skupinu,
Rg znamená (nižší alkanoylloxy-skupinu, zejména acetyloxyskupinu, nebo pyridylkarbonyloxy-skupinu, zejména 2-pyridylkarbonyloxy-skupinu, a
Rg znamená cyklohexylmethylovou skupinu nebo dále benzylovou skupinu, jakož i její farmaceuticky použitelné soli, zejména isomer této sloučeniny, ve které se Rg a Rg nesoucí uhlíkový atom nachází v konfiguraci S.
Velmi výhodná je také sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají N-(nižší alkoxy ) karbony lvalylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku,
Rg znamená fenylmethylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku,
Rg znamená palmitoyloxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkanoyl )oxy-skupinu,
Rg znamená atom vodíku,
Rg znamená fenylmethylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu a
Ro znamená atom vodíku,
O nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
Mimořádně výhodné z těchto sloučenin jsou
-/2(S)-palmitoyloxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valvi)amino4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-methoxykarbonvl-{L)-valyl/hydrazin obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl, nebo
1-/2(S)-(methoxyacetoxy)-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valvi)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L) — valyl/hydrazin obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl, nebo
1-/2(S)-(2-pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(terč.butoxykarbony1)amino4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonvl/hydrazin obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
Velmi výhodnými jsou konečné také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R.j znamená chinolin-2-ylkarbonyl-(L)-asparacinylovou skupinu, znamená atom vodíku,
R^ znamená fenylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkoxy)fenylmethy lovou skupinu nebo 4-benzyloxyfenylmethylovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku,
Rg znamená (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako butyrvloxy-skupinu, oktanoyloxy-skupinu, dekanoyloxy-skupinu, dodekanoyloxy-skupinu, palmitoyloxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkancyl)oxy-skupinu, jako methoxyacetoxy-skupinu, karboxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, furyKnižší alkanoyl)oxy-skupinu, imidazolyl(nižší alkanoyl)oxy-skupiau, pyridyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako zejména pvricinylkarbonyloxy-skupinu, například 2- nebo 3-pyridinylkarbonyloxy-skupinu, chinolyKnižší alkanoyl)oxy-skupinu, aminoacetyloxy-skupinu, N-{nižší alkyláminoacetyioxy-skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, N-(nižší alkyl)-N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylaminoacetyloxy-sku70 pinu, fenyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, 4-moríolinomethylbenzoyloxy-skupinu, 4-halogenmethylbenzoyloxy-skupinu, histidyloxy-skupinu nebo prolyloxy-skupinu,
Rr znamená atom vodíku,
V
R.? znamená fenylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkoxy)íenylmethylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu,
Rg znamená atom vodíku a
Rg znamená (nižší alkoxy)karbonyl-(L)-valylovou skupinu, (nižší alkoxy) (nižší alkoxy) (nižší alkoxy)karbonyl-L) - ·» valylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonvl-(L)-valylovou skupinu, (nižší alkanoyl-(L)-valylovou skupinu, · benzylaminokarbonylovou skupinu, alkenvloxykarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky použitelné soli, zejména sloučenina zvolená z množiny zahrnující
1-/2(S)-{2-pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-chinolin-2-karbonyl)-(L)asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/fenylmethy1/-2-/N-(methoxykarbonyl )-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-butyryloxy-3(S)-(N-chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/fenylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)valyl/hydrazin,
1-/2(S)-(2-pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-chinolin-2-karbonyl) — (L) — asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin a *
1-/2(S)-{methoxyacetyl)oxy-3(S)-(N-chinolin-2-karbonyl)-(L)- * asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/4-methoxyfenvlmethyl/-2-/N(benzyloxykarbonyl)—(L)-valyl/hydrazin a jejich farmaceuticky použitelné soli.
Mimořádně výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou především sloučeniny zvolené z množiny zahrnující
1-/2(S)-propionyloxy-3(S)—(N— (methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbůtyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-butyryloxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl) - (L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-pentanoyloxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S}-oktanoyloxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl) - (L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexy1methyl/-2-/N-(methoxykarbonyl) - (L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-dekanoyloxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexy1 methyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-dodekanoyloxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexy1 methy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-pivaloyloxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexy1 methyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-(2-furylkarbonyl)oxy-3(S)-(N(me .hoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexy! methy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-(4-imidazolylkarbonyl)oxy-3(S)-{N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexy1methyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
-/2(S)-(4-imidazolylacetyl)oxy-3(S)-(N72 (methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl methy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-(3-(4-imidazolyl)propionyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-f enylbutyl/-1-/cyklohexyl methyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-benzoyloxy-3{S)—(N— (methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-f enylbuty1/-1-/cyklohexyl methyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-(2-pyridylacetyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl· methy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-vály1/hydra z in,
1-/2(S)-(3-(pyridin-2-yl)propionyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl methyl/-2-/N-{methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-(chinolin-2-ylkarbonyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl met'nyl/-2-/N- (methoxykarbonyl) - (L) -valyl/hydrazin,
-/2 (S) - (aminoacetyl) oxy-3 (S) - (N-‘ (methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/cyklohexyl methy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-{L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-(N-methylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/cyklohexyl methy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-(N,N-dimethylaminoacetyl)oxy-3(S)- (N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl methy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-(N-benzyloxykarbonyl-N-nethylaminoacetyl)cxy-3(S)-(N{methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl· methyl/-2-/N-{methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-prolyloxy-3(S)—{N— (methoxykarbonyl) - (L) -valyl)amino-4-fenylbuty 1/-1 -/cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)—(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-(4-morfolinomethylbenzoyl)oxy-3(S)—(N— (methoxykarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-(4-chlormethylbenzoyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl) - {L) -valyl) amino-4-fenylbutyl/-1 -/cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-{3-karboxypropionyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl) — (L) -valyl) amino-4 -f eny lbuty 1/-1 -/cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin a jejich farmaceuticky použitelné soli.
Zcela mimořádně výhodnými sloučeninami obecného vzorce jsou sloučeniny a jejich soli uvedené v dále zařazených příkla dech.
Sloučeniny obecného vzorce I a soli takových sloučenin alespoň jednou solitvornou skupinou se získají známými způsoby například tak, že se
a) hydroxy-sloučenina obecného vzorce II
(II) ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, acyluje karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
R5 - Η (III) nebo reaktivním derivátem takové kyseliny, kde Rg má významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích látkách obecných vzorců II a III, které se nemají zúčastnit reakce, jsou v případě potřeby v chráněné formě, načež se odštěpí přítomné ochranné skupiny, nebo se
b) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Rg znamená acylovou skupinu, sulfo-skupinu nebo sulfonylovou skupinu substituovanou nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou a ostatní obecné symboly mají uvedené významy, kondenzuje amino-sloučenina obecného vzorce IV
(IV) ve kterém obecné symboly mají právě uvedené významy, s kyselinou obecného vzorce
OH (V) nebo s reaktivním derivátem této kyseliny, kde Rg má významy uvedené pro Rg kromě atomu vodíku a nesubstituované nebo substituované alkylové skupiny, přičemž volné funkční skupiny s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce jsou v případě potřeby v chráněné formě, načež se odštěpí přítomné ochranné skupiny, nebo se
c) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R.j znamená acylovou skupinu, sulfo-skupinu nebo sulfonylovou skupinu substituovanou nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou a ostatní obecné symboly mají uvedené významy, kondenzuje amino-sloučenina obecného vzorce VI
ve kterém obecné symboly mají právě uvedené významy, s kyselinou obecného vzorce VII
R] ' - OH (VII) nebo reaktivním derivátem této kyseliny, kde R^' má významy uvedené pro R^ kromě atomu vodíku a nesubstituované nebo substituované alkylové skupiny, přičemž volné funkční skupiny s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce jsou v případě potřeby v chráněné formě, načež se odštěpí přítomné ochran76 né skupiny, nebo se
d) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém a Rg znamenají dva stejné zbytky zvolené z množiny zahrnující acvlovou skupinu, sulfo-skupinu a sulfonylovou skupinu substituovanou nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou a ostatní obecné symboly mají uvedené významy, kondenzuje diamino-sloučenina obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém obecné symboly mají právě uvedené významy, s kyselinou vhodnou pro zavedení uvedených stejných zbytků R^ a Rg nebo s reaktivním derivátem takové kyseliny, přičemž R^ a Rg mají právě uvedené významy a volné funkční skupiny s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce jsou v případě potřeby v chráněné formě, načež se přítomné ochranné skupiny odštěpí, nebo se
e) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je namísto obecného symbolu R-? obecný symbol R·?, který znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, zavede ve sloučenině obecného vzorce I
ve kterém ' znamená atom vodíku a ostatní obecné symboly mají uvedené významy, zbytek R^ substitucí sloučeninou obecného vzorce XII
R7 - X (XII) ve kterém X znamená odštěpítelnou skupinu a R^ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, přičemž volné funkční skupiny s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce jsou v případě potřeby v chráněné formě, načež se případně přítomné ochranné skupiny odštěpí, nebo se
f) ve sloučenině obecného vzorce I, ve kterém obecné symboly mají výše uvedené významy, s výhradou spočívající v tom, že v dané sloučenině obecného vzorce I je alespoň jedna funkční skupina chráněna ochrannou skupinou, odštěpí přítomné ochranné skupiny, a případně se některá ze sloučenin obecného vzorce I s alespoň jednou solitvornou skupinou, získaná některým z výše uvedených způsobů a) až f), převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se případně získaná isomerní směs rozdělí nebo/a se některá sloučenina podle vy nálezu obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I.
Uvedené způsoby budou v následujícím textu blíže .popsány. Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají obecné symboly R^, R2, R^, R4, Rg, Rg, Ry, Rg a Ηθ významy uvedené pro sloučeniny obecné ho vzorce I.
Způsob a) (acylace hydroxy-skupiny)
Acylace hydroxy-skupiny se například provádí o sobě známým způsobem za použití kyseliny obecného vzorce III, ve kterém Rg má uvedené významy kromě aminokarbonyloxy-skupiny nebo zbytku N-substituované karbamové kyseliny vázaného přes jeho aminokarbonyloxy-skupinu, nebo jejího reaktivního derivátu. Jako reaktivní derivát přichází například v úvahu karboxylové kyselina obecného vzorce IX (IX) ve kterém Rg znamená některý z výše definovaných acylových zbytků nacházejících se ve výše definované acyloxy-skupině a Z znamená reaktivní aktivovanou hydroxy-skupinu (sloučenina obec něho vzorce IX obsahuje namísto hydroxy-funkce vázané na karbonylovou skupinu reaktivní aktivovanou hydroxy-skupinu, výhodně dále definovanou) . Volná kyselina karboxylová obecného vzorce III může být aktivována, zejména také in šitu, například silnými kyselinami, jakými jsou kyselina halogenvodíková, kyselina sírová, kyselina sulfonová nebo kyselina karboxylová nebo kyselými iontoměniči, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou jodovodíkovou, kyselinou alkanovou, případně substituovanou například atomem halogenu, nebo kyselinou vzorce III, výhodně přebytkem kyseliny vzorce III, v případě potřeby za vázání vznikající reakční vody činidlem vázajícím vodu, za azeotropního oddestilování reakční vody nebo za extrakční esterifikace, anhydridy kyselin, zejména anorganickými anhydridy kyselin, nebo především organickými anhydridy kyselin, například anhydridy karboxylových kyselin, jakými jsou anhydridy (nižší alkan)karboxylových kyselin (kromě anhydridu kyseliny mravenčí) například acetanhydrid, nebo vhodnými aktivačními nebo kopulačními činidly dále uvedeného druhu. Sloučenina obecného vzorce R^-S1 muže také znamenat azid karboxylové kyseliny (který může být například získán reakcí odpovídajícího esteru kyseliny na odocvídající hydrazid a jeho reakcí s kyselinou dusitou), halogenid karboxylové kyseliny, zejména chlorid nebo bromid kyseliny, který může být například získán reakcí s organickými halogenidy kyselin, zejména s oxalyldihalogenidy, jakým je například oxalyldichlorid, nebe především s halogenidy anorganických kyselin, například s halogenidy fosforu nebo síry, jaký mi jsou chlorid fosforitý, bromid fosfority, chlorid fosforečný, bromid fosforečný, chlorid-cxid fosforečný, bromid-oxid fosforečný, thionylchlorid nebo thionylbromid, nebo především za šetrných podmínek reakcí s tetra(nižší alkyl)-alfa-halogenenaminem, jakým je tetramethyl-alfa-halcgenenamin, zejména 1chlor-Ν,Ν,2-trimethyl-l-prooe.namin (výhodně reakcí v inertním rozpouštědle, zejména v chlorovaném uhlovodíku, jakým je methylenchlorid nebo chloroform, nebo etheru, jakým je diethylether, dioxan nebo tetrahydroíuran, při výhodné teplotě -78 až 50 °C, zejména při teplotě -60 až 30 °C, například při teplotě mezi -10 °C a okolní teplotou (viz Devos A a kol., J.C.S. Chem. Commun. 1979, 1180-81, a Haveaux B. a kol., Org.Synth.59, 26 (1980)), přičemž získaný halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny obecného vzorce ιχ , ve kterém znamená atom chloru, může být také přímo dále zpracován, například reakcí se sloučeninou vzorce II v přítomnosti terciárních dusíkatých bází, jakými jsou pyridin nebo/a 4-dimethylaminopyridin (DMAP, který se výhodně přidá v katalytickém množství), při výhodné teplotě mezi -20 a 50 °C, zejména při teplotě mezi teplotou 0 °C a okolní teplotou), aktivovaný ester, přičemž Z1 znamená zbytek alkoholu se substituenty s afinitou k elektronům, zejména kyanmethoxy-skupinu nebo aryloxyskupinu, ve které ařylová skupina výhodně znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou sku30 pinu, která je jednou nebo vícekrát substituována halogenem, nitro-skupinou nebo/a kyano-skupinou, například nitrofenoxyskupinu, jako 4-nitrofenoxy-skupinu nebo 2,4-dinitrofenyloxyskupinu, nebo polyhalogenfenoxy-skupinu, jako pentachlorfenoxyskupinu;nebo symetrický nebo výhodně asymetrický anhydrid kyseliny, který může být například získán reakcí soli, například soli alkalického kovu, jakou je sodná nebo draselná sůl, kyseliny vzorce III nebo jejího reakčního partnera při tvorbě anhydridu, jakým je výhodně (nižší alkan)karboxylová kyselina, jakou je kyselina octová, s halogenidem partnerské kyseliny, a tedy zejména buč reakcí soli karboxylové kyseliny obecného vzorce III s halogenidem karboxylové kyseliny, například chloridem karboxylové kyseliny, jakým je acetylchlorid, nebo reakcí halogenidu karboxylové kyseliny obecného vzorce ιχ , ve kterém Z1 znamená atom halogenu, například atom chloru nebo atom bromu, se solí (nižší alkan)karboxylové kyseliny, zejména s acetátem sodným nebo draselným.
Jako aktivační a kopulační činidla pro aktivaci karboxylových kyselin vzorce III in šitu mohou být použity zejména karbodiimiay, například N,N'-dialkylkarbcciimid, jehož alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo N,N'-dicykioalkylkarbodiimid, jehož cykloalkylový zbytek obsahuje 5 až 7 uhlíkových atomů, jako diisopropylkarbodiimid nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, výhodně za přídavku aktivačního katalyzátoru, jakým je N-hydroxysukcinimid nebo případně atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů substituovaný N-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxy-5-norbornen-2,3dikarboxamid, alkylhalogenformiát, jehož alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, například isobutylchlorformiát, vhodné karbonylové sloučeniny, například Ν,Ν-karbonyldiimidazol, vhodné 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl1,2-oxazolium-3 '-sulfonát nebo 2-terc.butyl-5-methylisoxazoliumperchlorát, vhodné acylamino-sloučeniny, například 2-ethoxy-1ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin, nebo vhodné fosforylkyanamidy, popřípadě -azidy, například diethylíosforylkyanamid, nebo difenylfosforylazid, dále trifenylfisfindisulfid nebo l-alkyl-2helogenpyridiniumhalogenid, jehož alkylova skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, napríklaa 1 -methyl-2-chlorpyridiniumjodid.
V případě, že ve sloučenině obecného vzorce II jsou dvě volné karboxylové skupiny, jako je tomu například v karboxy(nižší alkan)kyselách, jakou je například kyselina 3-karboxypropanová, potom muže být aktivovaným derivátem kyseliny také vnitřní anhydrid, například anhydrid kyseliny jantarové.
výhodně znamená atom halogenu, jako atom chloru nebo atom bromu, jakož i acyloxy-skupinu, například (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako acetyloxy-skupinu.
Pro speciální případ zavedení acylového zbytku polovičního esteru kyseliny uhličité, připojeného na vázající atom kyslíku přes svojí karbonylovou skupinu, se zejména hodí sloučeniny obecného vzorce IX , ve kterých Z znamená atom halogenu, jako atom chloru, které mohou být například připraveny reakcí doplňkových alkoholů, například nesubstituovaných nebo substituovaných alkylalkoholů, aryl(nižší alkyl)alkoholů nebo heterocyklyl (nižší alkyl)alkoholů, ve kterých mají zbytky významy definované jako u definice nesubstituované nebo substituované alkoxykarbonylové skupiny, aryl(nižší alkoxy)karbonylové skupiny nebo heterocyklyl(nižší alkoxy)karbonylové skupiny R^, s fosgenem nebo také s jeho analogy, které namísto chloru obsahují ostatní halogenové atomy, zejména brom, výhodně v přítomnosti terciárních dusíkatých bází, jakými jsou pyridin nebo triethylamin, a v inertních rozpouštědlech, například v chlorovaných uhlovodících, jakými jsou methylenchlorid nebo chloroform, etherech, jakými jsou diethyletner, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo amidech karboxylových kyselin, například v dimethylformamidu. Vhodné jsou také odpovídající N-karbonvlazolidy obecného vzorce IX (Z] = heterocykl obsahující dusík, jako 1-imidazolido-skupina), které mohou být například získány reakcí odpovídajících N,N'-karbonyldiazolidů, jakým je například Ν,Ν-karbonyldiimidazol, a to za podmínek, které jsou popsa82 né právě pro fosgen a jeho analogy s ostatními halogenovými atomy. Reakce sloučenin vzorce II s odpovídajícími sloučeninami vzorce IX se rovněž provádí za těchto podmínek (viz Staab H.A., Angew.Chemie 74, 407 (1962)).
Ve speciálním případě zavedení aminokarbonyloxy-skupiny Rg nebo N-substituované aminokarbonyloxy-skupiny se jako aktivovaný derivát kyseliny zejména hodí odpovídající isokyanát obecného vzorce IX'
Q-N=C=O (IX ') ve kterém Q znamená ochrannou skupinu aminové funkce, například trihalogenacetylovou skupinu, jako trifluor- nebo trichloracetylovou skupinu, nebo některou z nižších alkylových skupin nebo arylových skupin, které jsou nesubstituované nebo substituované a uvedené v souvislosti s definicí aminokarbonyloxy-skupiny Rg, ve které amino-skupina nese 1 až 2 substituenty, přičemž se v případě, že Q znamená ochrannou skupinu aminové funkce, po reakci se sloučeninou obecného vzorce II získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená volnou aminokarbonyloxyskupinu, odštěpením ochranné skupiny Q, jak je to popsáno níže při uvolnění amino-skupiny chráněné acylovou skupinou, zejména kyselou hydrolýzou, nebo v případě, že Q znamená některou z uvedených substituovaných nebo nesubstituovaných nižších alkylových skupin nebo arylových skupin, odpovídající sloučenina obecného vzorce I s monosubstituovanou aminokarbonyloxy-skupinou Rg na dusíkovém atomu. Jak aminokarbonyloxy-skupina, tak i monosubstituovaná aminokarbonyloxy-skupina Rg mohou být převedeny na N-disubstituovanou aminokarbonyloxy-skupinu tak, že se alkyluje dalším nesubstituovaným nebo substituovaným nižším alkylovým zbytkem za použití vhodných výchozích látek a analogických podmínek, jak je to popsáno níže u dodatečných způsobových operacích.
Tyto reakce mohou být provedeny za o sobě známých reakčních podmínek, při obvyklých teplotách, v přítomnosti inert83 nich rozpozpouštědel nebo ředidel nebo v nepřítomnosti těchto rozpouštědel a ředidel, zejména v případě použití (nižší alkan)oylanhydridů k aktivaci karbonové kyseliny vzorce III, přičemž uvedenými rozpouštědly nebo ředidly jsou například amidy kyselin, například amidy karboxylových kyselin, jakými jsou dimethylf ormamid, dimethylacetamid nebo 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), nebo amidy anorganických kyselin, jakým je například hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, ethery, například cyklické ethery, jakými jsou tetrahydrofuran nebo dioxa;·?, nebo acyklické ethery, jakými jsou diethylether nebo ethylenglykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako halogen(nižší alkan)y, například methylenchlorid nebo chloroform, ketony, jako aceton, nitrily, jako acetonitril, anhydridy kyselin, jako acetanhydrid, estery, jako ethylacetát, bisalkansulfiny, jako dimethylsulfoxid, dusíkaté heterocykly, jako pyridin, nebo směsi těchto rozpouštědel, zejména bezvcdá rozpouštědla, přičemž pro výše uvedé reakce mohou být zvolena taková rozpouštědla, která jsou vhodná pro každou danou konkrétní reakci, případně za použiti solí použitých sloučenin, zejména solí kovů použitých karboxylových kyselin, jakými jsou soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodné nebo draselné soli, v nepřítomnosti nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel nebo neutralizačních činidel, a to vždy podle druhu reakce nebo/a reakčních složek, za atmosferického tlaku nebo v uzavřené nádobě, za normálního tlaku nebo za zvýšeného tlaku, například za tlaku, který se vytvoří v uzavřené trubici v reakční směsi za použitých reakčních podmínek, nebo/a v inertní atmosféře, například pod atmosférou argonu nebo dusíku. Jako rozpouštědlo může také sloužit samotné acylační činidlo, například halogenid karboxylové kyseliny nebo anhydrid karboxylové kyseliny. Průběh uvedených reakcí se sleduje vhodně pomocí obvyklých analytických metod, zejména chromatografií na tenké vrstvě.
těchto reakčních podmínek mohou být zvoleny ty vhodné podmínky, které jsou pro popsané reakce uvedeny v předcházejícím textu, přičemž výhodnými podmínkami jsou specificky uvedené reakční podmínky.
Uvedená reakce podle vynálezu se výhodné provádí za mírných podmínek, zejména při teplotách mezi -10 °C a 60 °C, například při teplotě od 0 °C do okolní teploty, nebo při mírně zvýšených teplotách až do asi 50 °C, například při teplotě od asi 0 °C a okolní teploty. Jak při reakci s halogenidem karboxylové kyseliny obecného vzorce IX, ve kterém Z1 znamená atom halogenu, jako atom chloru nebo atom bromu, tak také při reakci s anhydridem, zejména se symetrickým anhydridem (Z1 = 0-R^') se používá vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II zejména asi ekvimolární množství nebo přebytek odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX (halogenid, popřípadě R5'-O-R5'), například 0,95- až 10-násobné molární množství.
Jako sloučeniny obecného vzorce II pro způsob a) jsou výhodné výchozí sloučeniny obecného vzorce II'
(II') ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, jakož i soli uvedených sloučenin, pokud tyto sloučeniny mají solitvorné skupiny.
Funkční skupiny ve výchozích látkách, jejichž reakci se má zabránit, zejména karboxy-skupiny, amino-skupiny, hydroxyskupiny, merkapto-skupiny a sulfo-skupiny, mohou byt chráněny vhodnými ochrannými skupinami (conventional protecting groups), které se obvykle používají při syntéze peptidových sloučenin, ale také při syntéze cefalosporinú a penicilinů, jakož i derivátů nukleových kyselin a cukrů. Tyto ochranné skupiny mohou být již přítomné v prekurzorech a mají chránit příslušné funkční skupiny proti nežádoucím vedlejších reakcím, jakými jsou acylace, eťnerif ikace, esterifikace, oxidace, solvolýza atd.. V určitých případech mohou ochranné skupiny navíc ovlivnit selektivní, například stereoseliktivní průběh reakce. Charakteristické pro ochranné skupiny je, že jsou snadnou odštěpitelné, tzn. odštěpitelné bez nežádoucích vedlejších reakcí, například solvolyticky, redukčně, fotolyticky nebo také enzymaticky, například za fyziolo gických podmínek, a že se již nenachází ve finálních látkách.
Ochrana funkčních skupin takovými ochrannými skupinami, ochranné skupiny samotné, jakož i reakce vedoucí k odštěpení těchto ochranných skupin jsou popsané například ve standardních publikacích, jakými jsou: J.F.W-McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, London a New York 1973, Th.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981, The Peptides, sv.3 (E.Gross a J.Meinhofer), Academie Press, London a New York 1981, Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4.vyd.,sv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.D. Jakubke a H.Jescheit, Aminosáuren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach a Basel 1982 a Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriváte, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Karboxylová skupina je například chráněna jako esterová skupina, která je selektivně štěpitelná za šetrných podmínek. Karboxylová skupina chráněná v esterifikované formě je především esterifikována nižší alkylovou skupinou, která je poloze 1 nižší alkylové skupiny rozvětvena nebo v poloze 1- nebo 2nižší alkylové skupiny substituována vhodnými substituenty.
Chráněnou karboxylovou skupinou, která je esterifikována nižší alkylovou skupinou, je například methoxykarbonylová sku86 pina nebo ethoxykarbonylová skupina.
Chráněnou karboxylovou skupinou, která je esterifikována nižší alkylovou skupinou, která je v poloze 1 nižší alkylové skupiny rozvětvena, je zejména terč.(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například terc.butoxykarbonylová skupina.
Chráněnou karboxylovou skupinou, která je esterifikována nižší alkylovou skupinou, která je v poloze 1 nebo v poloze 2 substituována vhodnými substituenty, je například arylmethoxykarbonylová skupina s jedním nebo dvěma arylovými zbytky, přičemž arylová skupina je nesubstituována nebo substituována například nižší alkylovou skupinou, například terč.nižší alkylovou skupinou, jakou je terc.butylová skupina, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou, hydroxy-skupinou, atomem halogenu, například atomem chloru, nebo/a nitro-skupinou a zejména znamená jednou a tojnásobně takto substituovanou fenylovou skupinu, například benzyloxykarbonylovou skupinu, uvedenými substituenty substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu, například 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu nebo 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, difenylmethoxykarbonylovou skupinu nebo uvedenými substituenty substituovanou difenylmethoxykarbonylovou skupinu, například Di-(4-methoxyfenyl)-methoxykarbonylovou skupinu, dále nižší alkylovou skupinou esterifikovanou karboxylovou skupinu, přičemž nižší alkylová skupina je v poloze 1 nebo 2 substituována vhodnými substituenty, jako 1-(nižší alkoxy) (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například methoxymethoxykarbonylovou skupinu, 1-methoxyethoxykarbonylovou skupinu nebo 1-ethoxyethoxykarbonylovou skupinu, 1-(nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 1-methylthiomethoxykarbonylovou skupinu nebo 1-ethylthioethoxykarbonylovou skupinu, aroylmethoxykarbonylovou skupinu, ve které aroylová skupina znamená benzoylovou skupinu, která je případně .substituována například atomem bromu, například fenacyloxykarbonylovou skupinu, 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2-bromethoxykarbcnylovou skupinu nebo 2-jodethoxykarbonylovou skupinu, jakož i
2-(trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, ve které uvedené substituenty znamenají nezávisle jeden na druhém alifatické, aralifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíkové zbytky, které jsou případně substituované například nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, atomem halogenu nebo/a nitro-skupinou, například případně výše uvedeným způsobem substituovanou nižší alkylovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, například 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako 2-tri(nižší alkyl)silylethoxykarbonylovou skupinu, například 2-trimethylsilylethoxykarbonylovou skupinu nebo 2(di-n-butylmethylsilyl)ethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-triaryl silylethoxykarbonylovou skupinu, jako trifenylsilylethoxykarbonylovou skupinu.
Karboxylové skupina je také chráněna jako organická silyloxykarbonylová skupina. Takovou organickou silyloxykarbor.ylovou skupinou je například tri(nižší alkyl)silyloxykarbcnylová skupina, například trimethylsilyloxykarbonylová skupina. Atom křemíku silyloxykarbonylové skupiny může být také substituován dvěma nižšími alkylovými skupinami, například methylovými skupinami, a jednou amino- nebo karboxy-skupinou některé druhé molekuly vzorce I. Sloučeniny s takovými ochrannými skupinami mohou být připraveny například za použití dimethylchlorsilanu jako silylačního činidla.
Chráněnou karboxylovou skupinou je výhodně terč.(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například terc.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina nebo difenylmethoxykarbonylová skupina.
Chráněná amino-skupina je chráněna ochrannou skupinou aminové funkce, například ve formě acylamino-skupiny, arylmethy1 amino-skupiny, etherifikované merkaptoamino-skupiny, 2-acyl(nižší aik-1-en)ylamino-skupiny nebo silylamino-skupiny nebo jako azido-skupina.
V acylamino-skupině je acylová skupina například acylovým zbytkem organické karboxylové kyseliny s například až 18 uhlíkovými atomy, zejména (nižší alkan)karboxylové kyseliny, která je případně substituována například atomem halogenu nebo arylovou skupinou, nebo kyseliny benzoové, která je případně substituována například atomem halogenu, nižší alkoxy-skupinou nebo nitro-skupinou, nebo výhodně polovičního esteru kyseliny uhličité. Takovými acylovými skupinami jsou výhodně (nižší alkan)oylová skupina, jako formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina nebo pivaloylová skupina, halogen(nižší alkan)oylová skupina, například 2-halogenacetylová skupina, jako 2-chlor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- nebo 2,2,2trichloracetylová skupina, případně například atomem halogenu, nižší alkoxy-skupinou nebo nitro-skupinou substituovaná benzoylová skupina, jako benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-methoxybenzoylová skupina nebo 4-nitrobenzoylová skupina, (nižší alkoxy)karbonylová skupina, výhodně v poloze nižšího alkyloveho zbytku rozvětvená nebo v poloze 1- nebo vhodně substituovaná (nižší alkoxy)karbonylová skupina, například terč.(nižší alkoxy)karbonylové skupina, jako terc.butoxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina s jedním, dvěma nebo třemi arylovými zbytky, které znamenají případně například nižší alkylovou skupinou, zejména terč.(nižší alkyl)ovou skupinou, jako methoxy-skupinou, atomem halogenu, jako atomem chloru nebo/a nitro-skupinou mono- nebo polysubstituovanou fenylovou skupinu, například benzyloxykarbonylová skupina, 4nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina nebo di-(4-methoxyfeny.l)methoxykarbonylová skupina, aroylmethoxykarbonylová skupina, ve které aroylová skupina výhodně znamená případně atomem halogenu, jako bromu, substituovanou benzoylovou skupinu, například fenacyloxykarbonylová skupina, 2-halogen(nižší alkoxy ) karbonylové skupina, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 2-brommethoxykarbonylová skupina nebo 2-jodethoxykarbonylová skupina, 2-(trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylové skupina, například 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylové skupina, jako 2-trimethylsilylethoxykarbo39 nylová skupina nebo 2-(di-n-butylmethylsilyl)ethoxykarbonylová skupina, nebo triarylsilyl(nižší alkoxyJkarbonylová skupina, například 2-trifenylsilylethoxykarbonylová skupina.
V arylmethylamino-skupině, například v mono-, di- nebo zejména triarylmethylamino-skupině, jsou arylové zbytky zejména případně substituovanými fenylovými zbytky. Takovými skupinami jsou například benzylová skupina, difenylmethylová skupina nebo zejména tritylaminová skupina.
V etherifikované merkaptoamino-skupině se merkapto-skupina v prvé řadě vyskytuje jako substituovaná arylthio- nebo aryl(nižší alkyl)thio-skupina, kde arylová skupina například znamená případně například nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou nebo terč.butylovou skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, atomem halogenu, jako atomem chloru nebo/a nitro-skupinou substituovanou fenylovou skupinu, například jako 4-nitrofenylthio-skupina.
Ve 2-acyl(nižší alk-1-en)ylovém zbytku, který je použitelný jako ochranná skupina aminové funkce, znamená acylová skupina například odpovídající zbytek (nižší alkan)karboxylové kyseliny, případně například nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou nebo terč.butylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, jako methoxy-skupinou, atomem halogenu, jako atomem chloru, nebo/a nitro-skupinou substituované kyseliny benzoové nebo zejména polovičního esteru kyseliny uhličité, zejména (nižší alkyl)polovičního esteru kyseliny uhličité. Odpovídajícími ochrannými skupinami jsou především 1-{nižší alkan)oyl(nižší alk-1-en)-2-ylová skupina, například 1-(nižší alkan)oylprop-1en-2-ylová skupina, jako 1-acetylprop-1-en-2-ylová skupina, nebo (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alk-1-en)-2-ylová skupina, například (nižší alkoxy)karbonylprop-1-en-2-ylová skupina, jako 1-ethcxykarbonylprop-1-en-2-ylová skupina.
Silylaminovou skupinou je například tri(nižší alkyl)silylamino-skupina, například trimethylsilylamino-skupina nebo terc.butyldimethylsilylamino-skupina. Atom křemíku silylamino-skupiny může být také substituován dvěma nižšími alkylovými skupinami, například methylovými skupinami a amino-skupinou nebo karboxylovou skupinou druhé molekuly vzorce I. Sloučeniny s takovými ochrannými skupinami mohou být připraveny například za použití silylačnícn činidel tvořených chlorsilany, například dimethylsilanem.
Amino-skupina může být také chráněna převedením do protonované formy. Jako odpovídající aniony přichází především v úvahu aniony silných anorganických kyselin, jakými jsou kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyseliny halogenovodíkové, například chlorový nebo bromový anion, nebo organických sulfonových kyselin, jakou je kyselina p-toluensulfonová.
Výhodnými ochrannými skupinami aminové funkce jsou (nižší alkoxy)karbonylová skupina, fenyl(nižší alkoxy)karbonylová kyselina, fluorenyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, 2-(nižší alkan)oyl(nižší alk-1-en)-2-ylová skupina nebo (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alk-1-en-2-ylová skupina, přičemž obzvláště výhodné jsou terč.butoxykarbcnylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina.
Eydroxy-skupina může být například chráněna acylovou skupinou, například nesubstituovanou nebo atomem halogenu, zejména atomem chloru, substituovanou nižší alkanoylovou skupinou, jako acetylovou skupinou nebo 2,2-dichloracetylovou skupinou, nebo zejména acylovým zbytkem polovičního esteru kyseliny uhličitá uvedeným pro chráněné amino-skupiny. Výhodnou ochrannou skupinou hydroxy-funkce je například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonylcvá skupina nebo trifenylmethoxykarbonylová skupina. Eydroxy-skupina může být dále chráněna tri(nižší alkyl)silylovou skupinou, například trimethylsilylovou skupinou, triisooropylsilylovou skupinou nebo terc.butyldimethylsilylovou skupinnou, lehko odštěpitelnou etherifikovanou skupinou, například alkylovou skupinou, jako terč.(nižší alkyl)ovou skupinou, například terč.butylovou skupinou, oxa- nebo thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým, zejména 2-oxa- nebo 2-thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem, například 1-(nižší alkoxv)(nižší alkyllovou skupinou nebo 1—(nižší alkyl)thio(nižší alkyllovou skupinou, jako methoxymethylovou skupinou,
1-methoxyethylovou skupinou, 1-ethoxysthylovou skupinou, methylthiomethylovou skupinou, 1-methylthioethylovou skupinou nebo 1ethylthioethylovou skupinou, nebo 2-oxa- nebo 2-thiacykloalkylovou skuoinou s 5 až 7 kruhovými atomy, jako 2-tetrahydro— furvlovou skupinou nebo 2-tetrahydropyranylovou skupinou, nebo odpovídající mi thiaanalogy, jakož 1-fenyl(nižší alkyllovou skupinou, jako benzylovou skupinou, difenylmethylovou skupinou nebo tritylovou skupinou, přičemž fenylové zbytky mohou být substituovány například atomem halogenu, například atomem chloru, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou nebo/a nitroskupinou .
Dvě,zejména sousední,hydroxy-skupiny nebo sousední hydroxy-skupina a amino-skupina, nacházející se v jedné molekule, mohou být chráněné například dvouvalenčními ochrannými skupinami, jakou je výhodně methylenová skupina substituovaná jednou ne bo dvěma nižšími alkylovými skupinami nebo oxo-skupinou, například nesubstituovanou nebo substituovanou alkylidenovou skupinou, například nižší alkylidenovou skupinou, jakou je isopropyli denová skupina, cykloalkylidenovou skupinou, zejména cyklohexylidenovou skupinou, karbonylovou skupinou nebo benzylidenovou skupinou.
Merkapto-skupina, jako například v cysteinu, může být chráněna zejména S-alkylací případně substituovanými alkylovými zbyt/y, silylací, tvorbou thioacetalu, S-acylací nebo tvorbou asymetrických disulfidových seskupení. Výhodnými ochrannými skupinami merkapto-funkce jsou například benzylová skupina případně substituovaná na fenylovém zbytku methoxy-skupinou nebo nitroskupinou, jako 4-methoxybenzylová skupina, difenylmethylová skupina případně substituovaná na fenylovém zbytku například methoxy-skupinou, jako di-(4-methoxyfenylJmethylová skupina, trifenylmethylová skupina, pyridyldifenylmethylová skupina, trimethylsilylová skupina, benzylthiomethylová skupina, tetrahydro pyranylová skupina, acylaminomethylová skupina, jako acetamidomethylová skupina, iso-butyrylacetamidomethylová skupina nebo 2-chloracetamidomethylová skupina, benzoylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo alkyl-, zejména (nižší alkyl)aminokarbonylová skupina, jako ethylaminokarbonylová skupina, jakož i (nižší alkyl)thio-skupina, jako S-ethylthio- nebo S-terc.butylthio-skupina nebo S-sulfo-skupina.
Sulfonylová skupina může být například chráněna nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo jako sulfonamid, například jakoimidazolid.
Jako ochrannou skupinu, například ochrannou skupinu karboxylové funkce, je třeba ve smyslu této patentové přihlášky výslovně chápat také polymerní nosič vázaný lehce odštěpitelným způsobem k funkční skupině, která má být chráněna, například ke karboxylové skupině, jaký je například vhodný pro Merrifieldovu syntézu. Takovým vhodným polymerním nosičem je například polystyrénová pryskyřice slabě zesítovaná kopolymerací s divinylbenzenem, která nese za účelem vytvoření reversibilní vazby vhodné mústkové členy.
Uvolnění chráněných skupin se případně provádí postupy, které jsou popsány níže v rámci způsobu f) (odštěpení ochranných skupin).
Způsob b) (kondenzace za účelem přípravy amidové sloučeniny)
Ve výchozích látkách obecného vzorce IV a obecného vzorce V jsou funkční skupiny s výjimkou funkčních skupin, které se mají zúčatnit reakce nebo které za reakčních podmínek nereagují nezávisle jedna druhé chráněny ochrannými skupinami uvedenými v rámci způsobu a) .
Kyseliny obecného vzorce V obsahují volnou karboxylovou nebo volnou sulfonovou skupinu nebo jejich reaktivní deriváty, takže mohou existovat také takže reaktivní deriváty kyselin obecného vzorce V, například odvozené aktivované estery nebo reaktivní anhydridy, dále reaktivní cyklické amidy. Uvedené reaktivní deriváty kyselin mohou být také vytvořeny in šitu.
Aktivními estery sloučeniny vzorce V s karboxy-skupinou jsou zejména estery nenasycené na atomu uhlíku připojujícím esterifikující zbytek, například vinylesterového typu, jako napři klad vinylester (připravitelný například reesterifikací odpovídajícího esteru vinylacetátem; metoda aktivovaného v inylesteru), karbamoylester (připravitelný například reakcí odpovídající kyseliny s isoxazoliovým činidlem; 1,2-oxazoliová nebo Woodwardova methoda), nebo 1-(nižší alkoxy)vinylester (připravitelný například reakcí odpovídající kyseliny s (nižší alkoxy)acetylenem; ethcxyacetylenová metoda) nebo estery amidinového typu, jako N,N'-disubstituované amidinoestery (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s vhodným N,N*-disubstituovaným karbodiimidem, například N,N'-dicyklohexylkarbodiimidem; karbodiimidová metoda) nebo Ν,Ν-disubstituované amidinoestery (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s N,N-disubstituováným kyanamidem; kyanamidová metoda), vhodná arylestery, zejména fenylestery substituované substituenty s afinitou k elektronům (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s vhodně substituovaným fenolem, například 4-nitrofenolem, 4-methylsulfonylfenolem, 2,4,5-trichlorfenolem, 2,3,4,5,6-pentachlorfenolem nebo 4-fenyldiazofenolem, v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je N,N'-dicyklohexylkarbodiimid; metoda aktivovaného arylesteru), kyanmethylester (připravitelný například reakcí odpovídající kyseliny s chloracetonitrilem v přítomnosti báze; kyanmethylesterová metoda), thioestery, zejména fenylthioestery případně substituované například nitro-skupinou (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s thiofe.noly případně například substituovanými nitro-skupinou, mezi jinými pomocí a.nhydridové nebo karbodiimidové metody; metoda aktivovaného thiolesteru) nebo zejména amino- nebo amidoestery (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s
N-hydroxyamino-, popřípadě N-hydroxyamidosloučeninou, jakou je například N-hydroxysukcinimid, N-hydroxypiperidin, N-hydroxyftalimid, imid kyseliny N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxylové, 1-hydroxybenztriazol nebo 3-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-4-on, například anhydridovou nebo karbodimidovou metodou; metoda aktivního N-hydroxyesteru. Mohou být použity také vnitřní estery, například gama-lakton.
Anhydridy kyselin vzorce V mohou být symetrickými nebo výhodně smíšenými anhydridy této kyseliny, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako halogenidy kyselin, zejména chloridy kyselin (připravitelné reakcí odpovídající kyseliny s thionylchloridem, chloridem fosforečným nebo oxalylchloridem; metoda chloridu kyseliny), azidy (připravitelné například z odpovídajícího esteru přes odpovídající hydrazid a jeho zpracováním kyselinou dusitou; azidová metoda), anhydridy s polovičními estery kyseliny uhličité (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s (nižší alkyl)estery kyseliny chlormravenčí nebo s 1-(nižší alkoxy)karbonyl-2-(nižší alkoxy)-1,2-dihydrochinol inem; metoda smíšených anhydridu kyseliny O-alkyluhličité) nebo anhydridy s dihalogenovanou, zejména dichlorovanou kyselinou fosforečnou (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s chlorid-oxidem fosforečným; chlorid-oxidfosforečná metoca), anhydridy s dalšími deriváty kyseliny fosforečné (například deriváty, které mohou být získány s s fenyl-N-fenylfosforamidochloridáty nebo reakcí amidů kyseliny alkylfosforečné v přítomnosti anhydridů sulfonových kyselin nebo/a'racemizaci-snižujících aditiv, například N-hydroxybenztriazolu, nebo v přítomnosti diethylesteru kyseliny kyanfosfonové) nebo s deriváty kyseliny fosforite nebo anhydridy s organickými kyselinami, jako smíšené anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami (připravitelné například reakcí odpovídajících kyselin s případně substituovaným halogenidem kyseliny (nižší alkan)- nebo fenyl(nižší alkan karboxylové, jakým je například chlorid kyseliny fenyloctové, kyseliny pivalové nebo kyseliny triEluoroctové; metoda smíšených anhydridu karboxylových kyselin) nebo s organickými sulfonovými kyselinami (připravitelné například reakcí soli, například soli alkalického kovu, odpovídající kyseliny s vhod95 ným organickým halogenidem sulfonové kyseliny, jakým je například chlorid nižší alkan- nebo aryl-, například methan- nebo ptoluensulfonová kyseliny; metoda smíšených anhydridu sulfonových kyselin), jakož i symetrické anhydridy (připravitelné například kondenzací odpovídající kyseliny v přítomnosti karbodiimidu nebo 1-diethylaminopropinu; metoda symetrických a.nhydridů).
Vhodné cyklické amidy kyselin V jsou zejména amidy s pětičlennými diazacykly aromatického charakteru, jako amidy s imidazoly, například s imidazolem (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s N,N '-karbonyldiimidazolem; imidazolová metoda)-nebo pyrazolem, například 3,5-dimethylpyrazolem (připravitelné například přes hydrazid kyseliny reakcí s acetylacetonem; pyrazolidová metoda).
Jak již bylo uvedeno, mohou být deriváty kyseliny karboxylo νέ V , která jsou použity jako acylační činidla, připraveny taká in šitu. Takto je možné připravit in šitu například N,N-disubstituovaný amidinoester tak, že se uvede v reakci směs výchozí látky vzorce V a kyseliny vzorce V použité jako acylační činidlo v přítomnosti vhodného N,N'-disubstituovaného karbodiimidu, například v přítomnosti vhodné báze, jakou je triethylamin.
Dále je možné vytvořit amino- nebo amidoester kyseliny použité jako acylační činidlo v přítomnosti výchozího materiálu vzorce IV určeného k acylaci tak, že se uvede v reakci směs odpovídající výchozí kyseliny a amino-sloučeniny v přítomnosti N,N'-disubstituovaného karbodiimidu, například N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, a N-hydroxyaminu nebo N-hydroxyamidu, například N-hydroxysukcinimidu, případně v přítomnosti vhodné báze, jakou je například 4-dimethylaminopyridin.
Dále je možné dosáhnout aktivace in šitu reakcí s Ν,Ν,Ν',Ν' tetraalkyluroniovými sloučeninami, jakou je například O-benztriazcl-1-yl-N,N,N',N'-tetraměthyluroniumhexafluorfosfát.
Konečně mohou být anhydridy kyseliny fosforečné a karboxylových kyselin obecného vzorce V připraveny in šitu tak, že se uvede v reakci amid kyseliny alkylfosforečné, jakým je amid kyseliny hexamethylfosforečné, v přítomnosti anhydridu sulfonové kyseliny, jakým je anhydrid kyseliny 4-toluensulfonové, se solí, jakou je tetrafluorborát, například natriumtetrafluorborát, nebo s jiným derivátem amidu kyseliny hexamethylfosforečné, jakým je benzotriazol-1 -yl-oxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexaf luorid, výhodně v přítomnosti racemizaci-omezujícího činidla, jakým je N-hydroxybenztriazol.
Analogicky mohou byt použity mnohé z reakčních typů, uvedených pro karboxylové kyseliny obecného vzorce V, také pro sloučeniny obecného vzorce V s koncovou sulfonylovou skupinou při kondenzaci se sloučeninami obecného vzorce IV na sulfonamidy.
