CZ285990B6

CZ285990B6 - 7-(2-imidazolinylamino)chinolinové sloučeniny použitelné jako alfa-2-adrenoceptorové agonisté

Info

Publication number: CZ285990B6
Application number: CZ961752A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Lee Cupps; Sophie Eva Bogdan
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 1999-12-15
Also published as: HU9601661D0; NO962537L; PL315058A1; DE69427591D1; GR3036199T3; CN1137754A; NZ333369A; SG49111A1; CA2179011A1; EP0734261A1; JPH09507219A; CZ175296A3; CN1085945C; FI962492A0; TW406077B; CA2179011C; DE69427591T2; HU219494B; US5716966A; NO962537D0

Abstract

Vynález se týká způsobu léčení nazálního překrvení tak, že se člověku nebo nižšímu živočichovi podá v případě potřeby bezpečné a účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém (a) R znamená nesubstituovaný C.sub.1-3.n. alkanyl nebo alkenyl a (b) R' je vybrán ze souboru zahrnující vodík, nesubstituovaný C.sub.1.n.-C.sub.3.n. alkanyl nebo alkenyl, nesubstituovanou skupinu C.sub.1.n.-C.sub.3.n. alkylthio nebo alkoxy, hydroskupinu, thiolskupinu, kyanoskupinu a halogen. Vynález se také týká použití těchto sloučenin pro prevenci nebo léčbu respiračních, zrakových a/nebo gastrointestinálních nemocí. Vynález dále zahrnuje nové sloučeniny výše uvedeného vzorce, ve kterém R' znamená vodík nebo flour nebo kyanoskupinu.ŕ

Description

Vynález se týká derivátů chinolinu, zejména substituovaných 7-(2-imidazolinylamino)chinolinových sloučenin a jejich adičních solí s kyselinami. Tyto sloučeniny jsou agonisty alfa adrenoceptoru a vhodné k léčení respiračních onemocnění, zrakových poruch a gastrointestinálních nemocí.

Vynález se rovněž týká použití těchto derivátů k prevenci a léčení uvedených onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Informace, týkající se alfa adrenergických receptorů, agonistů a antagonistů obecně a sloučenin příbuzných sloučeninám podle vynálezujsou popsány v následujících odkazech: Timmermans, P.B.M.W.M., A. T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, „12.1-a-Adrenergic Receptors“, Comprehensive Medicinal Chemistry, svazek 3, Membranes & Receptors, P. G. Sammes & J. B. Taylor, editor, Pergamon Press (1990), str. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M & P.A van Zwieten, „α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists“, Drugs of the Future, svazek 9, č. 1, (leden, 1984), str. 41-55; Megens, A.A.H.P., J. E. Leysen, F.H.L Awouters & C.J.E. Niemegeers, „Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the a₂-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists“, European Joumal of Pharmacology, svazek 129 (1986), str. 57-74; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, „Quantitative Relationship between a-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists“, Joumal of Medicinal Chemistry, svazek 27 (1984) str. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P. A. van Zwieten, „Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat“, The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, svazek 219, č. 3 (1981), str. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M. R. Stillings, „Effect of 1,4— Dioxanyl Substitution of the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents“, European Joumal of Medicinal Chemistry, svazek 24 (1989), str. 619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I.F. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of the a₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine“, J. Med. Chem., svazek 32 (1989), str. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson, „Effects of ar-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets“, Br. J. Pharmac., svazek 82 (1984), str. 467476; U.S. patent č. 3 890 319, Danielewicz, Snarey & Thomas, 17. 6. 1975 a US patent č. 5 091 528, Gluchowski, 25.2.1992. Nicméně, řada sloučenin, příbuzných struktuře podle vynálezu nevykazuje účinek požadovaný pro léčbu respiračních, zrakových a gastrointestinálních nemocí.

Metoda, vedoucí ke snižování nitroočního tlaku současným podáváním alfa-2 agonisty a alfa-3 agonisty jako potenciátoru, je popsána v patentovém spise WO 92/21349. Neuvádí se zde však použití alfa-2 agonistů se zlepšenou selektivností, nýbrž volí se odlišná cesta získání separačního potenciátoru ke snížení požadovaného alfa-2 agonisty.

Dosud známé sloučeniny, používané ke snížení nazálního překrvení, mají často nežádoucí vedlejší účinky, například hypertenzi a insomnii. Účelem tohoto vynálezu je proto nalézt taková léčiva, která by neměla takovéto nežádoucí postranní účinky a byla vhodná k prevenci nebo

- 1 CZ 285990 B6 lečení nazálního překrvení, k léčení kašle, chronických obstruktivních plicních onemocnění a astmatu, k léčení glaukomu a průjmu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty chinolinu obecného vzorce I

CT), v němž

R je C]_₃ alkyl nebo C₂_₃ alkenyl, a jejich adiční soli s kyselinami.

Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří deriváty obecného vzorce I, v němž R je methyl, a jejich adiční soli s kyselinami.

Dalším předmětem vynálezu je použití derivátů podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení nazálního překrvení, k prevenci nebo léčení glaukomu, průjmu a astmatu.

