CZ286417B6 - Pharmaceutical preparation that is useful for preparing dosage forms for oral administration with prolonged release of gepirone - Google Patents
Pharmaceutical preparation that is useful for preparing dosage forms for oral administration with prolonged release of gepirone Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286417B6 CZ286417B6 CZ19952275A CZ227595A CZ286417B6 CZ 286417 B6 CZ286417 B6 CZ 286417B6 CZ 19952275 A CZ19952275 A CZ 19952275A CZ 227595 A CZ227595 A CZ 227595A CZ 286417 B6 CZ286417 B6 CZ 286417B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- gepirone
- pharmaceutical composition
- composition according
- tablets
- Prior art date
Links
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 title claims abstract description 69
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 38
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 25
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 7
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- JITOKQVGRJSHHA-UHFFFAOYSA-M monosodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].C[As](O)([O-])=O JITOKQVGRJSHHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical group C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000009517 FM 100 Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-2-ylpyrimidine Chemical compound C1NCCNC1C1=NC=CC=N1 GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101100361281 Caenorhabditis elegans rpm-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- FKDJZWVJKADOQY-UHFFFAOYSA-M magnesium iron(2+) octadecanoate oxygen(2-) Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].[O-2].[Fe+2] FKDJZWVJKADOQY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- -1 ovules Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku a orálních dávkovačích forem, přednostně tablet, které pomalu uvolňují léčivou látku gepiron.
Dosavadní stav techniky
Gepiron a jeho soli jsou antidepresivními a anxiolytickými činidly. Obvykle se jich používá pro léčbu deprese, dysthymie, impulzivních poruch, záchvatů paniky apod. Při orálním podávání ve formě prostředků s okamžitým uvolňováním vykazuje gepiron krátký poločas životnosti. Doba, za kterou se dosáhne maximální koncentrace tohoto léčiva v krevním proudu (Tmax), činí přibližně 1 hodinu a doba T-50 (tj. doba, za kterou se uvolní 50% léčiva za regulovaných podmínek in vitro) činí asi 2,5 až 3 hodiny. S ohledem na vysokou rychlost, jakou je metabolizován, podával se v minulosti gepiron v několika malých dávkách, například 5 až 10 mg, 2 až 3 x denně. Tento režim dávkování může vést k problémům s přijatelností pro pacienty, poněvadž je nepohodlný. Pokud pacient nevezme druhou nebo třetí dávku, projeví se to nepřijatelně nízkou hladinou gepironu v plazmě.
Studie také ukazují, že orální prostředky na bázi gepironu s okamžitým uvolňováním účinné látky (IR prostředky) mohou mít za následek v průběhu 15 až 20 hodin po podání významné kolísání koncentrace gepironu v humánní plazmě.
Gepiron bývá označován následujícími dvěma chemickými názvy:
(1) 4,4-dimethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion a (2) 3,3-dimethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]glutarimid.
Gepiron je možno účinně podávat v podobě soli s kyselinou chlorovodíkovou, tj. hydrochloridu gepironu (gepiron HC1). Příprava hydrochloridu gepironu je popsána v příkladu 7 US patentu č. 4 423 049 (D. L. Temple et al.).
Hlavním metabolitem gepironu je l-(2-pyrimidinyl)piperazin (1-PP). Předpokládá se, že uvolňování 1-PP je zodpovědné za nežádoucí vedlejší účinky. Tyto vedlejší účinky zahrnují závratě, nevolnost, bolesti hlavy a ospalost.
Podstata vynálezu
Nyní byl vyvinut a předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek, který je užitečný pro výrobu dávkovačích forem pro orální podávání s prodlouženým uvolňováním gepironu. Podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že, vztaženo na hmotnost dávkovači jednotky, obsahuje tento prostředek (a) 0,5 až 12,0 % hmotnostního hydrochloridu gepironu, (b) 70 až 85 % hmotnostních farmaceuticky vhodné celulózové polymemí matrice a (c) vhodné množství jednoho nebo více farmaceuticky vhodných excipientů,
- 1 CZ 286417 B6 přičemž rychlost uvolňování gepironu z dávkovači formy je taková, že pro dosažení 90 až 95% absorpce gepironu je zapotřebí 18 až 24 hodin.
Dávkovači formy s prodlouženým uvolňováním (tzv. ER formy) na bázi tohoto prostředku je možno orálně podávat jednou denně.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je uveden graf závislosti střední hladiny účinné látky, tj. gepironu, v plazmě na čase v případě různých dávkovačích režimů.
Na obr. 2 je uveden graf závislosti střední hladiny hlavního metabolitu gepironu, tj. 1—(2— pyrimidinyl)piperazinu (1-PP), v plazmě na čase v případě různých dávkovačích režimů.
Na obr. 3 je znázorněna závislost procentického podílu léčiva rozpuštěného in vitro v závislosti na čase po podání (maximálně 8 hodin) pro tři charakterizované režimy dávkování.
Na obr. 4 je znázorněn graf závislosti střední hodnoty procentického podílu gepironu absorbovaného in vivo na čase po podání formy s prodlouženým uvolňováním pro charakterizované režimy dávkování.
