JPH08183736A - ゲピロンの投与剤形 - Google Patents

ゲピロンの投与剤形

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JPH08183736A JP7226910A JP22691095A JPH08183736A JP H08183736 A JPH08183736 A JP H08183736A JP 7226910 A JP7226910 A JP 7226910A JP 22691095 A JP22691095 A JP 22691095A JP H08183736 A JPH08183736 A JP H08183736A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ９０〜９５％のゲピロンが放出されるのに１
８〜２４時間かかるゲピロンの徐放製剤を提供する。 【解決手段】 ゲピロンの塩酸塩、セルロース性ポリマ
ーマトリックス及び薬学上許容される補形剤を含有する
経口投与用剤形。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、除放性の剤形、好
ましくは薬剤ゲピロンをゆっくり放出するためのタブレ
ット又は他の経口用の投与形状に関する。
【発明が解決しようとする課題】ゲピロン及びその塩
は、抗うつ及び抗不安剤である。これらは、通常、うつ
病、気分変調、衝動疾病（impuls disorders) 、パニッ
ク状態(panic attacks) 等の治療に用いられる。ゲピロ
ンは、迅速放出性剤形で経口投与された時には、短い半
減期を有する。血流中の薬品濃度が最大になる時間（Ｔ
max)は、約１時間後であり、Ｔ−５０（コントロールさ
れたインビトロ条件下において、５０％の薬剤が放出さ
れるまでの時間）は、約２.5−３時間である。迅速に代
謝されるため、ゲピロンは今まで、少量を数回にわけて
投与されていた。例えば、５〜１０ｍｇの投与量を一日
に２〜３回投与されていた。このような複数回投与体制
は、コンプライアンス(compliance)の問題を生じ得る。
２回目又は３回目の服用を怠ると、ゲピロンのプラズマ
レベルは許容範囲より低いものとなる。また、投与１５
〜２０時間後には、経口用の迅速に放出されるゲピロン
の剤形は、非常に様々な、ヒトのプラズマ濃度を与える
ことが研究から分かっている。
【０００２】ゲピロンの名称は、（１）４,4−ジメチル
−１−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−２,6−ピペリジンジオン、及び
（２）３,3−ジメチル−１−〔４−〔４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−グルタルイミ
ド、である。塩酸塩であるゲピロン塩酸塩（ゲピロンＨ
Ｃｌ）を使用すると、効果的に投与することができる。
D.L. Temple らによる米国特許第４，４２３，０４９号
の実施例７には、ゲピロン塩酸塩の製造法が記載されて
いる。ゲピロンの主要な代謝物は、１−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン（１−ＰＰ）である。１−ＰＰの放出
が、副作用の原因であると考えられている。このような
副作用には、めまい、吐き気、頭痛及び眠気が含まれ
る。
【０００３】
【課題を解決するための手段】ゲピロン塩酸塩、セルロ
ース性のポリマーマトリックス及び適当な量の医薬用補
形剤を含む１日に１回投与の除放性（ＥＲ）剤形で経口
投与が可能であることが発見された。このゲピロンＥＲ
剤形は、活性成分ゲピロンの９０〜９５％を放出するの
に、約１９〜約２４時間必要とする経口剤を与える。本
発明は、これらの剤形、これをベースとした投与形状並
びにこれらの製造方法及び使用方法に関する。下記のデ
ータを得るため使用した実験方法を、以下に詳細に述べ
る。本発明の組成物、投与形状及び方法は、迅速放出性
のゲピロン系に対して幾つかの利点がある。ＥＲ投与形
状は２４時間に１回の服用のみでよいため、患者のコン
プライアンスはより良い。従って、ＥＲ投与形状で投与
した場合には、プラズマ濃度レベルは許容範囲外に変化
しない。すなわち、初期に薬品が高レベルとなって望ま
ない副作用の発生を伴ったり、急速に治療レベル以下に
薬品レベルが低下するということはない。２番目の利点
としては、一般的に高い代謝物（例１−ＰＰ）レベルに
伴う副作用は、ＥＲ剤により最小となる。本発明の他の
実施態様において、本発明に従って作製されたタブレッ
トは、卵型であり、これは、表面積を増大させ、ゲピロ
ンの放出を改良する。
【０００４】
【発明の実施の形態】代表的な実施態様において、ゲピ
ロン投与用の除放性の経口用投与形状は、以下のものを
含む。含有量は重量％で表されている。 （ａ）約0.６〜約１0.７％のゲピロン塩酸塩、（ｂ）粘
度が約１５,0００〜約１００,0００ｃｐｓである、約７
2.７〜約８２.1％のヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、（ｃ）約０〜約0.３％の酸化鉄、（ｄ）約１1.０〜
約１6.７％の微結晶セルロース、（ｅ）約0.４２〜約0.