Deriváty podle vynálezu se podávají místně na nosní sliznici a v jiných případech perorálně.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvlášť užitečné pro léčení nazálního překrvení, spojené s alergiemi, kašlem a ostatními nazálními nemocemi se spojeným nazálním překrvením, a dále jako jejich následné nemoci (například sinusitida a otitida). Ve stejnou dobu bylo zjištěno, že nedochází k nežádoucím postranním účinkům, jako je hypotenze, ospalost, hypertenze nebo nespavost. Vzhledem k tomu, že není nijak zvlášť omezen mechanismus působení, má se za to, že sloučeniny podle vynálezu mají výhody v léčbě nazálního překrvení před známými sloučeninami vzhledem ke schopnosti interakce s alfa-2 adrenoceptory. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také agonisty alfa-2 adrenoceptoru, který způsobuje zúžení periferních vaskulárních lůžek ve spirálách.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro léčení očních nemocí spojených se zvýšeným nitroočním tlakem, jako je glaukom. Sloučeniny se podávají buď perorálně nebo místně, jako kapky, gely nebo krémy, přímo na povrch oka savce.

Sloučeniny podle vynálezu mají,slabou alfa-1 agonistovou účinnost, mají také malý nebo žádný účinek na centrální nervovou soustavu, i když jsou podávány systematicky.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro regulaci nemocí gastrointestinální motility, jako je průjem, antimotilitním a antisekrečním působením na gastrointestinální trakt.

Farmakologická účinnost a selektivita sloučenin podle vynálezu se stanoví za použití následujících publikovaných testovacích postupů. Selektivita alfa-2 sloučenin podle vynálezu se stanoví měřením afinit k vazbě na receptor a in vitro funkčních sil v různých tkáních, o kterých je známo, že mají receptory alfa-2 a/nebo alfa-1 (viz. například The Alpha-2 Adrenerqic

-2CZ 285990 B6

Receptors, L.E. Limbird, vyd. Humana Press, Clifton, NJ.). Následující in vivo zkoušky jsou obvykle prováděny u hlodavců nebo ostatních druhů. Účinek na centrální nervový systém se stanoví měřením pohybové aktivity jako index klidu, (viz. například Spyraki, C. & H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors“, J. Neural. Trans:, svazek 54 (1982), str. 153-163). Účinnost na snížení nazálního překrvení se měří použitím rinomanometru, odhadem odporu nazálních dýchacích cest (viz. například Sálem, S. & E. Clemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity“, Arch. Otolarynng, svazek 96 (1972), str. 524-529). Účinnost proti glaukomu se stanoví měřením nitroočního tlaku (viz. například Potter, D. „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics“,Pharmacol. Rev., svazek 13 (1981), str. 133-153). Účinnost proti průjmu se stanoví měřením schopnosti sloučenin inhibovat průjem způsobený prostaglandiny (viz. například Thollander, Μ., P. Hellstrom & T. Svensson, „Suppresion of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists“, Aliment. Pharmacol. Therap., svazek 5 (1991), str. 255-262). Účinnost vůči astmatu se stanoví měřením účinku sloučeniny na bronchokonstrikci, spojenou s pulmonámími expozicemi na inhalované antigeny (viz. například Chang, J. J. Musser & J. Hind, „Effects of a Novel Leukotriene D₄ Antagonist with 5Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D₄- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig“, Int. Arch. Allergy Appl. Immun., svazek 86 (1988), str. 48-54; a Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stvenson & W. Abraham, „The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Latě Bronchial Response After Antigen Challenge in Alergie Sheep“, Am. Rew. Respir. Dis., svazek 130 (1984), str. 748-754). Účinnost vůči kašli se stanoví měřením čísla a latence kašle na pulmonámí expozici na inhalovanou kyselinu citrónovou (viz. například Callaway, J. & R. King, „Effects of Inhaled Alpha-2-Adrenoceptor and GABAB Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs“, Eur. J. Pharmacol., svazek 220 (1992), str. 187195).

V následujícím srovnání účinnosti sloučenin podle tohoto vynálezu je D50 míra (v pokusu lokomotomí aktivity myši) měrou aktivity centrálního nervového systému (CNS). Je to dávka, která vyvolává 50% snížení lokomotomí aktivity myši. Míra D40 NAR představuje nazální vzdušnou odolnost a je měrou účinnosti prostředku proti nazálnímu překrvení. Míra CNS TI je údaj separace mezi křivkou dávkové odpovědi pro jednotlivý účinek (v tomto případě NAR) a křivkou CNS dávkové odpovědi. TI je dán poměrem CNS D50/NAR D40. Čím vyšší je tudíž číslo pro CNS TI, tím větší je separace mezi křivkami dávkových odpovědí a tím menší jsou centrálně zprostředkovávané postranní účinky při terapeutické dávce. Srovnávána je sloučenina podle vynálezu vzorce I, v němž R je methyl s podobnou sloučeninou podle WO 92/21349 stejného vzorce I, v němž R je také methyl, avšak místo kyanoskupiny -CN je atom vodíku. Pro srovnání jsou uvedené údaje pro klonidin, který se používá jako centrálně působící alfa-2 agonist k léčení hypertenze a je o něm známo, že vyvolává sedativní účinek u 50 pacientů při terapeutické dávce.

Sloučenina	D50, mg/kg	D40 NAR, mg/kg	CNS TI
podle WO 92/21349	76	0,44	172
podle tohoto vynálezu	3700	0,56	6607
klonidin	18	0,28	66

Z uvedeného srovnání jasně vyplývá přednost sloučenin podle vynálezu co do jejich účinku.

Sloučeniny podle vynálezu se připravují za použití následujících obvyklých postupů:

-3CZ 285990 B6

(Běhalo, alkyl, alkenyi)

HNO₃H₂SO₄

CN

NO₂3F₄

(A-0 orY) gtycenn, H₂SO₄.