Takto mohou být například použity aktivované estery kyseliny sulfonové, například odpovídající, zejména nitro-skupinami substituované arylestery, jako například fenylester, přičemž aminová složka obecného vzorce IV může být použita také jako amid alkalického kovu, například arylamid alkalického kovu, nebo sůl alkalického kovu odvozená od heterocyklú obsahujících dusík, jakým je například pyrrolid draselný.
Dále mohou být použity reaktivní anhydridy, jako odpovídající symetrické (přepravitelné reakcí například stříbrných solí alkylsulfonových kyselin s alkylsulfonylchloridy) nebo výhodně asymetrické anhydridy kyselin, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako sulfonylhalogenidy, zejména sulfonylchloridy (přepravitelné například reakcí odpovídajících sulfonových kyselin s anorganickými chloridy kyselin, jakými jsou například thionylchlorid nebo chlorid fosforečný), s organickými karboxylovými kyselinami (přepravitelné například reakcí halogenidu sulfonové kyseliny se solí karboxylové kyseliny, jakou je sůl alkalického kovu, provedenou způsobem, který je analogický s výše uvedenou metodou smíšeného anhydridu sulfonové kyseliny), nebo azidv (přepravitelné například z odpovídajícího chloridu sulfonové kyseliny a azidu sodného přes odpovídající hydrazid a jeho reakcí s kyselinou dusitou, provedenou způsobem, který je analogický s výše uvedenou azidovou metodou).
Amino-skupina sloučenin obecného vzorce IV, která se zúčastňuje reakce, výhodně nese alespoň jeden reaktivní atom vodíku, zejména v případě, kdy se s touto skupinou reagující karbolová nebo sulfonylová skupina nachází v reaktivní formě. Tato skupina však může být sama také derivatizována, například reakcí s fosfitem, jakým je diethylchlorforfit, 1,2-fenylenchlorfosfit, ethyldichlorfosfit, ethylenchlorfosfit nebo tetraethylpyrofosfit. Derivátem takové sloučeniny s amino-skupinou je například také halogenid karbamové kyseliny nebo isokyanát, přičemž amino-skupina zúčastňující se reakce je substituvána halogenkarbonylovou skupinou, například chlorkarbonylovou skupinou, popřípadě převedena na isokyanátovou skupinu, přičemž v posledně uvedeném případě je dostupná pouze sloučenina obecného vzorce I, která na dusíkovém atomu reakcí vytvořené amidové skupiny nese atom vodíku (Rg = H).
Kondenzace za účelem přípravy amidové sloučeniny může být provedena o sobě známým způsobem, například způsoby popsanými ve standardních publikacích, mezi které patří HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, 4.vyd., sv. 15/11 (1974), sv. 15/11 (1974), sv. IX (1955), sv. E 11 (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, The Peptides (E.Gross a J. Meienhofer, Hg.), sv 1 a 2, Academie Press, londýn a New York, 1979/1980 nebo M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, SpringerVerlag, Berlín 1984.
Kondenzace volné karboxylové kyseliny obecného vzorce V s odpovídajícím aminem obecného vzorce IV může být provedena v přítomnosti některého z obvyklých kondenzačních činidel nebo za použití anhydridů karboxylových kyselin nebo halogenidů karboxylových kyselin, jako chloridů karboxylových kyselin, nebo aktivovaných esterů karboxylových kyselin, jakými jsou napři98 klad p-nitrofenylestery. Obvyklými kondenzačními činidly jsou například karbodiimidy, například diethyl-, dipropyl-, N-ethyl-N(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid nebo zejména dicyklohexylkarbodiimid, dále vhodné karbonylové sloučeniny, například karbonylimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-1 , 2-oxazolium-3'-sulfonát a 2-terc.butyl-5-methylisoxazoliumperchlorát, nebo vhodná acylamino-sloučenina, například 2-ethoxy-1-ethoxykarbonyl-1,2-di'nydrochinolin, Ν,Ν,Ν',Ν tetraalkyluroniové sloučeniny, jako 0-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N' tetramethyluroniumhexafluorfosfát, dále aktivované deriváty kyseliny fosforečné, například difenylfosforylazid, diethylfosforylkyanid, fenyl-N-fenylfosforoamidochloridát, chlorid kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinová nebo 1-benztriazolyloxy-tris- (dimethylamino) fosfoniumnexaf luor f osfát.
V případě, že je to žádoucí, přidá se organická báze, výhodně terciární amin, například tri(nižší alkyl)amin s voluminózními zbytky, jako ethyldiisopropylamin nebo triethylamin, nebo/a heterocyklická báze, například 4-dimethylaminopyridin nebo výhodně N-methylmorfolin nebo pyridin.
Kondenzace aktivovaného esteru, reaktivního anhydridu nebo reaktivního amidu s odpovídajícím aminem se obvykle provádí v přítomnosti organické báze, například jednoduchého tri(nižší alkyl)aminu, například triethylaminu nebo tributylaminu, nebo některé z výše uvedených bází. V případě, že je to žádoucí, použije se navíc ještě kondenzační činidlo, které je popsáno pro volné karboxylové kyseliny.
Kondenzace anhydridu kyseliny s aminy může být například provedena v přítomnosti anorganických uhličitanů, například v přítomnosti uhličitanu amonného nebo uhličitanů alkalických kovů, nebo hydrogenuhličitanu amonného nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, například v přítomnosti hydrogen uhličitanu nebo uhličitanu sodného nebo draselného (obvykle společně se síranem).
Chloridy karboxylových kyselin, například od kyseliny obecného vzorce V odvozené deriváty kyseliny chloruhličité,nebo chloridy sulfonových kyselin se kondenzují s odpovídajícími aminy, výhodně v přítomnosti organického aminu, například Výše uvedených triínižší alkyDaminu, nebo heterocyklických bází, případné v přítomnosto hydrogensulfátu.
Tato kondenzace se výhodně provádí v inertním, aprotickém, výhodně bezvodém rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel, například v amidu karboxylové kyseliny, jakým je například formamid nebo dimethylformamid, halogenovaném uhlovodíku, jakým je například methylenchlorid, tetrachlormethan nebo chlorbenzen, ketonu, jakým je například aceton, cyklickém etheru, jakým je například tetrahydrofuran, esteru, jakým je například ethylacetát, nebo v nitrilu, jakým je například acetonitril, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, případně při snížené nebo zvýšené teplotě, například při teplotě od asi -40 do asi 100 °C, výhodně při teplotě od asi -10 °C do asi 50 °C, v případě použití arylsulfonylesterů také při asi 100 až 200 °C, a případně pod atmosérou inertního plynu, například pod atmosférou dusíku nebo argonu.
Rovněž mohou být použita vodná, například alkoholická (například ethanol) nebo aromatická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, například benzen nebo toluen. V přítomnosti bází tvořených hydroxidy alkalických kovů může být rovněž přidán . aceton.
« Uvedená kondenzace může rovněž probíhat podle metody známé jako syntéza v pevné fázi a připisované R.Merrifieldovi, která je popsána například v Angew.Chem.97,801-812 (1985), Naturvissenschaftten 71, 252-258 (1984) nebo v R.A. Hougnten, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 82, 5131-5.1 35 ( 1985).
Pro speciální případ zavedení zbytku polovičního esteru kyseliny uhličité Rg se hodí zejména sloučeniny obecného vzorce v
100 rx-°-{C=0)-Z2 (ν') ve kterém Rx znamená zejména nižší alkylovou skupinu, halogenhižší alkylbvou skupinu, aryKnižší alkyl)ovou skupinu, heterocyklyKnižší alkylíovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu nebo ((nižší alkoxy)(nižší alkoxy))(nižší alkylíovou skupinu, jaké jsou uvedeny v souvislosti s definicí acylových skupin Rg polovičního esteru kyseliny uhličité, a ve kterém Z2 znamená atom halogenu, jako atom chloru, které mohou být například připraveny reakcí komplementárních alkoholu, jakými jsou (nižší alkyl)-, halogen(nižší alkyl)-, aryKnižší alkyl)-, heterocyklyl(nižší alkyl)-, (nižší alkenyl)-, (nižší alkoxy(nižší alkyl)- nebo ((nižší alkoxy)(nižší alkoxy))(nižší alkyl)alkoholy, s fosgenem nebo jeho analogy, které obsahují namísto atomu chloru další halogenové atomy, zejména atom bromu, výhodně v přítomnosti terciárních dusíkatých bází, jakými jsou pyridin nebo triethylamin, a v inertních rozpouštědlech, například chlorovaných uhlovodících, jakými jsou methylenchlorid nebo chloroform, etherech, jakými jsou diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, neboamidech karboxylových kyselin, jakým je dimethylformamid. Také jsou vhodné odpovídající N-karbonylazolidy obecného vzorce v'(Z2 = heterocyklus obsahující dusík, jako 1-imidazolidový heterocyklus), které mohou být získány například reakcí s odpovídajícími Ν,Ν'-karbonyldiazolidy, jakým je N,N'karbonyldiimidazol, za podmínek, které byly právě popsány pro fosgen a analogy s ostatními halogenovými atomy. Reakce sloučenin obecného vzorce IV s odpovídajícími sloučeninami obecného vzorce v'se potom rovněž provádí za těchto podmínek (Staab, H.A. Angew. Chemie, 74,407 (1962).
Pro speciální případ zavedení zbytku nesubstituované nebo substituované karbamové kyseliny, jakým je karbamoylový zbytek nebo nesubstituovaný nebo substituovaný N-alkylkarbamoylový zbytek, se jako aktivovaný deriváz kyseliny hodí zejména odpovídající isokyanát obecného vzorce V
101
W-N=C=O (V) ve kterém W znamená ochrannou skupinu aminové funkce, například trihalogenacetylovou skupinu, jako trifluor- nebo trichloracetylovou skupinu, nebo některý z nesubstituovaných nebo substituovaných alkylových zbytků uvedených výše v souvislosti s definicí acylových skupin Rg substituované karbamové kyseliny, přičemž v případě, že W znamená ochrannou skupinu aminové funkce, se po reakci se sloučeninou obecného vzorce IV získá odpovídající slou čenina obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená karbamoylovou skupinu, odštěpením ochranné skupiny W způsobem, který je popsán níže pro uvolnění chráněné amino-skupiny, zejména hydrolýzou, nebo v případě, že W znamená některý z uvedených substituovaných nebo nesubstituovaných nižších alkylových zbytků, odpovídající sloučenina obecného vzorce I s N-monosubstituovanou aminokarbonylovou skupinou Rg. Jak aminokarbonylová skupina, tak i N-monosubstituovaná aminokarbonylová skupina Rg může být převedena na N-disubstituovanou aminokarbonylovou skupinu tak, že se alkyluje dalším nesubstituovaným nebo substituovaným nižším alkylovým zbytkem za použití vhodných výchozích látek a za podmínek, které jsou analogické s podmínkami, které jsou popsané níže v rámci dodatečných způsobových opatřeních.
Reakce se sloučeninami obecných vzorců V* a V se provádí za podmínek, které jsou analogické s reakčními podmínkami popsanými v rámci způsobu a) pro reakci sloučenin obecného vzorce IX a IX* se sloučeninami obecného vzorce II.
Podle použitých výchozích sloučenin mohou být zbytky R^ a Rg v připravených sloučeninách obecného vzorce I stejné nebo vzájemně odlišné.
Uvolnění chráněných skupin se rovněž provádí způsoby popsanými níže v rámci způsobu f) (odštěpení ochranných skupin) .
102
Způsob c) (Příprava amidové sloučeniny)
Ve výchozích látkách obecných vzorců VI a VII jsou funkční skupiny s výjimkou skupin, které se mají zúčastnit reakce nebo které za reakčních podmínek nereagují, nezávisle jedna na druhé chráněny jednou z ochranných skupin uvedených v souvislosti se způsobem a).
Tento způsob je zcela analogický se způsobem uvedeným v rámci způsobu b), přičemž se namísto sloučenin obecného vzorce IV použijí sloučeniny obecného vzorce VI a namísto sloučenin obecného vzorce V se použijí sloučeniny obecného vzorce VII.
Podle použitých výchozích látek mohou být zbytky a Rg v připravených sloučeninách obecného vzorce I stejné nebo vzájemně odlišné.
Při reakcích prováděných v rámci způsobů b) ale také c) a d) může v jednotlivých případech docházet k acylovému přesmyku acylového zbytku v acyloxy-skupině R- na dusíkový atom, na který má být nakopulována skupina Rg. Analogické vedlejší reakce jsou možné také při způsobech c) nebo d).
Uvolnění chráněných skupin se rovněž provádí metodami popsanými v rámci způsobu f) (odštěpení ochranných skupin..
Způsob d (Příprava amidové sloučeniny)
Ve výchozích látkách obecného vzorce VIII a v kyselině vhodné pro zavedení stejných zbytků R^ a Rg' nebo v jejích reaktiních derivátech jsou funkční skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, nezávisle jedna na druhé chráněny ochrannými skupinami, Uvedenými v rámci způsobu a).
Kyselina vhodná pro zavedení stejných zbytků R^ a Rg má výhodně jeden ze vzorců V nebo VII, nebo se vyskytuje ve formě
103 výše popsaného reaktivního derivátu.
Jako výchozí sloučeniny obecného vzorce VIII chráněné případně ochrannými skupinami jsou výhodné ty sloučeniny, které jsou jako výhodné popsané v odstavci týkajícím se výchozích slou čenin.
Reakční podmínky tohoto způsobu jsou analogické s reakčními podmínkami uvedenými v rámci způsobu b), přičemž se namísto sloučenin obecného vzorce IV použijí sloučeniny obecného vzorce VIII a namísto sloučenin obecného vzorce V se použijí sloučeniny obecného vzorce V nebo VII.
Uvolnění chráněných skupin se případně provádí metodami popsanými níže v rámci způsobu f) (odštěpení ochranných skupin).
Způsob e) (alkylace sekundárního dusíkového atomu)
Ve výchozích látkách obecného vzorce l' a sloučeninách obecného vzorce XII vhodných pro zavedení zbytku R^ nebo v jejich reaktivních derivátech jsou funkční skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, nezávisle jedna na druhé chráněny ochrannými skupinami uvedenými v rámci způsobu a).
Odštěpitelnou skupinou X je zejména nukleofugní odštěpitelná skupina zvolená z hydroxy-skupin esterifikovaných silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jakou je minerální kyselina, například kyselina halogenovodíková, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, nebo silná organická kyselina sulfonová, jako (nižší alkan)sulfonová kyselina kyselin substituovaná případně například atomem halogenu, jakým je atom fluoru, nebo aromatická kyselina, například benzensulfonová kys lina případně substituovaná nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, atomem halogenu, jako atomem bromu, nebo/a nitro-skupinou, jako hydroxy-skupina esterifikovaná například methansulfonovou, p-bromtoluensulfonovou nebo p-toluensulfono- 104 vou kyselinou nebo hydroxy-skupina esterifikovaná kyselinou dusíkovodíkovou.
Tato substitutace muže proběhnout za podmínek nukleofilní substituce prvního nebo druhého řádu.
Může se například použít sloučenina obecného vzorce XII, zejména sloučenina, ve které X znamená odštěpitelnou skupinu s vysokou polarízovatelností elektronového obalu, například atom jodu, v polárním aprotickém rozpouštědle, například v acetonu, acetonitrilu, nitromethanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformaminu. Tato reakce může být také provedena ve vodě, ke které se jako solubilizační činidlo přidá organické rozpouštědlo, například ethanol, tetrahydrofuran nebo aceton. Tato substituční reakce se provádí při okolní teplotě nebo při snížené nebo zvýšené teplotě, například při teplotě asi -40 až asi 100 °C, výhodně při teplotě asi -10 °C až asi 50 °C, a případně pod atmosférou inertního plynu, například pod dusíkovou nebo argonovou atmosférou.
Uvolnění chráněných skupin se případně provádí metodami popsanými níže v rámci způsobu f) (odštěpení ochranných skupin).
Způsob f) (odštěpení ochranných skupin)
Odštěpení ochranných skupin, které nejsou součástí požadovaného koncového produktu obecného vzorce I, například ochranných skupin karboxylové funkce, aminové funkce, hydroxy-funkce nebo/a merkapto-funkce, se provádí o sobě známým způsobem, například solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou nebo pomocí dalších redukčních prostředků, jakož i fotolýzou, popřípadě postupně nebo současně, přičemž mohou být taká použity enzymatické metody. Odštěpení ochranných skupin je například popsáno ve standardních publikacích, zmíněných v přecházející části popisu v souvislosti s ochrannými skupinami.
105
Takto může být například chráněná karboxylová skupina, na příklad terč.(nižší alkoxy)karbonylová skupina,(nižší alkoxy)karbonylová skupina substituovaná v poloze 2 trisubstituovanou silylovou skupinou nebo v poloze1 1 nižší alkoxy-skupinou nebo (nižší alkyl)thio-skupinou nebo případně substituovaná difenylmethoxykarbonylová skupina převedena na volnou karboxylovou skupinu reakcí s vhodnou kyselinou, jakou je kyselina mravenčí, kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, případně za přídavku nukleofilní sloučeniny, jakou je fenol nebo anisol.
Z friižší alkoxy)karbonylové sloučeniny může být karboxylová skupi na uvolněna také bázemi, jakými jsou hydroxisy, například hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Případně substituovaná benzyloxykarbonylová skupina může být uvolněna například hydrogenolýzou, tj. působením vodíku v přítomnosti kovového hydrogenačního katalyzátoru, jakým je paladiový katalyzátor.
Dále může být vhodně substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, jako 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina převedena na velnou karboxylovou skupinu také redukcí, například působením dithioničitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného, nebo za použití redukujícího kovu, například zinku, nebo redukující soli kovu, například soli dvoumocného chrómu, například chloridu chromnatého, obvykle v přítomnosti vodík-uvolňujícího činidla, které společně s kovem produkuje vodík ve stavu zrodu, jakým je kyselina, především vhodná karboxylová kyselina, například kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina glykolová, kyselina difenylglykolová, kyselina mléčná, kyselina mandlová, kyselina 4-chlormandlová nebo kyselina vinrá, nebo alkohol nebo thiol, přičemž se výhodně přidává voda.
Působením redukujícího kovu nebo redukující soli kovu, které byly popsány výše, může být také 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylové skupina (případně po převedení 2-brom(nižší alkoxy)karbonylové skupiny na odpovídající 2-jod(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu) nebo aroylmethoxykarbonylová skupina převedena na volnou karboxylovou kyselinu.
106
Aroylmethoxykarbonylová skupina může byt rovněž rozštěpena působením nukleofilního, výhodně solitvorného činidla, jakým je thiofenoxid sodný neno jodid sodný.
2-{Trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako například 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, může být převedena na volnou karboxylovou skupinu také působením soli kyseliny fluorovodíkové, poskytující fluoridový anion, jakou je například fluorid alkalického kovu, například fluorid sodný nebo fluorid draselný, případně v přítomnosti makrocyklického polyeťneru (korunkového etheru), nebo fluoridu organické kvartérní báze, jakou je tetra(nižší alkyl)amoniumchlorid nebo trinižší alkylaryl(nižší alkyljamoniumílucrid, například tetraethylamoniumfluorid nebo tetrabutylamoniumfluorid, v přítomnosti aprotického, polárního rozpouštědla, jakým je dimethylsulfoxid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid.
Karboxylová skupina chráněná jako organická silyloxykarbonylová skupina, jakou je tri(nižší alkyl)silyloxykarbonylová skupina, například trimethylsilyloxykarbonylová skupina, může být uvolněna obvykle solvolyticky, například působením vody, alkoholu nebo kyseliny nebo taká fluoridem, jak je to popsáno výše.
Esterifikovaná karboxylová skupina může být také uvolněna enzymaticky, například esterázami nebo vhodnými peptidázami. Například esterifikovaný arginin nebo lysin, jako lysinmethylester, mohou být zpracovány trypsinem.
(Nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, jakou je například terc.butoxykarbonylamino-skupina, může být štěpena v přítomnosti kyselin, například minerálních kyselin, například kyseliny halogenovodíkové, jakou je kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, zejména kyselina bromovodíková, nebo kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, výhodně kyseliny chlorovodíkové, v polárních rozpouštědlech, jakými jsou voda nebo kyselina karboxylová, jako kyselina octová, nebo ethery, výhodně cyklické ethery,
107 jako dioxan, a 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina (ořípadně po konverzi 2-brom(nižší alkoxy)karbonylamino-skupiny na 2-jod(nižší alkoxy)karbonylamino-skupinu),aroylmethoxykarbonylamino-skupina nebo 4-nitrobenzoylkarbonylamino-skupina mohou být. štěpeny působením vhodného redukčního činidla, jakým je zinek v přítomnosti vhodné karboxylové kyseliny, jakou je kyselina octová.
Aroylmethoxykarbonylamino-skupina může být štěpena také působením nukleofilního, výhodně solitvorného činidla, jakým je thiofenoxid sodný, zatímco 4-nitrobenzyloxykarbonylamino-skupina muže být štěpena také působením dithioničitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného.
Případně substituovaná difenylmethoxykarbonylamino-skupina, terč.(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina nebo 2-(trisubstituovaný sily!)(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, jako 2triínižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, mohou být uvolněny působením vhodné kyseliny, například kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluoroctové.
Případně substituovaná benzyloxykarbonylamino-skupina může být štěpena například hydrogenolýzou, tzn. působením vodíku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, jakým je paladiový katalyzátor, výhodně v polárních rozpouštědlech, jakými jsou di(nižší alkyl)(nižší alkan)oylamidy, například dimethylfcrmamid, ethery, jako cyklické ethery, například dioxan, nebo alkoholy, jako ethanol, methanol nebo propanol, obzvláště výhodně methanol.
Případně substituovaná triarylmethylamino-skupina nebo formylamino-skupina, mohou být štěpeny například působením kyseliny, jakou je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo organické kyseliny, jakou je například kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, případně v přítomnosti vody.
Amino-skupina chráněná jako silylamino-skupina, muže být
108 uvolněna například hydrolýzou nebo alkoholýzou.
Amino-skupina chráněná 2-halogenacetylovou skupinou například 2-chloracetylovou skupinou, může být uvolněna působením thiomočoviny v přítomnosti báze, nebo thiolátové soli, jakou je thiolát alkalického kovu odvozený od thiomočoviny, a následnou solvolýzou, zejména alkoholýzou nebo hydrolýzou vzniklého substitučního produktu.
Amino-skupina chráněná 2-(trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako například 2-tri(nižší alkyl)silyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinou, může být převedena na volnou amino-skupinu také působením soli kyseliny fluorovodíkové poskytující fluoridový anion, jak to bylo uvedeno výše v souvislosti s uvolněním obdobným způsobem chráněné karboxylové skupiny. Stejně tak je možné přímo fluoridovými iony odštěpit silylovou skupinu, jako například trimethylsilylovou skupinu, vázanou na heteroatom, jakým je například atom dusíku.
Amino-skupina chráněná ve formě azido-skupiny může být převedena na volnou amino-kyselinu například redukcí, například katalytickou hydrogenací vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je například oxid platičitý, paladium nebo Raneyův nikl, redukcí za použití merkapto-sloučenin, jakými jsou dithiothreitol nebo merkaptoethanol, nebo také působením zinku v přítomnosti kyseliny, jakou je kyselina octová. Katalytická hydroge.nace se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, jakým je halogenovaný uhlovodík, například methylenchlorid, nebo také ve vodě nebo ve směsi vody s organickým rozpouštědlem, jakým je alkohol nebo dioxan, při teplotě asi 20 až 25 °C, nebo také za chlazení nebo zahřívání.
Hydroxy-skupina nebo merkapto-skupina, chráněná vhodnou acylovou skupinou, tri{nižší'alkyl)silylovou skupinou nebo případně substituovanou 1-fenyl(nižší alkyllovou skupinou, se uvolní analogicky jako odpovídajícím způsobem chráněná amino-skupina.
Hydroxy-skupina, popřípadě merkapto-skupina chráněná 2,2dichloracetylovou skupinou se například uvolní bazickou hydro109 lýzou.
Hydroxy-skupina, popřípadě merkapto-skupina chráněná terč.nižší alkylovou skupinou nebo 2-oxa- nebo 2-thiaa1 i fatickým nebo cykloalifatickým zbytkem se uvolní například acidolýzou, například působením minerální kyseliny nebo silné karboxylové kyseliny, jakou je například kyselina trifluoroctová.
Merkapto-skupina chráněná pyridyldifenylmethylovou skupinou může být uvolněna rtutnatými solemi při pH 2 až 6 nebo systé mem zinek/kyselina octová nebo elektrolytickou redukcí.
Merkapto-skupina chráněná acetamidomethylovou skupinou nebo iso-butyrylamidomethylovou skupinou může být uvolněna reakcí se rtutnatými solemi při pH 2 až 6.
Merkapto-skupina pinou může být uvolněna boxamidu.
chráněná 2-chloracetamidomethylovou skunapříklad působením 1-piperidinothiokarMerkapto-skupina chráněná S-ethylthio-skupinou, S-terc.butylthio-skupinou a S-sulfo-skupinou může být uvolněna thiolýzou působením thiofenolu, kyseliny thioglykolové, thiofenoxidu sodného nebo 1,4-dithiothreitolu.
Dvě hydroxy-skupiny nebo amino-skupina a sousední hydroxyskupina, které jsou společně chráněné dvouvalenční ochrannou skupinou, výhodně methylenovou skupinou, která je výhodné jednou nebo dvakrát substituována například nižší alkylovou skupinou, ja kou je například (nižší alkyl)idenová skupina, například isopropykidenová skupira, cykloalkylidenová skupina, například cyklohexylidenová skupina, nebo benzylidenovou skupinou, mohou být uvolněny kyselou solvolýzou, zejména v přítomnosti minerální kyseliny nebo silné organické kyseliny.
Tri(nižší alkyl)silylová skupina může být rovněž odštěpena acidolýzou, například minerální kyselinou, výhodně kyselí1 10 nou fluorovodíkovou, nebo silnou karboxylovou kyselinou.
2-Halogen(nižší alkoxy)karbonylová skupina se odštěpí výše uvedenými redukčními činidly, například redukujícím kovem, jakým je například zinek, nebo redukujícími solemi dvojmocného chrómu, nebo sloučeninami síry, například dithioničitanem sodným nebo výhodně sulfidem sodným a sirouhlíkem.
Sulfo-skupina chráněná ve formě esteru kyseliny sulfonové nebo sulfonamidu se například uvolní kyselou hydrolýzou, například v přítomnosti minerální kyseliny, nebo výhodně bázic- « kou hydrolýzou, například působením hydroxidu alkalického kovu nebo uhličitanu alkalického kovu, jakým je například uhličitan sodný.
V případě přítomnosti více chráněných funkčních skupin mohou být, v případě, že je to žádoucí, ochranné skupiny voleny tak, že se současně odstraní alespoň dvě ochranné skupiny, například acidolyticky, zejména působením kyseliny trifluoroctové nebo vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je paladium na uhlí. Ochranné skupiny mohou být naopak zvoleny tak, že se necdštěpí současně, nýbrž v požadovaném pořadí, přičemž se získají odpovídající meziprodukty.
Dodatečná způsobová opatření
Při dodatečných způsobových opatřeních, která mohou být případně provedena, mohou být funkční skupiny výchozích látek, které se nemají zúčastnit reakce, nechráněné nebo chráněné napři- » klad jednou nebo několika ochrannými skupinami, které byly uvedeny výše v rámci způsobu a). Tyto ochranné skupiny buč mohou zůstat ve finálních produktech nebo mohou být zcela nebo částečně odštěpeny metodami, které byly popsané v rámci způsobu f).
Soli sloučenin obecného vzorce I s alespoň jednou solitvornou skupinou mohou být připraveny o sobě známým způsobem.
Takto mohou být soli sloučenin obecného vzorce I s kyselými skupinami vytvořeny například reakcí se sloučeninami kovů, jakými jsou soli alkalických kovů odvozené od vhodných organických kyselin, jako například sodná sůl kyseliny 2-ethylhexanové, s anorga nickými sloučeninami alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin? jakými jsou odpovídající hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany, jako například hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, s odpovídajícími vápenatými sloučeninami nebo s amoniakem anebo s vhodným organickým aminem, přičemž se použije výhodně stechiometrické množství nebo pouze malý přebytek solitvorného činidla. Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se získají obvyklým způsobem, například reakcí s kyselinou nebo stykem s vhodným aniontoměničem. Vnitřní soli sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé a bázické solitvorné kyseliny, například volnou kyarboxylovou skupinu a volnou amino-skupinu, mohou být vytvořeny například neutralizací solí, jakými jsou adiční soli s kyselinami, na isoelektrický bod, například slabými bázemi nebo stykem s iontoměniči.
Soli mohou být převedeny na volné sloučeniny obvyklým způsobem. Soli kovů a amonné soli mohou být převedeny například reakcí s vhodnými kyselinami, zatímco adiční soli s kyselinami mohou být převedeny například reakcí s vhodným bazickým činidlem.
Směsi stereoisomerů, jakož i směsi diastereomerů nebo/a enantiomerů, jako například racemické směsi, mohou být rozděleny o sobě známým způsobem vhodnými dělícími postupy na odpovídající isomery. Takto mohou být diastereomerní směsi rozděleny na jednotlivé diasteromery frakční krystalizaeí, chromatografií, rozdělovacími postupy za použití rozpouštědel a podobně. Racemáty mohou být po převedení optických antipodů na diasteromery, například reakcí s opticky aktivními sloučeninami, například s opticky aktivními kyselinami nebo bázemi, rozděleny chromatografií na sloupci materiálu ovrstveného opticky aktivními sloučeni1 12 námi nebo enzymatickými postupy, například selektivní reakcí jednoho z obou enantiomerú. Toto rozdělení může být provedeno jak ve stupni některé z výchozích látek, tak i v samotných sloučeninách obecného vzorce I.
Na jednotlivých centrech chirality ve sloučenině obecného vzorce I může být cíleně obrácena konfigurace. Takto je například možné obrátit konfiguraci asymetrických uhlíkových atomu, které nesou nukleofilní substituenty, jako amono- nebo hydroxy-substituenty, nukleofilní substitucí druhého řádu, případně po převedení vázaných nukleofilních substituentů na vhodné nukleofugní odštěpitelné skupiny a reakcí s činidlem zavádějícím původní substituent.
Ve sloučenině obecného vzorce I může být arylový zbytek nacházející se v R^ nebo/a R^, zejména fenylový zbytek, hydrogenován, například katalytickou hydrogenací, zejména v přítomnosti oxidů těžkých kovů, jakými jsou směsné oxidy rhodia a platiny, například za použití Nishimura-ova katalyzátoru, výhodně v polárním rozpouštědle, jakým je alkohol, například methanol nebo ethanol, při teplotě mezi 0 a 80 °C, zejména mezi 10 a 40 °C, a při tlaku vodíku 0,1 až 1 MPa, výhodně při asi normálním tlaku.
Ve sloučenině obecného vzorce I může být alkenylový zbytek obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů nebo alkinylový zbytek obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, zejména allylový zbytek, například v allylkarbonylové skupině, nacházející se v R^ nebo/a Rg, hydrogenován, například katalytickou hydrogenací v přítomnosti kovového, jako platinového nebo zejména paladiového katalyzátoru, který je jako takový nebo na nosiči, jakým je uhlí nebo křemelina, zejména v přítomnosti paladia na aktivním uhlí, výhodně v polárním rozpouštědle, jakým je nižší alkanol, například methanol nebo ethanol, při teplotě mezi 0 a 80 °C, zejména mezi 10 a 40 °C, a při tlaku vodíku nejvýše 1 MPa, výhodně při asi normálním tlaku.
V získané sloučenině obecného vzorce I může být aminonebo karboxamido-skupina substituována nebo karboxy-skupina, nacházející se ve volné nebo reaktivní formě, může být esterifikována nebo amidována.
Substituce karboxamidové skupiny nebo jiné primární nebo sekundární amino-skupiny,například za účelem zavedení zbytků, jako nesubstituovaného nebo substituovaného alkylového zbytku Rp R£, Rg nebo/a Rg ve sloučeninách obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden z těchto zbytků znamená atom vodíku, za účelem zavedení nesubstituovaného nebo substituovaného alkylové zbytku, jaký je definován pro N-substituovanou aminokarbonyloxy skupinu Rg, jako substituentu na dusíkovém atomu aminokarbonyloxy-skupiny Rg, nebo za účelem zavedení nesubstituovaného nebo substituovaného alkylového zbytku jako substituentu v nesubstituované nebo substituované N-alkyl- nebo N,N-dialkylkarbamoylové skupině Rg nebo R^, se provádí například alkylací za použití vhodných výchozích látek.
Vhodnými činidly pro alkylací karboxamidové skupiny obecného vzorce I jsou například diazo-sloučeniny, jako diazomethan. Diazomethan může být rozložen v inertním rozpouštědle, přičemž vytvořený volný methylen reaguje s karboxamido-skupinou ve sloučenině obecného vzorce I. Rozklad diazomethanu se výhodně provádí katalyticky, například v přítomnosti ušlectilého kovu v jemně rozdružené formě, jakým je například med, nebo soli ušlechtilého kovu, například chloridu mědného nebo síranu mědnatého.
Další alkylační činidla jsou zvolena z množiny zahrnující sloučeniny obecných vzorců:
R1 -X r2 '-X Rg—X (Xa), (Xb), (Xla) a
R8'-X (Xlb), ve kterých zbytek X znamená odštěpitelnou skupinu a R^ a Rg mají významy uvedené pro R^ nebo Rg kromě atomu vodíku, acylové skupiny nebo nesubstituované nebo jako výše substituované sulfoskupiny a R2 ' a Rg' mají významy uvedené pro R2 a Rg kromě vodíku. Odštěpitelnou skupinou X je zejména nukleofugní odŠtepitelná skupina zvolená z hydroxy-skupin esterifikovaných silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako minerální kyselinou, například halogenovodíkovou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou jodovodíkovou, nebo silnou organickou sulfonovou kyselinou, jako případně halogenem, jako fluorem, substituovanou (nižší alkartsulfonovou kyselinou nebo aromatickou sulfonovou kyselinou, například případně nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, halogenem, jako bromem, nebo/a nitro-skupinou substituovanou benzensulfonovou kyselinou, jakými jsou například hydroxy-skupina substituovaná methansulfonovou, trimethansulfonovou nebo p-toluensulfonovou kyselinou nebo hydroxy-skupina esterifikovaná kyselinou dusíkovodíkovou.
Tato reakce může probíhat za podmínek nukleofilní substituce prvního nebo druhého řádu.
Tak je například možné použít sloučeniny obecných vzorců Xa, Xb, Xla nebo Xlb, zejména když zbytek X znamená odštěpitelnou skupinu s vysokou polarizovatelností elektronového obalu, například atom jodu, v polárním aprotickém rozpouštědle, jakým je například aceton, acetonitril, nitromethan, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid. Tato reakce může být provedena také ve vodě, ke které bylo případně přimíšeno organické rozpouštědlo, jako ethanol, tetrahydrofuran nebo aceton, ve funkci solubilizačního činidla. Tato substituční reakce se případně provádí při snížené nebo zvýšené teplotě, například v teplotním rozmezí od asi -40 °C do asi 100 °C, výhodně od asi -10 °C do asi 50 °C, a případně pod atmosférou inertního plynu, například pod atmo1 15 sférou dusíku nebo argonu.
Za účelem esterifikace nebo amidace karboxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce I může být použita v případě, že je to žádoucí, volná kyselina nebo může být volná kyselina převedena na některý z výše uvedených reaktivních derivátů a uvedena v reakci s alkoholem, amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem, nebo může být za účelem esterifikace volná kyselina nebo její reaktivní sůl, například česná sůl, uvedena v reakci s reaktivním derivátem alkoholu. Takto může být například česná sůl karboxylové kyseliny uvedena v reakci s halogenidem nebo esterem sulfonové kyseliny odpovídajícím alkoholu. Esterifikace karboxylové skupiny může být také provedena za použití ostatních obvyklých alkylačních činidel, jakými jsou například diazometrhan, alkylhalogenidy, estery sulfonových kyselin, Meerweinovy soli nebo 1-substituované 3-aryltriaziny.
Ve sloučenině obecného vzorce I může být také přítomná amino-skupina acylována, například za účelem zavedení některého z acylových zbytků, sulfo-zbytku nebo substituovaných sulfonylových zbytků uvedených pro R^ nebo Rg. Tato acylace se provádí podle některé z metod uvedených výše v rámci způsobů b), c) nebo d) pro kondenzace nebo podle některé z metod uvedených pro ochranné skupiny nebo například postupy uvedenými v Organikum, 17.vydání, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín (Ost) 1988.
V získané sloučenině obecného vzorce I, ve které substituenty mají výše uvedené významy, ve které existuje alespoň jedna volná hydroxy-skupina a ve které jsou ostatní funkční skupiny v chráněné formě, může být uvedená volná hydroxy-skupina acylována nebo esterifikována.
Tato acylace může být provedena za použití vhodných acylačních činidel některou z metod uvedenou v rámci způsobů a) až d) nebo metodou uvedenou pro ochranné skupiny.
16
Etherifikace může být provedena za použití výše uvedených alkylačních činidel a za stejných reakčních podmínek, například za použití diazomethanu, alkylhalogenidů, esterů sulfonových kyselin, Meerweinových solí, 1-substituovaných 3-aryltriazinů a podobně.
V získané sloučenině obecného vzorce I muže být thio-skupina převedena oxidací na sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, to znamená, že ze sulfidu může být připraven odpovídající sulfoxid nebo sulfon.
Oxidace thio-skupiny na sulfonylovou skupinu a tedy oxidace sulfidu na sulfon může být provedena za použití většiny obvyklých oxidačních činidel. Obzvláště výhodně mohou být použita ta oxidační činidla, která oxidují thio-skupinu nebo sulfidovou síru selektivně v přítomnosti dalších funkčních skupin dané sloučeniny obecného vzorce I, například amino- nebo hydroxy-skupin, například například aromatické nebo alifatické peroxykarboxylové kyseliny, například kyselina peroxybenzoová, kyselina monoperoxyftalová, kyselina m-chlorperoxybenzoová, kyselina peroxyoctová, kyselina peroxymravenčí nebo kyselina trifluorperoxyoctová. Tato oxidace peroxykarboxylovými kyselinami se provádí v obvyklých, k tomuto účelu vhodných rozpouštědlech, jakými jsou například chlorované uhlovodíky, například methylenchlorid nebo chloroform, ethery, například diethylether, estery, jako ethylacetát, při teplotách mezi -78 °C a okolní teplotou, například mezi -20 °C a 10 °C, výhodně při teplotě okolo 0 °C. Peroxykyselina může být také připravena in šitu, například za použití peroxidu vodíku v kyselině octové nebo kyselině mravenčí, která případně obsahuje anhydrid kyseliny octové, například za použití 30% nebo 90% peroxidu vodíku ve směsi kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové. Vhodné jsou také další peroxy-sloučeniny, například peroxymonosulfát draselný ve směsích nižších alkanolů a vody, například ve směsi methanolu a vody nebo ethanolu a vody, nebo ve vodném roztoku kyseliny sírové, při teplotě mezi 70 °C a 30 °C, například mezi -20 °C a okolní teplotou,
17 dále metajodistan sodný v methanolu nebo ve směsích methanolu a vody při teplotách mezi 0 °C a 50 °C, například při teplotě okolo okolní teploty. Při použití stechiometrických množství uvedených oxidačních činidel mohou být získány také odpovídající sulfinové kyseliny, popřípadě sulfoxidy. K tomuto účelu jsou vhodné například metaperjodistan sodný v methanolu nebo ve směsích methanolu a vody při teplotách mezi -15 °C a okolní teplotou, například při teplotě okolo 0 °C, kyselina m-chlorperoxybenzoová v methylenchloridu, chloroformu nebo ethylacetátu při teplotách mezi -78 °C a 10 °C, výhodně mezi -30 °C a 0 °C, dále terč.butylchlornan v nižších alkanolech, například v methanolu, nebo peroxid vodíku v acetonu nebo kyselině octové při teplotách okolo 0 °C, nebo výše uvedený peroxymonosulfát draselný při nízkých teplotách.
Redukcí sulfonylové skupiny nebo sulfonového zbytku v získané sloučenině obecného vzorce I může být případně získána odpovídající thio-sloučenina nebo odpovídající sulfid, přičemž tato redukce může být například provedena za použití diisobutylaluminiumhydridu v etheru nebo tetrahydrofuranu.
V získané sloučenině obecného vzorce I se sulfinylovou skupinou může být tato skupina redukována na thio-skupinu. Výhodná jsou selektivní redukční činidla, která ponechají beze změny ostatní funkční skupiny sloučeniny obecného vzorce I, například amidovou funkci. Příklady takových selektivních redukčních činidel jsou dichlorboran, který se výhodně použije v tetrahydrofuranu nebo dimethoxyethanu při teplotách mezi -30 °C a 10 °C, trifenylfosfin ve vroucím tetrachlormethanu, trichlorsilan nebo hexachlorsilan, pentakarbonyl železa, dále hydrogensiřičitan sodný ve vodně-alkoholických rozpouštědlech, například ve směsi vody a methanolu, vody a ethanolu nebo také ve směsi vody a tetrahydrofuranu, při teplotách mezi -10 °C a 50 °C, dále natriumborhydrid v přítomnosti chloridu kobaltnatého nebo také voda v přítomnosti katalytických množství paladia, například paladia na uhlí, ve vroucím ethanolu.
18
Ve sloučenině obecného vzorce I mohou být odštěpeny přítomné ochranné skupiny nebo vhodné zbytky nebo Rg, tzn. zejména takové, které znamenají acylovou skupinu, přičemž toto odštěpení se provádí některou z metod uvedených v rámci způsobu f), zejména hydrolýzou, například v přítomnosti bází, jakými jsou hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například hydroxid sodný, nebo kyselin, jakými jsou organické nebo minerální kyseliny, například kyselina halogenovodíková, jako kyselina chlorovodíková. Tato hydrolýza se provádí za obvyklých podmínek, například ve vodném roztoku nebo v bezvodém rozpouštědle, zejména v etherech, například v dioxanu, při teplotách mezi 50 °C a teplotou zpětného toku odpovídající reakční směsi, například mezi 0 °C a 50 °C, výhodně v přítomnosti ochranného plynu, jakým je argon nebo dusík.
Výchozí látky
Nové výchozí látky nebo/a meziprodukty, jakož i způsoby jejich přípravy tvoří rovněž předmět vynálezu. Výhodně se používají takové výchozí látky a volí takové reakční podmínky, že se dospěje ke sloučeninám, které jsou uváděny jako výhodné.
Je třeba uvést, že ve sloučeninách obecných vzorců IV, VI a VIII může dojít k přesmyku acylového zbytku acyloxy-skupiny R^ na dusíkový atom, a na výše uvedené způsoby b), c) a d) je tedy třeba nahlížet s touto výhradou. Výhodné jsou způsoby a), e) a f) a jejich výchozí látky, přičemž zejména výhodnými jsou způsoby a) a f).
Při výrobě všech výchozích látek mohou být volné funkční skupiny, které se nemají zúčastnit příslušných reakcí, v nechráněné nebo chráněné formě, například chráněné ochrannými skupinami, které jsou uvedeny výše v rámci způsobu b). Takto chráněné skupiny mohou být potom ve vhodných časových okamžicích uvolněny reakcemi, které jsou uvedeny v rámci způsobu f).
119
Zavedení ochranných skupin se provádí například způsoby, které jsou popsány výše v rámci způsobu a).
Hydroxy-sloučeniny obecného vzorce II použité jako výchozí sloučeniny a další výchozí sloučeniny se získají postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v evropské patentové přihlášce, která byla zveřejněna (07.01.1993) pod číslem EP 0521827, výhodně za použití odpovídajícím způsobem substituované sloučeniny například tak, že se hydrazinový derivát obecného vzorce XIII
R?
HN
Ra (XIII) ve kterém obecné symboly mají výše uvedený význam, aduje na epoxid obecného vzorce XIV
výhodně obecného vzorce XIV A (XIV)
120
ve kterém obecné symboly mají výše uvedené významy, přičemž volné funkční skupiny s výjinkou funkčních skupin, které se zúčastní reakce, jsou případně v chráněné formě, načež se ochranné skupiny odštěpí. V případě použití sloučenin obecného vzorce XIV A se získají výhodné výchozí látky obecného vzorce II'uvedené v rámci způsobu a). Amino-skupina hydrazinového derivátu obecného vzorce XIII, zúčastňující se reakce, má podle významu výhodně alespoň jeden volný atom vodíku. Tato skupina může být také derivatizována za účelem zvýšení reaktivnosti hydrazinového derivátu.
Uvedená adice sloučenin obecného vzorce XIII na epoxidy (oxirany) obecného vzorce XIV se výhodně provádí za reakčních podmínek, které jsou obvyklé pro adici nukleofilů na epoxidy.
Tato adice se zejména provádí ve vodném roztoku nebo/a v přítomnosti polárních rozpouštědel, jakými jsou alkoholy, například methanol nebo ethylenglykol, ethery, například dioxan, amidy, například dimethylformamid, nebo fenoly, například fenol, také za bezvodých podmínek v apolárních rozpouštědlech, jakými jsou benzen nebo toluen, nebo v emulzích benzen/voda, případně v přítomnosti kyselých nebo bázických katalyzátorů, napři- klad louhů, jakým je louh sodný, nebo v přítomnosti hydrazinem dotovaných katalyzátorů v pevné fázi, jakým je oxid hlinitý, v etherech, jakým je například diethylether, obvykle při teplo121 tách asi O °C až teplotách zpětného toku, výhodně při teplotě mezi 20 °C a 130 °C, případně za zpětného toku, za zvýšeného tlaku, například v tlakové trubce, přičemž může být také překročena teplota varu reakční směsi, nebo/a pod inertním plynem, jakým je dusík nebo argon, přičemž každá z obou sloučenin obecných vzorců XIII a XIV může být v přebytku a tyto sloučeniny se například používají v molárním poměru 1:1 až 1:100, výhodně v molárním poměru 1:1 až 1:10, zejména v poměru 1:1 až 1:3.
Výchozí látky obecných vzorců XIII a XIV jsou známé nebo mohou být v případě, pokud jsou nové, připraveny známými způsoby, například z hydrazinu nebo z jeho vhodných derivátů se připraví sloučeniny obecného vzorce XIII a z vhodných aminokyselin nebo jejich analogů, například s některým z uvedených bočních řetězců Rg, se připraví sloučeniny obecného vzorce XIV.