Experimentální postupy, kteiých bylo použito pro generaci uvedených dat jsou podrobněji popsány dále.
Farmaceutické prostředky, dávkovači formy a způsoby podle vynálezu vykazují několik výhod ve srovnání se systémy na bázi gepironu s okamžitým uvolňováním účinné látky.
Zlepšuje se ochota pacientů podřídit se léčebnému režimu, poněvadž dávkovači formy s prodlouženým uvolňováním je nutno brát pouze jednou v průběhu 24 hodinového období. Při podávání dávkovačích forem s prodlouženým uvolňováním se hladina účinné látky v plazmě nemění nepřijatelným způsobem, tj. nedochází k vysoké počáteční hladině léčiva, která bývá spojena s výskytem nežádoucích vedlejších účinků, ani nedochází k rychlému poklesu hladiny léčiva pod terapeutickou hladinu.
Druhou výhodou je, že za použití produktů s prodlouženým uvolňováním jsou minimalizovány vedlejší účinky, které jsou obecně vysvětlovány vysokou hladinou metabolitu, tj . 1-PP.
Podle dalšího aspektu vynálezu je prostředek podle vynálezu zpracován na tablety oválného tvaru, které mají vyšší povrchovou plochu, což zlepšuje uvolňování gepironu z těchto tablet.
V reprezentativním provedení má orální dávkovači forma na bázi gepironu s prodlouženým uvolňováním účinné látky následující složení:
(a) asi 0,6 až asi 10,7 % hmotnostního hydrochloridu gepironu, (b) asi 72,7 až asi 82,1 % hmotnostního hydroxypropylmethylceluloxy o viskozitě v rozmezí od asi 15 000 do asi 100 000 mPa.s, (c) asi 0 až asi 0,3 % hmotnostního oxidu železa, (d) asi 11,0 až asi 16,7 % hmotnostního mikrokrystalické celuloxy, (e) asi 0,42 až asi 0,47 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého a (f) asi 0,3 až asi 1,0 % hmotnostního stearanu hořečnatého.
-2CZ 286417 B6
Jak již bylo uvedeno výše, na obr. 1 a 2 je graficky znázorněna závislost střední hodnoty jednak hladiny gepironu a jednak hladiny 1-PP v plazmě člověka na čase po orálním požití gepironové lékové formy. Z porovnání těchto grafu je zřejmé, že celková hladina metabolitu, tj. 1-PP, v plazmě je poněkud vyšší než hladina gepironu. Je potom pozoruhodné, že vedlejší účinky spojené s vysokou hladinou 1-PP jsou po požití gepironu v podobě formy s prodlouženým uvolňováním nižší.
V případě, že byla humánním subjektům podávána léková forma na bázi gepironu s prodlouženým uvolňováním, ležela hodnota Tmax v rozmezí od asi 4,8 do asi 5,6 hodiny. Pro srovnání lze uvést, že průměrná hodnota Tmax po podání formy s okamžitým uvolňováním je asi 1,3 hodiny.
Na obr. 3 je znázorněn rozpouštěcí profil léčiva in vitro v průběhu 8 hodin. Je možno si všimnout, že významného rozpuštění gepironu se dosáhne za 30 minut, přičemž v průběhu 8 hodin se uvolní 60 až 80 % léčiva do roztoku.
Obr. 4 ukazuje, že gepiron se kontinuálně absorbuje z lékové formy s prodlouženým uvolňováním po dobu značně překračující 24 hodiny. Za použití gepironové formy s prodlouženým uvolňováním se tedy může dosáhnout absorpce a dodávky in vivo po dobu až 30 hodin.
V průměru je zapotřebí asi 18 až asi 24 hodin pro dosažení asi 90 až asi 95% absorpce gepironu z formy s prodlouženým uvolňováním.
Z obr. 4 je také zřejmé, že nedochází k žádnému předčasnému uvolňování gepironu z lékové formy s prodlouženým uvolňováním. V případě hodnoty T-50 2,5 nebo 5 hodin je gepiron absorbován z orální formy s prodlouženým uvolňováním přibližně stejnou rychlostí při podávání ve formě 20 a 25 mg dávek.
Farmaceutický prostředek na bázi gepironu s prodlouženým uvolňováním účinné látky a dávkovači formy podle vynálezu jsou navrženy tak, aby bylo možno savčímu, přednostně humánnímu pacientovi, dodávat účinné anxiolytické množství gepironu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
Předpokládaná účinná dávka leží přibližně v rozmezí od 0,01 do 40 mg/kg tělesné hmotnosti.
V případě některých poruch centrálního nervového systému se doporučuje dávka 15 až 90 mg za den, s výhodou 30 až 60 mg za den (viz US patent č. 4 771 053, Cott et al.).
Vynález se zabývá výlučně podáváním gepironu a jeho solí v podobě orálně poživatelných dávkovačích forem. Jako vhodné formy tohoto typu je tedy možno uvést tablety, kapsle, ovule, pastilky, prášky, suspenze, sirupy apod. Tabletám se dává přednost.