A»2O5'xH₂O

1,1 .J-ttimethaxypropani FeCI₃ · 6H₂O, ZnCI₂

HCC^NFQ, PďC

DPT. DMAP

-4CZ 285990 B6

Ve výše uvedeném schématu, kde R’ znamená alkoxy nebo alkylthio, jsou odpovídající hydroxy nebo thiosloučeniny odvozeny od finálních sloučenin za použití standardního dealkylačního postupu (Bhatt a kol. „Cleavage of Ethers“, Synthesis, 1983, str. 249-281).

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci přípravy 7-(2-imidazolinylamino)chinolinů podle vynálezu, v žádném případě však rozsah vynálezu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava dihydrochloridu 8-methyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolinu

2HCI

8-Methyl-7-nitrochinolin. Směs 2-methyl-3-nitroanilinu (10 g), glycerinu (20,57 g) a As2O₅.xH₂O (Baker, 88% AS2O5, 8,5 g) se zahřívá pomalu v otevřené baňce s kulatým dnem a potom se míchá 6 hodin při teplotě 50 °C. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se vodou (200 ml), alkalizuje se hydroxidem amonným (28-30%, 100 ml). Po 10 minutách se roztok okyselí na pH = 5 ledovou kyselinou octovou a extrahuje se CH2CI2 (3 x 200 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (200 ml), nasyceným NaHCO₃ (200 ml), suší se přes mgSO₄ a rotačně se odpaří. Surový chinolin se filtruje přes polštářek se silikagelem, za použití CH2CI2 jako rozpouštědla. Filtrát se rotačně odpaří a zbytek se rekrystaluje ze směsi hexanu a CH2CI2 a získá se 8-methyl-7- nitrochinolin jako hnědá pevná látka.

7-Amino-8-methylchinolin. K roztoku 8-methyl-7-nitrochinolinu (1,8 g) v methanolu (20 ml) se přidá Pd/C (10%, 0,45 g) a mravenčan amonný (2,77 g). Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a potom se filtruje na Celitu a pevné látky se promyjí methanolem. Filtrát se rotačně odpaří a zbytek se rozdělí mezi H₂O a CH2CI2. Organická vrstva se suší přes uhličitan draselný, filtruje se a rotačním odpařením se získá 7-amino-8-methylchinolin jako žlutá pevná látka.

-5CZ 285990 B6

8-Methyl-7-chinolinylizothiokyanát. K roztoku di-2-pyridyIthionokarbonátu (DPT) (2,29 g) (Aldrich) a 4-dimethylaminopyridinu (DMPA) (0,02 g) v CH₂C1₂ (50 ml) se přidá po kapkách roztok 7-amino-8-methylchinolinu (1,3 g) v CH₂C1₂ (50 ml). Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a potom se rotačně odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, eluuje se 25% ethylacetátem v hexanu a získá se 8-methyl-7-chinolinylizothiokyanát jako světle žlutá pevná látka.

N-(8-Methyl-7-chinolinyl)-N’-2-aminoethylthiomočovina. Roztok 8-methyl-7-chinolinylizothiokyanátu (1,36 g) v CH₂C1₂ se přidá po kapkách k ethylendiaminu (2,26 ml) v roztoku CH₂C1₂(50 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a potom se rotačně odpaří. Zbytek se suspenduje v CH₂C1₂ (50 ml) a etheru (50 ml) a filtruje se. Sraženina se suší ve vakuu a získá se N-(8-methyl-7-chinolinyl)-N’-2-aminoethylthiomočovina jako bílý prášek.

Dihydrochlorid 8-methyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolinu. Směs N-(8-methyl-7-chinolinyl)-N’-2-aminoethylthiomočoviny (0,94 g) a octanu měďnatého (1,18 g) v methanolu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Vzniklá černá směs se filtruje na Celitu a filtrát se koncentruje. Zbytek se zředí CH₂C1₂ (50 ml) a nasyceným NaHCO₃ (20 ml) a pH vodné vrstvy se upraví 50% hydroxidem sodným na hodnotu 10. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší (K₂CO₃) a rotačně se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v chloroformu obsahující 1 % hydroxidu amonného. Frakce obsahující produkt se seberou a rotačně se odpaří a získá se 8-methyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolin jako žlutá pevná látka. Dihydrochloridová sůl se generuje probubláváním HC1 studeným roztokem chinolinu v methanolu (20 ml) a zbytek rekrystaluje ze směsi methanolu a etheru a získá se dihydrochlorid

8-methyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolinu.

Příklad 2

Příprava monovinanu 5-kyano-8-methyl-7-(2-imidazolinylamino)-chinolinu.

4-Kyano-2,6-dinitrotoluen. Roztok 4-kyanotoluenu (10,3 g) v tetramethylsulfonu (65 ml) se přidá po kapkách k roztoku nitronium tetrafluorboritanu (14,6 g) v tetramethylensulfonu (130 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 95 °C. K reakční směsi se pomalu přidá další nitronium tetrafluorboritan (15,58 g) a směs se míchá další 2 hodiny. Směs se vlije do ledu a zředí se vodou (500 ml). Produkty se extrahují ethylacetátem (4 x 500 ml). Spojené extrakty se suší přes síran hořečnatý a rotačně se odpaří. Surový oranžový olej se filtruje přes polštářek se silikagelem, za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako rozpouštědla. Filtrát se rotačně odpaří a zbytek se rekrystaluje z horkého methylenchloridu a získá se 4-kyano-2,6-dinitrotoluen jako bílá pevná látka.

