JPH0649093A - モルホリン−およびチオモルホリン−４−イルアミド - Google Patents

モルホリン−およびチオモルホリン−４−イルアミド

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JPH0649093A
JPH0649093A JP5069880A JP6988093A JPH0649093A JP H0649093 A JPH0649093 A JP H0649093A JP 5069880 A JP5069880 A JP 5069880A JP 6988093 A JP6988093 A JP 6988093A JP H0649093 A JPH0649093 A JP H0649093A
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ボルト グイド
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Peter Dr Schneider
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式 （上式中、Ｒ1 はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ2 は
Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、フェニ
ル−もしくはナフチル−低級アルコキシカルボニル、複
素環カルボニルであって、Ｒ3 はモルホリノ、チオモル
ホリノ、Ｓ−オキソチオモルホリノまたはＳ，Ｓ−ジオ
キソチオモルホリノであって、Ｒ4 はＨ，ＯＨ，Ｃ1 −
Ｃ4 アルコキシ、ＣＮ，ＣＦ3 ，Ｆである）で表される
化合物および塩形成性基が存在するならばそれらの化合
物の塩その製法。 【効果】 それらの化合物はＨＩＶ−プロテアーゼの阻
害剤であり、エイズ（AIDS）の治療に利用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アスパラギン酸プロテ
アーゼにより開裂され得るペプチドの非加水分解性類似
体、即ち、５−アミノ−４−ヒドロキシヘキサノイル−
バリル−フェニルアラニル誘導体、その製造方法、それ
らのペプチド類似体を含む医薬組成物、およびレトロウ
イルスにより引き起こされる病気と闘うための医薬組成
物の調製のためのまたは医薬品としてのそれらの利用に
関する。
【０００２】
【従来の技術】今日の知見によれば、エイズ（AIDS）は
レンチウイルス類の一員であるレトロウイルスＨＩＶ
（ヒト免疫不全ウイルス）により引き起こされる免疫系
の病気である。ＷＨＯの見積りによれば、約1000万人が
この病気にかかっており、更に広がり続けている。この
病気はほとんど患者の致死をもたらす。治癒に至る有効
な治療を施すことは現在のところ不可能である。
【０００３】エイズはＴ４ヘルパー／インデューサー白
血球の選択的減少と関連づけられ、これは免疫系の効力
の低下から生じる合併症、例えば日和見感染により一層
深刻になる。レトロウイルス HIV-1およびHIV-2 （HIV
はヒト免疫不全ウイルスを意味する）がこの病気の病因
物質であると同定され、そして分子生物学的に特徴付け
られている。
【０００４】治療的処置方法は特に分子生物学的発見に
基づいている。患者の無傷の細胞や組織を傷つけること
なくウイルス自体の複製を減らす調製物の探索に特に興
味がもたれている。現在まで、HIV の遺伝子型での継代
に必要なHIV に特異的な酵素である逆転写酵素の阻害剤
のみが治療薬として認可されているか、または試験の上
級段階にある。そのような化合物の例はＡＺＴ（アジド
チミジン）である。しかしながら、その化合物は多数の
深刻な副作用を有する。
【０００５】より最近の方法は、感染性ウイルス粒子の
構築を防止することによりウイルスの複製を阻止する化
合物を発見する目的を有する。これは、或る種の化学療
法薬を使うことによってウイルスの成熟に必要なウイル
スタンパク質の正常のプロセシングを阻害することによ
り可能になる。
【０００６】HIV-1 とHIV-2 は各々そのゲノムの中に H
IV−プロテアーゼをコードする領域を有する。この HIV
−プロテアーゼは、群特異性抗原(gag) とウイルス酵素
(pol) をコードするゲノムの領域から作られる前駆体タ
ンパク質の適切なタンパク質分解的開裂を担っている。
その開裂の間に、中でもウイルスコアの構造タンパク質
が遊離される。 HIV−プロテアーゼそれ自体は、HIV-1
およびHIV-2 の pol−ゲノム領域によりコードされそし
て逆転写酵素とインテグラーゼの領域を更に含む前駆体
タンパク質の構成要素であり、そして自己タンパク質分
解によって開裂されると考えられる。
【０００７】HIV−プロテアーゼはHIV-1 およびHIV-2
の主要コアタンパク質p24 を、卓越的にはプロリン残基
のＮ末端側で、例えば二価残基Phe-Pro, Leu-Proまたは
Tyr-Pro において開裂せしめる。該プロテアーゼは活性
中心の中に触媒的に活性なアスパラギン酸残基を有する
プロテアーゼ、いわゆるアスパラギン酸プロテアーゼで
ある。
【０００８】上述のコアタンパク質のプロセシングにお
ける HIV−プロテアーゼの中心的役割に基づいて、生体
内での該酵素の効果的阻害が成熟ウイルス粒子の構築を
抑制し、その結果対応する阻害剤を治療に利用できるで
あろうことが推測される。生体内での治療活性の必要条
件は、細胞実験におけるウイルス複製の良好な阻害およ
び優れた生体適合性、例えば体内の感染細胞において十
分に高濃度を達成できるための高い血中レベルの獲得で
ある。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、レト
ロウイルスプロテアーゼ、特にHIV-1 プロテアーゼによ
り開裂可能でないペプチド等配電子体(isoster) を含
み、細胞実験において低濃度でも非常に有効であり、且
つ細胞実験において決定された有効濃度に基づくと、レ
トロウイルス、特にHIV 、より特別にはHIV-1 に対する
生体内活性を期待することが可能であるような血中濃度
を経口または非経口投与により達成する、レトロウイル
スプロテアーゼ特にHIV-1 アスパラギン酸プロテアーゼ
の新規阻害剤を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明に係る化合物は、
式Ｉの化合物：
【化１０】 （上式中、Ｒ1 は水素または低級アルキルであり、Ｒ2
は水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、フ
ェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシカルボニ
ル、複素環カルボニルであって、前記複素環は５個また
は６個の環原子を含み、飽和であり、環窒素原子経由で
カルボニル基に結合しており、結合窒素原子に加えて、
非置換のまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置換されたＮ
Ｈ，Ｏ，Ｓ，Ｓ＝ＯおよびＳＯ2 から選ばれた１または
複数の追加のヘテロ原子を環構成員として含む複素環カ
ルボニル、あるいは低級アルカノイル、フェニル−もし
くはナフチル−低級アルカノイルまたは低級アルカンス
ルホニルであり、Ｒ3 はモルホリノ、チオモルホリノ、
Ｓ−オキソチオモルホリノまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオ
モルホリノであって、複素環カルボニルＲ2 中の複素環
基はＲ3と同じ定義を有するかまたはＲ3 とは違った定
義を有し、そしてＲ4 は水素、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはフッ素
である）および塩形成性基が存在する場合には前記化合
物の塩である。
【００１１】本発明の明細書中、基、例えば低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル等の基の定義において使
用する「低級」なる用語は、特別に異なって定義されな
い限り、そのように定義された基が７個以下、好ましく
は４個以下の炭素原子を含み、３個以上の炭素原子が存
在する場合には、直鎖または分枝鎖であることができる
ことを意味する。
【００１２】式Ｉの置換基ＲおよびＲ2 中の不斉炭素原
子または波形結合によりそれらの置換基に結合された炭
素原子は、互いに独立に、（Ｒ）−，（Ｓ）−または
（Ｒ，Ｓ）−配置である。従って、本発明の化合物は、
異性体混合物の形、純粋な異性体の形、特にジアステレ
オマー混合物の形、対掌体のペアまたは純粋な対掌体の
形であることができる。
【００１３】本発明の明細書中に使われる一般用語と一
般名は好ましくは下記の定義を有するが、一般定義の代
わりに上記および下記に言及される基の任意の組合せま
たは任意の個々の基を用いることが可能である。
【００１４】低級アルキルＲ1 またはＲ2 は直鎖または
分枝鎖の基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec −ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、例えばイソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、例えばｎ−ヘキシル、またはヘプチル、
例えばｎ−ヘプチルであり、Ｒ1 とＲ2 は異なるかまた
は同一である。好ましくはＲ1 が水素でありそしてＲ2
が低級アルキル、特にメチル、エチルもしくはtert−ブ
チルであるか、または低級アルキルＲ1 とＲ2が同一で
あって、例えばメチルもしくはエチルである。
【００１５】低級アルコキシカルボニルＲ2 は、好まし
くは枝分かれ低級アルキル基、特にsec −またはtert−
低級アルキル基を含み、例えばブトキシカルボニル、例
えばtert−ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカル
ボニルである。tert−ブトキシカルボニルが特に好まし
い。
【００１６】フェニル−低級アルコキシカルボニルＲ2
は、好ましくは低級アルキル基の末端に結合したフェニ
ル基を含み、例えばベンジルオキシカルボニルである。
ナフチル−低級アルコキシカルボニルＲ2 は、好ましく
は低級アルキル基の末端に結合したナフチル基を含み、
例えば１−または２−ナフチルオキシカルボニルであ
る。
【００１７】５個または６個の環原子を含み、飽和であ
り且つ環窒素原子経由でカルボニル基に結合しており、
そして結合窒素原子に加えて、非置換のまたはＣ1 −Ｃ
4 アルキルにより置換されたＮＨ，Ｏ，Ｓ，Ｓ＝Ｏおよ
びＳＯ2 から選ばれた、１または複数の、好ましくは３
個までの、追加のヘテロ原子を環構成員として含む複素
環カルボニルＲ1 中の複素環基は、好ましくはイミダゾ
ール−１−イル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
ピペラジノ、例えばＮ−メチル−もしくはＮ−エチルピ
ペラジノ、Ｎ−結合したトリアゾリル、例えばＮ−結合
した１，２，３−もしくは１，２，４−トリアゾリル、
Ｎ−結合したテトラゾリル、例えばテトラゾール−１−
イルもしくは−２−イル、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、Ｓ−オキソチオモルホリノ、またはＳ，Ｓ−ジオキ
ソチオモルホリノである。複素環カルボニルＲ2 として
はモルホリノカルボニルが特に好ましい。
【００１８】低級アルカノイルＲ2 は枝分かれまたは直
鎖であり、例えば、アセチル、プロピオニルまたはｎ−
ブチリル、更にはピバロイル、ヘキサノイルまたはヘプ
タノイルである。
【００１９】フェニル−低級アルカノイルＲ2 は、低級
アルカノイルＲ2 のもとで定義したような低級アルカノ
イル、即ち好ましくはフェニルにより末端置換されてい
る低級アルカノイルを含み、そして例えば、フェニルア
セチルおよびベンゾイルである。ナフチル−低級アルカ
ノイルＲ2 は、低級アルカノイルＲ2 のもとで定義した
ような低級アルカノイル、好ましくは１−または２−ナ
フチルにより末端置換されている低級アルカノイルを含
み、例えば１−もしくは２−ナフチルアセチルまたは１
−もしくは２−ナフトイルである。
【００２０】低級アルカンスルホニルＲ2 は、Ｒ1 また
はＲ2 について定義したような低級アルキルを含み、例
えば、メタン−またはエタン−スルホニルである。Ｒ3
はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソチオモルホ
リノまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノであり、好
ましくはモルホリノまたはチオモルホリノである。複素
環基Ｒ3 としてモルホリノが特に好ましい。複素環カル
ボニルＲ2 中の複素環基は、好ましくはＲ3 と同じであ
るが、異なってもよい。
【００２１】置換基Ｒ4 はｏ−，ｍ−またはｐ−位、好
ましくはｏ−またはｐ−位、特にｐ−位においてフェニ
ル環に結合され、そして好ましい形態では水素、Ｃ1 −
Ｃ4アルコキシ、シアノまたはフッ素であり、好ましく
は水素である。Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシＲ4 は好ましくは
メトキシまたはエトキシである。
【００２２】式Ｉの化合物の塩は特に酸付加塩、塩基と
の塩、または数個の塩形成性基が存在する場合、混合塩
もしくは分子内塩（内部塩）であることもできる。塩は
特に、正しい用量で使用すると非毒性である式Ｉの化合
物の医薬上許容される塩である。
【００２３】そのような塩は、例えば、１または複数の
酸性基、例えばカルボキシ基を有する式Ｉの化合物から
形成され、そして例えば、適当な塩基との塩、例えば元
素周期表の第Ｉａ，Ｉｂ，IIａおよびIIｂ族の金属から
誘導される非毒性の金属塩、特に適当なアルカリ金属
塩、例えばリチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩、
またはアルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムもしく
はカルシウム塩、更には亜鉛塩またはアンモニウム塩、
更に有機アミン、例えば非置換のまたはヒドロキシ置換
されたモノ−、ジ−もしくはトリ−アルキルアミン、特
にモノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、ま
たは第四アンモニウム化合物、例えばＮ−メチル−Ｎ−
エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モ
ノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級
アルキル）アミン、例えばモノ−、ビス−もしくはトリ
ス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ
−tert−ブチルアミンまたはトリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−
（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−
ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンもしく
はトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはＮ−
メチル−Ｄ−グルカミンとで形成される塩、あるいは第
四アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム塩
である。１または複数の塩基性基、例えばアミノ基もし
くはイミノ基を有する式Ｉの化合物は、酸付加塩、例え
ば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、硫酸
もしくはリン酸、または有機カルボン酸、スルホン酸、
スルホ酸もしくはホスホ酸またはＮ−置換スルファミン
酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グル
カル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、
マンデル酸、サルチル酸、４−アミノサルチル酸、２−
フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボ
ン酸、ニコチン酸もしくはイソニコチン酸と、並びにア
ミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸
と、更にはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−
ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスル
ホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３
−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、Ｎ−
シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートを形成す
る）と、またはその他の酸性有機化合物、例えばアスコ
ルビン酸とで酸付加塩を形成する。酸性基と塩基性基と
を有する式Ｉの化合物は分子内塩を形成することもでき
る。
【００２４】単離または精製目的には、医薬上許容され
ない塩を利用することも可能である。
【００２５】本発明の化合物はレトロウイルスのアスパ
ラギン酸プロテアーゼに対する阻害作用、特に HIV−プ
ロテアーゼ阻害活性を示す。下記の試験において、それ
らは10〜1000 nM 、特に10〜100 nMのIC50に相当する濃
度でHIV-1 の HIV−プロテアーゼの作用を阻害し、従っ
てそれらによりまたは関連するレトロウイルスにより引
き起こされる病気、例えばAIDSに対する薬剤として適当
である。
【００２６】例えばHIV-1 プロテアーゼのタンパク質分
解活性を阻害する式Ｉの化合物の能力は、例えばA.D. R
ichards ら、J. Biol. Chem. 265 (14), 7733-7736 (1
990)により記載された方法に従って証明することができ
る。この方法では、組換えHIV-1 プロテアーゼ〔Billic
h, S. ら、J. Biol. Chem. 263 (34), 17905-17908(19
90)に従って調製〕の基質として、 gag−前駆体タンパ
ク質の開裂部位の１つに相当する合成発色性ペプチド
〔例えばHKARVL(NO2)FEANleS ; Bachem,スイス ;M.W. P
enningtonら、Peptides 1990, E. Girault およびD. An
drew 編 (1991),ESCOM Sci. Publ. B.V., 787-789 頁を
参照のこと〕またはイコサペプチド、例えばRRSNQVSQNY
PIVQNIQGRR〔既知の方法に従ったペプチド合成により調
製：J. Schneiderら、Cell 54, 363-368 (1988)〕が使
用される。この基質およびその分解生成物は高圧液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）により分析することができ
る。
【００２７】例えば、試験しようとする式Ｉの阻害剤を
ジメチルスルホキシドに溶解させる。酵素試験は、20mM
のβ−モルホリノエタンスルホン酸(MES) 緩衝液pH 6.0
中の前記阻害物質の適当な希釈液を、0.3M酢酸ナトリウ
ム、0.1M NaCl pH 7.4中の前記発色性ペプチド（67.2μ
M ）または20mM MES緩衝液pH 6.0中の前記イコサペプチ
ド（122 μM ）を含んで成るアッセイ混合物に加えるこ
とにより実施する。各バッチのサイズは100 μl であ
る。最初のケースでは 2μl そして２番目のケースでは
10μl のHIV-1 プロテアーゼの添加により反応を開始
し、次いで最初のケースでは15分後に100 μl の0.3M H
ClO4の添加により、そして２番目のケースでは37℃で１
時間のインキュベーション後に10μl の0.3M HClO4の添
加により、反応を停止させる。試料を10,000×g にて５
分間遠心し、得られた上清の100 μl（発色性ペプチド
を有するバッチ）または20μl （イコサペプチドのバッ
チ）を125 ×4.6 mmのNucleosil TM C-18-5μ HPLC カ
ラム（Macherey & Nagel, Duren ）に適用し溶出させた
後、、280 nm（発色ペプチドを有するバッチ）または21
5 nm（イコサペプチドを有するバッチ）において分解生
成物のピーク高さに基づいて反応生成物定量する。勾
配：15分間に渡り、溶出液１ 100 ％ → 溶出液１
50％／溶液２ 50％〔溶出液１：75％アセトニトリル、
90％ H2O、0.1 ％トリフルオロ酢酸(TFA) ；溶出液２：
75％アセトニトリル、25％H2O 、0.08％ TFA〕；流速：
１ml／分。
【００２８】この試験において、約10-8〜10-6Ｍ、特に
10-8〜10-7ＭのIC50値（IC50＝阻害物質を含まない対照
と比較して HIV-1プロテアーゼ活性を50％低下させる濃
度）が式Ｉの化合物について測定される。
【００２９】別の試験において、本発明の化合物が、通
常ではHIV により感染される細胞をそのような感染から
保護するかまたは少なくともそのような感染を遅らせる
ことを証明することができる。この試験では、HIV の細
胞障害作用に感受性であるヒトＴ細胞白血病細胞系 MT-
2 〔Science 229 , 563 (1985)〕をHIV-1 のみとまたは
本発明の化合物の１つの存在下でHIV-1 と共にインキュ
ベートし、そして数日後、このように処理した細胞の生
存率を評価する。このために、10％熱不活性化ウシ胎児
血清、Ｌ−グルタミン、Hepes （２−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジノ〕エタンスルホン酸）
および標準抗生物質が補足されたRPMI 1640 培地（Gibc
o,スイス ; RPMI 1640は L-Gln以外のアミノ酸混合物を
含有する）中で 5％ CO2を含む湿潤空気中で37℃にてMT
-2細胞を維持する。培地中の各試験化合物50μl および
培地中のHIV-1 100 μl （800 TCID50／ml）（TCID50＝
組織培養感染量50＝MT-2細胞の50％を感染せしめる用
量）を、96ウエルミクロタイタープレート上の１ウエル
当たり50μl の培地中の４×103 個の指数増殖期MT-2細
胞に添加する。細胞および試験化合物を有する別のミク
ロタイタープレート上での平行バッチに、ウイルスを含
まない培地 100μl を加える。４日間のインキュベーシ
ョン後、10μl の細胞上清中の逆転写酵素（ＲＴ）活性
を測定する。ＲＴ活性は、50mMトリス〔α，α，α−ト
リス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、超高純度、Me
rck,ドイツ連邦共和国〕pH 7.8；75mM KCl、２mMジチオ
トレイトール、５mM MgCl2；0.05％ Nonidet P-40 （洗
浄剤；Sigma,スイス）；50μg/mlのポリアデニル酸（Ph
armacia,スウェーデン）；1.6 μg/mlのdT(12-18) （Si
gma,スイス）中で測定する。この混合物を0.45μのAcro
discTMフィルター（GelmanScience Inc., Ann Arbor）
を通して濾過し、そして−20℃で保存する。0.1 ％(v/
v) 〔α−32Ｐ〕dTTPをその溶液のアリコートに加え、
最終放射能を10μCi／mlにする。培養上清 10 μl を新
しい96ウエルのミクロタイタープレートに移し、そして
上記ＲＴ混合物 30 μl をこれに加える。混合した後、
このプレートを37℃で1.5 〜３時間インキュベートす
る。この反応混合物 5μl をDE81濾紙(Whatman) 上に移
す。乾燥させた濾紙を300mM NaCl／25mMクエン酸三ナト
リウムで各回５分間３回、そして95％エタノールで１回
洗浄し、そして再び風乾する。評価はMatrix Packard 9
6 ウエルカウンター（Packard ，チューリッヒ，スイ
ス）中で行う。ED90値は、試験化合物で処理されていな
い細胞バッチと比較してＲＴ活性を90％低下させる各試
験化合物の最低濃度として計算・定義される。ＲＴ活性
は HIV-1複製の指標である。
【００３０】この試験において、本発明の化合物は10-8
〜10-6Ｍ、特に10-8〜10-7ＭのED90値を示す。
【００３１】本発明の化合物は、それらが生体内で上記
阻害作用を発揮するであろうという推測を可能にする有
利な薬力学的性質を示す。例えば、マウスへの20 mg/kg
の本発明の化合物のうちの１つの静脈内または腹腔内投
与の場合、投与１時間後の血中レベルは細胞試験におけ
るED90値とほぼ同じであるかまたはそれより高い。120
mg/kg の前記化合物の１つの経口投与の場合も同様に、
投与30分後にマウスの血液中に検出される濃度は細胞試
験におけるED90値より高く、好ましくは細胞試験におけ
るED90値の約10倍となる。
【００３２】血中レベルを測定するために、例えば次の
操作を実施する：試験しようとする化合物を溶媒、例え
ばジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解する。ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリン（20％ w/v）水溶
液を、所望の活性成分濃度に達するまで（例えば非経口
投与の場合には 2 mg/ml、経口投与の場合には12 mg/m
l）、同時にDMSOの濃度を５％(v/v) に調整しながら、
添加する。それらの条件下で不溶性である化合物は腹腔
内のみに投与されるが、可溶性の化合物は静脈内にも投
与される。化合物を投与した後（例えば20 mg/kg静脈内
もしくは腹腔内、または120 mg/kg 経口）、様々な時
点、例えば30または60分後に採血する。各時点で、３匹
のマウスから採血し、そしてマウスごとに個別にまたは
３匹のマウスの一緒にした血液から、溶媒、例えばアセ
トニトリルを添加しそして遠心した後、上清を得る。活
性成分の濃度は、HPLC、例えば長さ120 mm直径4.6 mmの
NucleosilTM 5C18 カラム(Macherey-Nagel)上で、溶離
液として60％アセトニトリル／40％水／0.05％トリフル
オロ酢酸(v/v) または50％アセトニトリル／40％水／0.
