CZ286702B6 - Process for preparing diacerein - Google Patents

Process for preparing diacerein Download PDF

Info

Publication number
CZ286702B6
CZ286702B6 CZ199590A CZ9095A CZ286702B6 CZ 286702 B6 CZ286702 B6 CZ 286702B6 CZ 199590 A CZ199590 A CZ 199590A CZ 9095 A CZ9095 A CZ 9095A CZ 286702 B6 CZ286702 B6 CZ 286702B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
diacerein
dimethylacetamide
process according
mol
acetic anhydride
Prior art date
Application number
CZ199590A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ9095A3 (en
Inventor
Napoli Guido Di
Original Assignee
Medidom Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27543486&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ286702(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to IT93MI001741A priority Critical patent/IT1264545B1/it
Priority to ES94110551T priority patent/ES2115814T3/es
Priority to EP94110551A priority patent/EP0636602B1/en
Priority to DK94110551T priority patent/DK0636602T3/da
Priority to DE69409722T priority patent/DE69409722T2/de
Priority to AT94110551T priority patent/ATE165335T1/de
Priority to JP19269394A priority patent/JP3850458B2/ja
Priority to CZ199590A priority patent/CZ286702B6/cs
Priority to SK44-95A priority patent/SK281699B6/sk
Application filed by Medidom Lab filed Critical Medidom Lab
Priority to HU9500188A priority patent/HU221980B1/hu
Priority to US08/376,722 priority patent/US5670695A/en
Priority to CA002141247A priority patent/CA2141247C/en
Publication of CZ9095A3 publication Critical patent/CZ9095A3/cs
Publication of CZ286702B6 publication Critical patent/CZ286702B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy l,8-diacetoxy-3-karboxyanthrachinonu, známého také jako diacerein, vzorce I
Diacerein je sloučenina, vykazující antiarthritickou aktivitu, dostupná pod různými ochrannými známkami, např. ArtrodarR /The Měrek Index, 11. vyd., 1989, Měrek and Co., Inc., Rahway, N.J. USA 2939/.
Dosavadní stav techniky
Francouzský patentový spis č. 2508798-B1 a belgický patentový spis č. 875945 popisují přípravu diacereinu pomocí disoluce kyseliny l,8-dihydroxy-anthrachinon-3-karboxylové v přebytku acetanhydridu, za přítomnosti kyseliny sírové jako katalyzátoru.
Kyselina l,8-dihydroxyanthrachinon-3-karboxylová se objevuje buď volná nebo jako glukosid v některých rostlinách, např. v listech Senný. Také se připraví s diacetátu kyseliny chrysofanové /The Měrek Index, 11. vyd. 1989, měrek and Co., Inc. Rahway, N.J., USA, 8175 a 2263/ a oxidací odpovídajícího 3-hydroxymethylderivátu, tj. l,8-dihydroxy-3-hydroxymethylantrachinonu /aloe-emodin/oxidem chromovým /“Sostanze farmaceutiche“, překlad do italštiny a revize R. Longo, OEMF, Milán 1988, str, 596 z „Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen“, A. Kleemann, J. Engel, George Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1982-1987/.
Avšak diacerein získaný pomocí výše uvedených postupů posle známého stavu techniky obsahuje jako vedlejší produkt významná množství výše uvedeného aloe-emodinového derivátu, který má mutagenní aktivitu i v množství tak nízkých, jako je 70 ppm.
Z těchto důvodů existuje potřeba postupu, který bude produkovat diacerein ve vysokých výtěžcích a zejména prostý uvedených nečistot.
Podstata vynálezu
Nyní byl nalezen nový způsob přípravy l,8-diacetoxy-3-karboxyanthrachinonu, který je výhodně možno použít místo obecně známých metod.
Uvedený způsob zahrnuje:
a/ acetylaci aloinu vzorce II
-1 CZ 286702 B6 /11/,
zpracováním s acetylačním činidlem ve vhodném ředidle za vzniku acetylovaného produktu vzorce III
/111/, ch2-ococh3 b/ zpracování acetylovaného produktu vzorce III s oxidačním činidlem za získání surového diacereinu, c/ čištění surového diacereinu.
