PL178054B1

PL178054B1 - Związki 7-(2-imidazolinyloamino)chinolinowe przydatne jako agoniści alfa-2-adrenoceptorów i kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek 7-(2-imidazolinyloamino) chinolinowy i nośnik,przydatna do leczenia zaburzeń dróg oddechowych

Info

Publication number: PL178054B1
Application number: PL94315058A
Authority: PL
Inventors: Thomas L. Cupps; Sophie E. Bogdan
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 2000-02-29
Also published as: CZ285990B6; HU9601661D0; NO962537L; PL315058A1; DE69427591D1; GR3036199T3; CN1137754A; NZ333369A; SG49111A1; CA2179011A1; EP0734261A1; JPH09507219A; CZ175296A3; CN1085945C; FI962492A0; TW406077B; CA2179011C; DE69427591T2; HU219494B; US5716966A

Abstract

1. Zwiazki 7-(2-imidazolinyloamino)chinolinowe przydatne jako agonisci a-2-adrenoceptorów o wzorze w którym R oznacza niepodstawiony alkanyl lub alkenyl zawierajacy od 1 do 3 atomów wegla, R' oznacza grupe cyjanowa. 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek 7-(2-imidazolinyloamino) chinolinowy i nosnik, przydatna do leczenia zaburzen dróg oddechowych, znamienna tym, ze (a) zawiera zwiazek o wzorze w którym R oznacza niepodstawiony alkanyl lub alkenyl zawierajacy od 1 do 3 atomów wegla, korzystnie metyl, R' oznacza grupe cyjanowa i (b) zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nosnik. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są podstawione związki 7-(niiminazolmyloαmmo0cninolmowe. Związki okazały się być agonistami alfa-adrenoceptorów i są przydatne do leczenia jednego lub wielu zaburzeń dróg oddecnowycn, szczególnie krwawień z nosa; zaburzeń okulistycznych, szczególnie jaskry; i zaburzeń żołądkowo-jelitowycn, szczególnie biegunki.

178 054

Ogólne informacje odnoszące się do receptorów a-adrenergicznych, agonistów i antagonistów, ogólnie, i odnoszące się do związków zbliżonych budowądo tych według wynalazku opisano w następujących odnośnikach: Timmermans, P.B.M.W.M., A. T. Chiu i M.J.M.C. Thoolen, „12.1 α-Adrenergic Receptors”, Comprehensive Medicinal Chemistry, tom 3, Membranes & Receptors, wyd. R G. Sammes i J. B. Taylor, Pergamon Press (1990), str. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. & P.A. van Zwieten, „α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Drugs of Future, tom 9, nr 1, (styczeń 1984), str. 41-55; Megnes, A.A.H.P., J. E. Leysen, RH.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, „Further Validation ofin vivo and vitro Pharmacological Procedures for Assessing et] and cgSelectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists”, European Journal of Pharmacology, tom 129 (1986), str. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C., Thoofen, B. Wilffert, H. Batink i P.A. van Zwieten, „Quantitative Relationships betweena-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Journal of Medicinal Chemistry, tom 27 (1984) str. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans i P. A. van Zwieten, „Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 i Alpha-2 Adrenoceptors inNormotensive Rat”, Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics, tom 219, nr 3 (1981), str. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M.Myers, C.F.C. Smith i M. R. Stillings, „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents”, European Journal ofMedicinal Chemistry, tom 24 (1989), 619-662. Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F C. Smith, M.R. Stillings i I.F. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues ofcg-Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine”, J. Med. Chem., tom 32 (1989), str. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. ScruttoniN.T. Thompson, „Effects of c^-Adrenoceptor Agonists and ofRelated Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets”, Br. J. Pharmac., tom 82 (1984), str. 467-476; opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 890319 dla Danielewicza, Snare/a i Thomasa z 17 czerwca 1975; i opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5091528 dla Głuchowskiego z 25 lutego 1992. Jednak wiele związków zbliżonych budową do tych według wynalakzu nie wykazuje aktywności i specyficzności żądanej przy leczeniu zaburzeń oddechowych, ocznych lub żołądkowo-jelitowych.

WO 92/21349 odnosi się do sposobów obniżania wewnątrzgałkowego ciśnienia poprzez wspólne podawanie agonisty alfa-2 i alfa-3. Pośród alfa-2 agonistów ujawnionych w opisie WO 92/21349 sąte o wzorze 3 na stronie 9, w którymjeśli by R2! = H i R₂2 = C_ralkil. Wybranie szczególnego podstawienia we wzorze 3 pozwala na dodatkowe modyfikacje związku poprzez wprowadzenie podstawnika cyjanowego, co daje lepszą selektywność peryferyczną związków.

Szczególnie dotyczy niniejszego wynalazku fakt, że związki skuteczne jako środki zmniejszające przekrwienie nosa często wykazująniepożądane skutki uboczne, takiejak powodowanie nadciśnienia i bezsenności, szczególnie przy podawaniu układowym. Istnieje zapotrzebowanie na nowe leki, które łagodzą przekrwienie nosa nie powodując tych niepożądanych skutków ubocznych.

Przedmiotem wynalazku są związki o znaczącej aktywności w zapobieganiu lub leczeniu przekrwienia nosa, związki, które nie powodują obniżonego ciśnienia, senności, nadciśnienia, bezsenności lub innych niepożądanych skutków ubocznych, szczególnie przy podawaniu układowym, związki do leczenia kaszlu, przewlekłego nieżytu płuc (COPD) i/lub astmy, związki do leczeniajaskry i/lub biegunki.

Związki według wynalazku wykazują dobrą aktywność przy podawaniu doustnym lub miejscowym.