05％トリフルオロ酢酸(v/v) を用いて（流速１ml／分）
200 nmで検出と定量を行うHPLCにより、決定される。
【００３３】後述の式Ｉの化合物の群において、例えば
やや一般的な定義を一層具体的な定義に置き換えるため
に、有利には前記の一般定義から基の定義を使うことが
できる。
【００３４】好ましいのは、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 が
水素、低級アルコキシカルボニル、特に sec−もしくは
tert−低級アルコキシカルボニル、例えばブトキシカル
ボニル、例えばtert−ブトキシカルボニルもしくはイソ
ブトキシカルボニル、より好ましくはtert−ブトキシカ
ルボニル、または複素環カルボニルであって、前記複素
環が５個または６個の環原子を含み、飽和であり、環窒
素原子経由でカルボニル基に結合しており、そして結合
窒素原子に加えて、非置換のまたはＣ1 −Ｃ4 アルキル
により置換されたＮＨ，Ｏ，Ｓ，Ｓ＝ＯもしくはＳＯ2
を環構成員として含む複素環カルボニル、特にピペラジ
ノカルボニル、Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−ピペラジノカ
ルボニル、例えばＮ−メチル−もしくはＮ−エチル−ピ
ペラジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモル
ホリノカルボニル、Ｓ−オキソチオモルホリノカルボニ
ルまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、
より好ましくはモルホリノカルボニルであり、Ｒ3 がモ
ルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソチオモルホリノ
またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、特にモルホリ
ノまたはチオモルホリノ、より特別にはモルホリノであ
り、そしてＲ4 が水素である式Ｉの化合物、または塩形
成性基を有するそのような化合物の医薬上許容される塩
である。
【００３５】より好ましいのは、式Ｉｂ：
【化１１】 （上式中、基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は式Ｉの化合
物について上記に定義した通りである）により表される
化合物、または塩形成性基を有するそのような化合物の
医薬上許容される塩である。
【００３６】特に好ましいのは、Ｒ1 が水素であり、Ｒ
2 が水素、低級アルコキシカルボニル、特に sec−もし
くはtert−低級アルコキシカルボニル、例えばブトキシ
カルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニルもしくは
イソブトキシカルボニル、より特別にはtert−ブトキシ
カルボニル、または複素環カルボニルであって、前記複
素環が５個または６個の環原子を含み、飽和であり、環
窒素原子経由でカルボニル基に結合しており、結合窒素
原子に加えて、非置換のまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルによ
り置換されたＮＨ，Ｏ，Ｓ，Ｓ＝ＯまたはＳＯ2 を環構
成員として含む複素環カルボニル、特にピペラジノカル
ボニル、Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−ピペラジノカルボニ
ル、例えばＮ−メチル−もしくはＮ−エチル−ピペラジ
ノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノ
カルボニル、Ｓ−オキソチオモルホリノカルボニルまた
はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、より特
別にはモルホリノカルボニルであり、Ｒ3 が上記の複素
環カルボニルＲ2 について定義したように、環窒素原子
経由で結合した複素環基であり、特にピペラジノ、Ｎ−
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−ピペラジノ、例えばＮ−メチル−
もしくはＮ−エチル−ピペラジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、Ｓ−オキソチオモルホリノまたはＳ，Ｓ−ジ
オキソチオモルホリノ、より特別にはモルホリノであ
り、そしてＲ4 が水素である式Ｉｂの化合物、または塩
形成性基を有するそのような化合物の医薬上許容される
塩である。
【００３７】より好ましいのは、Ｒ1 が水素であり、Ｒ
2 が水素、 sec−もしくはtert−低級アルコキシカルボ
ニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキ
ル−ピペラジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チ
オモルホリノカルボニル、Ｓ−オキソチオモルホリノカ
ルボニルまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボ
ニルであり、Ｒ3 がモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−
オキソチオモルホリノまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモル
ホリノ、特にモルホリノまたはチオモルホリノ、より特
別にはモルホリノであり、そしてＲ4 が水素である式Ｉ
ｂの化合物、または塩形成性基を有するそのような化合
物の医薬上許容される塩である。
【００３８】非常に好ましいのは、Ｒ1 が水素であり、
Ｒ2 が低級アルコキシカルボニル、特に sec−またはte
rt−低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシ
カルボニルまたはイソブトキシカルボニルであり、Ｒ3
がモルホリノであり、そしてＲ4 が水素である式Ｉｂの
化合物である。
【００３９】本発明は、最も特別には、実施例に言及さ
れる化合物または塩形成性基が存在する場合にはそのよ
うな化合物の医薬上許容される塩に関する。
【００４０】式Ｉの化合物および少なくとも１つの塩形
成性基を有するそのような化合物の塩は、それ自体既知
の方法に従って、例えば次のようにして得られる。 a) 基Ｒ1 およびＲ2 のうちの少なくとも一方が低級ア
ルキルでありそして他方が水素であるか、またはＲ1 と
Ｒ2 が両方とも低級アルキルであり、そして残りの基が
式Ｉの化合物について定義した通りである式Ｉの化合物
の調製のためには、式IIのアミノ化合物（Ｒ1 とＲ2 が
水素である式Ｉの化合物に相当する）：
【化１２】 （上式中、Ｒ3 およびＲ4 は式Ｉの化合物について定義
した通りであり、そして反応に関与するもの以外の遊離
官能基は、必要ならば保護された形であってもよい）
を、低級アルキル基Ｒ1 、低級アルキル基Ｒ2 または２
つの低級アルキルＲ 1 および低級アルキルＲ2 基を導入
するためにアルキル化試薬と反応させ、そして全ての保
護基を除去し、または
【００４１】b) Ｒ2 が低級アルコキシカルボニル、フ
ェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシカルボニ
ル、複素環カルボニルであって、前記複素環が５個また
は６個の環原子を含み、飽和であり、環窒素原子経由で
カルボニル基に結合しており、結合している窒素原子に
加えて、非置換のまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置換
されたＮＨ，Ｏ，Ｓ，Ｓ＝ＯまたはＳＯ2 を環構成員と
して含む複素環カルボニル、あるいは低級アルカノイ
ル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルカノイルま
たは低級アルカンスルホニルであり、そして残りの基が
定義した通りであり、反応に関与するもの以外の遊離官
能基が必要ならば保護された形であってもよい、式Ｉの
化合物の調製のためには、式IVのアミノ化合物：
【化１３】 （上式中、基Ｒ1 ，Ｒ3 およびＲ4 は式Ｉの化合物につ
いて定義した通りであり、そして反応に関与するもの以
外の遊離官能基は必要ならば保護された形であってもよ
い）またはそれの反応性アミノ誘導体を、式Ｖの酸： Ｒ2 −ＯＨ （Ｖ） （上式中、Ｒ2 は低級アルコキシカルボニル、フェニル
−もしくはナフチル−低級アルコキシカルボニル、複素
環カルボニルであって、前記複素環が５個または６個の
環原子を含み、飽和であり、環窒素原子経由でカルボニ
ル基に結合しており、結合窒素原子に加えて、非置換の
またはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置換されたＮＨ，Ｏ，
Ｓ，Ｓ＝ＯまたはＳＯ2 を環構成員として含む複素環カ
ルボニル、あるいは低級アルカノイル、フェニル−もし
くはナフチル−低級アルカノイルまたは低級アルカンス
ルホニルであり、そして反応に関与するもの以外の遊離
官能基は必要であれば保護された形であってもよい）ま
たはそれの反応性酸誘導体と縮合せしめ、そして存在す
る任意の保護基を除去し、または
【００４２】c) 式VIのアミノ化合物：
【化１４】 （上式中、基Ｒ3 およびＲ4 は式Ｉの化合物について定
義した通りであり、そして反応に関与するもの以外の遊
離官能基は必要ならば保護された形であってもよい）ま
たはそれの反応性アミノ誘導体を、式VII のカルボン
酸：
【化１５】 （上式中、基Ｒ1 およびＲ2 は式Ｉの化合物について定
義した通りであり、そして反応に関与するもの以外の遊
離官能基は必要ならば保護された形であってもよい）ま
たはそれの反応性酸誘導体と縮合せしめ、そして存在す
る任意の保護基を除去し、または
【００４３】d) 式VIIIのアミノ化合物：
【化１６】 （上式中、基Ｒ3 およびＲ4 は式Ｉの化合物について定
義した通りであり、そして反応に関与するもの以外の遊
離官能基は必要ならば保護された形であってもよい）ま
たはそれの反応性アミノ誘導体を、式IXのカルボン酸：
【化１７】 （上式中、基Ｒ1 およびＲ2 は式Ｉの化合物について定
義した通りであり、そして反応に関与するもの以外の遊
離官能基は必要ならば保護された形であってもよい）ま
たはそれの反応性酸誘導体と縮合せしめ、そして存在す
る任意の保護基を除去し、または
【００４４】e) 式Ｘの化合物： Ｒ3 −Ｈ （Ｘ） （上式中、基Ｒ3 は式Ｉの化合物について定義した通り
であり、そして反応に関与するもの以外の遊離官能基は
必要ならば保護された形であってもよい）またはそれの
反応性誘導体を、式XIのカルボン酸：
【化１８】 （上式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ4 は式Ｉの化合物につい
て定義した通りであり、そして反応に関与するもの以外
の遊離官能基は必要ならば保護された形であってもよ
い）またはそれの反応性酸誘導体と縮合せしめ、そして
存在する任意の保護基を除去し、
【００４５】そして、所望であれば、上記プロセスa)〜
e)のいずれか１つに従って得られる少なくとも１つの塩
形成性基を有する式Ｉの化合物を塩に変換し、または得
られる塩を遊離化合物にもしくは別の塩に変換し、そし
て／または得られる場合がある式Ｉの化合物の異性体混
合物を分離し、そして／または本発明の式Ｉの化合物を
本発明の別の式Ｉの化合物に変換する。
【００４６】プロセス a) （求核置換） 式IIの出発物質において、官能基は、反応に参加させる
つもりの基または反応条件下で反応しない基を除いて、
互いに独立に保護基により保護される。低級アルキル基
Ｒ1 、低級アルキル基Ｒ2 または低級アルキルＲ1 と低
級アルキルＲ2 の２つの基の導入のためのアルキル化剤
は、特に次の試薬から選ばれる：ドイツ国出願公開（Ge
rman Offenlegungsschrift）2 331 133 は、その中に言
及された反応条件下で式Ｉの化合物と反応することがで
きるアルキル化剤を記載している。
【００４７】他のアルキル化剤は、対応する式III の低
級アルキル化合物から選ばれる： Ｒ−Ｙ (III) （上式中、ＲはＲ1 および／またはＲ2 に対応する低級
アルキル基であり、そしてＹは脱離基である）。脱離基
は、特に、強無機酸または有機酸によりエステル化され
たヒドロキシであり、例えば、鉱酸、例えばハロゲン化
水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸もしくはヨウ化
水素酸、または強有機スルホン酸、例えば非置換のもし
くは置換された、例えばハロ置換された、例えばフルオ
ロ置換された低級アルカンスルホン酸、または芳香族ス
ルホン酸、例えば非置換であるかまたは低級アルキルに
より、例えばメチルにより、ハロゲンにより、例えば臭
素により、および／またはニトロにより置換されたベン
ゼンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリメタン
スルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸、によりエ
ステル化されたヒドロキシであり；あるいはヒドラゾ酸
によりエステル化されたヒドロキシである。
【００４８】この反応は一次または二次の求核置換の条
件下で起こり得る。例えば、式III の化合物を非プロト
ン系極性溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ニト
ロメタン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミドまたはジメチルホルムアミド中で式IIのアミ
ノ化合物と反応させるか、あるいはプロトン系溶媒、例
えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、エチ
レングリコールもしくはイソプロパノール中で、または
所望により可溶化剤として有機溶媒例えばエタノール、
テトラヒドロフランもしくはアセトンと混合した水の中
で、反応を実施する。該反応は、触媒、例えばルイス
酸、例えばSnCl4, BF3,AlCl3, FeCl3, ZnCl2 またはSbC
l5 の存在下もしくは不在下で実施され、前記ルイス酸
は好ましくはＹがハロゲン原子である時に使用される。
求核置換反応は、所望により低温または高温で、例えば
約−40℃〜約120 ℃、好ましくは約−10℃〜約100 ℃の
温度範囲で、そして所望により不活性ガス下で、例えば
窒素またはアルゴン下で実施される。
【００４９】該反応は、Ｒ1 とＲ2 が異なる低級アルキ
ル基である式Ｉの化合物を調製するために、２つの異な
る式III の化合物を順番に使って行うこともできる。こ
れは、例えば適当な化学量論量の出発化合物を使用する
ことにより、例えば最初の低級アルキル基の導入には、
式IIの化合物のモル量より少ないモル量の第一の式III
の化合物を使用するかまたは適当なアミノ保護基（これ
は最初のアルキル化後に除去される）を使うことによ
り、そして第一の化合物のものとは異なる低級アルキル
基を有する第二の式III の化合物を使って次のアルキル
化を行うことにより、達成される。
【００５０】反応を回避すべき出発物質中の官能基、特
にカルボキシ、アミノ、イミノまたはヒドロキシ基のた
めの保護基としては、特に、ペプチド化合物の合成にお
いてだけでなく更にセファロスポリンおよびペニシリン
並びに核酸誘導体および糖の合成においても汎用されて
いる保護基（常用の保護基）が挙げられる。それらの保
護基は、既に前駆体中に存在していてもよく、そして望
ましくない二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エ
ステル化、酸化、ソルボリシス等に対して問題の官能基
を保護するためのものである。ある場合には、保護基は
反応を選択的に、例えば立体選択的に進行させることも
できる。保護基は、容易に、すなわち望ましくない二次
反応が起こることなく、例えばソルボリシス、還元もし
くは光分解によりまたは更に酵素的に、例えば生理学的
条件下で、除去することができ、そしてそれらが最終生
成物中に存在しないことが特徴である。保護された官能
基を有する式Ｉの化合物は、遊離官能基を有する対応化
合物よりも、一層高い代謝安定性を有するかまたは何ら
かの別の意味で一層優れた薬力学的性質を有する場合が
ある。
【００５１】そのような保護基による官能基の保護、保
護基それ自体および保護基の除去のための反応は、例え
ば以下の標準的著作物に記載されている。例えば、J.F.