Sloučeniny obecného vzorce XIII jsou například dostupné z hydrazinu nebo jeho vhodného derivátu obecného vzorce XV h2n-nh-r11 (XV) ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu aminofunkce, jaká je popsána výše v rámci způsobu a), zejména terč.(niž ší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako terc.butoxykarbonylovou skupinu, aryKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu, nebo některou z výše uvedených acylových ochranných skupin amino-funkce, tak, že se tyto (za účelem přípravy přípravy sloučeniny obecného vzorce I, probíhající přes následující stupně, kde namísto zbytku R^ je přítomen zbytek T7, který znamená nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu)) za zavedení zbytku R^ definovaném v rámci způsobu e) alkylují sloučeninou obecného vzorce XII za podmínek, které jsou popsané ve způsobu e) nebo se zavede zby122 tek R? reakcí vhodné karbonylové sloučeniny s volnou amino-skupinou sloučeniny obecného vzorce XV nebo jejího acylovaného derivátu a následnou redukcí získaného hydrazonu za vzniku hydrazinového derivátu obecného vzorce XVI
R?-NH-NH-R11 (XVI) přičemž obecné symboly ve všech uvedených sloučeninách mají výše uvedené významy a funkční skupiny v použitých reakčních složkách, které se nemají zúčastnit reakce, jsou případně chráněné, a ochranná skupina R-j-j / pokud neodpovídá některému ze zbytků Rg ve sloučeninách obecného vzorce I, se odštěpí a následně se zavede zbytek Rg kromě vodíku případně kondenzací za podmínek uvedených výše pro způsob b) s kyselinami obecného vzorce V nebo alkylací se sloučeninou obecného vzorce Xla, která byla definována výše, nebo/a zbytek Rg kromě vodíku alkylací se sloučeninou obecného vzorce Xlb, která byla definována výše, za podmínek, které jsou analogiccké s podmínkami, které byly uvedeny výše pro alkylace v dodatečných způsobových opatřeních.
Karbonylové sloučeniny použité pro přípravu sloučenin obecného vzorce XVI a vhodné pro zavedení R? jsou známými nebo o sobě známými způsoby přepravitelnými nebo komerčně dostupnými aldehydy nebo ketony, jejichž reaktivní karbonylovové skupiny jsou po reakci se sloučeninami obecného vzorce XV a následné redukci součástí některého z uvedených zbytků R?, například (nižší alkan)aldehydy, cyklohexyl(nižší alkan)aldehydy nebo fenyl(nižší alkan)aldehydy.
Reakce těchto karbonylových sloučenin se sloučeninami obecného vzorce XVI na odpovídající hydrazony se provádí za podmínek obvyklých pro reakci karbonylových sloučenin s aminy, výhodně v polárních organických rozpouštědlech, například v etherech, jakými jsou tetrahydrofuran nebo diethylether, alko123 holech, jakými jsou methanol nebo ethanol, amidech karboxylových kyselin, jakým je dimethylformamid, nebo esterech, jakým je ethylacetát, nebo ve vodném roztoku, výhodně v methanolu, dále v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyselých katalyzátorů, například karboxylových kyselin, zejména kyseliny mravenčí nebo kyseliny octové, nebo sulfonových kyselin, například kyseliny p-toluensulf onové, při teplotách mezi 0 °C a teplotou zpětného toku reakč ní směsi, výhodně při teplotách od 20 °C do teploty zpětného toku reakční směsi.
Redukce získaných hydrazonů se výhodně provádí hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Jako katalyzátory vhodné pro tuto hydrogenací se používají kovy, jako nikl, železo, kobalt nebo ruthenium, nebo ušlechtilé kovy, popřípadě jejich oxidy, jako paladium nebo rhodium, popřípadě jejich oxidy, popřípadě na vhodném nosičovém materiálu, jakým je síran barnatý, oxid hlinitý nebo aktivní uhlí, nebo skeletové katalyzátory, jako Raney-ův nikl. Rozpouštědly použitelnými pro tuto hydrogenací jsou například voda, alkoholy, jako methanol nebo ethanol, estery, jako ethylacetát, ethery, jako dioxan, chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, amidy karboxylových kyselin, jako dimethylformamid, nebo karboxylové kyseliny, jako kyselina octová, nebo směsi těchto rozpouštědel. Hydrogenace se provádí při teplotě 10 až 250 °C, výhodně při teplotě od okolní teploty do 100 °C, a při tlaku vodíku 0,1 až 20 MPa, výhodně 0,1 až 1 MPa v obvyklých aparaturách.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce XV jsou obzvláště výhodné reakční podmínky, které jsou analogické s podmínkami popsanými v J.Chem.Soc.Perkin 1,1712(1975).
• Sloučeniny obecného vzorce XIV jsou například dostupné redukcí o sobě známých nebo komerčně dostupných nebo o sobě známými způsoby připravitelných aminokyselin nebo jejich analogů obecného vzorce XVII
124
COOH (XVII) ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo některou z ochranných skupin amino-funkce uvedených v rámci způsobu a), zejména terč.(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako terc.butoxykarbonylovou skupinu, aryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu, nebo některou z tam uvedených acylových ochranných skupin amino-funkce, a Rg a R^ mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, výhodně aminokyselin obecného vzorce XVII A
COOH (XVII A) ve kterém obecné symboly mají uvedené významy, na aldehydy obecného vzorce XVIII
125
RlO—NH
CKO r4 (XVIII) ve které obecné symboly mají uvedené významy, hydy obecného vzorce XVIII A výhodně na alde R10'
CHO r3 (XVIII A) ve kterém obecné symboly mají uvedené významy například ze sloučenin obecného vzorce XVII A aldehydů s ylidovou sloučeninou, výhodně síra· ninou, na epoxid obecného vzorce XIX) (připravitelné , reakcí těchto ylidovou slouče
(XIX)
126 ve kterém obecné symboly mají uvedené významy, výhodně na sloučeniny obecného vzorce XIX A)
(přepravitelné například ze sloučenin obecného vzorce XVIII A), ve kterém obecné symboly mají uvedené významy, odštěpením ochranné skupiny R^q, pokud neodpovídá zbytku R^ ve sloučeninách obecného vzorce I, a (za účelem zavedení R^ kromě vodíku) acylací amino-skupiny rezultující sloučeniny kyselinou obecného vzorce VII, ve kterém R^' má uvedené významy, za podmínek uvedených v rámci způsobu b), nebo alkylací amino-skupiny rezultující sloučeniny činidlem s nukleogugní odštěpitelnou skupinou X obecného vzorce Xa, ve kterém R^ má výše uvedené významy, nebo/a (za účelem zavedení R2 kromě vodíku) alkylací sloučeninou obecného vzorce Xb, ve kterém R2'má uvedené významy, za podmínek uvedených v dodatečných způsobových opatřeních, přičemž sloučeniny obecného vzorce XIV A se výhodně získají z výchozí látky obecného vzorce XIX A.
Redukce aminokyselin obecného vzorce XVII nebo XVII A na odpovídající aldehydy obecného vzorce XVIII a XVIII A se provádí například redukcí na odpovídající alkoholy a následnou oxidací na uvedené aldehydy.
Uvedená redukce na alkoholy se provádí například hydrogenací halogenidů aminokyselin nebo dalších aktivovaných derivátů kyarboxylových kyselin (například s aktivovanou hydroxy127 skupinou analogickou sloučeninám obecného vzorce IX, které jsou definované v rámci způsobu a)) za podmínek uvedených pro hydrogenaci hydrazonů získaných ze sloučenin obecného vzorce XVI, nebo za použití komplexních hydridů, jakým je například natriumborhydrid. Následná oxidace získaných alkoholů se výhodně provádí oxidačními činidly, které umožňují selektivně získat (tzn.· bez další oxidace aldehydů na karboxylové kyseliny) aldehydy obecného vzorce XVIII nebo XVIII A, například za použití I^FeO^ ve vodném roztoku, jakož i burelu v organických rozpouštědlech, nebo organických derivátů kyseliny chromové, jakými jsou pyridiniumdichromát nebo terc.butyldichromát, v organických rozpouštědlech, například v chlorovaných uhlovodících, jakými jsou methylenchlorid nebo chloroform, v přítomnosti nebo nepřítomnosti bazických aminů, například tri(nižší alkyl)aminů, jako triethylaminu, při teplotách -50 až 100 °C, výhodně -10 až 50 °C, například za podmínek popsaných v evropské patentové přihlášce EP-A0236734, nebo především oxidací hydroxy-skupiny sulfoxidem, jakým je dimethylsulfoxid, v přítomnosti chloridu karboxylové kyseliny, jakým je oxalylchlorid, v inertním rozpouštědle, napři klad v chlorovaném uhlovodíku, jakým je dichlormethan, nebo/a acyklickém nebo cyklickém etheru, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě -80 až 0 °C, například při teplotě -78 až -50 °C.
Také je možná přímá redukce aminokyselin na aldehydy, například hydrogenací v přítomnosti částečně deaktivovaného paladiového katalyzátoru nebo redukcí odpovídajícího esteru aminokyseliny, například (nižší alkyUesteru, jakým je ethylester, komplexními hydridy, například borhydridy, jakým je natriumborhydrid, nebo výhodně aluminiumhydridy, jakými jsou například lithiumaluminiumhydrid, lithium-tri(terč.butoxy)aluminiumhydrid nebo zejména diisobutylaluminiumhydrid, v apolárních rozpouštědlech, například v uhlovodících nebo aromatických rozpouštědlech, jakým je toluen, při teplotě -100 až 0 °C, výhodně -70 až -30 °C, a následnou reakcí na odpovídající semikarbazony, například s odpovídájimi solemi kyselin semikarbazonů, jakou je semikarbazid-hydrochlorid, ve vodných rozpouštědlových systé128 mech, jakými jsou systémy alkohol/voda, například ethanol voda, při teplotách mezi -20 a 60 °C, výhodně mezi 10 a 30 °C, a reakcí získaného semikarbazonu s reaktivním aldehydem, například formalsdehydem, v inertním rozpouštědle, například v polárním organickém rozpouštědle, například v amidu karboxylové kyseliny, jakým je dimethylformamid, při teplotách mezi -30 a 60 °C, výhodně při teplotě 0 až 30 °C, a potom s kyselinou, například silnou minerální kyselinou, jakou je kyselina halogenovodíková, ve vodném roztoku, případně v přítomnosti dříve použitých rozpouštědel, při teplotách mezi -40 a 50 °C, výhodně při teplotě mezi -10 a 30 °C. Odpovídající estery se získají reakcí aminokyselin s odpovídajícími alkoholy, například s ethanolem, za podmínek, které jsou analogické s podmínkami použitými při acylaci v rámci způsobu a), například reakcí s anorganickými halogenidy kyselin, jakým je thionylchlorid, ve směsích organických rozpouštědel, jakými jsou směsi aromatických a alkoholických rozpouštědel, například toluenu a ethanolu, při teplotách mezi -50 a 50 °C, výhodně mezi -10 a 20 °C (případně za použití ochranných skupin).
Příprava sloučenin obecných vzorců XVIII nebo XVIII A se obzvláště výhodně provádí za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v J.Org.Chem.47,3016(1982) nebo J.Org. Chem.43,3624 (1978).
Síra-ylidem, který je vhodný pro přeměnu sloučenin obecných vzorců XVIII nebo XVIII A na epoxidy obecných vzorců XIX nebo XIX A, je například dialkylsulfoniummethylylid, například dimethylsulfoniummethylylid, alkyl- nebo fenyldialkylaminosulfoxoniummethylylid, například methyl- nebo fenyldimethylaminosulfoxoniummethylylid nebo dialkylsulfoxoniummethylylid, například dimethyl- nebo diethylsulfoxoniummethylylid.
Příslušná síra-ylidová sloučenina může být výhodně připravena in šitu z odpovídající sulfoniové, popřípadě sulfoxoniové soli soli a báze, jakou je například hydrid sodný, v dipolárním aprotickém rozpouštědle, například v dimethylsulfoxidu, nebo
129 v etheru, například v tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxyethanu, načež může být uvedena v reakci se sloučeninami obecného vzorce XVIII nebo XVIII A. Tato reakce se normálně provádí při okolní teplotě, za chlazení, například na -20 °C, nebo za mírného zahřívání, například až na 40 °C. Současně vytvořený sulfid, sulfinamid, popřípadě sulfoxid může být oddělen v průběhu náslešd, ného vodného zpracování.
. Reakce se síra-ylidem se obzvláště výhodně provádí za reakč nich podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v J. Org.Chem.50,4615 (1985).
Sloučeniny obecného vzorce XIX (výhodně obecného vzorce XIXA) mohou být získány z výše definované sloučeniny obecného vzorce XVIII (výhodně obecného vzorce XVIIIA) její reakcí s tri(nižší alkyl)silylmethyl-Grignardovou sloučeninou, například připravenou z odpovídajícího halogenmethylsilanu, jakým je chlormethylsilan, v inertním rozpouštědle, například v etheru, jakým je dioxan nebo diethylether, při teplotách mezi 0 a 50 °C, například při teplotě od okolní teploty do teploty asi 40 °C, následnou eliminací za odstranění silylového zbytku a tvorby dvojné vazby, například za použití Lewisovy kyseliny, jakou je BF^, přičemž je s výhodou odštěpena také přítomná ochranná skupina aminové funkce R-jq, v inertním rozpouštědle, například v etheru, jakýn je diethylether, nebo halogenovaném uhlovodíku, jakým je . dichlormethan, nebo v jejich směsi, při teplotě mezi -50 °C a teplotou zpětného toku, zejméne mezi 0 a 30 °C, případně novou < acylací za zavedení výše definované ochranné skupiny aminové funkce, a oxidací získané dvojné vazby na oxiran, výhodně peroxykarboxylovou kyselinou, například m-chlorperoxybenzoovou kyselinou, v inertním rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jakým je dichlormethan, při teplotách mezi -20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi, například při teplotě 10 až 30 °C.
Výhodná výchozí látka obecného vzorce II' způsobu a)
130 nebo její sůl se například připraví tak, že se hydrazinový derivát výše definovaného vzorce XVI aduje na epoxid výše definovaného vzorce XVI A a výše uvedeným způsobem získaná sloučenina obecného vzorce II' s alespoň jednou solitvornou skupinou se případně převede na její sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se případně získaná směs isomeru rozdělí nebo/a se odštěpí ochranné skupiny ve sloučenině obecného vzorce II nebo/a se sloučenina podle vynálezu obecného vzorce II převede na jinou sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce II.
Příprava a převedení solí, rozdělení isomerních směsí, odštěpení ochranných skupin a převedení sloučenin obecného vzorce II* se provádí postupy, které jsou analogické s postupy popsanými pro sloučeniny obecného vzorce I.
Výchozí látky způsobů b), c) a d) mohou být připraveny o sobě známými způsoby, přičemž například sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny z hydrazinových derivátů obecného vzorce XIII, ve kterém Rg znamená atom vodíku a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce IV, a epoxidů obecného vzorce XIV, ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce IV, a následnou acylací získané sloučeniny obecného vzorce IV'
zejména obecného vzorce IV
131
ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I a ve kterém namísto zbytku Rg nacházejícího se ve sloučenině obecného vzorce IV je volná hydroxy-skupina, karboxylovou kyselinou obecného vzorce III nebo jejím aktivova ným derivátem postupem popsaným v rámci způsobu a) (získá se výchozí látka obecného vzorce IV pro způsob b)). Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být získány z hydrazinovýcn derivátů obecného vzorce XIII, ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce VI, a epoxidů obecného vzorce XIV, ve kterém R^ znamená atom vodíku a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce VI a následnou acylací získané sloučeniny obecného vzorce VI'
(VI') zejména obecného vzorce VI
132
ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I a ve kterém namísto zbytku R^ nacházejícího se ve sloučenině obecného vzorce VI je volná hydroxy-skupina, karboxylovou kyselinou obecného vzorce III nebo jejím aktivovaným derivátem postupem popsaným v rámci způsobu a) (získá se výchozí látka obecného vzorce VI pro způsob c)). Sloučeniny obecného vzorce VIII mohou být získány z hydrazinových derivátů obecného vzorce XIII, ve kterém Rg znamená atom vodíku a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce VIII, a epoxidů obecného vzorce XIV, ve kterém R^ znamená atom vodíku a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce IX a následnou acylaci získaných sloučenin obecného vzorce VIII'
zejména obecného vzorce VIII
133
*s ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I a ve kterém namísto zbytku Rg nacházejícího se ve sloučenině obecného vzorce IV je volná hydroxy-skupina, karboxylovou kyselinou obecného vzorce III nebo jejího aktivova ného derivátu postupem popsaným v rámci způsobu a) (získá se výchozí látka obecného vzorce VIII pro způsob d) ) , přičemž ve výše uvedených způsobem se případně zavádí a poto odštěpují ochranné skupiny. Výhodně se pří výše uvedených způsobech používají za účelem přípravy výhodných sloučenin obecných vzorců IV (přes IV, VI (přes VI) a VIII(přes VIII), ve kterých mají uhlíkové atomy, které nesou R^, popřípadě R-, oba konfiguraci S epoxidy obecného vzorce XIV A.
Sloučeniny obecného vzorce i', ve kterých mají substituenty výše uvedené významy, mohou být například připraveny ze sloučeniny obecného vzorce XIII
H
R9 (χιιιΊ
134 ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, reakcí se sloučeninou obecného vzorce XIV, zejména XIV A (což vede k výhodným sloučeninám obecného vzorce i', ve kterém se oba uhlíkové atomy, které nesou a Rj, nacházejí v konfiguraci S) postupem , který byl popsán pro reakci sloučenin obecného vzorce XIII se sloučeninami obecného vzorce XIV nebo XIV A, a následnou acylací získané sloučeniny obecného vzorce I
zejména obecného vzorce I '''
Ra ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce i”, sloučeninou obecného vzorce III nebo jejím aktivovaným derivátem (příprava acyloxy-zbytku R^) za reakčních podmínek, které jsou analogické s reakčními podmínkami popsanými v rámci způsobu a) (namísto sloučeniny obecného vzorce II se po135 tom použije analogická sloučenina, ve které namísto zbytku R^ je zbytek R^'), přičemž přítomné funkční skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, jsou případně chráněny a po reakci uvolněny.
Z výchozích sloučenin obecného vzorce II nebo II je především výhodná sloučenina obecného vzorce II
Tato sloučenina jednak představuje při způsobu a) výhodný meziprodukt* a jednak je - sama výhodnou sloučeninou podle vynálezu vzhledem k tomu, že vykazuje dobrou farmakologickou účinnost, zejména neočekávaně dobrou účinnost při výše popsaném buněčném testu, což poukazuje na vysokou účinnost in vivo.
V následující části popisu jsou uvedeny další sloučeniny obecného vzorce II, které mají výhodné farmakologické vlastnosti (zejména vlastnosti popsané v úvodu) a které proto představují výhodné předměty vynálezu (také odpovídající způsoby těchto sloučenin, farmaceutické přípravky s těmito sloučeninami, tyto sloučeniny pro použití při terapeutickém způsobu ošetření lidského nebo zvířecího těla a použití těchto sloučenin k terapeu tickému ošetření lidského nebo zvířecího těla nebo pro výrobu
136 farmaceutických přípravků, které jsou analogické s odpovídajícími předměty vynálezu vztahujícími se ke sloučeninám obecného vzorce I, patří stejně jako v případě sloučenin obecného vzorce II k předmětům vynálezu).
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém znamená chinolin-2-ylkarbonyl-(L)-asparaginylovou skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená fenylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkoxy)fenylmethylovou skupinu nebo 4-benzyloxyfenylmethylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená fenylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkoxy)fenylmethylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu, Rg znamená atom vodíku a Rg znamená (nižší alkoxy)karbonyl-(L)-valylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-(L)-valylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-(L)-valylovou skupinu, (nižší alkanoyl)-(L)-valylovou skupinu, benzylaminokarbonylovou skupinu nebo alkenyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo dále (nižší alkoxy ) karbonylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky použitelné soli, obzvláště některá z těchto sloučenin obecného vzorce II zvolená z množiny zahrnující:
1-/2(S)-hydroxy-3{S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-benzyloxykarbonyl)(L)valyl/hydrazin (obzvláště výhodný,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin,
3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/- 1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin (obzvláště výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyImethy1/-2-/3,3-dimethylbutyryl/137 hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butylaminokarbonyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/benzylaminokarbony1/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/benzyl/-2-/N-methyloxykarbony1)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-{chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-ethyloxykarbonyl) - (L)-valyl/hydrazin (obzvláště výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-benzyloxykarbonyl)-(L)-vály1/ hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-allyloxykarbonyl)-(L)- vály 1/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-methyloxykarbonyl)-(L)vály1/hydrazin (obzvláště výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/.hydrazin (obzvláště výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl) amino-4-fenylbuty1/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-allyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin (obzvláště výhodný),
138
1-/2(S)-hydroxy-3{S)—(N—(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-(4-methoxyfenyl)butyl/-1-/benzyl/-2-/N-methyloxykarbonyl)(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-(4-methoxyfenyl)butyl/-1-/benzyl/-2-/N-benzyloxykarbonyl)-{L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbony1)-(L)-asparaginyl)amino-4-(4-benzyloxyfenyl)butyl/-1-/benzyl/-2-/N-methyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-(4-benzyloxyfeny1)butyl/-1-/benzyl/-2-/N-allyloxykarbonyl)(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-methyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-methyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)—(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-allyloxykarbony 1 )-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenyIbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmethyl/-2-/N-methyloxykarbony 1 )-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenyIbuty1/-1-/4-benzyloxyfenylmethyl/-2-/N-allyloxykarbony 1 ) — (!.) -valyl/hydrazin,
39
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginy1)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2-/N-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin (obzvláště výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2~/terc.butoxykarbonyl/hydrazin a
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-ethoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená (nižší alkenyl)oxykarbonyl-(L-valylovou skupinu, každý ze zbytků Rg, R4, Rg a Rg znamená atom vodíku, Rg zna mená fenylmethylovou skupinu, R? znamená cyklohexylmethylovou skupinu a Rg znamená N-(nižší alkenylloxykarbony1-(L)-válylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky použitelné soli, zejména 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-allyloxykarbonyl-(L)-valyl/amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-allyloxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, každý ze zbytků R2, R4, Rg a Rg znamená atom vodíxu,
Rg znamená fenylmethylovou skupinu, R? znamená cyklohexylmethylovou skupinu a Rg znamená (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižšíalkoxy)karbonyl-(L)-valylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky použitelné soli, zejména 1/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(2-(2-měthoxyethoxy)ethoxy)karbonyl-(L)-vály1)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexy lmethyl/-2-/N- {2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)karbonyl-(L)-va1 40 lyl/hydrazin nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)-(L)valylovou skupinu, každý ze zbytků R2, R^, Rg a Rg znamená atom vodíku, Rg znamená fenylmethylovou skupinu, R? znamená cyklohexylmethylovou skupinu a Rg znamená (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonyl-(L)-valylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky použitelné soli, zejména 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(2methoxyethoxy)acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(2-methoxyethoxy)acetyl-(L)-valyl/hydrazin (velmi výhodný) nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R.j a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají acetyl-(L)-valylovou skupinu, methoxykarbonyl-(L)-valylovou skupinu, ethoxykarbonyl-(L)-valylovou skupinu, dimethylaminokarbonyl-(L)-valylovou skupinu, (2-methoxyethyl)aminokarbonyl-(L)-valylovou skupinu,
N-(2-morfolin-4-ylethyl)aminokarbonyl-(L)-valylovou skupinu nebo N-(2-morfolin-4-ylethyl)-N-methylaminokarbonyl-(L)-valylovou skupinu, každý ze zbytků R2, R4, Rg a Rg znamená atom vodíku,
Rg znamená fenylmethylovou skupinu a R^ znamená thien-2-ylmethylovou skupinu nebo 2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmethylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky použitelné soli, zejména jedna nebo několik sloučenin zvolených z množiny zahrnující:
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/thien-2-ylmethyl/-2-/Nacetyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbony1(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/thien-2-yImethy1/-2-/Nme thoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/thien-2-ylmethyl/-2-/Nethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
141
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(Ν,Ν-dimethylaminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/thien-2-ylmethyl/-2-/N(Ν,Ν-dimethylaminokarbonyl) - (L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(5)-(N-(N-2-methoxyethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/thien-2-ylmethyl/-2-/N(N-{2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/thien-2-ylmethyl/-2-/N(N-(N-(2-(morfolin-4-y1)ethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
-/2 ( S) -hydroxy-3 (S)-(N-{N-{ 2-(morfolin-4-yl) ethyl )-N-nethylaminokadxryl) (L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/thien-2-ylmethyl/-2-/N(N-(2-(morfolin-4-y1)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-{L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(5)-(N-acetyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmethyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmethyl/-2-/N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimethylaminokarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmethyl/-2-/N-{N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmethyl/-2-/N-(N-{2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
142
1-/2(S)-hydroxy-3(3)-(N-(N-{2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmethyl/-2-/N-(N-2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin a
-/2 (S) -hydroxy-3 (S)-(N-(N-( 2-(morfolin-4-yl) ethyl)-N-methylaminokarbonyl)(L) -valyl) amino-4-f enylbuty 1/-1 -/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmethyl/-2-/N-(N- ( 2- (morfolin-4-yl) ethyl) -N-methylaminokarbonyl) (L)-valyl/hydrazin a jejich farmaceuticky použitelné soli.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 a Rg nezávisle jeden na druhém znamená acetyl-(L)-valylovou skupinu, methoxykarbonyl-(L)-válylovou skupinu, ethoxykarbonyl-(L)-valylovou skupinu, dimethylaminokarbonyl-(L)-válylovou skupinu, (2-methoxyethyl)aminokarbonyl-(L)-valylovou skupinu,
N-(2-morfolin-4-ylethyl)aminokarbonyl-(L)-valylovou skupinu nebo N-(2-morfolin-4-ylethyl)-N-methylaminokarbonyl-(L)-valylovou skupinu, každý ze zbytků R2, R^, Rg a Rg znamená atom vodíku,
Rg znamená fenylmethylovou skupinu a R7 znamená 4-hydroxyfenylmethylovou skupinu, 4-methoxyfenylmethylovou skupinu, 4-isobutoxyfenylmethylovou skupinu, 4-benzyloxyfenylmethylovou skupinu,
3,4-dimethoxyfenylmethylovou skupinu, methylen-4,5-dioxyfenylmethylovou skupinu, 4-(2-methoxyethoxy)fenylmethylovou skupinu nebo 4-bifenylylmethylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky použitelné soli, zejména jedna nebo několik sloučenin zvolených z množiny zahrnující:
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbony1(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmethyl/-2-/Nethoxykarbony1-(L)-valyl/hydraz in,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimethylaminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmethyl/-2-/Nmethyl/-2-/N-(N,N-dimethylaminokarbonyl) - (L)-valyl/hydrazin,
143
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-{2-methoxyethy1)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmethy1/-2-/N(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)—(L)-valyl/hydrazin,
-/2 (S) -hydroxy-3 (S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)- ; (L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmethyl/-2-/N(N-(2-morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
-/2 (S) -hydroxy- 3 ( S) - (N- {N- (2- (morfolin-4-yl) ethyl) -N-methylaminokarbonyl) (L) -valyl) amino-4-f enylbutyl/-1 -/4-hydroxyf eny lmethy 1/-2-/N- (N- (N- (2- (morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/Nacetyl-(L)-valyl/hydrazin (obzvláště výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonv1(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/Nmethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin (obzvláště výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/Nethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin (obzvláště výhodný,
1-/2(S)-hydroxy-3(5)-(N-(N,N-dimethylaminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N(N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N(N-{2-methoxyethy1)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
-/2 (S) -hydroxy-3 (5) - (N- (N-(2-)morfolin-4-ylethyl laminokarbonyl )(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
144
1-/2 ( S)-hydroxy-3 ( S)- (N- (N-( 2-(morfolin-4-ylethyl)-N-methylaminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/4-methoxyfenyImethy1/-2-/N(N-(2-(morfolin-4-yl)-ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)—(N-acetyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenyImethy1/-2-/Nacetyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/4-benzyloxyfenyImethyl/-2-/Nmethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmethyl/-2-/Nethoxykarbonyl-{L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S) - (N- (N,N-dimethylaminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-l-/4-benzyloxyfenylmethyl/-2-/N(N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenyImethyl/-2-/N(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3 (S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl) amino-4-f enylbutyl/-1 -/4-benzyloxyf enylmethyl/-2-/N(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
-/ 2 (S) -hydroxy- 3(S)-(N-(N-(2-(morfol i n-4-yl) ethyl) -N-methylaminokarbonyl) (L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmethyl/-2-/N(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimethoxybenzyl) oxyfenyΙσιε thy l/-2-/N-acetyl- (L)-valyl/hydrazin,
145
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimethoxybenzyl)oxyfenylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S) — (N-e thoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenyIbutyl/-1-/4-(3,4-dimethoxybenzyl)oxyfenylmethyl/-2-/N-ethoxykarbony1-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimethylaminokarbony1)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimethoxybenzyl)oxyfenylmethyl/-2-/N-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-2-methoxyethyl)aminokarbony1)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimethoxybenzyl)oxyfenylmethyl/-2-/N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbony1(-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimethoxybenzyl)oxyfenylmethyl/-2-/N-(N-{2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)-{L)-valyl/hydrazin,
-/2 (S)-hydroxy-3 (S)- (N- (N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbony 1) (L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimethoxybenzyl)oxyfenylmethyl/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl(L-valyl) amino-4-f enylbutyl/-1 -/4-isobuty loxy feny lmethy 1/-2-/Nacetyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenyIbutyl/-1-/4-isobutyloxyfenylmethy1/-2-/Nmethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl146 (L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/4-isobutyloxyfenylmethy1/-2-/Nethoxykarbony1-(L)-vály1/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(Ν,Ν-dimethylaminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-isobutyloxyfenylmethy1/-2-/N(Ν,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)-vály1/hydraz in,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-{Ν-(N-(2-methoxyethy1)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-isobutyloxyfenylmethy1/-2-/N(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-(L)-vály1/hydrazin,
-/2 (S) -hydroxy-3 (S)-(N- (N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/4-isobutyloxyfenylmethyl/-2-/N(N-(2-morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl) - (L)-valyl/hydrazin,
-/ 2 (S) -hydr oxy- 3 (S) - (Ν- (N- (2- (morfolin-4-yl) ethyl) -N-methylaminokarbonyl) (L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/4-isobutyloxyfenylmethy1/-2-/N(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acety1(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-methoxyethoxy)fenylmethy1/2- /N-acetyl-(L)-valyl/hydrazin,
1- /2(S)-hydroxy-3 < S) — (N-methoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-methoxyethoxy)fenylmethyl/2- /N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-methoxyethoxy)fenylmethyl/2- /N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(Ν-(Ν,N-dimethylaminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-methoxyethoxy)fenylmethyl/2- /N-(Ν,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
147
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(Ν-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-methoxyethoxy)fenylmethyl/2- /N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-L)-valyl/hydrazin,
1- /2(S) -hydroxy-3 (S)-(N- (N-( 2- (morfolin-4-yl) ethyl) aminokarbonyl )(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-methoxyethoxy)fenyImethy1/2- /N-(N—(2 —(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin ,
-/2 (S) -hydroxy-3 (S) - (N- (N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methy laminokarbonyl (L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-methoxyethoxy)fenylmethy1/2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)—(L)— valyl/hydrazin,
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acety1(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/methylen-3,4-dioxyfenylmethyl/2- /N-acetyl-(L)-valyl/hydrazin,
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/methylen-3,4-dioxyfenylmethyl/2- /N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/methylen-3,4-dioxyfenylmethyl/2- /N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(Ν-(N,N-dimethylaminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/methylen-3,4-dioxyfenylmethyl/2- /N- (N, N-dimethylaminokarbonyl) - (L) -valy1/hydra z in,
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(Ν-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/methylen-3,4-dioxyfenylmethyl/2- /N-(N- ( 2-methoxyethyl)aminokarbonyl) — (L)-valyl/hydrazin,
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(Ν-(N-(2-(morfolin-4-ylethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/methylen-3,4-dioxyfenylmethy1/2- /N-(N- ( 2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
148
1- /2 ( S)-hydroxy-3 ( S) - (N- (N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/methylen-3,4-dioxyfenylmethy1/2- /N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/3,4-dimethoxyfenylmethy1/-2-/Nacetyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/3,4-dimethoxyfenylmethy1/-2-/Nmethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)—(N-ethoxylarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimethoxyfenylmethyl/-2-/Nethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimethylaminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimethoxyfenylmethyl/-2-/N(N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimethoxyfenylmethyl/-2-/N(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl) - (L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-y1)ethyl)aminokarbonyl) (L) -valyl) amino-4-f enylbutyl/-1 -/3,4-dimethoxyf enylmethyl/-2-/N-r (N-(2-(morfolin-4-yl)-rthyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
-/2 (S)-hydroxy-3 (S) — (N- ( 2-(morf olin-4-yl) ethyl) N-methy laminokarbonyl )(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimethoxyfenylmethyl/-2-/N(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-vály1/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmethyl/-2-/N-acetyl(L)-valyl/hydrazin,
149
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmethy1/-2-/N-methoxykarbonyl- ( L) -valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/—1-/4-bifenylylmethyl/-2-/N-ethoxykarbonyl- (L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(Ν,Ν-dimethylaminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/—1-/4-bifenylylmethy1/-2-/N-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbony1)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmethyl/-2-/N-(N-(2methoxyethyl)aminokarbony1)-(L)-valyl/hydrazin,
-/2 (S) -hydroxy-3 ( S) - (N- (N-( 2-(morfolin-4-yl) ethyl) aminokarbonyl ){L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmethyl/-2-/N-(N-(2(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl}-(L)-valyl/hydrazin a
-/2 (S) -hydroxy-3 (S) - (N- (N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl) (L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmethy1/-2-/N-(N-(2(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém a Rg znamenají methoxykarbonyl-(L)-valylovou skupinu, každý ze zbytků Rg, R^, Rg a Rg znamená atom vodíku, Rg znamená fenylmethylovou skupinu a znamená 4-(nižší alkoxy)fenylmethylovou skupinu nebo 4-benzyloxyfenylmethylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky použitelné soli.
Výhodné jsou konečně následující sloučeniny obecného vzorce II:
150
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-trifluoracetyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-trifluoracetyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(Ν-(n.propyloxykarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethy1/-2-/N-(n-propyl)oxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenylbutyl/1-/fenylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4cyklohexylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl)-L-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-cyklohexy lbutyl/- 1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-methyloxykarbonyl) (L)-valyl/-hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4cyklohexylbutyl/-1-/4-isobutyloxyfenylmethyl/-2-/N-methyloxy151 karbonyl) -(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-cyklohexylbutyl/-1-/4-ethoxyfenylmethyl/-2-/N-methyloxykarbonyl)—(L)— valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-cyklohexylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmethyl/-2-/N-methyloxykarbonyl)(L)-valyl/hydrazin nebo/a
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/2-pyridylkarbonyl/hydrazin nebo jejich farmaceuticky použitelné soli.
Příprava sloučenin obecného vzorce II', zejména příprava podle vynálezu sloučenin obecného vzorce II, se provádí například
i) analogicky s reakcí výchozích látek obecného vzorce XIII se sloučeninami obecného vzorce XIV A postupem popsaným při přípravě sloučenin obecného vzorce II, přičemž v případě sloučenin obecného vzorce II*. mají obecné symboly ve výchozích sloučeninách významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, zatímco v případě sloučenin obecného vzorce II ve výchozích látkách
R.j a Rg znamenají N-methoxykarbonyl-(L)-valylovou skupinu, Rg, R4, Rg a Rg znamenají atom vodíku, Rg znamená benzylovou skupinu a R7 znamená cyklohexylmethylovou skupinu, nebo ii) analogicky se způsobem b), ve kterém se namísto výchozích látek obecného vzorce IV použijí výše definované sloučeniny obecného vzorce IV*, zejména obecného vzorce IV, přičemž v případě přípravy sloučenin obecného vzorce II* mají obecné symboly významy uvedené pro sloučeninu obecného vzorce IV*, zatímco v případě přípravy sloučenin obecného vzorce II a Rg ve výchozích látkách znamenají N-methoxykarbonyl-(L)-valylovou
152 skupinu, R2, R4, Rg a Rg znamenají atom vodíku, Rg znamená benzylovou skupinu a R^ znamená cyklohexylmethylovou skupinu, nebo iii) analogicky se způsobem c), ve kterém se namísto výchozích látek obecného vzorce VI použijí sloučeniny obecného vzorce VI', zejména obecného vzorce VI, které jsou definované výše, přičemž v případě přípravy sloučenin obecného vzorce II'mají obecné symboly významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce Ví', zatím co v případě přípravy sloučenin obecného vzorce II R^' a Rg ve výchozích látkách znamenají N-methoxykarbonyl-(L)-valylovou skupinu, R2, R4, Rg a Rg znamenají atom vodíku, Rg znamená benzylovou skupinu a R^znamená cyklohexylmethylovou skupinu, nebo iv) analogicky se způsobem dú, ve kterém se namísto výchozích látek obecného vzorce VIII použijí sloučeniny obecného vzorce Vlil', zejména obecného vzorce VIII, které jsou definované výše, přičemž v případě přípravy sloučenin obecného vzorce II' mají obecné symboly významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce Vlil', zatímco v případě přípravy sloučenin obecného vzorce II R^' a Rg' znamenají ve výchozích látkách N-methoxykarbonyl-(L)-valylovou skupinu, R2, R^, Rg a Rg znamenají atom vodíku, Rg znamenají benzylovou skupinu a R-? znamenají cyklohexylmethylovou skupinu, nebo
v) analogicky se způsobem e), ve kterém se namísto výchozích látek obecného vzorce IV použijí sloučeniny obecného vzorce IV', zejména obecného vzorce IV, které jsou definovány výše, přičemž v případě přípravy sloučenin obecného vzorce II mají obecné symboly významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, zatímco v případě přípravy sloučenin obecného vzorce II R^ a Rg ve výchozích sloučeninách znamenají N-methoxykarbonyl-(L)-valylovou skupinu, R2, R4, Rg a Rg znamenají atom vodíku, Rg znamená benzylovou skupinu a R? znamenají cyklohexylmethylovou skupinu, nebo vi) v případě použití chráněných výchozích látek, například při některém z výše uvedených způsobů, odštěpením ochranných
153 skupin postupem, který je analogický se způsobem f).
Sloučenina obecného vzorce IIzejména obecného vzorce II, získaná některým z výše uvedených způsobů i) až vi), může být případně převedena na sůl, nebo získaná sůl této sloučeniny může být převedena na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se případně získané isomerní směsi rozdělí nebo/a se jedna sloučenina podle vynálezu obecného vzorce II', zejména obecného vzorce II, převede na jinou sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce II*, zejména obecného vzorce II. Podmínky těchto reakcí odpovídají podmínkám uvedeným v dodatečných způsobových opatřeních pro sloučeniny obecného vzorce I.
Příprava podle vynálezu sloučenin obecného vzorce II se obzvláště výhodně provádí za použití sloučenin obecného vzorce VIII, ve kterém R2, R4, Rg a Rg znamenají atom vodíku, Rg znamená benzylovou skupinu a R^ znamená cyklohexylmethylovou skupinu, a N-methoxykarbonyl-(L)-valinu nebo jeho reaktivního derivátu (odpovídá sloučenině obecného vzorce V a VII, kde Rg' a R.j ' znamenají N-methoxykarbonyl-(L)-valylovou skupinu) postupem, který je analogický s výše popsaným způsobem d).
Kyseliny obecných vzorců III, V, VII a IX, jejich deriváty, například obecných vzorců ν', V nebo IX , jakož i sloučeniny s nukleofugními skupinami obecného vzorce Xa, Xb, Xla, Xlb a XII jsou komerčně dostupné a známé nebo v případě, že jsou nové, jsou připravitelné o sobě známými postupy, například postupy, které jsou analogické s postupy uvedenými v příkladech, za použití vhodných výchozích látek. To samé platí pro všechny ostatní výchozí látky.
Jako příklad lze uvést přípravu aryl(nižší alkan)kyseliny substituované heterocyklylmethylovou skupinou, která je vázána přes kruhový dusíkový atom (sloučenina obecného vzorce III), která se provádí výhodně reakcí aryl(nižší alkanoyl)ového zbyttku substituovaného halogenmethylovou skupinou, jako chlor154 nebo brommethylovou skupinou, jakým je chlormethylbenzoylový zbytek nebo brommethylbenzoylový zbytek, s odpovídající heterocyklickou dusíkatou bází, jakou je piperidin, piperazin, 1-(nižší alkyl)piperazin, 1-(nižší alkanoyl)piperazin nebo zejména morfolin nebo thiomorfolin, za nukleofilní substituce halogenového atomu.
Příprava derivátů aminokyselin obecných vzorců III, V nebo VII, ve kterých alfa-amino-skupina je alkylována zbytkem zvoleným z množiny zahrnující feny(nižší alkyl)ový zbytek nebo heterocyklyl(nižší alkyl)ový zbytek, se například provádí redukční aminací aminokyseliny (chráněné případně na ostatních skupinách, které se nemají zúčastnit reakce), která má primární nebo sekundární a-amino-skupinu, za použití fenyl(nižší alkyl)ketonu nebo -aldehydu, jakým je benzaldehyd, nebo heterocyklyl(nižší alkyl)ketonu nebo -aldehydu, například heterocyklylaldehydu, jakým je například furanaldehyd, jako furan-2-aldehyd, nebo pyridinaldehyd, jako pyridin-3-aldehyd, například za katalytické hydrogenace, například v přítomnosti katalyzátoru na bázi těžkého kovu, jakým je Raney-ův nikl, při normálním tlaku nebo při tlaku od 0,1 do 10 MPa, výhodně při tlaku asi 10 MPa, nebo za redukce komplexními borhydridy, jakým je natriumkyanoborhydrid.
Isokyanáty obecných vzorců IX' a V mohou být například připraveny z odpovídajících aminových prekurzorů převedením amino-skupiny na isokyanátovou skupinu, například reakcí s fosgenem za tepla, například při zahřívání reakční směsi na teplo tu varu pod zpětným chladičem, nebo přikapáváním kapalného nebo v rozpouštědle rozpuštěného primárního, sekundárního nebo terciárního aminu do přebytku fosgenu ve vhodném rozpouštšdle (toluen, xylen, ligroin, chlorbenzen, alfa-chlornaftalen a podobně) za chlazení (například na teplotu -50 až 0 °C), přičemž se jako meziprodukt vytvoří směs karbamoylchloridu a aminhydrochloridu, která se potom při zvýšené teplotě (například při teplotě 50 °C až teplotě zpětného toku) dále fosgenizuje až do
155 úplného rozpuštění za eliminace HC1.
Pro všechny výše a dále uvedené způsoby platí obecně následující:
Vzhledem k úzkému vztahu mezi sloučeninami obecného vzorce I a jejich solemi a výchozími látkami (výchozí látky a meziprodukty) ve volné formě a ve formě jejich solí jsou v předcházejícím a následujícím textu pod volnými sloučeninami, popřípadě jejich solemi podle smyslu rozuměny také odpovídající soli resp. volné sloučeniny.
Všechny výše uvedené způsobové stupně mohou být prováděny za o sobě známých, výhodně za specificky uvedených reakčních podmínek, v nepřítomnosti nebo obvykle v přítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, výhodně takových rozpouštědel nebo ředidel, které jsou vůči použitým reakčním složkám inertní a které tyto reakční složky rozpouštějí, v nepřítomnosti nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel nebo neutralizačních činidel, například iontoměničů, jakými jsou kationtoměniče, například ve formě H+, podle typu reakce nebo/a reakčních složek při snížené, normální nebo zvýšené teplotě, například při teplotě od asi -100 °C do asi 190 °C, výhodně při teplotě od asi -80 °C do asi 150 °C, například při teplotě -80 až -60 °C, při okolní teplotě, při teplotě -20 až 40 °C nebo při teplotě zpětného toku, za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě, případně za tlaku nebo/a v inertní atmosféře, například pod argonovou nebo dusíkovou atmosférou.
Ve všech reakčních stupních mohou být vyskytující se isomerní směsi rozděleny na jednotlivé isomery, například diastereomery nebo enantiomery, nebo na libovolné směsi isomerů, například racemáty nebo diastereomerní směsi, například postupy, které jsou analogické s postupy, popsanými v dodatečných způsobových opatřeních.
156
V určitých případech, například při hydrogenací, je možné dosáhnout stereoselektivních reakcí, takže je například umožněno snadnější získání jednotlivých isomerů.
K rozpouštědlům, která jsou vhodná pro dané typy reakcí, patří například voda, estery, jako (nižší alkyl) (nižší alk)-oxidy, například ethylacetát, ethery, jako alifatické ethery, například diethylether, nebo cyklické estery, například tetrahydrofuran, kapalné aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, alkoholy, jako methanol, ethanol nebo 1- nebo 2-propanol, nitrily, jako acetonitril, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, amidy kyselin, jako dimethylformamid, báze, jako heterocyklické dusíkaté báze, například pyridin, anhydridy karboxylových kyselin, jako anhydridy (nižší alkan)ových kyselin, například acetanhydrid, cyklické, lineární nebo rozvětvené uhlovodíky, jako cyklohexan, hexan nebo isopentan, nebo směsi těchto rozpouštědel, například vodné roztoky, pokud při popisu způsobů není uvedeno nic jiného. Takové rozpouštědlové směsi mohou najít použití také při zpracovatelských operacích, například při chromá tografii, nebo při dělení látek.
Uvedené sloučeniny včetně jejich solí mohou být získány také ve formě hydrátů nebo jejich krystaly mohou obsahovat na. příklad rozpouštědlo použité při krystalizaci.
Vynález se také týká těch forem provedení způsobu, při kte rých se vychází z některé sloučeniny, která se získá v libovolném reakčním stupni jako meziprodukt, přičemž se provedou zbývající reakční stupně, nebo při kterých se použije výchozí látka vytvořená za reakčních podmínek nebo ve formě derivátu, například v chráněné formě nebo jako sůl, nebo se za způsobových podmínek připraví způsobem podle vynálezu sloučenina, která se dále zpracuje in šitu. Při způsobu' podle vynálezu se výhodně používají takové výchozí látky, které vedou ke sloučeninám, které byly v úvodu popsané jako obzvláště cenné (sloučeniny obecného vzorce I nebo II). Především jsou výhodné re157 akční podmínky, které jsou analogické s podmínkami uvedenými v příkladech.
Pokud je to žádoucí, mohou být ve všech způsobových stupních použity chráněné výchozí sloučeniny, přičemž se ochranné skupiny odstraní ve vhodných reakčních stupních.
Ochranné skupiny, jejich zavedení a odštěpení jsou popsané v rámci způsobů a) a f).