Aloin, přírodní substance izolovaná z různých druhů aloe, obsahuje převážně výlučně barbaloin /1 Οβ-glukopyranosyl-l ,8-dihydroxy-3-hydroxymethyl-anthracen-9-on/. Díky svým projímavým vlastnostem se používá pro uvedený účel, zejména ve veterinární praxi.
Aloin použitý v předloženém vynálezu je komerčně dostupný produkt.
Acetylační a oxidační činidla v předloženém způsobu mohou být zvolena z činidel, která jsou známa odborníkům v oboru; oxidační činidlo musí být takové, které je schopno oxidovat
-2CZ 286702 B6 primární alkoholové funkce na karboxylové kyseliny. K tomuto účelu je zde citován vyčerpávající text v oboru organické chemie, jako je „Advenced Organic Chemistry Reactions, mechanismus and Structures“, Jerry March, John Wiley and Sons, 3. vyd., 1985 /zejména, odst. 0—22, str. 346 a 347, odst. 9-22, str. 1084/.
Ve výhodném provedení předloženého vynálezu je acetylačním činidlem acetanhydrid.
Acetylační činidlo může být ve stechiometrickém poměru k aloinu nebo v přebytku stechiometrického poměru a v tomto případě může např. být použito jako reakční rozpouštědlo.
V acetylaci mohou být použita různá organická rozpouštědla jako ředidla s podmínkou, že jsou inertní, jako např. methylenchlorid, nebo v jakémkoliv případě kompatibilní sreakčními podmínkami, jako je ledová kyselina octová.
V předloženém vynálezu se výhodně používá acetanhydrid jako ředidlo, neboť jeho cena je přijatelně nízká.
Acetylace acetanhydridem se obecně provádí za přítomnosti bází /octan sodný, aromatické aminy, jako je pyridin, alifatické aminy, jako je triethylamin/nebo kyselin, jako je kyselina sírová, jako katalyzátoru.
Výhodněji se v předloženém vynálezu používá octan sodný, obecně v množstvích, která se mění od 1 % do 10 mol. %, vztaženo k acetylovanému substrátu.
V předloženém vynálezu se acetylace provádí při teplotě v rozmezí od +30 °C do +150 °C a je-li použit acetanhydrid jako rozpouštědlo, výhodně při teplotě varu reakční směsi /138 až 139 °C/.
Volba „oxidačního systému“ - tento výraz, jak je zde používán, zahrnuje oxidační činidlo a reakční médium společně- je kritická, neboť je možno nežádoucí reakce, jako je hydrolýza acetátových skupin, snížit na minimum.
Výhodným oxidačním systémem v předloženém způsobu je oxid chromový v ledové kyselině octové.
V předloženém způsobu, jestliže se použije oxid chromový v ledové kyselině octové, pohybuje se pracovní teplota v rozmezí od 0 °C do +100 °C a výhodněji od +20 °C do +70 °C.
Oxid chromový se výhodně použije v množstvích v rozmezí od 5 do 15 mol/mol výchozího aloinu a výhodně od 7 do 9 mol/mol výchozího aloinu.
Ve zvláště výhodném provedení předloženého vynálezu se oxidační stupeň provádí po acetylaci, bez izolace acetylovaného meziproduktu.
Výhodněji se reakční směs z acetylace filtruje a přidává při teplotě od +60 °C do 70 °C ke směsi, připravené smísením vody /v množství, nepřesahujícím stechiometrické množství acetanhydridu, přítomného v reakčním médiu, typicky asi polovina stechiometrického množství acetanhydridu/ s oxidem chromovým a ledovou kyselinou octovou. Typicky se asi po 3 hodinách při +60 °C až +70 °C reakční směs ochladí na +20 °C až +25 °C, udržuje se při této teplotě alespoň 6 h, diacerein se získá odstředěním, promyje se vodným roztokem kyseliny octové a suší.
Čištění surového diacereinu podle předloženého způsobu se vyznačuje tím, že se provádí pomocí alespoň jednoho krystalizačního stupně z rozpouštědla, vybraného ze 2-methoxyethanolu a N,Ndimethylacetamidu.
-3 CZ 286702 B6
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že použitím těchto rozpouštědel je možno významně snížit obsah aloe-emodinu pod 70 ppm. Toto je velmi zajímavý výsledek, protože aloe-emodin je nečistota, považovaná za mutagenní. Čištění diacereinu popřípadě zahrnuje stupeň tvorby soli, provedený zpracováním diacereinu s alifatickým terciárním aminem, např. triethylaminem, v organickém rozpouštědle, schopném rozpustit diacereinovou sůl s uvedenou organickou bází, např. v halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je methylenchlorid.