W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistr
y", Plenum Press, London およびNew York, 1973年 ;
Th.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthe
sis", Wiley，New York, 1981年 ; "The Peptides" 第
３巻（E. GrossおよびJ.Meienhofer 編）, Academic Pr
ess, LondonおよびNew York, 1981年 ; "Methoden der
organischen Chemie", Houben-Weyl,第４版，15/I巻, G
eorg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 年 ; H.-D. Jaku
bkeおよびH. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Prote
ine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach お
よびBasel1982年；およびJochen Lehmann, "Chemie der
Kohlenhydrate : Monosaccharideund Derivate", Geor
g Thieme Verlag, Stuttgart 1974 年。
【００５２】カルボキシ基は、例えば、穏和な条件下で
選択的に開裂させることができるエステル基の形で保護
される。エステル化形態で保護されたカルボキシ基は、
特に低級アルキル基（これは好ましくは低級アルキル基
の１位で枝分かれしているかまたは低級アルキル基の１
位もしくは２位において適当な置換基により置換されて
いる）によりエステル化されている。
【００５３】低級アルキル基によりエステル化された保
護カルボキシ基は、例えばメトキシカルボニルまたはエ
トキシカルボニルである。低級アルキル基の１位で枝分
かれしている低級アルキル基によりエステル化された保
護カルボキシ基は、例えば、tert−低級アルコキシカル
ボニル、例えばtert−ブトキシカルボニル、または sec
−低級アルコキシカルボニル、例えばイソブトキシカル
ボニルである。
【００５４】低級アルキル基の１位または２位において
適当な置換基により置換されている低級アルキル基によ
りエステル化された保護カルボキシ基は、例えば、１個
もしくは２個のアリール基を有するアリールメトキシカ
ルボニルであって、ここで前記アリールは非置換のフェ
ニルであるかまたは例えば低級アルキルにより、例えば
tert−低級アルキルにより、例えばtert−ブチルによ
り、低級アルコキシにより、例えばメトキシにより、ヒ
ドロキシにより、ハロゲンにより、例えば塩素により、
および／またはニトロにより、単置換、二置換もしくは
三置換されたフェニルであり、例えばベンジルオキシカ
ルボニル、前記置換基により置換されたベンジルオキシ
カルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルもしくは４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ジ
フェニルメトキシカルボニル、または前記置換基により
置換されたジフェニルメトキシカルボニル、例えばジ
（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、フルオ
レニルメトキシカルボニルであり；あるいは低級アルキ
ル基によりエステル化されたカルボキシであって、該低
級アルキル基は１位または２位において適当な置換基に
より置換されており、例えば、１−低級アルコキシ−低
級アルコキシカルボニル、例えばメトキシメトキシカル
ボニル、１−メトキシエトキシカルボニルもしくは１−
エトキシエトキシカルボニル、１−低級アルキルチオ−
低級アルコキシカルボニル、例えば１−メチルチオメト
キシカルボニルもしくは１−エチルチオエトキシカルボ
ニル、アロイルメトキシカルボニルであってアロイル基
が非置換であるかまたは例えばハロゲンにより、例えば
臭素により置換されたベンゾイルであるアロイルメトキ
シカルボニル、例えばフェナシルオキシカルボニル、２
−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキシ
カルボニルもしくは２−ヨードエトキシカルボニル、更
には２−（三置換シリル）−低級アルコキシカルボニル
であって前記置換基は各々互いに独立的に、脂肪族、芳
香脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素基（これらの基
は非置換であるかまたは例えば低級アルキルにより、低
級アルコキシにより、アリールにより、ハロゲンにより
および／またはニトロにより置換されている）であり、
例えば低級アルキル、フェニル−低級アルキル、シクロ
アルキルまたはフェニルであってこれらの各々は非置換
であるかまたは上記の如く置換されており、例えば２−
トリ低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニル、
例えば２−トリ低級アルキルシリルエトキシカルボニ
ル、例えば２−トリメチルシリルエトキシカルボニルも
しくは２−（ジ−ｎ−ブチルメチルシリル）エトキシカ
ルボニル、または２−トリアリールシリルエトキシカル
ボニル、例えばトリフェニルシリルエトキシカルボニル
である。
【００５５】カルボキシ基はまた、有機シリルオキシカ
ルボニル基の形でも保護される。有機シリルオキシカル
ボニル基は、例えば、トリ低級アルキルシリルオキシカ
ルボニル基、例えばトリメチルシリルオキシカルボニル
または特にtert−ブチルジメチルシリルオキシカルボニ
ルである。シリルオキシカルボニル基のケイ素原子は、
２個の低級アルキル基、例えば２個のメチル基、および
保護すべき化合物の二番目の分子の１個のアミノまたは
カルボキシ基により置換されてもよい。そのような保護
基を有する化合物は、例えばシリル化剤としてジメチル
クロロシランを使って調製することができる。
【００５６】カルボキシは、分子中のカルボキシ基から
適当な距離（例えばγ位）にあるヒドロキシ基を含む分
子内エステルの形でも保護され、即ちラクトン、好まし
くはγ−ラクトンの形で保護される。保護されたカルボ
キシ基は、好ましくはtert−低級アルコキシカルボニ
ル、例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、９
−フルオレニルメトキシカルボニルまたはジフェニルメ
トキシカルボニル、トリ低級アルキルシリルオキシカル
ボニル、例えばtert−ブチルジメチルシリルオキシカル
ボニル、あるいはラクトン、特にγ−ラクトンの形で保
護されたカルボキシ基である。
【００５７】保護されたアミノ基は、アミノ保護基によ
り、例えばアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エー
テル化メルカプトアミノ、２−アシル−低級アルカ−１
−エニルアミノもしくはシリルアミノ基の形でまたはア
ジド基の形で保護される。
【００５８】アシルアミノ基において、アシルは、例え
ば、18個までの炭素原子を有する有機カルボン酸のアシ
ル基、特に非置換であるかまたは例えばハロゲンにより
もしくはアリールにより置換された低級アルカンカルボ
ン酸のアシル基、あるいは非置換であるかまたは例えば
ハロゲンにより、低級アルコキシによりもしくはニトロ
により置換された安息香酸のアシル基、あるいは好まし
くは、炭酸半エステルのアシル基である。このようなア
シル基は、好ましくは低級アルカノイル、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニルまたはピバロイル、ハロ−
低級アルカノイル、例えば２−ハロアセチル、例えば２
−クロロ−、２−ブロモー、２−ヨード−、２，２，２
−トリフルオロ−または２，２，２−トリクロロ−アセ
チル、非置換であるかまたは例えばハロゲンにより、低
級アルコキシによりもしくはニトロにより置換されたベ
ンゾイル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、
４−メトキシベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイル、
低級アルコキシカルボニル、好ましくは低級アルキル基
の１位において枝分かれしているかまたは１位もしくは
２位において適当に置換されている低級アルコキシカル
ボニル、例えばtert−低級アルコキシカルボニル、例え
ばtert−ブトキシカルボニル、アリール−低級アルコキ
シカルボニル、例えば、非置換であるかまたは例えば低
級アルキルにより、特にtert−低級アルキルにより、例
えばtert−ブチルにより、低級アルコキシにより、例え
ばメトキシにより、ヒドロキシにより、ハロゲンによ
り、例えば塩素により、および／またはニトロにより単
置換もしくは多置換されたフェニルである１個、２個も
しくは３個のアリール基を有するアリールメトキシカル
ボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボ
ニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたはジ
（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、アロイ
ルメトキシカルボニルであってアロイル基が好ましくは
非置換のベンゾイルであるかまたは例えばハロゲンによ
り、例えば臭素により置換されたベンゾイルであるアロ
イルメトキシカルボニル、例えばフェナシルオキシカル
ボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロ
モエトキシカルボニルまたは２−ヨードエトキシカルボ
ニル、２−（三置換シリル）−低級アルコキシカルボニ
ル、例えば２−トリ低級アルキルシリル−低級アルコキ
シカルボニル、例えば２−トリメチルシリルエトキシカ
ルボニルもしくは２−（ジ−ｎ−ブチルメチルシリル）
エトキシカルボニル、またはトリアリールシリル−低級
アルコキシカルボニル、例えば２−トリフェニルシリル
エトキシカルボニルである。
【００５９】アリールメチルアミノ基、例えばモノ−、
ジ−または特にトリ−アリールメチルアミノ基におい
て、アリール基は特に非置換のまたは置換されたフェニ
ルである。そのような基は例えばベンジル−、ジフェニ
ルメチル−または特にトリチル−アミノである。
【００６０】エーテル化されたメルカプトアミノ基にお
いて、メルカプト基は、特に置換されたアリールチオま
たはアリール−低級アルキルチオの形であり、ここでア
リールは例えば非置換のフェニルであるかまたは例えば
低級アルキルにより、例えばメチルもしくはtert−ブチ
ルにより、低級アルコキシにより、例えばメトキシによ
り、ハロゲンにより、例えば塩素により、および／また
はニトロにより置換されたフェニルであり、例えば４−
ニトロフェニルチオの形である。
【００６１】アミノ保護基として使用することができる
２−アシル−低級アルカ−１−エニル基において、アシ
ルは、例えば、低級アルカンカルボン酸のアシル基、非
置換であるかまたは例えば低級アルキルにより、例えば
メチルもしくはtert−ブチルにより、低級アルコキシに
より、例えばメトキシにより、ハロゲンにより、例えば
塩素により、および／またはニトロにより置換された安
息香酸のアシル基、または特に炭酸半エステル、例えば
炭酸低級アルキル半エステルのアシル基である。対応す
る保護基は、特に１−低級アルカノイル−低級アルカ−
１−エン−２−イル、例えば１−低級アルカノイルプロ
パ−１−エン−２−イル、例えば１−アセチルプロパ−
１−エン−２−イル、または低級アルコキシカルボニル
−低級アルカ−１−エン−２−イル、例えば低級アルコ
キシカルボニル−プロパ−１−エン−２−イル、例えば
１−エトキシカルボニル−プロパ−１−エン−２−イル
である。
【００６２】シリルアミノ基は、例えば、トリ低級アル
キルシリルアミノ基、例えばトリメチルシリルアミノま
たはtert−ブチルジメチルシリルアミノである。シリル
アミノ基のケイ素原子は、２個だけの低級アルキル基、
例えばメチル基と、式Ｉの第２分子のアミノ基またはカ
ルボキシ基とにより置換されていてもよい。このような
保護基を有する化合物は、例えばシリル化剤として対応
するクロロシラン、例えばジメチルクロロシランを使っ
て調製することができる。
【００６３】アミノ基はプロトン化した形への変換によ
り保護することもできる。適当なプロトン供与体は、特
に、無機強酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水
素酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸、または有
機スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸である。
【００６４】好ましいアミノ保護基は、低級アルコキシ
カルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、９
−フルオレニル−低級アルコキシカルボニル、２−低級
アルカノイル−低級アルカ−１−エン−２−イルまたは
低級アルコキシカルボニル−低級アルカ−１−エン−２
−イルであり、特に好ましくはtert−ブトキシカルボニ
ルまたはベンジルオキシカルボニルである。イミノ基の
保護には、上述した全ての一価のアミノ保護基を使用す
ることが可能であり、そして化学的に可能なら、二価の
アミノ保護基を使用することも可能である。
【００６５】ヒドロキシ基は、例えばアシル基、例えば
ハロ置換された、例えばクロロ置換された、低級アルカ
ノイル、例えば２，２−ジクロロアセチル、または特に
保護アミノ基について言及した炭酸半エステルのアシル
基により保護することができる。好ましいヒドロキシ保
護基は、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニ
ルメトキシカルボニルまたはトリチルである。ヒドロキ
シ基は、トリ低級アルキルシリル、例えばトリメチルシ
リル、トリイソプロピルシリルもしくは特にtert−ブチ
ルジメチルシリル、容易に除去可能なエーテル化基、例
えばアルキル基、例えばtert−低級アルキル、例えばte
rt−ブチル、オキサ−もしくはチア−脂肪族またはオキ
サ−もしくはチア−脂環式炭化水素基、特に２−オキサ
−もしくは２−チア−脂肪族または２−オキサ−もしく
は２−チア−脂環式炭化水素基、例えば１−低級アルコ
キシ−低級アルキルもしくは１−低級アルキルチオ−低
級アルキル、例えばメトキシメチル、１−メトキシエチ
ル、１−エトキシエチル、メチルチオメチル、１−メチ
ルチオエチルもしくは１−エチルチオエチル、または５
〜７個の環原子を有する２−オキサ−もしくは２−チア
−シクロアルキル、例えば２−テトラヒドロフリルもし
くは２−テトラヒドロピラニル、または対応するチア同
族体により保護することができ、更には１−フェニル−
低級アルキル、例えばベンジル、ジフェニルメチルまた
はトリチルにより保護することができ、ここで該フェニ
ル基は、例えば、ハロゲンにより、例えば塩素により、
低級アルコキシにより、例えばメトキシにより、および
／またはニトロにより置換されてもよい。
【００６６】分子内に存在する２個のヒドロキシ基、特
に２個の隣接ヒドロキシ基、または相互に隣接する１個
のヒドロキシ基と１個のアミノ基は、例えば二価の保護
基、例えば好ましくは１個もしくは２個の低級アルキル
基によりまたはオキソにより置換されたメチレン基、例
えば非置換のまたは置換されたアルキリデン、例えは低
級アルキリデン、例えばイソプロピリデン、シクロアル
キリデン、例えばシクロヘキシリデン、カルボニル基ま
たはベンジリデン基により保護することができる。
【００６７】カルボキシ基と隣接する位置にあるヒドロ
キシ基は、分子内エステル（ラクトン）、特にγ−ラク
トンの形成により保護することができる。保護されたヒ
ドロキシは、好ましくはトリ低級アルキルシリルにより
またはラクトンの形で、特にtert−ブチルジメチルシリ
ルによりまたはγ−ラクトンの形で保護される。
【００６８】本願明細書においては、保護基、例えばカ
ルボキシ保護基は、容易に除去することができる形で、
保護すべき官能基例えばカルボキシ基に結合する重合担
体、例えばメリーフィールド合成に適当である重合担体
をも表わすものとして理解すべきである。そのような適
当な重合担体は特に、ジビニルベンゼンを用いた共重合
により弱く架橋されておりそして可逆的結合に適する架
橋員を担持しているポリスチレン樹脂である。
【００６９】式Ｉの所望の最終生成物の部分でない保護
基、例えばカルボキシ−、アミノ−、イミノ−および／
またはヒドロキシ−保護基の除去は、それ自体既知の方
法により、例えばソルボリシス、特に加水分解、アルコ
リシスもしくはアシドリシスにより、または還元、特に
水添分解によりもしくは他の還元剤を使って、更には光
分解により、適宜段階的にまたは連続的に行なわれ、酵
素的方法を用いることも可能である。保護基の除去は、
例えば「保護基」に関する段落で上述した標準的著作物
中に記載されている。
【００７０】例えば、保護されたカルボキシ、例えばte
rt−低級アルコキシカルボニル、三置換シリル基により
２位で置換された低級アルコキシカルボニルまたは低級
アルコキシによりもしくは低級アルキルチオにより１位
で置換された低級アルコキシカルボニル、または非置換
のもしくは置換されたジフェニルメトキシカルボニル
は、所望により求核性化合物、例えばフェノールまたは
アニソールの添加を伴って、適当な酸、例えばギ酸、塩
化水素酸またはトルフルオロ酢酸で処理することによ
り、遊離カルボキシに変換することができる。非置換の
または置換されたベンジルオキシカルボニルは、例えば
水添分解により、即ち金属水素化触媒の存在下、例えば
パラジウム触媒の存在下で水素処理することにより遊離
せしめることができる。更に、適当に置換されたベンジ
ルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルは、還元により、例えばアルカリ金属ジチオ
ニット、例えばナトリウムジチオニットで処理すること
により、あるいは通常は金属と一緒に水素発生剤の存在
下で、例えば酸、特に適当なカルボン酸、例えば非置換
のまたは例えばヒドロキシにより置換された低級アルカ
ンカルボン酸、例えば酢酸、ギ酸、グリコール酸、ジフ
ェニルグリコール酸、乳酸、マンデル酸、４−クロロマ
ンデル酸もしくは酒石酸、またはアルコールもしくはチ
オールの存在下で（好ましくは水が加えられる）、還元
性金属、例えば亜鉛、または還元性金属塩、例えばクロ
ム（II）塩、例えば塩化クロム（II）での処理により、
遊離カルボキシに変換することができる。上記の如く、
還元性金属または金属塩で処理することにより、２−ハ
ロ−低級アルコキシカルボニル（所望により２−ブロモ
−低級アルコキシカルボニル基を対応する２−ヨード−
低級アルコキシカルボニル基に変換した後に）またはア
ロイルメトキシカルボニルを遊離カルボキシに変換する
こともできる。アロイルメトキシカルボニルはまた、求
核性の、好ましくは塩形成性の試薬、例えばナトリウム
チオフェノラートまたはヨウ化ナトリウムで処理するこ
とにより開裂せしめることができる。２−（三置換シリ
ル）−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ低級
アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルは、フッ化
物アニオンを生成するフッ化水素酸の塩、例えばフッ化
アルカリ金属、例えばフッ化ナトリウムもしくはカリウ
ムでの処理により、場合により大環状ポリエーテル
（「クラウンエーテル」）の存在下で、または有機第四
級塩基のフッ化物、例えばフッ化テトラ低級アルキルア
ンモニウムもしくはフッ化トリ低級アルキルアリール−
低級アルキルアンモニウム、例えばフッ化テトラエチル
アンモニウムもしくはフッ化テトラブチルアンモニウム
フッ化物での処理により、非プロトン性極性溶剤、例え
ばジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドの存在下で、遊離カルボキシに変換することもで
きる。有機シリルオキシカルボニル、例えばトリ低級ア
ルキルシリルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリ
ルオキシカルボニルの形で保護されたカルボキシは、ソ
ルボリシスにより、例えば水、アルコールもしくは酸で
の処理により、あるいはまた上述の如きフッ化物での処
理により、常法に従って遊離カルボキシにすることがで
きる。エステル化されたカルボキシは、酵素的に、例え
