CZ286204B6 - Zlepšený způsob syntézy 2,6-dichlor-5-fluornikotinové kyseliny a 2,6-dichlor-5-fluornikotinoylchloridu - Google Patents
Zlepšený způsob syntézy 2,6-dichlor-5-fluornikotinové kyseliny a 2,6-dichlor-5-fluornikotinoylchloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286204B6 CZ286204B6 CZ1995388A CZ38895A CZ286204B6 CZ 286204 B6 CZ286204 B6 CZ 286204B6 CZ 1995388 A CZ1995388 A CZ 1995388A CZ 38895 A CZ38895 A CZ 38895A CZ 286204 B6 CZ286204 B6 CZ 286204B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lithium
- dichloro
- formula
- compound
- process according
- Prior art date
Links
- AATVXELAYCLVTJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-5-fluoropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)N=C1Cl AATVXELAYCLVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- GCRNGPNGNJSZCC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-3a,4,6,6a-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1N=C(N)C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 GCRNGPNGNJSZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- -1 alkali metal bicarbonate Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K trilithium;phosphate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]P([O-])([O-])=O TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910001386 lithium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 claims description 2
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N lithium oxide Chemical compound [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- GYOZGVNVUUZIMW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxy-6-oxo-1H-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(O)N=C1O GYOZGVNVUUZIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- DEDKKOOGYIMMBC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-5-fluoropyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=C(Cl)N=C1Cl DEDKKOOGYIMMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWNUZZLUDDUXPO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-hydroxy-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound OC=1NC(=O)C(C#N)=CC=1F JWNUZZLUDDUXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000792 Monel Inorganic materials 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)CF VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYKJWLSNFZUNDF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloro-5-fluoropyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC1=C(Cl)N=C(Cl)C(C#N)=C1Cl AYKJWLSNFZUNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDPLFBIGFQFIDB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CN=C1C#N YDPLFBIGFQFIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTMUXJBJCMRWPG-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1Cl XTMUXJBJCMRWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWDUHGYSZSDJPX-UHFFFAOYSA-N C1C(C=C(CN1)F)C(=O)O Chemical compound C1C(C=C(CN1)F)C(=O)O NWDUHGYSZSDJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical group [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LSNSJCKGQREPDW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(N)=O LSNSJCKGQREPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSFQAJJFUBORSF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-2-hydroxy-6-oxo-1H-pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(O)N=C1O ZSFQAJJFUBORSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000004781 supercooling Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Zlepšený způsob přípravy kyseliny 2,6-dichloro-5-fluornikotinové, ve kterém se v prvním kroku ester kyseliny 2,6-dihydroxyfluornikotinové převede pomocí oxychloridu fosforečného a lithného reakčního činidla na 2,6-dichloro-5-fluornikotinoylchlorid a následně se případnou zásaditou hydrolýzou tohoto produktu získá kyselina 2,6-dichloro-5-fluornikotinová.ŕ
Description
Způsob přípravy kyseliny 2,6-dichloro-5-fluornikotinové a 2,6-dichloro-5-fluorníkotinoylchloridu
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu syntézy 2,6-dichloro-5-fluomikotinové kyseliny a 2,6dichloro-5-fluomikotinoylchloridu.
Známy stav techniky
Substituované pyridiny jsou zajímavé jako meziprodukty syntézy nafityridinových antibakteriálních činidel. Kyselina 2,6-dichloro-5-fluomikotinová a 2,6-dichloro-5-fluomikotinoylchlorid jsou zajímavé zejména jako klíčové meziprodukty syntézy nafityridinových antibakteriálních činidel, která jsou popsána například ve zveřejněných evropských patentových přihláškách 0,132,845, 0,160,578, 0,153,580 a patentech US 4 840 954,4 649 144 a 4 616 019.