Farmaceutické přípravky
Vynález se týká také farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I (zejména sloučeniny uvedené jako výhodné) nebo sloučeniny obecného vzorce II.
Farmakologicky použitelné sloučeniny podle vynálezu mohou být například použity pro výrobu farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství účinné látky společně nebo ve směsi s významným množstvím anorganického nebo organického, pevného nebo kapalného, farmaceuticky použitelného nosiče.
K vynálezu patří také farmaceutická kompozice (přípravek), která je vhodná pro podání teplokrevnému živočichu, zejména lidem, za účelem léčení nebo prevence onemocnění, které je ovlivnitelné inhibici retrovirální proteázy, zejména retrovirální aspartátproteázy, jakou je HIV-I- nebo HIV-II-gag-proteáza, například retrovirálního onemocnění, jakým je AIDS, a která obsahuje množství účinné k inhibici retrovirální proteázy sloučeniny obecného vzorce I nebo II, nebo její farmaceuticky přijatelné soli společně s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná o takové přípravky pro enterální, jako nazální, bukvální, rektální,
158 nebo perorální, nebo parenterální, jako intramuskulární nebo intravenozní podání teplokrevným živočichům (lidé a zvířata), které obsahují účinnou dávku farmakologické účinné látky samotné nebo společně s významným množstvím farmaceuticky použitelného nosiče. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, jeho tělesné hmotnosti, stáří a individuálním stavu, individuálních farmakokinetických vlastnostech, na nemoci, která má být léčena a na způsobu podání.
Vynález se také týká způsobu léčení nemocí způsobených viry, zejména retroviry, například AIDS, jehož podstata spočívá v tom, že se zejména teplokrevnému živočichu, například lidem, který vzhledem k některému z uvedených onemocnění, zejména AIDS, takové léčení potřebuje, podá terapeuticky účinné množství sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I nebo obecného vzorce II. Dávky pro podání teplokrevnému živočichu, například člověku, s tělesnou hmotností asi 70 kg se pohybují mezi asi 3 mg a asi 3 g, výhodně mezi asi 10 mg a asi 1,5 g, například asi 100 mg až asi 1000 mg, pro osobu a den, přičemž tato dávka je výhodně rozdělena do 1 až 3 dílčích dávek, které mohou být například stejně veliké. Dítě obvykle dostává polovinu dávky dospělého.
Uvedené farmaceutické přípravky obsahují asi 1 až 95 %, výhodně asi 20 až asi 90 %,účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou nacházet například v jednotkové dávkovači formě, jako ampule, lékovky, čípky, dražé, tablety nebo kapsle.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se vyrobí o sobě známým způsobem, například pomocí konvenčních roztokových, lyofilizačních, směšovacích, granulačních nebo dražovacích postupů.
Výhodně se používají roztoky účinné látky a kromě toho také suspenze nebo disperze, a sice zejména isotonické vodné roztoky, disperze nebo suspenze, přičemž tyto formy přípravků mohou být například v případě lyofilizovaných přípravků, které obsahují samotnou účinnou látku nebo společně s nosičovou lát
159 kou, jako je například manit, připraveny bezprostředně před použitím. Tyto farmaceutické přípravky mohou být sterilizované nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, například konzervační, stabilizační, smáčecí nebo/a emulgační prostředky, solubilizační činidla, soli pro regulaci osmockého tlaku nebo/a pufry a mohou být připraveny o sobě známým způsobem, například konvenčními rozpouštěcími nebo lyofilizačními postupy. Uvedené roztoky, disperze nebo suspenze mohou obsahovat látky zvyšující viskozitu, jako například natriumkarboxymethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatinu.
Suspenze v oleji obsahují jako olejovou složku pro injekční účely obvykle používané rostlinné, syntetické nebo polosyntetické oleje. Jako příklady takových olejů je třeba zejména jmenovat kapalné estery mastných kyselin, které jako kyselinovou složku obsahují mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem obsahující 3 až 22, zejména 12 až 22 uhlíkových atomů, například kyselinu laurovou, kyselinu tridecylovou, kyselinu myristovou, kyselinu pentadecylovou, kyselinu palmitovou, kyselinu margarovou, kyselinu stearovou, kyselinu arachidovou, kyselinu behenovou nebo odpovídající nenasycené kyseliny, jako například kyselinu olejovou, kyselinu elaidovou, kyselinu erukovou, kyše- . linu brasidovou nebo kyselinu linolovou, případně za přísady antioxidantů, jakými jsou například vitamin E, beta-karotin nebo 3,5-diterc.butyl-4-hydroxytolen. Alkoholová složka těchto esterů mastných kyselin má nejvýše 6 uhlíkových atomů a je tvořena jedno- nebo vícemocným, například jedno-, dvou- nebo trojmocným alkoholem, například methanolem, ethanolem, propanolem, butanolem nebo pentanolem nebo jejich isomery, především však glykolem a glycerínem. Jako uvedené estery mastných kyselin lze například uvést: ethyloleát, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, Labrafil Mz2375 (polyoxyethylenglycerintrioleát firmy Gattefossé, Párjaž), Myglyol 812 (triglycerid nasycených mastných kyselin s délkou řetězce odpovídající 8 až 12 uhlíkovým atomům, firma Huls AG, Spolková republika Německo), zejména ale rostlinné oleje, jakými jsou bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricínový olej, sezamový olej, sójový olej a pře160 devším olej z podzemnice olejně.
Příprava injekčních přípravků se provádí obvyklým způsobem za sterilních podmínek, stejně jako plnění ampulí nebo lékovek a jejich uzavírání.
Farmaceutické přípravky pro perorální použití mohou být získány tak, že se účinná látka smísí s pevnými nosičovými látkami, získaná směs se případně granuluje a po přidání vhodných pomocných látek v případě, že je to žádoucí nebo nezbytné, se zpracuje na tablety, dražé nebo kapsle. Přitom je možné zabudovat účinné látky také do nosičů z umělých hmot, které potom účinnou látku regulovaně uvolňují nebo jí nechají difundovat regulovaným způsobem do fyziologického prostředí.
Vhodnými nosičovými látkami jsou zejména plniva, jako cukry, například laktóza, sacharóza, manit nebo sorbit, celulózové přípravky nebo/a fosforečnany vápenaté, například bis(fosforečnan)· trivápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá, jako škrobové mazy na bázi například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škronu, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon nebo/a v případě, že je to žádoucí , také bubřidla, jakými jsou výše uvedené škroby, dále karboxymethylškrob, příčně zesítovaný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina algová nebo její sůl, například alginát sodný. Pomocnými látkami jsou především maziva a prostředky regulující klouzavost použitých látek, mezi které například patří kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatří vhodnými povlaky, které jsou odolné proti žaludečním stávám, přičemž se mezi jinými používají koncentrované cukerné roztoky, které případně obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, lakové roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo v případě přípravy povlaků odolných proti žaludečním štávám také roztoky vhodných celulózových přípravků, jako ftalát ethylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Kapslemi jsou zasouvací kapsle z
161 želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle z želatiny a změkčovadla, jakým je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například s plnivy, například s laktózou, pojivý, jakými jsou škroby, nebo/a maziva, jakými jsou talek nebo stearát hořečnatý, a případně se stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka výhodně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných olejových pomocných látkách, jakými jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž rovněž v tomto případě mohou být přidány stabilizátory nebo/a antibakteriální činidla. Do tablet, povlaků dražé a pouzder kapslí mohou být přidána barbiva nebo pigmenty, například za účelem identifikace a rozlišení různých dávek účinné látkv.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, které mají pouze ilustrační charakter a které nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Teploty jsou udány ve stupních Celsia (°C). Pokud není uvedena žádná teplota, provádí se reakce při okolní teplotě. Hodnoty R-, které uvádí poměr vzdálenosti dané látky od startu ke vzdálenosti čela elučního činidla od startu, jsou stanoveny chromatográfií na tehké vrstvě za použití desek s tenkou vrstvou silikagelu a následujících elučních systémů:
A chloroform/methanol/voda/kyselina octová
B chloroform/methanol/voda/xyselina octová
C cnloroform/methanol/voda/kyselina octová
D chloroform/methanol
E chloroform/methanol
F hexan/ethylacetát
75: 27:5:0,5
90: 10:1:0,5
85: 13:1,5:0,5
8:1
95: 5
2:1
162
G methylenchlorid/diethylether/methanol 20:20:1
H methylenchlorid/diethylether 1 :1
I toluen/ethylacetát 2:1
K chloroform/methanol 5:1
J methylenchlorid/diethylether 5:1
L hexan/ethylacetát 4:1
M hexan/ethylacetát 5:1
N hexan/ethylacetát 1 :1
O ethylacetát
P methylenchlorid/ethanol/vodný NHg 90:10:1
Q methylenchlorid/diethylether 10:1
R hexan/ethylacetát 3:1
S methylenchlorid/diethylether 20:1
T chloroform/methanol 30:1
U chloroform/methanol 15:1
V methylenchlorid/diethylether/hexan 1:1:3
W methylenchlorid/diethylether 20:1
X methylenchlorid/methanol 40:1
Y toluen/ethylacetát 4:1
Z methylenchlorid/methanol 30:1
A* methylenchlorid/methanol 15:1
B* methylenchlorid/methanol 10:1
C* hexan/ethylacetát 1:3
D' ethylacetát/ethanol 100:3
E* ethylacetát/ethanol 20:1
F' ethylacetát/ethanol 10:1
G* methylenchlorid/methanol 9:1
H* ethylacetát/hexan 3:2
I ' methylenchlorid/methanol 12:1
J* methylenchlorid/methanol 19:1
K* methylenchlorid/diethylether/methanol 10:10:1.
Zkratka R^(A)n například znamená, že hodnota byla stavena v elučním systému A. Poměry jednotlivých rozpouštědel jsou uvedeny v objemových dílech.
163
Gradienty použité při vysokotlaké kapalinové chromatografii:
I
II
III
IV
V % do 100 % a) v b) v průběhu 35 minut, 0 % do 40 % a) v b) v průběhu 30 minut,
20 % do 60 % a) v b) v průběhu 60 minut,
10 % do 50 % a) v b) v průběhu 60 minut a
20 % do 1000 % a) v b) v průběhu 20 minut
Žluční činidlo a): acetonitril + 0,05 % TFA; eluční činidlo b): voda + 0,05 % TFA. Kolona o velikosti 250 x
4,6 mm) je naplněna materiálem reverzní fáze tvořeným C^g-Nucleo silem (5/Um střední velikost částic, silikagel kovalentně derivatizovaný oktadecylsilany, Machery a und Nagel, Duřen, Spolko vá republika Německo). Detekce se provádí absorpci v UV-světle s vlnovou délkou 215 nm. Retenční doba (tR je uvedena v minutách. Průtok kapaliny činí 1 ml/min.
Dále použité zkratky mají následující významy:
Boc terc.butoxykarbonyl
BOP benzotriazol-1-yloxy-tris-(dimethylamino)fos foniumhexafluorfosfát
DCC dicyklohexylkarbodiimid
DMAP dimethylaminooyridin
DIPE diisopropylether
DMF dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
EDC N-ethyl-N*-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochlorid ether diethylether
H3TU 0-benztriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfát
HOBt 1-hydroxybenztriazol
NMM N-methylmorfolin solanka nasycený roztok chloridu sodného
THF tetrahydrofuran
163aTFA kyselina trifluoroctová
Z benzyloxykarbonyl.
Hodnoty hmotových spekter byly stanoveny bu<3 konvenční hmotovou spektroskopií nebo za použití ionizace rychlými atomy (Fast Atom Bombardment-FA3-MS). Hmotové údaje se vztahují předavší na neprotonizovaný molekulový ion (M)+ nebo na protonizovaný molekulový ion (Μ+Ξ)'.
Hodnoty protonové nukleární magnetickorezonanční spektroskopie jsou uvedeny v ppm (part per milion) a. jsou vztažené na tetramethylsilan jako vnitřní standard. V uvedených spektrech mají jednotlivé zkratky následujícící významy: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet m = multiplet dd = dvojitý dublet.
Hodnoty pro infračervené spektrum jsou uvedeny v cm”1, přičemž v kulatých závorkách je vždy uvedeno použité rozpouštědlo. Pokud je to uvedeno, znamená s silnou, m střední a w slabou intenzitu příslušných pásu.
Zbytek s označením -/Phe^Phe/ znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-fenyl-1-(N-benzylhydrazino)butan-2(S)-olu a má vzorec
OH
-NH
NHCT
164
Zbytek s označením -/PheNNCha/ znamená dvojmocný radikál 3(S)— amino-4-fenyl-1-(N-cyklohexylmethylhydrazino)butan-2(S)-olu a má vzorec
Zbytek s označením -/PheNNLeu/ znamená dvojmocný radikál 3(S). amino-4-fenyl-1-(N-isobutylhydrazino)butan-2(S)-olu a má vzorec
Zbytek s označením -/Phe^Nle/ znamená radikál 3(S)-amino-4fenyl-l-(N-n-butylhydrazino)butan-2(S)-olu a má vzorec
-NH
NH165
Zbytek s označením -/Phe (p-F)Phe/ znamená dvojmocný radikál 3(S) amino-4-fenyl-1-(N-(p-fluorfenylmethyl)hydrazino)butan-2(S)-olu a má vzorec
Zbytek s označením -/(p-F)PheNíI(p-F)Phe/ znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-(p-fluorfenyl)-1 -(N- (p-fluorfenylmethy1)hydrazino)butan-2(S)-olu a má vzorec
Zbytek s označením -/Phe^íp-CN)Phe/ znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-fenyl-1-(N-(p-kyanofenylmethyl)hydrazino)butan2(S)-olu a má vzorec
166
Zbytek s označením -/ChaNNLeu/ znamená dvojmocný radikál 3(S)— amino-4-cyklohexyl-1-(N-isobutylhydrazino)butan-2(S)-olu a má vzorec
Dvojmocný radikál 1-/2(S)-acetoxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-/1cyklohexylmethy1/hydrazin má vzorec
Pro označení dvojmocných radikálů přírodních alfa-aminokyselin se používají zkratky obvykle v chemii peptidů. Přitom však dochází u aminokyselin, které ve sloučeninových názvech stojí vpravo od radikálů -/PheNNPhe/, -/PheSJcha/ ••'••Cx?“, -/PheNNLeu/, -/PheNNNle/,
-/PheNN(p.F)Phe/, -/{p-F)PheNN(p-F)Phe/,-/PheNN(p-CN)Phe/ nebo -/ChaNNLeu/, k odchylce od obvyklé peptidové nomenklatury, kdy vlevo se nachází amino-konec a vpravo se nachází karboxy-konec, když u uvedených sloučenin stojí vazebná karboxy-skupina vlevo, což je označeno šipkou {<—), která symbolizuje obrácení směru vazby. Konfigurace na alfa-uhlíkovém atomu je, pokud je známa, udána předponami (L)~ nebo (D) —. T.yrosinový radikál, etherifikovaný na hydroxy-skupině zbytkem R, je označen jako Tyr(OR).
Nle znamená radikál norleucinu.
167
Referenční příklad 1 mm
Boc-/Phe Phe/-Boc
Roztok 300 mg (1,14 mmolu) (2R)-/1 ' (S)-Boc-amino-2 -fenylethyl/oxiranu (J. Org. Chem. 50, 4615 (1985) a 253 mg (1,14 mmolu) terc.butyl-3-benzylkarbazátu (J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 (1975)) ve 4 ml methanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Po ochlazení reakční směsi na teplotu 0 °C se vyloučí .podstatný podíl požadované sloučeniny. Matečný louh se zahustí a zbytek se rozpustí v malém množství methanolu. Po přikapání hexanu se vyloučí další podíl požadované sloučeniny ve formě bílé sraženiny.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 26,8, tRet(I) = 26,8 min'
Rf(E) = 0,70.
Referenční příklad 2
Z- (L) -Val-/PheNNPhe/<-( (L) -Val-Z )
191 mg (0,76 mmolu) Z—(L)-valinu, 336 mg (0,76 mmolu)
BOP a 103 mg (0,76 mmolu) HOBt se rozpustí v 5 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, načež se k získanému roztoku po 10 minutách přidá 100 mg (0,25 mmolu) H-/PheNNPhe/-H.3HC1 a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě pod atmosférou dusíku. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické fáze se zfiltrují přes vatu a zahustí, načež se zbytek chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a etheru v objemovém poměr ru 1:1. Po lyofilizaci frakcí obsahujících požadovaný produkt z dioxanu se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 752,
168 tRet(I) = 27,8 min,
Rf(E) = 0,45.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) H-/PheNNPhe/-H.3HC1
Roztok 280 mg (0,58 mmolu) Boc-/PheNNPhe/-Boc z referenčního příkladu 1 v 10 ml 4N chlorovodíku v dioxanu se míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě pod atmosférou dusíku, načež se roztok lyofilizuje. Po opětovné lyofilizací ze směsi dioxanu a terč.butanolu se získá požadovaná sloučenina ve formě vločkovité ho pevného produktu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 286, tRet(II) = 23,1 min,
Rf(C) = 0,17.
Referenční příklad 3
Boc- (L) -Val-/PheNNPhe/<-( (L) -Val-Boc)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 2, se z 50 mg (0,13 mmolu) H-/PheNlíPhe/-H. 3HC1 83 mg (0,83 mmolu) Boc-(L)-valinu, 168 mg (0,38 mmolu) BOP, 51 mg (0,38 mmolu) HOBt a 2,5 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografickém přečištění na silikaleu za použití elučni soustavy, tvořené směsí chloroformu a methanolu v obkemovém poměru 95:5, a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M.+H)+·= 684, tRet =27,4 min,
Rf(E) = 0,38.
Referenční příklad 4
169
NN
Boc-/Phel 1 Cha/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 1 se z 231 mg (0,88 mmolů) (2R,3S)-1-/3-Bocamino-2-fenylethyl/oxiranu a 200 mg (0,88 mmolů) terč.butyl-3cyklohexylmethylkarbazátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílé draženiny vyloučené z hexanu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 492, tRet^15 = 30'4 min'
Rf(E) = 0,78.
Výchozí látka se získá následujícím způsobem.
a) terč.Butyl-3-cyklohexylmethylkarbazát
10,2 g (45,1 mmolů) cyklohexylkarbaldehyd-terc.butoxykarbonylhydrazonu, rozpuštěného ve 400 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 5,1 g 5% platiny na uhlí při okolní teplotě a tlaku vodíku 0,4 MPa. Po ukončené reakci se hydrogenační katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a získaný roztok se promyje vodou. Po odpaření organické fáze se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvé pryskyřice.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDClg) 6,1(s,šir.,1H),
3,9(s,šir.,1H),
2,65(d,2H),
1,8-0,75(m,1IH),
1,45(s,9H), tRet(I) = 32,0 min'
Rf(E) = 0,75.
b) CyklohexylkarbaIdehyd-terc.butoxykarbonylhydrazon
Roztok 10,8 g (81,2 mmolů) terč.butylkarbazátu a 10,1 g mmolů) cyklohexylkarbaldehydu ve 400 ml ethanolu se zahřívá
170 po dobu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se oddestiluje polovina rozpouštědla a požadovaná sloučenina se vyloučí po přidání vody. Tato sloučenina se potom přímo použije v reakčním stupni a).
Referenční příklad 5
H-(L)-Val-/PheNNPhe/H(L)-Val)-H.3HC1 mm
Roztok 40 mg (0,06 mmolu) Boc-(L)-Val-/Phe Phe/Ή(L)-Val Boc z referenčního příkladu 3 ve 4 ml 4N chlorovodíku v dioxanu se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Roztok se potom zředí dioxanem, načež se po lyofilizaci získá požadovaná sloučenina ve formě hydrochloridu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 484, tRef(II) = 25,8 min,
Rf(A) = 0,45.
Referenční příklad 6
NN
N-Thiomorfolinokarbonyl-{L)-Val-/Phe Phe/4-(N-thiomorfolinokarbonyl-(L)-Val)
K roztoku20 mg (0,03 mmolu) H-(L)-Val-/Phe^Phe/4-( (L)-Val )H.3HC1 z referenčního příkladu 5 v 0,5 ml DMF se při okolní teplotě postupně přidá 35/Ul (0,25 mmolu) triethylaminu a 16 mg (0,1 mmolu) (4-thomorfolinylkarbonyl)chloridu, načež se získaná směs míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zředí chloroformem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se zfiltruje přes vatu a odpaří. Zbytek se potom chromatografuje na silikagelu za použití el-uční isoustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu s gradientem od 15:1 do 8:1. Frakce eluátu s obsahem požadované sloučeniny se odpaří a vysráží ve směsi methylenchloridu a DIPE. Po lyo171 filizaci z dioxanu se požadovaná sloučenina získá ve formě vloč kovitého pevného produktu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ =742, ťRet(I) = 21,6 min'
Rf(D) = 0,54.
Výchozí látka se získá následujícím způsobem.
a) (4-Thiomorfolinylkarbonyl)chlorid
K roztoku 85 ml (165 mmolů) 20% 20% fosgenu v toluenu se při teplotě 0°C po kapkách přidá roztok 10 g (97 mmolů) thio morfolinu ve 200 ml toluenu a získaná bílá suspenze se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Přebytečný fosgen se odežene záváděním dusíku, suspenze se zfiltruje a filtrát se odpaří. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žlutého oleje. Infračervené spektrum):
(CH2C12, cm1) 1735, 1450, 1440, 1405, 1370, 1290, 1180.
Referenční příklad 7
NN
N-Morfolinokarbonyl-(L) -Val-/Phe Phe/<-( N-mor f olinokarbonyl(L)-Val)
K roztoku 100 mg (0,25 mmolu) H-/PheNNPhe/-H.3HC1 z refe renčního příkladu 2a, 163 mg (0,76 mmolu) N-morfolinokarbonyl(L)-valinu a 288 mg (0,76 mmolu) HBTU ve 2 ml DMF se přidá 210 /Ul (1,52 mmolu) triethylaminu a směs se míchá při okolní teplo tě po dobu 16 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se potom zcela odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a získá ný roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se zfiltruje přes vatu, odpaří a získaný zbytek se chromatografuje .na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a methylenchloridu v objemovém po měru 1:15. Požadovaná sloučenina se vyloučí ze směsi methylen172 chloridu a hexanu, načež se po lyofilizaci ze směsi dioxanu a terč.butanolu získá ve formě vločkovitého pevného produktu. Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 710, tRet(I) = 16,3 min'
Rf(E) = 0,16.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) N-Morfolinokarbonyl-(L)-valin
2,7 g (8,4 mmolu) N-morfolinokarbonyl-(L)-valinbenzylesteru se rozpustí v 75 ml ethylacetátu a hydrogenuje v přítomnosti 500 mg 10% paladia na uhlí při tlaku vodíku 0,1 MPa a okol ní teplotě po dobu 3 hodin. Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a po odpaření rozpouštědla se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CD3OD) 4,15(m,1H),
3,65(m,4H),
3,40(m,4H),
2,12(m,1H),
0,95(2d,6H).
b) N-Morfolinokarbonyl-(L)-valinbenzylester
K roztoku 4 g (10,5 mmolu) (L)-valinbenzylester-4-toluensulfonátu v 56 ml methylenchloridu se přidá 0,8 ml (8,1 mmolu) (morfolinokarbonyl)chloridu (připraveného postupem popsaným v J. Med. Chem. 31, 2277 (1988)) a 4,1 ml (24,1 mmolu) N-ethyldiisopropylaminu a získaná směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem, načež se k ní postupně přidá 1N kyselina chlorovodíková, voda, nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a solanka za účelem promytí. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatograf ii zbytku na silikagelu za použití elučního činidla tvo173 řeného ethylacetátem se N-morfolinokarbonyl-(L)-valinben2ylester získá ve formě bezbarvého oleje. Získaný ester se bezprostředně použije v reakčním stupni a).
Referenční příklad 8
Fenylacetyl- (L) -Val-/Phe Phe/(-(N-fenylacetyl- (L) -Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 7,se ze 100 mg (0,25 mmolu) H-/PheNNPhe/-H.3HC1 z referenčního příkladu 2a, 143 mg (0,61 mmolu) fenylacetyl-(L)valinu (připraveného postupem popsaným v Mem.Tokyo Univ. Agric.
20, 51 (1978)), 230 mg (0,61 mmolu) HBTU a 200/Ul (1,42 mmolu) triethylaminu po chromatografickém přečištění za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, etheru a methanolu v objemovém poměru 20:20:1 a lyofilizaci ze směsi dioxanu a terč.butanolu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 720, t-Refd) = 23,7 min,
Rf(G) = 0,21 .
Referenční příklad 9
N- (3-Pyr idylacetyl) - {L) -Val-/PheNNPhe/<-( N- (3-pyridylacetyl- (L) Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 7, se ze 100 mg ((0,25 mmolu) H-/Phe Phe/-H.3 HC1 z referenčního příkladu 2a, 576 mg (1,52 mmolu) HBTU, 358 mg (1,52 mmolu) N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valinu a 316/Ul (2,3 mmolu) triethylaminu po chromatografickém přečištění za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 5:1 a lyiofilizaci ze směsi dioxanu a terč.butanolu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
174
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 722, t · (II) =27,9 min,
R*U)=0,71.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) N-(3-Pyridylacetyl)-(L)-valin
3,4 g N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valin-terc.butylesteru se rozpustí ve 20 ml směsi kyseliny trifluoroctové a methylenchloridu v objemovém poměru 1:1 a získaný roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční roztok se zcela odpaří a zbytek se dogeruje pomocí DIPE. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého amorfního pevného produktu.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz,CHgOD) 8,9(m,šir.,1H),
7,95(m,1H),
4,33(m,1H),
3,93(s,2H),
2,2(m,1H),
0,98(2d,6H).
b) N-(3-Pyridylacetyl)- (L)-valin-terc.butyl’ester
K roztoku 3,36 g (16 mmolů) (L)-valin-terc.butylester.HCl, g (14,5 mmolu) kyseliny 3-pyridyloctové a 2,17 ml (14,3 mmolu) diethylesteru kyselina kyanfosfonové ve 20 ml DMF se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 4,2 ml triethylaminu. Reakční směs se potom míchá po dobu 48 hodin při okolní teplotě, načež se zředí methylenchloridem a promyje 10% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se zfiltruje přes vatu a po odpaření rozpouštědla z filtrátu se získá N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valin-terc.butylester, který se bezprostředně použije v reakčním stupni a).
175
Referenční přiklad 10
NN
Boc- (L) -Val-/Phe Cha/4-( (L) -Val) -Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refeMM renčním příkladu 7, se z 500 mg (1,25 mmolu) H-/Phe Cha/-H.3HC1, 1,08 g (4,98 mmolu) Boc-(L)-valinu, 1,89 g (4,98 mmolu) HBTU a 1,39 ml (9,96 mmolu) triethylaminu po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a etheru v objemovém poměru 1:1 a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina ve formě vločkovitého pevného pro duktu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 690, tRet(I) =29,3 min,
Rf(H) = 0,48.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) H-/PheNNCha/-H.3HC1
1,10 g (2,2 mmolu) Boc-/PheNNCha/-Boc z referenčního příkladu 4 se rozpustí ve 20 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a získaný roztok se potom míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Po lyofilizaci reakční směsi se získá požadovaná sloučenina ve formě hydrochloridu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 292, tRet(II) = 27,3 min.
Referenční příklad 11
MM
2-(L)-Val-/PhewwCha/H(L)-Val)-Z
Postupem, který je analogický s postupem podle referenčního příkladu 2, se z 50 mg (0,12 mmolu) H-/Phe^Cha/-H. 3HC1 z referenčního příkladu 10a, 94 mg (0,37 mmolu) Z-(L)-valinu, 165 mg
176 (0,37 mmolu) ΒΟΡ, 51 mg (0,37 mmolu) HOBt a 2,5 ml 0,3M NMM v
DMF se po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a etheru, v objemovém poměru 1:1 a lyofilizací z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 758, tRet^I) = 29,1 min'
Rf(H) = 0,55.
Referenční příklad 12
Boc-/PheNNLeu/-Boc
Póstupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu . 1,se z 1,0 g (3,8 mmolu) (2R)-/1'(S)-Boc-amino2'-fenylethyl/oxiranu a 715 mg (3,8 mmolu) terc.butyl-3-isobutylkarbazátu (připraveného postupem popsaným v J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 (1975)) získá požadovaná sloučenina jako sloučenina vyloučená z hexanu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 452, tReť(I) ~ 27,2 min'
Rf(I) = 0,55.
Referenční příklad 13
KM
Z - (L) -Val-/Phe Leu/f-Val) -Z
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 2,se z 60 mg (0,17 mmolu) H-/PheNNLeu/-H.3HC1, 125 mg (0,50 mmolu) Z-(L)-valinu, 221 mg (0,50 mmolu)B0P, 67 (0,50 mmolu) HOBt a 3,3 ml 0,3M.NMM v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a etheru v objemovém poměru 1:1 a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
177
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 718, tRg^(I) = 26,8 min,
Rf(H) = 0,38.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) H-/PheNNLeu/-H.3HC1
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refe_ t ~ , NN rencmm přikladu 10a,se z 1,21 g (2,48 mmolu) Boc-/Phe Leu/-Boc z referenčního příkladu 12 získá požadovaná sloučenina ve foemě lyofilizátu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 252, tRet(II) = 20'9 min'
Rf(K) = 0,23.
Referenční příklad 14
H-(L)-Val-/Phe^Cha/<-( (L) -Val) -H. 3HC1
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 10a, se z 632 mg (0,91 mmolu) Boc-(L)-Val-/PheNN Cha/Ή(L)-Val)-Boc z referenčního příkladu 10 po lyofilizací získá požadovaná sloučenina ve formě hydrochloridu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = = 490, tRet(II} =29,4 min,
Rf(K) = 0,23.
Referenční příklad 15 mw
N-(3-Pyridylacetyl)-(L)-Val-/Phe Leu/é(N-(3-pyridylacetyl)-(L)Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refe178 renčním příkladu 9, se z 90 mg (0,25 mmolu) H-/PheNNLeu/-H-3HCl z referenčního příkladu 13a, 358 mg (1,52 mmolu) N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valinu, 576 mg (1,52 mmolu) HBTU a 316/.ul (.2,5 mmolu) triethylaminu po chromatografickém přečištění za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 15:1 a lyofilizaci ze směsi dioxanu, terč.butanolu a vody získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = = 688, tp .(IV) = 15,5 min,
R^D) = 0,37.
Referenční příklad 16
N-Trifluoracetyl-/PheNN(p-F)Phe/-Boc
Roztok 4,0 g (15,4 mmolu) 2(R)-/l'(S)-(trifluoracetylamino)-2'-fenylethyl/oxiranu a 3,89 g (16,2 mmolu) terc.butyl3-(p-fluorfenylmethyl)karbazátu v 35 ml methanolu se zahřívá v tlakové trubce na teplotu 80 °C po dobu asi 20 hodin. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v malém množství dichlormethanu a z tohoto roztoku se požadovaná sloučenina vyloučí přidáním hexanu (v ledničce). Další podíl produktu se získá chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a etheru v objemovém poměru 95:7. Chromatografien na tenké vrstvě: R^(J) = 0,57, ťRet(I) ~ 24/3 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = = 500.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
a) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-fenyl-1-trimethylsilylbutan
24,7 g (1,02 molu) hořčíku se zavede do 100 ml absolutního etheru a k této směsi se v průběhu 35 minut přidá malé
179 množství jodu a současně 132,5 ml (0,95 molu) chlormethyltrimethylsilanu a 300 ml etheru, přičemž teplota se pomocí ledové lázně udržuje na teplotě 38 °C. Získaná reakční směs se potom míchá po dobu 1,5 hodiny při okolní teplotě. Po ochlazení na teplotu -60 °C se k reakční směsi přidá suspenze 48,6 g (0,195 molu) N-Boc-fenylalaninalu (připraveného postupem popsaným D.J.Kempf-em v J.Org.Chem. 51, 3921(1986)) v 1,1 litru etheru, přičem se tento přídavek provádí v průběhu 40 minut. V průběhu 90 minut se reakční směs ohřeje na teplotu okolí a při této teplotě se míchá ještě 90 minut. Potom se nalije do 2 litrů ledové vody a 1,5 litru 10% vodného roztoku kyseliny citrónové. Oddělená vodná fáze se dvakrát extrahuje 500 ml etheru. Veškeré etherové extrakty se promyjí 500 ml 10% kyseliny citrónové a dvakrát solankou. Po vysušení nad síranem sodným se zahustí za vakua a získaná požadovaná sloučenina se bez jakéhokoliv dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(L) = 0,6, * £ hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy: (M+H) = 338.
b) 1-Fenyl-3-buten-2(S)-amin
K roztoku 18,8 g (0,055 molu) 3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)hydroxy-4-fenyl-1-trimethylsilylbutanu v 420 ml methylenchloridu se při teplotě 5 °C a v průběhu 10 minut přidá 35,6 ml (0,28 molu) asi 48% roztoku fluoridu boritého v etheru. Reakční směs se potom míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě, načež se ochladí na teplotu 10 °C a k takto ochlazené směsi se v průběhu 20 minut přidá 276 ml 4N roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se oddělí a dvakrát extrahuje 400 ml methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se promyjí solankou a vysuší nad síranem sodným. Požadovaný produkt se bez jakéhokoliv dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(C) = 0,15,
Infračervené spektrum:
(methylenchlorid, cm ^) 3370, 3020, 2920, 1640, 1605.
180
c) N-Trifluoracetyl-1-fenyl-3-buten-2(S)-amin
K roztoku 11,9 g (81 mmolú) 1-fenyl-3-buten-2(S)-aminu v 210 ml methylenchloridu a 70 ml pyridinu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 17,0 ml (121 mmolů) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po 30 minutovém míchání při teplotě 0 C se reakční směs extrahuje dvakrát zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou. Vodné fáze se ještě dvakrát promyjí methylenchloridem, vysuší nad síranem sodným a odpaří.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(M) = 0,4.
d) 2(R)-/1'(S)-(Trifluoracetylamino)-2'-fenylethyl/oxiran
K roztoku 14,5 g (60 mmolů) N-trifluoracetyl-1-fenyl-3buten-(2(S)aminu v 600 ml chloroformu se přidá 54,28 g (314 mmolů kyseliny n-chlorperbenzoové a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom promyje dvakrát 10% roztokem siřičitanu sodného, dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Vodné fáze se ještě extrahuji dvakrát methylenchloridem, načež se sloučené organické fáze vysuší nad síranem sodným a odpaří. Takto se získá požadovaná sloučenina, která se bez jakéhokoliv dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(N) = 0,6.
e) p-Fluorfenylkarbaldehyd-terc. butoxykarbonylhydrazon
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 4b, se směs 32 g (242 mmolů) terc.butylkarbazátu a 30 g (242 mmolů) p-fluorbenzaldehydu zahřívá ve 300 ml ethanolu na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin za vzniku požadované sloučeniny, která po ochlazení a zředění vodou vykrystalizuje. Chromatografie na tenké vrstvě: R^(N) = 0,48, tRet(I) = 19'4 min*
181
f) terč.Butyl-3-(p-f1torfenyImethy1)karbazát
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 4a, se hydrogenuje 55 g (231 mmolu) p-fluorfenylkarbaldehyd-terc.butoxykarbonylhydrazonu v 500 ml THF v přítomnosti 5,5 g paladia (5%) na uhlí za vzniku požadované sloučeniny.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CD3OD) 7,35(dd,8 a 6 Hz,2H),
7,05(t,8 Hz,2H),
3,9(s,3H),
1,45(s,9H).
Referenční příklad 17
N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-/PheNN(p-F)Phe/-Boc
Směs 185 mg (0,80 mmolu) N-morfolinokarbonyl-(L)-valinu (připraveného postupem popsaným v referenčním příkladu 7a), 270 mg (0,67 mmolu) H-/PhelíN(p-F)Phe/-Boc, 311 mg (0,70 mmolu) BOP a 95 mg (0,70 mmolu) HOBT se rozpustí při okolní teplotě v 6,8 ml NMM/DMF 0,3M a roztok se potom míchá při okolní teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs se zahustí za hlubokého vakua a zbytek se rozdělí mezi 4 díly methylenchlořidu, 2 díly 1M roztoku uhličitanu sodného, vodu a solanku. Sloučené organické fáze vysušené nad síranem sodným se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(O) = 0,38, tRet(I) = 21t8 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):(M+H)+ - 616.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
mm
a) H-/Phe (p-F)Phe/-Boc
182
NN
K roztoku 0,3 g (0,6 mmolu) N-trifluoracetyl-/Phe (p—F)— Phe/-Boc (připraveného podle referenčního příkladu 16) v 50 ml methanolu se pod atmosférou dusíku a při teplotě 70 °C přidá 15 ml 1M vodného roztoku uhličitanu draselného a směs se míchá při uvedené teplotě po dobu 25 hodin. Reakční směs se potom odpaří za hlubokého vakua, ke zbytku se přidá methylenchlorid a organická fáze se promyje dvakrát vodou a solankou. Vodné fáze se dvakrát extrahují methylenchloridem a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Získaný surový produkt se bez jakéhokoliv dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
tRet(I) = 16,2 min.
Referenční příklad 18
N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-/PheNN(p-F)Phe/H (L)-Val)-Z
K roztoku 86 mg (0,34 mmolu) Z-(L)-Val a 160 mg (0,31 mmolu) a 160 mg (0,31 mmolu) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-(PheNÍI(p-F)Phe/-H ve 27 ml NMMÍCH^CN 0,25M (0,25M NMM v CH^CN) se přidá 129 mg (0,34 mmolu) HBTU. Po 4 hodinách při okolní teplotě se směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, díly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanku.
Po vysušení organických fází nad síranem sodným a odpaření se získá požadovaná sloučenina, která se přečistí digerací za použití směsi methylenchloridu a etheru v objemovém poměru 1:1. Chromatografie na tenké vrstvě: R^(P) = 0,4, tRec(I) = 22,4 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 749.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val/PheNN(p-F)Phe/-H
Roztok 210 mg (0,34 mmolu) N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val183 /PheNN(p-F)Phe/-Boc (připraveného podle referenčního příkladu 17) ve 105 ml kyseliny mravenčí se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Roztok se potom odpaří, zbytek se vyjme methylenchloridem a získaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Po extraxi vodných fází 2 díly methylenchloridu, vysušení organických fází nad síranem sodným a ospaření se získá požadovaná sloučenina, která se bez dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
W11 - 12,9.
Referenční příklad 19
N-Morfolinokarbonyl- (L) -Val-/PheNN(p-F) Phe/<-( (L) -Val) -H
160 mg (0,21 mmolu) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-/PheNN(p-F)Phe/<-((L)-Val)-Z (připraveného podle refrenčního příkladu 18) se hydrogenuje v 6 ml ethanolu v přítomnosti 40 mg 10% paladia .na uhlí. Po filtraci přes filtrační prostředek Celíte (křemelina od firmy Fluka, Buchs, Švýcarsko), zahuštění a lyofilizaci z dioxanu se získá požadovaná sloučenina.
t„,(hydrochlorid,I) = 13,4 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 615.
Referenční příklad 20
NM
N-Morf olinokarbonyl- (L) -Val-/Phe (p-F) Phe/<-( (L) -Val )H N-morf oli nokarbonyl-Gly)
K roztoku 26,9 mg (0,143 mmolu) N-morfolinokarbónylglyNN činu a 80 mg (0,130 mmolu) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-/Phe (p-F)Phe/<-( (L)-Val)-H v 1,1 ml NMM/CHgCN 0,25 M se přidá 54 mg (0,143 mmolu) HBTU a směs se míchá při okolní teplotě po dobu
184 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi tři díly ethylesteru kyseliny octové, vodu, 2 díly nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodu a solanku. Po vysušení organických fází nad síranem sodným a zahuštění se získá požadovaná sloučenina, která se po rozpuštění v malém množst ví DMF a vysrážení pomocí DIPE získá v čistém stavu. ťRet{I) = 15,1 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 785.
Výchozí látka se získá následujícím způsobem
a) N-Morfolinokarbonylglycinbenzylester
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 7b, se ponechá zreagovat po dobu 18 hodin 7,69 g (22,8 mmolu) glycinbenzylester-4-toluensulfonátu a 2,8 g (19 mmolů) (morfolinokarbonyl)chloridu v 118 ml methylenchloridu a 9 ml (53 mmolů) N-ethyldiisopropylaminu. Po extrakci methylenchloridem a digeraci z hexanu se požadovaná sloučenina získá v v čistém stavu.
tRet(1) = 11'6 min·
b) N-Morfolinokarbonylglycin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 7a,se 4,8 g (18,3 mmolu) N-morfolinokarbonylglycinbenzylesteru hydrogenuje ve 100 ml ethylacetátu v přítomnosti 1 g 10% paladia na uhlí za vzniku požadované sloučeniny.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDClg) 3,88(s,2H),
3,64(s,4H),
3,50(s,2H),
3,35(s,4H).
Referenční přiklad 21
185 nw
Z-(L)-Val-/Phe (p-F)Phe/-Boc
K roztoku 335 mg (1,33 mmolu) Z-(L)-Val a 448 mg (1,11 NN mmolu) H-/Phe (p-F)Phe/-Boc (připraveného postupem podle referenčního příkladu 17a) v 9,4 ml NMM/CHgCN 0,25M (0,25M NMM v CHgCN) se přidá 463 mg (1,22 mmolu) HBTU. Po 16 hodinovém míchání při okolní teplotě se reakční směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, 2 díly nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanku. Po vysušení organických fází nad síranem sodným a odpaření se získá požadovaná sloučenina, která se přečistí chromatograficky na sloupci silika gelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu s gradientem od 4:1 do 1:1.
tRet(I) - 26,6 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 637.
Referenční příklad 22
Z-(L)-Val-/PheNN(p-F)Phe/H(L)-Val)-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 18, se uvede v reakci 165 mg (0,76 mmolu) Boc(L)-Val a 371 mg (0,69 mmolu) Z-(L)-Val-/PheNN(p-F)Phe/-H v 6 ml NMM(CHgCN 0,25 s 289 mg (0,76 mmolu) HBTU za vzniku požadované sloučeniny, která může být vykrystalizována přímo z reakčního roztoku a odfiltrována.
tRet(I) =27,2 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 736.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) Z-(L)-Val-/PheNN(p-F)Phe/-H
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 18a, se Z-(L)-Val-/Phe^(p-F)Phe/-Boc zbaví
186 ochranné skupiny za použití 212 ml kyseliny mravenčí za vzniku požadované sloučeniny. tRet(I) = 17,8 min·
Referenční příklad 23
Z- (L) -Val-/PheNN(p-F) Phe/4-( (L)-Val)-H
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 18a, se 250 mg (0,34 mmolu) Z-(L)-Val-/PheNN(p-F)Phe/r((L)-Val)Boc (referenční příklad 22) zbaví ochranné skupiny za použití 50 ml kyseliny mravenčí za vzniku požadované sloučeniny.
tRpt(I) = 18'° min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 636.
Referenční příklad 24
Z-(L) -Val-/PheNN(p-F) Phe/<H (L)-Val )<-(N-morfolinokarbonyl-Gly)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 20, se uvede v reakci 32 mg (0,17 mmolu) N-morfolinokarbonylglycinu (referenční příklad 20b) a 99 mg (0,16 mmolu) Z-(L)-Val/Phe^(p-F)Phe/<-( (L)-Val)-H v 1,3 ml NMM/CH^CN 0,25 s 65 mg (0,17 mmolu) HBTU za vzniku požadované sloučeniny, která přímo vykrystalizuje z reakční směsi.
t-Ret (1) = 21 '1 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ =
Referenční příklad 25
Z-(L)-Asn-/PheNN(p-F)Phe/-Boc
806.
187 mm
K roztoku 2,09 g (5,2 mmolu) H-/Phe (p-F)Phe/-Boc (připraven podle referenčního příkladu 17a) v 68 ml DMF a 2,7 ml (16 mmolu) N-ethyldiisopropylaminu se přidají 3,0 g (7,8 mmolu)
2—(L)-asparagin-p-nitrofenylesteru (Bachem, Bubendorf, Švýcarsko) Po 16 hodinách míchání při okolní teplotě se směs zahustí za hlubokého vakua a zbytek se vyjme ve velkém množství methylenchloridu (zbytek je špatně rozpustný) a promyje 2 díly 5% vodného roztoku uhličitanu draselného. Vodné fáze se ještě dvakrát extrahují velkým podílem methylenchloridu a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po rozpuštění surového produktu v malém množství methanolu a jeho vyloučení přidáním toluenu při teplotě -20 °C se získá požadovaná sloučenina. tRet(I) = 21,2 min.
Referenční příklad 26
H-(L)-Asn-/PheNN(p-F)Phe/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referebčním příkladu 19, se 0,40 g (0,61 mmolu) Z-(L)-Asn-/PheNN(p-F)Phe/-Boc hydrogenuje ve 20 ml methanolu za vzniku požadované sloučeniny.
= 14,9 min·
Referenční příklad 27
MM
Chinolin-2-karbonyl-(L)-Asn-/Phe (p-F)Phe/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 17, se uvede v reakci 134 mg (0,78 mmolu) kyseliny chinolin-2-karboxylové (Fluka, Buchs, Švýcarsko) ve 4 ml NMM/DMF 0,3 M s 344 mg (0,78 mmolu) BOP, 105 mg (0,78 mmolu)
HOBT a 268 mg (0,52 mmolu) H-(L)-Asn-/PheNN(p-F)Phe/-Boc. Vzhledem k tomu, že podle výsledku vysokotlaké kapalinové chromatografie je po 16 hodinovém míchání při okolní teplotě v reakční
188 směsi ještě přítomen H-(L)-Asn-/pheNN(p-F)Phe/Boc, přidá se k reakční směsi znovu 299 mg BOP, 70 mg HOBT, 89 mg kyseliny chinaldinové a 113/Ul NMM. Po dalších 16 hodinách se reakční směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, 2 díly nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanku. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří.
Po rozpuštění surového produktu v malém množství DMF, vysrážení přidáním DIPE a ochlazení na teplotu -20 °C se získá požadovaná sloučenina.
tRet(I) = 22'8 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 673.