4-Kyano-2,6-diaminotoluen. Roztok 4-kyano-2,6-dinitrotoluenu (8,55 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (70 ml) a v ledové kyselině octové (10 ml) se zpracuje kovovým cínem (granule, 14,66 g), který se přidává pomalu tak, aby teplota nepřekročila 50 °C. Reakční směs se

-6CZ 285990 B6 míchá při teplotě 50 °C po dobu 2,5 hodin a potom se vlije na led a alkalizuje se na pH = 11 přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Produkty se extrahují ethylacetátem (5 x 300 ml). Spojené extrakty se suší přes síran sodný a rotačně se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu, eluuje se 50% ethylacetátem v hexanu a získá se 4kyano-2,6-diaminotoluen jako žlutá pevná látka.

7-Amino-5-kyano-8-methylchinolin. Směs 4-kyano-2,6-diaminotoluenu (3,56 g), hexahydrátu chloridu železitého (11,63 g) a chloridu zinečnatého (0,499 g) v ethanolu (600 ml) se zahřeje na 65 °C. Po kapkách se během 90 minut přidá injekční stříkačkou roztok 1,1,3-trimethoxypropanu (5,23 g) v ethanolu (90 ml). Reakční směs se zahřívá při refluxu 2,5 hodin. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rotačně se odpaří. Zbytek se smíchá s 300 ml vody a alkalizuje se na pH = 11 přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Produkty se extrahují ethylacetátem (4 x 300 ml) a spojené extrakty se suší přes síran sodný a rotačně se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu, eluuje se 50% ethylacetátem v hexanu a získá se 7-amino-5-kyano-8-methylchinolin jako žlutá pevná látka.

5-Kyano-8-methyl-7-chinolinylizothiokyanát. K roztoku di-2-pyridylthionokarbonátu (1,22 g) a 4-dimethylaminopyridinu (0,08 g) v methylenchloridu (60 ml) se přidá po kapkách roztok 7-amino-5-kyano-8-methylchinolinu (1,22 g) v methylenchloridu (80 ml). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se rotačně odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu eluováním 25% ethylacetátem v hexanu a získá se 5-kyano-8-methyl-7chinolinylizothiokyanát jako žlutá pevná látka.

N-(5-K.yano-8-methyl-7-chinolinyl)-N’-2-aminoethylthiomočovina. Roztok 5-kyano-8methyl-7-chinolinylizothiokyanát (0,85 g) v toluenu (100 ml) se přidá po kapkách k roztoku 1,2-ethylendiaminu (1,94 g) v toluenu (100 ml). Po 10 minutovém míchání při teplotě místnosti vznikne žlutobílá sraženina. Sraženina se filtruje ve vakuu a získá se N-(5-kyano-8-methyl-7chinolinyl)-N’-2-aminoethylthiomočovina jako žlutobílá pevná látka.

Monovinan 5-kyano-8-methyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolinu. Směs N-(5-kyano-8methyl-7-chinolinyl)-N’-2-aminoethylthiomočoviny (1,01 g) a octanu rtuťnatého (1,61 g) v ethanolu (70 ml) se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Vzniklá černá směs se filtruje přes Celit a filtrát se rotačně odpaří. Zbytek se zředí vodou (20 ml), nasyceným uhličitanem draselným se upraví pH na hodnotu 10 a extrahuje se methylenchloridem (5 x 100 ml). Extrakty se suší přes síran sodný a rotačně se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu eluováním 10% methanolem v chloroformu obsahujícím 1 % hydroxidu amonného a získá se 5-kyano-8-methyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolin jako žlutá pevná látka. Pevná látka se rozpustí v methanolu (25 ml) a zpracuje se roztokem kyseliny L-vinné (0,096 g) v methanolu (25 ml). Roztok se rotačně odpaří na zbytek, který se rekrystaluje ze směsi methanolu a etheru a získá se monovinan 5-kyano-8-methyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolinu.

Příklad 3

Příprava seskvihydrochloridu 5-fluor-8-methyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolinu.

•1 1/2 HCI

2,6-Dinitro-4-fluortoluen. Dýmavá kyselina sírová (180 ml) se přidá po kapkách pod atmosférou argonu k 4-fluor-2-nitrotoluenu (50,21 g). Vnitřní teplota směsi se udržuje za pomoci lázně led/chlorid sodný na hodnotě 0-5 °C. Ke vzniklému roztoku se přidá po kapkách během 3 hodin studená (ledová lázeň) směs dýmavé kyseliny dusičné (30 ml) a dýmavé kyseliny sírové (90 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2 hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vlije pomalu do ledu a produkty se extrahují methylenchloridem (4 x 500 ml). Spojené extrakty se suší přes síran hořečnatý, filtrují se a rotačně se odpaří. Surová směs se filtruje přes polštářek se silikagelem, za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako rozpouštědlo. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 2,6-dinitro-4fluortoluen jako světlá žlutá pevná látka.

2-Amino-4-fluor-6-nitrotoluen. Roztok 2,6-dinitro-4- fluortoluenu (8,1 g) v ethanolu (130 ml) se zpracuje po kapkách roztokem nonahydrátu sulfidu sodného (16,39 g) ve vodě (90 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodin, potom se zředí vodou (500 ml) a extrahuje se ethylacetátem (4 x 500 ml). Spojené extrakty se suší přes síran sodný a rotačně se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním 15% ethylacetátem v hexanu a získá se 2-amino-4-fluor-6-nitrotoluen jako pevná látka.

7- Amino-5-fluor-8-methylchinolin. Směs 2-amino-4-fluor-6-nitrotoluenu (4,4 g), glycerinu (7,5 g), hydrátu oxidu arseničného (Aldrich, 54% v arsenu, 5,0 g) a koncentrované kyseliny sírové (35 ml) se zahřívá na 140 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se vodou (300 ml). Směs se alkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným na pH = 10 a extrahuje se ethylacetátem (6 x 300 ml). Spojené extrakty se suší přes síran sodný a rotačně se odpaří. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 25% ethylacetátem v hexanu a získá se 7-amino-5-fluor-8-methylchinolin jako pevná látka.