Způsob přípravy kyseliny 2,6-dichloro-5-fluomikotinové je popsán ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 0,333,020. Avšak tento způsob trpí několika hlavními nedostatky. Při provádění převodu 2,6-dihydroxy-3-kyano-5-fluoropyridinu na 2,6-dichloro-3-kyano-5fluoropyridin se používá oxychlorid fosforečný a chlorid fosforečný, které produkují 2,4,6trichloro-3-kyano-5-fluoropyridin jako vedlejší produkt. To vede ke snížení výtěžku požadovaného 2,6-dichloro-3-kyano-5-fluorpyridinu, přičemž zejména po hydrolýze produkty tohoto trichloronitrilu kontaminují požadovanou produkovanou kyselinu nikotinovou. Odstranění uvedeného trichloronitrilového meziproduktu vyžaduje zavedení dalších čisticích postupů. Konečně dalším významným nedostatkem je průměrný celkový výtěžek (40 % - 45 %) přeměny
2,6-dihydroxy-3-kyano-5-fluoropyridinu na 2,6-dichloro-5-fluomikotinovou kyselinu. Uvedený problém může být příznačný pro hydrolýzu 2,6-dichloro-3-kyano-5-fluoropiridinu. E. P. Oliveto tvrdí, že „hydrolýzu chlorkyanopyridinu na chlorpyridinovou kyselinu nelze považovat za obecně použitelnou reakci, protože 2 a 4 halogeny jsou snadněji hydrolyzovatelné“ (viz The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine and its Derivatives, část III, Weissberger, A (Ed.) Interscience Publishers, New York, New York 1962:244).
Vzhledem kvýše uvedeného skutečnosti bylo zjištění, že 2,6-dihydro-5-fluoronikotinát lze převést pomocní oxychloridu fosforečného v přítomnosti lithného reakčního činidla na 2,6dichloro-5-fluomikotinoylchlorid, který lze následně převede na 2,6-dichlbro-5-fluomikotinovou kyselinu, překvapivé a neočekávané.
Předmětem vynálezu je zlepšený postup přípravy 2,6-dichloro-5-fluomikotinové kyseliny a 2,6-dichloro-5-fluomikotinoylchloridu využívající nové syntetické schéma.
Uvedený způsob používá nepříliš drahé výchozí materiály, redukuje počet provozních kroků v porovnání se známými způsoby a nabízí vyšší výtěžky v porovnání s předcházejícími způsoby. Kromě toho při provádění postupu podle vynálezu není třeba použít chlorid fosforečný s jeho průvodním jevem, jakým je tendence přechlazování (viz Mosher HS v Elderfielďs „Heterocyclic Compounds“, John Wiley and Sons, lne., New York, New York, 1950; 1:154), a eliminuje se potřeba provádět hydrolytickou reakci za drastických podmínek na substrátu se senzitivními funkčními skupinami.
-1 CZ 286204 B6
Podstata vynálezu
Jak již bylo uvedeno předmětem vynálezu je zlepšený způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém A znamená CO2H nebo COC1, přičemž tento způsob zahrnuje (a) ohřátí sloučeniny obecného vzorce ΠΙ
ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu spolu s POC13 v přítomnosti lithného reakčního činidla na teplotu 110°C až 250 °C a následné naředění rozpouštědlem, filtraci a destilaci za vzniku 2,6-dichloro-5-fluoronikotinoylchloridu obecného vzorce I, načež se případně uvede získaný 2,6-dichloro-5-fluoronikotinoylchlorid obecného vzorce I, ve kterém A znamená COC1, do reakce se zásadou ve vodě, výsledný roztok se extrahuje rozpouštědlem a neutralizuje kyselinou za vzniku kyseliny 2,6-dichloro-5fluomikotinové obecného vzorce I, ve kterém A znamená CO2H.
V tomto vynálezu znamená výraz „alkyl“ přímou nebo větvenou uhlovodíkovou radikálovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku, například methylová skupina, ethylová skupina, npropylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek.-butylová skupina, isobutylová skupina, terc.-butylová skupina, n-pentylová skupina a n-hexylová skupina.