Triethylamin se výhodně používá v množství od 1 do 1,3 mol/mol čištěného diacereinu a v některých případech v množstvích adekvátních úplné disoluci diacereinu.
Získaný roztok diacereinové soli se filtruje, čímž se odstraní nerozpustný zbytek a odpovídající kyselina se vysráží okyselením vodného média a oddělí.
V předloženém postupu se tvorba soli diacereinu a oddělení provádí výhodně při teplotě od +15 °C do +30 °C. Okyselení se výhodně provádí přídavkem organického roztoku diacereinové soli k vodné směsi kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové, kde se diacerein vysráží při této pracovní teplotě.
Typicky se filtrovaný organický roztok, obsahující triethylaminovou sůl diacereinu, přidá k vodné koncentrované kyselině chlorovodíkové v množství, adekvátním srážení diacereinu, potom se vysrážený diacerein oddělí, promyje se vodnou kyselinou octovou a vodou a suší se. Diacerein se může sušit vzduchem při 70 až 80 °C.
Surový diacerein z oxidačního stupně se typicky suší až na obsah vody nižší než 1 %.
Před krystalizačními stupni se diacerein vhodně suší až na hodnotu ztráty sušením menší než 0,5 %.
Podle zvláště výhodného provedení předloženého vynálezu se surový diacerein z oxidačního stupně nejprve podrobí uvedenému stupni tvorby soli jeho zpracováním s triethylaminem v methylenchloridu jako halogenovaném rozpouštědle, potom krystalizaci ze 2-methoxyethanolu a nakonec krystalizaci z bezvodého N,N-dimethylacetamidu.
Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu se čištění provádí podrobením diacereinu třem po sobě jdoucím krystalizacím z bezvodého Ν,Ν-dimethylacetamidu, popřípadě ve směsi s acetanhydridem, a potom se kiystaluje z ethanolu.
Krystalizaci z ethanolu se sníží pod 1500 ppm obsah dimethylacetamidu u čištěného diacereinu.
Výhodněji se tři po sobě jdoucí krystalizace z Ν,Ν-dimethylacetamidu provádějí za použití směsi bezvodého Ν,Ν-dimethylacetamidu a acetanhydridu v poměru 400:6 hmotn./hmotn.. Ethanol má výhodně obsah vlhkosti maximálně 5 %.
Typicky má bezvodý Ν,Ν-dimethylacetamid obsah vody nižší než 0,2 %.
Ν,Ν-Dimethylacetamid s obsahem vody mezi 0,2 až 3 % může být zpracován s acetanhydridem /6,6 kg na litr vody/ při teplotě místnosti, před zahříváním směsi rozpouštědlo/diacerein, jak je to vyžadováno v krystalizačním stupni.
V uvedených krystalizačních stupních je diacerein typicky rozpuštěn ve vybraném rozpouštědle zahřátím směsi rozpouštědlo/diacerein (obecně na teploty asi +75 °C až +125 °C), potom se vysráží ochlazením takto získaného roztoku (obecně na teploty asi 0 °C až +5 °C).
-4CZ 286702 B6
Předložený způsob podle vynálezu poskytuje vysoké výtěžky vysoce čistého diacereinu, který může být přímo použit pro přípravu farmaceutických přípravků. Zvláště je možné pomocí uvedeného čištění diacereinu snížit obsah mutagenu aloe-emodin na hodnoty pod 20 ppm.
Následující příklady jsou míněny jako ilustrativní a nikterak vynález neomezující.
Příklady provedení vynálezu
Aloin
Aloin, který byl použit jako výchozí materiál, byl nezapáchající žlutozelený prášek, který tmavl při vystavení světlu.
Jeho chemicko-fyzikální vlastnosti jsou uvedeny dále:
Rozpustnost: téměř úplně rozpustný ve vodě /1:130/, v alkoholu /1:20/, rozpustný v acetonu.
Identifikace: IR spektrum v nujolu odpovídá spektru referenčního vzorku.
Ztráta sušením: při 60 °C po 3 h 3 % max. v počáteční hmotnosti.