Przedmiotem wynalazku są związki 7-(2-imidazolinyloamino) chinolinowe przydatne jako agoniści a-2-adrenoceptorów o wzorze

w którym R oznacza niepodstawiony alkanyl lub alkenyl zawierający od 1 do 3 atomów węgla, R' oznacza grupę cyjanową.

178 054

Korzystnie w związku według wynalazku R oznacza grupę etylowąlub metylową, zwłaszcza metylową.

Związki według wynalazku są stosowane do zapobiegania lub leczenia innych zaburzeń oddechowych, ocznych i/lub żołądkowo-jelitowych.

W niniejszym opisie termin „alkany1” oznacza nasycony podstawnik węglowodorowy, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, niepodstawiony lub podstawiony.

W niniejszym opisie termin „alkeny1” oznacza podstawnik węglowodorowy z jednym podwójnym wiązaniem (poza tym nasycony), o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, niepodstawiony lub podstawiony.

W niniejszym opisie termin „alkilotio” oznacza podstawnik o budowie Q-S-, gdzie Q oznacza alkanyl lub alkenyl.

W niniejszym opisie termin „alkoksyl” oznacza podstawnik o budowie Q-0-, gdzie Q · oznacza alkanyl lub alkenyl.

Związki według wynalazku są szczególnie przydatne do leczenia przekrwienia nosa związanego z alergiami przeziębieniami i innymi zaburzeniami nosowymi z towarzyszącym przekrwieniem nosa, jak też ich następstwa (np. zapalenia zatok i uszu). Jednocześnie odkryto, że niepożądane skutki uboczne, takiejak obniżone ciśnienie, senność, nadciśnienie, lub bezsenność są często możliwe do uniknięcia. Nie ograniczając się do szczególnego mechanizmu· działania sądzi się, że związki według wynalazku dają korzyści w leczeniu przekrwienia nosa w porównaniu z podobnymi związkami dzięki ich zdolności oddziaływania z α-2-adrenoceptorami. Związki według wynalazku okazały się być agonistamia-2-adrenoceptorówpowodującymi zwężanie obwodowych łożysk naczyniowych w małżowinach nosa.

Poszczególne związki nie wykazująwcale lub wykazują niewielką aktywność alfa-1 agonisty, i nie wykazu)ąwcale lub wykazują niewielki wpływ na centralny układ nerwowy, nawet przy podawaniu układowym.

Związki według wynalazku są także przydatne do leczenia zaburzeń okulistycznych związanych z rosnącym ciśnieniem w oczach, takich jakjaskra. Związki podaj e się albo do oczu, albo miejscowo jako krople, żele lub kremy bezpośrednio na powierzchnię oka ssaka.

Związki według wynalazku sątakże przydatne do zwalczania zaburzeń ruchów przewodu pokarmowego, takich jak biegunki, dzięki działaniu przeciwruchowemu i przeciwwydzielniczemu w przewodzie pokarmowym.

Farmakologiczną aktywność i selektywność związków można określić stosując opublikowane procedury testowe. Selektywność a-2 związków określa się mierząc powinowactwa wiązania receptorów i in vitro zdolności funkcjonalne w wielu tkankach znanych z posiadania receptorów a-2 i/lub a-1. (Patrz np., Alpha-2 Adrenergic Receptors, wyd. L.E. Limbird, Humana Press, Clifton, NJ.). Następujące testy in vivo prowadzi się zwykle na szczurach lub innych gatunkach. Aktywność wobec centralnego układu nerwowego określa się mierząc aktywność ruchową jako wskaźnik działania uspokajającego. (Patrz np., Spyraki, C. I H Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors”, J. Neural. Trans., tom 54 (1982), str. 153-163). Aktywność zmniejszającą przekrwienie nosa mierzy się mierząc ciśnienie w nosie jako oszacowanie oporu stawianego przez drogi nosowe. (Patrz np., Salem, S. i E. Clemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in Nasal Cavity”, Arch. Otolarynng, tom 96 (1972), str. 524-529). Aktywność przeciwjaskrowąokreśla się mierząc ciśnienie wewnątrzoczne. (Patrz np., Potter, D., „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics”, Pharmacol. Rev., tom 13 (1981), str. 133-153). Aktywność przeciwbiegunkową określa się mierząc zdolność związków do inhibicji indukowanej prostaglandynąbiegunki. (Patrz np., Thollander, M., P. Hellstrom i T. Svensson, Suppression of Castor Oil Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists”, Aliment. Pharmacol. Therap., tom 5 (1991), str. 255-262). Aktywność antyastmatyezną określa się mierząc wpływ związku na zwężenie oskrzeli związane z atakiem na płuca, takim jak wdychanie antygenów. (Patrz np., Chang, J. J. Musser i J. Hind, „Effects of a New Leukotriene D₄ Antagonist with 5-Lipoksygenase and Cyklooksygenase Inhibitory Activity, Wy-45911, on Leukotriene-D4- and

178 054

Antigen-Induced Bronconstriction in Guinea Pig”, Int. Arch. Allergy Appl. Immun., tom 86 (1988), str. 48-54; i Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson i W. Abraham, „The Role of Slow Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep”, Am. Rev. Respir. Dis., tom 130 (1984), str. 748-754). Aktywność wobec kaszlu określa się mierząc liczbę i czas trwania kaszlu w odpowiedzi na zagrożenia oddechowe, takie jak wdychany kwas cytrynowy. (Patrz np., Callaway, J. i R. King, „Effects ofInhaled Alpha-2-Adrenoceptor i GABAb Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs”, Eur. J. Pharmacol., tom 220 (1992), str. 187-195).