４７％のコロイド状シリカ、及び（ｆ）約0.３〜約1.０
％のステアリン酸マグネシウム。
【０００５】図１及び図２に示すように、ゲピロンを経
口摂取した後の、ヒトにおけるゲピロン及び１−ＰＰの
プラズマ濃度の平均値を時間に対してプロットした。こ
れらのプロットの比較から、全体的に、１−ＰＰ代謝物
のプラズマレベルはゲピロンのレベルより若干高かっ
た。ゲピロンＥＲを摂取したとき、高い１−ＰＰレベル
に伴う副作用の発生が減少したことは、注目すべき点で
ある。ＩＲ投与の平均Ｔmax 値が約1.３時間であるのに
対して、ＥＲゲピロンをヒトに経口投与した場合、Ｔma
x は平均約4.８〜約5.６時間であった。図３は、インビ
トロにおける８時間に渡る薬品の溶解特性を示したもの
である。ゲピロンの溶解レベルは３０分までに著しく増
加し、８時間以内に薬剤の６０〜８０％が溶液中に放出
される。図４は、ゲピロンが、ＥＲ投与形状から２４時
間に渡って連続的に吸収されることを示している。この
ように、ゲピロンＥＲを使用することにより、３０時間
まで吸収及びインビボでの体内分布が得られる。ＥＲ剤
形から約９０〜約９５％のゲピロンの吸収を得るため
に、平均して約１８〜約２４時間必要とした。また、図
４は、ＥＲ剤形からゲピロンの早すぎる放出や、“投与
ダンピング”(dose dumping)が起こらないことを示して
いる。Ｔ−５０値が約２.5又は５時間の剤形のものを、
２０及び２５ｍｇの投与量で投与した場合、経口のゲピ
ロンＥＲはほぼ同じ率で吸収される。
【０００６】本発明のゲピロンＥＲ組成物及び投与形状
は、哺乳類、特にヒトの患者に対して、ゲピロン又はそ
の薬学的に許容される塩を、抗不安剤として効果的な量
放出するようにデザインされている。効果的な量とは、
体重に対して約0.０１〜４０ｍｇ／ｋｇを意味する。あ
る中枢神経系の疾患には、１５〜９０ｍｇ／日、好まし
くは３０〜６０ｍｇ／日が推奨される。Cottらによる米
国特許第４，７７１，０５３号参照。本発明は、経口摂
取用投与形状のゲピロン及びその塩の投与に、主に関し
ている。タブレット、カプセル、カプレット、薬用ドロ
ップ、粉末、懸濁液、シロップ等が適しており、タブレ
ットの使用が好ましい。
【０００７】本発明者らは、ゲピロン塩酸塩組成物の溶
解の性質は、凸型のタブレットで投与される際に増幅さ
れるということを発見した。このようなタブレットは、
凹型のタブレットツールのついたタブレットプレスを使
用して作製される。丸い、球形タブレット及びカプセル
型のタブレットは効果的であったが、あまり好ましくな
い。経口用組成物は、それぞれの機能に適した効果的な
量の、従来からの薬学上許容される様々な補形剤を含ん
でいてもよい。次に示すような従来からの添加剤の適当
量が有用である。例えば、ポリマーマトリックス（キト
サン、ヒドロキシアルキルセルロース等）、補助結合剤
（シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカント、又はポリビニルピロリドン等）、充填剤（ラ
クトース、糖、トウモロコシのでんぷん、リン酸カルシ
ウム、ソルビトール又はグリシン等）、潤滑剤（ステア
リン酸マグネシウム、セルロース、タルク、ポリエチレ
ングリコール又はシリカ等）、崩壊剤（スターチ等）、
湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤（酸化鉄
等）が挙げられる。これらの薬剤の混合物を用いること
も可能である。
【０００８】一般に、本発明の組成物は、約０.5〜約１
２.0重量％の薬学的に活性な薬剤及び約９９.5〜約８
８.0重量％の持続剤と他の補形剤との組み合わせを含
む。経口用剤形及び投与形状において、高分子セルロー
スマトリックス、又は持続剤の使用が好ましい。適する
マトリックスには、約１５,0００〜約１０0,０００ｃｐ
ｓの粘度を有するヒドロキシアルキル置換されたアルキ
ルセルロースが含まれる。Ｋ１５Ｍ及びＫ１００Ｍ（例
えばそれぞれ約１５,0００及び約１０0,０００ｃｐｓで
ある。）グレードのヒドロキシメチルプロピルセルロー
ス（ＨＰＭＣ）が非常に好ましい。ＨＰＭＣマトリック
スの一部又は全てを、リン酸二カルシウム又はラクトー
スで置き換えると、一般に、溶解率は増大する。好まし
い経口用剤形は、ゲピロン塩酸塩（ゲピロンＨＣｌ）を
含み、約１２〜約２５ＳＣＵの硬度、最も好ましくは１
６ＳＣＵの硬度を有するタブレットで投与される。“全
着色剤”は、剤形で使用された全ての着色剤の濃度の合
計を意味する。特に記述しない限り、ここで使用するパ