Obsah síry v popelu: hodnocen 1 produktu, 0,2 % max.
Kyselost: produkt byl smísen se 100 ml vody a filtrován přes papírový filtr. Bylo měřeno pH filtrátu. Přijatelné hodnoty: od 4,5 do 5,5.
Látky nerozpustné ve vodě: 1 g /W=hmotnost/ zkoušeného produktu a 5 ml vody se smísí ve třecí misce, kvýsledné směsi se přidá 15 ml vody a vmíchání se pokračuje. Směs se převede do 250 ml kádinky a kvalitativně se zředí 100 ml vody. Směs se 2 hodiny míchá při 25 °C, potom se zfiltruje přes zvážený filtr /T=tára/ a zbytek se suší za vakua při 70 °C 3 hodiny. Výsledný produkt se ochladí a opět se zváží /G= hrubá hmotnost suchého produktu/. Nerozpustný zbytek v procentech se stanoví podle následujícího vzorce
G-T
----X100
W
Obsah a - a β-barbaloinu:
Zkouška: HPLC systém, obsahující kolonu HypersilR50DS/250 x 4,6 mm/, eluent: vodaacetonitril 80:20 obj./obj., průtoková rychlost: 2 ml/min, detekce: 295 nm.
Byly připraveny následující roztoky:
A/ Přesně navážené 0,2 g zkoušeného produktu se zředí 20 ml methanolu. 2 ml výsledného roztoku se zředí na 20 ml stejným rozpouštědlem /test rozpouštění/.
B/ přesně zvážených 0,15 g α-barbaloinu se zředí na 20 ml methanolem. 2 ml výsledného roztoku se zředí na 20 ml tímtéž rozpouštědlem.
μΐ roztoku A, popřípadě roztoku B se vstřikuje do HPLC kolony.
-5CZ 286702 B6
Faktory odezvy a- a β-barbaoinu byly považovány za identické.
Aso x 100x100
Faktor odezvy: ,
Wstx Ax/lOO-M/
As x 100 % a-barbaloinu= ,
FxWs
Asx 100 % p~barbaloinu= ,
FxWs kde
Aso = průměr ploch roztoku B,
Wst = standardní hmotnost vzorku /mg/.
A = standardní plocha vzorku,
M = standardní vlhkost vzorku,
As = plocha píku zkoušeného vzorku,
F = faktor odezvy,
Ws = hmotnost zkoušeného vzorku.
Přijatelné hodnoty: 90 % min. jako součet a - a β-barbaloinu, stanoveno na bázi bezvodého produktu.
Příklad 1 i/ Příprava surového diacereinu
Do sklem vyloženého 1500 1 reaktoru se vloží 75 kg aloinu, 7,5 kg bezvodého octanu sodného a 708,8 kg acetanhydridu.
Směs se zahřeje na teplotu refluxu /138 °C/ a udržuje se na této teplotě 20 min. Potom se ochladí na 40 °C a filtruje se přes tlakový filtr. Roztok se shromáždí ve sklem vyloženém 3000 1 reaktoru. 1500 1 reaktor a filtr se promyje 488,8 kg acetanhydridu a promývací voda se shromáždí v uvedeném 3000 1 reaktoru.
Při udržování teploty na 60 °C až 70 °C se roztok mísí během 3 až 3,5 h s roztokem připraveným následovně: do sklem vyloženého 1500 1 reaktoru se vloží deionizovaná vody /81,32 kg/ a při teplotě max. 30 °C se přidá oxid chromový /135,54 kg/ a ledová kyselina octová /1137,5 kg/. Po ukončení přidávání se teplota udržuje na 60 °C až 70 °C po 3 h, potom se sníží na 20 až 25 °C a udržuje se na této hodnotě alespoň 6 h. Produkt se odstředí pod proudem dusíku a matečné louhy se shromáždí ve vhodném zásobníku. Produkt se promývá 50% kyselinou octovou /150 kg/ a promývací vody se shromáždí s matečnými louhy. Produkt se opět dvakrát promyje 1 % roztokem kyseliny octové /vždy 1050 kg/ a promývací vody se zavedou pro čištění zařízení. Produkt se vyjme z odstředivky a suší se vzduchem při 70 °C až 80 °C.
Touto metodou byl výtěžek diacereinu 52,5 kg.