Referenční přiklad 28
Z-(L)-Asn-/PheNN(p-F)Phe/Ή(L)-Val)-Z mg (0,35 mmolu) Z-(L)-Val v 3,8 ml NMM/DMF 0,3 N se aktivuje 153 mg (0,35 mmolu) BOP a 47 mg (0,35 mmolu) HOBT, načež se po 15 minutách přidá 144 mg (0,23 mmolu) Z-(L)-Asn-PheN^(p-F)Phe/-H.2 HC1. Po 14 hodinovém míchání při okolní teplotě se reakční směs odpaří, zbytek se rozpustí ve 2 ml methanolu a rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu a 2 díly 1M vodného roztoku uhličitanu sodného a organické ifáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po opětovném rozpuštění surového produktu v malém množství DMF a vysrážení přidáním DIPE se získá požadovaná sloučenina.
tRet^1) = 22,2 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 785.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) Z-(L)-Asn-/PheNN(p-F)Phe/-H.2 HC1
NN
K roztoku 150 mg (0,23 mmolu) Z-(L)-Asn-/Phe (p-F)Phe/-Boc (referenční příklad 25) v 1 ml dioxanu se pod atmosférou dusíku
189 přidají 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (Fluka, Buchs, Švýcarsko). Po 1,5 hodinovém míchání při okolní teplotě se reakční směs lyofilizuje a získaný lyofilizát se bezprostředně použije v následujícím reakčním stupni.
Referenční příklad 29
Trifluoracetyl-/PheNN(p-F)Phe/Ή(L)-Val)-Z
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 17, se uvede v reakci po dobu 15 hodin 239 mg (0,95 mmolů) Z-(L)-Val v 10,5 ml 0,3M NMM v DMF se 421 mg (0,95 mmolů) BOP, 129 mg (0,95 mmolů) HOBT a 0,3 g (0,63 mmolů) N-trifluoracetyl-/PheNN(p-F)Phe/-H. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a etheru v objemovém poměru 10:1 a vysrážení dimethylformamidového roztoku přidáním DIPE se získá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě: R^(Q) = 0,15, tfcet^1) = 25,9 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 633.
Výchozí sloučenina se získá následujícím způsobem.
a) N-Trifluoracetyl-/PheNN(p-P)Phe/-H
NM
K 0,20 g (0,40 mmolů) N-trifluoracetyl-/Phe (p-F)Phe/Boc (připraven podle referenčního příkladu 16) v 5 nl methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 4 hodinách míchání při teplotě 0 °C a 2 hodinách při okolní teplotě se reakční směs odpaří. Po lyofilizaci zbytku z dioxanu se získá požadovaná sloučenina, která se bez čistění použije v následujícím reakčním stupni.
tRet_(I) ~ min·
Referenční příklad 30
190
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refe renčním příkladu 25, se uvede v reakci 167 mg (0,34 mmolu) H/PheNNPhe/-Boc v 3,6 ml DMF a 0,18 ml (1 mmol) N-ethyldiisopropylaminu s 0,20 g (0,52 mmolu) Z-(L)-asparagin-p-nitrofenylesteru za vzniku požadované sloučeniny, která se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití elučniho činidla tvořeného ethylaeetátem.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(O) = 0,19, tRe-t/1) ~ 20,9 min*
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) N-Tr if luoracetyl-/PheNÍÍPhe/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným referenčním příkladu 16, se uvede v reakci v tlakové trubce 1,82 g (7,0 mmolů) 2(R)-/1'(S)-(trifluoracetylamino)-2'-fenylethyl/oxiranu (referenční příklad 16d) a 1,58 g (7,1 mmolu) terc.butyl-3-benzylkarbazátu (J.Chem.,Perkin I, 1712 (1975)) v 15 ml methanolu za vzniku požadované sloučeniny, která se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a etheru v objemovém poměru 50:1.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(J) = 0,38, tfcet^1) = 24,5 min·
b) H-/PheNNPhe/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refe renčním příkladu 17a se uvede v reakci 258 mg (0,53 mmolu) Ntrifluoracetyl-/PheNNPhe/-Boc v 60 ml methanolu s 10,7 ml 1M roztoku uhličitanu draselného za vzniku požadované sloučeniny.
Referenční přiklad 31
Z-(L)-Val-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/-Boc
191 postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 21, se uvede v reakci 18 mg (0,070 mmolů) Z—(L)— Val a 27 mg (0,064 mmolů) H-(p-F)PheNN(p-F)Phe/-Boc v 0,6 ml 0,25M NMM v CH^CN s 26,6 mg (0,070 mmolů) HBTu za vzniku požadované sloučeniny, která se přečistí rozpuštěním v malém množství methylenchloridu a vysrážením přidáním DIPE.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 655.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) N-Boc-(p-fluorfenylalanin)
K 20 g (109 mmolů) p-fluorfenylalaninu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v 0,4 1 směsi dioxanu a vody v objemovém poměru 1:1 se přidá 35,5 g (163 mmolů) Boc-anhydridu a 150 g (1,09 molu) uhličitanu draselného. Po 4 hodinách se reakční směs okyselí vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahuje 3 díly ethylacetátu. Organické fáze se promyjí 10% kyselinou citrónovou, vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po rozpuštění zbytku v malém množství methylenchloridu a krystalizaci po přidání hexanu se získá požadovaná sloučenina.
= 16,9 min·
b) N-Boc-(p-fluorfenylalaninol)
K roztoku 17,9 g (63 mmolů) N-Boc-(p-fluorfenylalanin)u v 73 ml absolutního THF se při teplotě -5 až -10 °C přidá 9,66 ml (69 mmolů) triethylaminu, načež se ke směsi přikape roztok 9,05 ml (69 mmolů) isobutylesteru kyseliny chlormravenší ve 44 ml absolutního ZHF. Po 30 minutovém míchání při okolní teplotě se vyloučená sraženina odsaje na nuči. Filtrát se za chlazení po kapkách přidá k 4,77 g (126 mmolů) natriumborhydridu ve 28 ml vody. Po 4 hodinovém míchání při okolní teplotě se směs okyselí 10% roztokem kyseliny citrónové, THF se zahustí v rotační vakuové odparce (částečně) a zbytek se rozdělí mezi 3 díly ethylacetátu, 2 díly 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, vodu na192 sycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a solanku. Po sloučení organických fází, jejich vysušení nad síranem sodným a odpaření se získaný zbytek rozpustí v malém množství methylenchloridu a požadovaná sloučenina se získá krystalizací po přidání hexanu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(N) = 0,36, tRetG) = 16,8 min' 1H-riukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDgOD) 7,24(dd,6 a 5 Hz,2H),
6,98(t,8 Hz,2H),
3,73(m,1H),
3,47(d,5Hz,2H),
2,88(dd,13 a 6 Hz,1H),
2,62 (dd,13 a 8 Hz, 1H),
1,36(s,9H).
c) N-Boc-(p-fluorfenylalaninal)
K ochlazenému roztoku (-60 °C) 4,0 ml (46,8 mmolu) oxalylchloridu ve 4,44 ml (62,4 mmolu) methylenchloridu se pod atmosférou dusíku po kapkách přidá roztok 4,44 ml (62,4 mmolu) DMSO v 76 ml methylenchloridu. Po 15 minutovém míchání'se k čiré reakční směsi přidá 8,4 g (31,2 mmolu) N-Boc-(p-fluorfenylalaninol)u ve formě roztoku v 185 ml směsi methylenchloridu a THF v poměru 1:1 (-> vysrážení) a směs se míchá po dobu 25 minut. Potom se přidá 17,3 ml (124,8 mmolu) triethylaminu rozpuštěného ve 38 ml methylenchloridu. Po 30 minutovém míchání se po kapkách přidá 278 ml 20% roztoku hydrogensíranu draselného a potom ještě 220 ml hexanu. Reakční směs se ponechá ohřát na okolní teplotu, vodná fáze se oddělí a extrahuje 2 díly etheru. Po promytí organických fází nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, jejich vysušení nad síranem sodným a odpaření se získá požadovaná sloučenina, která se bez dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
193 (200MHz, CDClg) 9,63(s,1H),
6.9- 7,2(2m,4H),
5,04{m,1H),
4,42(m,1H),
3,10(m,2H),
1,43(s,9H).
d) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)-1-trimethylsilylbutan
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 16a, se uvede v reakci 1,63 g (67 mmolu) hořčíku v 33 ml absolutního etheru s 8,3 ml (60 mmolu) chlormethyltri methylsilanu za vzniku Grignardovy sloučeniny, která po reakci s 13 mmoly N-Boc-(p-fluorfenylalaninal)u, extrakci a chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1 —- 4:1 se zís ká diastereomerní směs požadovaných sloučenin.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(L) = 0,32, tR t(I) = 24'9 min (22 %)/ 25,5 min (78 %)· hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 356.
e) 1-(p-Fluoefenyl)-3-buten-2(S)-amin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 16b, se uvede v reakci 1,1 g (3,1 mmolu) N-3(S) (Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)-1-trimethylsilylbutanu ve 22 ml methylenchloridu s 1,9 ml (15,5 mmolu) asi 48% roztoku fluoridu boritého v etheru za vzniku požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDClg), 7,2-7,10 a 7,05-6,9(2m, pro 2H),
5.9- 5,8(m,1H),
5,2-5,0(m,2H),
3,57(m,1H),
2,79(dd,12 a 6 Hz,1H),
194
2,62(dd,12 a 8 Hz, 1H), 1,7(s, šir.,2H) .
f) N-Trifluoracetyl-1 -(p-fluorfenyl)-3-buten-2(S)-amin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 16c, se uvede v reakci 364 mg (2,2 mmolu) 1—(p— fluorfenyl)-3-buten-2(S)-aminu v 1,8 ml methylenchloridu a 5,4 ml pyridinu s 460/Ul (3,3 mmolu) anhydridu kyseliny trifluoroctové za vzniku požadované sloučeniny, která se po digeraci v hexanu získá v čistém stavu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(F) = 0,58, ψ Λ hmotové spektrum: (M) = 261.
g) 2(R)-/1'(S)-(trifluoracetylamino)-2p-fluorfenyl)ethyl/oxiran
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 16d, se oxiduje 359 mg (1,37 mmolu) N-trifluoracetyl-1-(p-fluorfenyl)-3-buten-2(S)-aminu v 9 ml chloroformu za použití 1,18 g (6,87 mmolu) kyseliny m-chlorperbenzoové za vzniku požadované sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(R) = 0,45.
h) N-Trifluoracetyl-/(p-F)Phe (p-F)Phe/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 16, se uvede v reakci 415 mg (1,49 mmolu) 2(R) — /1'(S)-(trifluoracetylamino)-2'-(p-fluorfenyl)ethyl/oxiranu a 377 mg (1,57 mmolu) terč.butyl-3-(p-fluorfenylmethyl)karbazátu v 9 ml methanolu za vzniku požadované sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě: R,(S) = 0,53, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 518.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDOD) 7,4-7,3 a 7,3-7,2(2m, pro 2H),
7,05-6,9(m,4H),
4,23{m,1H),
195
3,90-3,65(m,3Η),
3,03-2,78 a 2,74-2,60(2m pro 2H),
1,30(s,9H).
i) H-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 17a, se uvede v reakci 285 mg (0,55 mmolu) Ntrifluoracetyl-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/-Boc ve 45 ml methanolu s 14 ml 1M vodného roztoku uhličitanu draselného za vzniku požadované sloučeniny.
tRet(I) = 16,4 min.
Referenční příklad 32
Z-(L)-Val-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/-H
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 18a se 215 mg (0,33 mmolu) Z-(L)-Val-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/-Boc zbaví ochranné skupiny působením 100 ml kyseliny mravenčí za vzniku požadované sloučeniny.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = = 555.
Referenční příklad 33
Z - (L) -/ (p-F) PheN^ (p-F) Phe/<-( N- (N- (2-pyr idy lmethy 1) -N-methylaminokarbonyl)-(L)-Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 18, se uvede v reakci 23,6 mg (0,089 mmolu)
N-(N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valinu (připraven podle EP 402646) a 45 mg (0,081 mmolu) Z-(L)-Val-/(p-F)hm
Phe (p-F)Phe/-H s 33,8 mg (0,089 mmolu) HBTU v 0,76 ml 0,25M NMM/CH^CN za vzniku požadované sloučeniny, která se rekrystali196 zuje ze směsi DMF a DIPE.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(0) = 0,39, .1 · + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 802.
Referenční příklad 34
Z- (L) -Val-/ (p-F) PheNN(p-F) Phe/<-( N- ( 2 (R, S) -karbamoyl-3-f enylpropionyl )(L)-Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 18, se uvede v reakci 26,0 mg (0,089 mmolu)
N- ( 2 (R, S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl)-(L)-valinu (připraven podle Synth.,Struct.,Funct.,Proč.Am.Pept.Symp.,7^,85 (1981)) a 45 mg (0,081 mmolu) Z-(L)-Val-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/-H (referenční příklad 32) s 33,8 mg (0,089 mmolu) HBTU v 0,·76 ml 0,25M NMM v CHgCN za vzniku požadované sloučeniny, která se rekrystalizuje ze směsi DMF a DIPE.
Rf(P) = 0,64, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 829.
Referenční příklad 35
KTN
Acetyl-Val-/Phe Phe/<-( N-acetyl-Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenční příkladu, se ze 100 mg (0,25 mmolu) H-/PheNNPhe/-H.3HC1 z referenčního příkladu 2a, 121 mg (0,76 mmolu) N-acetyl-(L)valinu, 288 mg (0,76 mmolu) HBTU a 0,211 ml (1,52 mmolu) triethylaminu v DMF získá po lyofilizaci z dioxanu požadovaná sloučenina.
hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 568, tRet(I) = 1S'° min'
Rf((B) = 0,46.
197
Referenční příklad 36
Z-(D) -Val-/PheNNPhe/<-( (D) -Val) -Z
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 2, se z 50 mg (0,123 mmolu) H-/PheNNPhe/-H.3 HC1 z refrenčního příkladu 2a, 95 mg (0,38 mmolu) Z-(D)-valinu, 168 mg (0,38 mmolu) BOP, 51 mg (0,38 mmolu) HOBt a 2,53 ml 0,3M NMM v DMF po lyofilizací z dioxanu získá požadovaná sloučenina. Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 752, t_ . (I) % 26,4 min,
Rf(H) = 0,21.
Referenční příklad 37
MM
Chino 1 in-2-karbonyl-Val-/Phe Phe/4-(N-chinol in-2-karbony l-Val)
145 mg (0,53 mmolu) N-(chinolin-2-karbonyl)-L)-valinu,
235 mg (0,53 mmolu) BOP a 72 mg (0,53 mmolu) HOBt se rozpustí v 3,5 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, načež se po 10 minutách přidá 70 mg (0,18 mmolu) H-/Phe^Phe/-H.HCl (referenční příklad 2a) a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 5 hodin pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a znovu jednou nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické fáze se zfiltrují přes vatu a odpaří a zbytek se dvakrát vysráží ze směsi methylenchloridu a methanolu přidáním DIPE. Po lyofilizací z dioxanu se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu (směs dvou diastereomeru rozlišitelných vysokotlakou kapalinovou chromatografií ).
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 794, tRet(A) = 29,1 a 29,3 min,
Rf(B) = 0,81 .
198
a) N-Chinolin-2-karbonyl)-(L)-valin
K roztoku 2,5 g (14,5 mmolu) (L)-valyl-terc.butylesteru a 2,5 g (14,5 mmolu) kyseliny chinolin-2-karboxylové ve 100 ml směsi methylénchloridu a THF v poměru 10:1 se přidá 3,28 g (15,9 mmolu) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu a 2,0 ml (14,5 mmolu) triethylaminu a získaná směs se míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se ochladí na teplotu -18 °C a zbaví močo viny filtrací. Filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a vždy jednou promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organické fáze se zfiltrují přes vatu, odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití elučni soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1, načež se z odpovídajících frakcí eluátu získá N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-valyl-terc.butylester. 2,59 g (12,2 mmolu) z toho produktu se ponechá při okolní teplotě po dobu 4,5 hodiny ve směsi methylénchloridu a TFA. Po odpaření se získaný zbytek přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití elučni soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1. Frakce eluátu s obsahem požadovaného produktu se odpaří, opětovně rozpustí v methylénchloridu, načež se produkt převede na hydrochlorid požadované sloučeniny promytím 1N louhem sodným a 1N kyselinou chlorovodíkovou.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDgOD) 1,05 a 1,07 (2d,J=6Hz,6H),
2,40(m,1H),
4,65(m,1H),
7,70(m,1H),
7,85(m,1H),
8,00(dd,1H),
8,20(m,2H),
8,48(d,1H).
Referenční příklad 38
MM
Acetyl-(L)-Val-/Phe Cha/H N-acetyl-(L)-Val)
199
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 160 mg (0,40 mmolu) H-/PheNNCha/-H.3HC1 zreferenčního příkladu 10a, 190 mg (1,19 mmolu) N-acetyl-(L)-valinu, 525 mg (1,19 mmolu) BOP, 160 mg (1,19 mmolu) HOBt a 7,9 ml 0,3M NMM v DMF po vysráženíní ze směsi chloroformu a methanolu přidáním DIPE a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 754, tRet(I) = 18,1 min'
Rf(B) = 0,30.
Referenční příklad 39
N-( 3-Pyridylacetyl) -(L)-Val-/PheNlíCha/<-(N-( 3-pyridylacetyl)-(L) Val). 3HC1
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 7, se ze 100 mg (0,25 mmolu) H-/PheNNCha/-H.3HC1 z referenčního příkladu 10a, 358 mg (1,52 mmolu) N-(3-pyridylacetyl )-(L)-valinu z referenčního příkladu 9a, 576 mg (1,52 mmolu) HBTU a 0,316 ml (2,28 mmolu) triethylaminu v DMF získá požadovaná sloučenina, která se chromatograficky přečistí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 15:1 a získá lyofilizaci frakcí eluátu s obsahem této sloučeniny z dioxanu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 728, ťRet(I) = 11'3 min'
Rf (U) » 0,21.
Referenční příklad 40
Acetyl-Ile-/PheNNCha/HN-acetyl-Ile)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refe200 renčnímu příkladu 37, se z 160 mg (0,40 mmolu) H-/PheNNCha/-H.3 HC1 z referenčního příkladu 10a, 206 mg (1,19 mmolu) N-acetyl(L)-isoleucinu, 525 mg (1,19 mmolu) BOP, 160 mg (1,19 mmolu)
HOBt a 7,9 ml 0,3M NMM v DMF po vysrážení ze směsi methylenchloridu a methanolu přidáním DIPE a lyofilzaci ze směsi dioxanu a butanolu získá požadovaná sloučenina (směs dvou diastereomerů rozlišitelných vysokotlakou kapalinovou chromatografií). Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 602, tR (I) = 20,4 a 20,7 min,
Rf(D) = 0,33.
Referenční příklad 41
Thiomorf olinokarbonyl- (L) -Val-/PheNNCha/<-( N-thiomorf olinokarbonyl- (L) -Val
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 6, se z 70 mg (0,12 mmolu) H-(L-Val)-(PheNNCha/4 (N-(L)-Val)-H.3 HCl z referenčního příkladu 14, 58 mg (0,35 mmolu) (4-thiomorfolinylkarbonyl)chloridu z referenčního příkladu 6a a 0,127 ml triethylaminu ve 2 ml DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a lyofilzaci odpovídajících frakcí z dioxanu získá požadovaná sloučenina. Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 748, tRet^ = 24,0 min'
Rf(B) = 0,70.
Referenční příklad 42
NN z-(L)-Glu-/Phel w (p-F) Phe/<-( (L) -Glu) -Z
Roztok 130 mg (0,14 mmolu) Z-(L)-Glu(O-terc.butyl)NN
Phe (p-F) Phe/4-( (L) -Glu(O-terc.butyl)) -Z /(Glu(O-terc.butyl)
201 zde znamená radikál kyseliny glutaminové esterifikovaný na gamakarboxylové skupině terc.butylovým zbytkem/ v 8 ml směsi methylenchloridu a TFA v poměru 1:1 se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Ze získaného roztoku se vysráží produkt přidáním DIPE. Požadovaná sloučenina se získá po lyofilizaci ze směsi dioxanu a terč.butanolu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 830, tRet(I) = 19'6 min'
Rf(B) = 0,32.
a) Z-(L)-Glu(O-terc.butyl)-/PheNN(p-F)Phe/<-((L)-Glu(0-terc,butyl))Z
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 100 mg (0,24 mmolu) H-/PheNÍÍ(p-F)Phe/H.3HC1, 245 mg (0,73 mmolu) terč.butylesteru kyseliny Z-(L)-glutamové , 321 mg (0,73 mmolu) BOP, 98 mg (0,73 mmolu) HOBt a 4,8 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a etheru v objemovém poměru 1:1 získá požadovaná sloučenina.
t_ .(I) =30,2 min,
Rf(H) = 0,17.
b) H-/PheNN(p-F)Phe/-H.3 HC1
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refeNN renčním příkladu 2a, se z 1,77 g (3,51 mmolu) Boc-/Phe (p-F)Phe/Boc po lyofilizaci získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 304,
Rf(K) = 0,19.
c) Boc-/PheNN(p-F)Phe/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 1, se z 2,0 g (7,60 mmolu) (2R)-/1 (S)-Boc202 amino-2'-fenylethyl/oxiranu a 2,17 g (9,04 mmolu) terc.butyl-3(4-fluorfenylmethyl)karbazátu z referenčního příkladu 16f po chro matografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 504, tpet^ ~ 26,2 min'
Rf(F) = 0,26.
Referenční příklad 43 mj
N-(2-Pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl-(L)-Val-/Phe (p-F)Phe/4-(N-( 2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 70 mg (0,17 mmolu) H-/PheNN(p-F)Phe/H.3 HCl z referenčního příkladu 42b, 135 mg (0,51 mmolu) N-(N-(2pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl-(L)-valinu (připraven podle EP 0 402 646 A1), 225 mg (0,51 mmolu) BOP, 69 mg (0,51 mmolu)
HOBt a 3,4 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 15:1 a lyofilizaci frakcí s obsahem produktu z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 798, ťRet{IV)= 35 min'
Rf(U) = 0,21.
Referenční příklad 44
N-{3-(Tetrazol-1 -yl)propionyl)-Val-/PheNN(p-F) Phe/4-(N- ( 3 -(tetrazol- 1-yl)propionyl)-Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refeNN rencním příkladu 37, se z 100 mg (0,24 mmolu) H-/Phe (p-F)Phe/203
Η.3 HC1 (z referenčního příkladu 42b), 146 mg (0,61 mmolu) N-(3(tetrazol-1-yl)-propionyl)-(L)-valinu, 268 mg (0,61 mmolu) BOP, mg (0,61 mmolu) HOBt a 4 ml 0,3M NMM v DMF po vysrážení z methylenchlořidu přidáním DIPE a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina (4 diastereomery rozlišitelné vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 750, t (III) % 30,8, 31,4, 32,4 a 32,8 min,
Rf(K) = 0,5.
a) N-(3-(tetrazol-1-yl)propionyl)-L)-valin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 9b, se z 4 g (16,4 mmolu) (L)-valin-benzylester.HCl, 2,1 g (14,9 mmolu) kyseliny 3-(tetrazol-1-yl)propionové (připravena podle US 4,794,109 A), 2,4 ml diethylesteru kyseliny kyanfosfonové a 4,4 ml triethylaminu v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 30:1 získá N-(3-(tetrazol-1yl)-propionyl)-(L)-valin-benzylesterr. 2,66 g (8,03 mmolu) tohoto produktu se hydrogenuje ve směsi methanolu a vody v objemovém poměru 9:1 v přítomnosti 530 mg 10% paladia na uhlí při tlaku vodíku 0,1 MPa, načež se po vysrážení z methanolu přidáním DIPE získá požadovaná sloučenina.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz,CDOD) 0,9(d,J=7Hz,6H),
2,1(m,1H),
2,95(m,2H),
4,29(d,J=6Hz,1H),
4,78(m,2H),
9,15(s,1H).
Referenční příklad 45
Z- (L)-Val-/PheNN(p-F)Phe/<-( (L)-Val)-Z
204
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refeNN renčním příkladu 37, se z 100 mg (0,24 mmolů) H-/Phe (p-F)Phe/H.3 HC1 (z referenčního příkladu 42b), 182 mg (0,38 mmolů) Z-(L)— valinu, 321 mg (0,73 mmolů) BOP, 98 mg (0,73 mmolů) HOBt a 4,8 ml 0,3M NMM v DMF po vysrážení z methylenchloridu přidáním DIPE a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ - ΊΊΟ, t-Ret^1) = 26'3 min'
Rf(H) = 0,25.
Referenční příklad 46
Acetyl-Val-/PheNN (p-F) Phe/\-( N-acetyl-Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 80 mg (0,19 mmolů) H-/PheNN(p-F)Phe/H.3 HC1 z referenčního příkladu 42b, 124 mg (0,78 mmolů) N-acetyl-(L)-valinu, 344 mg (0,78 mmolů) BOP, 105 mg (0,76 mmolů) HOBt a 4,5 ml 0,3M NMM v DMF po dvojnásobném vysrážení ze směsi methylenchloridu a methanolu přidáním DIPE a lyofilizaci ze směsi dioxanu a terč.butanolu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 586, ťRet(I) = 15,8 min'
Rf(E) = 0,32.
Referenční příklad 47
NN
Acetyl-Val-/Phe (p-CN) Phe/<-( N-acetyl-Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným ve refew . NN rencnim přikladu 37, se z 80 mg (0,19 mmolů) H-/Phe (p-CN)Phe/H.3 HC1, 124 mg (0,78 mmolů) N-acetyl-(L)-valinu, 344 mg (0,78 mmolů) BOP, 105 mg (0,78 mmolů) HOBt a 4,5 ml 0,3M NMM v DMF po vysrážení ze směsi methylenchloridu a methanolu přidáním DIPE
205 a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina ve formě směsi 2 diastereomerú rozlišitelných vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 593, tRet(I) = 14,4 a 14/6 min'
Rf(D) = 0,39.
NN
a) H-/Phe (p-CN)Phe/-H.3 HC1
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 2a, se z 2,69 g (5,27 mmolu) Boc-/PheNN(p-CN)Phe/-Boc po lyofilizaci získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 311,
Rf(K) = 0,16.
b) Boc-/PheNN(p-CN)Phe/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 1, se z 2,0 g (7,60 mmolu) (2R)-/1'(S)-Boc-amino2'-fenylethyl/oxiranu a 1,87 g (7,6 mmolu) terč.butyl-3-(4-kyanfenylmethyl)karbazátu po krystalizací ze směsi methanolu a DIPE získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 511, t_ (I) = 25 min, = 0,19.
c) terč.Butyl-3-(4-kyanfenylmethylkarbazát
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 4b, se uvede v reakci 10 g (76,3 mmolu) 4-kyanbenzaldehydu a 10 g (76,3 mmolu) terc.butylkarbazátu v ethanolu za vzniku 4-kyanfenylkarbaldehyd-terc.butoxykarbonylhydrazonu.
11,1 g tohoto produktu se hydrogenuje ve 150 ml THF v přítomnosti 2 g paladia (10%) na uhlí při tlaku vodíku 0,2 MPa za vzniku požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
206 (200 MHz, CDClg) 7,65(d,J=8Hz, 2H),
7,45(d,J=8 Hz,2H),
6,08(s, šir.,1H),
4,3(s, šir.,1H) ,
4,02(s,2H),
1,45(s,9H).
Referenční příklad 48
Z- (L) -Val- (PheNN (p-CN) Phe/H (L) -Val) -Z
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 70 mg (0,17 mmolu) H-/PheN^(p-CN)Phe/H.3 HC1 (z referenčního příkladu 47a), 125 mg (0,5 mmolu) Z-(L)valinu, 221 mg (0,5 mmolu) BOP, 68 mg (é,5 mmolu) HOBt a 3,33 ml 0,3M NMM v DMF po vysrážení z methylenchloridu přidáním hexanu a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 777, tRet(I) = 25,3 min,
Rf ((D) = 0,69.
Referenční příklad 49
Z-tD-Ile-ZPhe^Leu/^t (L)-Ile)-Z
Postupem, který je analogický s postupem popsaným refew x ~ x NN rencmm přikladu 37, se z 70 mg (0,19 mmolu) H-/Phe Leu/-H.3HC1 (z referenčního příkladu 13a), 154 mg (0,58 mmolu) Z-(L)-isoleucinu, 257 mg (0,58 mmolu) BOP, 79 mg (0,58 mmolu) HOBt a 3,88 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a etheru v objemovém poměru 3:1 a vysrážení frakcí s obsahem produktu z methylenchloridu přidáním DIPE a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
207
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 746, t (I) =28,2 min, r/h) = 0,39.
Referenční příklad 50
Isobutoxykarbonyl- (L) -Val-/PheNÍÍLeu/<-( N-isobutoxykarbonyl- (L) Val
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 70 mg (0,19 mmolu) H-/PheNNLeu/-H3HCl (z referenčního příkladu 13a), 130 mg (0,58 mmolu) N-(isobutoxykarbonyl )-(L)-valinu, 256 mg (0,58 mmolu) BOP, 78 mg (0,58 mmolu) HOBt a 3,9 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a etheru v objemovém poměru 1:1 a lyofilizaci frakcí s obsahem produktu z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 650, ťRet(I) = 26,4 min'
Rf(H) = 0,38.
a) N-(Isobutoxykarbonyl)-(L)-valin
K roztoku 10 g (85,3 mmolu) (L)-valinu ve 100 ml 2N louhu sodného se přidá 11,2 ml (85,3 mmolu) isobutylchlorformiátu a směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Reakční roztok se promyje methylenchloridem, okyselí 4N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se promyjí solankou, zfiltrují přes vatu a po odpaření se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvé pryslyřice.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz,CD3OD) 0,95(m,12H),
1,9(m,1H),
2,15(m,1H),
3,85(d,J=7Hz,2H),
4,05(d šir.,1H).
208
Referenční příklad 51
N- ( 3-Tetrazol-1 -yl) propionyl) - (L) -Val-/PheNNLeu/(-(N-3- (tetrazol-1-yl)-propionyl-(L)-Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refe renčním příkladu 37, se z 150 mg (0,42 mmolů) H-/PheNNLeu/H.3 HC1 (z referenčního příkladu 13 a), 251 mg (1,04 mmolů) N3-(tetrazol-1-ylpropionyl)-(L)-valinu z referenčního příkladu 44a, 460 mg (1,04 mmolů) BOP, 140 mg (1,04 mmolů) HOBt a 6,9 ml 0,3M N-methylmorfolinu v DMF po vysrážení z methylenchloridu přidáním DIPE a lyofilizaci ze směsi dioxanu, terč.butanolu a vody získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 689, tRet^ = 14,7 min'
Rf(K) = 0,36.
Referenční příklad 52
Acetyl-Val-/PheNNLeu/<-( N-acetyl-Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 70 mg (0,19 mmolů) H-/PheNNLeu/-H.3HC1 (z referenčního příkladu 13a), 184 mg (1,16 mmolů) N-acetyl-(L)valinu, 512 mg (1,16 mmolů) BOP, 156 mg (1,16 mmolů) HOBt a 7,8 ml 0,3M NMM v DMF po vysrážení ze směsi methylenchloridu a methanolu přidáním DIPE a lyofilizaci ze směsi dioxanu, terč.butanolu a vody získá požadovaná sloučenina (2 diastereomery rozlišitelné vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 534, tRet(1) = 14,7 a 15,1 min'
Rf(D) = 0,35.
Referenční přiklad 53
209
NN
Boc-(L)-Val-/Phe Leu/—((L)-Val)-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 7, se z 300 mg (0,83 mmolu) H-/PheNNLeu/-H.3HC1 (z referenčního příkladu 13a), 722 mg (3,33 mmolu) Boc-(L)-valinu, 1,262g 03,33 mmolu) HBTU a 0,927 ml (6,66 mmolu) triethylaminu v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a etheru v objemovém poměru 1:1, vysrážení frakcí s obsahem produktu a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 650, ťRet(I) = 26,3 min'
Rf(H) = 0,64.
Referenční příklad 54
NM
H-(L)-Val-/Phe Leu/4-( (L)-Val)-H3 HCl
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refeNN renčním příkladu 5, se z 396 mg (0,61 mmolu) Boc-(L)-Val-/Phe Leu/H (L)-VaD-Boc z referenčního příkladu 53 a 10 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu po lyofilize reakčního roztoku získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ - =450, tRet(II) =24,1 min,
Rf(K) = 0,25.
Referenční příklad 55
NN
N-Thiomorf olinokarbonyl-(L) -Val-/Phe Leu/<-(N-thiomrf olinokarbonyl-(L)-Val)'
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 6, se z 100 mg (0,16 mmolu) H-(L)-Val-/PheNNLeu/<210 (L)-Val-H.3 HC1, 78,5 mg (0,47 mmolu) (4-thiomorfolinylkarbonyl)chloridu z referenčního příkladu 6a a 0,172 ml triethylaminu v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené methylenchloridem a methanolem v objemovém poměru 95:5, vysrážení frakcí s obsahem produktu z methylenchloridu přidáním hexanu a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina ve formě amorfního pevného produktu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 708, tRet(I( = 21,4 min'
Rf(E) = 0,45.
Referenční příklad 56
2(R,S)-Tetrahydrofurylmethoxykarbonyl-(L)-Val-(ChaNNLeu/<(N2(R,S)tetrahydrofurylmethoxykarbonyl-(L)-Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 80 mg (0,22 mmolu) H-/ChaNNLeu/-H.3 HC1, 160 mg (0,65 mmolu) N-/2(R,S)-tetrahydrofurylmethoxykarbonyl)(L-valinu, 289 mg (0,65 mmolu) BOP, 88 mg (0,65 mmolu) HOBt a 4,35 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití elučniho činidla tvořeného ethylaeetátem a lyofilizaci frakcí s obsahem produktu z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 712, tRet(I) = 22'4 min'
Rf(E) = 0,21.
mm
a) H-/Cha Leu/-H.3 HC1
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 5, se z 150 mg (0,33 mmolu) Boc-/ChawwLeu/-Boc a 10 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu po lyofilizaci reakčního roztoku získá 100 mg (83 %) požadované sloučeniny.
Rf(K) = 0,26.
211
b) Boc-/ChaNNLeu/-Boc
NN
Roztok 200 mg (0,24 mmolu) Boc-/Phe Leu/-Boc (referenční příklad Ί2) v 15 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 10 mg Nishimura-ova katalyzátoru (monohydrát oxidu rhodito-platičitého, Degussa) při tlaku vodíku 0,1 MPa po dobu 4 hodin. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zcela odpaří a po krystalizaci z methylenchloridu za přidání hexanu se získá požadovaná sloučenina.
tRet^1) = 26'7 min'
Rf(V) = 0,21.
c) N-(2(R,S)-tetrahydrofurylmethoxykarbonyl)-(L)-valin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 50a, se ze 7 g (60 mmolů) 2(R,S)-tetrahydrofurylmethylchlorformiátu (připravem podle: Heterocykles 27,
1155 (1988)) ve 100 ml 2N louhu sodného a 30 ml dioxanu získá požadovaná sloučenina ve formě směsi 2 diastereomerú. tR t(II) = 23,5 a 23,8 min·
Referenční příklad 57
Z-Val-/PheNNLeu/-H N-(3-tetrazol-1-yl)propionyl)-Val
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refeNN renčním příkladu 37, se ze100 mg (0,21 mmolu) Z-(L)-Val-/Phe Leu/H, 75 mg (0,31 mmolu) N-(3-tetrazol-1-yl)propionyl)-(L)-valinu z referenčního příkladu 44a, 137 mg (0,31 mmolu) BOP, 42 mg (0,31 mmolu) HOBt a 2 ml 0,3M NMM v DMF po vysrážení z methylenchloridu přidáním hexanu a lyofilizaci ze směsi dioxanu a terč.butanolu získá požadovaná sloučenina (2 diastereomery rozlišitelné vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 708, ťRet(I) = 21,1 a 21,1 min'
212
Rf(D) = 0,45.
mm
a) Z-(L)-Val-/Phe Leu/-H
Roztok 250 mg (0,43 mmolu) Z-(L)-Val-/PheNNLeu/-Boc v 5 ml kyseliny mravenčí se míchá po dobu 7,5 h při teplotě okolí. Po uplynutí této doby je vysokotlakou kapalinovou chromatografií zjištěno, že v reakční směsi již není žádná výchozí látka 27,5 min) a reakční roztok se odpaří. Zbytek se rozpustí v chloroformu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformová fáze se zfiltruje přes vatu a surová požadovaná sloučenina se získá po odpaření rozpouštědla.
tpetJ1) = 16,7 min'
Rf(K) = 0,21.
mm
b) Z-(L)-Val-/Phe Leu/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 230 mg (0,653 mmolu) H-/PhewwLeu/-Boc, 247 mg (0,98 mmolu) Z-(L)-valinu, 434 mg (0,98 mmolu) BOP, 133 mg (0,98 mmolu) HOBt a 6,5 ml 0,3M NMM v DMF po vysrážení ze směsi methylenchloridu a methanolu přidáním DIPE získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): ((M+H)+ = 585, tRet(I) = 27,5 min,
Rf(C) = 0,71.
KM
c) H-/Phe Leu/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 17a, se z 1,27 g (2,84 mmolu) N-trifluoracetyl/PheNNLeu/-Boc a 24 ml 1N vodného roztoku uhličitanu sodného v 90 ml methanolu získá požadovaná sloučenina, která se vysráží z methylenchloridu přidáním DIPE.
tRet(I) = 14,9 min'
Rf(K) = 0,38.
213
NN
d) N-Trifluoracetyl-/Phe Leu/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 16, se z 3 g (11,57 mmolu) 2(R)-/l'(S).-(trifluoracetylamino)-2'-fenylethyl/oxiranu z referenčního příkladu 16d a 2,3 g (12,15 mmolu) terc.butyl-3-isobutylkarbazátu (připraven podle J.Chem.Soc. Perkin I, 1712 (1975)) po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a etheru v objemovém poměru 20:1 získá požadovaná sloučenina.
tRet(I( = 24,7 min'
Rf((W) = 0,36.
Referenční příklad 58
Acetyl-Val-/PheNNLeuA-( N-(2(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl)-Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 140 mg (0,3 mmolu) acetyl-(L)-Val/PheNNLeu/-H.2HC1, 132 mg (0,45 mmolu) N-(2(R,S)-karbamoyl-3fenylpropionyl)-(L)-valinu (připraven podle synth.,Struct.,Funct., Proc.Am.Pept.Symp. 7th, 85 (1981)), 199 mg (0,45 mmolu) BOP, 61 mg (0,45 mmolu) HObt a 3,5 ml 0,3 M NMM v DMF po vysrážení z methylenchloridu přidáním DIPE a lyofilizací z dioxanu získá požadovaná sloučenina (2 diastereomery rozlišitelné vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 667, tRet(D = 17,9 a 18,4 min'
Rf(D) = 0,33.
a) Acetyl-Val-/PheNNLeu/-H.2 HC1
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 2a, se z 230 mg (0,46 mmolu) acetyl-(L)-Val/PheNNLeu/-Boc po lyofilizací získá požadovaná sloučenina.
214 tRet(I) = 10,5 min,
Rf(D) = 0,38.
b) Acetyl-Val-/PheNNLeu/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 250 mg (0,71 mmolu) H-/Phe^Leu/-Boc z referenčního příkladu 57c, 170 mg (1,07 mmolu) N-acetyl-(L)valinu, 471 mg (1,07 mmolu) BOP, 144 mg (1,07 mmolu) HOBt a 7,1 ml 0,3M NMM v DMF po vysrážení z methylenchloridu přidáním DIPE a lyofilizaci z dioxanu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 493, tRet(I) = 20,5 min,
Rf(D) = 0,59.
Referenční příklad 59
MM
N-Morf olinokarbonyl- (L) -Val-/Phe Leu/<-( N- (3- (tetrazol-1 -yl) propionyl)-Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se ze 100 mg (0,19 mmolu) N-morfolinokarbonyl-(L)MM
Val-/phe Leu/-H.2 HCl, 67 mg (0,38 mmolu) N-(3-tetrazol-1-yl)propionyl)-(L)-valinu z referenčního příkladu 44a, 124 mg (0,28 mmolu) BOP, 38 mg (0,28 mmolu) HOBt a 2,1 ml 0,3M NMM v DMF po vysrážení s methylenchloridu přidáním DIPE a pyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina (2 diastereomery rozlišitelné vysokotlakou chromatografií).
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 687, t_ (I) = 15,2 a 15,4 min,
Rf?D) = 0,25.
a) N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-/PheNNLeu/-H.2 HCl
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refe215 rencnim přikladu 2a, se z 279 mg (0,49 mmolu) N-morfolinokarboNN nyl-(L)-Val-/Phe Leu/-Boc po lyofilizaci získá požadovaná sloučenina .
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 464, tRet^11) = 30'3 min,
Rf(D) = 0,46.
b) N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-/PheNNLeu/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 250 mg (0,71 mmolu) H-/PheNNLeu/-Boc (z referenčního příkladu 57c), 265 mg (1,07 mmolu) N-morfolinokarbonyl-(L)-valinu z referenčního příkladu 7a, 471 mg (1,07 mmolu) BOP, 144 mg (1,07 mmolu) HOBt a 7,1 ml 0,3M NMM v DMF po vysrážení z methylenchloridu přidáním hexanu a lyofilizaci z dioxanu se získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 564, tRet^15 = 21'5 min'
Rf(K) = 0,69.
Referenční příklad 60
N-Trif luoracetyl-/PheNNLeu/f-( N- (2 (R, S) -karbamoyl-3-f eny lpropionyl) (L)-Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 136 mg (0,32 mmolu) N-trifluoracetyl/PheNNLeu/-H.2HCl, 142 mg (0,49 mmolu) N-(2(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl)-(L)-valinu (připraven podle: Synth.,Struct.,Funct.,
X. V
Proc.Am.Pept.Symp., 7^ ,85,(1981)), 215 mg (0,49 mmolu) BOP, 66 mg (0,49 mmolu) a 3,5 0,3M NMM v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 15:1, vysrážení frakcí s obsahem produktu z methylenchloridu přidáním DIPE a lyofilizaci ze směsi dioxanu a terč.butanolu získá požadovaná sloučenina
216 (2 diasteromery rozlišitelné vysokotlakou kapalinovou chromatograf ií ) .
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 622, tRet(I) = 21,6 a 22,0 min,
Rf(K) = 0,26.
a) N-Trifluoracetyl-/PheNNLeu/-H.2 HC1
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 2a, se z 300 mg (0,67 mmolu) N-trifluoracetyl/PheNNLeu/-Boc z referenčního příkladu 57d po lyofilizací získá požadovaná sloučenina.
Rf(W) menší než 0,1.
Referenční přiklad 61
Z- (L) -Val-/PheNÍINle/—(N- (2(R,S)-(N-( 2-morf olinoethyl) karbamoyl) 3-methyl)butyry1)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se ze 100 mg (0,17 mmolu) Z-ÍD-Val-ýPhe^Nle/-H.2HC1, 69 mg (0,27 mmolu) kyseliny 2(R,S)-(N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl)-3-methylmáselné (N-(2-morfolinoethylJmonoamid kyseliny isopropylmalonové), 119 mg (0,27 mmolu) BOP, 36 mg (0,27 mmolu) HOBt a 2,1 ml 0,3M NMM v DMF po vysrážení z methylen chloridu po přidání DIPE a lyofilizací z dioxanu získá požadovaná sloučenina (2 diastereomery rozlišitelné vysokotlakou kapalinovou chromatográfií).
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 725, t-Ret^1) = 17,2 a 17,6 min'
Rf(D) = 0,56.
a) Z-(L)-Val-/PheNNNle/-H.2HC1
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refe217 „ , MM renčním přikladu 2a, se z 310 mg (0,53 mmolu) Z-(L)-Val-/Phe Nle/Boc po lyofilizaci získá požadovaná sloučenina.
tRet(I) = 16,4 min'
Rf(U) = 0,25.
b) Z-(L)-Val-/PheNNNle/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 250 mg (0,71 mmolu) H-/PheNNNle/-Boc,
268 mg (1,07 mmolu) Z-(L)-valinu, 472 mg (1,07 mmolu) BOP, 144 mg (1,07 mmolu) HOBt a 7,1 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 40:1 a vysrážení frakcí s obsahem produktu z methylenchloridu přidáním DIPE získá požadovaná sloučenina.
tRet(I) = 25,6 min'
Rf(X) = 0,17.
c) H-/PheNNNle/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 17a, se z 830 mg (1,85 mmolu) N-trifluoracetyl/Phe^NNle/-Boc po vysrážení z methylenchloridu přidáním DIPE získá požadovaná sloučenina.
tpet^1^ ~ 15,4 min'
Rf(K) = 0,54.
NN
d) N-trifluoracetyl-/Phe Nle/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 16, se z 1 g 3,86 (mmol) 2(R)-/1'-(S)-(trifluoracetylamino)-2'-fenylethyl/oxiranu z referenčního příkladu 16d a 720 mg (3,86 mmolu) terc.butyl-3-butylkarbazátu po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a etheru v objemovém poměru 20:1 získá požadovaná sloučenina.
218 tRet(I) = 25,3 min'
Rf(Q) = 0,43.
e) terč.Butyl-3-butylkarbazát
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 4b, se z 18,0 g (136,2 mmolu) terc.butylkarbazátu a 12,3 ml (136,2 mmolu)) n-butanalu získá odpovídající terc.butoxykarbonylhydrazon (25 g, 99 %) jako surový produkt, který se hydrogenuje postupem podle referenčního příkladu 4a v přítomnosti 10 g 5% platiny na uhlí pod takém vodíku 0,4 MPa.
Po chromatografickém přečištění surového produktu na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se získá požadovaná sloučenina.
Rf(N) = 0,44, 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDgOD) 0,92(t,J=7Hz,3H),
1,43(s,9H),
1,30 až 1,50(m,4H),
2,75(t,J=7Hz,2H).
f) 2(R,S)-(N-(2-Morfolinoethyl)karbamoyl)-3-methylmáselná kyselina
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 9b, se z 7 g (43,7 mmolu) racemického monomethylesteru kyseliny isopropylmalonové (Chem.Ber. 1 19, 1 196 ( 1986)),
6,3 ml (48,1 mmolu) aminoethylmorfolinu, 6,6 ml (43,7 mmolu) diethylesteru kyseliny kyanfosfonové a 12,8 ml (91,8 mmolu) triethy1 aminu v DMF získá methylester kyseliny 2(R,S)-(N-2-morfolinoethyl)karbamoyl)-3-methylmáselné (methylester N-morfolinoethylamidu kyseliny isopropylmalonové). Tento produkt se míchá při okolní teplotě po dobu 5 hodin ve směsi 28 ml 2N louhu sodného a 28 ml dioxanu, načež se směs okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a zcela odpaří. Zbytek se digeruje ethanolem, směs se zfiltruje a z filtrátu se po odpaření získá požadovaná slouče219 nina.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDgOD) 0,95 a 1,00(2d,J=7H,6H ) ,
2,25(m,4H),
2,70(m,6H),
2,75(d,J=8Hz,1H),
3,45(m,2H),
3,75(m,4H).