5-Fluor-8-methyl-7-chinolinylizothiokyanát. Směs 7-amino-5-fluor-8-methylchinolinu (0,39 g) a thiofosgenu (0,2 ml) ve vodě (5 ml) a IN kyselině chlorovodíkové (5 ml) se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Přidá se další množství thiofosgenu. (0,1 ml) a směs se míchá další hodinu. Směs se zpracuje IN hydroxidem sodným (25 ml) a extrahuje se methylenchloridem (4 x 50 ml). Spojené extrakty se suší přes síran sodný a rotačně se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 15% ethylacetátem v hexanu a získá se 5— fluor-8-methyl-7-chinolinylizothiokyanát jako hnědá pevná látka.

N-(5-Fluor-8-methyl-7-chinolinyl)-N’-2-aminoethylthiomočovina. Roztok 5-fluor-8methyl-7-chinolinylizothiokyanátu (0,38 g) v toluenu (40 ml) se přidá po kapkách k roztoku 1,2-ethylendiaminu (0,78 g) v toluenu (40 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut a získá se bílá sraženina. Sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu a získá se N-(5-fluor-

8- methyl-7-chinolinyl.)-N’-aminoethylthiomočovina jako bílá pevná látka.

Seskvichlorid 5-fluor-8-methyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolinu. Směs N-(5-fluor-8methyl-7-chinolinyl)-N’-2-aminoethylthiomočoviny (0,38 g) a octanu měďnatého (0,70 g) v ethanolu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Vzniklá tmavá směs se filtruje na Celitu a filtrát se rotačně odpaří. Zbytek se zředí vodou (20 ml)-a koncentrovaným hydroxidem amonným se upraví pH na hodnotu 10. Produkt se extrahuje v methylenchloridu (4x20 ml). Extrakty se suší přes síran sodný a rotačně se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 10% methanolem v chloroformu obsahujícím 1 % hydroxidu amonného. Frakce obsahující produkt se seberou a rotačním odpařením se získá 5-fluor-8-methyl-7-(2imidazolinylamino)chinolin jako žlutá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí v 10 ml methanolu a ochladí se v ledové lázni. Roztokem se 5 minut probublává plynný chlorovodík. Roztok se rotačně odpaří a zbytek se rekrystaluje ze směsi methanolu a etheru a získá se seskvichlorid 5-fluor-8-methyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolinu jako žlutá pevná látka.

-8CZ 285990 B6

Vynález zahrnuje použití přípravku, který obsahuje bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky použitelné soli a farmaceuticky použitelný nosič. Fráze „bezpečné a účinné množství“ jak se zde používá znamená množství sloučeniny podle vynálezu dostatečně velké k tomu, aby významně pozitivně změnilo stav který je léčen, ale dostatečně malé, aby se zabránilo vážným vedlejším účinkům (v rozumném poměru prospěch/riziko) v rozsahu zdravého lékařského úsudku. Bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu závisí na věku a fyzickém stavu léčeného pacienta, vážnosti stavu, trvání léčby, povahy další souběžné léčby, použitém farmaceuticky přijatelném nosiči a podobných faktorech v oblasti znalosti a odbornosti ošetřujícího lékaře.

Přípravek podle vynálezu výhodně obsahuje 0,0001 % až 99 hmotn. sloučeniny podle vynálezu, výhodněji 0,01 % až 90 ještě výhodněji 10% až 50%, ještě výhodněji 5 až 10%, ještě výhodněji 1 až 5 % a rovněž výhodně 0,1 až 1 %.

Přípravek obsahuje také farmaceuticky použitelný nosič. Fráze „farmaceuticky použitelný nosič“, jak se zde používá, znamená jeden nebo více kompatibilních pevných nebo kapalných pojivových ředidel nebo opouzdřujících látek, které jsou vhodné pro podání člověku nebo nižšímu živočichovi. Termín „kompatibilní“ jak se zde používá znamená, že složky přípravku jsou misitelné se sloučeninou podle vynálezu a navzájem tak, že nedochází k interakci, která by mohla podstatně snížit farmaceutickou účinnost kompozice při obvyklých podmínkách. Farmaceuticky použitelné nosiče musí být také přiměřeně čisté s přiměřeně nízkou toxicitou, aby byly vhodné pro podání člověku nebo nižšímu živočichovi, kteří mají být léčeni.

Jako příklady látek, které se používají jako farmaceuticky použitelné nosiče jsou uvedeny cukry, jako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, jako je kukuřičný škrob nebo bramborový škrob, celulóza a její deriváty, jako je karboxymethylcelulóza sodná, ethylcelulóza a methylcelulóza, práškový tragakant, slad, želatina, talek, pevná mazadla, jako je kyselina stearová a stearát hořečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje, jako je podzemnicový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a kakaové máslo, polyoly, jako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethylenglykol, kyselina alginová, emulgátory např. Tweens^R, smáčedla, jako je laurylsíran sodný, barviva, aromatizační prostředky, tabletovací činidla, stabilizátory, antioxidanty, ochranná činidla, voda neobsahující pyrogen, izotonický fyziolgický roztok a fosfátové pufry.

Výběr farmaceuticky použitelného nosiče který má být použit ve spojení se sloučeninou podle vynálezu je závislý na způsobu podání sloučeniny.