,Alkalický kov“ znamená kov ze skupiny LA periodické tabulky prvků, která zahrnuje například lithium, sodík, draslík.
„Kov alkalických zemin“ znamená kov z ΠΑ skupiny periodické tabulky prvků, která zahrnuje například vápník, baryum, stroncium a magnézium.
Uvedený způsob podle vynálezu je nový, zlepšený, ekonomický a komerčně uskutečnitelný způsob přípravy 2,6-dichloro-5-fluomikotinoylchloridu a 2,6-dichloro-5-fluomikotinové kyseliny. Uvedený způsob podle vynálezu je načrtnut v následujícím reakčním schématu I:
-2CZ 286204 B6
Reakční schéma I
1. HCO2C2H5
F-CH2—CO2C2H5
NaOCH3
2. RO—C—CK2—C—NH,
II 2
O O
IV
III
POCl3/LiX
H20 -<---------zásada
I A “ CoaH
I
A = COC1
Sloučenina obecného vzorce IH, ve které R znamená nižší alkyl nebo benzyl se připraví zpracováním ethylfluoracetátu pomocí ethylformiátu v přítomnosti zásady, například methoxidu sodného, při asi 0 °C a následně se do uvedené směsi přidá roztok sloučeniny obecného vzorce IV, ve které je R definován stejně jako v předcházejícím případě, v rozpouštědla, jakým je například methanol, a získaná směs se zahřeje přibližně na refluxní teplotu uvedeného rozpouštědla. Uvedená výsledná směs se zpracuje pomocí kyseliny, jakou je například 37% kyselina chlorovodíková, za vzniku sloučeniny mající obecný vzorec HL U výhodného provedení reakce podle vynálezu znamená R ve sloučenině obecného vzorce ΙΠ a obecného vzorce IV methylovou skupinu, uvedenou zásadou je methoxid sodný, uvedeným rozpouštědlem je methanol, uvedená směs se ohřívá pod zpětným chladičem a uvedenou kyselinou je 37% roztok kyseliny chlorovodíkové.
Uvedená sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená COC1 se připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce ΙΠ ohříváním spolu s přebytkem oxychloridu fosforečného v přítomnosti lithného reakčního činidla, jakým je například lithná sůl (LiX, kde X znamená acetát, uhličitan, chlorid, hydroxid, oxid, fosforečnan, síran apod.), zejména acetát lithný, uhličitan lithný, chlorid lithný, monohydrát hydroxidu lithného, oxid lithný, fosforečnan lithný a síran lithný, v uzavřeném systému, například v autoklávu, přibližně při 110°C až 250 °C, přibližně po dobu 1 až 100 hodin, následným ředěním uvedené chlazené směsi rozpouštědlem, jakým je například nereaktivní rozpouštědlo, například dichlormethan, filtrací vysrážených anorganických solí a destilací uvedeného produktu za vzniku sloučeniny mající obecný vzorec I, ve kterém A znamená COC1. Výhodně se uvedená reakce provádí za použití oxychloridu fosforečného a fosforečnanu lithného přibližně při 170 °C po dobu asi 20 hodin, přičemž uvedená výsledná směs se naředí dichlormethanem. Alternativně se po počáteční filtraci vysrážených solí může matečný louh zpracovat pomocí kyselého chloridu, jakým je například thionylchlorid, který převede fosforečnany lithné s vyšší molekulovou hmotností na srážený chlorid lithný a těkavý oxychlorid fosforečný.
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená CO2H, se připraví hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená COC1, zásadou, jakou je například hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, hydroxid
-3CZ 286204 B6 kovů alkalických zemin, uhličitan kovů alkalických zemin a hydrogenuhličitan kovů alkalických zemin, zejména hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitan vápenatý, ve vodě, přibližně při pH 10, teplotě přibližně 50 °C až 60 °C a následným ochlazením uvedeného roztoku, extrahováním pomocí rozpouštědla, jakým je například dichlormethan, a neutralizací pomocí kyseliny, například 37% kyseliny chlorovodíkové, přibližně na pH 1 až 2. Výhodně se uvedená reakce provádí za použití 50% vodného roztoku hydroxidu sodného přibližně při pH 10, extrahování za použití dichlormethanu a neutralizace za použití 37% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové přibližně na pH 1 až 2.