Referenční příklad 62
Z- (L) -Val-/PheNNNle/<-(N- ( 3- (tetrazol-1 -yl) propionyl) -Val
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se ze 100 mg (0,18 mmolů) Z-(L)-Val-PheNNNle/-H.2 HC1 (z referenčního příkladu 61a), 65 mg (0,27 mmolů)
N-(3-(tetrazol-1-yl)propionyl)-(L)-valinu z referenčního příkladu 44a, 119 mg (0,27 mmolů) BOP, 36 mg (mmolů) HOBt a 2,1 ml 0,3M N-methylmorfolinu v DMF po vysrážení z methylenchloridu přidáním DIPE a lyofilizaci ze směsi dioxanu a terč.butanolu získá požadovaná sloučenina (2 diastereomery rozlišitelné vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 708, tRet(I) = 20,3 a 20,6 min,
Rf(D) = 0,43.
Referenční příklad 63
Z- (L) -Val-/PheNNNle/<-(N- ( 2 (R, S) - (N- ( 2-pyridylmethyl) karbamoyl) 3-methyl)butyryl) (dibenzensulfonát)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refeNN renčním příkladu 37, se z 95 mg (0,17 mmolů) Z-(L)-Val-/Phe
220
Nle/-H.2 HC1 z referenčního příkladu 61a, 60 mg (0,26 mmolu)
N-(2-pikolyl)monoamidu kyseliny (R,S)-isopropylmalonové, 113 mg (0,26 mmolu) BOP, 35 mg (0,26 mmolu) HOBt a 2,0 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu. v objemovém poměru 15:1 získá požadovaná sloučenina ve formě vol, ného aminu. Tento produkt se rozpustí v methylenchloridu, načež se k získanému roztoku přidají 2 ekvivalenty kyseliny benzen» sulfonové, načež se provede vysrážení přidáním DIPE. Po lyofilizaci z terč.butanolu se získá dibenzensulfonátová sůl (2 diastereomery rozlišitelné vysokotlakou kapalinovou chromatografií). Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 703, tRet^1) = 17'7 a 18,0 min'
Rf(D) = 0,54.
a) N-(2-Pikolyl)monoamid kyseliny isopropylmalonové
K roztoku .15 g (93,6 mmolu) monomethylesteru kyseliny isopropylmalonové (připraven podle: Chem.Ber.119,1196(1986) ve 150 ml THF se přidá 10,6 ml (103 mmolu) N-methylmorfolinu a potom po kapkách ještě 13,5 ml (103 mmolů) isobutylchlorformiátu.
Po 30 minutách se přidá 15,3 ml (150 mmolu) 2-pikolylaminu a získaná suspenze se míchá po dobu 2 hodin. Reakční smě se potom zředí 1N louhem sodným a vodou a promyje methylenchloridem. Organická fáze se zfiltruje přes vatu a odpaří. Krystalizací zbytku i se získá methylester N-(2-pikolylamid)u kyseliny isopropylmalonové, který se hydrolyzuje postupem popsaným v referenčním příkladu • 61 f 2N louhem sodným a dioxanem za vzniku požadované sloučeniny.
tRer(II) = 16,0 min.
Referenční příklad 64
Z -(L) -Val-/PheNN(p-F)PheÝ~(N- ( 3 -(tetrazol-1 -yl )propionyl) - (L) Val) (benzensulfonát)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refe221 renčním příkladu 37, se ze 100 mg (0,16 mmolu) Z-(L)-Val/PheN^(p-F)Phe/-H z referenčního příkladu 22a, 59 mg (0,25 mmolu) N-(3-(tetrazol-1-yl)propionyl)-(L)-valinu z referenčního příkladu 44a, 109 mg (0,25 mmolu) BOP, 33 mg (0,25 mmolu) HOBt a 1,19 ml 0,3M N-methylmorfolinu v DMF po vysrážení z methylenchloridu přidáním DIPE získá požadovaná sloučenina ve formě volného aminu. Tento produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a k získanému roztoku se přidá jeden ekvivalent kyseliny benzensulfonové, načež se provede vysrážení přidáním hexanu. Po lyofilizaci z terč.butanolu se získá požadovaná sloučenina ve formě benzensulfonátové soli.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 760, t_ .(I) = 21,6 min,
Rf(B) = 0,49.
Referenční příklad 65
Methylsulf onyl-/PheNNPhe/(-( N-fenylacetyl- (L) -Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 7, se uvede v reakci 132 mg (0,28 mmolu) methylsulf onyl-/PheNÍIPhe/-H. 2 HC1 se 197 mg (0,84 mmolu) N-fenylacetyl-(L)-valinu (připraven podle: Mem.Tokyo Iniv.Agric.20,51 (1978)), 317 mg (0,84 mmolu) HBTU a 0,23 ml (1,67 mmolu) triethylaminu v DMF. Po vysrážení z methanolu přidáním etheru se získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 581, tRet(I) = 20/2 min'
Rf(B) =0,64.
a) Methylsulfonyl-/PheNNPhe/-H.2 HC1
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 2a, se z 130 mg (0,28 mmolu) methylsulfonyl/PheNNPhe/-Boc po lyofilizaci získá požadovaná sloučenina.
222
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 364, tRet(II) = 28,5 min,
Rf(K) = 0,56
b) Methylsulfonyl-/PheNNPhe/-Boc
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 16a, se z 1,1 g (4,56 mmolu) 2(R)—/1 (S)-(methyl sulfonamino)-2'-fenylethyl/oxiranu a 1,11 g (5,02 mmolu) terc.butyl-3-benzylkarbazátu (připraven podle: J.Chem.Soc.Perkin I,
1712 (1975)) získá požadovaná sloučenina ve formě diastereomerní směsi, v e které jsou jednotlivé diastereomery zastoupeny v poměru 4:1. Po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu se změní uvedený poměr ve prospěch 2S-diastereomeru na 10:1. Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 464, tRet(I) = 21 '3 min'
Rf(N) = 0,26.
c) 2(R)-/1'(S)-(Methylsulfonylamino)-2'-fenylethyl/oxiran
K roztoku 1 g (6,8 mmolu) 1-fenyl-3-buten-2(S)-aminu z referenčního příkladu 16b v 10 ml methylenchloridu se přidá při teplotě 0 °C 2,36 g (13,6 mmolu) anhydridu kyseliny methansulfonové a 1,88 ml (13,6 mmolu) triethylaminu a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se zfiltruje přes vatu a odpaří, přičemž se získá 2(S)-methylsulfonylamino-1-fenyl-3-buten. 1 g (4,4 mmolu) tohoto surového produktu se rozpustí v 30 ml methylenchloridu a k získanému roztoku se při okolní teplotě přidá 3,05 g (17,7 mmolu) kyseliny 4-chlorperbenzoové, načež se směs míchá po dobu 18 hodin. Reakční směs se pětkrát promyje 10% vodným roztokem siřičitanu sodného, zfiltruje přes vatu a zcela odpaří. Získaný surový produkt obsahuje po H-nukleární magnetickorezonanční spektroskopie oba (2R)— a (2S)-epimery v poměru 4:1.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
223 (200 MHz, CDgOD)
2,30 a 2,52(2s,společně 3H), 2,6 až 3,2(m,5H),
3,55(m,1H) ,
7,32(m,5H).
Referenční příklad 66
NN
Methoxykarbonyl-(L)-Val-/Phe Leu/ř (N-methoxykarbonyl-(L)-Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 200 mg (0,55 mmolů) H-/PheN^Leu/-H.3 HCl (z referenčního příkladu 13a), 291 mg (1,66 mmolů) N-methoxykarbonyl- (L) -valinu (připraven podle: Chem. Lett. 705,(1980)),
735 mg (1,66 mmolů) BOP, 225 mg (1,66 mmolů) HOBt a 11 ml 0,3M NMM v DMF po vysrážení z methylenchloridu přidáním DIPE a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ =566, tRet(I) = 18,6 min,
Rf(U) = 0,33.
Referenční příklad 67
NN
Methoxykarbonyl- (L) -Val-/Phe (p-F) Phe/<-( N-methoxykarbonyl) - (L) Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 200 mg (0,48 mmolů) H-/PheNN(p-F)Phe/H.3 HCl (z referenčního příkladu 42b), 255 mg (1,45 mmolů) Nmethoxykarbonyl-(L)-valinu (připraven podle: Chem. Lett. 705, (1980)), 643 mg (1,45 mmolů BOP, 196 mg (1,45 mmolů) HOBt a 9,7 ml 0,3M NMM v DMF po vysrážení z methylenchloridu přidáním DIPE a lyofilizaci z dioxanu .získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 618, tRet(I) ~ 19,5 min'
224
Rf(U) = 0,22.
Referenční příklad 68
Methoxykarbonyl - (L) -Val-/PheNlí (p-CN) Phe/f-( N-methoxykarbonyl- (L) Val)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 200 mg (0,48 mmolu) H-/PheNN(p-CN)Phe/H.3 HC1 (z referenčního příkladu 47a), 250 mg (1,43 mmolu) N-methoxykarbonyl-(L)-valinu (připraven podle: Chem. Lett. 705, (1980)), 631 mg (1,43 mmolu) BOP, 193 mg (1,43 mmolu) HOBt a 9,5 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchlořidu a methanolu v objemovém poměru 15:1 a lyofilizaci frakcí s obsahem produktu z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 625, tRetd) = 18 min'
Rf(U) = 0,31.
Referenční příklad 69
Z-(L)-Val-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/γ-(N-(2(R,S)-(N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl)-3-methyl)butyryl)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 18, se uvede v reakci 23,0 mg (0,089 mmolu) kyseliny 2(R,S)-(N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl)-3-methylmáselné (referenční příklad 61f) a 45 mg (0,081 mmolu) Z-(L)-Val-/(p-F)Phe^(p-F)phe/-H (referenční příklad 32) s 33,8 mg (0,089 mmolu) HBTU v 0,76 ml 0,25M NMM v CH^CN za vzniku požadované sloučeniny, která se přesráží rozpuštěním v DMF a přidáním DIPE. Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(P) = 0,42, z . + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =
795.
225
Referenční příklad 70
Z-(L)-Val-/(p-F)PheNN{p-F)Phe/<-(N-( 2 (R,S)-(N-( 2-pyridylmethyl )karbamoyl)-3-methyl)butyryl)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 18, se uvede v reakci 21,0 mg (0,089 mmolu) racemického N-(2-pikolyl)amidu kyseliny isopropylmalonové (referenční příklad 63a) a 45 mg (0,081 mmolu) Z-(L)-Val-/(p-F)^N(p-F)Phe/H (referenční příklad 32) s 33,8 mg (0,089 mmolu) HBTU v 0,76 0,25M NMM v CHgCN za vzniku požadované sloučeniny, která se přesráží rozpuštěním v DMF a přidáním DIPE.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(P) = 0,52, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 773.
Referenční příklad 71
Postupem, který je analogický s výše uvedenými postupy, mohou být připraveny následující sloučeniny.
KM
a) Z- (L) -Val-/ (p-F) Phe (p-F) Phe/<-( (L) -Val )<-( N-morf olinokarbonyl-Gly),
b) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-/(p-F)PheNN(p-F)PheA-((L)-Va1)—(Nmorfolinokarbonyl-Gly),
c) N- (chinolin-2-karbonyl) - (L) -Asn-ZPhe^ (p-F) PheA-( (L) -Val) -Z ,
d) N-(morfolinosulfonyl)-(L)-Val-/PheNNLeu/ř-(N-morfolinosulfonyl)-(L)-Val),
e) N- (chinolin-2-karbonyl) - (L) -Asn-/PheNNCha/<-( (L) -Val) -Z (= 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl-(L)-asparagyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethy1/-2-/N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin)
226 mg (0,107 mmolu) Z-valinu v 0,59 ml 0,3M roztoku NMM v DMF se pod atmosférou dusíku aktivuje 47 mg (0,107 mmolu)
BOP a 14 mg (0,107 mmolu) HOBT, načež se po 15 minutách přidá 50 mg (0,089 mmolu) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)—{L)-asparagyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethy1/hydrazinu. Směs se potom míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se odpaří za hlubokého vakua. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, načež se vodné fáze dvakrát extrahují methylenchloridem. Organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a ethanolu se získá čistá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(d') = 0,21, ^etlV) = 16,7, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 794.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
i) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-L)-asparagyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v dále uvedeném příkladu 27, se uvede v reakci 921 mg (1,39 mmolu)
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparagyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazinu (dále uvedený příklad 29) s 37 ml ml kyseliny mravenčí za vzniku požadované sloučeniny, která se přímo použije v násle dujícím reakčním stupni.
mm
f) N-(Chinolin-2-karbonyl)-(L)-Asn-/Phe (p-F)Phe/—(N-(methoxykarbonyl )-(L)-Val).
Příklad 1
1-/2(S)-Acetoxy-3(S)-(N-(2-methoxyethoxykarbonyl)-(L)-valyl)227 amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(2-methoxyethoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin
Pod atmosférou dusíku se po dobu 3 hodin při okolní teplotě acyluje 200 mg (0,29 mmolu) N-(2-methoxyethoxykarbonyl)(L)-Val-/Phe^^Cha/ý(N-(2-methoxyethoxykarbonyl)-(L)-Val) ve 4 ml THF a 60/Ul (0,43 mmolu) triethylaminu v přítomnosti 0,5 mg (0,003 mmolu) DMAP působením 40/Ul (0,43 mmolu) acetanhydridu. Reakční směs se potom rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, vodu, nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a solanku. Po vysušení nad síranem sodným, odpaření a chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 30:1 se z organických fází získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(Z) = 0,17, tRet(I) = 22,5 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 736.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
a) N-( 2-Methoxyethoxykarbonyl)-(L)-Val-/PheNNChaA-(N-{ 2-methoxyethoxykarbonyl )-(L)-Val)
Postupem, který je analogický s postupem uvedeným v referenčním příkladu 2, se 820 mg (3,74 mmolu) N-(2-methoxyethoxykarbonyl)-(L)-valinu aktivuje 1,65 g (3,74 mmolu) BOP a 505 mg (3,74 mmolu) HOBT v 25 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, načež se po NN minutách přidá 500 mg (1,25 mmolu) H-/Phe Cha/-H (hydrochloridová sůl) (viz referenční příklad 10a) a směs se ponechá reagovat po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom odpaří za hlubokého vakua, zbytek se rozpustí v CHCl^ a roztok se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Vodné fáze se extrahují 2 díly CHCl^ a organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří.
Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí CHCl^ a MeOH v objemovém poměru
228
30:1. Po vysrážení z methylenchloridového roztoku hexanem se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(T) = 0,37, tRet(I) = 21,5 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 694.
b) (2-methoxyethyl)ester kyseliny chlormravenčí
Ke 100 ml (202 mmolů) 20% roztoku fosgenu v toluenu se pod atmosférou dusíku při teplotě 0 až 5 °C po kapkách přidá 13,3 ml (168 mmolů) 2-methoxyethanolu a získaná směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě 0 °C a potom ještě po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se extrahuje vodou a organická fáze se zfiltruje přes vatu a odpaří.
Infračervené spektrum:
(CH2CI2) mezi jinými 3055w, 2995w, 2935w, 2895w, 2825w, 1775s, 1127s, 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 NHz, CDC13) 3,38(s,3H),
3,64 a 4,44(2t,J=Hz, pro 2Η).
c) N-(2-Methoxyethoxykarbonyl)-(L)-valin
K 2,59 g (22,1 mmolu) L-valinu ve 26,4 ml 2N NaOH se přidá roztok 3,06 g (22,1 mmolu) (2-methoxyethyl)esteru kyseliny chlormravenčí v 18 ml dioxanu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin, reakční směs se potom extrahuje chloroformem, organická fáze se okyselí 4N HC1 a znovu extrahuje chloroformem. Po vysušení a odpaření posledně získané chloroformové fáze se získá požadovaná sloučenina.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDC13) 0,92 a 0,99(2d,J=7 Hz,6H),
2,2(m,1H),
3,38(s,3H),
3,59 a 4,24(2m, pro 2H),
4,3(m,1H),
5,4(d,J=9 Ηζ,ΗΝ), 8,5(s šir.,1H).
Příklad 2
1-/2(S)-acetoxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl) - (L)-valyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se uvede v reakci 200 mg (0,33 mmolu) N-(methoxykarbonyl )-(L)-Val-/Phe^NCha/<-(N-(methoxykarbonyl) —(L)-Val) ve 4 ml THF a 68/Ul (0,50 mmolu) triethylaminu v přítomnosti 1,2 mg (0,01 mmolu) DMAP s 46/Ul (0,50 mmolu) acetanhydridu. Po vysrážení koncentrovaného roztoku surového produktu v methanolu přidáním DIPE se získá čistá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A) 0,42, tRet(I) = 22,6 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 684.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) N- (Methoxykarbonyl) - (L) -Val-/Phe Cha/<-(N- (methoxykarbonyl) (L)-Val (= 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-(cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)(L)-valyl/hydrazin)
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 2, se 1,47 g (8,4 mmolu) N-(methoxykarbonyl)(L)-valinu aktivuje 3,71 g (8,4 mmolu) BOP a 1,13 g (8,4 mmolu) HOBT v 54 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, načež se přidá po 15 minutách 1,12 (2,8 mmolu) H-/PheNNCha/-H (hydrochloridová sůl) (viz referenční příklad 10a) a směs se ponechá reagovat po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom odpaří v rotační vakuové odparce · při teplotě 50 °C (-> hnědý zbytek), zbytek se rozpustí v methylenchloridu a získaný roztok se dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Vodné fáze se extrahují
230 díly methylenchloridu a organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 15:1 a dvojnásobném vysrážení přidáním DIPE do koncentrovaného roztoku produktu v methylenchloridu se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(U) = 0,33, tRet(I) = 21,5 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 606.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
b) N-(Methoxykarbonyl)-(L)-valin
K 7,0 g (60 mmolu) L-valinu ve 100 ml 2N NaOH a 30 ml dioxanu se přidá 5,67 g (60 mmolů) methylesteru kyseliny chlormravenčí (-? exotermní reakce) a směs se míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě, reakční směs-se extrahuje methylenchloridem vodná fáze se okyselí 27 ml 4N HCl a znovu extrahuje methylenchloridem. Po vysušení a odpaření posledně uvedené methylenchlo ridové fáze se získá požadovaná sloučenina.
tRet(D = 7,2 min' 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDgOD) 0,96(t,J=7 Hz,6H),
2,16(m,1H),
3,67(s,3H),
4,06(m,1H),
7,07(d,J=8 Ηζ,ΝΗ část.výměna).
Příklad 3
1-/2(S)-(2-Pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl) — (L) — valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl )-(L)-valyl/hydrazin
231
K 81 mg (0,66 mmolu) kyseliny 2-pikolinové ve 4 ml methylenchloridu se pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C přidá 56 /Ul (0,4 mmolu) 1-chlor-Ν,Ν,2-trimethyl-1-propenaminu (B. Haveaux, A.Dekoker, M.Rens, A.R.Sidani, J.Toye, L.Murukami, M.Yoshioka a W.Nagata, Organic Syntheses 59,26 (1980)). Po 45 minutách při okolní teplotě se přidá 1,3 ml pyridinu, 100 mg (0,165 mmolu)
N- (methoxykarbonyl) - (L) -Val-/PheNÍÍCha/—(N- (methoxykarbonyl) - (L) Val) (příklad 2a) a na špičce špachtle DMAP a získaná směs se míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Tmavá reakční směs se rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, 2 díly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodu a solanku. Po chromatografií zbytku po odpaření na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá čistá požadovaná sloučenina. Uvedený zbytek po odpaření byl získán odpařením methylenchloridové fáze, která byla předtím vysušena nad síranem sodným. Chromatografie na tenké vrstvě: R^(O) = 0,23, tRet(I) 22,5, , + hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) =711.
Příklad 4
Některým z výše uvedených postupů se připraví:
a) 1-/2(S)-propionyloxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
b) 1-/2(S)-butyryloxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin, »
c) 1-/2(S)-pentarioyloxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
d)
1-/2(S)-oktanoyloxy232
3(S)-(N-(methoxykarbonyl) -(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
e) 1-/2(S)-dekanoyloxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N~(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
f) 1-/2(S)-dodekanoyloxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1 cyklohexylmethy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
g) 1-/2(S)-pivaloyloxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N~(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
h) 1-/2(S)-(2-furylkarbonyl)oxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyIbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
i) 1-/2(S)-(4-imidazolylkarbonyl)oxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyllamino-4-fenyIbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
j) 1-/2(S)-(4-imidazolylacetyl)oxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
k) 1-/2(S)-(3-(4-imidazolyl)propionyl)oxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
l) 1-/2(S)-benzoyloxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
m)
1-/2(S)-(2-pyridylacetyl)oxy233
3(S)-(N-(methoxykarbonyl) — (L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/1 cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
η) 1-/2(5)-(3-( pyridin-2-y1)propionyl)oxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
o) 1-/2(S)-(chinolin-2-ylkarbonyl)oxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
p) 1-/2(S)-(aminoacetyl)oxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/1cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
q) 1-/2(S)-(N-methylaminoacety1)oxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
r) 1-/2(S)-(N,N-dimethylaminoacetyl)oxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
s) 1-/2(S)-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl/-aminoacetyl)oxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
t) 1-/2(S)-propyloxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
u) 1-/2(S)-(4-morfolinomethylbenzoyl)oxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
234
v) 1-/2(S)-(4-chlormethylbenzoyl)oxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1 cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)—(L)-valyl/hydrazin,
w) 1-/2(S)-(3-karboxypropiony1)oxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin.
Příklad 5
Některým z výše uvedených postupů se ze sloučenin z referenčních příkladů 1 až 70 připraví monoacetylované deriváty, které vždy v příslušném centrální dvouvalenčním radikálu derivatizovaném butan-2(S)-olem s označením -/PheNNPhe/ , -/PheNNCha/, -/PheNNLeu/, -/PheNNNle/, -/PheNN(p-F)Phe/, -/(p-F)PheNN(p-F)Phe/, -/PheNN(p-CN)Phe/ nebo -/ChaNNLeu/ obsahují namísto volné 2(S)— hydroxy-skupiny 2(S)-acetoxy-skupinu.
Příklad 6
Některým z výše uvedených postupů se připraví následující sloučeniny (v hranatých závorkách (//) jsou uvedeny výchozí látky (například jako příslušný referenční příklad, jehož nadepsaná sloučenina byla použita jako výchozí látka):
a) 1-/2(S)-(2-furylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-(benzyloxykarbonyl )-(L)-valyl/-hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 2 a chloridu kyseliny furan-2-karboxylové/,
b) 1-/2(S)-pivaloyloxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/Nbenzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin
235 /ze sloučeniny z referenčního příkladu 11 a anhydridu kyseliny pivalové/,
c) 1-/2(S)-(N-methylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N-morfolinokarbony 1 )-(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1 -(p-fluorfenyImethy1/2-/N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 18 a kyseliny Nbenzyloxykarbonyl-N-methylaminooctové a následnou hydrogenolýzou získané 2(S)-(N-benzyloxykarbonyl-N-methylaminoacetyl-sloučeniny za katalýzy Pd/uhlí/,
d) 1-/2(S)-(N-benzyloxykarbonyl-N-methylaminoacetyl)oxy3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1- /p-fluorfenylmethyl/-2-/N-(N-(morfolinokarbonyl)glycyl)(L)-vály1/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 24 a chloridu kyseliny N-benzyloxykarbonyl-N-methylaminooctové/,
e) 1-/2(S)-(N,N-dimethylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N-(chinolin2- ylkarbonyl)-(L)-aspartoyllamino-4-fenylbuty1/-1-/pfluorfenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 27 a chloridu kyseliny dimethylaminooctové/,
f) 1-/2(S)-(2-pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl )oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-aspartoyl)amino4-fenylbutyl/-1-/p-fluorfenylmethyl/-2-/N-(benzyloxykarbonyl )-(L)-valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 28 a chloridu kyseliny 2-pyridinkarboxylové/,
g) 1-/2(S)-(4-(morfolinomethyl)benzoy1)oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-(p-fluorfenyl)butyl/-1-/pfluorfenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 31 a kyseliny 4morfolinomethylbenzoové přes chlorid kyseliny v přitom236 nosti N,N,2-trimethyl-1-chlorpropen-(1)-aminu/,
h) 1-/2(S)-benzoyloxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-(p-fluorfenyl)butyl/-1-/p-fluorfenyImethy1/-2/N-(N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 33 a benzoylchloridu/,
i) 1 -/2(S)-(4-chlormethylbenzyloyl)oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-(p-fluorfenyl)butyl/-1-/pfluorfenyImethy1/-2-/N-(2(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl)-(L)-valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 34 a kyseliny 4-chlormethylbenzoové v přítomnosti N,N,2-trimethyl-1 chlorpropen-(1)-aminu/,
j) 1-/2(S)-(imidazol-4-ylacetyl)oxy-3(S)-(N-acetylvalyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-acetylvalyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 35 a kyseliny
1- tritylimidazolyl-4-octové (připravené z tritylchloridu a kyseliny 4-imidazolyloctové v přítomnosti pyridinu) v přítomnosti N,N,2-trimethyl-1-chlorpropen-(1)aminu přes meziprodukt chráněný tritylovou skupinou a následným acidolytickým odštěpením tritylové ochranné skupiny, například kyselinou trifluoroctovou/,
k) 1-/2(S)-(2-pyridylacetyl)oxy-3(S)-(N-/chinolin-2-ylkarbonyl)valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/benzyl/-2-/N-chinolin2- ylkarbonylvalyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 37 a kyseliny 2pyridinoctové v přítomnosti N,N,2-trimethyl-1-chlorpropen(1)-aminu/,
l) 1-/2(S)-(3-pyridylacetyl)oxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethy1/-2-/N-acetyl-(L) 237 valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 38 a kyseliny 3pyridinoctové v přítomnosti N,N,2-trimethyl-1-chlorpropen(1)aminu/,
m) 1-/2(S)-(4-pyridylacetyl)oxy-3(S)-(N-(3-pyridylacetyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/cyklohexylmethy1/-2-/N{3-pyridylacetyl)-(L)-valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 39'a kyseliny 4pyridinoctové v přítomnosti N,N,2-trimethyl-1-chlorpropen(1)-aminu/,
n) 1-/2(S)-(chinolin-2-ylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-(N-(2-pyridylmethyl )-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/- 1 -/p-fluorfenylmethyl/-2-/N-(N-(2-pyridylmethyl)-Nmethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 43 a kyseliny chinolin-2-karboxylové v přítomnosti N,N,2-trimethyl-1-chlorpropen-(1)-aminu/,
o) 1 -/2(S)-(2-pyrrolidinylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-fluorfenylmethyl/-2-/N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 45 a prolinu v přítomnosti N,N,2-trimethyl-1-chlorpropen-(1)aminu/,
p) 1-/2(S)-propionyloxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-kyanofenylmethyl/-2-/N-(benzyloxykarbonyl )-(L)-valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 48 a anhydridu kyseliny propanové/,
q) 1-/2(S)-butyryloxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)—(L)-isoleucyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/isobutyl/-2-/N-(benzyloxykarbonyl )-(L)-isoleucyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 49 a z anhydridu
238 kyseliny máselné/,
r) 1-/2(S)-pentanoyloxy-3(S)-(N-(isobutoxykarbonyl) - (L)-valyl )amino-4-fenylbutyl/-1-/isobutyl/-2-/N-(isobutoxykarbonyl )-( L ) -valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 50 a chloridu kyseliny pentanové/, s ) 1 -/2(S)-Dekanoyloxy-3(S)-(N-acetylvalyl)amino-4-fenylbutyl/
1-/isobutyl/-2-/N-acetylvalyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 52 a kyseliny děkanové v přítomnosti N,N,2-trimethyl-1-chlorpropen-(1)aminu/,
t) 1-/2(S)-dodekanoyloxy-3(S)-N-valylamino-4-fenylbutyl/-1/isobutyl/-2-/N-valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 54 chráněné na obou volných valyl-amino-skupinách benzyloxykarbonylovou ochrannou skupinou v přítomnosti N,N,2-trimethyl-1-chlorpropen(l)-aminu a následným hydrogenolytickým odštěpením benzyloxykarbonylových ochranných skupin ze získaného meziproduktu/ ,
u) 1-/2(S)-(3-karboxypropionyl)oxy-3(S)-(N-(thiomorfolinokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/isobutyl/-2/N-(thiomorfolinokarbonyl)—(L)-valyl/hydrazin /připraven ze sloučeniny z referenčního příkladu 55 a anhydridu kyseliny jantarové v přítomnosti pyridinu/,
v) 1 -/2(S)-(4-Imidazolylacetyl)oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/isobutyl/-2-/N-(3tetrazol-1 -yl.) propionyl) — {L) -valyl/hydrazin /připraven ze sloučeniny z referenčního příkladu 57 a kyseliny 1-trityl-4-imidazolyloctové postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 6j/,
w) 1-/2(S)-(furan-2-ylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)239 amino-4-fenylbuty1/-1-/isobutyl/-2-/N-(2(R,S)-karbamoyl3-fenylpropionyl)-(L)-valyl/hydrazin /připraven ze sloučeniny z referenčního příkladu 58 a chloridu kyseliny furan-2-karboxylové/,
x) 1-/2(S)-pivaloyloxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl) amino-4-fenylbuty1/-1-/n-buty1/-2-/2 (R,S)-(N-(2-morfolinoethyl )karbamoyl)-3-methylbutyryl/hydrazin /připraven ze sloučeniny z referenčního příkladu 61 a anhydridu kyseliny pivalové/,
y) 1-/2(S)-(N-benzyloxykarbonyl-N-methylaminoacetyl)oxy3 (S)-(N-benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1-/n-butyl/-2-/N-(3-(tetrazol-1-yl)propionyl)valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 62 postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 6d/,
z) 1-/2(S)-(N-methylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/n-butyl/-2-/N-(2(R, S) (N-(2-pyridylmethyl)karbamoyl)-3-methyl)butyryl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 63 přes 2(S)-N-benzyloxykarbonyl-N-methylaminoacetyloxy-analog hydrogenolýzou podle příkladu 6c/.
Příklad 7
Některým z výše uvedených postupů se připraví následující sloučeniny (v hranatých závorkách (II) jsou uvedeny výchozí látky (například příslušný referenční příklad, jehož nadepsaná sloučenina byla použita jako výchozí látka):
a) 1-/2(S)-(N,N-dimethylaminoacetyl)oxy-3 (S)-((N-benzyloxykarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-fluorfeny1methyl/-2-/N-(3-(tetrazol-1-yl)propionyl)valyl/hydrazin
240 /ze sloučeniny z referenčního příkladu 64 a chloridu kyseliny dimethylaminooctové/,
b) 1-/2(S)-(pyridin-2-ylkarbonyl)oxy-3( S) - (N-methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/isobutyl/-2-/N-(methoxykarbonyl )-(L)-valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 66 a chloridu kyseliny 2-pyridinkarboxylové/,
c) 1-/2(S)-(4-morfolinomethylbenzoyl)oxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-fluorfenylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 67 a kyseliny 4morfolinomethylbenzoové /přes chlorid kyseliny v přítomnosti N,N,2-trimethyl-1chlorpropen-(1)-aminu/,
d) 1-/2(S)-benzoyloxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-(p-kyanofenylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl )-(L)-valyl/hydrazin /ze sloučeniny z referenčního příkladu 68 a anhydridu kyseliny benzoové/.
Příklad 8
-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-allyloxykarbonyl-(1)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-allyloxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 2, se z 500 mg (1,25 mmolu) H-/PheNNCha/-H.3HC1 z referenčního příkladu 10a, 753 mg (3,74 mmolu) N-allyloxykarbonyl-(L)-valinu, 1,65 g (3,74 mmolu) BOP, 505 mg (3,74 mmolu) HOBt a 24,7 ml 0,3M N-methylmorfolinu v DMF po dvojnásobném vysrážení z methylenchloridu přidáním DIPE a lyofilizací z dioxa
241 nu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 658, tRet^1^ ~ 25,5 min,
Rf(H) = 0,44.
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem.
a) Allyloxykarbonyl-(L)-valin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 1c), se z 10 g (85,3 mmolu) (L)-valinu a 10,3 g (85,3 mmolu) allylchlorformiátu získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDClg) 6,05-5,8(m,1H),
5,35(s šir.,1H),
5,20(m,2H),
4,60(d šir.,J=6 Hz,2H),
4,33(m,1H),
2,25(m,1H),
1,00(d,J=7 Hz,3H),
0,93(d,J=7 Hz,3H).
Přiklad 9
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl- (L-valyl)amino-4-fenylbutyl/- 1 - (cyklohexy lmethyl/-2-/N-ethoxykarbonyl- (L) -valyl/hydrazin postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 2, se z 500 mg (1,25 mmolu) H-/PheNNCha/-H.3HC1 z referenčního příkladu 10a, 708 mg (3,74 mmolu) N-ethoxykarbonyl(L)-valinu, 1,65 g (3,74 mmolu) BOP, 505 mg (3,74 mmolu) HOBt a 24,7 ml 0,3M N-methyImorfolinu v DMF po chromatografickém pře242 čistění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1 a vysrážení z methylenchloridu přidáním DIPE a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 634, tp (I) =24,2 min,
Rf?H) = 0,3.
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem.
a) N-Ethoxykarbonyl-(L)-valin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 1c, se z 10 g (85,3 mmolu) (L)-valinu a 9,3 g (85,3 mmolu) ethylchlorformiátu získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDClg) 5,15(d šir.,1H),
4,32(m,1H),
4,15(q,J=7Hz,2H),
2,25(m,1H),
1,25(t,J=7Hz,3H),
0,98(d,J=7Hz),
0,92(d,J=7Hz,3H) .
Příklad 10
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-trifluoracetyl-(1)-valyl)amino-4-fenylbutyl/- 1 -/cyklohexylmethyl/-2-/N-trifluoracetyl-(L)-vály1/hydrazin postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 2, se z 500 mg (1,25 mmolu) H-/PheNNCha/-H.3HC1 z referenčního příkladu 10a, 798 mg (3,74 mmolu) N-trifluoracetyl-(1)-valinu, 1,65 g (3,74 mmolu) BOP, 505 mg (3,74 mmolu) HOBt a 24,7 ml 0,3M N-methylmorfolinu v DMF po chromatografickém
243 přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1 a vysrážení z methylenchloridu přidáním hexanu a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 682, ťRet(I) = 26,1 min'
Rf(H) = 0,65.
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem.
a) N-Trifluoracetyl-(L)-valin
K roztoku 8,16 g (38,9 mmolu) (L)-valin-terc.butylesteru a 17,3 ml (124,5 mmolu) triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 6 ml (42,8 mmolu) trifluoracetanhydridu a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Po promytí 10% kyselinou citrónovou a nasycených roztokem chloridu sodného se organická fáze odpaří, přičemž se získá N-trifluoracetyl-(L)-valin-terc.butylester ve formě žlutého oleje, který se rozpustí ve 40 ml směsi methylenchloridu a TFA v poměru 1:1 a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Po odpaření reakčního roztoku a digeraci zbytku hexanem se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDgOD) 4,32(d,J=6Hz,1H),
2,23(m,1H),
0,98(d,J=7Hz,3H),
0,96(d,J=7Hz,3H).
Příklad 11
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)karbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(2-(2methoxy)ethoxy)karbonyl-(L)-valyl/hydrazin
244 postupem, který je analogický s postupem popsaným v refeMN renčním příkladu 2, se z 500 mg (1,25 mmolu) H-/Phe Cha/-H.3HC1 z referenčního příkladu 10a, 985 mg (3,74 mmolu) N-methoxyethoxyethoxykarbonyl-(L)-valinu, 1,65 g (3,74 mmolu) BOP, 505 mg (3,74 mmolu) HOBt a 24,7 ml 0,3M N-methylmorfolinu v DMF po chro matografickém přečištění na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 30:1 a vysrážení z methylenchloridu přidáním hexanu a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 782, t (I) = 21,2 min,
Rf(T) = 0,26.
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem.
a) N-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)karbonyl-(L)-valin
Ke 100 ml roztoku 20% fosgenu v toluenu se při teplotě °C po kapkách přidá 19,8 ml (168 mmolu) diethylenglykolmonomethyletheru a směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Přebytečný fosgen se odežene dusíkem, reakční roztok se promyje vodou a odpaří. K surovému 2-(2-methoxyethoxyJethylchlorformiátu 15,6 g, 85,4 mmolu) se podle referenčního příkladu 1c přidá 10 g (85,4 mmolu) (L-valinu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvé pryskyřice.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CD3OD) 4,18(m,2H),
4,05(d,J=6Hz,1H),
3,72-3,40(m,8H),
3,35(s,3H),
2,18(m,1H),
0,95(t,J=7H,6H).
Příklad 12
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(2-methoxyethoxy)acetyl-(L)-valyl)ami245 no-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(2-methoxyethoxy)acetyl-(L)-valyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refe„ , „ , NM rencnim přikladu 2, se z 500 mg (1,25 mmolu) H-/Phe Cha/-H.3HC1 z referenčního příkladu 10a, 873 mg (3,74 mmolu) N-(2)-methoxyethoxyacetyl-(L)-valinu, 1,65 g (3,74 mmolu) BOP, 505 mg (3,74 mmolu) HOBt a 24,7 ml 0,3M N-methylmorfolinu v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 30:1 a vysrážení z methylenchlořidu přidáním hexanu a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 722, ^et^ =21'3 min'
Rf(T) = 0,23.
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem.
a) N- (2-Methoxyethoxy)acetyl-(L)-valin
K roztoku 5 g (23,9 mmolu) (L)-valin-terc.butylesteru,
2,91 g (21,7 mmolu) kyseliny 2-(methoxyethoxy)octové a 3,55 g (21,7 mmolu) diethylesteru kyseliny kyanfosfonové ve 30 ml DMF se při teplotě 0°C přidá 6,4 ml (45,7 mmolu) triethylaminu a směs se potom míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se zředí methyleňchloridem, promyje 10% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se po odpaření organické fáze získá 5,1 g N-methoxyethoxyacetyl-(L)-valin-terc.butylesteru, který se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě ve 22 ml směsi methylenchlořidu a TFA v poměru 1:1. Po odpaření reakčního roztoku se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDC13) 10,0(s šir.,1H),
7,62(d šir.,1H),
4,55(m,1H),
246
4,10(s,2H), 3,70(m,2H), 3,58(m,2H), 3,40(s,3H), 2,28(m,1H),
O,98(d,J=7Hz,3H), Ο,95(d,J=7Hz,3Η).
Příklad 13
Postupem, který je analogický s postupy popsanými v předcházejících a následujících příkladech, se připraví následující sloučeniny:
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)—(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/- 1-/thien-2-ylmethyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazin,
B) 1 -/2(S)-hydroxy-3(S) — (N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/thien-2-ylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl(L)-valyl/hydrazin,
C) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbony1-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/thien-2-ylmethyl/-2-/N-ethoxykarbonyl-(L) valyl/hydrazin,
D) 1 -/2 (S >-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/thien-2-ylmethyl/-2-/N-(N,Ndimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl, nydrazin,
E) 1 -/2 (S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/thien-2-ylmethyl/2-/N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
F) 1 -/2 (S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)amino247 karbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-l-/thien-2-ylmethy 1/- 2 -/N- (N- (2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)—(L)— valyl/hydrazin,
G) 1-/2(S)-hydroxy-3(S) -(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/thien2-ylmethyl/-2-/N-(N-(2-)morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin.
Příklad 14
Postupem, který je analogický s postupy popsanými v předcházejících a následujících příkladech, se připraví následující sloučeniny:
A) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-válylamino-4-fenylbutyl/- 1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmethyl/-2-/N-acetyl(L)-valyl/hydrazin,
B) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmethyl/-2/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
C) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmethyl/-2-ethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
D) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4ylmethyl/-2-/N-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-L-valyl/hydrazin,
E) 1 -/2 (S) -hydroxy-3 (S) -'(N- (N- ( 2-methoxyethyl) aminokarbonyl) (L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4ylmethyl/-2-/N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-{L)-valyl/hydrazin,
248
F) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmethyl/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
G) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(Ν-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6 tetrahydropyran-4-ylmethyl/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin.
Příklad 15
Postupem, který je analogický s postupy popsanými v předchá zejících a následujících příkladech, se připraví následující sloučeniny.
A) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1-/4-hydroxyfenylmethyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 200 mg (0,48 mmolu) 1-/2(S)-hydroxy3(S)-amino-4-fenylbuty1/-1-/4-hydroxyfenylmethyl/hydrazin.3HC1,
175 mg (1,07 mmolu) N-methoxykarbonyl-(L)-valinu z příkladu 2b,
473 mg (1,07 mmolu) BOP, 145 mg (1,07 mmolu) HOBt a 8,4 ml 0,3M N-methylmorfolinu v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, diethyletheru a methanolu v objemovém poměru 10:10:1, vysrážení z methylenchloridu přidáním DIPE a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 616, tRet(v) = 11'6 min'
Rf(K) = 0,56.
Výchozí sloučeniny se připraví následujícím způsobem.
249
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbuty1/-1-/4-hydroxyfenylmethyl/hydrazin. 3 HCl
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 2a, se ze 470 mg (0,94 mmolu) 1-/2(S)-hydroxy3(S)-terč.butoxykarbonylamino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazinu po úplném odpaření a digeraci zbytku methylenchloridem získá požadovaná sloučenina.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: * (200 Mhz, CD3OD) 7,42-7,15(m,7H),
6,92(d,J=8Hz,2H),
4,1-3,85(m,3H) ,
3,55(m,1H),
3,1(m,2H),
2,8(m,2H).
b) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-terč.butoxykarbonylamino-4-fenylbuty1/1-/4-hydroxyfenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 1, se z 26,2 g (23,6 mmolu) (2R,3S)-1-/3-Bocamino-2-fenylethyl/oxiranu a 5,63 g (23,6 mmolu) terc.butyl-3(4-hydroxyfenylmethyl)karbazátu po krystalizací z ethylacetátového roztoku po přidání DIPE získá požadovaná sloučenina.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CD3OD) 7,28-7,10(m,7H),
6,70(d,J=8Hz,2H),
4,7(m,4H),
2,95(m,4H),
1,31(s,9H), ,28(S,9H), tRet(V) = 15,0 min.
c) terc-Butyl-3-(4-hydroxyfenylmethyl)karbazát
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refe250 renčním příkladu 4a, se uvede v reakci 14 g (106 mmolu) 4-hydroxybenzaldehydu a 14 g (117 mmolu) terč.butylkarbazátu ve 125 ml ethanolu za vzniku 4-hydroxybenzaldehyd-terc.butoxykarbonylhydrazonu (19,8 g, 80 %). 9,73 g tohoto produktu se hydrogenuje ve 200 ml THF v přítomnosti 0,6 g 5% paladia na uhlí při taku vodíku 0,1 MPa za vzniku požadované sloučeniny, která se ponechá vykrystalizovat z horkého methanolu.
1 Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDgOD) 7,18(d,J=8Hz,2H),
6,73(d,J=8Hz,2H),
3,80(s,2H),
1,45(s,9H).
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(1)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl(L)-valyl/hydrazin
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmethyl/-2-/N-ethoxykarbonyl-(L)valyl/hydrazin
Roztok 2,0 g (4,86 mmolu) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-amino-4fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/hydrazin.3HC1 (příklad 15A,a), 2,54 g (13,8 mmolu) N-ethoxykarbonyl-(L)-valinu z referenčního příkladu 9a a 2,13 ml (13,8 mmolu) diethylesteru kyseliny kyanfosfonové ve 45 ml DMF se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidají 4,0 ml (29,2 mmolu) triethylaminu. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě a pod atmosférou dusík: po dobu 6 hodin, načež se zcela odpaří za vakua.
Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem chloridu sodného, zfiltruje přes vatu a odpaří. Po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, diethyletheru a methanolu v objemovém poměru 10:10:1 a dvojnásobném vysrážení ze směsi methanolu a methylenchloridu přidáním DIPE se
251 získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 644, tRet^ = 12,8 min'
Rf(B) = 0,41 .
D) 1 -/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)-vály 1 )amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmethyl/-2-/N-(N,Ndimethylaminokarbonyl)-L)-vályl/-hydrazin
E) 1 -/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmethyl/-2-/N(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbo nyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmethy1/2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3{S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmethyl/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin.
Přiklad 16
Postupe, které jsou analogické s postupy popsanými v před cházejících a následujících příkladech, se připraví následující sloučeniny.
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 200 mg (0,47 mmolu) 1 -/2(S)-hydroxy3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethy1/hydrazin.3HC1,
252
225 mg (1,41 mmolu) N-acetyl-(L)-valinu, 624 mg (1,41 mmolu) BOP, 191 mg (1,41 mmolu) HOBt a 9,4 ml 0,3M N-methylmorfolinu v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 12:1 a lyofilizaci ze směsi dioxanu, vody a terč.butanolu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 598, tRo+- (V) =1 1 ' 2 mÍn'
Rfď) = 0,25.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbuty1/-1-/4-methoxyfenylmethyl/hydrazin.3 HCl
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refe renčním příkladu 2a, se z 2,65 g (5,14 mmolu) 1-/2(S)-hydroxy3(S)-terč.butoxykarbonylamino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazinu po lyofilizaci získá požadovaná sloučenina.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDgOD) 7,42-7,15(m,7H),
6,92(d,J=8Hz,2H),
4,1-3,8(m,3H),
3,75(s,3H),
3,55(m,1H),
3,1(m šir.,2H),
2,75(m šir.,2H).
b) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-terč.butoxykarbonylamino-4-fenylbutyl/1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v refe renčním příkladu 1, se z 3,13 g(11,9 mmolu) (2R,3S)-1-/Boc-ami no-2-fenylethyl/oxiranu a 3,0 g (11,9 mmolu) terc.butyl-3-(4methoxyfenylmethyl)karbazátu z referenčního příkladu 29c (viz
253 níže) po krystalizaci z methanolu a DIPE získá požadovaná sloučenina .
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz,CD3OD) 7,3-7,1(m,7H),
6,85(d,J=8Hz),
3,78(s,3H),
3,65(m,4H),
2,9-2,5(m,4H),
1,25(s,9H),
1,20(s,9H), tRet^5 = 16'6 min*
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl(L)-valyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 200 mg (0,47 mmolu) sloučeniny z příkladu 16A,a, 247 mg (1,41 mmolu) N-methoxykarbonyl-(L)-valinu z příkladu 2b, 624 mg (1,41 mmolu) BOP, 191 mg (1,41 mmolu) HOBt a 9,4 ml 0,3M N-methylmorfolinu v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 19:1 a lyofilizaci z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 630, tRet^ = 13/5 min'
Rf(A') = 0,27.