ばエステラーゼまたは適当なペプチダーゼにより遊離カ
ルボキシにすることができ、例えばエステル化されたア
ルギニンまたはリジン、例えばリジンメチルエステルは
トリプシンを使って酵素的に遊離にすることができる。
分子内エステルの形、例えばγ−ラクトンの形で保護さ
れたカルボキシは、水酸化物含有塩基、例えばアルカリ
土類金属水酸化物または特にアルカリ金属水酸化物、例
えばNaOH, KOH またはLiOH、特にLiOHの存在下で、遊離
カルボキシにすることができ、この場合、対応して保護
されたヒドロキシ基も同時に遊離ヒドロキシにすること
ができる。
【００７１】保護されたアミノ基は、それ自体既知の方
法でそして保護基の性質に応じて種々の方法で、好まし
くはソルボリシスまたは還元により、遊離アミノに変換
される。低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばtert
−ブトキシカルボニルアミノは、酸、例えば無機酸、例
えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化
水素酸、特に臭化水素酸、または硫酸もしくはリン酸、
好ましくは塩化水素酸の存在下で、極性溶媒、例えば
水、カルボン酸、例えば酢酸、またはエーテル、好まし
くは環状エーテル、例えばジオキサン中で開裂せしめる
ことができ、そして２−ハロ−低級アルコキシカルボニ
ルアミノ（場合により２−ブロモ−低級アルコキシカル
ボニルアミノ基を２−ヨード−低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基に変換した後に）、アロイルメトキシカルボ
ニルアミノまたは４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノは、例えば、適当な還元剤、例えば適当なカルボ
ン酸例えば水性酢酸の存在下での亜鉛による処理によ
り、開裂せしめることができる。アロイルメトキシカル
ボニルアミノは、求核性の、好ましくは塩形成性の試
薬、例えばナトリウムチオフェノラートで処理すること
により開裂せしめることもでき、そして４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノは、アルカリ金属ジチオニ
ット、例えばナトリウムジチオニットで処理することに
より開裂せしめることもできる。非置換のまたは置換さ
れたジフェニルメトキシカルボニルアミノ、tert−低級
アルコキシカルボニルアミノまたは２−（三置換シリ
ル）−低級アルコキシカルボニルアミノ、例えば２−ト
リ低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルアミ
ノは、適当な酸、例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸で
処理することにより遊離アミノにすることができ；非置
換のまたは置換されたベンジルオキシカルボニルアミノ
は、例えば好ましくは極性溶媒、例えばジ低級アルキル
−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミ
ド、エーテル、例えば環状エーテル、例えばジオキサ
ン、またはアルコール、例えばメタノール、エタノール
もしくはプロパノール（メタノールが特に好ましい）中
で、水添分解により、即ち適当な水素化触媒、例えばパ
ラジウム触媒の存在下での水素処理により、遊離アミノ
にすることができ；非置換のまたは置換されたトリアリ
ールメチルアミノもしくはホルミルアミノは、例えば、
適当な場合には水の存在下で、酸、例えば無機酸、例え
ば塩化水素酸、または有機酸、例えばギ酸、酢酸もしく
はトリフルオロ酢酸での処理により遊離アミノにするこ
とができ；そしてシリルアミノの形で保護されたアミノ
基は、例えばソルボリシスまたはアルコリシスにより遊
離アミノにすることができる。２−ハロアセチル、例え
ば２−クロロアセチルにより保護されたアミノ基は、塩
基の存在下でチオ尿素を用い、またはチオラート塩、例
えばチオ尿素のアルカリ金属チオラートを用いて処理
し、そして得られた置換生成物を次いでソルボリシス、
例えばアルコリシスまたは加水分解することにより遊離
アミノにすることができる。２−（三置換シリル）−低
級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ低級アルキル
シリル−低級アルコキシカルボニルにより保護されたア
ミノ基は、対応する保護されたカルボキシ基の遊離に関
連して上記に指摘したようなフッ化物アニオンを生じる
フッ化水素酸の塩での処理によっても遊離アミノ基に変
換することができる。同様に、ヘテロ原子例えば窒素原
子に直接結合したシリル、例えばトリメチルシリルは、
フッ化物イオンの存在下で除去することができる。
【００７２】イミノ基は、アミノ化合物について記載し
たのと同様にして問題の保護基を除去することにより遊
離にされる。
【００７３】アジド基の形で保護されたアミノは、例え
ば、還元により、例えば水素化触媒、例えば酸化白金、
パラジウム、活性炭上のパラジウムもしくはラネイニッ
ケルの存在下で水素を使った接触水添により、メルカプ
ト化合物、例えばジチオトレイトールもしくはメルカプ
トエタノールを用いた還元により、あるいはまた酸、例
えば酢酸の存在下での亜鉛による処理により、遊離アミ
ノに変換される。接触水添は、好ましくは不活性溶媒、
例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、ある
いは水または水と有機溶媒例えばアルコール（特にメタ
ノール）もしくはジオキサンとの混合物中で、約20℃〜
25℃の温度範囲で、または約 0〜50℃の温度範囲で冷却
もしくは加熱しながら、常圧から５気圧まで、好ましく
は約１気圧の水素圧にて行なわれる。
【００７４】適当なアシル基により、トリ低級アルキル
シリル基によりまたは非置換のもしくは置換された１−
フェニル−低級アルキルにより保護されたヒドロキシ基
は、対応する保護アミノ基と同様にして遊離ヒドロキシ
に変換される。２，２−ジクロロアセチルにより保護さ
れたヒドロキシ基は例えば塩基性加水分解により遊離ヒ
ドロキシにされ、そしてtert−低級アルキルによりまた
は２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪族または２−オ
キサ−もしくは２−チア−脂環式炭化水素基により保護
されたヒドロキシまたはメルカプト基はアシドリシスに
より、例えば鉱酸もしくは強カルボン酸、例えばトリフ
ルオロ酢酸での処理により遊離ヒドロキシに変換され
る。二価の保護基、好ましくは、例えば低級アルキルに
より単置換もしくは二置換されたメチレン基、例えば低
級アルキリデン、例えばイソプロピリデン、シクロアル
キリデン、例えばシクロヘキシリデンまたはベンジリデ
ンによって一緒に保護された２個のヒドロキシ基または
互いに隣接するアミノ基とヒドロキシ基は、酸性ソルボ
リシスにより、特に無機酸または有機強酸の存在下で遊
離ヒドロキシに変換され得る。トリ低級アルキルシリル
基は、同様にアシドリシスにより、例えば無機酸、好ま
しくはフッ化水素酸により、または非プロトン性極性溶
媒、例えばジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドの存在下で、有機第四級塩基のフッ化
物、例えばフッ化テトラ低級アルキルアンモニウムまた
はフッ化トリ低級アルキルアリール−低級アルキルアン
モニウム、例えばフッ化テトラエチルアンモニウムもし
くはフッ化テトラブチルアンモニウムにより、あるいは
強カルボン酸により除去される。２−ハロ−低級アルコ
キシカルボニルは、上記の還元剤、例えば還元性金属、
例えば亜鉛、還元性金属塩、例えばクロム（II）塩によ
り、または硫黄化合物、例えばナトリウムジチオニッ
ト、もしくは好ましくは硫化ナトリウムと二硫化炭素に
より除去される。
【００７５】保護された官能基を脱保護する時の温度
は、好ましくは−80℃〜100 ℃、特に好ましくは−20℃
〜50℃、例えば10〜35℃、例えば室温の領域である。
【００７６】保護された官能基が幾つか存在する場合、
所望により、複数のそのような基が例えばアシドリシス
により、例えばトリフルオロ酢酸での処理により、また
は水素と水素化触媒例えばパラジウム／炭素触媒での処
理により、同時に除去することができるように保護基を
選択してもよい。逆に、全てを同時に除去するのではな
くて所望の順序で除去して対応する中間体を得ることが
できるようにそれらの基を選択してもよい。
【００７７】プロセス b) （アミド結合を形成させるた
めの縮合） 式IVおよびＶの出発物質中の官能基は、反応に関与する
予定の基または反応条件下で反応しないかまたはわずか
にしか反応しない基を除いて、互いに独立に保護基によ
り保護される。
【００７８】アミド結合の形成のための縮合は、それ自
体公知の方法により、例えば標準著作物、例えばHouben
-Weyl, "Methoden der organischen Chemie" (Methods
of Organic Chemistry"), 第４版, 第15/II 巻(1974)、
第IX巻(1955)、第E11 巻(1985), Georg Thieme Verlag,
Stuttgart ; "The Peptides" (E. Gross およびJ. Mei
enhofer 編) 、第１巻と第２巻、Academic Press, Lond
onおよびNew York, 1979/1980 ; M. Bondanszky, "Prin
ciples of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Ber
lin 1984 ;または H.-D. JakubkeおよびH. Jescheit,
"Aminosauren, Peptide, Proteine" ("Amino acids, Pe
ptides, Proteins"), Verlag Chemie, Weinheim, Deerf
ield Beach and Basle 1982に記載された通りに実施す
ることができる。
【００７９】式Ｖのカルボン酸は遊離カルボキシ基を有
する形であるか、またはその反応性誘導体の形、例えば
遊離カルボキシ化合物から誘導された活性エステルの
形、反応性無水物の形、もしくは反応性環状アミドの形
であるかのいずれかである。反応性誘導体はその場で形
成せしめることもでき、そして場合によってはその場に
のみ存在し得る。
【００８０】カルボキシ基を有する式Ｖの化合物の活性
エステルは、特にエステル化する基の結合炭素原子のと
ころが不飽和であるエステル、例えばビニルエステル型
のエステル、例えばビニルエステル（例えば、対応する
エステルと酢酸ビニルとのエステル交換により得ること
ができる；活性ビニルエステル法）、カルバモイルエス
テル（例えば、対応する酸をイソオキサゾリウム試薬で
処理することにより得ることができる；１，２−オキサ
ゾリウムまたはウッドワード法）もしくは１−低級アル
コキシビニルエステル（例えば、対応する酸を低級アル
コキシアセチレンで処理することにより得られる；エト
キシアセチレン法）、またはアミド型のエステル、例え
ばＮ，Ｎ′−ジ置換アミジノエステル（例えば、対応す
る酸を適当なＮ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミド、例えば
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理する
ことにより得られる；カルボジイミド法）もしくはＮ，
Ｎ−ジ置換アミジノエステル（例えば、対応する酸を
Ｎ，Ｎ−ジ置換シアナミドで処理することにより得られ
る；シアナミド法）、適当なアリールエステル、特に電
子吸引性置換基により置換されたフェニルエステル（例
えば、対応する酸を、縮合剤、例えばＮ，Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下で、適当に置換され
たフェノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチ
ルスルホニルフェノール、２，４，５−トリクロロフェ
ノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノール
または４−フェニルジアゾフェノールで処理することに
より得られる；活性アリールエステル法）、シアノメチ
ルエステル（例えば、対応する酸を塩基の存在下でクロ
ロアセトニトリルで処理することにより得られる；シア
ノメチルエステル法）、チオエステル、特に非置換のも
しくは置換された例えばニトロ置換されたフェニルチオ
エステル（例えば、特に無水物法またはカルボジイミド
法を使って、対応する酸を非置換のまたは置換された例
えばニトロ置換されたチオフェノールで処理することに
より得られる；活性チオールエステル法）、または特に
アミノもしくはアミドエステル（例えば、対応する酸
を、例えば無水物法またはカルボジイミド法に従って、
それぞれＮ−ヒドロキシアミノまたはＮ−ヒドロキシア
ミド化合物、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ
−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボン酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールま
たは３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−
ベンゾトリアジン−４−オンで処理することにより得ら
れる；活性Ｎ−ヒドロキシエステル法）である。分子内
エステル、例えばγ−ラクトンを使用することもでき
る。
【００８１】酸無水物は、それらの酸の対称無水物また
は好ましくは混合無水物であり、例えば無機酸との無水
物、例えば酸ハライド、特に酸クロリド（例えば、対応
する酸を、塩化チオニル、五塩化リンまたは塩化オキサ
リルで処理することにより得られる；酸クロリド法）、
アジド（例えば、対応する酸エステルから対応するヒド
ラジドを経て硝酸での処理により得ることができる；ア
ジド法）、炭酸半エステル、例えば炭酸低級アルキル半
エステルとの無水物（例えば、対応する酸をクロロギ酸
低級アルキルエステルまたは１−低級アルコキシカルボ
ニル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリン
で処理することにより得られる；混合Ｏ−アルキル炭酸
無水物法）、またはジハロゲン化された特にジクロロ化
されたリン酸との無水物（例えば、対応する酸をオキシ
塩化リンで処理することにより得られる；オキシ塩化リ
ン法）、他のリン酸誘導体との無水物（例えば、フェニ
ル−Ｎ−フェニルホスホルアミドクロリデートを用い
て、あるいはスルホン酸無水物および／またはラセミ化
を減らす添加剤例えばＮ−ヒドキシベンゾトリアゾール
の存在下で、またはシアノホスホン酸ジエチルエステル
の存在下で、アルキルリン酸アミドの反応により得られ
る）もしくは亜リン酸誘導体との無水物、あるいは有機
酸との無水物、例えば有機酸との混合無水物、例えば有
機カルボン酸との混合無水物（例えば、対応する酸を、
非置換のまたは置換された低級アルカン−もしくはフェ
ニル−低級アルカンカルボン酸ハライド、例えばフェニ
ル酢酸クロリド、ピバル酸クロリドまたはトリフルオロ
酢酸クロリドで処理することにより得られる；混合カル
ボン酸無水物法）または有機スルホン酸との無水物（例
えば、対応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩を、適当
な有機スルホン酸ハライド、例えば低級アルカン−また
はアリール−スルホン酸クロリド、例えばメタン−また
はｐ−トルエンスルホン酸クロリドで処理することによ
り得られる；混合スルホン酸無水物法）、更には対称無
水物（例えば、対応する酸をカルボジイミドまたは１−
ジエチルアミノプロピンの存在下で縮合させることによ
り得られる；対称無水物法）であることができる。
【００８２】適当な環状アミドは、特に芳香性の５員ジ
アザ環を有するアミド、例えば適当なカルボニル化合物
を用いて調製することができるアミド、例えばイミダゾ
ールとのアミド（例えば、対応する酸をＮ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾールで処理することにより得られる；
イミダゾール法）、またはピラゾール、例えば３，５−
ジメチルピラゾールとのアミド（例えば、酸ヒドラジド
を経由してアセチルアセトンでの処理により得られる；
ピラゾリド法）である。
【００８３】上述したように、アシル化剤として使われ
るカルボン酸の誘導体はその場で形成させることもで
き、しばしばもっぱらその場でのみ形成し得る。その方
法は特に好ましい。例えば、Ｎ，Ｎ′−二置換アミジノ
エステルは、式IVの出発物質とアシル化剤として使う式
Ｖの酸との混合物を、適当なＮ，Ｎ′−二置換カルボジ
イミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下で、例えば適当な塩基、例えばトリエチル
アミンの存在下で反応させることにより、その場で形成
せしめることができる。加えて、アシル化剤として使用
する酸のアミノまたはアミドエステルは、アシル化しよ
うとする式Ｖの出発物質の存在下で、対応する酸出発物
質とアミノ出発物質の混合物を、Ｎ，Ｎ′−二置換カル
ボジイミド例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下でおよびＮ−ヒドロキシアミンもしくは
Ｎ−ヒドロキシアミド、例えばＮ−ヒドロキシスクシン
イミドの存在下で、適当ならば適当な塩基、例えば４−
ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることによ
り、その場で形成せしめることができる。更に、Ｎ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアルキルウロニウム化合物、例
えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェートとの反応によって、その場での活性化を達成
することも可能である。最後に、アルキルリン酸アミ
ド、例えばヘキサメチルリン酸トリアミドを、スルホン
酸無水物、例えば４−トルエンスルホン酸無水物の存在
下で、塩、例えばテトラフルオロボレート、例えば四フ
ッ化ホウ素ナトリウムと反応させるか、または好ましく
はラセミ化を減らす添加剤、例えばＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールの存在下で、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドの他の誘導体、例えばベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオリドと反応させることにより、式Ｖのカルボン
酸のリン酸無水物をその場で調製することができる。
【００８４】反応に関与する式IVの化合物のアミノ基
は、特にそれと反応するカルボキシ基が反応性形態で存
在する時には、好ましくは少なくとも１つの反応性水素
原子を有する。しかしながら、例えば亜リン酸エステ
ル、例えばジエチルクロロホスフィット、１，２−フェ
ニレンクロロホスフィット、エチルジクロロホスフィッ
ト、エチレンクロロホスフィットまたはテトラエチルピ
ロホスフィットとの反応によってそれ自身が誘導化され
てもよい。アミノ基を有するそのような化合物の誘導体
は、例えばカルバミン酸ハライドでもあり、反応に関与
するアミノ基はハロカルボニルにより、例えばクロロカ
ルボニルにより置換されている。
【００８５】遊離カルボン酸と対応するアミンとの縮合
は、特に好ましくは次の縮合剤のうちの１つの存在下で
行うことができる。そのような縮合剤は、Ｎ，Ｎ′−二
置換カルボジイミド、例えばジエチル−、ジプロピル
−、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドまたは特にジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、更には適当なカルボニル化合物、例えばＮ，
Ｎ′−カルボニルイミダゾール、１，２−オキサゾリウ
ム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−
オキサゾリウム３′−スルホン酸塩および２−tert−ブ
チル−５−メチルイソキサゾリウム過塩素酸塩、または
適当なアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、Ｎ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアルキルウロニウム化合物、例
えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート、更には活性化リン酸誘導体、例えばジフェ
ニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニド、
フェニル−Ｎ−フェニルホスホルアミドクロリデート、
ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン
酸クロリドまたは１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートであり、所望によりラセミ化抑制物質、例えば
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが添加される。
【００８６】対応するアミンと活性エステル、反応性無
水物または反応性環状アミドとの縮合は、それらがその
場でのみ形成される時であっても、通常は有機塩基、例
えば単純なトリ低級アルキルアミン、例えばトリエチル
アミンもしくはトリブチルアミン、または嵩張った基を
有するトリ低級アルキルアミン、例えばエチルジイソプ
ロピルアミン、および／または複素環式塩基、例えばピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくは好ましく
はＮ−メチルモルホリンの存在下で行なわれる。所望に
より、遊離カルボン酸について記載したのと同様に、更
に縮合剤が用いられる。
【００８７】酸無水物とアミンとの縮合は、例えば、無
機炭酸塩、例えば炭酸アンモニウム、またはアルカリ金
属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム
もしくはカリウムまたは炭酸水素ナトリウムもしくはカ
リウムの存在下で（通常は硫酸塩と一緒に）行うことが
できる。
【００８８】カルボン酸クロリド、例えば式Ｖの酸から
誘導されるクロロ炭酸誘導体は、好ましくは有機アミ
ン、例えば上記のトリ低級アルキルアミンまたは複素環
式塩基の存在下で、場合により硫酸水素塩の存在下で、
対応するアミンと縮合される。
【００８９】同様な方法で、式Ｖのカルボン酸について
上述した反応の型の多くが、スルホンアミドを形成させ
るための式Ｖの化合物との縮合において、末端スルホニ
ル基を有する式Ｖの化合物（低級アルカンスルホン酸）
にも使用することができる。
【００９０】例えば、活性化スルホン酸エステル、例え
ば対応するアリールエステル、特にニトロ基により置換
されたもの、例えばフェニルエステルを使用することが
可能であり、式IVのアミン成分をアルカリ金属アミド、
例えばアルカリ金属アリールアミド、例えばナトリウム
アニリンアミド、または窒素含有複素環式化合物のアル
カリ金属塩、例えばカリウムピロリドの形で使用するこ
とも可能である。
【００９１】加えて、反応性無水物、例えば対応する対
称酸無水物（例えば、アルカンスルホン酸銀塩をアルカ
ンスルホニルクロリドと反応させることにより調製でき
る）または、好ましくは対応する非対称無水物、例えば
無機酸との無水物、例えばスルホニルハライド、特にス
ルホニルクロリド（例えば、対応するスルホン酸を無機
酸クロリド例えばチオニルクロリドまたは五塩化リンと
反応させることにより得られる）、有機カルボン酸との
無水物（例えば、上述した混合スルホン酸無水物法と同
様にして、スルホン酸ハライドをカルボン酸の塩、例え
ばアルカリ金属塩で処理することにより得られる）、ま
たはアジド（例えば、対応するスルホン酸クロリドとア
ジ化ナトリウムから、または上述のアシド法と同様に対
応するヒドラジンを経由してそれを硝酸で処理すること
により、得られる）を用いることもできる。
【００９２】縮合は、好ましくは、不活性で非プロトン
性の、好ましくは無水の溶媒または溶媒混合物中で、例
えばカルボン酸アミド、例えばホルムアミドもしくはジ
メチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化
メチレン、四塩化炭素もしくはクロロベンゼン、ケト
ン、例えばアセトン、環状エーテル、例えばテトラヒド
ロフラン、エステル、例えば酢酸エチル、またはニトリ
ル、例えばアセトニトリル中で、またはそれらの混合物
中で、適当な場合には低温もしくは高温で、例えば約−
40℃〜約＋100 ℃の温度範囲で、好ましくは約−10℃〜
約＋50℃の温度範囲で、不活性ガスを使わずにまたは不
活性ガス雰囲気下で、例えば窒素もしくはアルゴン雰囲
気下で行われる。
【００９３】水性溶媒、例えばアルコール性溶媒、例え
ばエタノール、または芳香族溶媒、例えばベンゼンもし
くはトルエンも使用できる。アルカリ金属水酸化物が塩
基として存在する場合、所望によりアセトンを添加して
もよい。
【００９４】縮合は、固相合成として知られる技術に従
って行なうこともでき、この固相合成はR. Merrifield
により開発され、例えばAngew. Chem. 97, 801-812 (1
985), Naturwissenschaften 71, 252-258 (1984)または
R.A. Houghten, Proc. Natl.Acad. Sci. USA 82, 5131-
5135 (1985)に記載されている。
【００９５】保護機能を有する式Ｉの生成化合物中の保
護基によって保護された官能基の脱保護は、プロセス
a) のもとで言及した１または複数の方法に従って行わ
れる。
【００９６】プロセス c) （アミド結合を形成させるた
めの縮合） 式VIおよび式VII の出発物質中の官能基は、反応に関与
するであろう基または反応条件下で反応しないかまたは
わずかしか反応しない基を除き、互いに独立に保護基に
より保護される。式Ｉの化合物（ここで１または複数の
官能基が保護された形態であってもよい）の形成を伴う
アミド結合を形成させるための縮合は、プロセス b) の
もとに記載したものと同様にして実施される。対応する
反応性酸誘導体と反応性アミノ誘導体はプロセス b) に
ついて記載したものと同様である。保護機能を有する式
Ｉの生成化合物中の保護基により保護された官能基の脱
保護は、プロセス a) のもとで言及した１または複数の
方法に従って行われる。
【００９７】プロセス d) （アミド結合を形成させるた
めの縮合） 式VIIIおよび式IXの出発物質中の官能基は、反応に関与
するであろう基または反応条件下で反応しないかまたは
わずかしか反応しない基を除き、互いに独立に保護基に
より保護される。式Ｉの化合物（ここで１または複数の
官能基が保護された形態であってもよい）の形成を伴う
アミド結合を形成させるための縮合は、プロセス b) の
もとに記載したものと同様にして実施される。対応する
反応性酸誘導体と反応性アミノ誘導体はプロセス b) に
ついて記載したものと同様である。保護機能を有する式
Ｉの生成化合物中の保護基により保護された官能基の脱
保護は、プロセス a) のもとで言及した１または複数の
方法に従って行われる。
【００９８】プロセス e) （アミド結合を形成させるた
めの縮合） 式Ｘおよび式XIの出発物質中の官能基は、反応に関与す
るであろう基または反応条件下で反応しないかまたはわ
ずかしか反応しない基を除き、互いに独立に保護基によ
り保護される。式Ｉの化合物（ここで１または複数の官
能基が保護された形態であってもよい）の形成を伴うア
ミド結合を形成させるための縮合は、プロセス b) のも
とに記載したものと同様にして実施される。対応する反
応性酸誘導体はプロセス b) に記載したものと同様であ
り、そして式IXの反応性イミノ誘導体はプロセス b) の
もとに記載した反応性アミノ誘導体と同様である（化学
的に可能である場合）。保護機能を有する式Ｉの生成化
合物中の保護基により保護された官能基の脱保護は、プ
ロセス a) のもとで言及した１または複数の方法に従っ
て行われる。
【００９９】追加のプロセス段階 任意である追加のプロセス段階では、反応に関与しない
出発化合物の官能基は、未保護の形または必要なら保護
された形であることができ、例えばプロセスa)のもとで
言及した１または複数の保護基により保護することがで
きる。保護基はプロセスa)のもとに言及した方法の１つ
または複数に従って全部一度にまたは段階的に除去する
ことができる。ここで、アミノ基をアジド基の形で保護
することができるという事実およびアジド基からのアミ
ノ基の遊離が本文中では保護基の除去であると見なされ
るという事実に特別に言及される。
【０１００】少なくとも１つの塩形成性基を有する式Ｉ
の化合物の塩は、それ自体既知の方法で調製することが
できる。例えば、酸性基を有する式Ｉの化合物の塩は、
金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金
属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、
有機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化合物、例
えば対応する水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例
えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウ
ムもしくはカリウムまたは炭酸水素ナトリウムもしくは
カリウムで、対応するカルシウム化合物で、あるいはア
ンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより
形成せしめることができる。この場合、好ましくは化学
量論量のまたはごく小過剰の塩形成性試薬が使われる。
式Ｉの化合物の酸付加塩は、常法により、例えば、酸ま
たは適当なアニオン交換試薬での処理により得られる。
酸性と塩基性の塩形成性基、例えば遊離カルボキシ基と
遊離アミノ基とを含む式Ｉの化合物の分子内塩は、例え
ば、弱塩基を使って、塩、例えば酸付加塩を等電点まで
中和することにより、またはイオン交換体での処理によ
り、形成せしめることができる。
【０１０１】塩は常法により、金属塩およびアンモニウ
ム塩は例えば適当な酸または酸性イオン交換体での処理
により、そして酸付加塩は例えば適当な塩基性試薬また
は塩基性イオン交換体での処理により、遊離化合物に変
換することができる。式Ｉの化合物の塩から別の塩への
変換は、遊離化合物を経てまたは塩形成性イオンの直接
交換により、例えばイオン交換クロマトグラフィーによ
り、行うことができる。
【０１０２】立体異性体の混合物、即ちジアステレオマ
ーおよび／または鏡像体の混合物、例えばラセミ体混合
物は、適当な分離方法によりそれ自体既知の方法で対応
する個々の異性体に分離することができる。例えば、ジ
アステレオマー混合物は、分別結晶、クロマトグラフィ
フィー、溶媒分配などにより個々のジアステレオマーに
分離することができる。ラセミ体は、例えば光学活性化
合物、例えば光学活性酸もしくは塩基との反応により、
光学活性化合物を有するカラム材料上でのクロマトグラ
フィーにより、または酵素的方法により、例えば２つの
鏡像体のうちの一方のみを選択的に反応せしめることに
より、光学対掌体をジアステレオマーに変換した後、互
いに分離することができる。この分離は出発物質のうち
の一段階でまたは式Ｉの化合物それ自体を使って実施す
ることができる。
【０１０３】得ることができる式Ｉの化合物において、
アミノまたはカルボキサミド基を置換することができ、
遊離形または反応性形にあるカルボキシ基をエステル化
またはアミド化することができ、そしてエステル化また
はアミド化されたカルボキシ基を遊離カルボキシ基に変
換することができる。
【０１０４】Ｒ2 が水素と低級アルキルを除く上述した
基のうちの１つである式Ｉの化合物の調製のため、およ
び／または対応するＮ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−ピペラジ
ノ化合物の調製に向けたＲ1 がピペラジノカルボニルで
ある式Ｉの化合物のアルキル化のための、低級アルキル
Ｒ1 の導入を伴うアルキル化によるアミノ基の置換は、
例えば、アルキル化により行われる。
【０１０５】式Ｉの化合物のアルキル化に適当な剤は、
例えばジアゾ化合物、例えばジアゾメタンである。ジア
ゾメタンは不活性溶媒中で分解され、形成した遊離メチ
レンが式Ｉの化合物中のカルボキサミド基と反応する。
ジアゾメタンの分解は、好ましくは触媒を用い、例えば
微粉形の貴金属、例えば銅の存在下で、または貴金属
塩、例えば塩化銅（Ｉ）もしくは硫酸銅（II）の存在下
で行なわれる。
【０１０６】アルキル化剤は、ドイツ国公開公報第2 33
1 133 号にも記載されており、これらはその中に言及さ
れた反応条件下でカルボキサミド基を有する式Ｉの化合
物と反応することができる。
【０１０７】他のアルキル化剤は、置換基Ｘを有する対
応する低級アルキル化合物から選ばれる。ここでＸは脱
離基である。脱離基は、特に、無機強酸または有機酸に
よりエステル化されたヒドロキシ、例えば鉱酸、例えば
ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸もし
くはヨウ化水素酸によりエステル化されたヒドロキシ、
あるいは有機強スルホン酸、例えば非置換であるかまた
は例えばハロゲンにより、例えばフッ素により置換され
た低級アルカンスルホン酸、または芳香族スルホン酸、
例えば非置換であるかまたは低級アルキルにより、例え
ばメチルにより、ハロゲンにより、例えば臭素により、
および／またはニトロにより置換されたベンゼンスルホ
ン酸、例えばメタンスルホン酸、トリメタンスルホン酸
もしくはｐ−トルエンスルホン酸によりエステル化され
たヒドロキシ、あるいはヒドラゾ酸によりエステル化さ
れたヒドロキシから選ばれた離核性脱離基である。この
反応は、プロセスa)のもとに記載したように、一次また
は二次の求核置換の条件下で起こり得る。
【０１０８】置換基Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 が定義した通
りであり、Ｒ4 が遊離ヒドロキシ基であり、残りの官能
基が保護された形である、得られる式Ｉの化合物におい
て、遊離ヒドロキシ基をＣ1 −Ｃ4 アルキル基でエーテ
ル化することができる。エーテル化は、上記のアルキル
化剤から選ばれたＣ1 −Ｃ4 アルキル基の導入に適当な
試薬を使ってそして上述の反応条件下で、例えばジアゾ
メタン、ハロゲン化Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、スルホン酸エ
ステル、メールバイン塩、１−置換３−アリールトリア
ゼン等を使って行なうことができる。
【０１０９】得られる式Ｉの化合物において、チオ基、
例えばチオモルモリノカルボニルＲ 2 および／またはチ
オモルホリノＲ3 中のチオ基は、スルフィニルまたはス
ルホニル基に酸化することができ、あるいはスルフィニ
ル基、例えばＳ−オキソチオモルホリノカルボニルＲ2
および／またはＳ−オキソ−チオモルホリノＲ3 中のス
ルフィニル基は、スルホニル基に酸化することができ
る。
【０１１０】スルホニル基への酸化は、常用の酸化剤の
ほとんどを使って行うことができる。式Ｉの化合物中の
他の官能基、例えばアミド機能またはヒドロキシ基の存
在下で、選択的にチオ基またはスルフィニル基を酸化す
る酸化剤、例えば芳香族または脂肪族ペルオキシカルボ
ン酸、例えば過安息香酸、モノ過フタル酸、ｍ−クロロ
過安息香酸、過酢酸、過ギ酸またはトリフルオロ過酢酸
を使うことが好ましい。ペルオキシカルボン酸を使った
酸化は、酸化目的に適する常用の溶媒、例えば塩素化炭
化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、エー
テル、例えばジエチルエーテルまたはジオキサン、エス
テル、例えば酢酸エチル等の中で、−78℃〜室温、例え
ば−20℃〜＋10℃、好ましくは約０℃の温度で行われ
る。ペルオキシカルボン酸は、例えば、酢酸またはギ酸
（場合により無水酢酸を含むことがある）中の過酸化水
素を用いて、例えば酢酸／無水酢酸中の30％または90％
過酸化水素を用いて、その場で形成させることもでき
る。他のペルオキソ化合物、例えば−70℃〜＋30℃、例
えば−20℃〜室温の温度で、低級アルカノール／水混合
物中の、例えばメタノール／水もしくはエタノール／水
中の、または水性酢酸中の、ペルオキソ一硫酸カリウ
ム；および０℃〜50℃、例えば約室温の温度で、メタノ
ール中またはメタノール／水混合物中のメタ過ヨウ素酸
ナトリウムも適当である。
【０１１１】チオ基からスルフィニル基への酸化には、
スルホニル基への過剰酸化を避けるために制御された反
応条件下で、等モル量またはごくわずかに過剰量の選択
的酸化剤が使われる。例えば、−15℃〜室温、例えば０
℃の温度での、メタノールまたはメタノール／水混合物
中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム；−78℃〜10℃、好まし
くは−30℃〜０℃の温度での、塩化メチレン、クロロホ
ルムまたは酢酸エチル中のｍ−クロロ過安息香酸；更に
は約０℃の温度でのアセトンまたは酢酸中の過酸化水
素；あるいは低温での上述のペルオキソ一硫酸カリウム
が適当である。
【０１１２】スルフィニル基を有する得られる式Ｉの化
合物において、スルフィニル基はチオ基に還元すること
ができる。好ましいのは、式Ｉの化合物中の他の官能
基、例えばアミド機能に影響を及ぼさない選択的還元剤
である。そのような選択的還元剤の例は、好ましくは−
30℃〜＋10℃の温度でテトラヒドロフランまたはジメト
キシエタン中で使われるジクロロボラン；沸騰四塩化炭
素、トリクロロシランまたはヘキサクロロジシラン中の
トリフェニルホスフィン；ペンタカルボニル鉄；更に
は、−10℃〜＋50℃の温度での水性／アルコール性溶
媒、例えば水／メタノール、水／エタノールまたは水／
テトラヒドロフラン中の亜硫酸水素ナトリウム；更には
塩化コバルト(II)の存在下での水素化ホウ素ナトリウ
ム；あるいは沸騰エタノール中の触媒量のパラジウム、
例えばパラジウム／炭素の存在下での水素である。
【０１１３】所望であれば、得られる式Ｉの化合物中の
スルホニル基は、例えばエーテルまたはテトラヒドロフ
ラン中の水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、チ
オ基に還元することができる。
【０１１４】本発明は、いずれかの段階で中間体として
得られる化合物を出発物質として使用して残りの段階を
行うか、プロセスがいずれかの段階で中断されるか、出
発物質が反応条件下で形成されるかまたは反応性誘導体
もしくは塩の形で使用されるか、あるいは本発明の方法
に従って得られる化合物が反応条件下で形成されそして
更にその場で処理されるというプロセスの変形にも関す
る。上記において好ましいものとして記載した化合物を
もたらすような出発物質を使って出発することが好まし
い。
【０１１５】出発化合物 本発明はまた、新規出発物質および／または中間体並び
にそれらの製造方法に関する。使用する出発物質と選択
する反応条件は、好ましいと記載した化合物をもたらす
ものが好ましい。
【０１１６】全ての出発物質の調製において、問題の反
応に関与しない遊離官能基は、未保護であるかまたは保
護された形であることができるが、好ましくは特にプロ
セスａ）のもとで記載した保護基によって保護される。
これらの保護基はプロセスａ）のもとで記載した反応に
より適当な時期に除去することができる。塩形成性基を
有する化合物は反応がそれを許すならば塩の形で用いる
こともでき、そしていずれかの段階で塩を調製すること
ができ、または再度遊離化合物に変換せしめることがで
きる。
【０１１７】式中、不斉炭素原子の立体化学が適当な結
合記号の選択によって定義されない限り、不斉炭素原子
は（Ｓ），（Ｒ）または（Ｒ，Ｓ）−配置にあることが
できる。
【０１１８】式IIのアミノ化合物はそれ自体既知の方法
に従って調製することができる。例えば、式IIのアミノ
化合物は、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がプロセスａ）に言
及した保護基の除去方法の条件下で除去可能な基、例え
ば低級アルコキシカルボニル、フェニル−またはナフチ
ル−低級アルコキシカルボニルであり、そして残りの基
が定義した通りである式Ｉの化合物から、対応する基Ｒ
2 を除去することにより調製することができる。対応す
る式Ｉの化合物は、例えば、プロセスｃ），ｄ）または
ｅ）のもとに言及した方法の１つに従って調製すること
ができ、そのための出発化合物は下記のように調製する
ことができる。
【０１１９】式III の化合物は既知であるか、またはそ
れ自体既知の方法に従って調製することができるか、ま
たはそれらは市販されている。
【０１２０】式IVのアミノ化合物はそれ自体既知の方法
に従って調製することができる。例えば、それらはＲ2
がプロセスａ）のもとに言及した保護基の除去方法の条
件下で除去可能な基、例えば低級アルコキシカルボニ