-6CZ 286702 B6
Získaný produkt byl mikrokrystalický prášek bez pachu, s obsahem vody nižším než 1 % /metoda Karl Fishera/.
ii/ Předběžné čištění surového diacereinu
Do sklem vyloženého 15001 reaktoru se vloží surový diacerein /100 kg/ a methylenchlorid /626,7 kg/ /obchodně dostupný methylenchlorid může být použit/.
Při udržování teploty na 18 °C až 22 °C se přidá triethylamin /26,33 kg/ pro získání pH hodnoty 8 a úplného rozpouštění.
Výsledný roztok se filtruje do sklem vyloženého 3000 1 reaktoru, do kterého byla předem vložena deionizovaná voda /212 kg/ a 80% kyselina octová /108 kg/ při udržování teploty na 18 až 22 °C. 1500 1 reaktor a filtr se promyjí methylenchloridem /83,33 kg/ a roztok se shromáždí v 3000 1 reaktoru. Přidá se přibližně 32% /hmotn./hmotn./ vodný roztok kyseliny chlorovodíkové /6,67 kg/ a výsledná směs se míchá 2 h při 18 °C až 22 °C. Produkt se odstředí a matečné louhy se shromáždí ve vhodném kontejneru. Produkt se opakovaně promyje 80% kyselinou octovou /200 kg/ a potom velkým množstvím deionizované vody tak, že je zajištěno odstranění chloridových iontů z promývací vody.
Získaný produkt se suší vzduchem při 70 až 80 °C.
Ztráta produktu sušením byla nižší než 0,5 %.
Při této metodě čištění byl průměrný výtěžek diacereinu 85 kg.
iii/ Čištění diacereinu methyl CelosolvemR
Do sklem vyloženého 1500 1 reaktoru se vloží diacerein popsaný pod ii/ /130 kg/ a Methyl cellosolveR /698,15 kg/ /ochranná známka 2-methoxyethanolu/ bud čerstvého nebo regenerovaného. Směs se zahřívá na teplotu refluxu po dobu 3 h. Potom se ochladí na +5 °C a udržuje se na této teplotě 1 h.
Produkt se odstředí a matečné louhy se shromáždí ve vhodném kontejneru. Produkt se promyje Methyl CelosolvemR /216,7 kg/ a potom velkým množstvím deionizované vody. Získaný produkt se suší vzduchem při 70 °C až 80 °C.
Ztráta produktu sušením byla 0,5 % hmotn.
Při této metodě čištění byl průměrný výtěžek diacereinu 121,5 kg.
iv/ Čištění diacereinu dimethylacetamidem
Do sklem vyloženého 1500 1 reaktoru se vloží diacerein čištěný, jak bylo popsáno pod iii/ /120 kg/, a bezvodý dimethylacetamin /242,4 kg/, buď čerstvý nebo regenerovaný. Regenerovaný dimethylacetamid, obsahující 0,2 až 3 % vody, se doplní 6,6 kg acetanhydridu/litr vody a směs dimethylacetamid-diacerein se udržuje za míchání po 1 h na 25 °C až 30 °C pod zvýšením teploty na 110 °C.
Směs se udržuje na 110 °C po zahřátí na tuto teplotu po dobu 30 min. Po ochlazení na 0 °C se získaný produkt odstředí a matečné louhy se shromáždí ve vhodném zásobníku. Produkt se promyje dimethylacetamidem /19,2 kg/ a potom deionizovanou vodou /684 kg/. Výsledný produkt se vloží do reaktoru, vyloženého sklem /2000 1/, spolu s deionizovanou vodou /1714,2
-7CZ 286702 B6 kg/. Produkt se míchá 1 h při teplotě místnosti, odstředí se a promyje se šestkrát deionizovanou vodou /68,52 kg vždy/.
Získaný produkt byl sušen vzduchem při 70 až 80 °C.
Při této krystalizační metodě byl průměrný výtěžek diacereinu 112 g.