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v referenčním příkladu 37, se z 200 mg (0,47 mmolu) sloučeniny z příkladu 16A,a, 267 mg (1,41 mmolu) N-ethoxykarbonyl-(L)-valinu z příkladu 9a, 624 mg (1,41 mmolu) BOP, 191 mg (1,41 mmolu) HOBt
254 a 9,4 ml 0,3M N-methylmorfolinu v DMF po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 12:1, vysrážení z methylenchloridu přidáním DIPE a lyofilizací z dioxanu získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 658, tRet(V) = 15,0 min,
Rfď) = 0,55.
D) 1 -/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(Ν,Ν-dimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl )amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-(N,Ndimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin
E) 1 -/2(S)-Hydroxy-3(S)-(Ν-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbony1)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl) - (L)-valyl/hydrazin
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(Ν-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbo nyl)-(L)-valyl)-amino-4-fenylbutyl/-!-/4-methoxyfenylmethyl/2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin
G) 1 -/2(S)-Hydroxy-3(S)-(Ν-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methy1aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin.
Příklad 17
Postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v před cházejících a následujících příkladech, se připraví následující sloučeniny:
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenyl butyl/-1-/4-benzyloxyfenylmethyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazin,
255
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/4-benzyloxyfenylmethy1/-2-/Nmethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbuty1/-1-/4-benzyloxyfenylmethyl/-2-/N-ethoxykarbonyl-{L)-valyl/hydrazin,
D) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimethylaminokarbonyl) — (L) — valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmethyl/-2/N-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L-valyl/-hydrazin,
E) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmethy1/2-/N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazi,
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmethyl/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-aminokarbonyl)(L)-valyl/hydrazin,
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-Nmethylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4benzyloxyfenylmethy1/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-Nmethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin.
Příklad 18
Postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v předcházejících a následujících příkladech, se připraví následující sloučeniny:'
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/- 1-/4-(3,4-dimethoxybenzyl)oxyfenylmethyl/-2-(N256 acetyl-(L)-valyl/hydrazin,
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimethoxybenzyl)oxyfenylmethyl/-2 /N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimethoxybenzyl)oxyfenylmethyl/2-/N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
D) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(Ν-(Ν,N-dimethylaminokarbonyl) — {L) — valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimethoxybenzyl)oxyfenylmethyl/-2-/N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
E) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(Ν-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl) (L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimethoxybenzyl)oxyfenylmethyl/-2-/N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl/hydrazin,
F) 1-/2{S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-{2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl )-L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimethoxybenzyl )oxyfenylmethyl/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl) aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(Ν-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-Nmethylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4(3,4-dimethoxybenzyl)oxyfenylmethyl/-2-/Ν-(N-(2-(morfolin 4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin.
Příklad 19
Postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v předcházejících a následujících příkladech, se připraví následující sloučeniny:
257
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-feny1butyl/-1-/4-isobutyloxyfenylmethyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazin,
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/4-isobutyloxyfenylmethyl/-2-/N-msthoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/4-isobutyloxyfenylmethyl/-2-/N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
D) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(η-(N,N-dimethylaminokarbony1)-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-isobutyloxyfenylmethyl/-2/N-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
E) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl) (L)-valyl )amino-4-f enylbutyl/-1-/4-isobutyloxyf eny lmethyl/2-/N- {N- (2-methoxyethyl) aminokarbonyl) - (L) -valyl/hydrazin,
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-isobutyloxyfenylmethyl/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl )-(L)-valyl/hydrazin,
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl) -Nmethylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1 -/4isobutyloxyfenylmethyl/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl) N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin.
Příklad 20
Postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v předcházejících a následujících příkladech, se připraví následující sloučeniny:
258
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/- 1-/4-(2-methoxyethoxy)fenylmethyl/-2-/N-acetyl(L)-valyl/hydrazin,
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/4-(2-methoxyethoxy)fenylmethyl/-2-/Nmethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S) - (N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/4-(2-methoxyethoxy)fenyImethy1/-2-/Nethoxykarbony1-(L)-valyl/hydrazin,
D) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimethylaminokarbonyl) - (L) valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-methoxyethoxy)fenyImethyl/ 2-/N-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/-hydrazin,
E) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-methoxyethoxy)fenylmethyl/-2-/N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-methoxyethoxy)fenylmethyl/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl )-(L)-valyl/hydrazin,
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2methoxyethoxy)fenylmethyl/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin.
Příklad 21
Postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v předcházejících a následujících příkladech, se připraví násle259 dující sloučeniny:
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/- 1-/methylen-3,4-dioxyfenylmethyl/-2-/N-acetyl-(L) valyl/hydrazin,
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/methylen-3,4-dioxyfenylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/methylen-3,4-dioxyfenylmethyl/-2-/N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
D) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(Ν-(N,N-dimethylaminokarbony1)-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/methylen-3,4-dioxyfenylmethyl/-2-/N-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
E) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(Ν-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/methylen-3, 4-dioxyfeny1methyl/-2-/N-(N-{2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(Ν-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokar bonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/methylen-3,4-dioxyf eny lmethyl/-2-/N-(N-( 2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl )-(L)-valyl/hydrazin,
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(Ν-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-Nmethylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/methylen-3,4-dioxyfenylmethyl/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-L-valyl/hydrazin,
H) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-f enylbutyl/- 1-/3,4-dimethoxyfenylmethyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyů/hydrazin,
260
I) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimethoxyfenylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
J) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimethoxyfenylmethyl/-2-/N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
K) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimethylaminokarbonyl) — (L) — valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimethoxyfenylmethyl/-2/N-(N,N-dimethylaminokarbonyl) - (L)-valyl/hydrazin,
L) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimethoxyfenylmethyl/ 2-/N-{N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
M) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimethoxyfenylmethyl/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl )-(L)-valyl/hydrazin,
N) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-Nmethylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4dimethoxyfenyImethy1/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-Nmethylaminokarbony1)-(L)-valyl/hydrazin.
Příklad 22
Postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v předcházejících a následujících příkladech, se připraví následující sloučeniny:
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-feny1butyl/-1-/4-bifenylylmethyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazin,
261
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S) — (N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L) valyl/hydrazin,
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmethyl/-2-/N-ethoxykarbonyl(L)-valyl/hydrazin,
D) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmethyl/-2-/N-(N,Ndimethylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
E) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmethy1/-2-(N(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl ) - (L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylmethyl/ 2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmethyl/-2-/N-(N-(2-{morfolin-4-yl)ethyl)-N-methylami nokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin.
Příklad 23
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4cyklohexylbutyl/-1-(cyklohexylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)valyl/hydrazin
100 mg (0,165 mmolů) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl )-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-(cyklohexylmethyl/-2-/Nmethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazinu (příklad 2a) v roztoku v 8 ml
262 methanolu se hydrogenuje za nízkého tlaku a při okolní teplotě v přítomnosti 20 mg Nishimura-ova katalyzátoru (monohydrát oxidu rhodito-platičitého, Degussa). Po odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru přes Celit a odpaření filtrátu se získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 612.
Příklad 24
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(n-propyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(n-propy1)oxykarbonyl-(L) valyl/hydrazin
100 mg (0,152 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(allyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2/N-allyloxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazinu (příklad 8) ve 4 ml methanolu se hydrogenuje za nízkého tlaku při okolní teplotě v přítomnosti 50 mg 5% paladia na uhlí ve funkci hydrogenačního katalyzátoru. Po odpaření filtrátu a digeraci z DIPE se získá čistá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 662.
Příklad 25
-/2 (R) -Hydroxy-3 (S) - (N- (methoxykarbonyl) - (L) -valyl) amino-4-f enylbutyl/-1 -/cyklohexy Imethy l/-2-/N-methoxykarbonyl- (L) -vály 1/hydrazin mg (0,186 mmolu) N-methoxykarbonyl-(L)-valinu (příklad 2b) se pod ochrannou atmosférou aktivuje 82 mg (0,186 mmolu)
BOP a 25 mg (0,186 mmolu) HOBT v 1,24 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, načež se po 15 minutách přidá 25 mg (0,062 mmolu) 1-/2(R)-Hydroxy-3(S) amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/hydrazinu (ve formě hydrochloridové soli) a směs se ponechá reagovat po dobu 18 hodin.
263
Reakční směs se potom odpaří za hlubokého vakua a zbytek se rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, 2 díly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanku. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu s gradientem od 99:1 do 15:1 a vysrážení z koncentrovaného roztoku v DMF přidáním DIPE se získá čistá požadovaná sloučenina.
ťRet(V) = 14,7 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 606.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) 2(R)-/1'(S)-(Trifluoracetylamino)-2'-fenylethyl/oxiran (alternativní postup k postupu podle referenčního příkladu 16d)
K roztoku 14,5 g (60 mmoluů) N-trifluoracetyl-1-fenyl-3buten-2(S)-aminu (referenční příklad 16c) v 600 ml chloroformu se přidá 54,28 g (314 mmolu) kyseliny m-chlorperbenzoové a směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě, reakční směs se promyje dvakrát 10% roztokem siřičitanu sodného, dvakrát nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nakonec solankou. Vodné fáze se ještě dvakrát extrahují methylenchloridem a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá požadovaná sloučenina ve formě směsi (2R)- a (2S)-epimeru v poměru 6:1.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(F) = 0,41, chromatografie na tenké vrstvě: R^(N) = 0,6, tRet(V) = 12,6 min, ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz,CDClg) mezi jinými 4,08(m, 1/7H,H-C(2(S))),
4,47(m,6/7H,H-C(2(R))).
b) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(trifluoracetylamino)-4-fenylbutyl/-1264 /cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin a 1/2(R)-hydroxy-3(S)-(trifluoracetylamino)-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin
2,5 g (9,65 mmolu) 2(R)-/1'(S)-(trifluoracetylamino)-2'fenylethyl/oxiranu (obsahuje 14 % (2S)-epimeru) a 2,2 g (9,65 mmolu) terc.butyl-3-cyklohexylmethylkarbazátu (referenční příklad 4a) se pod atmosférou dusíku rozpustí v 31 ml methanolu a roztok se potom udržuje po dobu 18 hodin při teplotě 75 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 10:1. Jako hlavní produkt se při eluci nejdříve získá (2S)-epimer, který je následován (2R)-epimerem.
(2S)-Epimer:
chromatografie na tenké vrstvě: R^(I) % 0,7, tRet(V) ~ 18'5 min' elementární analýza:
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 59,12 7,44 8,62
nalezeno 59,10 7,09 8,81 .
(2R)-Epimer:
chromatografie na tenké vrstvě: Rf(I) = 0,6,
ťRet^V^ = 18/5 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 488.
c) 1-/2(R)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl-1-/cyklohexylmethy1/2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin
326 mg (0,669 mmolu)-1-/2(R)-hydroxy-3(S)-{trifluoracetylamino )-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin se rozpustí pod atmosférou dusíku v 52 ml MeOH, roztok se zahřeje na teplotu 70 , načež se k němu přidá 17 ml 1M vodného roztoku uhličitanu sodného a získaná směs se míchá po dobu 16 hodin na teplotu 70 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, 2 díly vody a solanku.
Po odpaření organické fáze, která byla předtím vysušena nad síra265 nem sodným, se získá požadovaná sloučenina, která se přímo použije v následujícím reakčním stupni.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDgOD) 1,42(s,9H,B0C),
0,8-2,1(m,11H),cyklohexy1),
2,4-3,0(m,6H),
3,1(m,1H),
3,54(m,1H),
7,28(m,5H).
d) 1-/2(R)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethy1/hydrazin (hydrochloridová sůl)
K roztoku 80 mg (0,204 mmolu) 1-/2(R)-hydroxy-3(S)-amino4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazinu ve 2 ml dioxanu se přidají 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 7 hodin, načež se lyofilizuje. Pracuje se pod ochrannou atmosférou dusíku. Získaný surový produkt se potom ihned použije při výše uvedené reakci.
Příklad 26
1-/2(R)-Hydroxy-3(R)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin
315 mg (1,80 mmolu) N-methylkarbonyl-(L)-valinu (příklad *
2b) se pod atmosférou dusíku aktivuje 795 mg (1,80 mmolu) BOP a 267 mg (1,80 mmolu) HOBT ve 12 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, načež se po 15 minutách přidá 240 mg (0,60 mmolu) 1-/2(R)-hydroxy-3 (R)-amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/hydrazinu (ve formě hydrochloridové soli) (může být připraven analogicky jako
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/- .
NN hydrazin-hydrochlorid (referenční příklad 10a = H-/Phe Cha/-H.3HC1)
266 z (D)-N-Boc-fenylalaninu) a směs se ponechá reagovat po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom odpaří za hlubokého vakua a zbytek se rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, 2 díly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanku. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 19:1 a digeraci v systému methylenchlorid/DIPE se získá čistá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(B') = 0,60, ťRet^V) = 14,7 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 606.
Příklad 27
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenylbutyl/-1/fenylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin
0,28 mmolu 1-/2(S)-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenylbutyl/-1-/fenylmethy1/hydrazinu a 54,3 mg (0,31 mmolu) N-methoxykarbonyl-(L)-valinu (příklad 2b) se rozpustí v 3,36 ml 0,25M NMM v CH^CN a k tomuto roztoku se pod ochrannou atmosférou dusíku přidá 117,6 mg (0,31 mmolu) HBTU a směs se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě. V průběhu této doby se z původně čirého roztoku oddělí sraženina tvořená čistou požadovanou sloučeninou. Tato sraženina se odfiltruje a promyje 3 ml směsi CH^CN a DIPE v poměru 1:2.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(I) = 0,22, tRet(V) = 15,4 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 577.
Další podíl produktu může být získán odpařením filtrátu, rozdělením zbytku mezi 3 díly ethylacetátu, 2 díly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodu a solanku, vysušením organických fází nad síranem sodným, odpařením a digerováním z DIPE.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
267
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenylbutyl/1-/fenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin
Pod dusíkovou atmosférou se ponechá reagovat při okolní teplotě po dobu 16 hodin 220 mg (0,57 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbony1/hydrazinu (= H-/Phe Phe/-Boc, referenční příklad 30b) v 15 ml směsi dioxanu a vody v poměru 1:1 a 408 mg (2,9 mmolu) uhličitanu draselného se 120 mg (0,69 mmolu) benzylesteru kyseliny chlormravenčí. Potom se přidá roztok hydrogensíranu sodného a směs se extrahuje 3 díly ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranen sodným a odpaří. Po digeraci z hexanu se získá čistá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(I) = 0,52, tpet^ = 17,1 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 520.
b) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenylbutyl/1-/fenylmethyl/hydrazin
Roztok 148 mg (0,28 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(benzyloxykarbonylamino )-4-fenylbutyl/-1-/(fenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazinu v 7 ml kyseliny mravenčí se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se odpaří za hlubokého vakua a zbytek se rozdělí mezi 3 díly ethylacetátu, 2 díly roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanku. Organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(I) = 0,50, ^Ret^V^ = 11,8 min*
Příklad 28
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4cyklohexylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl)-L-valyl/hydrazin
268
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 16B, se ponechá reagovat po dobu 18 hodin 91,7 mg (0,52 mmolů N-methoxykarbonyl-(L)-valinu (příklad 2b) , 232 mg (0,52 mmolů)
BOP a 70,7 mg (0,53 mmolů) HOBt ve 3,5 ml 0,3M roztoku NMM v DMF se 70 mg (0,174 mmolů) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-amino-4-cyklohexylbutyl/-1-/fenylmethyl/hydrazinu (ve formě hydrochloridové soli). Reakční směs se odpaří za hlubokého vakua a zbytek se rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, 2 díly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanku. Po vysrážení koncentrovaného roztoku produktu v DMF přidáním DIPE se získá čistá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(G*) = 0,61, ťRet(V) = 14/7 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 606.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-cyklohexyl-1-trimethylsilylbutan g (81,3 mmolů) N-3(S)-(3oc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4fenyl-1-trimethylsilylbutanu (připraven podle EP 532466-A2, str.42) se hydrogenuje v 882 ml methanolu za nízkého tlaku a při okolní teplotě v přítomnosti 2,94 g Nishimura-ova katalyzátoru (oxid rhodito-platičitý ve formě monohydrátu, Degussa, SRN).
Po odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru přes Celit a odpaření filtrátu se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R.(I) = 0,7,
-μ hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 344.
b) 1-Cyklohexyl-3-buten-2(S)-amin
K roztoku 23,1 g (67,2 mmolů) 3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)hydroxy-4-cyklohexyl-1-trimethylsilylbutanu ve 460 ml methylenchloridu se při teplotě 5 °C přidá 5 °C 42,2 ml (336 mmolů) asi 48% roztoku fluoridu boritého v etheru. Reakční směs se potom
269 míchá po dobu 6 hodin při okolní teplotě, načež se k ní přidá 3M roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí a dvakrát extrahuje methyleňchloridem. Organické extrakty se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Požadovaný produkt se bez dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
c) N-Boc-1-cyklohexyl-3-buten-2(S)-amin
K roztoku 8,2 g (53,5 mmolu) 1-cyklohexyl-3-buten-2(S)aminu ve 110 ml methylenchlořidu se při okolní teplotě přidá 15,2 g (69,5 mmolu) Boc-anhydridu. Po 17 hodinovém míchání při okolní teplotě se směs extrahuje dvakrát 10% kyselinou citrónovou, vodou a solankou. Vodné fáze se promyjí ještě dvakrát methyleňchloridem, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografii zbytku na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1) se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(I) = 0,8.
d) 2(R)-/1'(S)-(Boc-amino)-2'-cyklohexylethyl/oxiran
K roztoku 2,5 g (9,86 mmolu) N-Boc-1-cyklohexyl-3-buten2(S)-aminu v 65 ml chloroformu se přidá 8,5 g (172 mmolu) kyseliny m-chlorperbenzoové a směs se míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se promyje 10% roztokem siřičitanu sodného, nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vodou a solankou. Vodné fáze se ještě dvakrát extrahují methyleňchloridem a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru se nakonec získá čistá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(L) = 0,22.
e) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(terč.butoxykarbonylamino)-4-cyklohexylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin
Směs 200 mg (0,745 mmolu) 2(R)-/1'(S)-(3oc-amino)-2
270 cyklohexylethyl/oxiranu a 165 mg (0,745 mmolu) terc.butyl-3benzylkarbazátu (J.Chem.Soc.,Perkin I, 1712 (1975)) v 6 ml methanolu se míchá po dobu 2 dnů při teplotě 75 °C a pod dusíkovou atmosférou. Po odpaření reakční směsi a vysrážení z koncentrovaného roztoku v methylenchloridu přidáním hexanu se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(I) = 0,54.
f) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-amino-4-cyklohexylbutyl/-1-/fenylmethyl/hydrazin (hydrochloridová sůl)
K roztoku 90 mg (0,183 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(terč.bu toxykarbonylamino)-4-cyklohexylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazinu v 0,5 ml dioxanu se v nepřítomnosti vlhkosti přidá 0,5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Po 5 hodinách při okolní teplotě se směs lyofilizuje a lyofilizát se přímo použije v následujícím reakčním stupni.
Příklad 29
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl) amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin
940 mg (3,27 mmolu) chinolin-2-karbonyl-(L)-asparaginu (ve formě hydrochloridové soli) se při teplotě 5 °C rozpustí ve 35 ml THF a k získanému roztoku se přidá 736 mg (3,57 mmolu) DCC. Po 10 minutách se přidá 482 mg (3,57 mmolu) HOBt, 0,82 ml (744 mmolu) NMM a 1,165 g (2,98 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazinu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje -a filtrát se zahustí. Po rozdělení zbytku mezi 3 díly ethylacetátu, nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodu a solanku, vysušení organických fází nad síranem sodným a jejich odpaření a chromatografií
271 zbytku na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(0) = 0,16, tRet(V) = 16,5 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 661.
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem.
a) Chinolin-2-karbonyl-(L)-asparagin-terc.butylester
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 29), se uvede v reakci 5,45 g (31,4 mmolu) kyseliny chinaldinové ve 161 ml THF s 7,08 g (34,3 mmolu) DCC, 4,63 g (34,3 mmolu) HOBT a 5,38 g (28,6 mmolu) (L)-asparagin-terc.butylesteru (Bachem, Bubendorf, Švýcarsko) Po filtraci, extrakci a chromátografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3:1 se získá čistá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(C#) = 0,15, ťRet(V) = 12'2 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 344.
b) Chinolin-2-karbonyl-(L)-asparagin (hydrochloridová sůl)
4,0 g (11,6 mmolu) chinolin-2-karbonyl-(L)-asparaginterc. butylesteru se pod dusíkovou atmosférou rozpustí ve 40 ml dioxanu a k získanému roztoku se přidá 40 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. V průběhu 17 hodinového míchání při okolní teplotě se vyloučí produkr ve formě pevného podílu. Po filtraci a promytí za použití DIPE se získá čistá požadovaná sloučenina.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200MHz, CDgOD) 3,02(d,J=6Hz,2H),
5,09(t,J=6Hz,1 Η),
7,92(m,1H),
8,12(m,1H),
272
8,26(m,1H),
8,4(m,2H),
9,03(m,1H).
c) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin
Pod dusíkovou atmosférou se 2,0 g (4,10 mmolu) 1-/2(S)hydroxy-3(S)-(trifluoracetylamino)-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexy1methyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazinu (příklad 25 b) rozpustí v 316 ml methanolu, roztok se zahřeje na teplotu 70 °C a potom se k němu po kapkách přidá 103 ml 1M vodného roztoku uhličitanu draselného, načež se směs míchá po dobu 18 hodin při teplotě 70 °C. Reakční směs se potom odpaří za hlubokého vakua a zbytek se rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, 2 díly vody a solanku.
Po vysušení organických fází nad síranem sodným a jejich odpaření se získá požadovaná sloučenina.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CD3OD) 1,42(s,9H,Boc),
0,8-2,1(m,11H,cyklohexyl),
2,35-3,0(m,7H),
3,51(m,1H),
7,25(m,5H).
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin
K 4,69 g (12,2 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazinu ve 250 ml THF se při teplotě 0 °C přidá 3,84 g (13,4 mmolu) chinolin-2-karbonyl-(L)-asparaginu (hydrochloridová sůl) (příklad 29 A,b). K získané suspenzi se přidá 2,18 g (13,4 mmolu) HOBT,
2,76 g (13,4 mmolu) DCC a 2,14 ml (19,5 mmolu) NMM a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0°C a potom ještě po dobu 17 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se zfiltruje a filtrát
273 se odpaří na zbytkový objem asi 50 ml. Jemná suspenze se vyjme methylenchloridem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vodné fáze se extrahují 2 díly methylenchloridu.
Po filtraci sloučených organických fází přes vatu, odpaření a vysrážení z koncentrovaného roztoku ve směsi methanolu a methylenchloridu přidáním DIPE a nakonec hexanu se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(P) = 0,41, tRet^ = 14,8 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 655.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(trifluoracetylamino)-4-fenylbutyl/-1 /fenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin (vylepšená verze postupu podle referenčního příkladu 30a) (200 MHz, CDgOD)
20,49 g (79 mmolu) 2(R)-/1'(S)-(trifluoracetylamino)-2 'fenylethyl/oxiranu (příklad 25a) a 17,56 g (79 mmolu) terc.butyl3-benzylkarbazátu (J.Chem.Perjin I, 1712 (1975)) ve 300 ml ethanolu se pod dusíkovou atmosférou zahřívá po dobu 20 hodin na teplotu 80 °C. Po ochlazení, částečnémodpaření až k započetí krystalizace, filtraci a promytí malým množstvím ethanolu se získá čistá požadovaná sloučenina.
ťRet(V) = 16,1 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 482, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
1,30(s,9H),
2,70(m,2H),
2,83-3,08(m,2H),
3,76(m,1H),
3,85(s,2H),
4,21(m,1H),
7,2-7,4(m,1 OH).
b) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2274 /terč.butoxykarbonyl/hydrazin (vylepšená verze postupu podle referenčního příkladu 30b)
Pod dusíkovou atmosférou se 6,0 g (12,5 mmolu) 1-/2(S)hydroxy-3(S)-(trifluoracetylamino)-4-fenylbutyl/-1-/fenylmethyl/2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazinu rozpustí ve 420 ml methanolu, roztok se zahřeje na teplotu 80 °C a k takto zahřátému roztoku se potom po kapkách přidá 125 ml 1M vodného roztoku uhličitanu draselného (15 minut) a směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, vodu a solanku. Po zfiltrování organických fází přes vatu a odpaření filtrátu se získá požadovaná sloučenina.
tRet(V) = 11,5 minut, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDgOD) 1,29(s,9H),
2,5-3,05(m,5H),
3,56(m,1H),
3,8-3,95(AB,2H),
7,1-7,4(m,1 OH).
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(methoxyfenyl)methyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 29 B, se uvede v reakci 7,00 g (16,8 mmolu) 1-/2(S)-hydroxy-3 (S) -amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(methoxyfenyl)methyl/-2/terc.butoxykarbonyl/hydrazinu ve 420 ml THF s 5,3 g (18,5 mmolu) Chinolin-2-karbonyl-(L)-asparaginu (hydrochloridové sůl) (příklad 29 A,b), 3,0 g (18,5 mmolu) HOBT, 3,8 g (18,5 mmolu) DCC a 5 ml NMM. Reakční směs se potom zfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek po odpaření se vyjme ethylacetátem a promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a to vždy dvakrár. Vodné fáze se extrahují 2 díly ethylacetátu a organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografií
275 na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá čistá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(0) = 0,59, ťRet^V^ ~ 14,5 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 685.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) p-(Methoxyfenyl)karbaldehyd-terc.butoxykarbonylhydrazon
Pod ochrannou atmosférou se 65 ml (534 mmolů) čerstvě destilovaného anisaldehydu rozpustí v 850 ml ethanolu, k získanému roztoku se přidá 70,6 g (534 mmolů) terc.butylkarbazátu a směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 80 °C. Po odpaření reakční směsi se získá požadovaná sloučenina.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDgOD) 1,53(s,9H),
3,82(s,3H),
6,94 a 7,64(2d,J=9Hz, pro 2H), 7,86(s,1H).
b) terč.Butyl-3-(p-methoxyfenylmethy1)karbazát
130 g (520 mmolu) p-(Methoxyfenyl)karbaldehyd-terc.butoxykarbonylhydrazonu se hydrogenuje v 1,3 litru THF v přítomnosti 11,5 g 5% paladia na uhlí. Po odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru přes Celit a odpaření filtrátu se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(F) = 0,3, tRet(V) =8,9 min, ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDgOD) 1,44(s,9H),
3,77(s,3H),
3,83(s,2H),
6,87 a 7,26(2d,J=8 Hz, pro 2H).
276
c) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(trifluoracetylamino)-4-fenylbutyl/-1/p-(methoxyfenyl)methyl/-2-/terc.butoxykarbonylúhydrazin g (57,9 mmolu) 2(R)-/1'(S)-(trifluoracetylamino)-2'fenylethyl/oxiranu (příklad 25a) a 14,6 g (57,9 mmolu) terč.butyl
3-(p-methoxyfenylmethyl)karbazátu ve 220 ml ethanolu se pod ochrannou atmosférou zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 18 hodin.
Po ochlazení, odpaření a digeraci v DIPE se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(F) = 0,42, tRet(V) = 15,8 min.
d) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(methoxyfenyl)methyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 29 B,b se 19,7 g (38,4 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(trifluoracetylamino)-4-fenylbutyl/-1-/p-(methoxyfenyl)methyl/-2/terc.butoxykarbonyl/-hydrazinu v 1 litru methanolu hydrolyzuje 384 ml 1M roztoku uhličitanu draselného za vzniku požadované sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(GZ) = 0,4.
Příklad 30
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyImethyl/-2-/N-methoxykarbonyl(L)-valyl/hydrazin
Pod dusíkovou atmosférou se 100 mg (0,178 mmolu) 1-/2(S)hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4fenylbutyl/-1 -/cyklohexy.lmethyl/hydrazinu (referenční příklad 71e a 34 mg (0,196 mmolu) N-methoxykarbonyl-(L)-valinu (příklad 2b) rozpustí v 1,75 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, k roztoku se přidá 74 mg (0,196 mmolu) HBTU a směs se míchá při okolní teplo277 tě. Po třech dnech se v reakční směsi nachází ještě nezreagovaný hydrazin a ke směsi se ještě jednou přidá 0,3 ekvivalentu Nmethoxykarbonyl-(L)-valinu a 0,3 ekvivalentu HBTU v 0,48 ml 0,3M NMM v DMF. Po 18 hodinách se reakční směs zahustí za hlubokého vakua, zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Vodné fáze se dvakrát extrahují methylenchloridem a organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 15:1 a digeraci z DIPE se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(A') = 0,17, = 14,6 min, spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 718.
W7’ hmotové
Příklad
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-{chinolin-2-karbonyl)-{L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethy1/-2-/3,3-dimethylbutyryl/hydrazin
Pod ochrannou atmosférou se 100 mg (0,178 mmolu) 1—/2(S)— hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethy1/hydrazinu (referenční příklad 71e,i) a 25/Ul (0,196 mmolu) kyseliny 3,3-dimethylmáselné rozpustí v 1,75 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, k roztoku se přidá 74 mg (0,196 mmolu) HBTU a směs se míchá při okolní teplotě. Jelikož po 18 hodinách byl v reakční směsi ještě přítomen nezreagovaný hydrazin, přidá se ke směsi po 0,3 ekvivalentu kyseliny 3,3-dimethylmáselné a HBTU v 0,5 ml 0,3N nMM v DMF. Po stejném zpracování jako v příkladu 30, chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 20:1 a digeraci z DIPE se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(E') = 0,23,
278 tRet(V) = 15,6 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 659.
Příklad 32
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butylaminokarbonyl/hydrazin
Pod ochrannou atmosférou se 100 mg (0,178 mmolu) 1-/2(S)hydroxy-3(S)-N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/hydrazinu (referenční příklad 71c,i) rozpustí v 0,7 ml THF a tento roztok se ponechá s 19/Ul (0,169 mmolu) terč.butylisokyanátu po dobu 17 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje 5% roztokem kyseliny citrónové, vodou a solankou a anorganické fáze se dvakrát extrahují ethylacetátem, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 10:1 se získá požadovaná sloučenina .
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(F*) = 0,16, tRet(V) = 15,3 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 660.
Příklad 33
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chmolin-2-karbonyl-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyImethyl/-2-/benzylaminokarbonyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 32, se uvede v reakci 100 mg (0,178 mmolu) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-f enylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/hydrazinu (referenční příklad
279
71e,i) v 0,7 ml THF s 21/Ul (0,169 mmolu) benzylkyanátu. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 15:1 a digeraci z DIPE se získá požadovaná sloučenina. ‘
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(a') = 0,12, tRet(V) = 15,5 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 694.
Příklad 34
1-/2(S)-Butyryloxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)valyl/hydrazin
K ledově chladné směsi 200 mg (0,33 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/<zyklohexylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazinu ve 2,6 ml dioxanu a 0,4 ml pyridinu se přidá 50/Ul (0,495 mmolu) chloridu kyseliny máselné a 2 mg (0,017 mmolu) DMAP. Po 18 hodinách při okolní teplotě se v reakční směsi podle výsledku analýzy provedené vysokotlakou kapalinovou chromatografií nachází ještě 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin. Proto se k reakční směsi přidá ještě 0,75 ekvivalentu chloridu kyseliny máselné a zrníčko DMAP. Po dalších 18 hodinách se přidá třetí porce 1,5 ekvivalentu chloridu kyseliny máselné a směs se míchá přes noc pči okolní teplotě (podle vysokotlaké kapalinové chromatografie: zcela zreagováno). Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje 2 díly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, vodné fáze se extrahují dvakrát ethylacetátem a organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po digeraci olejovitého zbytku z hexanu v ultrazvukové komoře se získá čistá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(O) = 0,67,
280 tRefc(V) = 17,2 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 676.
Příklad 35 , 1-/2(S)-palmitoyloxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-va* lyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 34, se uvede v reakci 200 mg (0,33 mmolu) 1-2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1/cyklohexy lmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl- (L)-valyll/hydraz inu (příklad 2a) ve 2,6 ml dioxanu a 0,4 ml pyridinu s 0,15 ml (0,495 molu) chloridu kyseliny palmitové a 2 mg (0,017 mmolu) DMAP. K dokončení reakce se přidá další podíl 0,3 ml chloridu kyseliny palmitové a malé množství DMAP, směs se míchá a extrahu je. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3:2 se získá čistá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(H') = 0,47, tRet(V) = 25,2 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 844.
T
Příklad 36
1-/2(S)-(Methoxyacetoxy)-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino“· 4-f enylbutyl/-1 -/cyklohexy lmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příklade 34, se uvede v reakci 200 mg (0,33 mmolu) 1-/2(S)-hydroxy3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1 /cyklohexylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazinu
281 (příklad 2a) v 2,6 ml dioxanu a 0,4 ml pyridinu s 50/Ul (0,495 mmolu) chloridu kyseliny methoxyoctové a 2 mg (0,017 mmolu) DMAP. Za účelem ukončení reakce se přidá ještě 0,5 ekvivalentu chloridu kyseliny methoxyoctové a několik málo zrnek DMAP a směs se míchá. Po extrakci a digeraci ze směsi DIPE a hexanu v ultrazvukové komoře se získá čistá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě: Rf(O) = 0,48, ťRet(V) = 15,6 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 678.
Příklad 37
1-/2(S)-(2-Pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(terč.butoxykarbonyl)amino4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin
500 mg (4,07 mmolu) kyseliny pikolinové (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v 25 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku převede působením 0,57 ml (4,07 mmolu) 1-chlorN,N,2-trimethyl-1-propenaminu /B.Haveaux, A.Dekoker, M.Rens, A.R.Sidani, J.TOye, L.Ghosez, M.Murakami, M.Yoshioka a W.Nagata, Organic Syntheses 59, 26 (1980)/ na chlorid kyseliny. Po 45 minutách se přidá 10 ml THF, 8,3 ml pyridinu, 10 mg DMAP a 1,00 g (2,03 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(terč.butoxykarbonyl)amino4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazinu (=Boc-/PheNNCha/-Boc, referenční příklad 4) a směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě. Poněvadž podle výsledku analýzy provedené vysokotlakovou kapalinovou chromatografií reakční směs obsahuje ještě 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(terc.butoxykarbonyl)amino-4-fenyIbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin, přidají se ještě 2 ekvivalenty chloridu kyseliny pikolinové (připraven výše uvedeným postupem) ve formě roztoku ve 20 ml methylenchloridu. Po 18 hodinách při okolní teplotě se směs zředí methylenchloridem, promyje dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, organické
282 fáze se extrahují 2 díly methylenchloridu, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Hnědý zbytek se rozpustí ve směsi methylenchlo ridu a ethylacetátu, k roztoku se přidá 10 g silikagelu a směs se odpaří. Získaný prášek se nanese na sloupec silikagelu a eluuje za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(N) = 0,17, tRet(V) = 19,9 min, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDgOD) 0,6-1,85(m,11Η,cyklohexyl),
1,36 a 1,40(2s,18H,2 Boc),
2,4-3,1(m,6H),
4,28(m,1H),
5,28(m,2H),
7,1-7,3(m,5H),
7,72(m,1H),
8,08(m,1H),
8,28(d,J=7 Hz,1H),
8,75(d,J=5 Hz,1H).
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-!-/cyklohexylmethyl/-2-/pyridin-2-ylkarbonyl/hydrazin
i) 200 mg (0,335 mmolu) 1-/2(S)-(pyridin-2-ylkarbonyl)oxy3{S)-(terč.butoxykarbony1)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxy-karbonyl/hydrazinu se pod dusíkovou atmosférou rozpustí ve 200 ml kyseliny mravenčí, roztok se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě a potom odpaří za hlubokého vakua. Zbytek se rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a solanku a organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří.
tRet(V) = 11,9 min.
ii) Výše uvedený zbytek se rozpustí v 5,3 ml 0,25M NMM v
233 acetonitrilu a k získanému roztoku se přidá 134 mg (0,763 mmolu)
N-(methoxykarbonyl)-L)-valinu (příklad 2b) a 313 mg (0,826 mmolu)
HBTU. V průběhu 18 hodinového míchání při okolní teplotě se vyloučí sraženina požadované sloučeniny, která se odfiltruje a promyje malým množstvím acetonitrilu.
tRet(V) ~ 15,9 min, hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 554,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(500 MHz, DMSO-dg)
0,64 a 0,70(2s, J=7Hz, (HgOgC) ,
0,81 (m,2Hax-C6Hn ) , bOeím^H^-CgH^), 1,30(m,H1_ax-C6Hii),
1,57(m,3Heq-C6Hl1),
1,74(m,1 Heq-C6Hl1),
1,79(oktet,J=7Hz,HC(CHg)2),
1,88(m,1Heq-CgHll),
2,47-2,60(m,H-C1,HCH-CgH1]),
2,66-2,84(m,H-C1,HCH-CgH1],H2C-fenyl), 3,44(m,HC2),
3,50(s,H3C-O),
3,73(m,HCalfa-Val),
3,94(m,HCg),
4,94(s,HO),
6,97(d,J=9Hz,ΝΗ-Val),
7,05(m,HCfenyů)1), 7,12(m,4 HCfenyl), 7,51(d,J=9 Ηζ,ΗΝ-Cg
7,61(m,H5-Py), 8,00(m,H3-Py,H4-Py), 8,61(d,J=5 Hz,Hg-Py),
9,70(s,HN-N).
Příklad 38
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-{L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-methyloxykarbonyl)-(L)-va284 lyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 40, se uvede v reakci 157,4 mg (0,898 mmolu) N-(methoxykarbonyl)-(L)-valinu (příklad 2b) a 453 mg (0,817 mmolu) 1-/2(S)hydroxy-3(S)-(N-{chinolin-2-karbony1)-(L)-asparaginyl)amino-4fenylbutyl/-1-/fenyImethy1/hydrazin v 8 ml 0,3M NMM v DMF se 340 mg (0,898 mmolu) HBTU. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené na počátku methylenchloridem a potom směsí methylenchlořidu a methanolu s gradientem 50:1 až 25:1 se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(J^) = 0,16, tRet(v) = 13,6 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H) = 712.
Příklad 39
1- /2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-{chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-ethyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin mg (0,189 mmolu) N-(ethoxykarbonyl)-(L)-valinu (příklad 9a), 35 mg (0,259 mmolu) HOBT a 38 mg (0,198 mmolu) EDC se rozpustí pod ochrannou atmosférou v 0,7 ml 0,3M NMM v DMF a získaný roztok se míchá po dobu 10 minut při okolní teplotě.
Přidá se 100 mg (0,180 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin2- karbonyl)-{L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenyImethy1/hydrazinu (příklad 40a) a směs se míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se odpaří za hlubokého vakua, zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 2 díly 10% kyseliny citrónové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Vodné fáze se ještě extrahují dvakrát ethylacetátem a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří.
Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchlořidu a methanolu v objemovém
285 poměru 12:1 se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(l') = 0,25, tRet(V) = 14,3 min.
Příklad 40
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin
K 50 mg (0,198 mmolů) Z-(L)-valinu a 100 mg (0,18 mmolů)
1- /2(S)-Hydroxy-3(5)-(N-{chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl) amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmethyl/hydrazinu v 1,8 ml 0,3M roztoku NMM v DMF se pod dusíkovou atmosférou přidá 75,1 mg (0,198 mmolů) HBTU a směs se míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se odpaří za hlubokého vakua, zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 2 díly 10% roztoku kyseliny citrónové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Vodné fáze se ještě extrahují dvakrát ethylacetátem a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 19:1 se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(j') = 0,27, tRet^ = 15/7 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 788.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1 —/fenylmethy1/hydrazin
1,0 g (1,53 mmolů) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin2- karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazinu (příklad 29 B) se
286 pod ochrannou atmosférou rozpustí v 10 ml kyseliny mravenčí a získaný roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin.
Po odpaření kyseliny mravenčí za hlubokého vakua, rozdělení zbytku mezi 3 díly ethylacetátu, nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a solanku, vysušení organických fází nad síranem sodným a odpaření se získá požadovaná sloučenina.
tRet(V) = 10,7 min.
Příklad 41
Některým z výše nebo dále uvedených způsobů se připraví 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-allyloxykarbonyl) - {L)-valyl/ hydrazin.
Příklad 42
Některým z výše nebo dále uvedených způsobů se připraví 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-{chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-methyloxykarbony 1 )-(L)-valyl/hydrazin.
Příklad 43
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-{chinolin-2-karbonyl)—(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(methoxyfenyl)methy1/-2-/N-{benzyloxykarbony 1 ) - (L)-valyl/hydrazin
330 mg (1,32 mmolu) Z-(L)-valinu a 700 mg (1,197 mmolu)
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl(amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(methoxyfenyl)methyl/hydrazinu (příklad 49 B) se pod atmosférou dusíku rozpustí ve 11,6 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, k roztoku se přidá 0,50 g (1,32 mmolu)
237
HBTU a směs se míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se odpaří za hlubokého vakua, zbytek se vyjme ethylace tátem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Vodné fáze se ještě extrahují ethylacetátem a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem a krystalizací z DIPE se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(G*) = 0,50, tRet(V) = 15,4 min.
Příklad 44
Některým z výše nebo dále uvedených způsobů se připraví 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-allyloxykarbony 1 )-(L)-valyl/hydrazin.
Příklad 45
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-(4-methoxyfenyl)butyl/-1-/benzyl/-2-/N-methyloxykarbonyl) (L)-valyl/hydrazin se připraví některým z výše nebo dále uvedených způsobů.
Příklad 46
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-(4-methoxyfenyl)butyl/-1-/benzyl/-2-/N-benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin se připraví některým z výše nebo dále uvedených způsobů.
Příklad 47
288
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-{chinolin-2-karbonyl)-(L)asparaginyl)amino-4-(4-benzyloxyfenyl)butyl/-1-/benzyl/-2-/N-methyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin se připraví některým z výše nebo dále uvedených způsobu.
Příklad 48 <
- 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-{L)-asparaginyl)amino-4-(4-benzyloxyfenyl)butyl/-1-/benzyl/-2-/N-allyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin se připraví některým z výše nebo dále uvedených způsobů.
Příklad 49
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(methoxyfenyl)methyl/-2-/N-(ethoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 39, se uvede v reakci 71,2 mg (0,376 mmolu) N-(ethoxykarbonyl)-(L)-valinu (příklad 9a), 66 mg (0,487 mmolu) HOBT, 72,1 mg (0,376 mmolu) EDC a 200 mg (0,34 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p, (methoxyfenylJmethyl/hydrazinu v 1,33 ml 0,3M NMM v DMF. Po chromatográfií na sloupci silikagelu za použití elučni soustavy » tvořené zpočátku methylenchloridem a potom směsí methylenchloridu a methanolu s gradientem od 50:1 do 20:1 se získá požadovaná sloučenina.
tRet(V) = 13,9 min*
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-{chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl) amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(methoxyfenyl)methy1/hydrazin
289
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/p-(methoxyfenyl)methyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 40a, se uvede v reakci 4,6 g (6,71 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1/p-{methoxyfenyl)methyl/-2-/terc.butoxykarbony1/hydrazinu (příklad 29 C) s 168 ml kyseliny mravenčí za vzniku požadované sloučeniny.
tRet(V) = 10,8 min.
Příklad 50
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenyImethy1/-2-/N-(allyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin se připraví některým z výše nebo dále uvedených způsobů.
Příklad 51
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-{L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmethyl/-2-/N-(methyloxykarbonyl)-(L)-valyl/-hydrazin se připraví některým z výše nebo dále uvedených způsobů.
Příklad 52
1-/2(S)-Hydroxy-3(5)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmethyl/-2-/N-(allyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin se připraví některým z výše nebo dále uvedených způsobů.
Příklad 53
290
Postupem, který je analogický s některým z výše uvedených způsobů, se připraví následující sloučeniny:
A) 1 -/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-cyklohexylbuty1/-1-/4-methoxyfenylmethy1/-2-/N-(methy1oxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-cyklohexylbutyl/-1-/4-isobutyloxyfenylmethyl/-2-/N(methyloxykarbonyl) — (L)-valyl/hydrazin,
C) 1 -/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-cyklohexylbuty1/-1-/4-ethoxyfenylmethyl/-2-/N-(methyloxykarbonyl )-(L)-valyl/hydrazin,
D) 1 -/2 ( S)-Hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-cyklohexylbuty1/-1-/4-benzyloxyfenylmethyl/-2-/N-{methy loxykarbony1)-(L)-valyl/hydrazin.
Přiklad 54
Postupem, který je analogický s některým z výše uvedených postupů, se připraví:
-/2 (S)-Hydroxy-3 ( S)- (N-methoxykarbonyl-{L) -valyl )amino-4-f enylbutyl/-1 -/cyklohexy lmethyl/-2-/2-pyr idylkarbonyl/hydr azin.
Příklad 55
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N- (chinolin-2-karbonyl)-L)-asparaginyl)amino-4 -feny lbutyl/-1 -/fenylmethyl/-2-/N- ( 2 - ( 2-methoxyethoxy) ethoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v pří291 kladu 40, se uvede v reakci 52 mg (0,198 mmolu) N-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)karbonyl-(L)valinu (příklad 11a) a 100 mg (0,180 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbony1)-(L)-asparaginyl )amino-4-fenylbutyl/-1 -/feny lmethyl/hydrazinu v 1,8 ml 0,3M NMM v DMF s 75,1 mg (0,198 mmolu) HBTU. Zbytek po odpaření se vyjme methylenchloridem a promyje 2 díly 10% roztoku kyseliny citrónové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Vodné fáze se ještě dvakrát extrahují methylenchloridem a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 19:1 se získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^(JZ) = 0,08, tRet^ = 13,5 min' hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 800.
Příklad 56
1-/2(S)-(2-Pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-/N-(chinolin-2-karbonyl)(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 37, se 51 mg (0,416 mmolu) kyseliny 2-pikolinové v 0,8 ml převede působením 59/Ul (0,416 mmolu) 1-chlor-Ν,Ν,2-trimethyl1-propenaminu na chlorid kyseliny. Tento chlorid se po přídavku 0,5 ml dioxanu a 0,4 ml pyridinu uvede v reakci s 148 mg (0,208 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-{L)-asparaginyl )amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazinu (příklad 38) v 5 ml dioxanu v přítomnosti 0,5 mg DMAP. Poněvadž podle výsledku vysokotlaké kapalinové chromatografie není po 18 hodinách acylován veškery edukt, přidá se znovu chlorid kyseliny. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené zpočátku methylenchloridem a potom směsí methylenchloridu a methanolu 15:1
292 se získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M+H)+ = 817.