ル、フェニル−またはナフチル−低級アルコキシカルボ
ニルであり、そして残りの基が定義した通りである式Ｉ
の化合物から、対応する基Ｒ2 を除去することにより調
製することができる。この目的に必要な式Ｉの化合物
は、例えば、プロセスａ），ｃ），ｄ）またはｅ）のも
とに言及した方法の１つに従って調製することができ
る；プロセスａ）の場合、前記除去可能な基Ｒ2 に相当
する保護基が式IIの保護された出発化合物中に存在し、
その他のプロセスではＲ2 は対応する意味を有する。
【０１２１】式Ｖの酸は既知であるか、それ自体既知の
方法に従って調製することができるか、またはそれらは
市販されている。
【０１２２】式VIのアミノ化合物は、既知であるか、ま
たはそれ自体既知の方法に従って、例えば（Ｄ）−，
（Ｌ）−または（Ｄ，Ｌ）−バリン、（Ｄ）−，（Ｌ）
−または（Ｄ，Ｌ）−（Ｒ4 −フェニル）アラニンおよ
び式Ｘの化合物または対応する保護誘導体から、プロセ
スｂ）のもとに言及したものと同様な縮合条件下でのペ
プチド合成により、調製することができる。
【０１２３】それらは、好ましくは次のように調製され
る：式XII の化合物：
【化１９】 （上式中、NProt は保護されたアミノ基、好ましくはプ
ロセスａ）において記載したようなアリール−低級アル
コキシカルボニルアミノ、例えばフェニル−低級アルコ
キシカルボニルアミノ、例えばベンジルオキシカルボニ
ルアミノであり、そしてＲ4 は式Ｉの化合物について定
義した通りである）、特に不斉炭素原子のところが
（Ｌ）−配置を有する対応する化合物、またはそれの対
応する酸誘導体、例えばプロセスｂ）のもとに記載した
酸誘導体に類似した酸誘導体を、プロセスｂ）のもとに
言及したものと同様な反応条件下で、好ましくは不活性
溶媒、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン中
で、−80〜＋50℃、特に−10〜＋30℃の温度で、縮合
剤、例えば適当なＮ，Ｎ′−二置換カルボジイミド、例
えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下で、式Ｘの化合物と縮合せしめる（カルボジイミド
法）。
【０１２４】式XIIIの化合物：
【化２０】 （上式中、Ｒ3 は式Ｉの化合物について定義した通りで
あり、そして残りの基は定義した通りである）が得られ
る。保護されたアミノ基NProt における保護基の除去
は、プロセスａ）のもとに言及した条件と同様にして、
好ましくは接触水添によるアリール−低級アルコキシカ
ルボニルの除去の場合、特に貴金属触媒、例えば白金、
ロジウムまたはパラジウムの存在下で、場合により担持
材料、例えばシリケート、活性炭または酸化アルミニウ
ムの存在下で、例えば活性炭上のパラジウムを用いて、
極性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたは
エタノール中で、−80〜＋50℃、特に−10〜＋30℃の温
度で行われる。
【０１２５】式VIIIの化合物：
【化２１】 （式中の基は定義した通りである）が得られる。基
（Ｌ）−，（Ｄ）−または（Ｄ，Ｌ）−バリンの導入の
ためには、式VIIIのアミノ化合物を、プロセスｂ）につ
いて記載したものと同様な条件下で、好ましくは式XIII
の調製について言及した条件下で、式XIV のカルボン
酸：
【化２２】 （式中のNProt'はNProt について記載されたのと同様な
保護されたアミノ基である）またはそれの反応性誘導体
と縮合せしめ、そしてプロセスａ）のもとに記載したよ
うに、好ましくは式XIIIの化合物からの保護基の除去に
ついて上述したような条件下で、保護基を除去する。式
VIの化合物（式中の基は定義した通りである）が得られ
る。式VII の化合物はそれ自体既知の方法に従って調製
することができる。
【０１２６】使用する出発物質は、好ましくは、J. Or
g. Chem. 54, 1178-1186 (1989)に記載された方法に従
って調製される式XVのラクトン：
【化２３】 である。その化合物を、ラクトンを開裂させながら、好
ましくはアルカリ性化合物、特に水酸化物、例えばアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムの存在下で、水性溶媒、例えばアルコール／
水混合物、例えばメタノール／水またはエタノール／水
の中で、−80〜＋50℃、特に−10〜＋30℃の温度で加水
分解すると、対応する遊離カルボン酸〔５（Ｓ）−アジ
ド−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２
（Ｓ）−イソプロピルヘキサン酸〕または対応する塩、
例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩が形成す
る。その化合物から次のようにして式VII の化合物を調
製する。
【０１２７】まず第一に、遊離形または塩の形のカルボ
キシ基、および遊離ヒドロキシ基を、プロセスａ）のも
とに記載した保護基の１つの導入によって保護する。好
ましくは、特に、塩基、例えば環状または非環状窒素塩
基、例えばイミダゾールの非存在下または好ましくは存
在下で、非プロトン系溶媒、特にカルボン酸アミド、例
えばジメチルホルムアミド中で、−80〜＋50℃、特に−
10〜＋30℃の温度で、そして保護ガス、例えば窒素また
はアルゴンの非存在下または好ましくは存在下で、５
（Ｓ）−アジド−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘ
キシル−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサン酸または対応
する塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩
を、対応するトリ低級アルキルハロシラン、例えばトリ
低級アルキルクロロシラン、例えばtert−ブチルジメチ
ルクロロシランと反応せしめることにより、２個の基の
ところにトリ低級アルキルシリル基、例えばtert−ブチ
ルジメチルシリル基を導入する。
【０１２８】そうして得られた式XVI の化合物：
【化２４】 （上式中、OProt およびOProt'は、水素化により除去さ
れない上述の保護基、特に上述のトリ低級アルキルシリ
ル基のうちの１つから選ばれた異なるかまたは好ましく
は同じ基である）を、好ましくは触媒、例えば貴金属触
媒、例えば白金、ロジウムまたはパラジウム（これは遊
離であるかまたは担体に、例えばシリカゲル、酸化アル
ミニウムもしくは活性炭に結合しており、例えば活性炭
上のパラジウムである）の存在下で、極性溶媒、例えば
アルコール、例えばメタノールまたはエタノール中で、
−80〜＋50℃、特に−10〜＋30℃の温度で、常圧下また
は５気圧までの水素圧において、アジド基の還元を伴う
水素化により、Ｒ1 および／またはＲ2 が低級アルキル
または水素であるが、その２つの基のうちの少なくとも
一方が水素でない式VII の化合物を調製することができ
る。
【０１２９】式XVIIの化合物：
【化２５】 （式中の基は最後に定義した通りである）が得られる。
その化合物から、プロセスａ）のもとに記載したように
して保護基OProt およびOProt'の除去によって直接式VI
I の化合物を得ることが可能である。有機シリルオキシ
カルボニルの形で保護されたカルボキシ、例えばトリ低
級アルキルシリルオキシカルボニル、例えばトリメチル
シリルオキシカルボニルは、プロセスａ）のもとで記載
したように、−80〜＋50℃、特に−10〜＋30℃の温度
で、保護ガス、例えばアルゴンまたは窒素下で、ソルボ
シリスにより、例えば水、アルコール、塩基、特に炭酸
塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、
または酸、またはフッソ化物での処理により、好ましく
は水性／アルコール性溶液、例えばメタノール／水また
はエタノール／水の中のアルカリ金属炭酸塩での処理に
より、常法に従って遊離カルボキシにすることができ、
一方、有機シリルオキシの形で保護されたヒドロキシ
は、水酸化物含有塩基、例えばアルカリ土類金属水酸化
物、または好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えばNa
OH, KOH もしくはLiOHの存在下での加水分解により、あ
るいは、−80〜＋50℃、特に−10〜＋30℃の温度で、非
プロトン系溶媒、例えば酸アミド、例えばジメチルホル
ムアミド中で、鉱酸、好ましくはフッ化水素酸、または
強カルボン酸、または好ましくはアミンのフッ素塩、特
にフッ化tert−ブチルジメチルアンモニウムによるアシ
ドリシスにより、遊離ヒドロキシにすることができる。
Ｒ1 とＲ2 が水素である式VII の化合物が得られる。あ
るいは、プロセスａ）のもとに記載したような式III の
化合物でのアルキル化により、および／またはプロセス
ｂ）のもとに記載したような式Ｖの酸でのアシル化によ
り、水素以外の基Ｒ1 とＲ2 を導入することができ、そ
してその後で保護基を除去することができる。基Ｒ1 と
Ｒ2 のうちの最大１つが水素であることができる式VII
の化合物が得られる。
【０１３０】式VIIIの化合物は、例えば上述したように
して、式XIIIの化合物から得ることができる。
【０１３１】式IXの化合物は、反応に関与しない官能基
がプロセスａ）のもとに記載したように保護されてい
る、式VII のカルボン酸またはそれの反応性誘導体か
ら、カルボキシがプロセスａ）のもとに記載したように
保護されている（Ｄ）−，（Ｌ）−または（Ｄ，Ｌ）−
バリンとの縮合により、プロセスｂ）について言及した
反応条件下でアミド結合の形成を伴って、好ましくは式
XIV の化合物を形成する式VIIIの化合物の反応について
記載したものと同様な反応条件下で、得ることができ
る。必要であれば、存在する任意の保護基をプロセス
ａ）に記載の如く除去する。
【０１３２】式Ｘの化合物は既知であるか、それ自体既
知の方法に従って調製することができるか、または市販
されている。
【０１３３】最後に、式XIの化合物は、式IXのカルボン
酸またはそれの反応性誘導体から、プロセスｂ）のもと
に言及した条件と同様な反応条件下で、特に式VII の化
合物からの式XIの化合物の調製について言及した条件と
同様な反応条件下で、ここで反応に関与するもの以外の
遊離官能基は必要ならば保護された形で存在し、そして
必要ならば、プロセスａ）のもとに記載の如く存在する
保護基を除去することにより、得ることができる。
【０１３４】式Ｉの化合物の調製のための好ましい変形
は、式XIIIと式XIV の化合物から上述の通り調製した式
VIの化合物、および上述の通りに調製した式XVI の化合
物を出発物質として使用する。ここで、反応に関与する
もの以外の遊離官能基は、必要ならば、プロセスａ）の
もとに記載したように保護された形態である。好ましく
は塩基、例えば炭酸の塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウムの存在下で、水性／アルコール性
溶液中、例えばメタノール／水またはエタノール／水混
合物中で、−80〜＋50℃、特に−10〜＋30℃の温度で、
保護ガス、例えば窒素またはアルゴンの非存在下または
好ましくは存在下で、加水分解によりカルボキシ保護基
OProt'を除去することができる。
【０１３５】式XVIII の化合物：
【化２６】 （式中の基は式XVI の化合物について定義した通りであ
る）が得られる。次いでその化合物を、プロセスｂ）の
もとに記載したような、アミド結合の形成のための条件
下で、特に縮合剤、例えばベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート、立体障害のあるアミン、例えば
Ｎ−メチルモルホリン、およびラセミ化を抑制する化合
物、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下
で、極性溶媒、好ましくは酸アミド、例えばジ低級アル
キルアミノ−低級アルカノイルアミド、例えばジメチル
ホルムアミド中で、−50〜＋80℃、特に0 〜30℃の温度
で、特にその場での反応により、式VIの化合物と縮合せ
しめる。生成した化合物から、プロセスａ）のもとにヒ
ドロキシ保護基の除去について記載したようにして、特
に水酸化物含有塩基、例えばアルカリ土類金属水酸化
物、または好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えばNa
OH, KOH もしくはLiOHの存在下での加水分解により；あ
るいは、−80〜＋50℃、特に−10〜＋30℃の温度で、非
プロトン系溶媒、例えば酸アミド、例えばジメチルホル
ムアミド中で、鉱酸、例えば、好ましくはフッ化水素
酸、または強カルボン酸、または好ましくはアミンのフ
ッ素塩、特にフッ化tert−ブチルジメチルアンモニウム
による、アシドリシスにより、保護基OProt を除去す
る。
【０１３６】式XIX の化合物：
【化２７】 （式中の基は式Ｉの化合物について定義した通りであ
る）が得られる。特に触媒、例えば貴金属触媒、例えば
白金、ロジウムまたはパラジウム（これは遊離であるか
または担体に、例えばシリカゲル、酸化アルミニウムも
しくは活性炭に結合されている）、例えば活性炭上のパ
ラジウムの存在下で、極性溶媒、例えばアルコール、例
えばメタノールまたはエタノール中で、−80〜＋50℃、
特に−10℃〜30℃の温度で、常圧下でまたは５気圧まで
の水素圧において、アジド基を還元、好ましくは水素化
することにより、前記式XIX の化合物からＲ1 とＲ2 が
水素である式Ｉの化合物が得られる。
【０１３７】次いで、Ｒ1 とＲ2 が水素である式Ｉの前
記化合物から、上述のプロセスａ）またはｂ）に従っ
て、好ましくはプロセスｂ）に従って、対応する式Ｉの
化合物が調製される。
【０１３８】プロセスに関する一般的注釈 上記プロセス段階の全てが、それ自体既知の反応条件下
で、好ましくは、特別に言及された反応条件下で、溶媒
または希釈剤、好ましくは使用する試薬に対して不活性
であり且つそのための溶媒であるような溶媒または希釈
剤の非存在下もしくは通常存在下で、触媒、縮合剤また
は中和剤、例えばイオン交換体、例えばカチオン交換
体、例えばOH- 型もしくは H+ 型のものの非存在下もし
くは存在下で、そして反応の性質および／または反応体
に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−100
℃〜約120 ℃、好ましくは約−80℃〜約50℃、特に−20
℃〜40℃、例えば0 〜25℃の温度範囲において、大気圧
下でまたは密閉容器中で、所望により加圧下でそして／
または不活性雰囲気中で、例えばアルゴンもしくは窒素
雰囲気下で行われる。
【０１３９】反応の全ての段階において、例えば「追加
のプロセス段階」に記載した方法と同様に、存在し得る
異性体混合物を個々の異性体に、例えばジアステレオマ
ーもしくは鏡像体に、または所望の異性体混合物、例え
ばラセミ体もしくはジアステレオマーに分離することが
可能である。
【０１４０】特定反応に適する溶媒をその中から選択す
ることができる溶媒としては、プロセスの記載において
異なって指摘されない限り、例えば、水、エステル、例
えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エ
チル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチ
ルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロ
フラン、液体芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはト
ルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールま
たは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えば
アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチ
レン、クロロホルムまたはテトラクロロメタン、酸アミ
ド、例えばジメチルホルムアミド、塩基、例えば複素環
式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸無水物、例え
ば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖
または枝分かれ炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキ
サンまたはイソペンタン、あるいはそれらの溶媒の混合
物、例えば水性溶液が挙げられる。そのような溶媒およ
び溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィーまたは分配
による後処理においても使用することができる。言及さ
れる各反応に特有の反応条件が好ましい。
【０１４１】医薬組成物 本発明は、活性成分として式Ｉの化合物を含有する医薬
組成物にも関する。薬理学上許容される本発明の化合物
は、例えば有意な量の無機または有機の、固体または液
体の医薬上許容される担体と一緒にまたは混合して有効
量の活性成分を含んで成る医薬組成物の調製のために使
用することができる。
【０１４２】本発明の医薬組成物は、温血動物（ヒトお
よび動物）への、腸内、例えば鼻内、頬、直腸もしくは
経口、または非経口、例えば筋肉内もしくは静脈内投与
用の組成物であって、単独でまたは有意な量の医薬上許
容される担体と共に薬理活性成分の有効量を含んで成
る。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢およ
び個体の状態、個々の薬力学的データ、治療すべき病気
並びに投与方法に依存する。
【０１４３】好ましいのは、レトロウイルスアスパラギ
ン酸プロテアーゼ、例えばHIV-1 またはHIV-2 プロテア
ーゼの阻害に応答する病気、例えばエイズ(AIDS)の治療
または予防のために、温血動物、特にヒトへの投与に適
当である医薬組成物であって、レトロウイルスアスパラ
ギン酸プロテアーゼ、例えばHIV-1 またはHIV-2 プロテ
アーゼの阻害に有効な量の式Ｉの化合物またはその塩お
よび１または複数の担体を含んで成る医薬組成物であ
る。
【０１４４】本発明は、レトロウイルスにより引き起こ
される病気、例えばエイズ（AIDS）、特にHIV-1 がその
病気を引き起こす時の治療方法にも関し、該方法は、そ
のような病気に対して治療上有効である本発明の式Ｉの
化合物の量を、上記病気のうちの１つ、特にAIDSのため
にそのような治療を必要とする温血動物に、特にヒトに
投与することを含んで成る。温血動物、特に約70kgの体
重のヒトに投与すべき用量は、好ましくは１日１人当り
約３mg〜約10ｇ、特に約40mg〜約４g 、例えば約300mg
〜1.5 g であり、好ましくは１〜３回の１回量に分けら
れ、この１回量は例えば同じ大きさのものであってよ
い。通常子供には成人の量の半分を投与する。
【０１４５】医薬組成物は約１％〜約95％、好ましくは
約20％〜約90％活性成分を含有する。本発明の医薬組成
物は、例えば単位用量形態、例えばアンプル、バイア
ル、座剤、糖剤、錠剤またはカプセル剤の形であること
ができる。本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法
により、例えば常用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒また
は圧縮方法により調製される。
【０１４６】活性成分の溶液、または懸濁液、特に等張
の水性溶液または懸濁液を使用することが好ましい。例
えば、単独でまたは担体例えばマンニトールと共に活性
成分を含有する凍結乾燥組成物の場合には、使用前にそ
のような溶液または懸濁液を製造することが可能であ
る。医薬組成物は滅菌することができ、そして／または
賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤および／または
乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整のための塩および／また
は緩衝剤を含むことができ、そして更にそれ自体公知の
方法で、例えば通常の溶解または凍結乾燥法により調製
される。前記溶液または懸濁液は、増粘性物質、例えば
カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメ
チルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン
またはゼラチンを含んでもよい。
【０１４７】油中懸濁液は、油成分として注射用に通常
使われている植物油、合成油または半合成油を含んで成