Związki według wynalazku syntetyzuje się stosując następującą ogólną procedurę:

R

NO2BF4

-

CN

NH2

1,1,3-trimetoksypropan, FeCl3e6H2O, ZnCl2

178 054

Hg(OAc)2

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawierająca związek 7-(2-imidazolinyloamino) chinolinowy i nośnik, przydatna do leczenia zaburzeń dróg oddechowych, charakteryzuje się tym, że (a) zawiera związek o wzorze

w którym R oznacza niepodstawiony alkanyl lub alkenyl zawierający od 1 do 3 atomów węgla, korzystnie metyl, R' oznacza grupę cyjanowąi (b) zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Korzystnie kompozycja według wynalazkujako farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera jedną lub kilka substancji wybranych z grupy obejmującej laktozę, glukozę, sacharozę, skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, celulozę, karboksymetylocelulozę sodową, etylocelulozę, metylocelulozę, sproszkowany tragakant, słód, żelatynę, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, siarczan wapnia, olej z orzeszków ziemnych, olej z nasion bawełny, olej sezamowy, olej z oliwek, olej kukurydziany, olej teobromowy, glikol propylenowy, glicerynę, sorbit, mannit, glikol polietylenowy, kwas alginowy, emulgatory, laurylosiarczan sodowy, środki barwiące, środki smakowe, zarobki, środki tabletkujące, stabilizatory, antyutleniacze, środki

178 054 konserwujące, wodę pozbawioną czynników pirogennych, izotoniczny roztwór soli i fosforanowe roztwory buforowe.

Wynalazek obejmuje kompozycje zawierające bezpieczną i skuteczną ilość związku według wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. W niniejszym opisie termin „bezpieczna i skuteczna ilość” oznacza ilość związku według wynalazku dostateczną do pozytywnej zmiany stanu leczonego, ale na tyle niską aby uniknąć poważnych skutków ubocznych (przy rozsądnym stosunku korzyść/ryzyko), w zakresie rozsądnego osadu medycznego. Bezpieczna i skuteczna ilość związku będzie się zmieniała z wiekiem i stanem fizycznym leczonego pacjenta, ostrością stanu, czasem leczenia, rodzajem równoległej terapii, konkretnym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, i podobnymi czynnikami w zakresie wiedzy i oceny przepisującego lekarza.

Kompozycje według wynalazku korzystnie obejmująod około 0,0001 % do około 99% wagowych związku, korzystniej od około 0,01% do około 90%, także korzystnie od około 10% do około 50%, także korzystnie od około 5% do około 10%, także korzystnie od około 1% do około 5%, i także korzystnie od około 0,18% do około 1%.

Poza związkiem według wynalazku, kompozycje według wynalazku zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Termin „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik”, w niniejszym opisie oznacza jeden wiele kompatybilnych stałych lub ciekłych rozcieńczających wypełniaczy lub substancji kapsułkujących nadających się do podawania człowiekowi lub niższemu zwierzęciu. Termin „kompatybilny” w niniejszym opisie oznacza, że składniki kompozycji mogą być mieszane ze związkiem według wynalazku, i z każdym innym, w taki sposób, że nie pojawiają się oddziaływania znacząco zmniejszające skuteczność farmaceutyczną kompozycji w zwykłych zastosowaniach. Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik musi, oczywiście, mieć dostatecznie wysokączystość i dostatecznie niskątoksyczność, aby były przydatne do podawania ludziom lub niższym zwierzętom poddawanym leczeniu.

Pewne przykłady substancji, które mogą służyć jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub ich składniki, to cukry, takie jak laktoza, glukoza i sacharoza; skrobie, takie jak skrobia kukurydziana i skrobia ziemniaczana; celuloza i jej pochodne takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, etyloceluloza, i metyloceluloza; sproszkowany tragakant; słód; żelatyna; talk; stałe smary, takie jak kwas stearynowy i stearynian magnezu; siarczan wapnia; oleje roślinne, takie jak olej arachidowy, olej bawełniany, olej sezamowy, oliwa, olej kukurydziany i olej teobromowy; poliole takie jak glikol propylenowy, gliceryną, sorbitol, mannitol, i poli(glikol etylenowy); kwas alginowy; emulgatory, takie jak Tweens®; środki zwilżające, takiejak laurylosiarczan sodu; barwniki; środki smakowe; środki tabletkujące, stabilizatory; antyutleniacze; konserwanty; woda apirogenna; izotoniczna solanka i roztwory bufora fosforanowego.

Dobór farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika do stosowania ze związkiem według wynalazku jest zasadniczo określany sposobem podawania związku.

Jeśli związek ma być wstrzykiwany, korzystnym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem jest sterylna, fizjologiczna solanka, ze środkiem zawiesinującym kompatybilnym z krwią, o pH około 7,4.