Příklad 57
1-/2(S)-butyroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)valyl/hydrazin
K roztoku 121 mg (0,17 mmolu) 1-/2(S)-Hydroxy-3(5)-(N(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/feny lmethy 1/-2-/N- {methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin (příklad 38) v 3,5 ml dioxanu se přidají 2 ml methylenchloridu , 0,4 ml pyridinu, malé množství DMAP a 0,2 ml chloridu kyseliny máselné. Po zředění reakční směsi methylenchloridem, promytí 2 díly nasyce ného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, extrakci vodných fází 2 díly methylenchloridu, vysušení organických fází nad síranem sodným, odpařením a chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu s gradientem 50:1 až 19:1 se získá požadovaná sloučenina.
Chromatograf ie na tenké vrstvě: R^ď) = 0,5, tRet(V) = 15,6 min.
Příklad 58
1-/2(S)-(2-Pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)asparaginyl)amino-4-fenyIbuty1/-1-/p-(methoxyfenyl)methy1/-2/N-(benzyloxykarbony1)-(L)-valyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 37, se 72,7 mg (0,591 mmolu)' kyseliny 2-pikolinové ve 2 ml methylenchloridu s 87/Ul (0,614 mmolu) 1-chlor-Ν,Ν,2-trimethy 1-1-propenaminu převede na chlorid kyseliny. Posledně uve293 děny chlorid se po přidání 1,36 mk pyridinu uvede v reakci se 100 mg (0,118 mmolu) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(methoxyfenyl)methyl/-2-/N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazinu v přítomnosti 1 mg DMAP. Potom se po částech přidává další chlorid kyseliny a to až do okamžiku, kdy je pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie zjištěno, že veškerý edukt byl acylován na požadovanou sloučeninu.
Příklad 59
1-/2(S)-(methoxyacetoxy)-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl )amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(methoxyfenyl)methyl/-2-/N-(benzy loxykarbony 1 )-(L)-valyl/hydrazin
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 34, se 100 mg (0,118 mmolu) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/ρ-(methoxy fenyl )methyl/-2-/N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-vály1/hydraz inu (příklad 43) v 2,4 ml dioxanu a 0,14 ml pyridinu acyluje na požadovanou sloučeninu v přítomnosti 0,7 DMPA a za použití 38,5^ (0,35 mmolu) chloridu kyseliny methoxyoctové.
tRet^ = 17,8 min*
Příklad 60
Želatinový roztok
Sterilizovaný vodný roztok jedné ze sloučenin obecnéhovzorce I připravených v příkladech , který navíc obsahuje % cyklodextrinu, a sterilní fenolem konzervovaný želatinový roztok se za zahřívání a aseptických podmínek smísí v takové míře, že se 2Íská 1,0 ml roztoku následujícího složení:
účinná látka mg
294
želatina 150,0 mg
fenol 4,7 mg
destilovaná veda s 20 % cyklodektřinu 1,0 ml
Přiklad 61
Sterilní suchá látka pro injekce mg jedné ze sloučenin obecného vzorce I připravených » v příkladech se rozpustí v 1 ml vodného roztoku obsahujícího mg manitu a 20 % cyklodextrinu ve funkci solubilizačního činidla. Tento roztok se potom sterilizuje a za septických podmínek plní do 2 ml ampulí, ve kterých se hluboko podchladí a lyofilizuje. Bezprostředně před použitím se lyofilizát rozpustí v 1 ml destilované vody nebo v 1 ml fyziologického roztoku. Tento roztok se aplikuje intramuskulárně nebo intravenózně.
Tato formulace může být rovněž plněna do dvojkomorových injekčních ampulí.
Příklad 62
Nosní spray
500 mg jemně rozemletého prášku (velikost částic je menší než 5,0/Um) jedné ze sloučenin obecného vzorce I připravených v příkladech se suspenduje ve směsi 3,5 ml My* glyolu 812 a 0,08 g benzylalkoholu. Tato suspenze se potom naplní do nádržky s dávkovacím ventilem. Do nádržky se potom pod * tlakem zavede 5,0 g Freonu 12 a to přes uvedený dávkovači ventil. Třepáním se dosáhne rozpuštění freonu ve směsi Myglyolu a benzylalkoholu. Nádržka obsahuje asi 100 dílčích dávek, které mohou být aplikovány jednotlivě.
Přiklad_63
Lakové tablety
Pro výrobu 10 000 tablet obsahujících po 100 mg
295
účinné 'látky se použijí následující složky
účinná látka 1000 g
kukuřičný škrob 680 g.
koloidní kyselina křemičitá 200 g
stearát hořečnatý 20 g
kyselina stearová 50 g
natriumkarboxymethy1škrob 250 g
voda dostatečné množství
Směs jedné ze sloučenin obecného vzorce I připravených v příkladech , 50 g kukuřičného škrobu a koloidní kyseliny křemičité se společně se škrobovým mazem,připraveným z 250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody, zpracuje na vlhkou masu. Tato vlhká masa se potom protlačí sítem s velikostí ok 3 mm, načež se vysuší při teplotě 45 °C po dobu 30 minut ve vířivé vrstvové sušičce. Vysušený granulát se protlačí sítem s velikostí ok 1 mm a smísí s předběžně prosetou (síto s velikostí ok 1 mm) směsí 330 g kukuřičného škrobu, stea-r rátu hořečnatého, kyseliny stearové a natriumkarboxymethylškrobu a získaná směs se slisuje na mírně vyklenuté tablety.

Claims (46)

  1. PATENTOVÉ
    Sloučeniny obecného vzorce I
    7 !/ -V i f ve kterém
    R^ a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, acylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu, sulfo-skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou substituovanou sulfonylovou skupinu, s výhradou spočívající v tom, že nejvýše jeden z R] a Rg znamená atom vodíku, a
    R3 a Rg vždy nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu,
    Rg a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
    Rg znamená acyloxy-skupinu,
    R^. znamená atom vodíku a
    297 znamená nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, jakož i soli uvedených sloučenin, pokud tyto sloučeniny obsahují solitvorné skupiny, přičemž z rozsahu sloučenin obecného vzorce I je vyloučena sloučenina, ve které R^ a Rg vždy znamená acetylovou skupinu, Rg, Rg, R^, Rg a Rg vždy znamenají atom vodíku,
    Rg znamená acetyloxy-skupinu a R^ znamená 2,2-/N-ethoxykarbonylmethyl)-N-methyl/hydrazin-1-ylkarbonylmethylovou skupinu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R.j a Rg nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, aryl(nižšíalkanoyl)ovou skupinu, ve které arylová skupina obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a je nesubstituována nebo může být jednou nebo až trojnásobně substituována nižší alkylovou skupinou, halogen (nižší alkyDovou skupinou, fenylovou skupinou, 1- nebo 2-naftylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxyskupinou, karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, amino-skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší alkanoyl ) aminovou skupinou, atomem halogenu, karboxylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, fenyl-, naftyl- nebo fluóreňyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, sulfo-skupinou, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinou, fosfono-skupinou, hydroxy(nižší alkoxy)fosforylovou skupinou nebo di(nižší alkoxy)fosfory lovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)aminosulfonylovou skupinou, nitro skupinou nebo/a kyano-skupinou, a ve které nižší alkanoylová skupina je nesubstituována nebo substituována karbamoylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, která je na atomu dusíku substituována jedním nebo
    298 dvěma substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, karboxy(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovou skupinu, di(nižší alkylamino(nižší alkyl)ovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)o vou skupinu a di(nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, heterocyklyl(nižší alkanoyl)ovou skupinu, ve které heterocyklylová skupina znamená thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pirazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, 3,1-benzfuranylovou skupinu, cyklohexa/b/pyrrolylovou skupinu, cyklohexa/b/pyridylovou skupinu, cyklohexa/b/pyrazinylovou skupinu, cyklohexa/b/pyrimidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, imidazolidylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolinylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, 4,5,6,7tetrahydroindolylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, která je vázána přes kruhový uhlíkový atom nebo kruhový dusíkový atom, na amino-dusíku heterocyklyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou substituovanou amino(nižší alkanoyl) ovou skupinu, ve které heterocyklyl(nižší alkanoyl)ová skupina má významy uvedené výše pro heterocyklyl(nižší alkanoyl)ovou skupinu obecných substituentů nebo Rg, halogen(.nižší alkanoyl)ovou skupinu, která obsahuje nejvýše tři halogenové atomy,/N-heterocyklyl(nižšíalkyl)karbamoyl/(nižší alkanoyl)ovou skupinu, ve které heterocyklylová skupina je zvolena z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu,
    299 pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, které mohou být také zcela nebo částečně nasyceny, morfolinylovou skupinu a thiomorfolinylovou skupinu, (nižší alkoxykarbonylovou skupinu, aryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, ve které arylová skupina znamená fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, 1- nebo 2-naftylovou skupinu, fluorenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je jednou nebo vícenásobně substituována nižší alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, atomem halogenu nebo/a nitro-skupinou, heterocykly1(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, ve které heterocyklylová skupina je zvolena z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, které mohou být také zcela nebo částečně nasyceny, morfolinylovou skupinu a thiomorfolinylovou skupinu, a je nesubstituována nebo substituována nižší alkylovou skupinou, (nižší alkenyl)oxykarbonylovou skupinu, ve které je nižší alkenylová skupina na kyslíkovém atomu vázána přes nasycený uhlíkový atom, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, (nižší alkan)sulfonylovou skupinu, heterocyklylsulfonylovou skupinu, ve které heterocyklylová skupina je zvolena z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou' skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, které mohou být také zcela nebo částečně nasyceny, morfolinovou skupinu a thiomorfolinovou skupinu, a je nesubstituována nebo může být sub300 stituována nižší alkylovou skupinou, karbamoylovou skupinu, N-heterocyklyl(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, ve které heterocyklylová skupina nezávisle znamená jednu ze skupin, které byly uvedeny výše při definici heterocyklyKnižší alkanoyl)ové skupiny obecných substituentů R^ nebo Rg, acylový zbytek aminokyseliny vázaný přes karbonylovou skupinu 1-karboxy-funkce, jehož amino-funkce je volná nebo acylována jednou z dalších skupin, které byly až dosud uvedeny pro R^ a Rg, přičemž aminokyselinové zbytky jsou zvoleny ze skupin aminokyselin vázaných přes karbonylovou skupinu jejich 1-karboxyfunkce z množiny zahrnující glycin, alanin, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, prolin, trans-3- a trans-4hydroxyprolin, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, beta-fenylserin, fenylglycin, alfa-naftylamin, cyklohexylalanin, cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu indolin-2-karboxylovDU, kyselinu 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylovou, kyselinu asparagovcu, asparagin, kyselinu aminomalonovou, monoamid kyseliny aminomalonové, kyselinu glutamovcu, glutamin, histidin, arginin, lysin, delta-hydroxylysin, ornithin, kyselinu 3 -aminopr opa novou, kyselinu alfa,gama-diaminomáselnou a kyselinu alfa,beta-diaminopropionovou, přičemž každá z uvedených aminokyselin se může kromě glycinu vyskytovat ve formě D, L nebo (D,L) a alfa-amino-skupina je nesubstituována nebo N-acylována některou ze skupin uvedených výše pro R^ a Rg kromě některého z uvedených acylových zbytků aminokyseliny, nebo N-/morfolino(nižší alkyl)/aminokarbonylovou skupinu, N-/fenyl(nižší alkyl)/aminokarbo nylovou skupinu, N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu nebo N/(nižší alkoxy)(nižší alkyl)/aminokarbonylovou skupinu nebo acylový zbytek aminokyseliny, který byl definován výše a ve kterém je alfa-amino-skupina acylována jedním z těchto zbytků, s výhradou spočívající v tom, že nejvýše
    301 jeden z obou R1 nebo Rg může znamenat atom vodíku,
    Rg, R^, Rg a Rg znamenají atom vodíku,
    Rg znamená nižší alkylovou skupinu, cykloalkyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 7 uhlíkových atomů a je nesubstituován nebo jednou nebo až třikrát substituován nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, amino-skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinou, atomem halogenu, nitroskupinou nebo/a kyano-skupinou, aryl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které arylový zbytek je nezávisle definován jako arylový zbytek v aryl(nižší alkanoyl)ové skupině obecných substituentů R^ nebo Rg, nebo fenylínižší alkoxy)benzylovou skupinu, 4-/3,4-di(nižší alkoxy)benzyloxy/benzylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)benzylovou skupinu, (nižší alkylen)dioxyfenylmethylovou skupinu, thienylmethylovou skupinu nebo tetrahydropyran-4-ylmethylovou skupinu,
    Rg znamená (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, oktanoyloxy-skupinu, nonanoyloxy-skupinu, dekanoyloxy-skupinu, undekanoyloxyskupinu, dodekanoyloxy-skupinu, hydroxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, halogen(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, karboxy(nižší alkanoyl)oxyskupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, karbamoyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, (nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, hydroxykarboxy(nižšíalkanoyl)oxy-skupinu, hydroxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, dihydroxykarboxy(nižší alkanoylo)oxy-skupinu, dihydroxy(nižší alkoxyJkarbonyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, pyrrolylkarbonyloxy-skupinu, furyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, thienylkarbonyloxyskupinu, imidazolyKnižší alkanoyl)oxy-skupinu, pyridyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, indolylkarbonyloxy-skupinu, chinolyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, pyrrolidinylkarbo302 nyloxy-skupinu, piperidinvlkarbonyloxy-skupinu, morfolinokarbonyloxy-skupinu, thiomorfolinokarbonyloxy-skupinu, morfolinoacetyloxy-skupinu, thiomorfolinoacetyloxy-skupinu nebo 4-(nižší alkyl)-1-piperazinoacetyloxy-skupinu, (nižší alkenoyl)oxy-skupinu, (nižší alkinoyl)oxy-skupinu, cykloalkylkarbonyloxy-skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylacetoxyskupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, fenyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, která je na fenylovém zbytku nesubstituována nebo jednou nebo vícenásobně substituována nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, piperidinomethylovou skupinou, piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkanoyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfolino(nižší alkyDovou skupinou, thiomorfolinomethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo/a nitro-skupinou, nebo skupinu aminokyseliny vázanou přes karbonyloxy-skupinu, která obsahuje karbonylovou skupinu z karboxy-skupiny příslušné aminokyseliny, která je zvolena z množiny zahrnující glycin, alanin, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou, kyselinu 5aminohexanovou, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, methioni, cystein, prolin, fenylalanin, tyrosin, cyklohexylalanin, tryptofan, kyselinu asparagovou, asparagin, kyselinu glutamovou, glutamin, histidin, arginin, lysin, ornithin, kyselinu 3-aminopropanovou, kyselinu alfa,gama-diaminomáselnou a kyselinu alfa,beta-diaminopropionovou, přičemž každá z uvedených aminokyselin se může kromě případů, kdy neexistuje žádný asymetrický uhlíkový atom, vyskytovat ve formě D, L nebo (D,L) a v těchto aminokyselách je aminoskupina nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alky303 lována nižší alkylovou skupinou, pyridy(nižší alkyl)ovou skupinou nebo/a fenyl(nižší alkyllovou skupinou nebo/a N-acylována nižší alkanoylovou skupinou, fenyl(nižší alkanoyllovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou nebo fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, nebo palmitoylovou skupinu a
    R7 nezávisle na Rg znamená některou ze skupin uvedených pro
    R * r3, nebo její sůl, pokud v uvedené sloučenině existuje alespoň jed- * na solitvorná skupina.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R^ a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, aryl(nižší alkanoyllovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a je nesubstituován nebo může být jednou nebo až třikrát substituován nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkyllovou skupinou, fenylovou skupinou, 1- nebo 2naftylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxyskupinou, karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, amino-skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší alkanoyl ) amino-skupinou, atomem halogenu, karboxylovou sku« pinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, fenyl-, naftyl- nebo fluorenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, sulfo-skupinou, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinou, fosfono-skupinou, hydroxy(nižší alkoxy)fosforylovou skupinou nebo di(nižší alkoxy)fosforylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mononebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)aminosulfonylovou skupinou, nitro- skupinou nebo/a kyano-skupinou, a ve které je nižší alkanoylový zbytek nesubstituován
    304 nebo substituován karbamoylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, která je na dusíkovém atomu substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, karboxy(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovou skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)ovou skupinu, hydroxy(nižší alkyDovou skupinu a di(nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, heterocyklyl(nižší alkanoyl)ovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek znamená thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochino lylovou skupinu, 3,1-benzfuranylovou skupinu, cyklohexa/b/ pyrrolylovou skupinu, cyklohexa/b/pyridylovou skupinu, cyklohexa/b/pyrazinylovou skupinu, cyklohexa/b/pyrimidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, imidazolidylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfo linylovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolinylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, 4,5,6,7tetrahydroindolylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, a je vázán přes kruhový uhlíkový atom nebo přes kruhový dusíkový atom, /(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)/(nižší alkanoyl)ovou skupinu, amino(nižší alkanoyl)ovou skupinu substituovanou na amino-dusíkovém atomu heterocyklyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ve které je heterocyklyl(nižší alkanoyl)ová skupina nezávisle definována jako výše uvedená heterocyklyl(nižší alkanoyl)ová skupina obecných substituentů nebo Rg, halogen(nižší alkanoyl)ovou skupinu, která obsahuje nejvýše tři halogenové atomy, (N-heterocyklyl(nižší alkyl)karbamoyl/(nižší alkanoyl)ovou skupinu, ve které je heterocyklylový zbytek zvolen z
    305 množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, které mohou být také zcela nebo částečně nasyceny, morfolinylovou skupinu a thiomorfolinylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, aryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek znamená fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, 1- nebo 2-naftylovou skupinu, fluorenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu jednou nebo vícekrát substituovanou nižší alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, atomem halogenu nebo/a nitro-skupinou, heterocyklyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, ve které je heterocyklylový zbytek zvolen z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, které mohou být také zcela nebo částečně nasyceny, morfolinylovou skupinu a thiomorfolinylovou skupinu, a je nesubstituován nebo substituován nižší alkylovou skupinou, (nižší alkenyl)oxykarboriylovou skupinu, ve které je nižší alkenylový zbytek na kyslíkovém atomu vázán přes nasycený uhlíkový atom, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, /(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)/(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, (nižší alkan)sulfonylovou skupinu, heterocyklylsulfonylovou skupinu, ve které je heterocyklylový zbytek zvolen z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou sku306 pinu, které mohou být také zcela nebo částečně nasyceny, morfolinylovou skupinu a thiomorfolinylovou skupinu, a je nesubstituován nebo substituován nižší alkylovou skupinou, karbamoylovou skupinu, N-heterocyklyl(nižší.alkyl)N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek nezávisle znamená některou ze skupin uvedených výše při definici heterocyklyl(nižší alkanoyl)ového zbytku obecných substituentu R^ nebo Rg, nebo acylový zbytek aminokyseliny vázaný přes karbonylovou skupinu 1-karboxy-funkce, jehož amino-funkce je volná nebo acylována jednou z dalších skupin, které byly až dosud uvedeny pro R1 a Rg, přičemž aminokyselinové zbytky jsou zvoleny ze skupin aminokyselin vázaných přes karbonylovou skupinu jejich 1-karboxyfunkce z množiny zahrnující glycin, alanin, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, prolin, trans-3- a trans-4hydroxyprolin, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, beta-fenylserin, fenylglycin, alfa-naftylamin, cyklohexylalanin, cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu indolin-2-karboxylowu, kyselinu 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylov3u, kyselinu asparagovou, asparagin, kyselinu aminomalono-vcu, monoamid kyseliny aminomalonové, kyselinu glutamovou, glutamin, histidin, arginin, lysin, delta-hydroxylysin, ornithin, kyselinu 3-aminopropanovcu, kyselinu alfa,gama-diaminomáselnou a kyselinu alfa,beta-diaminopropionovou, přičemž každá z uvedených aminokyselin se může kromě glycinu vyskytovat ve formě D, L nebo (D,L) a alfa-amino-skupina je nesubstituována nebo N-acylována některou ze skupin uvedených výše pro R^ a Rg kromě některého z uvedených acylových zbytků aminokyseliny, s výhradou spočívající v tom, že nejvýše jeden z obou R^ nebo Rg může znamenat atom vodíku,
    R2, R4, Rg a Rg znamenají atom vodíku,
    Rg znamená nižší alkylovou skupinu, cykloalkyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až
    307
    7 uhlíkových atomů a je nesubstituován nebo jednou nebo až třikrát substituován nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, amino-skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou, atomem halogenu, nitro-skupinou nebo/a kyanoskupinou, nebo aryl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které arylový zbytek je nezávisle definován jako arylový zbytek v aryl(nižší alkanoyl)ové skupině obecných substituentů R^ nebo Rg,
    Rg znamená (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, oktanoyloxy-skupinu, nonanoyloxy-skupinu, dekanoyloxy-skupinu, undekanoyloxyskupinu, dodekanoyloxy-skupinu, hydroxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, halogen(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, karboxy(nižší alkanoyl)oxyskupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, karbamoyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, (nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, hydroxykarboxy(nižšíalkanoyl)oxy-skupinu, hydroxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, dihydroxykarboxy(nižší alkanoylo)oxy-skupinu, dihydroxy(nižší alkoxyJkarbonyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, pyrrolylkarbonyloxy-skupinu, furyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, thienylkarbonyloxyskupinu, imidazolyKnižší alkanoyl)oxy-skupinu, pyridyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, indolylkarbonyloxy-skupinu, chinolyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, pyrrolidinylkarbonyloxy-skupinu, piperidinylkarbonyloxy-skupinu, morfolinokarbonyloxy-skupinu, thiomorfolinokarbonyloxy-skupinu, morfolinoacetyloxy-skupinu, thiomorfolinoacetyloxy-skupinu nebo 4-(nižší alkyl)-1-piperazinoacetyloxy-skupinu, (nižší alkenoyl)oxy-skupinu, (nižší alkinoyl)oxy-skupinu, cykloalkylkarbonyloxy-skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylacetoxyskupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, fenyKnižší alkanoyl)oxy-skupinu, která je na fenylovém zbytku nesubstituovaná nebo jednou nebo více308 násobně substituována nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, piperidinomethylovou skupinou, piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkanoyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfolino(nižší alkyl)ovou skupinou, thiomorfolinomethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo/a nitro-skupinou, nebo skupinu aminokyseliny vázanou přes karbonyloxy-skupinu, která obsahuje karbonylovou skupinu z karboxy-skupiny příslušné aminokyseliny, která je zvolena z množiny zahrnující glycin, alanin, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou, kyselinu 5aminohexanovou, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, methioni, cystein, prolin, fenylalanin, tyrosin, cyklohexylalanin, tryptofan, kyselinu asparagovou, asparagin, kyselinu glutamovou, glutamin, histidin, arginin, lysin, ornithin, kyselinu 3-aminopropanovou, kyselinu alfa,gama-diaminomáselnou a kyselinu alfa,beta-diaminopropionovou, přičemž každá z uvedených aminokyselin se může kromě případů, kdy neexistuje žádný asymetrický uhlíkový atom, vyskytovat ve formě D, L nebo (D,L) a v těchto aminokyselách je aminoskupina nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována nižší alkylovou skupinou, pyridy(nižší alkyl)ovou skupinou nebo/a fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou nebo/a N-acylována nižší alkanoylovou skupinou, fenyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou nebo fenyl(nižší alkdxy)karbonylovou skupinou, a
    R7 nezávisle na Rg znamená některou ze skupin uvedených pro r3, nebo její sůl, pokud v uvedené sloučenině existuje alespoň jedna solitvorná
    309
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve které a Rg nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl (nižší alkanoyl)ovou jskupinu, fenyKnižší alkanoyllovou skupinu, ve které je nižší alkanoylový zbytek substituován karbamoylovou skupinou, morfolino(nižší alkanoyl)ovou skupinu, thiomorfolino(nižší alkanoyllovou skupinu, pyridyl(nižší alkanoyllovou skupinu, chinolyl(nižší alkanoyl)ovou skupinu, tetrazolyl(nižší alkanoyllovou skupinu, amino(nižší alkanoyllovou * skupinu substituovanou na amino-dusíkovém atomu N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylovou skupinou, halogen(nižší alkanoyllovou skupinu, která obsahuje nejvýše tři halogenové atomy, 2/N-morfolino(nižší alkylIkarbamoyl/(nižší alkanoyllovou skupinu, 2-/N-pyridyl(nižší alkyl)karbamoyl/(nižší alkanoyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, tetrahydrofuryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, (nižší alkenyl)oxykarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, /(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)/(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, (nižší alkan)sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonylovou skupinu, thiomorfolinosulfonylovou skupinu, N-pyridy(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu nebo acylový zbytek aminokyseliny,vázaný přes karbonylovou skupinu jeho karboxylové skupiny, přičemž uvedená aminokyselina je zvolena z množiny zahrnující glycin, alanin, valin, * leucin, isoleucin, kyselinu glutamovou a asparagin a kromě glycinu existuje ve formě D, L nebo (D,L), přičemž Λ alfa-amino-skupina je nesubstituována nebo acylována jednou z ostatních až dosud uvedených skupin R^ nebo Rg kromě acylového zbytku aminokyseliny, s výhradou spočívající v tom, že nejvýše jeden z R^ a Rg znamená atom vodíku,
    R2, R4, Rg a Rg znamenají atom vodíku,
    Rg znamená nižší alkylovou skupinu,' cyklohexyKnižší alkyl)ovou skupinu nebo fenyKnižší alkyl)ovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována atomem halogenu,
    310 nižší alkoxylovou skupinou nebo kyano-skupinou,
    Rg znamená (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, oktanoyloxy-skupinu, dekanoyloxy-skupinu, dodekanoyloxy-skupinu, karboxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, furyl(nižší alkanoyl)oxyskupinu, imidazolyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, pyridyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, chinolyl(nižší alkanoyl)oxyskupinu, aminoacetyloxy-skupinu, N-(nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminoacetyloxy* skupinu, N-(nižší alkyl)-N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylaminoacetyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu,
    4-morfolino(nižší alkyl)benzoyloxy-skupinu, 4-halogenmethylbenzoyloxy-skupinu, histidyloxy-skupinu nebo prolyloxy-skupinu a
    R? má stejné významy jako Rg, nebo její farmaceuticky použitelná sůl, pokud v uvedené sloučenině existuje alespoň jedna solitvorná skupina.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R.j znamená (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, halogen(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, přes karbonylovou skupinu vázanou monovalenční skupinu alifatické aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující valin, alanin, leucin a isoleucin r nebo přes karbonylovou skupinu vázanou skupinu výše definované alifatické aminokyseliny acylované na amino-dusíkovém atomu fenyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, morfolino(nižší alkanoyl)ovou skupinou, thiomorfolino(nižší alkanoyl) ovou skupinou, pyridyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou nebo fenyl(nižší alkoxy) karbonylovou skupinou, přičemž všechny uvedené aminokyseliny se mohou vyskytovat ve formě D, L nebo (D,L,
    R2 znamená atom vodíku,
    Rg znamená fenyltnižší alkyl)ovou skupinu, 4-fluorfenyl(nižší alkyl)ovou skupinu nebo cyklohexyl(nižší alkyl)ovou
    311 skupinu,
    R. znamená atom vodíku,
    Rg znamená (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, oktanoyloxy-skupinu, dekanoyloxy-skupinu, dodekanoyloxy-skupinu, karboxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, furyl(nižší alkanoyl)oxyskupinu, imidazolyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, pyridyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, chinolyl(nižší alkanoyl)oxyskupinu, aminoacetyloxy-skupinu (glycyloxy-skupinu), N(nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, N,N-di(nižší alkyl)- J aminoacetyloxy-skupinu, N-(nižší alkyl)-N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylaminoacetyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkanoyl )oxy-skupinu, 4-morfolinomethylbenzoyloxy-skupinu, 4-halogenmethylbenzoyloxy-skupinu, histidyloxy-skupinu nebo prolyloxy-skupinu,
    Rg znamená atom vodíku,
    R^ znamená nižší alkylovou skupinu, cyklohexyl(nižší alkyDovou skupinu, fenyl(nižší alkyDovou skupinu, 4-kyanofenyl(nižší alkyDovou skupinu nebo 4-fluorfenyl(nižší alkyDovou skupinu,
    Rg znamená atom vodíku a
    Rg znamená některou ze skupin uvedených pro R^, a Rg a Rg nesoucí asymetrické uhlíkové atomy mají konfiguraci S, a její farmaceuticky použitelné soli.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R.j a Rg znamenají N-methoxykarbonylvalylovou skupinu, Rg, R^,
    Rg a Rg znamenají atom vodíku, Rg znamená benzylovou skupinu ·, nebo cyklohexylmethylovou skupinu, Rg znamená (nižší alkanoyl)oxy-skupinu nebo pyridylkarbonyloxy-skupinu a R? znamená cyklohexylmethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a její farmaceuticky použitelné soli.
  7. 7. Isomer sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, ve kterém Rg a Rg nesoucí asymetrické atomy uhlíku mají konfiguraci S a tyto zbytky mají významy uvedené v nároku 5, nebo jejich
    312 farmaceuticky použitelné soli.
  8. 8. 1-/2(S)-Acetoxy-3{S)-(N-(2-methoxyethoxykarbonyl)-(L)valyl) amino-4-fenylbutyl/-1 -/cyklohexylmethyl/-2-/N- (2-methoxyethoxykarbonyl)-(L)-valy/hydrazin podle nároku 1 nebo jeho farf maceuticky použitelné soli.
  9. 9. 1-/2(S)-Acetoxy-3(S)—(N—{methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)valyl/hydrazin podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky použitelné soli.
  10. 10. 1 -/2(S)-(2-Pyridylkarbonyl)oxy-3(S)—(N—(methoxykarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl )—(L)-valyl/hydrazin nebo jeho farmaceuticky použitelné soli.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1 zvolená z množiny
    1-/2(S)-propionyloxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylr methyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-butyryloxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-pentanoyloxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-oktanoyloxy-3(S)—(N— (methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl313 methyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-dekanoyloxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl) - (L) -valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-dodekanoyloxy-3(S)-(NΛ (methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1 -/cyklohexy1methyl/-2-/N- (methoxykarbonyl) - (L) -valyl/hydrazin, 2
    1-/2(S)-pivaloyloxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N- (methoxykarbonyl)- (L) -valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-(2-furylkarbonyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexy1methyl/-2-/N- (methoxykarbonyl)- (L)-valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-(4-imidazolylkarbonyl)oxy-3(S)- (N(methoxykarbonyl) - (L) -valyl) amino-4-f enylbutyl/-1 -/cyklohexylmethyl/-2-/N- (methoxykarbonyl) - (L) - valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-(4-imidazolylacetyl)oxy-3(S)- (N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N- (methoxykarbonyl ) — (!<) -valyl/hydrazin, i
    1-/2(S)-(3-(4-imidazolyl)propionyl)oxy-3 (S) - (N(methoxykarbonyl) - (L) -valyl) amino-4-f enylbutyl/-1 -/cyklohexylmethyl/-2-/N- (methoxykarbonyl) - (L) -valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-benzoyloxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl) - (L) -valyl) amino-4-f enylbutyl/-1 -/cyklohexylmethyl/-2-/N- (methoxykarbonyl) - (L) -valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-(2-pyridylacetyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl) - (L) -valyl) amino-4-f enylbutyl/-1 -/cyklohexy 1methyl/-2-/N- (methoxykarbonyl) - (L) -valyl/hydrazin,
    314
    1-/2(S)-(3-(pyridin-2-yl)propionyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl methyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-(chinolin-2-ylkarbonyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl methyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
    1 -/2 (S) - (aminoacety 1) oxy-3 ( S) - (N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/cyklohexyl methy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-(N-methylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N{methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl methyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-(N,N-dimethylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl methy1/-2-/N-{methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-(N-benzyloxykarbonyl-N-methylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl methyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-prolyloxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl methy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-(4-morfolinomethylbenzoyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl methy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-(4-chlormethylbenzoyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl methyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
    1-/2(S)-(3-karboxypropionyl)oxy-3(S)-(N(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl
    315 methy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin, nebo jejich farmaceuticky použitelné soli.
  12. 12. 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)(L)-valyl/hydrazin nebo jeho farmaceuticky použitelné sol<£. * y
  13. 13. 1-/2(S)-Butyryloxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)valyl/hydrazin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají N-(nižšyalkoxy)karbonylvalylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, Rg znamená fenylmethylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku, R^ znamená palmitoyloxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)oxyskupinu nebo pyridylkarbonyloxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku,
    R7 znamená fenylmethylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu a Rg znamená atom vodíku, nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  15. 15. 1-/2(S)-Palmitoyloxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl )amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethy1/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin obecného vzorce I podle nároku 14 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
  16. 16. 1-/2(S)-(Methoxyacetoxy)-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethy1/-2-/N-methoxykarbony1(L)-valyl/hydrazin obecného vzorce I podle nároku 14 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
    316
  17. 17. 1-/2(S)-(2-Pyridylkarbony1)oxy-3(S)—(terč.butoxykarbony1)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazin obecného vzorce I podle nároku 14 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R^ znamená chinolin-2-ylkarbonyl-(L)-asparaginylovou skupinu, »- R2 znamená atom vodíku,
    Rg znamená fenylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkoxy)fenyImethy lovou skupinu nebo 4-benzyloxyfenylmethylovou skupinu,
    R^ znamená atom vodíku,
    R5 znamená (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako butyryloxy-skupinu, oktanoyloxy-skupinu, dekanoyloxy-skupinu, dodekanoyloxy-skupinu, palmitoyloxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako methoxyacetoxy-skupinu, karboxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, furyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, imidazolyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, pyridyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako zejména pyridinylkarbonyloxy-skupinu, například 2- nebo 3-pyridinylkarbonyloxy-skupinu, chinolyKnižší alkanoyl)oxy-skupinu, aminoacetyloxy-skupinu, N-(nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, N-(nižší alkyl)-N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylaminoacetyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, 4-morfolinome5 thylbenzoyloxy-skupinu, 4-halogenmethylbenzoyloxy-skupinu, histidyloxy-skupinu nebo prolyloxy-skupinu, ’ Rg znamená atom vodíku,
    R7 znamená fenylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkoxy)fenylmethylovou skupinu nebo cyklohexyImethylovou skupinu,
    Rg znamená atom vodíku a
    Rg znamená (nižší alkoxy)karbonyl-(L)-valylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší.alkoxy)(nižší alkoxy)karbony1-L)valylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-(L)-valylovou skupinu, (nižší alkanoyl-(L)-valylovou skupinu, benzylaminokarbonylovou skupinu, alkenyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 3 až 7 uhlí317 kových atomů,nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, nebo její farmaceuticky použitelné soli.
  19. 19. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 18 mající název 1-/2(S)-(2-pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-chinolin-2-karbonyl(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/fenyImethy1/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelná
  20. 20. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 18 mající název 1-/(S)-butyryloxy-3(S)-(N-chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl )amino-4-fenylbutyl-1-/fenylmethyl/-2-/N-(methoxykarbonyl)-(L)valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  21. 21. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 18 mající název 1-/2(S)-(2-pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-chinolin-2-karbonyl)(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  22. 22. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 18 mající název 1 -/2(S)-(methoxyacetyl)oxy-3(S)-(N-chinolin-2-karbonyl)-(L) asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/4-methoxyfenyImethy1/-2-/Nbenzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelné soli.
  23. 23. Sloučenina mající název 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin2-karbony1)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelné soli.
  24. 24.
    Sloučenina mající názey 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin318
    2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexy1methyl/-2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  25. 25. Sloučenina mající název 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2 karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/Nethyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky * použitelná sůl.
  26. 26. Sloučenina mající název 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-methyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  27. 27. Sloučeninana mající název 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyf enylmethyl/-2-/N-benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  28. 28. Sloučenina mající název 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-allyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  29. 29. Sloučenina mající název 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-chinolin2-karbonyl)—(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/fenylmethyl/2-/N-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  30. 30.
    Sloučenina mající název 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(2-metho319 xyethoxy)acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/N-(2-methoxyethoxy)acetyl-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  31. 31. Sloučenina mající název 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmethyl/2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky * použitelná sůl.
  32. 32. Sloučenina mající název 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  33. 33. Sloučenina mající název 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-methoxykarbonyl- (L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/2-/N-methoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  34. 34. Sloučenina mající název 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-methoxyfenylmethyl/-2/N-ethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
    » »
  35. 35. Sloučenina mající název 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-ethoxykarbonyl- (L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmethyl/-2-/Nethoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
  36. 36. 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(methoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-cyklohexylbutyl/-1-/fenylmethyl/-2-/N-methoxykarbonyl)-L320 valyl/hydrazin nebo jeho farmaceuticky použitelná súl.
  37. 37. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky použitelná sůl podle některého z nároků 1 až 11 pro použití při způsobu diagnostického vyšetření nebo terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla.
  38. 38. Sloučenina podle nároku 12 nebo její farmaceuticky použitelná sůl pro použití při způsobu diagnostického vyšetření nebo terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla.
  39. 39. Sloučenina podle některého z nároků 13 až 36 nebo její farmaceuticky použitelná sůl pro použití při způsobu diagnostického vyšetření nebo terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla.
  40. 40. Použití sloučeniiyobecného vzorce I podle některého z nároků
    1 až 11 nebo její farmaceuticky použitelné soli pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení AIDS.
  41. 41. Použití sloučeniny podle nároku 12 nebo její farmaceuticky použitelné soli pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení AIDS.
  42. 42. Použití sloučeniny podle některého z nároků 13 až 36 nebo její farmaceuticky použitelné soli pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení AIDS.
  43. 43.
    Farmaceutické přípravky, vyznačené tím, že
    321 obsahují sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároku 1 až 11 nebo farmaceuticky použitelnou sul takové sloučeniny s alespoň jednou solitvornou skupinou společně s farmaceuticky použitelnou nosičovou látkou.
  44. 44. Farmaceutické přípravky, vyznačené tím, že obsahují sloučeninu podle nároku 12 nebo farmaceuticky použitelnou sůl takové sloučeniny společně s farmaceuticky použitelnou nosičovou látkou.
  45. 45. Farmaceutické přípravky, vyznačené tím, že obsahují sloučeninu podle některého z nároků 13 až 36 nebo farmaceuticky použitelnou sůl takové sloučeniny s farmaceuticky použitelnou nosičovou látkou.
  46. 46. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se
    a) acyluje hydroxy-sloučenina obecného vzorce II >
    (II) ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecnéhoho vzorce I, působením karboxylové kyseliny obecného vzorce III
    322 r5-h (III) nebo reaktivního derivátu této kyseliny, přičemž R$ má významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I a volné funkční skupiny ve výchozích látkách obecného vzorce II a III, které se nemají zúčastnit reakce, se v případě potřeby nachází v chráněné formě, a přítomné ochranné skupiny se odštěpí, nebo se
    b) v případě přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
    Rg znamená acylovou skupinu, sulfo-skupinu nebo sulfonylovou sku pinu substituovanou nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou, arylovou nebo heterocyklylovou skupinou a ostatní obecné symboly mají výše uvedené významy, kondenzuje amino-sloučenina obecného vzorce IV (IV) ve kterém obecné symboly mají právě uvedené významy, s kyseli» nou obecného vzorce V
    Rg' -OH (V) nebo reaktivním derivátem této kyseliny, přičemž Rg' má významy uvedené pro Rg kromě atomu vodíku a nesubstituované nebo substituované alkylové skupiny a volné funkční skupiny jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce v případě potřeby v chráněné formě, a přítomné ochranné skupiny se odštěpí,
    323 nebo se
    c) v případě přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
    R.j znamená acylovou skupinu, sulfo-skupinu nebo sulfonylovou skupinu substituovanou nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou, arylovou nebo heterocyklylovou skupinou a ostatní obecné symboly mají výše uvedené významy, kondenzuje amino-sloučenina obecného vzorce VI * (VI) ve kterém obecné symboly mají právě uvedené významy, s kyselinou obecného vzorce VII
    R1' -OH (VII) nebo reaktivním derivátem této kyseliny, přičemž R^' má významy uvedené pro R^ kromě atomu vodíku a nesubstituované nebo substituované alkylové skupiny a volné funkční skupiny jsou s vý- >
    jímkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce v případě potřeby v chráněné formě, a přítomné ochranné skupiny se odštěpí, * nebo se
    d) v případě přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 a Rg znamenají dvě stejné skupiny zvolené z množiny zahrnující acylovou skupinu, sulfo-skupinu a sulfonylovou skupinu substituovanou nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou, arylovou nebo heterocyklylovou skupinou a ostatní obecné symboly
    324 a 325 mají výše uvedené významy, kondenzuje diamino-sloučenina obecného vzorce VIII
    VIII) ve kterém obecné symboly mají právě uvedené významy, s kyselinou vhodnou pro zavedení stejných skupin a Rg nebo s reaktivním derivátem takové kyseliny, přičemž R^ a Rg mají právě uvedené významy a volné funkční skupiny jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce v případě potřeby v chráněné formě, a přítomné ochranné skupiny se odštěpí, nebo se
    e) v případě přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je namísto R^ přítomen R?, který znamená nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou nebo cyklalkylovou skupinu, zavede skupina R^ do sloučeniny obecného vzorce i'
    ď) ve kterém R7 znamená atom vodíku a ostatní obecné symboly mají
    326 výše uvedené významy, substitucí sloučeninou obecného vzorce XII
    R? -X (XII) ve kterém X znamená odštěpitelnou skupinu a R^ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, přičemž volné funkční skupiny jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce v případě potřeby v chráněné formě, a přítomné ochranné skupiny se případně odštěpí, nebo se
    f) ve sloučenině obecného vzorce I, ve které obecné substituenty mají výše uvedené významy, s výhradou spočívající v tom, že v uvedené sloučenině obecného vzorce I je alespoň jedna funkční skupina chráněna ochrannou skupinou, odštěpí přítomné ochranné skupiny, načež se případně sloučenina obecného vzorce I získaná podle některého z výše uvedených způsobů a obsahující alespoň jednu solitvornou skupinu převede na její sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se případně získaná isomerní směs rozdělí nebo/a se sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I.
CZ932857A 1992-12-23 1993-12-21 Anti-retroviral hydrazine derivatives CZ285793A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH394292 1992-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ285793A3 true CZ285793A3 (en) 1994-07-13

Family

ID=4266802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932857A CZ285793A3 (en) 1992-12-23 1993-12-21 Anti-retroviral hydrazine derivatives

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0604368B1 (cs)
JP (1) JPH06279386A (cs)
KR (1) KR940014306A (cs)
CN (1) CN1093701A (cs)
AT (1) ATE143004T1 (cs)
AU (1) AU672448B2 (cs)
CA (1) CA2112047A1 (cs)
CZ (1) CZ285793A3 (cs)
DE (1) DE59303870D1 (cs)
DK (1) DK0604368T3 (cs)
ES (1) ES2093394T3 (cs)
FI (1) FI935753A7 (cs)
GR (1) GR3021263T3 (cs)
HU (1) HUT66494A (cs)
IL (1) IL108113A0 (cs)
MA (1) MA23068A1 (cs)
NO (1) NO180442C (cs)
NZ (1) NZ250535A (cs)
PL (1) PL301611A1 (cs)
SK (1) SK145993A3 (cs)
ZA (1) ZA939610B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
JPH07504654A (ja) 1992-03-11 1995-05-25 ナルヘックス　リミテッド オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体
AU3150395A (en) * 1994-08-09 1996-03-07 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
AU4953796A (en) * 1995-03-15 1996-10-02 Sanyko Company, Limited Dipeptide compounds having ahpba structure
ES2177816T3 (es) * 1995-11-21 2002-12-16 Novartis Ag Derivados de azahexano como isosteros de sustrato de aspartato proteasas retroviricas.
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
TW409125B (en) * 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
DE69710731T2 (de) 1996-07-17 2002-10-24 Novartis Ag, Basel Anilinopeptid-derivate
ES2378669T3 (es) * 2003-12-11 2012-04-16 Abbott Laboratories Compuestos inhibidores de proteasa de VIH
PT2069303E (pt) 2006-07-21 2016-06-08 Gilead Sciences Inc Inibidores de protease antiviral
WO2008011116A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Aza-peptide protease inhibitors
AR110922A1 (es) 2017-02-06 2019-05-15 Gilead Sciences Inc Compuestos inhibidores del vih
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE635585A (cs) * 1962-07-30
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4794109A (en) 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
EP0236734A3 (de) 1986-02-07 1988-05-11 Ciba-Geigy Ag Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate
WO1992008698A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
CA2057369A1 (en) * 1990-12-17 1992-06-18 Ann E. Decamp Stereocontrolled production of hydroxyester, hydroxyamide, and lactone compounds from chiral alpha-amino aldehydes
DE59207226D1 (de) * 1991-07-03 1996-10-31 Ciba Geigy Ag Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
AU681342B2 (en) * 1992-03-11 1997-08-28 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
JPH07504654A (ja) * 1992-03-11 1995-05-25 ナルヘックス　リミテッド オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DK0604368T3 (cs) 1997-02-24
NO180442B (no) 1997-01-13
AU5247993A (en) 1994-07-07
FI935753A7 (fi) 1994-06-24
MA23068A1 (fr) 1994-07-01
ZA939610B (en) 1994-06-23
FI935753A0 (fi) 1993-12-20
IL108113A0 (en) 1994-04-12
HU9303722D0 (en) 1994-04-28
SK145993A3 (en) 1994-08-10
KR940014306A (ko) 1994-07-18
NO180442C (no) 1997-04-23
AU672448B2 (en) 1996-10-03
EP0604368A1 (de) 1994-06-29
CA2112047A1 (en) 1994-06-24
NO934774L (no) 1994-06-24
PL301611A1 (en) 1994-06-27
NZ250535A (en) 1995-11-27
JPH06279386A (ja) 1994-10-04
HUT66494A (en) 1994-11-28
ES2093394T3 (es) 1996-12-16
GR3021263T3 (en) 1997-01-31
NO934774D0 (no) 1993-12-22
DE59303870D1 (de) 1996-10-24
EP0604368B1 (de) 1996-09-18
CN1093701A (zh) 1994-10-19
ATE143004T1 (de) 1996-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5670497A (en) Cyclic hydrazine compounds
KR100255099B1 (ko) 약리학적으로 활성인 히드라진 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
US5753652A (en) Antiretroviral hydrazine derivatives
CZ280292A3 (en) Novel derivatives of 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid which derivatives act as therapeutic agents
CZ285793A3 (en) Anti-retroviral hydrazine derivatives
CZ296135B6 (cs) Heterocyklické azahexanové deriváty jako léciva, zpusob jejich prípravy a jeho meziprodukty
JPH02300199A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
CZ223893A3 (en) Antiretroviral active acyl derivatives
JPH04235999A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびその製法
JPH0649093A (ja) モルホリン−およびチオモルホリン−４−イルアミド
CZ54194A3 (en) Derivatives of acylhexanoic acid, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which they are comprised and their pharmaceutical use