る。そのようなものとしては、８〜22個、特に12〜22個
の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、ト
リデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチ
ン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベ
ヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エ
ライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸もしくはリノール
酸を酸成分として含有し、所望であれば酸化防止剤、例
えばビタミンＥ、β−カロチンまたは３，５−ジ−tert
−ブチル−４−ヒドロキシトルエンの添加を伴う、液体
脂肪酸エステルを挙げることができる。それらの脂肪酸
エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有
しそして一価または多価、例えば一価、二価または三価
のアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはそれら
の異性体であるが、特にはグリコールおよびグリセロー
ルである。従って脂肪酸エステルの例としては、例え
ば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パ
ルミチン酸イソプロピル、"Labrafil M 2375" （ポリオ
キシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefoss
e, パリ）、"Miglyol 812" （Ｃ8 〜Ｃ12の鎖長を有す
る飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huls AG,ドイツ）が挙
げられるが、特には植物油、例えば、綿実油、扁桃油、
オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油および特に落花
生油である。
【０１４８】注射用組成物は無菌条件下で常法により調
製され、また該組成物をアンプルまたはバイアルに充填
し次いで容器を密封することもできる。
【０１４９】経口投与用の医薬組成物は、活性成分を固
体担体と混合し、所望により得られた混合物を造粒し、
次いで所望または必要により適当な賦形剤を添加した
後、混合物または顆粒を錠剤、糖剤コアまたはカプセル
に加工することにより、調製することができる。また、
制御された量で活性成分を放出するかまたは分散させる
ようなプラスチックキャリヤーに活性成分を含浸させる
ことも可能である。
【０１５０】適当な担体は、特に、充填剤、例えば糖、
例えば乳糖、ショ糖、マンニトールもしくはソルビトー
ル、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、
例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウ
ム、更には結合剤、例えばトウモロコシ、小麦、米もし
くはジャガイモのデンプンを使ったデンプン糊、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および
／または、所望により、崩壊剤、例えば上述のデンプ
ン、更にはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニル
ピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例
えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流れ
調整剤および潤滑剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン
酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムも
しくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコ
ールである。糖剤コアに適当なコーティングが用意さ
れ、このコーティングは所望により腸溶性であってもよ
い。該コーティングは、特にアラビアゴム、タルク、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／
または二酸化チタンを含有する濃糖液、適当な有機溶剤
中のコーティング溶液、あるいは腸溶性コーティングの
調製には、適当なセルロース製品、例えばエチルセルロ
ースフタレートもしくはヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートの溶液が用いられる。カプセルは、ゼ
ラチンから成る乾式充填カプセル、更にはゼラチンと可
塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールとから成
る軟質密閉カプセルである。乾式充填カプセルは、例え
ば充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン
および／または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリ
ン酸マグネシウム、並びに所望により安定剤と共に、顆
粒の形で活性成分を含有することができる。軟カプセル
では、活性成分は好ましくは適当な油状賦形剤、例えば
脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコー
ル中に懸濁もしくは溶解され、それに安定剤または抗菌
剤を加えてもよい。例えば識別の目的でまたは活性成分
の種々の用量を表示するために、錠剤もしくは糖剤コー
ティングにまたはカプセル容器に染料または顔料を添加
してもよい。
【０１５１】
【実施例】温度は摂氏度（℃）で与えられる。溶離液の
先端の生長に関する問題の物質の浸透生長を示すＲf 値
は、下記の溶媒系中でシリカゲル薄層プレート上での薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により測定される。
【０１５２】 ＴＬＣ溶離液系： Ａ クロロホルム／メタノール／水／氷酢酸 75:27:5:0.5 Ｂ ヘキサン／酢酸エチル 1:1 Ｃ 酢酸エチル Ｄ 塩化メチレン／メタノール 9:1
【０１５３】略号「Ｒf （Ａ）」は、例えばＲf 値が溶
媒系Ａ中で測定されたことを意味する。互いに対する溶
媒の量の比は常に容積部(v/v) で示される。カラムクロ
マトグラフィーについての溶離液系の定義においても、
溶媒の量の比は容積部(v/v)で示される。
【０１５４】ＨＰＬＣ系： カラム：Nucleosil-C18 TM (Macherey & Nagel, Dure
n)、5 μ、250 ×4.6 mm、流速 １ml／分、検出215 n
m。 溶離液： Ｉ： 35分間に渡る20％→100 ％アセトニトリル／水中
0.1 ％トリフルオロ酢酸／0.1 ％トリフルオロ酢酸。 II： 30分間に渡る０％→40％アセトニトリル／水中0.
1 ％トリフルオロ酢酸／0.1 ％トリフルオロ酢酸。
【０１５５】使用した他の短縮形および略号は次の意味
を有する： atm 物理的圧力 （圧力単位）−１気圧は1.013 バールに相当する。 Boc tert−ブトキシカルボニル BOP ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート ブライン 飽和食塩水 Cha シクロヘキシルアラニン DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DMF ジメチルホルムアミド エーテル ジエチルエーテル FAB-MS 高速原子衝撃質量分析法 HOBt １−ヒドロキシベンゾトリアゾール min 分 Pd/C 活性炭上のパラジウム（触媒） TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム（三水和
物） TLC 薄層クロマトグラフィー ｔRet 保持時間 Ｚ ベンジルオキシカルボニル
【０１５６】質量分析の測定値は「高速原子衝撃」（FA
B-MS）法により得られる。質量データは、プロトン化し
た分子イオン（Ｍ＋Ｈ）+ に関するものである。天然の
α−アミノ酸の二価の基を表すのにペプチド化学におい
て汎用される略号が使われる。α−炭素原子のところの
配置は接頭辞（Ｌ）−または（Ｄ）−により示される。
【０１５７】５（Ｓ）−アミノ−６−シクロヘキシル−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサ
ン酸は次式：
【化２８】 を有する。
【０１５８】実施例１：５（Ｓ）−Boc −アミノ−６−
シクロヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イ
ソプロピルヘキサノイル−（Ｌ）−バリル−（Ｌ）−フ
ェニルアラニル−モルホリン−４−イルアミド 100 mg (0.17ミリモル) の５（Ｓ）−アミノ−６−シク
ロヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプ
ロピルヘキサノイル−（Ｌ）−バリル−（Ｌ）−フェニ
ルアラニル−モルホリン−４−イルアミドを5 mlのTHF/
水 (1:1)に溶かし、室温で62 mg (0.28 ミリモル) のジ
−tert−ブチルジカーボネートを添加する。２時間後、
溶媒を蒸発せしめ、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで順次洗浄す
る。有機抽出液を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢酸エ
チル (1:1)を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーにより、非晶質固体の形で表題化合物が得られる。FA
B-MS:(M+H)+ ＝687 、ｔRet （Ｉ）＝24.7分、TLCＲf
（Ａ）＝0.78。
【０１５９】出発物質は次のようにして調製する。 １a) ５（Ｓ）−アミノ−６−シクロヘキシル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノ
イル−（Ｌ）−バリル−（Ｌ）−フェニルアラニル−
（モルホリン−４−イル）アミド 40 ml のメタノール中の387 mg (0.63ミリモル) の５
（Ｓ）−アジド−６−シクロヘキシル−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル−(L)-Va
l-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミドの溶液を、室
温および１気圧の水素圧で100 mgの10％Pd/Cの存在下で
3.5 時間水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を
蒸発により濃縮し、そして塩化メチレン／メタノール／
濃アンモニア (90:10:0.1)を用いたシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーにより精製した後、非晶質固体の形で
表題化合物を得る。FAB-MS:(M+H)+ ＝587 、ｔ
Ret （Ｉ）＝14.6分、TLC Ｒf （Ａ）＝0.54。
【０１６０】１b) ５（Ｓ）−アジド−６−シクロヘキ
シル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル
ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イ
ルアミド 7 mlのDMF 中の570 mg (0.78ミリモル) の５（Ｓ）−ア
ジド−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピルヘ
キサノイル−(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イル
アミドの溶液に459 mg (1.57ミリモル) のTBAFを添加
し、この混合物を室温で16時間攪拌する。反応混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。この有機抽出
液を水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回およ
びブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして蒸発により濃縮する。粗生成物をヘキサンで温浸
し、表題化合物を得る。FAB-MS:(M+H)+ ＝613 、ｔRet
（Ｉ）＝24.7分、TLC Ｒf （Ｂ）＝0.15。
【０１６１】１c) ５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシ
ル−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル−(L)-Val-
(L)-Phe−モルホリン−４−イルアミド 4 mlのDMF 中の412 mg (１ミリモル) の５（Ｓ）−アジ
ド−４（Ｓ）−（tertブチルジメチルシリルオキシ）−
６−シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサン
酸〔実施例１h)〕の溶液に487 mg (1.2 ミリモル) のBO
P 、149 mg (1.1 ミリモル) のHOBTおよび330 μl (3ミ
リモル) のＮ−メチルモルホリンを添加し、この混合物
を室温で30分間攪拌する。次いで3 mlのDMF 中の400 mg
(1.2 ミリモル) のH-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−
４−イルアミド〔実施例１g)〕を加える。2.5 時間後、
反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。
有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽
和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル
勾配(3:1→1:1)を用いたシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにより精製すると、凝固フォームの形で表題化合
物が得られる。FAB-MS:(M+H)+ ＝727 、ｔRe t （Ｉ）＝
37.8分、TLC Ｒf （Ｂ）＝0.40。
【０１６２】１d) Ｚ-(L)-Phe−モルホリン−４−イル
アミド 190 mlの塩化メチレン中の4.49 gのZ-(L)-Phe-OHの溶液
を０℃に冷却し、3.09gのDCC を添加する。０℃で20分
間攪拌した後、10 ml の塩化メチレン中の1.31ml のモ
ルホリンの溶液を15分間に渡り滴下添加する。反応混合
物を更に室温で24時間攪拌し、そして沈澱したジシクロ
ヘキシル尿素を濾過により除去した後、塩化メチレン、
水性炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで順次洗浄
する。硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮すると粗表題化合
物が得られ、これをエーテルから再結晶する。TLC Ｒf
（C ）＝0.55。
【０１６３】１e) H-(L)-Phe−モルホリン−４−イル
アミド 150 mlのメタノール中の5.5 g のＺ-(L)-Phe−モルホリ
ン−４−イルアミドの溶液を1.5 g の10% Pd/Cの存在下
で計算量の水素を使って室温にて１時間水添分解するこ
とにより表題化合物に変換する。触媒を濾過により除去
し、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、生じた
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。カラムク
ロマトグラフィー〔実施例１g)と同様〕により、純粋な
形で表題化合物が得られる。TLCＲf （Ｄ）＝0.3 。
【０１６４】１f) Ｚ-(L)-Val-(L)-Phe−モルホリン−
４−イルアミド 80 ml の氷冷無水塩化メチレン中の2.14 gのＺ-(L)-Val
-OH の溶液に1.75 gのDCC を添加し、そしてその温度で
20分間攪拌した後、その溶液に塩化メチレン中の2 g の
H-(L)-Phe−モルホリン−４−イルアミドの溶液を15分
間に渡り滴下添加する。反応混合物を室温で更に24時間
攪拌し、生じた尿素を濾過により除去する。濾液を水性
炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで順次洗浄し、そし
て硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮する。エーテル
と共に攪拌し、不溶性残渣を濾過により除去し、濃縮す
ると表題化合物が得られ、これを追加精製することなく
次の処理を行う。TLC Ｒf （Ｄ）＝0.7 。
【０１６５】１g) H-(L)-Val-(L)-Phe−モルホリン−
４−イルアミド 実施例１e)と同様にして、3.9 g のＺ-(L)-Val-(L)-Phe
−モルホリン−４−イルアミドを150 mlのメタノール中
で0.5 g の10% Pd/C上で水添分解することにより粗表題
化合物に変換し、それをカラムクロマトグラフィー〔Si
O2、塩化メチレン→塩化メチレン／メタノール：97.5〜
2.5(v/v)〕により精製する。TLC Ｒf （Ｄ）＝0.4 。
【０１６６】１h) ５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシ
ル−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサン酸 45 ml のDMF 中の11.5 g (35.8ミリモル) の５（Ｓ）−
アジド−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−
２（Ｓ）−イソプロピルヘキサン酸のナトリウム塩〔実
施例１i)〕の懸濁液に11.5 g (168.9 ミリモル) のイミ
ダゾールと13.4g (88.9ミリモル) のtert−ブチルジメ
チルクロロシランを添加し、この混合物を窒素雰囲気下
で室温にて3.75日間攪拌する。反応混合物を500 mlの氷
水上に注ぎ、４×250 mlの氷冷ヘキサンで抽出する。ヘ
キサン相を水とブラインでそれぞれ２回ずつ洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。重量が
一定になるまで高真空下で乾燥した後、明黄色オイルの
形で粗５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ）−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｓ）
−イソプロピルヘキサン酸tert−ブチルジメチルシリル
エステルを得る。その粗生成物 10.1 g (17.9 ミリモ
ル) を250 mlのメタノールに溶かし、０℃において水 2
6 ml中の2.72 g (19.7ミリモル) の炭酸カリウムの溶液
を添加する。生じた乳濁液をアルゴン雰囲気下で室温に
て２時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸
エチルと氷冷ブラインで希釈し、0.5 Ｍ硫酸水素カリウ
ム溶液を使って水相のpH値を２に調整する。分液した水
相を酢酸エチルで更に３回抽出する。合わせた有機抽出
液を氷冷水と氷冷ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発により濃縮する。粗生成物は表題化合物
76.5％と２（Ｒ）−エピマー23.5％の混合物から成る。
塩化メチレン→10％メタノール／塩化メチレンの勾配を
用いたシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した後、ジアステレオマーの表題化合物が
得られる。ｔRet （Ｉ）＝37.1分、TLC Ｒf（Ｂ）＝0.2
7。
【０１６７】１i) ５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピル
ヘキサン酸のナトリウム塩 3.6 ml (3.6 ミリモル) の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を
０℃において、メタノール 30 mlと水 10 mlの中の１g