ーセントは、全組成物重量に対する重量パーセントを示
す。ここに参照した記載は、ここに挙げた参考文献に記
載されている。
【０００９】作製方法 幾つかの投与形状の組成物を、下記のテーブル１及び３
に示す。ゲピロン塩酸塩は米国特許第４，４２３，０４
９号に記載された方法に従って作製した。ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、溶解した持続
剤である。酸化鉄は着色剤であり、コロイド状の二酸化
珪素は滑剤（glidant)であり、微結晶セルロース（ＭＣ
Ｃ）は圧縮補助剤（又は結合剤）であり、かつ、ステア
リン酸マグネシウムは、タブレット潤滑剤である。ゲピ
ロンのＥＲ配合物の作製は図５のフローチャートに従
う。得られた配合物は、直接タブレットに圧縮するか、
又はマイクロペレットを作製した。マイクロペレットを
作製した場合は、従来使用されているコーティング補助
剤で皮膜化してもよく、次にタブレット化又はカプセル
内に充填した。実施例１は、ゲピロンＥＲ及びゲピロン
ＩＲの投与形状による性質の比較研究を示している。本
発明の除放（ＥＲ）組成物及び投与形状は有用である。
実施例２は本発明に従う有用な剤形及び投与形状を示し
ている。
【実施例１】１９歳〜３６歳（平均±標準偏差＝２４.1
±６.0歳）の年齢範囲で、体重が５６.6〜８６.0 kg(平
均±標準偏差＝７２.8±９.7 kg)の範囲の１２人の健康
な男性が、告知に基づく同意書にサインをした後この試
験に参加した。この試験に使用した剤形を表１に示し
た。
【００１０】
【表１】 表１：ヒトへの試験組成物 Ｅ．Ｒ． Ｉ．Ｒ． １ ２ ３ ４ ゲピロンＨＣｌ(mg) 10 10 25 5 ＨＰＭＣ(mg) 187.4 280.0 290.0 − セルロース(mg) 40.0 56.0 61.0 122.0 ＳｉＯ2 (mg) 1.0 1.6 1.6 − ステアリン酸マグネシウム (mg) 1.6 2.4 2.4 1.3 ラクトース(mg) − − − 375.7 スターチグリコール酸ナトリウム(mg)− − − 17.0
【００１１】一次残存効果(first order residual effe
cts)を比較した、オープンのランダムな４つのクロスオ
ーバー試験（open, randomized, 4-session crossover
study)を行った。各試験の間には７日間づつ洗浄期間を
設けた。全被験者は、４×４のラテン方陣の列の順番に
従って、ＥＲゲピロンのシングル２０ｍｇ投与（２×１
０ｍｇタブレット、Ｔ−５０＝２.5時間、処方１）、Ｅ
Ｒゲピロンのシングル２０ｍｇ投与（２×１０ｍｇタブ
レット、Ｔ−５０＝５時間、処方２）、ＥＲゲピロンの
シングル２５ｍｇ投与（１×２５ｍｇタブレット、Ｔ−
５０＝５.0時間、処方３）、又はＩＲゲピロンカプセル
を１０ｍｇづつ１２時間毎（ｑ１２ｈと表す）に投与
（２×５ｍｇカプセル、処方４）を受けた。全てのゲピ
ロンは、２００ｍｌの水と共に投与した。血液試料は、
投与前と、最初の１.5時間までは0.２５時間毎に、その
後は１時間毎に採取した。夜間のＩＲ投与前に１２時間
試料を採取した。プラズマを分離し、ブスピロンで報告
されたのと同じ、確立されているガスクロマトグラフィ
ー−マススペクトル法（ＧＣ−ＭＳ）を使用して、試料
のゲピロン及び１−ＰＰのアッセイを行った。Sciacca
らによる"Simultaneous Quantitation of Buspirone an
d 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazine in Human Plasma and
Urine by Capillary Gas Chromatography-Mass Spectr
ometry", J. Chromatog.,428: 265-274 (1988) 参照。
【００１２】次のパラメーターを、Gibaldi らにより報
告されているPharmacokinetics, 2nd Ed., pp.409-471,
(1982); Marcel Dekker, Inc., New York ;及びReigel
manらにより報告されている"The Application of Stati
stical Moment Theory to the Evaluation of in vivo
Dissolution Time and Absorption Time", J. Pharmaco
kin. Biopharm., 8; 509-534(1980):に記載されている