Při práci na vynálezu se dále zjistilo, že rozpouštěcí vlastnosti prostředků na bázi hydrochloridu gepironu se zlepší, když mají podávané tablety konvexní tvar. Takové tablety je možno vyrobit v tabletovacím lisu vybaveném konkávním lisovadlem.
Kulovité, tj. okrouhlé, tablety a tablety tvarované jako kapsle jsou sice také účinné, ale dává se jim menší přednost.
Orální prostředky mohou obsahovat různé konvenční farmaceuticky vhodné excipienty v účinných množstvích, která jsou vhodná pro jejich příslušné funkce. Mohou být tedy přítomna vhodná množství takových obvyklých přísad, jako jsou polymemí matrice (například chitosan a hydroxyalkylcelulózy), pomocná pojivá (například sirup, klovatina, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon), plniva (například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin), mazadla (například stearan hořečnatý, celulóza, mastek, polyethylenglykol nebo oxidy křemičité), bubřidla (například škrob), smáčedla (například laurylsulfát
-3 CZ 286417 B6 sodný), barvicí činidla (například oxidy železa) atd. Může se používat také směsí činidel těchto typů.
Prostředky podle vynálezu budou obvykle obsahovat asi 0,5 až asi 12,0% hmotnostního účinných farmaceutických činidel a asi 99,5 až asi 88,0 % hmotnostního směsí podpůrných činidel a jiných excipientů.
V orálních prostředcích a dávkovačích formách se jako podpůrného činidla přednostně používá polymemí celulózové matrice. Vhodné matrice zahrnují hydroxyalkylsubstituované alkylcelulózy s viskozitou přibližně v rozmezí od 15 000 do 100 000 mPa.s. Vysoká přednost se dává zejména použití hydroxymethylpropylcelulózy (HPMC) typu K15M a K100M (tj. typům s viskozitou 15 000 nebo 100 000 mPa.s).
Když se část nebo celé množství matrice HPMC nahradí dikalciumfosfátem nebo laktózou, obvykle se zvýší rychlost rozpouštění.
Přednostní orální prostředky obsahují hydrochlorid gepironu (gepiron HC1) a podávají se ve formě tablet od tvrdosti asi 12 až asi 25 SCU, přičemž tabletám o tvrdosti 16 SCU se dává největší přednost.
Pod pojmem barvicí činidlo, celkem se rozumí součet koncentrací všech barvicích činidel použitých v prostředku.
Dále jsou popsána přednostní provedení tohoto vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod všemi procentickými údaji údaje hmotnostní, přičemž procenta jsou vztažena na celkovou hmotnost prostředku. Všechny výše a dále uvedené citace jsou zde citovány náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.
Výrobní postup
Složení několika vyrobených dávkovačích forem je charakterizováno v tabulkách 1 a 3, které jsou uvedeny dále. Hydrochlorid gepironu (gepiron HC1) se vyrobí způsobem popsaným v US patentu č. 4 423 049. Jako podpůrného činidla usnadňujícího rozpouštění se použije hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC). Jako barvicích činidel se použije oxidů železa, jako kluzné látky se použije koloidního oxidu křemičitého, jako pomocné látky zlepšující lisovatelnost (nebo pojivá) se použije mikrokrystalické celulózy a jako mazadla pro tabletování se použije stearanu hořečnatého.
Výroba tabletovací směsi obsahující gepiron pro výrobu tablet s prodlouženým uvolňováním gepironu je znázorněna na následujícím schématu.
-4CZ 286417 B6
▼ předběžné lisování rozmělňování
Stearan hořečnatý (zbytek) ______________________________________ ▼
míšení
Výsledná směs pro výrobu tablet
Výsledná směs se přímo zpracuje lisováním na tablety nebo se zpracuje na mikropelety. Pokud se vyrábějí mikropelety, je možno je potáhnout konvenčními povlakotvomými adjuvanty a potom zpracovat na tablety nebo naplnit do kapslí.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
V příkladu 1 jsou sumarizovány srovnávací studie vlastností dávkovačích forem na bázi gepironu jednak s prodlouženým uvolňováním (ER) a jednak s okamžitým uvolňováním (IR). Prostředky a formy s prodlouženým uvolňováním jsou prostředky a formy podle vynálezu.
-5 CZ 286417 B6
Příklad 2 ukazuje různá složení prostředků a dávkovači formy podle vynálezu.
Příklad 1
Byly provedeny zkoušky, na nichž se zúčastnilo (po písemném souhlasu vyjádřeného podpisem informativního formuláře) 12 zdravých mužů ve věkovém rozmezí 19 až 36 let (střední hodnota ± směrodatná odchylka 24,1 ± 6,0 roku) a hmotnosti v rozmezí od 56,6 do 86,0 kg (střední hodnota ± směrodatná odchylka 72,8 ± 9,7 kg).
Při těchto zkouškách bylo použito prostředků charakterizovaných v tabulce 1.