(3.6ミリモル) の（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−
６−シクロヘキシル−２−イソプロピル−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシヘキサン酸γ−ラクトン〔＝（２Ｓ，４Ｓ，５
Ｓ）−５−アジド−６−シクロヘキシル−２−イソプロ
ピルヘキサノリド；J. Org. Chem. 54, 1178 (1989) 〕
の溶液に添加する。反応混合物を室温で15時間攪拌した
後、蒸発により完全に濃縮し、次いでその残渣にメタノ
ール、ヘキサンおよび塩化メチレンをそれぞれ２回ずつ
添加し、再び蒸発により完全に濃縮する。こうして粗生
成物の形で表題化合物を得、それ以上精製せずに使用す
る。ｔRet （Ｉ）＝22.9分、TLC Ｒf （Ｄ）＝0.61。
【０１６８】実施例２：５（Ｓ）−アミノ−６−シクロ
ヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロ
ピルヘキサノイル−（Ｌ）−バリル−（Ｌ）−フェニル
アラニル−（チオモルホリン−４−イル）アミド モルホリンの代わりにチオモルホリンから出発し、実施
例１a)〜１i)の中間体化合物を経て実施例１に記載の方
法と同様にして表題化合物を調製する。
【０１６９】実施例３：ゼラチン溶液 上記の実施例１または２に言及した式Ｉの化合物の滅菌
濾過水溶液（この溶液は20％シクロデキストリンを更に
含む）と、保存剤としてフェノールが添加されている滅
菌ゼラチン溶液とを、無菌条件下で加熱しながら、下記
の組成を有する溶液1.0 mlが得られるように一緒に混合
する。 活性成分 3 mg ゼラチン 150.0 mg フェノール 4.7 mg 20％シクロデキストリンを含む蒸留水 1.0 ml
【０１７０】実施例４：注射用無菌乾燥物質 活性成分として、上記実施例１または２に言及した式Ｉ
の化合物 5 mg を、可溶化剤としての20％シクロデキス
トリンと20 mg のマンニトールを含む水溶液 1ml に溶
解する。この溶液を滅菌濾過し、そして無菌条件下で2
mlのアンプルに充填し、深冷凍結し、次いで凍結乾燥す
る。使用前に、凍結乾燥物を1 mlの蒸留水と1 mlの生理
的食塩水に溶解する。この溶液は筋肉内または静脈内に
投与される。該製剤はダブルチャンバーディスポーザブ
ルシリンジ中に充填することもできる。
【０１７１】実施例５：点鼻用スプレー 活性成分として、上記実施例１または２に言及した式Ｉ
の化合物の微粉末（＜5.0 μm ）500 mgを、3.5 mlのMy
glyol 812 TMと0.08 gのベンジルアルコールの混合物中
に懸濁させる。この懸濁液を測量弁を有する容器に入れ
る。5.0 g のFreon 12TMを、加圧下で弁を通して該容器
中に導入する。振盪することにより"Freon" を Myglyol
／ベンジルアルコール混合物中に溶解させる。このスプ
レー容器は、個々に投与することができる約100 回分の
用量を含む。
【０１７２】実施例６：フィルムコーティング錠 各々が100 mgの活性成分を含む10,000錠の調製のために
次の成分を加工する。 活性成分 1000 g コーンスターチ 680 g コロイド状珪酸 200 g ステアリン酸マグネシウム 20 g ステアリン酸 50 g カルボキシメチルスターチナトリウム 250 g 水 適量
【０１７３】活性成分としての上記実施例１または２に
言及した式Ｉの化合物、50 gのコーンスターチおよびコ
ロイド状珪酸の混合物を、250 g のコーンスターチと2.
2 kgの脱イオン水とから成るデンプンペーストで処理
し、湿潤塊を形成させる。これを3 mmの網目を有する篩
を通して押し出し、流動床式乾燥機中で45℃にて30分間
乾燥する。乾燥顆粒を1 mmの網目を有する篩を通して押
し出し、そして予め篩別した（1 mmの篩）330 g のコー
ンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
およびカルボキシメチルスターチナトリウムの混合物と
混合し、混合物をわずかに凸型の錠剤に圧縮成形する。
【０１７４】実施例７：試験管内でのHIV-1 プロテアー
ゼの阻害 明細書中に記載したような Richardら、J. Biol. Chem.
265 (14), 7733-36(1990)の方法を使って、実施例１
の化合物に関して0.14μＭのIC50値が得られた。
【０１７５】実施例８：HIV-1 感染した MT2細胞の保護 明細書中に記載したプロトコール（ヒトＴ細胞白血病細
胞系である MT2細胞を用いる）を使って、実施例１の化
合物に関して 0.1μＭのED90値が得られた。
【０１７６】実施例９：p.o.投与後の血中レベル マウスにおける血中レベルの測定について上記に記載し
たプロトコールを使って、120 mg/kg の実施例１の化合
物の投与後30分の血中レベルは、1.02μＭの濃度に相当
する0.7 μg/mlであり、その値は実施例８のED90の濃度
の約10倍である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アレクサンダー フェッスラー スイス国，3063 イッティゲン，ゾンネン ブリックシュトラーセ 10 (72)発明者 マルク ランク フランス国，68200 ムルース，リュ ド ゥ バルドワ 24 (72)発明者 ペーター シュナイダー スイス国，4103 ボットミンゲン，ボイム リアッカーシュトラーセ ８

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物： 【化１】 （上式中、 Ｒ1 は水素または低級アルキルであり、 Ｒ2 は水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニ
    ル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシカル
    ボニル、複素環カルボニルであって、前記複素環は５個
    または６個の環原子を含み、飽和であり、環窒素原子経
    由でカルボニル基に結合しており、結合窒素原子に加え
    て、非置換のまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置換され
    たＮＨ，Ｏ，Ｓ，Ｓ＝ＯおよびＳＯ2 から選ばれた１ま
    たは複数の追加のヘテロ原子を環構成員として含む複素
    環カルボニル、あるいは低級アルカノイル、フェニル−
    もしくはナフチル−低級アルカノイルまたは低級アルカ
    ンスルホニルであり、 Ｒ3 はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソチオモ
    ルホリノまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノであっ
    て、複素環カルボニルＲ2 中の複素環基はＲ3と同じ定
    義を有するかまたはＲ3 とは違った定義を有し、そして
    Ｒ4 は水素、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、シア
    ノ、トリフルオロメチルまたはフッ素である）または塩
    形成性基が存在する場合には前記化合物の塩。
  2. 【請求項２】 式Ｉｂ： 【化２】 （上式中、基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は式Ｉの化合
    物について定義した通りである）により表される請求項
    １に記載の式Ｉの化合物、または塩形成性基えお有する
    前記化合物の医薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が水素であり、 Ｒ2 が水素、低級アルキルカルボニルまたは複素環カル
    ボニルであって、前記複素環が５個または６個の環原子
    を含み、飽和であり、環窒素原子経由でカルボニル基に
    結合しており、結合窒素原子に加えて、非置換のまたは
    Ｃ1 −Ｃ4 アルキルにより置換されたＮＨ，Ｏ，Ｓ，Ｓ
    ＝ＯまたはＳＯ2 を環構成員として含む複素環カルボニ
    ルであり、 Ｒ3 がモルホリノであり、そしてＲ4 が水素である、請
    求項２に示される式Ｉｂにより表される請求項１に記載
    の化合物、または塩形成性基を有する前記化合物の医薬
    上許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 が低級アルコキ
    シカルボニルであり、Ｒ3 がモルホリノでありそしてＲ
    4 が水素である、請求項２に記載の式Ｉｂの化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がtert−ブトキ
    シカルボニルであり、Ｒ3 がモルホリノでありそしてＲ
    4 が水素である、請求項２に記載の式Ｉｂの化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がtert−ブトキ
    シカルボニルであり、Ｒ3 がチオモルホリノでありそし
    てＲ4 が水素である、請求項２に記載の式Ｉｂの化合
    物。
  7. 【請求項７】 医薬上許容される担体と共に、請求項１
    〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または少なく
    とも１つの塩形成性基を有する前記化合物の医薬上許容
    される塩を含んで成る医薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか一項に記載の式
    Ｉの化合物またはそれの医薬上許容される塩を少なくと
    も１つの医薬上活性な担体と混合することを含んで成る
    医薬組成物の調製方法。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉの化合物（式中の
    置換基は請求項１に定義した通りである）または塩形成
    性基が存在する場合にはその塩の調製方法であって、 a) 基Ｒ1 およびＲ2 のうちの少なくとも一方が低級ア
    ルキルでありそして他方が水素であるか、またはＲ1 と
    Ｒ2 の両方が低級アルキルであり、そして残りの基が式
    Ｉの化合物について定義した通りである式Ｉの化合物の
    調製のためには、式IIのアミノ化合物（Ｒ1 とＲ2 が水
    素である式Ｉの化合物に相当する）： 【化３】 （上式中、Ｒ3 およびＲ4 は式Ｉの化合物について定義
    した通りであり、そして反応に関与するもの以外の遊離
    官能基は、必要ならば保護された形であってもよい）
    を、低級アルキル基Ｒ1 、低級アルキル基Ｒ2 または２
    つの低級アルキルＲ 1 および低級アルキルＲ2 基を導入
    するためにアルキル化試薬と反応させ、そして存在する
    任意の保護基を除去し、または b) Ｒ2 が低級アルコキシカルボニル、フェニル−もし
    くはナフチル−低級アルコキシカルボニル、複素環カル
    ボニルであって、前記複素環が５個または６個の環原子
    を含み、飽和であり、環窒素原子経由でカルボニル基に
    結合しており、結合窒素原子に加えて、非置換のまたは
    Ｃ1 −Ｃ4 アルキルにより置換されたＮＨ，Ｏ，Ｓ，Ｓ
    ＝ＯまたはＳＯ2 を環構成員として含む複素環カルボニ
    ル、あるいは低級アルカノイル、フェニル−もしくはナ
    フチル−低級アルカノイルまたは低級アルカンスルホニ
    ルであり、そして残りの基が定義した通りであり、反応
    に関与するもの以外の遊離官能基が必要ならば保護され
    た形であってもよい、式Ｉの化合物の調製のためには、
    式IVのアミノ化合物： 【化４】 （上式中、基Ｒ1 ，Ｒ3 およびＲ4 は式Ｉの化合物につ
    いて定義した通りであり、そして反応に関与するもの以
    外の遊離官能基は必要ならば保護された形であってもよ
    い）またはそれの反応性アミノ誘導体を、式Ｖの酸： Ｒ2 −ＯＨ （Ｖ） （上式中、Ｒ2 は低級アルコキシカルボニル、フェニル
    −もしくはナフチル−低級アルコキシカルボニル、複素
    環カルボニルであって、前記複素環が５個または６個の
    環原子を含み、飽和であり、環窒素原子経由でカルボニ
    ル基に結合しており、結合窒素原子に加えて、非置換の
    またはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置換されたＮＨ，Ｏ，
    Ｓ，Ｓ＝ＯまたはＳＯ2 を環構成員として含む複素環カ
    ルボニル、あるいは低級アルカノイル、フェニル−もし
    くはナフチル−低級アルカノイルまたは低級アルカンス
    ルホニルであり、そして反応に関与するもの以外の遊離
    官能基は必要であれば保護された形であってもよい）ま
    たはそれの反応性酸誘導体と縮合せしめ、そして存在す
    る任意の保護基を除去し、または c) 式VIのアミノ化合物： 【化５】 （上式中、基Ｒ3 およびＲ4 は式Ｉの化合物について定
    義した通りであり、そして反応に関与するもの以外の遊
    離官能基は必要ならば保護された形であってもよい）ま
    たはそれの反応性アミノ誘導体を、式VII のカルボン
    酸： 【化６】 （上式中、基Ｒ1 およびＲ2 は式Ｉの化合物について定
    義した通りであり、そして反応に関与するもの以外の遊
    離官能基は必要ならば保護された形であってもよい）ま
    たはそれの反応性酸誘導体と縮合せしめ、そして存在す
    る任意の保護基を除去し、または d) 式VIIIのアミノ化合物： 【化７】 （上式中、基Ｒ3 およびＲ4 は式Ｉの化合物について定
    義した通りであり、そして反応に関与するもの以外の遊
    離官能基は必要ならば保護された形であってもよい）ま
    たはそれの反応性アミノ誘導体を、式IXのカルボン酸： 【化８】 （上式中、基Ｒ1 およびＲ2 は式Ｉの化合物について定
    義した通りであり、そして反応に関与するもの以外の遊
    離官能基は必要ならば保護された形であってもよい）ま
    たはそれの反応性酸誘導体と縮合せしめ、そして存在す
    る任意の保護基を除去し、または e) 式Ｘの化合物： Ｒ3 −Ｈ （Ｘ） （上式中、基Ｒ3 は式Ｉの化合物について定義した通り
    であり、そして反応に関与するもの以外の遊離官能基は
    必要ならば保護された形であってもよい）を、式XIのカ
    ルボン酸： 【化９】 （上式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ4 は式Ｉの化合物につい
    て定義した通りであり、そして反応に関与するもの以外
    の遊離官能基は必要ならば保護された形であってもよ
    い）またはそれの反応性酸誘導体と縮合せしめ、そして
    存在する任意の保護基を除去し、 そして、所望であれば、上記プロセスa)〜e)のいずれか
    １つに従って得られる少なくとも１つの塩形成性基を有
    する式Ｉの化合物を塩に変換し、または得られる塩を遊
    離化合物にもしくは別の塩に変換し、そして／または得
    られる場合がある式Ｉの化合物の異性体混合物を分離
    し、そして／または本発明の式Ｉの化合物を本発明の別
    の式Ｉの化合物に変換することを含んで成る方法。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753652A (en) * 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
JPH07504654A (ja) 1992-03-11 1995-05-25 ナルヘックス　リミテッド オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
KR20020042333A (ko) * 2000-11-30 2002-06-05 이계준 프로테아제 억제 활성을 갖는 약학적 조성물
PL1637141T3 (pl) * 2004-09-21 2012-04-30 Trobio Ab Stabilizowana kompozycja proteazy zawierająca proteazę serynową, pochodne morfoliny i odwracalne inhibitory tej proteazy serynowej
JP5080476B2 (ja) * 2005-09-22 2012-11-21 トルービオ・アーベー 安定化プロテアーゼ組成物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8322414D0 (en) * 1983-08-19 1983-09-21 Szelke M Renin inhibitors
EP0316965A3 (en) * 1983-02-07 1989-08-09 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
DK356085A (da) * 1984-08-06 1986-02-07 Upjohn Co Reninhaemmende peptid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
US4729985A (en) * 1985-08-09 1988-03-08 Pfizer Inc. Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
WO1987002986A1 (en) * 1985-11-15 1987-05-21 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing s-aryl-d- or l- or dl-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
WO1988002374A2 (en) * 1986-09-30 1988-04-07 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides having novel c-terminal moieties
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
EP0374098A3 (de) * 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
EP0374097A3 (de) * 1988-12-15 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
DE4004820A1 (de) * 1989-08-05 1991-04-25 Bayer Ag Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5126326A (en) * 1989-06-06 1992-06-30 Bio-Mega, Inc. Enzyme inhibiting peptide derivatives
US5242903A (en) * 1989-08-05 1993-09-07 Bayer Aktiengesellschaft Renin inhibitors
WO1991006561A1 (en) * 1989-10-27 1991-05-16 The Upjohn Company Method for treating hiv and other retroviruses and compounds useful therefor
AU7732691A (en) * 1990-06-01 1991-12-05 Ciba-Geigy Ag Hiv protease inhibitors and processes for their preparation
CA2055685A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-20 Samuel L. Graham Hiv protease inhibitors having polyether substituents
EP0532466A3 (en) * 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use

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Publication number Publication date
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