Sloučenina obecného vzorce IV je buď známá sloučenina, nebo sloučenina, kterou lze připravit pomocí způsobů vdaném oboru známých (Snyder HR, Elston CT, Joumal of the Američan Chemical Society 1954, 76:3039 a Paraskewas S, Synthesis 1974:574).
Zveřejněné evropské patentové přihlášky 0 132 845, 0 160 578 a 0 153 580 a patenty US 4 840 954, 4 649 144 a 4 616 019 popisují použití 2,6-dichloro-5-fluomikotinové kyseliny a 2,6-dichloro-5-fluomikotinoylchloridu při přípravě naftyridinových antibakteriálních činidel.
Následující příklady ukazují příkladná provedení způsobu podle vynálezu a přípravu výchozích materiálů a nikterak neomezují rozsah vynálezu, kteiý je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2,6-dichloro-5-fluomikotinoylchlorid
Do Monelova autoklávu se nadávkuje methyl 2,6-dihydroxy-5-fluomikotinát (10 g) (příklad A), oxychlorid fosforečný (100 ml) a fosforečnan lithný (6 g). Uzavřený autokláv je následně ohříván po dobu 20 hodin při 170 °C. Po ochlazení se reakční směs opláchne v baňce s kulatým dnem methylenchloridem.
Vyčištěný Monelův autokláv se následně opět nadávkuje methyl 2,6-dihydroxy-5-fluoronikotinátem (15 g) (příklad A), oxychloridem fosforečným (150 ml) a fosforečnanem lithným (9g). Uvedený uzavřený autokláv se ohřívá po dobu 20 hodin na 170 °C. Po ochlazení se uvedená reakční směs převede do suspenze s methylenchloridem (100 ml) a smísí s reakční směsí z prvního běhu.
Takto sloučená směs se filtruje, pevné složky se promyjí methylenchloridem a filtrát a výplach se smísí a zahustí při 50 °C až 60 °C a 3,99 kPa, přičemž se uvedený zbývající olej podrobí destilaci, prováděné v třípalcové Vigreauxově koloně. Při výrobě naftyridinových antibakteriálních činidel se zachytí frakce s teplotou varu 71 °C až 75 °C při 0,067 kPa, která poskytne 2,6-dichloro-5-fluomikotinoylchlorid (266 g, 85%): čistota stanovená chromatograficky (VPC) 97,2%.
-4CZ 286204 B6
Příklad 2
Kyselina 2,6-dichloro-5-fluomikotinová
Do obou dvou Pyrexových zkumavek se nadávkuje 2,6-dihydroxy-5-fluomikotinát (5 g) (příklad A), oxychlorid fosforečný (50 ml) a chlorid lithný (2,5 g). Uzavřené zkumavky se ohřívají v olejové lázni při 152 °C až 158 °C po dobu 25 hodin. Po následném ochlazení se do každé zkumavky přidá methylenchlorid (50 ml). Reakční směsi z obou zkumavek se smísí, filtrují a filtráty se zahustí, při 50 °C a 3,99 kPa, a podrobí vakuové destilaci s krátkou destilační dráhou, která při destilační teplotě 160 °C poskytne 2,6-dichloro-5-fluomikotinoylchlorid (10,3 g) (teplota varu 70 °C až 100 °C při 0,13 kPa až 0,26 kPa) čistota stanovená chromatograficky (VPC) 88,3%.