方法に従い、計算を行った。最大プラズマ濃度を（Ｃma
x)及び相当する時間を（Ｔmax)、０から３０時間までの
プラズマ濃度−時間曲線の下側の面積を（ＡＵＣ0-30）
及び０から無限時間までを（ＡＵＣinf ) とし、半減期
を（Ｔ1/2)と表している。Ｃmax 及びＴmax は、観察デ
ータから得られた。終端脱離速度定数（β）をプラズマ
濃度−時間曲線の最適終端（ターミナル）対数−線形部
分の傾きから計算した。半減期Ｔ1/2 は0.693 とβの商
から得られた。最後の測定可能な時間のポイントまでの
ＡＵＣは線形と対数−線形の台形公式の組み合わせによ
り計算し、無限時間に補外した。ゲピロンの吸収速度の
評価は、Wagner及びNelsonらにより報告されている"Kin
etic Analysis of Blood Levels and Urinary Excretio
n in the Absorptive Phase after Single Doses of Dr
ug", J. Pharm. Sci., 53: 1392-1403 (1964) に記載さ
れている方法に従い行った。
【００１３】吸収されたゲピロンの部分を時間の関数
（ＦT ) として、各被験者に対して次のように計算し
た。 （ＦT ）＝[(ＣT ／ｋ＋ＡＵＣ0-T ）／ＡＵＣinf ] ×
１００ 式中、ＣT は、ゲピロンの時間Ｔにおける濃度を表し、
ｋは非区分法（noncompartmental method)を使用して計
算した処方４（ＩＲ処方）から得られた脱離速度定数で
ある。ＡＵＣinf は次のように計算した。 ＡＵＣinf ＝ＡＵＣ0-T ＋ＣT ／ｋ ｋは処方４における脱離速度定数である。結果は、それ
ぞれの被験者に対して計算を行い、平均プラズマ濃度(n
g/ml) 又は吸収された薬剤の平均累積率を時間に対して
プロットした。図１から４参照。図４は、経口のゲピロ
ンＥＲ剤形が、薬剤の約９０％が約１８時間から約２４
時間に吸収されるような速度で、薬剤を放出することを
明らかに示している。
【実施例２】表２に示した剤形ＡからＩを経口投与用の
タブレットに成形した。表３は、表中の全ての成分の濃
度範囲を示している。これらのタブレットは、以下に記
載するように作製した。
【００１４】
【表２】 表２：タブレット化したゲピロン塩酸塩の各剤形 １タブレット当たりのＭｇ（重量％） 成分 Ａ Ｂ Ｃ Ｄ Ｅ Ｆ Ｇ Ｈ Ｉ ゲピロン 2.0 5.0 20.0 10.0 5.0 10.0 20.0 2.0 40.0 ＨＣｌ (0.59)(1.45)(5.33)(2.86)(1.45)(2.86)(5.33)(0.58)(10.67) ＨＰＭＣ 280.0 280.0 290.0 280.0 280.0 280.0 290.0 280.0 290.0 (100,000cps) (82.1)(82.2)(77.3)(80.0)(81.2)(80.0)(77.3)(81.9)(77.3) 微結晶セルロ 56.2 56.7 61.8 56.6 56.3 56.3 61.3 56.3 41.3 ースＮＦ (16.5)(16.4)(16.5)(16.2)(16.3)(16.1)(16.3)(16.5)(11.0) コロイド状 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 二酸化珪素 (.5) (.46) (.42) (.46) (.46) (.46) (.43) (.47) (.43) ステアリン酸 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 マグネシウム (.35) (.35) (.32) (.34) (.35) (.34) (.32) (.35) (.32) 黄色二酸化鉄 0 0.5 0 0.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 (.14) (.11) (.15) (.14) (.13) (.15) (.13) 赤色酸化鉄 0 0 0.4 0.2 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4顔料 (0) (0) (.11) (.06) (.12) (.11) (.11) (.12) (.11) HPMC＝ ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロース K100M, 2208CR ク゛レート゛ (タ゛ウケミカル, Midland, Mich)