Korzystny sposób podawania związków według wynalazku to podawanie doustne. Tak więc korzystne postaci dawekjednostkowych to tabletki, kapsułki, tabletki do żucia, i tym podobne. Takie postaci dawek jednostkowych obejmują bezpieczną i skuteczną ilość związku, wynoszącą korzystnie od około 0,01 mg do około 200 mg, korzystniej od około 0,1 mg do około 50 mg, korzystniej od około 0,5 mg do około 25 mg, także korzystnie od około 1 mg do około 10 mg. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki przydatne do wytwarzania postaci dawekjednostkowych do podawania doustnego są dobrze znane. Tabletki typowo obejmują konwencjonalne kompatybilne farmaceutycznie adiuwanty jak obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, mannitol, laktoza i celuloza; środki wiążące, takiejak skrobia, żelatyna i sacharoza; dezintegranty, takiejak skrobia, kwas alginowy i kroskarmeloza; środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk. Można użyć środki ślizgowe, takiejak dwutlenek krzemu w celu polepszenia charakterystyki płynięcia mieszaniny proszkowej. Barwniki, ta8

178 054 kie jak barwniki FD&C, można dodawać dla polepszenia wyglądu. Środki słodzące i środki smakowe, takie jak aspartam, sacharyna, mentol, mięta pieprzowa, i smakowe środki owocowe, są przydatnymi adiuwantami dla tabletek do żucia. Kapsułki typowo obejmująjedno lub więcej stałych rozcieńczalników opisanych powyżej. Dobór składników nośnika zależy od drugorzędnych czynników, takichjak smak, koszt, i trwałość przy przechowywaniu, które nie sąkrytyczne dla celów wynalazku, i może być łatwo dokonany przez fachowca.

Doustne kompozycje obejmujątakże ciekłe roztwory, emulsje, zawiesiny, i tym podobne. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki przydatne do wytwarzania takich kompozycji są dobrze znane. Takie ciekłe doustne kompozycje korzystnie obejmują od około 0,001% do około 5% związku według wynalazku, korzystniej od około 0,01% do około 0,5%. Typowe składniki nośników do syropów, eliksirów, emulsji i zawiesin obejmują etanol, glicerynę, glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy), ciekłą sacharozę, sorbitol i wodę. Dla zawiesiny, typowe środki zawiesinujące obejmuiąmetyloceluloze, karboksymetylocelulozę sodową, Avicel® RC-591, tragakant i alginian sodu; typowe środki zwilżające obejmuiąlecytynę i polisorban 80; a typowe konserwanty obejmująmetyloparaben i benzoesan sodu. Doustne ciekłe kompozycje mogą także zawierać jeden lub wiele składników, takich jak środki słodzące, środki smakowe i barwniki opisane powyżej.

Inne kompozycje przydatne dla uzyskania układowego dostarczania związków według wynalazku obejmują podjazdowe i doustne postaci dawek. Takie kompozycje typowo obejmują jeden lub wiele rozpuszczalnych wypełniaczy, takichjak sacharoza, sorbitol i mannito; oraz środki wiążące jak guma arabska, mikrokrystaliczna celuloza, karboksymetyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza. Można także dołączać środki ślizgowe, środki smarujące, środki słodzące, barwniki, antyutleniacze i środki smakowe opisane powyżej.

Korzystny sposób podawania związków według wynalazku to podawanie miejscowe tam, gdzie wymagana jest aktywność: dawki donosowe zmniejszające przekrwienie nosa, środki inhalacyjne przy astmie, krople do oczu, żele i kremy przy zaburzeniach okulistycznych, oraz doustne dawki przy zaburzeniach żołądkowo-jelitowych.

Korzystnie kompozycje według wynalazku obejmują roztwory wodne zawierające bezpieczną i skuteczną ilość związku według wynalazku przeznaczoną do miejscowego podawania do nosa. Takie kompozycje korzystnie obejmująod około 0,001% do około 5% związku według wynalazku, korzystniej od około 0,01% do około 0,5%. Takie kompozycje także typowo obejmująbezpieczne i skuteczne ilości konserwantów; takichjak chlorek benzalkoniowy i tymerosal; bufory takie jak fosforanowy i octanowy; środki tonizujące, takie jak chlorek sodu; antyutleniacze, takie jak kwas askorbinowy, środki zapachowe; oraz kwasy i zasady w celu ustawienia pH tych wodnych kompozycji w żądany sposób.

Korzystne kompozycje według wynalazku obejmują roztwory wodne, zawiesiny; i suche proszki zawierające bezpieczną i skuteczną ilość związku według wynalazku przeznaczoną do atomizacji i miejscowej inhalacji. Takie kompozycje korzystnie obejmuuąod około 0,1% do około 50% związku według wynalazku, korzystniej od około 1 % do około 20%. Takie kompozycje miesz.cz.ąsię typowo w pojemniku z umocowanym rozpylaczem. Takie kompozycje także typowo takie jak chlorofluorowęglowodory 12/11 i 12/114; rozpuszczalniki, takie jak wodę, glicerynę i etanol; stabilizatory, takie jak kwas askorbinowy, pirosiarczyn sodu; konserwanty takie jak chlorek cetylopirydyniowy i chlorek benzalkoniowy; środki zmnieniające toniczność, takie jak chlorek sodu i środki smakowe, takie jak sacharyna sodowa.

Korzystne kompozycje według ·,wynalazku obejmują wodne roztwory zawierające bezpieczną i skuteczną ilość związku według wynalazku przeznaczone do miejscowego podawania do oczu. Takie kompozycje korzystnie obejmuiąod około 0,0001 % do około 5% związku, korzystniej od około 0,01% do około 0,5%. Takie kompozycje także typowo obejmująjeden lub wiele konserwantów, tukichjak chlorek benzalkoniowy, tymerosal, fenylooctan rtęciowy; nośniki, takie jak poloksamery, modyfikowane celulozy, powidon i oczyszczona woda; środki zmieniające toniczność, takie jak chlorek sodu, mannitol i gliceryna; bufory, takie jak octanowy, cytrynianowy, fosforanowy i boranowy; antyutleniacze, takie jak pirosiarczyn sodu, butylowany hydroksy178 054 toluen i acetylocysteina; kwasy i zasady można stosować w celu ustawiania pH tych kompozycji w miarę potrzeby.