Struktura získaného produktu byla stanovena následující analytickými údaji:
A/ IR spektrum:
IR spektrum diacereinu dispergovaného v KBr ukazuje:
- série pásů v rozmezí mezi 3300 a 2400 cm'1, které lze přiřadit prodlužovacím vibracím -OH karboxylové skupiny;
- série pásů v rozmezí mezi 3100 a 3000 cm'1, které lze přiřadit vibracím aromatických CH skupin;
- pás při 2930 cm’1, přiřaditelný vibraci CH3 skupin;
- pás při 1769 cm’1, přiřaditelný dvěma karboxylovým skupinám acetátových skupin;
- dva píky při 1690 a 1679 cm’1, přiřaditelné vibracím karbonylových skupin benzochinonového kruhu a karboxylové skupiny;
- pás v rozmezí mezi 1210 a 1025 cm’1, přiřaditelný acetátové skupině;
- signál při 1369 cm’1, přiřaditelný asymetrické deformaci CH3 skupin;
- pás při 1450 cm’1, přiřaditelný asymetrické deformaci uvedených skupin.
B/ 'H-NMR spektrum:
Spektrum bylo měřeno v deuterovaném dimethylsulfoxidu /d6-DMSO/ a vykazuje:
- absorpci mezi 8,6 a 7,6 δ /ppm/ /5H/, přiřaditelnou aromatickým vodíkům,
- velmi široký signál asi při 4,40 δ /ppm/ /1H/, přiřaditelný protonu karboxylové funkce,
- singlet při 2,40 δ /ppm/, přiřaditelný 6 protonům dvou CH3 skupin acetylových skupin.
C/ Elementární analýza:
Nalezené hodnoty odpovídají teoretickým:
nalezeno 61,83 % C, 3,34 % H, vypočteno 61,95 % C, 3,26 % H.
Příklad 2 i/ Surový diacetein se připraví, jak je popsáno v příkladu 1 i/ a byl čištěn následovně:
ii/ První čištění diacereinu
Do 1500 1 sklem vyložené nádoby se vloží 100 kg surového diacereinu, 400 kg primárního /čerstvého a bezvodého/ nebo regenerovaného diethylacetamidu a 6 kg acetanhydridu. Jestliže se použije regenerovaný dimethylacetamid s vlhkostí mezi 0,3 % a 2 %, přidá se 6,6 kg acetanhydridu na každý kg vody obsažené v dimethylacetamidu. Míchá se 30 minut při 25 až 30 °C, zahřeje se na 100 °C a udržuje se na této teplotě 15 minut. Ochladí se na 0 až 2 °C, udržuje se na této teplotě 2 hodiny a produkt se odstředí, matečné louhy se shromáždí ve vhodném kontejneru. Promyjí se 60 kg chladného primárního nebo regenerovaného
-8CZ 286702 B6 dimethylacetamidu s maximální vlhkostí 5 %, potom pečlivě deionizovanou vodou pro odstranění většiny dimethylacetamidu.
Takto získaný produkt se suší horkým vzduchem při 70 až 80 °C.
Výtěžek média: 79 kg.
Regenerace dimethylacetamidu z matečných louhů a promývacích vod
Do sklem vyložené nádoby se vloží matečné louhy a promývací vody. Destiluje se za vakua /15— 50 mmHg/, při teplotě 50 až 80 °C. Takto získaný dimethylacetamid, po analytické kontrole, může být použit pro následující přípravu nebo být skladován.
iii/ Druhé čištění diacereinu
100 kg diacereinu z prvního čištěné se opět krystaluje z dimethylacetamidu, jak je popsáno v odstavci ii/.
Produkt se suší horkým vzduchem při 70 až 80 °C.
Výtěžek média: 90 kg.
Dimethylacetamid může být regenerován z matečných louhů a promývacích vod, jako je popsáno výše.
iv/ Třetí čištění diacereinu
Do 1500 1 sklem vyloženého reaktoru se vloží 100 kg diacereinu, čištěného podle druhé metody čištění /stupeň iii/ tohoto příkladu, 400 kg primárního nebo regenerovaného dimethylacetamidu a 6 kg acetanhydridu. Jestliže se použije dimethylacetamid s vlhkostí mezi 0,3 % a 2 %, přidá se 6,6 kg acetanhydridu na každý kg vody, obsažené v dimethylacetamidu. Míchá se 50 minut při 25 až 30 °C a na této teplotě se udržuje po 15 minut. Odfiltruje se přes tlakový filtr, zařízení se promyje 37,5 kg primárního nebo regenerovaného dimethylacetamidu. ochladí se na 0 až 2 °C, udržuje se na této teplotě 2 hodiny a produkt se odstředí, matečné louhy se shromáždí ve vhodném kontejneru. Suší se až do odstranění většiny vody a pečlivě se promyje deionizovanou vodou pro odstranění většiny dimethylacetamidu.