Tabulka 1
Prostředky zkoušené na lidech (ER)2 (ER) 3 (ER) 4 (IR)
| Gepiron HC1 (mg) | 10 | 10 | 25 | 5 |
| HPMC (mg) | 187,4 | 280,0 | 290,0 | - |
| Celulóza (mg) | 40,0 | 56,0 | 61,0 | 122,0 |
| Oxid křemičitý (mg) | 1,0 | 1,6 | 1,6 | - |
| Stearan hořečnatý (mg) | 1,6 | 2,4 | 2,4 | 1,3 |
| Laktóza (mg) | - | - | - | 375,7 |
| Sodná sůl glykolátu | ||||
| škrobu (mg) | - | - | - | 17,0 |
Zkouška byla provedena jako otevřená, statistická (randomizovaná), křížová studie se čtyřmi sezeními, která byla vyvážena, pokud se týče reziduálních účinků prvního řádu. Každé sezení bylo odděleno sedmidenním vylučovacím obdobím. Každý z dobrovolníků obdržel v pořadí, které bylo určeno z řad latinského čtverce 4x4, jednu 20mg dávku ER-formy (s prodlouženým uvolňováním) gepironu (dvě lOmg tablety s hodnotou T-50 = 2,5 hodiny; ošetření 1), jednu 20mg dávku ER-formy gepironu (dvě lOmg tablety s hodnotou T-50 = 5,0 hodiny; ošetření 2), jednu 25mg dávku ER-formy gepironu (jedna 25mg tableta s hodnotou T-50 = 5,0 hodiny; ošetření 3) nebo lOmg IR-kapsli (s okamžitým uvolňováním) sgepironem každých 12 hodin (tj. ql2h) (dvě 5mg kapsle; ošetření 4). Všechny dávky gepironu byly podávány s 200 ml vody.
Krevní vzorky byly odebírány před dávkou, každých 0,25 hodiny po dobu první 1,5 hodiny a potom každou hodinu. Dvanáctihodinový vzorek byl odebrán před podáním večerní IR dávky.
Z krevních vzorků byla oddělena plazma a získané vzorky plazmy byly zkoušeny na gepiron a 1-PP pomocí cejchované metody GC-MS (plynová chromatografie - hmotnostní spektrometrie). Použitá metoda byla podobná, jaké bylo dříve použito pro buspiron (viz Sciacca et al., Simultaneous Quantitation of Buspirone and l-(2-(Pyrimidinyl)piperazine in Human Plazma and Urine by Capillary Gas Chromatography - Mass Spectrometry, J. Chromatog., 428: 265 až 274 (1988)).
Způsoby popsanými v Gibaldi et al., Pharmacokinetics, Π. vydání, str. 409 až 471 (1982); Marcel Dekker lne., New York; a Reigelman et al., The Application of Stastistical Moment Theory to the Evaluation ofin Vivo Dissolution Time and Absorption Time, J. Pharmacokin. Biopharm., 8:509 až 534 (1980) byly zjištěny a vypočteny následující parametry: maximální koncentrace v plazmě (Cmax) a odpovídající doba (Tmax), plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase v rozmezí, od času 0 do 30 hodin (AUC0.30) a v rozmezí od času 0 do
-6CZ 286417 B6 nekonečna (AUCjnf) a poločas eliminace (Tl/2). Hodnoty Cmax aTmax byly zaznamenány z pozorovaných dat. Rychlostní konstanty terminální eliminace (β) byly odhadnuty ze směrnice nejlépe padnoucí terminální logaritmické lineární části křivky závislosti koncentrace v plazmě na čase. Hodnota eliminace Tl/2 byla odhadnuta vydělením čísla 0,693 hodnotou β. Hodnota AUC do posledního měřitelného okamžiku byla vypočítána za použití kombinace lineárního a logaritmického lineárního trapezoidního pravidla a extrapolována na nekonečno.
Vyhodnocování kinetiky absorpce gepironu bylo prováděno metodou popsanou v Wagner a Nelson, Kinetic Analysis of Blood Levels and Urinary Excretion in the Absorptive Phase after Single Doses of Drug, J. Pharm. Sci, 53: 1392 až 1403 (1964).
Frakce gepironu absorbovaná v závislosti na čase (FT) byla pro každý zkušební subjekt vypočítána podle následujícího vzorce:
(FT) = [ (CT/k + AUC0.T)/AUCinf] x 100
V čitateli, CT představuje koncentraci gepironu v čase Tak představuje rychlostní konstantu eliminace vypočtenou nonkompartmentálními metodami z údajů naměřených při ošetření 4 (IR prostředek, tj. prostředek s okamžitým uvolňováním). Hodnota AUCjnf ve jmenovateli se vypočítá ze vzorce
AUCjnf = AUCo-τ Έ Cf/k kde k představuje rychlostní konstantu eliminace vypočtenou z údajů naměřených při ošetření 4.
Výsledky se vypočítají pro jednotlivé subjekty a vynesou do grafu závislosti střední koncentrace v plazmě (ng/ml) nebo středního kumulativního procentického podílu absorbovaného léčiva na čase (viz obr. 1 až 4).