Korzystne kompozycje według wynalazku obejmują ciała stałe, takie jak tabletki i kapsułki, oraz ciecze, takie jak roztwory, zawiesiny i emulsje (korzystnie w miękkich kapsułkach żelatynowych), zawierające bezpieczną i skuteczną ilość związku przeznaczoną do miejscowego podawania do układu pokarmowego metodą doustnego podawania. Takie kompozycje korzystnie obejmująod około 0,01 mg do około 100 mg na dawkę, korzystniej od około 0,1 mg do około 5 mg na dawkę. Takie kompozycje można powlekać konwencjonalnymi sposobami, typowo powłokami zależnymi od pH lub upływu czasu, tak że związek jest uwalniany w układzie pokarmowym w sąsiedztwie żądanego miejsca podawania, lub w różnych czasach dla żądanego wydłużenia działania. Takie postaci dawek typowo obejmują, między innymi, jedną lub więcej substancji spośród ftalanu octanu celulozy, ftalanu poli(octanu winylu), ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, etylocelulozy, powłoki Eudragit®, woski i szelak.

Kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie obejmować inne leki. Nie ograniczające przykłady innych leków, które można włączać w kompozycje, i typowe ich dawki, to: leki układu oddechowego: klasyczne leki antyhistaminowe, np., chlorofeniramiana, od około 1 mg do około 4 mg na dawkę, i difenhydramina, od około 10 mg do około 50 mg na dawkę: nieuspokajające leki antyhistaminowe, np. terfenadyna, od około 30 mg do około 60 mg na dawkę, loratadyna, od około 5 mg na dawkę do około 10 mg na dawkę, i cetyryzyna, od około 5 mg na dawkę do około 10 mg na dawkę; środki wykrztuśne, np., guaifenezyna, od około 100 mg do około 200 mg na dawkę; środki przeciwkaszlowe, np., dekstrometorfan, od około 5 mg do około 30 mg na dawkę; i środki przeciwbólowe, np. ibuprofen, od około 100 mg do około 800 mg na dawkę, i acetaminofen, od około 80 mg do około 1000 mg na dawkę; leki okulistyczne: inhibitory acetylocholinoesterazy, np., echotiofat, od około 0,03% do około 0,25% w roztworze do podawania miejscowego; i leki przewodu pokarmowego: przeciwbiegunkowe, np. loperamid, od około 0,1 mg do około 1,0 mg na dawkę, i podsalicylan bizmutu, od około 25 mg do około 300 mg na dawkę.

Sposoby zapobiegania lub leczenia przekrwienia nosa polegają na podawaniu bezpiecznej i skutecznej ilości kompozycji według wynalazku człowiekowi lub niższemu zwierzęciu cierpiącemu lub zagrożonemu przekrwieniem nosa. Takie przekrwienie nosa może być związane z chorobami lub zaburzeniami ludzkimi obejmującymi, między innymi, sezonowy katar alergiczny, ostre wirusowe zapalenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, okresowy katar, i naczynioruchowy nieżyt nosa. Każda dawka związku według wynalazku korzystnie podaje ilość w zakresie od około 0,001 mg/kg do około 10 mg/kg związku, korzystniej od około 0,01 mg/kg do około 5 mg/kg, jeszcze korzystniej odokolo0,1 mg/kg do około 1 mg/kg. Korzystnejest podawanie doustne takiej dawki. Częstość podawania związku według wynalazku korzystnie wynosi od około jednego do około sześciu razy dziennie, korzystniej od około 2 razy do około 4 razy dziennie. Takie dawki i częstości są także korzystne do leczenia innych stanów układu oddechowego, takich jak zapalenie ucha środkowego, kaszel, COPD i astma.

Sposoby zapobiegania lub leczeniajaskry polegająna podawaniu bezpiecznej i skutecznej ilości związku człowiekowi lub niższemu zwierzęciu cierpiącemu lub zagrożonemujaskrą. Każda dawka związku korzystnie podaje ilość w zakresie od około 0,01 mg/kg do około 10 mg/kg związku, korzystniej od około 0,001 mg/kg do około 1 mg/kg, jeszcze korzystniej od około 0,01 mg/kg do około 0,1 mg/kg. Korzystne jest podawanie do oczu takiej dawki. Częstość podawania związku według wynalazku wynosi korzystnie od około jednego razu do około sześciu razy dziennie, korzystniej od około 2 razy do około 4 razy dziennie.

Sposoby zapobiegania lub leczenia funkcjonalnych zaburzeń jelitowych, takich jak biegunki, polegają na podawaniu bezpiecznej i skutecznej ilości związku według wynalazku człowiekowi lub niższemu zwierzęciu cierpiącemu lub zagrożonemu biegunką. Każda dawka związku według wynalazku korzystnie podaje ilość w zakresie ód około 0,001 mg/kg do około 10 mg/kg związku, korzystniej od około 0,01 mg/kg do około 5 mg/kg, jeszcze korzystniej od około 0,1 mg/kg do około 1 mg/kg. Korzystne jest doustne podawanie takiej dawki. Częstość podawa10

178 054 nia związku według niniejszego wynalazku wynosi korzystnie od około jednego razu do około sześciu razy dziennie, korzystniej od około 2 razy do około 4 razy dziennie.

Następujący nie ograniczający przykład podaje szczegóły syntezy związków 7-(2-iminazolinyloaminoOcninolinowycn według wynalazku.