Část výše zmíněného kyselého chloridu (9,84 g) se smísí s 60 ml 50 °C až 60 °C vody za vzniku suspenze a následně se do této suspenze pomalu přidává 50% vodný roztok hydroxidu sodného za vzniku homogenního roztoku pH 10. Uvedený ochlazený roztok se dvakrát extrahuje pomocí methylenchloridu a následně se evakuuje za účelem odstranění zbývajícího methylenchloridu. Po ochlazení v ledové lázni se přidává 37% kyselina chlorovodíková až do dosažení pH 12. Vysrážená pevná látka se promyje vodou a suší pomocí vakua za vzniku 2,6-dichloro-5fluomikotinové kyseliny (7,5 g, 71%); teplota tání 154,6 °C až 154,9 °C (literatura uvádí teplotu tavení 153 °C až 155 °C, Cain MH, zveřejněná evropská patentová přihláška 0 333 020), čistota stanovená HPLC (vysokotlakou kapalinovou chromatografií) byla 99,4%.
Příprava výchozího materiálu
Příklad A
Methyl 2,6-dihydroxy-5-fluomikotinát
Do roztoku ethylfluoracetátu (34 g) a ethylformiátu (28 g) se při teplotě 0 °C přidá methoxid sodný (26 g). Po 3,5 hodinách při 20 °C se přidá roztok methylmalonamátu (40 g) v methanolu (350 ml) a směs se ohřívá při zpětném toku po dobu 0,5 hodin. Do horké směsi se přidá roztok 37% kyseliny chlorovodíkové (48 ml) ve vodě (352 ml). Uvedená reakční směs se ohřívá po dobu 10 minut při zpětném toku. Po osmnáctihodinovém ustálení při 0 °C se směs filtruje a zachycená pevná látka se promyje 3 až 400 ml vody a vysuší pomocí vakua za účelem dosažení
2,6-dihydroxy-5-fluomikotinátu (36,6 g, 61 %): bod tání 208 °C až 213 °C, čistota stanovená HPLC (vysokotlakou kapalinovou chromatografií) byla 95,4%.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy kyseliny 2,6-dichloro-5-fluomikotinové a 2,6-dichloro-5—fluomikotinoylchloridu obecného vzorce I-5CZ 286204 B6 ve kterém A znamená CO2H nebo COC1, vyznačený tím, že zahrnuje (a) ohřátí sloučeniny obecného vzorce ΙΠHOOH ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu spolu sPOClj v přítomnosti lithného reakčního činidla na teplotu 110°C až 250 °C a následné naředění rozpouštědlem, filtraci a destilaci za vzniku 2,6-dichloro-5-fluoronikotinoylchloridu obecného vzorce I, načež se případně uvede získaný 2,6-dichloro-5-fluomikotinoylchlorid obecného vzorce I, ve kterém A znamená COC1, do reakce se zásadou ve vodě, výsledný roztok se extrahuje rozpouštědlem a neutralizuje kyselinou za vzniku kyseliny 2,6-dichloro-5fluomikotinové obecného vzorce I, ve kterém A znamená CO2H.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako lithné reakční činidlo v kroku (a) použije činidlo zvolené ze skupiny zahrnující acetát lithný, uhličitan lithný, chlorid lithný, monohydrát hydroxidu lithného, oxid lithný, fosforečnan lithný a síran lithný.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se jako lithné reakční činidlo použije fosforečnan lithný.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce ΠΙ spolu s POC13 a lithným reakčním činidlem ohřívá na teplotu 170 °C.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se v kroku (a) sloučenina obecného vzorce ΠΙ ohřívá v autoklávu.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se v kroku (a) ohřívá 1 mol sloučeniny obecného vzorce II s 1 až 8 ekvivalenty lithné soli.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, žesel mol sloučeniny obecného vzorce III ohřívá s 5 ekvivalenty lithné soli.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako sloučenina obecného vzorce ΠΙ použije sloučenina zvolená z množiny zahrnující methyl-2,6-dihydroxy-5-fluomikotinát a ethyl-2,6-dihydroxy-5-fluomikotinát.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se v kroku (b) použije zásada zvolená ze skupiny zahrnující hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitan alkalického kovu, hydroxid kovu alkalických zemin, uhličitan kovu alkalických zemin a hydrogenuhličitan kovu alkalických zemin.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že sloučeninou obecného vzorce ΙΠ je methyl-2,6-dihydroxy-5-fluomikotinát.-6CZ 286204 B6