Obr. 4 jasně ukazuje, že orální ER prostředky na bázi gepironu uvolňují farmaceutické činidlo takovou rychlostí, že pro asi 90% absorpci činidla je zapotřebí asi 18 až asi 24 hodin.
Příklad 2
Prostředky A až I charakterizované v tabulce 2 se zpracují na tablety pro orální podávání.
V tabulce 3 jsou uvedena rozmezí koncentrace všech složek použitých pro výrobu tablet.
Tablety se vyrobí dále popsaným způsobem.
-7CZ 286417 B6
Tabulka 2
| Prostředky ve formě tablet na bázi gepiron HC1 | |||||
| Složka | A | Obsah v tabletě mg (% hmotnostní) | E | ||
| B | C | D | |||
| Gepiron HC1 | 2,0 (0,59) | 5,0 (1,45) | 20,0 (5,33) | 10,0 (2,86) | 5,0 (1,45) |
| HPMC* | 280,0 | 280,0 | 290,0 | 280,0 | 280,0 |
| (100 OOOmPa.s) | (82,1) | (82,2) | (77,3) | (80,0) | (81,2) |
| Mikrokrystalická | 56,2 | 56,7 | 61,8 | 56,6 | 56,3 |
| celulóza NF | (16,5) | (16,4) | (16,5) | (16,2) | (16,3) |
| Koloidní oxid | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 1,6 |
| křemičitý | (0,5) | (0,46) | (0,42) | (0,46) | (0,46) |
| Stearan | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 |
| hořečnatý | (0,35) | (0,35) | (0,32) | (0,34) | (0,35) |
| Žlutý oxid železitý | 0 | 0,5 (0,14) | 0 | 0,4 (0,11) | 0,5 (0,15) |
| Pigment na bázi | 0 | 0 | 0,4 | 0,2 | 0,4 |
| červeného oxidu železa | (0) | (0) | (0,11) | (0,06) | (0,12) |
Tabulka 2 - pokračování
Prostředky ve formě tablet na bázi gepiron HC1
Obsah v tabletě mg (% hmotnostní)
| Složka | F | G | H | I |
| Gepiron HC1 | 10,0 (2,86) | 20,0 (5,33) | 2,0 (0,58) | 40,0 (10,67) |
| HPMC* | 280,0 | 280,0 | 290,0 | 280,0 |
| (100 000 mPa.s) | (80,0) | (77,3) | (81,9) | (77,3) |
| Mikrokrystalická | 56,3 | 61,3 | 56,3 | 41,3 |
| celulóza NF | (16,1) | (16,3) | (16,5) | (H,0) |
| Koloidní oxid | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 1,6 |
| křemičitý | (0,46) | (0,43) | (0,47) | (0,43) |
| Stearan | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 |
| hořečnatý | (0,34) | (0,32) | (0,35) | (0,32) |
| Žlutý oxid | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| železitý | (0,14) | (0,13) | (0,15) | (0,13) |
-8CZ 286417 B6
Tabulka 2 - pokračování
Prostředky ve formě tablet na bázi gepiron HC1
Obsah v tabletě mg (% hmotnostní) Složka F G Η I
Pigment na bázi 0,4 0,4 0,4 0,4 červeného oxidu železa (0,11) (0,11) (0,12) (0,11) *HPMC = hydroxypropylmethylcelulóza K100M, 2208CR (Dow Chemical, Midland, Michigan, USA)
Tabulka 3
Koncentrační rozmezí
| Složka | Díly | % hmotnostní |
| Gepiron HC1 HPMC Mikrokrystalická celulóza Koloidní oxid křemičitý Žlutý oxid železitý Červený oxid železa Stearan hořečnatý | 2,0 až 40,0 280,0 až 290,0 40,0 až 62,0 1,0 až 3,0 0,3 až 0,6 0,1 až 0,5 1,0 až 7,5 | 0,50 až 12,0, přednostně 0,50 až 11,0 70,0 až 85,0, přednostně 77,0 až 83,0 10,0 až 20,0, přednostně 11,0 až 16,5 0,3 až 0,4, křemičitý přednostně 0,4 až 0,5 0 až 0,5, přednostně 0 až 0,15 0 až 0,5, přednostně 0 až 0,4 0,3 až 1,0 přednostně 0,3 až 0,4 |
Dále jsou uvedeny typické postupy pro výrobu tablet.
Postup A
Vyrobí se směs koloidního oxidu křemičitého a případných žlutých a/nebo červených barvicích činidel, gepironu HC1 a přibližně 20 % hydroxypropylmethylcelulózy. Tato směs se 5 minut mísí ve 1321itrovém Hobartově planetovém mísiči při rychlosti otáčení nastavené na stupeň 1. Tato dávka postačuje pro výrobu vsázky, ze které je možno vyrobit 330 000 až 350 000 tablet. Vzniklá hmota se pomele, aby se zbavila aglomerátů tím, že se zpracuje v mlýnu (Fitzmill), který je vybaven deskou č. 000 s noži dopředu a který pracuje při vysokých otáčkách.