Przykładl . Synteza nicnlorowonorku 8-metylo-7-(2-iminazolmylo3mmo0 chinoliny:

x2HCl

8-metylo-7-nitroc^olin^. Mieszaninę n-metylo-3-nitroaniliny (10 g), gliceryny (20,57 g) i As₂O₅xxH₂O (Baker, 88% As₂O₅, 8,5 g) ogrzewa się powoli do 150°C w otwartej okrągłodennej kolbie, następnie mieszano przez 6 godzin w temperaturze 150°C. Powstałąmieszaninę ocnładza się do temperatury pokojowej i rozcięńcza wodą(200 ml), następnie alkalizuje się wodorotlenkiem amonu (28-30%, 100 ml). Po około 10 minutacn roztwór zakwasza się do pH=5 lodowatym kwasem octowym i ekstranuje się CH₂Cl₂ (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty przemywa się H₂O (200 ml), nasyconym roztworem NaHCO₃ (200 ml), następnie suszy nad MgSO4 i odparowuje na wyparce obrotowej. Surową cninolinę odsącza się przez cienką warstwę żelu krzemionkowego, stosując CH₂Cl2 jako rozpuszczalnik. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej i pozostałość rekrystalizuje z mieszaniny neksan/CH2Cl2 z wytworzeniem 8-metylo-7-nitrocninoliny jako brązowego ciała stałego.

7-Amino-8-metylochinolina. Do roztworu 8-metylOi7iOitrochinoliny (1,8 g) w metanolu (20 ml) dodaje się Pd/C (10%, 0,45 g) i mrówczan amonu (2,77 g). Mieszaninę mieszą się w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie przesącza przez Celite, wraz z metanolem płuczącym ciało stałe. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej i pozostałość dzieli pomiędzy H₂O i CH₂Cl_?. Warstwę organiczną suszy się nad węglanem potasu, przesącza i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem 7iamino-8imetylochinoliny jako żółtego ciała stałego.

Izotiocyjanian 8-metylOi7iCninolinylu. Do roztworu tionowęglanu di-2-pirydylu (PPT) (2,29 g) (Aldricb) i 4-dimetylo3minopirynyny (PMAP) (0,02 g) w CH₂Cl₂ (50 ml) dodaje się kroplami roztwór 7iαminoi8-metylochinoliny (1,3 g) w CH₂Cl₂ (50 ml). Mieszaninę miesza się przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, następnie odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcz się metoda cbromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją25% octanu etylu w Heksanie z wytworzeniem izotiocyjanianu 8-metylo-7-chioolioylu jako bladożółtego ciała stałego.

N-(8iMetyl()i7-chinolinylo)-Ni-2iamiooetylotiom()czoi2. Roztwór izotiocyjanianu 8-metylo-7-chinolioylu (1,36 g) w CH₂Cl₂ (50 ml) dodaje się kroplami do etylenodiaminy (2,26 ml) w roztworze w CH₂Cl2 (50 ml). Mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej, następnie odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość umieszcza się w zawiesinie w CH₂Cl₂(50 ml) i eterze (50 ml) i sączy. Osad suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem N-(8imetylo-7icnmolinylo)-N'-2iamino-etylotiomocnmka jako białego proszku.

Dicblorowodorek 8imetylo-7-(2-imid3nolinylo3mino0 cbinolmy. Mieszaninę N-(8-metylo-7- cninolinyloO-N'i2-aminoetylotiomocnni2a (0,94 g) i octanu rtęciowego (1,18 g) w metanolu (30 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Powstałą czarną mieszaninę odsącza się przez Celite i przesącz zatęża. Pozostałość rozcieńcza się CH₂Cl2 (50 ml) i nasycony NaHCO₃ (20 ml) i warstwę wodną ustawia się napH 10 przy pomocy 50% wodorotlenku sodu. Warstwy oddziela się i warstwę organiczną suszy się (K2CO₃) i odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodą cnromatografii rzutowej na cienkiej warstwie żelu krze178 054 mionkowego, stosując 10% metanolu w chloroformie zawierającym 1% wodorotlenku amonu. Frakcje zawierające produkt zbiera się i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem 8-metylo-7-(2-imidazolinyloamino) chinoliny jako żółtego ciała stałego. Dichlorowodorek wytwarza się barbotując HCl przez zimny roztwór chinoliny w metanolu (20 ml). Metanol odparowuje się na wyparce obrotowej otrzymując pozostałość, którą rekrystalizuje się z metanolu w eterze z wytworzeniem dichlorowodorku 8-metylo-7-(2-imidazolinyloamino) chinoliny.

Przykład II. Synteza monowinianu 5-cyjano-8-metylo-7-(2-imidazolinyloamino)chinoliny:

CN xC4H6O6

4-cyjano-2,6-dinitrotoluen. Roztwór 4-cyjanotoluenu (10,3 g) w tetrametylenosulfonie (65 ml) dodaje się kroplami do roztworu tetrafluoroboranu nitroniowego (14,6 g) w tetrametylenosulfonie (130 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez godzinę w temperaturze 95°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się powoli więcej tetrafluoroboranu nitroniowego (15,58 g), i pozostawia z mieszaniemjeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę wylewa się na lód i rozcieńcza wodą (500 ml). Produkty ekstrahuje się octanem etylu (4 x 500 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje na wyparce obrotowej. Surowy pomarańczowy olej przesącza się przez cienką warstwę żelu krzemionkowego, stosując 10%o octanu etylu w heksanie jako rozpuszczalnik. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej i pozostałość rekrystalizuje z gorącego chlorku metylenu z wytworzeniem 4-cyjano-2,6-dinitrotoluenu jako białego ciała stałego.