Takto získaný produkt se suší za vakua při 60 až 65 °C, nebo se použije pro zpracování s ethylalkoholem.
Výtěžek média: 95,5 kg.
Dimethylacetamid může být regenerován z matečných louhů a promývacích vod, jak je popsáno výše.
v/ Zpracování s ethylalkoholem
Toto zpracování se provádí pro odstranění většiny dimethylacetamidu, obsaženého v diacereinu.
Do 1500 1 sklem vyložené nádoby se vloží diacerein ze třetího čištění /stupeň iv/ tohoto příkladu a získaný ze 100 kg diacereinu ze druhého čištění stupeň iii/ tohoto příkladu, a 350 kg filtrovaného primárního nebo regenerovaného ethylalkoholu s maximální vlhkostí 5 %. Zahřeje se na teplotu refluxu a udržuje na této teplotě po 1 hodinu. Ochladí se na 0 až 2 °C, udržuje se na
-9CZ 286702 B6 této teplotě 1 hodinu, odstředí se produkt a suší se do odstranění většiny vlhkosti. Pečlivě se promyje deionizovanou vodou pro odstranění většiny ethylalkoholu.
Takto získaný produkt se suší v horkém vzduchu při 70 až 80 °C.
Maximální výtěžek: 95 kg.
Regenerace ethylalkoholu z odstředěných matečných louhů
Do vhodné nádoby se vloží matečné louhy a ethylalkohol se destiluje za atmosférického tlaku až do teploty 80 °C. Takto destilovaný ethylalkohol, po analytické kontrole, může být použit pro následující přípravy nebo skladován.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy l,8-diacetoxy-3-karboxyanthrachinonu, diacereinu vzorce I /iZ vyznačující se tím, že zahrnuje a/ acetylaci aloinu vzorce II /11/, zpracováním s acetylačním činidlem v inertním ředidle, za přítomnosti báze nebo kyseliny jako katalyzátoru pro získání odpovídajícího acetylovaného produktu vzorce III
    -10CZ 286702 B6 /111/, ch2-ococh3 b/ zpracování acetylovaného produktu III s oxidačním činidlem, pro získání surového diacereinu, c/ čištění surového diacereinu, přičemž se čištění surového diacereinu provádí pomocí stupně čištění, vybraného ze skupiny, zahrnující krystalizací z 2-methoxyethanolu a krystalizací z Ν,Ν-dimethylacetamidu a popřípadě pomocí stupně tvorby soli, který zahrnuje rozpuštění diacereinu v halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle při jeho převedení na sůl triethylaminem, odstranění nerozpustného zbytku, vysrážení diacereinu ve vodném médiu, regeneraci a sušení vysráženého diacereinu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se surový diacerein z oxidačního stupně b/ nejprve čistí pomocí uvedeného stupně tvorby soli za použití methylenchloridu jako halogenovaného rozpouštědla, potom pomocí krystalizace z 2-methoxyethanolu a nakonec pomocí krystalizace z bezvodého Ν,Ν-dimethylacetamidu.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako halogenované rozpouštědlo použije methylenchlorid, triethylamin se použije v množstvích v rozmezí od 1 do 1,3 mol na 1 mol diacereinu, stupeň salifikace se provádí při teplotě od +15 °C do +30 °C, srážení diacereinu ve vodném médiu se provádí přídavkem vodné kyseliny chlorovodíkové.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že acetylačním činidlem je acetanhydrid, acetylace se provádí při teplotě v rozmezí od 30 do 150 °C, za přítomnosti bází nebo kyselin jako katalyzátorů, a oxidačním činidlem je oxid chromový, použitý v ledové kyselině octové při teplotě 0 °C až +100 °C.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že acetylačním činidlem je přebytek acetanhydridu, použitého jako ředidlo, za přítomnosti octanu sodného a reakční teplota je teplota varu reakční směsi.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se množství octanu sodného pohybuje od 1 % do 10 % mol, vztaženo na aloin.