Rozemletý materiál se smísí se zbytkem hydroxypropylmethylcelulózy, mikrokrystalickou celulózou a polovinou stearanu hořečnatého. Vzniklá směs se promísí v zařízení zahrnujícím mísič Lodige Model FKM-600, který pracuje frekvenci otáčení 75 min'1 a sekačku, během 3 minut. Vzniklá směs se předběžně lisuje na kolíčky pomocí lisovadla o průměru 1 1/4 (32 mm) s plochou čelní částí v tabletovacím lisu Colton 250. Když se směs lisuje na kolíčky za použití lisovadla o průměru 5/8 (16 mm) s plochou čelní částí v tabletovacím lisu Stokes BB2, postačuje tato dávka pro výrobu vsázky pro 1,05 milionu tablet. Vylisované kolíčky se potom zpracují v mlýnu Fitzmill vybaveném deskou č. 2A s noži dopředu, který pracuje při středních otáčkách.
Rozemletý materiál se smísí se zbytkem stearanu hořečnatého v zařízení zahrnujícím mísič
Lodige Model FKM-600 a sekačku, které pracuje při frekvenci otáčení 75 min'1 během 2 až 3 minut. Z výsledné směsi se vylisují tablety.
-9CZ 286417 B6
Prostředky A až H se vyrobí postupem A, kterému se dává přednost.
Postup B
Vzorek 1 se vyrobí za použití postupu, který se podobá postupu popsanému výše. Odlišnost tohoto postupu spočívá vtom, že se 1) celý mísící stupeň provádí ve 1321itrovém planetovém mísiči, přičemž se získá dávka pro výrobu 69 000 tablet; 2) míšení deaglomerovaného materiálu se zbytkem HPMC, celulózou a polovinou stearanu hořečnatého se provádí v mísiči Lodige Model FM-100, který pracuje při frekvenci otáčení 120 min’1 po dobu 3 minut aje vybaven sekačkou; 3) směs se zpracuje na prvotní vylisované kolíčky za použití lisovadla o průměru 5/8 (16 mm) s plochým čelem a zkosenými hranami v tabletovacím lisu Monesty B3B a 4) závěrečné přidání stearanu hořečnatého se provede tříminutovým zamísením v mísiči Lodige Model FM100 pracujícím při frekvenci otáčení 120 min’1, který je vybaven sekačkou.
Postup B představuje účinnou metodu výroby směsí pro výrobu tablet.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že vynález lze různým způsobem obměňovat a modifikovat, aniž by to představovalo únik z rozsahu ochrany.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek, který je užitečný pro výrobu dávkovačích forem pro orální podávání sprodlouženým uvolňováním gepironu, vyznačující se tím, že, vztaženo na hmotnost dávkovači jednotky, obsahuje (a) 0,5 až 12,0 % hmotnostního hydrochloridu gepironu, (b) 70 až 85 % hmotnostních farmaceuticky vhodné celulózové polymemí matrice a (c) vhodné množství jednoho nebo více farmaceuticky vhodných excipientů, přičemž rychlost uvolňování gepironu z dávkovači formy je taková, že pro dosažení 90 až 95% absorpce gepironu je zapotřebí 18 až 24 hodin.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako složku (c) obsahuje alespoň jednu látku zvolenou ze souboru zahrnujícího barvicí činidlo, mikrokrystalickou celulózu, koloidní oxid křemičitý a stearan hořečnatý.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako složku (b) obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu sviskozitou v rozmezí od 15 000 do 100 000 mPa.s.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že, vztaženo na hmotnost dávkovači jednotky, obsahuje:(a) 0,5 až 11,0 % hmotnostního hydrochloridu gepironu, (b) 72,0 až 83,0 % hmotnostního hydroxypropylmethylcelulózy, (c) 0,l až 0,7 % hmotnostního barvicího činidla, celkem, (d) 10,0 až 20,0 % hmotnostního mikrokrystalické celulózy,- 10CZ 286417 B6 (e) 0,3 až 0,6 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého a (f) 0,3 až 1,0 % hmotnostního stearanu hořečnatého.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že, vztaženo na hmotnost dávkovači jednotky, obsahuje:(a) 5,3 % hmotnostního hydrochloridu gepironu, (b) 77,3 % hmotnostního hydroxypropylmethylcelulózy o viskozitě 100 000 mPa.s.(c) 0,l až 0,2 % hmotnostního pigmentů na bázi oxidů železa, (d) 16,5 % hmotnostního mikrokrystalické celulózy, (e) 0,4 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého a(f) 0,3 % hmotnostního stearanu hořečnatého.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro orální podávání.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že, vztaženo na hmotnost dávkovači jednotky, obsahuje:(a) 2,7 % hmotnostního hydrochloridu gepironu, (b) 80,0 % hmotnostního hydroxypropylmethylcelulózy o viskozitě 100 000 mPa.s.(c) 0,6 až 0,9 % hmotnostního barvicího činidla, celkem, (d) 0,4 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého a(f) 0,3 % hmotnostního stearanu hořečnatého.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro orální podávání.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je v orální dávkovači formě tvořené mikropeletami zpracovávanými na tablety nebo naplněnými do kapslí.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se pelety jsou potaženy farmaceuticky vhodným povlakotvomým adjuvantem.tím, že mikro-
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, formě přímo lisovaných tablet.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, formě přímo lisovaných tablet.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, formě přímo lisovaných tablet.