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačený tím, že se v kroku (b) použije jako zásada hydroxid alkalického kovu.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že se v kroku (b) použije jako zásada hydroxid sodný.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/932,452 US5204478A (en) | 1992-08-20 | 1992-08-20 | Process for the synthesis of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid and 2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl chloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ38895A3 CZ38895A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ286204B6 true CZ286204B6 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=25462348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1995388A CZ286204B6 (cs) | 1992-08-20 | 1993-07-19 | Zlepšený způsob syntézy 2,6-dichlor-5-fluornikotinové kyseliny a 2,6-dichlor-5-fluornikotinoylchloridu |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5204478A (cs) |
| EP (1) | EP0655998B1 (cs) |
| JP (1) | JP3287845B2 (cs) |
| KR (1) | KR100281313B1 (cs) |
| AT (1) | ATE151754T1 (cs) |
| AU (1) | AU668412B2 (cs) |
| CA (1) | CA2141046C (cs) |
| CZ (1) | CZ286204B6 (cs) |
| DE (1) | DE69309935T2 (cs) |
| HU (1) | HU214908B (cs) |
| MX (1) | MX9305053A (cs) |
| NZ (1) | NZ254628A (cs) |
| RU (1) | RU2114831C1 (cs) |
| SK (1) | SK280982B6 (cs) |
| WO (1) | WO1994004501A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5739342A (en) * | 1997-03-03 | 1998-04-14 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of nicotinic acids |
| US20030129292A1 (en) * | 1998-04-02 | 2003-07-10 | Lipton | Tomato paste and sauce and process for preparation |
| ES2294179T3 (es) * | 2001-10-15 | 2008-04-01 | Lg Life Sciences Ltd. | Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados de beta-ceto-ester intermediarios en la sintesis de antibioticos. |
| US6624307B1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-09-23 | Isp Investments Inc. | Process for producing 2,6-dihydroxy-3,4-dialkylpyridines |
| CA2521695C (en) * | 2003-05-09 | 2011-08-16 | Asahi Glass Company, Limited | Method for producing 3-substituted 2-chloro-5-fluoro-pyridine or its salt |
| CN113735785B (zh) * | 2020-05-28 | 2023-10-13 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 3,6-二氯吡嗪-2-甲腈的制备方法 |
| CN114181139B (zh) * | 2021-12-27 | 2023-12-08 | 四川仁安药业有限责任公司 | 一种5-卤代烟酸的合成方法 |
| CN114591225B (zh) * | 2022-03-02 | 2024-02-06 | 河南阿尔法医药科技有限公司 | 一种可规模化生产2,6-二溴-4-甲基吡啶的方法 |
| CN117263854A (zh) * | 2023-09-15 | 2023-12-22 | 山东友聚医药科技有限公司 | 一种2,5,6-三氯烟酸的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE603365A (fr) * | 1960-05-04 | 1961-09-01 | Glaxo Lab Ltd | Composés analogues à la griséofulvine et leur préparation |
| EP0160578B1 (en) * | 1984-02-17 | 1989-11-23 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | 1,8-naphthyridine derivatives |
| EP0333020A3 (en) * | 1988-03-18 | 1991-03-20 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of substituted pyridines |
-
1992
- 1992-08-20 US US07/932,452 patent/US5204478A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-19 NZ NZ254628A patent/NZ254628A/en unknown
- 1993-07-19 WO PCT/US1993/006727 patent/WO1994004501A1/en not_active Ceased
- 1993-07-19 KR KR1019950700627A patent/KR100281313B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-19 DE DE69309935T patent/DE69309935T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-19 HU HU9500490A patent/HU214908B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 SK SK232-95A patent/SK280982B6/sk unknown