【００１５】
【表３】 表３：濃度範囲成分 部 重量％ ゲピロンＨＣｌ 2.0-40.0 0.50-12.0 (0.5-11) ＨＰＭＣ 280.0-290.0 70.0-85.0 (77.0-83.0) 微結晶セルロース 40.0-62.0 10-20 (11-16.5) コロイド状二酸化珪素 1.0-3.0 0.3-0.4 (0.4-0.5) 黄色酸化鉄 0.3-0.6 0-0.5 (0-0.15) 赤色酸化鉄 0.1-0.5 0-0.5 (0-0.4) ステアリン酸 1.0-7.5 0.3-1.0 マグネシウム (0.3-0.4) 括弧内は、好ましい濃度範囲を表している。
【００１６】典型的なタブレットの作製方法は以下の通
りである。方法Ａ コロイド状の二酸化珪素と黄色／赤色の着色剤（任意）
を混合し、ゲピロン塩酸塩及び約２０％のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを５分間、１４０クォートホバ
ートプラネタリーミキサーセット（quart Hobart plane
tary mixer set）内で、１バッチ330,000 から350,000
のタブレットを得るのに十分なようにスピードセットを
No１にして、混合物を得た。混合物を、#000プレートの
ついたフィッツミル（fitzmill）を通し、高速で前方に
衝撃を与え、団塊をバラバラに粉砕した。粉砕したもの
と残りのヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶
セルロース及び半量のステアリン酸マグネシウムを混合
した。この混合物を、ロッジモデル（Lodige Model) FK
M-600 ミキサーでチョッパー（chopper)を用いず７5rpm
で３分間混合した。混合物をコルトン（Colton）250 タ
ブレットプレス上の11/4″平板ツール(flat-faced tool
ing)で充填した。１バッチ105 万個のタブレットの作製
には、ストークス(Stokes)BB2 プレス上の 5/8″平板ツ
ールで混合物を充填すればよい。充填したものを#2A プ
レートのついたフィッツミルを通し、中速で粉砕を行っ
た。粉砕したものと残りのステアリン酸マグネシウムの
半量をロッジモデル FKM-600ミキサーでチョッパーを用
いず７5rpmで２〜３分間混合した。終了混合物をタブレ
ットに成形した。剤形Ａ〜Ｈを方法Ａを使用して作製し
た。
【００１７】方法Ｂ 試料Ｉを上記と同様の方法を使用して作製した。しか
し、作製は、次の点において異なった。(1) 全混合段階
は、２０クォートプラネタリーミキサー内で行い、69,0
00タブレットバッチを得た。(2) 団塊を粉砕したものと
残りのＨＰＭＣ、セルロース及びステアリン酸マグネシ
ウムの半量との混合は、ロッジモデル FM-100 ミキサー
でチョッパーを用いず120rpmで３分間行った。 (3)混合
物をストークス(Stokes) B3Bタブレットプレス上の 5/
8″平板楔形エッジツール(flat-faced beveled edge to
oling) で混合物を充填した。(4) ステアリン酸マグネ
シウムの最終添加は、ロージモデル FM-100 ミキサーで
チョッパーを用いず120rpmで３分間混合することにより
行われた。方法Ｂは、タブレット混合物を作製するのに
効果的な方法である。通常の当業技術を用いて行われる
適当な変法を、本発明の実施態様に従って行うことがで
きる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、活性成分ゲピロンの平均プラズマレベ
ル値を、個々の投与後の時間に対してプロットしたもの
である。
【図２】図２は、ゲピロンの主要な代謝物である１−
（２−ピリミジニル）ピペラジン（１−ＰＰ）の平均プ
ラズマ濃度の値を、個々の投与後の時間に対してプロッ
トしたグラフである。
【図３】図３は、３種類の処方においてインビトロで溶
解している薬品濃度を、投与後の時間に対してプロット
したものを示している。
【図４】図４は、示した各処方において、インビボにお
ける吸収されたゲピロンの平均濃度とＥＲ投与後の時間
とをプロットしたものである。
【図５】図５は、ゲピロンのＥＲ配合物の作製のための
フローチャートである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｃ (72)発明者 クロード イー ガリアン アメリカ合衆国 インディアナ州 ニュー バーグ フローム ロード 4011 (72)発明者 ジョセフ シー エイチ チョウ アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 ダウ ニングトン ホリー ドライヴ 121