vyznačující s e tím, že je ve vyznačuj ící se tím, že je ve vyznačující s e tím, že je ve 4 výkresy- 11 CZ 286417 B6Střední hladina gepironu v plasmě (ng/ml)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/301,281 US5478572A (en) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | Gepirone dosage form |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ227595A3 CZ227595A3 (en) | 1996-03-13 |
| CZ286417B6 true CZ286417B6 (en) | 2000-04-12 |
Family
ID=23162703
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952275A CZ286417B6 (en) | 1994-09-06 | 1995-09-05 | Pharmaceutical preparation that is useful for preparing dosage forms for oral administration with prolonged release of gepirone |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5478572A (cs) |
| EP (1) | EP0700680B1 (cs) |
| JP (1) | JP4540756B2 (cs) |
| KR (1) | KR100380806B1 (cs) |
| CN (1) | CN1096858C (cs) |
| AT (1) | ATE186462T1 (cs) |
| AU (1) | AU702282B2 (cs) |
| CA (1) | CA2157323C (cs) |
| CY (1) | CY2222B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286417B6 (cs) |
| DE (1) | DE69513254T2 (cs) |
| DK (1) | DK0700680T3 (cs) |
| ES (1) | ES2142432T3 (cs) |
| FI (1) | FI117319B (cs) |
| GR (1) | GR3032598T3 (cs) |
| HU (1) | HU227339B1 (cs) |
| IL (1) | IL114984A (cs) |
| NO (1) | NO307814B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ272855A (cs) |
| PL (1) | PL180691B1 (cs) |
| RU (1) | RU2155044C2 (cs) |
| SG (1) | SG30436A1 (cs) |
| TW (1) | TW445152B (cs) |
| ZA (1) | ZA957144B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030215507A1 (en) * | 1996-03-25 | 2003-11-20 | Wyeth | Extended release formulation |
| US20060068018A1 (en) * | 1996-03-25 | 2006-03-30 | Wyeth | Extended release formulation |
| US20040023948A1 (en) * | 1997-03-24 | 2004-02-05 | Green Richard David | Fast-dispersing dosage form containing 5-HT1 agonists |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| US5895663A (en) * | 1997-07-31 | 1999-04-20 | L. Perrigo Company | Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets |
| US6534507B1 (en) | 1999-12-20 | 2003-03-18 | Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating psychological disorders using bioactive metabolites of gepirone |
| CN100367965C (zh) * | 1999-12-20 | 2008-02-13 | 法布瑞－克雷默制药有限公司 | 吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上的应用 |
| RU2003120446A (ru) * | 2000-12-08 | 2005-02-20 | Акцо Нобель Н.В. (Nl) Акцо Нобель Н.В. (Nl) | Фармацевтическая форма гепирона для перорального введения |
| JP2004531537A (ja) * | 2001-05-01 | 2004-10-14 | ファイザー・プロダクツ・インク | 一様な薬剤分布と効力を有する低用量製薬組成物の製造方法 |
| PE20030527A1 (es) * | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
| US20030152621A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-08-14 | Egberink J. G. J. | Pharmaceutical formulation of gepirone for oral administration |
| TW200306866A (en) * | 2002-05-07 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | A method to improve surface properties of pharmaceutical tablets |
| WO2004028507A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Akzo Nobel N.V. | Method to improve pharmaceutical tablets having a matrix of cellulose ether |
| WO2005016318A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Biovail Laboratories Inc. | Modified-release tablet of bupropion hydrochloride |
| AR048112A1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-03-29 | Solvay Pharm Bv | Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor |
| AR049478A1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-08-09 | Solvay Pharm Bv | Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas. |
| US7799273B2 (en) | 2004-05-06 | 2010-09-21 | Smp Logic Systems Llc | Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| US7444197B2 (en) | 2004-05-06 | 2008-10-28 | Smp Logic Systems Llc | Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| US20060013874A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-01-19 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Extended release formulation of 3-amino-8-(1-piperazinyl)-2H-1-benzopyran-2-one |
| CA2570096A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-01-19 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Extended release formulation of 3-amino-8-(1-piperazinyl)-2h-1benzopyran-2-one |
| US20060099267A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. | High-dosage extended-release formulation of gepirone |
| CA2585606A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. | High-dosage extended-release formulation of gepirone |
| ATE538797T1 (de) * | 2005-06-09 | 2012-01-15 | Euro Celtique Sa | Pharmazeutische zusammensetzungen mit neuroaktivem steroid und verwendungen davon |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
| GB1405088A (en) * | 1971-06-03 | 1975-09-03 | Mundipharma Ag | Slow release formulation |
| US3965256A (en) * | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
| US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
| US4357469A (en) * | 1979-06-14 | 1982-11-02 | Forest Laboratories, Inc. | Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions |
| US4309406A (en) * | 1979-07-10 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4248856A (en) * | 1979-07-10 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4248858A (en) * | 1979-08-09 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4547358A (en) * | 1980-05-06 | 1985-10-15 | Mead Johnson & Company | Sustained release tablet containing at least 95 percent theophylline |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| US4423049A (en) * | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4415547A (en) * | 1982-06-14 | 1983-11-15 | Sterling Drug Inc. | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof |
| US4704284A (en) * | 1982-08-12 | 1987-11-03 | Pfizer Inc. | Long-acting matrix tablet formulations |
| US4690824A (en) * | 1983-07-07 | 1987-09-01 | Redi-Rowell, Inc. | Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range |
| US4610870A (en) * | 1984-10-05 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| US4695591A (en) * | 1985-03-29 | 1987-09-22 | Schering Corporation | Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose |
| SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| US4771053A (en) * | 1987-03-02 | 1988-09-13 | Bristol-Myers Company | Method for alleviation of primary depressive disorders |
| US4782060A (en) * | 1987-07-29 | 1988-11-01 | Bristol-Myers Company | Gepirone for alleviation of panic disorders |
| SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
| SE8704097D0 (sv) * | 1987-10-22 | 1987-10-22 | Astra Ab | Oral formulation of buspirone and salts thereof |
| US5106849A (en) * | 1988-05-24 | 1992-04-21 | American Home Products Corporation | Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders |
| US5096908A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-17 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion |
| US5189179A (en) * | 1990-08-29 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin 5ht1a agonists |
| US5124346A (en) * | 1991-04-23 | 1992-06-23 | Pfizer Inc. | Synergistic combinations in the treatment of anxiety |
| US5169638A (en) * | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
| US5292766A (en) * | 1992-03-25 | 1994-03-08 | Eli Lilly And Company | Method for improving primary memory and/or learning |
| US5378846A (en) * | 1993-06-11 | 1995-01-03 | Russian-American Institute For New Drug Development | 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazine derivatives |
-
1994
- 1994-09-06 US US08/301,281 patent/US5478572A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-16 NO NO953212A patent/NO307814B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-16 TW TW084108546A patent/TW445152B/zh active
- 1995-08-17 IL IL11498495A patent/IL114984A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 NZ NZ272855A patent/NZ272855A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 ZA ZA957144A patent/ZA957144B/xx unknown
- 1995-08-28 DK DK95113476T patent/DK0700680T3/da active
- 1995-08-28 AT AT95113476T patent/ATE186462T1/de active
- 1995-08-28 ES ES95113476T patent/ES2142432T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-28 DE DE69513254T patent/DE69513254T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-28 EP EP95113476A patent/EP0700680B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 CA CA002157323A patent/CA2157323C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 KR KR1019950028717A patent/KR100380806B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 SG SG1995001280A patent/SG30436A1/en unknown
- 1995-09-05 RU RU95114742/14A patent/RU2155044C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 FI FI954154A patent/FI117319B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 HU HU9502599A patent/HU227339B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 CZ CZ19952275A patent/CZ286417B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 AU AU30438/95A patent/AU702282B2/en not_active Ceased
- 1995-09-05 JP JP22691095A patent/JP4540756B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-05 CN CN95116203A patent/CN1096858C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-06 PL PL95310298A patent/PL180691B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-09 GR GR20000400296T patent/GR3032598T3/el unknown
-
2001
- 2001-05-04 CY CY0100008A patent/CY2222B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286417B6 (en) | Pharmaceutical preparation that is useful for preparing dosage forms for oral administration with prolonged release of gepirone | |
| EP1468679B1 (en) | Controlled release formulation containing tramadol | |
| EP0747050B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan | |
| KR101234940B1 (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 | |
| MX2008015359A (es) | Forma de dosis farmaceutica de liberacion sostenida que contiene fenilefrina. | |
| US6544554B1 (en) | Regulated release preparations | |
| JP2011507973A (ja) | アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物 | |
| US20040127541A1 (en) | Bicifadine formulation | |
| RU2613192C1 (ru) | Таблетки клозапина с пролонгированным высвобождением | |
| US20080095846A1 (en) | Pharmaceutical compositions of antihistamine and decongestant | |
| EP1490034B1 (en) | Novel pharmaceutical compositions for antihistaminic-decongestant combination and method of making such compositions | |
| EP4205730A1 (en) | Pharmaceutical composition of single dosage form for treating or preventing hypertension and hyperlipidemia | |
| US20050171119A1 (en) | Pharmaceutical formulations with modified release | |
| US20040009971A1 (en) | Use of alprazolam in treatment of disorders of the central nervous system | |
| EP1827384B1 (de) | Direkt verpresste indapamid-tabletten mit verzögerter wirkstofffreisetzung | |
| KR20100077959A (ko) | 방출성이 제어된 항우울제의 경구 투여용 약학 제제 | |
| MX2007005368A (es) | Formulacion con liberacion prolongada de dosis alta de gepirona. | |
| HK1014666B (en) | Gepirone dosage form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140905 |