Jestliže se sloučenina podává ve formě injekce, výhodný farmaceuticky použitelný roztok je sterilní, fyziologický roztok se suspenzačním činidlem kompatibilním s krví, přičemž pH je upraveno na 7,4.

Výhodný způsob podání sloučeniny podle vynálezu je perorální podání. Výhodné dávkové formy jsou tablety, kapsle, pastilky, žvýkací tablety apod. Tyto dávkové formy obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu, které je výhodně 0,01 mg až 200 mg, výhodněji od 0,1 mg do 50 mg, ještě výhodněji od 0,5 mg do 25 mg a ještě výhodněji od 1 mg do 10 mg. Farmaceuticky použitelné nosiče, vhodné pro přípravu jednotkových dávkových forem pro perorální podání, jsou velmi dobře známé ve stavu techniky. Tablety obvykle obsahují konvenční farmaceuticky kompatibilní adjuvanty, jako inertní ředidla, jako jsou uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktóza a celulóza, pojivá, jako je škrob, želatina a sacharóza, dezintegrační činidla, jako je škrob, kyselina alginová a croscarmelóza, mazadla, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová a talek. Glidanty, jako je oxid křemičitý se přidávají ke zlepšení takových charakteristik práškové směsi. Barviva, jako je FD&C se přidávají pro vzhled. Sladidla a aromatizační prostředky, jako je aspartam, sacharin, mentol, máta pepmá a ovocná příchuť jsou užitečné adjuvanty pro žvýkací tablety. Kapsle typicky obsahují jedno nebo více ředidel

-9CZ 285990 B6 uvedených výše. Výběr nosičových složek závisí na sekundárních úvahách, jako je chuť, náklady, stabilita, které však nejsou kritické pro účely tohoto vynálezu a které mohou být rychle vyřešeny odborníkem.

Perorální přípravky také obsahují kapalné roztoky, emulze, suspenze apod. Farmaceuticky použitelné nosiče vhodné pro přípravu takových přípravků jsou dobře známé ve stavu techniky. Takové kapalné orální přípravky výhodně obsahují 0,001 % až 5 % sloučeniny podle vynálezu, výhodněji 0,01 až 0,5 %. Typické složky nosičů pro sirupy, elixíry, emulze a suspenze zahrnují ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, kapalnou sacharózu, sorbitol a vodu. Typická suspenzační činidla pro suspenze zahrnují methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, Avicel^R RC-591, tragakant a alginát sodný, typická smáčedla zahrnují lecitin a polysorbát 80 a typická ochranná činidla zahrnují methylparaben a benzoát sodný. Perorální kapalné přípravky mohou také obsahovat jednu nebo více složek, jako jsou sladidla, aromatizační činidla a barviva, uvedená výše.

Ostatní přípravky, vhodné pro dosažení systémového dodání sloučenin podle vynálezu, zahrnují sublingvální a bukální dávkové formy. Takové dávkové formy typicky obsahují jednu nebo více pojivových látek, jako je sacharóza, sorbitol a manitol a pojivá, jako je akácie, mikrokiystalická celulóza, karboxymethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza. Glidanty, mazadla, sladidla, barviva, antioxidanty a aromatizační činidla, uvedená výše mohou být rovněž použity.

Výhodný způsob podání sloučeniny podle vynálezu je místní, tj. na místě, kde je žádána aktivita příslušné sloučeniny: intranazální dávky pro nazální překrvení, inhalační prostředky pro astma, oční kapky, gely nebo krémy pro oční nemoci a perorální dávky pro gastrointestinální nemoci.

Výhodné přípravky podle vynálezu zahrnují vodné roztoky, obsahující účinné a bezpečné množství sloučeniny podle vynálezu, určené pro místní intranazální podání. Takové přípravky výhodně obsahují 0,001 % až 5 % sloučeniny podle vynálezu, výhodněji 0,01 % až 0,5 %. Takové přípravky rovněž typicky obsahují účinné a bezpečné množství ochranných činidel, jako je benzalkoniumchlorid a thimerosal, pufrů, jako je fosfát a acetát, tonicitních činidel, jako je chlorid sodný, antioxidantú, jako je kyselina askorbová, vonných činidel a kyselin a bází k úpravě pH těchto vodných přípravků.

Výhodné přípravky podle vynálezu zahrnují vodné roztoky, suspenze a prášky, obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu určené pro atomizaci a místní inhalaci. Takové přípravky výhodně obsahují 0,1 % až 50 sloučeniny podle vynálezu, výhodněji 1 % až 20 %. Tyto přípravky jsou typicky obsaženy v zásobníku s připojenými atomizačními prostředky. Takové přípravky také typicky zahrnují hnací činidla, jako je chlorbutan 12/11 a 12/114, rozpouštědla, jako je voda, glycerol a ethanol, stabilizátory, jako je kyselina askorbová, disiřičitan sodný, ochranná činidla, jako je cetylpyridiniumchlorid a benzalkoniumchlorid, upravovače tonicity, jako je chlorid sodný a ochucovadla, jako je sacharin sodný.

Výhodné přípravky podle vynálezu zahrnují vodné roztoky, obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu určené pro místní intraokulámí podání. Takové přípravky výhodně obsahují 0,0001 % až 5 % sloučeniny podle vynálezu, výhodněji 0,01 % až 0,5 %. Takové přípravky také typicky obsahují jedno nebo více ochranných činidel, jako je benzalkoniumchlorid, thimerosal, fenylmerkuriacetát, vehikuly, jako poloxamery, modifikované celulózy, povidon a čištěná voda, upravovače tonicity, jako je chlorid sodný, manitol a glycerin, pufry, jako je acetát, citrát, fosforečnan a borát, antioxidanty, jako je disiřičitan sodný, butylovaný hydroxytoluen a acetylcystein. Kyseliny a báze se mohou použít pro úpravu pH.