4-cyjano-2,6-diaminotoluen. Roztwór 4-cyjano-2,6-dinitrotoluenu (8,55 g) w stężonym kwasie chlorowodorowym (70 ml) i lodowatym kwasie octowym (10 ml) traktuje się metaliczną cyną (granulki, 14,66 g), dodawaną powoli, aby temperatura nie przekroczyła 50°C. Mieszaninę reakcyjnąmiesza się w temperaturze 50°C przez 2,5 godziny, następnie wylewa się lód i alkalizuje do pH=11 stężonym wodorotlenkiem amonu. Produkty ekstrahuje się octanem etylu (5 x 300 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodąchromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją50% octanu etylu w heksanie z wytworzeniem 4-cyjano-2,6-diaminotoluenuj ako żółtego ciała stałego.

7-Amino-5-cyjano-8-metylochinolina. Mieszaninę 4-cyjano-2,6-diaminotoluenu (3,56 g), heksahydratu chlorku żelazowego (11,63 g), i chlorku cynku (0,499 g) w etanolu (600 ml) ogrzewa się do 65°C. Dodaje się kroplami roztwór 1,1,3-trimetoksypropanu (5,23 g) w etanolu (90 ml) pompkątłokowąw czasie 90 minut. Mieszaninę reakcyjnąnastępnie ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjnąochładza się do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość miesza się z 300 ml wody i alkalizuje się do pH=11 stężonym wodorotlenkiem amonu. Produkty ekstrahuje się octanem etylu (4 x 300 ml), i połączone ekstrakty suszy nad siarczanem sodu i odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją50% octan etylu w heksanie z wytworzeniem 7-amino-5-cyjano-8-metylochinoliny jako żółtego ciała stałego.

Izotiocyjanian 5-cyjano-8-metylo-7-chinolinylo. Do roztworu tionowęglanu di-2-pirydylu (1,22 g) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,08 g) w chlorku metylenu (60 ml) dodaje się kroplami roztwór 7-amino-5-cyjano-8-metylochinoliny (1,22 g) w chlorku metylenu (80 ml). Mieszaninę miesza się przez 4 godziny wtemperaturze pokojowej, następnie odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z

178 054 el^<y^25% octan etylu w heksanie z wytworzeniem izotiocyjanianu 5-cyjano-8-metylo-7-chinolinylu jako żółtego ciała stałego.

N-(5-cyjano-8-metylo-7-chmolinylo)-N'-2-aminoetylotiomocznik. Roztwór izotiocyjanianu 5-cyjano-8-metylo-7-chinolinylu (0,85 g) w toluenie (100 ml) dodaje się kroplami do roztworu 1,2-etylenodiaminy (1,94 g) w toluenie (100 ml). Powstaje zółto-biały osad po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Osad odsącza się suszy pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem N-(5-cyjano-8-metylo-7-chinolinylo)-N’-2-aminoetylotiomocznika jako żółtobiałego ciała stałego.

Monowinian 5-cyjano-8-metylo-7-(2-imidazolinyloamino) chinoliny. Mieszaninę N-(5-cyjano-8-metylo-7-chinolinylo)-N'-2-aminoetylotiomocznika (1,01 g) i octanu rtęciowego (1,61 g) w etanolu (70 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Powstałą czarną mieszaninę odsącza się przez Celite i przesącz odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość rozcieńcza się wodą (20 ml), ustawia na pH = 10 nasyconym roztworem węglanu potasu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (5 x 100 ml). Ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje na wyparce brotowej. Pozostałość oczyszcza się metodąchromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją 10% metanolu w chloroformie zawierającym 1% wodorotlenku amonu z wytworzeniem 5-cyjano-8-metylo-7-(2-imidazolinyloamino) chinoliny jako żółtego ciała stałego. Ciało stałe rozpuszcza się w metanolu (25 ml) i traktuje roztworem kwasu L-winowego (0,096 g) w metanolu (25 ml). Roztwór odparowuje się na wyparce obrotowej otrzymując pozostałość, którą rekrystalizuje się z metanolu w eterze z wytworzeniem monowinianu 5-cyjano-8-metylo-7-(2-imidazolinyloamino) chinoliny.

Następujące nie ograniczające przykłady ilustrują. kompozycje według wynalazku.

Przykład III. Kompozycja doustnych tabletek nia tabletkę (mg) 22,0 80,0 99,0

1,0

3,0

200,0

Składnik Ilość

Związek według wynalazku Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 102®)

Difosforan wapnia

Krzemionka pirogenna (Cab-O-Sll®

Stearynian magnezu Łącznie =

Pacjent z przekrwieniem nosa połyka jedną tabletkę. Przekrwienie znacząco ustępuje.

Przykład IV. Kompozycja tabletek do żucia Składnik Ilość

Związek według wynalazku Mannitol

Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 101®) Dekstrynowana sacharoza (Di-Pac®)

Sztuczny smak pomarańczowy Sacharyna sodowa

Kwas stearynowy

Stearynian magnezu

Barwnik FD&C Yellow #6

Krzemionka pirogenna (Cab-O-Sil®)

Łącznie =

Przykład V. Kompozycja tabletek podjęzykowych Składnik Ilość

Związek według wynalazku Mannitol

Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 101®) nia (mg)

11,0

225,0

110,8

119,5

4,2

11,0

3,0

2,07

660,0 na tabletkę (mg). 2,(^0 2,(^0

29,00

178 054

Smak mięty 0,22>

Sacharyna sodowa 0,08

Łącznie = 33,,3

Jednątabletkę umieszcza się pod językiem pacjenta z przekrwieniem nosa i pozostawia do rozpuszczenia. Przekrwienie maleje silnie i znacząco.