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）ゲピロン塩酸塩を約0.５〜約１
    ２.0重量％、 （ｂ）薬学上許容されるセルロース性ポリマーマトリッ
    クスを約７０〜約８５重量％、及び （ｃ）投与形状からのゲピロンの放出率が、ゲピロンを
    約９０〜約９５％吸収するのに約１８〜２４時間必要と
    するような率である、適する量の一種又は複数の薬学上
    許容される補形剤、 を含有する、ゲピロンの除放性経口投与用形状を作製す
    るのに有用な医薬組成物。
  2. 【請求項２】 成分（ｃ）が少なくとも一種の着色
    剤、微結晶セルロース、コロイド状シリカ及びステアリ
    ン酸マグネシウムを含む請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 成分（ｂ）が、約15,000cps 〜約100,
    000cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ースである請求項２記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 （ａ）ゲピロン塩酸塩を約0.５〜約１
    １.0重量％、 （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを約７２.0
    〜約８３.0重量％、 （ｃ）全着色剤を約0.１〜約0.７重量％、 （ｄ）微結晶セルロースを約１0.０〜約２0.０重量％、 （ｅ）コロイド状シリカを約０.3〜約0.６重量％、及び （ｆ）ステアリン酸マグネシウムを約０.3〜約1.０重量
    ％ を本質的に含む請求項３記載の組成物。
  5. 【請求項５】 （ａ）ゲピロン塩酸塩を約５.3重量
    ％、 （ｂ）約100,000cpsの粘度を有するヒドロキシプロピル
    メチルセルロースを約７7.３重量％、 （ｃ）酸化鉄顔料を約0.１〜約0.２重量％、 （ｄ）微結晶セルロースを約１6.５重量％、 （ｅ）コロイド状シリカを約０.4重量％、及び （ｆ）ステアリン酸マグネシウムを約０.3重量％、 を含む請求項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】 請求項５記載の医薬組成物を含有する
    経口投与用形状。
  7. 【請求項７】 （ａ）ゲピロン塩酸塩を約２.7重量
    ％、 （ｂ）約100,000cpsの粘度を有するヒドロキシプロピル
    メチルセルロースを約８０.0重量％、 （ｃ）全着色剤を約0.６〜約0.９重量％、 （ｄ）コロイド状シリカを約０.4重量％、及び （ｆ）ステアリン酸マグネシウムを約０.3重量％、 を含む請求項４記載の組成物。
  8. 【請求項８】 請求項７記載の組成物を含有する経口
    投与用形状。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の組成物から作製された
    経口投与用形状を含む、ゲピロンの改良された投与方
    法。
  10. 【請求項１０】 請求項５記載の組成物から作製され
    た経口投与用形状を含む、ゲピロンの改良された投与方
    法。
  11. 【請求項１１】 請求項７記載の組成物から作製され
    た経口投与用形状を含む、ゲピロンの改良された投与方
    法。
  12. 【請求項１２】 マイクロペレットがタブレット化又
    はカプセルに充填されている、請求項１記載の組成物の
    マイクロペレットを含有する経口投与用形状。
  13. 【請求項１３】 マイクロペレットが薬学上許容され
    るコーティング剤で皮膜された請求項１１の投与形状。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の組成物を直接圧縮し
    たタブレットを含有する経口投与用形状。
  15. 【請求項１５】 請求項５記載の組成物を直接圧縮し
    たタブレットを含有する経口投与用形状。
  16. 【請求項１６】 請求項７記載の組成物を直接圧縮し
    たタブレットを含有する経口投与用形状。
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