Výhodné přípravky podle vynálezu zahrnují pevné formy, jako jsou tablety a kapsle a kapalné formy, jako jsou roztoky, suspenze a emulze (výhodně v měkkých želatinových kapslích), obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu, určené pro místní podání do

-10CZ 285990 B6 gastrointestinálního traktu perorálním podáním. Takové přípravky výhodně obsahují 0,01 mg až 100 mg na dávku, výhodněji 0,1 mg až 5 mg na dávku. Takové přípravky mohou být povlečeny konvenčními způsoby, typicky povlaky závislými na pH nebo na čase, tak, že sloučenina podle vynálezu je uvolněna v gastrointestinálním traktu v blízkosti žádané místní aplikace nebo v různých časech, aby se zvýšil požadovaný účinek. Takové dávkové formy typicky obsahují, nikoliv však s omezením, jednu nebo více látek ze souboru zahrnujícího acetátoftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ethylcelulózu, povlaky Eudragit^R, vosky a šelak.

Přípravky podle vynálezu mohou případně obsahovat další léčiva. Neomezující příklady léčiv, které mohou být přidány do přípravku podle vynálezu a jejich typické dávkové množství zahrnují: respirační léčiva: klasické antihistaminy, například chlorfeniramin v množství 1 mg až mg na dávku, difenhydramin v množství 10 mg až 50 mg na dávku, neuklidňující antihistaminy, například terfenadin v množství 30 mg až 60 mg na dávku, loratadin v množství mg až 10 mg na dávku a cetirizin v množství 5 mg až 10 mg na dávku; léčiva usnadňující vykašlávání, např. guaifenesin v množství 100 mg až 200 mg na dávku, léčiva proti kašli, například dextrometrofan v množství 5 mg až 30 mg na dávku; analgetika, například ibuprofen v množství 100 mg až 800 mg na dávku a acetaminofen v množství 80 mg až 1 000 mg na dávku; oční léčiva: inhibitory acetylcholinestery, například echothiopát v množství 0,03 % až 0,25 % v topickém roztoku a gastrointestinální léčiva: léčiva proti průjmům, například loperamid v množství 0,1 mg až 1,0 mg na dávku a subsalicylát bismutitý v množství 25 mg až 300 mg na dávku.

Další aspekt vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení nazálního překrvení podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle vynálezu člověku nebo nižšímu živočichovi kteří prodělávají nebo jsou ohroženi nazálním překrvením. Takové nazální překrvení může být spojeno s jinými nemocemi, které zahrnují, nikoliv však s omezením, sezónní alergickou rýmu, akutní dýchací virové infekce, sinusitidu, celoroční rýmu a vazomotorickou rýmu. Sloučenina podle vynálezu se výhodně podává v dávkách, obsahujících 0,001 mg/kg až 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ještě výhodněji 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Perorální podání těchto dávek je výhodné. Frekvence podání sloučeniny podle vynálezu je výhodně jednou až šestkrát denně, výhodněji dvakrát až čtyřikrát denně. Tyto dávky a frekvence jsou rovněž vhodné pro léčbu jiných dýchacích potíží, jako je zánět středního ucha, kašel, COPD a astma.

Další aspekt vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení glaukomu podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle vynálezu člověku nebo nižšímu živočichovi, kteří prodělávají nebo jsou ohroženi glaukomem. Sloučenina podle vynálezu se výhodně podává v dávkách, obsahujících 0,01 pg/kg až 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji 0,001 mg/kg až 1 mg/kg, ještě výhodněji 0,01 mg/kg až 0,1 mg/kg. Intraokulámí podání takových dávek je výhodné. Frekvence podání sloučeniny podle vynálezu je výhodně jednou až šestkrát denně, výhodněji dvakrát až čtyřikrát denně.

Další aspekt vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení funkční nemoci střev, jako je průjem, podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle vynálezu člověku nebo nižšímu živočichovi kteří prodělávají nebojsou ohroženi průjmem. Sloučenina podle vynálezu se výhodně podává v dávkách, obsahujících 0,001 mg/kg až 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ještě výhodněji 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Perorální podání těchto dávek je výhodné. Frekvence podání sloučeniny podle vynálezu je výhodně jednou až šestkrát denně, výhodněji dvakrát až čtyřikrát denně.

Přípravky a způsoby podle uvedeného vynálezu jsou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů, které rozsah vynálezu nijak neomezují, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter.

-11CZ 285990 B6

Příklad A

Kompozice pro orální tablety

5	Složka	Množství na tabletu (mg)
	Sloučenina 3	20,0
	Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102^R)	80,0
	Hydrogenfosforečnan draselný	96,0
	Pyrogenní oxid křemičitý (Cab-O-Sil^R)	1,0
10	Stearát hořečnatý	3,0
	Celkem	200,0
	Pacient s nazálním překrvením spolkne jednu tabletu	a překrvení se podstatně zmenší.
15	Příklad B
	Kompozice pro žvýkací tabletu
20	Složka	Množství na tabletu (mg)
	Sloučenina 1	15,0
	Manitol	255,6
	Mikrokiystalická celulóza (Avicel PH 101^R)	100,8
	Dextrinovaná sacharóza (Di-Pac^R)	199,5
25	Imitace pomerančové příchuti	4,2
	Sacharin sodný	1,2
	Kyselina stearová	15,0
	Stearát hořečnatý	3,0
	FD&C žluť #6	3,0
30	Pyrogenní oxid křemičitý (Cab-O-Sil^R)	2,7
	Celkem	600,0
	Pacient s nazálním překrvením rozžvýká a spolkne jednu tabletu a překrvení se podstatně zmenší.
35	Příklad C
	Kompozice pro tabletu pod jazyk Složka	Množství na tabletu (mg)
40	Sloučenina 2	2,00
	Manitol	2,00
	Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101^R)	29,0
	Mátová příchuť	0,25
	Sacharin sodný	0,08
45	Celkem	33,33

Pacient s nazálním překrvením umístí jednu tabletu pod jazyk a nechá ji rozpustit. Překrvení se rychle a podstatně zmenší.