Przykład' VI. Kompozycja roztworu do nosa

Składnik Skład (% wagowych)

Związek według wynalazku 0,20

Chlorek benzalkoniowy 0,02

Tymerosal 0,,^0(2 d-Sorbitol 5,00

Glicyna 0,35

Środki zapachowe 0,075

Oczyszczona woda q.s.

Łącznie = 100,00

1/10 ml kompozycji wtryskuje się pompką do każdego otworu nosowego pacjenta z przekrwieniem nosa. przekrwienie znacząco ustępuje.

Przykład VII. Kompozycja żelu do nosa

Składnik Skład (% wagowych)

Związek według wynalazku OJ 0

Chlorek benzalkoniowy 0,02

Tymerosal 0,002

Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 655H4000®) 1,00

Środki zapachowe 0,06

Chlorek sodu (0,65%) q.i^.

Łącznie = 100,ΰ0

1/5 ml kompozycji aplikuje się jako krople z wkraplacza do każdego otworu nosowego pacjenta z przekrwieniem nosa.

Przekrwienie znacząco ustępuje.

Przykład VIII. Kompozycja aerozolu do inhalacji

Składnik Skład (% wagowych)

Związek według wynalazku 5,0

Alkohol 33,0

Kwas askorbinowy 0,1

Mentol 0,,

Sacharyna sodowa 0,0

Propelent (F12, F114) ą.Ss

Łącznie = 1ΰ0,0

Dwie porcje kompozycji aerozolowej wdycha z odmierzającego inhalatora pacjent z astmą. Stan astmatyczny ulega skutecznemu złagodzeniu.

Przykład IX. Miejscowa kompozycja do oczu

Składnik S^lłKid (% wagowy/ch)

Związek według wynalazku 0,10

Chlorek benzalkoniowy 0,01

EDTA 0,05

Hydroksyetyloceluloza (Natrosol M®) 0,50

Pirosiarczyn sodu 0,00

Chlorek sodu (0,9%) q.Ss

Łącznie = 100,0

1/10 ml kompozycji podaje się bezpośrednio do każdego oka pacjenta z jaskrą. Ciśnienie wewnątrzoczne ulega znaczącemu zmniejszeniu.

178 054

Przykład X. Doustna ciekła kompozycja Składnik

Związek według wynalazku

Maleinian chlorfeniraminy

Glikol propylenowy

Etanol (95%)

Metanol

Olej eukaliptusowy

Środki zapachowe

Sacharoza

Karboksymetyloceluloza (CMC) Mikrokrystaliczna celuloza i CMC sodowa (Avicel RC 591®)

Polisorban 80

Gliceryna

Sorbitol

Barwnik FD&C Red # 40

Sacharyna sodowa

Jednozasadowy fosforan sodu

Monohydrat cytrynianu sodu

Oczyszczona woda

Łącznie =

Ilość/dawkę 15 ml 15 mg 4 mg 1,8 g

1.5 ml 12,5 mg 7,55 mg 0,05 ml

7,65 g

7.5 mg 187,5 mg

3,0 mg 300 mg 300 mg mg

22.5 mg mg mg

q.s.

ml

Jedną dawkę 15 ml ciekłej kompozycji połyka pacjent z przekrwieniem nosa i katarem wskutek alergicznego nieżytu nosa. Przekrwienie i katar zmniejszają się skutecznie.

Przykład XI. Doustna ciekła kompozycja

Składnik

Związek według wynalazku

Sacharoza

Gliceryny

Sorbitol

Metyloparaben

Propyloparaben

Mentol

Olej eukaliptusowy Środki zapachowe Barwnik FD&C Red #40 Sacharyna sodowa Oczyszczona woda Łącznie =

Ilość/dawkę 15 ml 30 mg 8,16 g

300 mg 300 mg

19.5 mg

4.5 mg

22.5 mg

7.5 mg 0,07 ml 3,0 mg 30 mg

q.s.

ml

Jedną dawkę 15 ml bezalkoholowego ciekłego leku połyka pacjent z przekrwieniem nosa, przekrwienie znacząco ustępuje.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. ZwiązZi 7-(2-imidcEi.olinaloamino)chioolinowe nrzydatnejako aaooi śt^i (n-2-adrenoceptorów o wzorze w którym R oznacza niepodstawiony alOanyl lub alOenyl zawierający od 1 do 3 atomów węgla, R' oznacza grupę cyjanową.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza grupę metylową.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek 7i(niimidazolinyloamino0 cninolinowy i nośnik, przydatna do leczenia zaburzeń dróg oddecnowycn, znamienna tym, że (a) zawiera związek o wzorze w którym R oznacza niepodstawiony alkanyl lub alkenyl zawierający od 1 do 3 atomów węgła, korzystnie metyl, R' oznacza grupę cyjanową i (b) zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
4. Kompo;omja z 3, znamiennytym, żejmn fa3maf3utyczn^ednnusnczalny nośnik zawiera jedną lub kilka substancji wybranych z grupy obejmującej laktozę, glukozę, sacliarozę, skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, celulozę, karboksymetylocelulozę sodową, etylocelulozę, metylocelulozę, sproszkowany tragakant, słód, żelatynę, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, siarczan wapnia, olej z orzeszków ziemnych, olej z nasion bawełny, olej sezamowy, olej z oliwek, olej kukurydziany, olej teobromowy, glikol propylenowy, glicerynę, sorbit, mannit, glikol polietylenowy, kwas alginowy, emulgatory, laurylosiarczan sodowy, środki barwiące, środki smakowe, zarobki, środki tabletkujące, stabilizatory, antyutleniacze, środki konserwujące, wodę pozbawioną czynników pirogennych, izotoniczny roztwór soli i fosforanowe roztwory buforowe.

* * *