- 1993-07-19 JP JP50625794A patent/JP3287845B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-19 EP EP93917246A patent/EP0655998B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 AT AT93917246T patent/ATE151754T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 CA CA002141046A patent/CA2141046C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-19 RU RU95108386A patent/RU2114831C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 AU AU46823/93A patent/AU668412B2/en not_active Ceased
- 1993-07-19 CZ CZ1995388A patent/CZ286204B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-19 MX MX9305053A patent/MX9305053A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT71270A (en) | 1995-11-28 |
| SK280982B6 (sk) | 2000-10-09 |
| CA2141046C (en) | 2004-03-23 |
| KR950702965A (ko) | 1995-08-23 |
| EP0655998A1 (en) | 1995-06-07 |
| AU668412B2 (en) | 1996-05-02 |
| AU4682393A (en) | 1994-03-15 |
| NZ254628A (en) | 1996-01-26 |
| HU9500490D0 (en) | 1995-04-28 |
| WO1994004501A1 (en) | 1994-03-03 |
| SK23295A3 (en) | 1995-07-11 |
| JP3287845B2 (ja) | 2002-06-04 |
| KR100281313B1 (ko) | 2001-02-01 |
| CA2141046A1 (en) | 1994-03-03 |
| DE69309935T2 (de) | 1997-10-23 |
| RU95108386A (ru) | 1997-03-20 |
| MX9305053A (es) | 1994-02-28 |
| US5204478A (en) | 1993-04-20 |
| JPH08500358A (ja) | 1996-01-16 |
| RU2114831C1 (ru) | 1998-07-10 |
| EP0655998B1 (en) | 1997-04-16 |
| HU214908B (hu) | 1998-07-28 |
| CZ38895A3 (en) | 1995-12-13 |
| ATE151754T1 (de) | 1997-05-15 |
| DE69309935D1 (de) | 1997-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286204B6 (cs) | Zlepšený způsob syntézy 2,6-dichlor-5-fluornikotinové kyseliny a 2,6-dichlor-5-fluornikotinoylchloridu | |
| US3682917A (en) | Method for producing 5-fluorouracil | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| US5017700A (en) | Preparation of riboflavin-5'-phosphate (5'-FMN) and its sodium salt, and of riboflavin-4',5'-cyclophosphoric acid ester chloride as an intermediate | |
| EP0092117B1 (en) | Process for producing chloronicotinic acid compounds | |
| US3862952A (en) | Method for preparing 3,5,6-trichloro-2-pyridyloxyacetic acid | |
| US5380862A (en) | Preparation of isomer-free 2,5-dichloro-pyridine | |
| EP0563986B1 (en) | Process for selective hydrodefluorination | |
| US4110537A (en) | Method of producing N1 -(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil | |
| JP3901321B2 (ja) | リボフラビン−５’−リン酸またはそのナトリウム塩の製造法 | |
| AU754030B2 (en) | Method for pressureless production of alpha,alpha-dimethylphenyl acetic acid from alpha,alpha-dimethyl benzyl cyanide | |
| US3280162A (en) | Bis(2-aminoethyl)dithiolcarbonate salts and process | |
| EP0060049A2 (en) | Production of cyanoguanidine intermediates | |
| US4515958A (en) | Process for preparing 1-alkyl-5-mercaptotetrazoles | |
| US4942239A (en) | Process for the production of 2-hydroxypyridine | |
| US4375543A (en) | N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylene-amino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl]-β-amino-α- methylpropionitrile in process to make corresponding acid | |
| EP0090202B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| US3019218A (en) | Process for amination of alpha-halo- | |
| EP0285655B1 (en) | Process for the preparation of quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| KR940007306B1 (ko) | 오메프라졸 중간체의 제조 방법 | |
| KR840002044B1 (ko) | 세파피린 에스테르의 제조방법 | |
| JPH0372066B2 (cs) | ||
| JP3293676B2 (ja) | ハロマレイン酸およびハロフマル酸エステル類の製造方法 | |
| JP2597124B2 (ja) | ピリジンカルボン酸エステル類の製法 | |
| JPS6337104B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060719 |