-12CZ 285990 B6

Příklad D

Kompozice pro intranazální roztok

Složka

Sloučenina 3

Benzalkoniumchlorid

Thimerosal d-Sorbitol Glycin

Aromatické sloučeniny

Purifikovaná voda Celkem

Složení (% hmot./obj.) 0^20 ~ 0,02 0,002 5,00 0,35 0,075 zbytek 100,00

Pacientovi s nazálním překrvením se nastříká do každé nosní dírky 1/10 ml kompozice. Překrvení se podstatně zmenší.

Příklad E

Kompozice pro intranazální gel

Složka Složení (% hmot./obj.)

Sloučenina 1	0,10
Benzalkoniumchlorid	0,02
Thimerosal	0,002
Hydroxypropylmethylcelulóza (Metolose 655H4000^R)	1,00
Aromatické sloučeniny	0,06
Chlorid sodný (0,65%)	zbytek
Celkem	100,00

Pacientovi s nazálním překrvením se nakape do každé nosní dírky 1/5 ml kompozice. Překrvení se podstatně zmenší.

Příklad F

Kompozice pro inhalační aerosol

Složka________________

Sloučenina 2 Alkohol

Kyselina askorbová

Mentol

Sacharin sodný

Hnací činidlo (F12, F14) Celkem

Složení (% hmot./obj.) 5^0

33,0

0,1

0,2 zbytek 100,0

Pacient s astmatem inhaluje aerosolovou kompozici z odměmé dózy inhalátoru ve dvou nadýchnutích. Astmatický stav se podstatně zlepší.

-13CZ 285990 B6

Příklad G

Topická oční kompozice

Složka	Složení (% hmot./ob.)
Sloučenina 4 Benzalkoniumchlorid EDTA Hydroxyethylcelulóza (Natrosol M^R) Disiřičitan sodný Chlorid sodný (0,9%) Celkem	0,10 0,01 0,05 0,50 0,10 zbytek 100,00

Pacientovi s glaukomem se nakape přímo do každého oka 1/10 ml kompozice. Nitrooční tlak se podstatně sníží.

Příklad H

Orální kapalná kompozice

Složka	Množství/15 ml dávku
Sloučenina 3	15,0	mg
Chlorfeniraminmaleát	4,0	mg
Propylenglykol	1,8	g
Ethanol (95%)	1,5	ml
Methanol	12,5	mg
Eukalyptový olej	7,5	mg
Ochucovadla	0,07	' ml
Sacharóza	7,65	g
Karboxymethylcelulóza (CMC)	7,5	mg
Mikrokrystalická celulóza a sodná CMC (Avicel RC 591^R)	187,5	mg
Polysorbát 80	3,0	mg
Glycerin	300,0	mg
Sorbitol	300,0	mg
FD&C červeň #40	3,0	mg
Sacharin sodný	22,5	mg
Jednosytný fosforečnan sodný	44,0	mg
Monohydrát citrátu sodného	28	mg
Purifikovaná voda	zbvti	ek
Celkem	15 ml

Pacient s nazálním překrvením a s nosem z kterého teče v důsledku alergické rhinitidy spolkne jednu 15 ml dávku kompozice. Problémy pacienta se podstatně zmenší.

-14CZ 285990 B6

Příklad J

Orální kapalná kompozice

Složka Sloučenina 4 Sacharóza Glycerin

Sorbitol Methylparaben Propylparaben Mentol Eukalyptový olej Ochucovadla FD&C červeň #40 Sacharin sodný

Celkem

Množství/15 ml dávku mg

8,16 g

300 mg

19.5mg

4.5mg

22.5mg

7.5mg

0,07 ml

3,0 mg mgPurifikovaná voda zbytek ml

Pacient s nazálním překrvením spolkne jednu 15 ml dávku. Překrvení se podstatně zmenší.

Claims

1. Deriváty chinolinu obecného vzorce I v němž

R je Ci_3 alkyl nebo C₂_₃ alkenyl, a jejich adiční soli s kyselinami.

2. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R je methyl, a jejich adiční soli s kyselinami.

3. Použití derivátů podle nároků 1 a 2 pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení nazálního překrvení.

4. Použití derivátů podle nároků 1 a 2 pro výrobu farmaceutických prostředků k prevenci nebo léčení glaukomu.

5. Použití derivátů podle nároků 1 a 2 pro výrobu farmaceutických prostředků k prevenci nebo léčení průjmu.

-15CZ 285990 B6

6. Použití derivátů podle nároků 1 a 2 pro výrobu farmaceutických prostředků k prevenci nebo léčení astmatu.

5

7. Použití podle nároků 3 a 6 pro výrobu farmaceutických prostředků podávaných perorálně.

8. Použití podle nároku 3 pro výrobu farmaceutických prostředků podávaných místně na nosní sliznici.