    -11CZ 286702 B6
  7. 7. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se oxid chromový použije v množství od 5 do 15 mol/1 mol výchozího aloinu.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se oxid chromový použije v množství v rozmezí od 7 do 9 mol/1 mol výchozího aloinu a reakční teplota se pohybuje v rozmezí od 20 do +70 °C.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se oxidace reakční směsi provádí na reakční směsi přicházející z acetylačního stupně, bez izolace acetylovaného meziproduktu.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se reakční směs, přicházející z acetylace, filtruje a mísí se při teplotě od +60 do +70 °C se směsí, připravenou smísením vody, v množství, nepřesahujícím stechiometrické množství acetanhydridu, přítomného vreakčním médiu, s oxidem chromovým a ledovou kyselinou octovou.
  11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se čištění provádí podrobením diacereinu třem po sobě jdoucím krystalizacím z bezvodého Ν,Ν-dimethylacetamidu, popřípadě ve směsi s acetanhydridem.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se tři postupné krystalizace z Ν,Ν-dimethylacetamidu provádějí za použití směsí bezvodého Ν,Ν-dimethylacetamidu a acetanhydridu v poměru 400:6 hmotn./hmotn. a jsou následovány krystalizací z ethanolu s maximálním obsahem vlhkosti 5 %.
CZ199590A 1993-07-30 1995-01-12 Process for preparing diacerein CZ286702B6 (en)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT93MI001741A IT1264545B1 (it) 1993-07-30 1993-07-30 Procedimento per la preparazione della diacereina
ES94110551T ES2115814T3 (es) 1993-07-30 1994-07-07 Procedimiento para la preparacion de diacerein.
EP94110551A EP0636602B1 (en) 1993-07-30 1994-07-07 A process for the preparation of diacerein
DK94110551T DK0636602T3 (da) 1993-07-30 1994-07-07 Fremgangsmåde til fremstilling af diacerein
DE69409722T DE69409722T2 (de) 1993-07-30 1994-07-07 Verfahren zur Herstellung von Diacerein
AT94110551T ATE165335T1 (de) 1993-07-30 1994-07-07 Verfahren zur herstellung von diacerein
JP19269394A JP3850458B2 (ja) 1993-07-30 1994-07-26 ジアセラインの製造プロセス
CZ199590A CZ286702B6 (en) 1993-07-30 1995-01-12 Process for preparing diacerein
SK44-95A SK281699B6 (sk) 1993-07-30 1995-01-12 Spôsob prípravy diacereínu
HU9500188A HU221980B1 (hu) 1993-07-30 1995-01-23 Eljárás diacerein előállítására és új acilezett aloin intermedier
US08/376,722 US5670695A (en) 1993-07-30 1995-01-23 Process for the preparation of diacerein
CA002141247A CA2141247C (en) 1993-07-30 1995-01-27 Process for the preparation of diacerein

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT93MI001741A IT1264545B1 (it) 1993-07-30 1993-07-30 Procedimento per la preparazione della diacereina
CZ199590A CZ286702B6 (en) 1993-07-30 1995-01-12 Process for preparing diacerein
SK44-95A SK281699B6 (sk) 1993-07-30 1995-01-12 Spôsob prípravy diacereínu
HU9500188A HU221980B1 (hu) 1993-07-30 1995-01-23 Eljárás diacerein előállítására és új acilezett aloin intermedier
US08/376,722 US5670695A (en) 1993-07-30 1995-01-23 Process for the preparation of diacerein
CA002141247A CA2141247C (en) 1993-07-30 1995-01-27 Process for the preparation of diacerein

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9095A3 CZ9095A3 (en) 1996-07-17
CZ286702B6 true CZ286702B6 (en) 2000-06-14

Family

ID=27543486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ199590A CZ286702B6 (en) 1993-07-30 1995-01-12 Process for preparing diacerein

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5670695A (cs)
EP (1) EP0636602B1 (cs)
JP (1) JP3850458B2 (cs)
AT (1) ATE165335T1 (cs)
CA (1) CA2141247C (cs)
CZ (1) CZ286702B6 (cs)
DE (1) DE69409722T2 (cs)
DK (1) DK0636602T3 (cs)
ES (1) ES2115814T3 (cs)
HU (1) HU221980B1 (cs)
IT (1) IT1264545B1 (cs)
SK (1) SK281699B6 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH689279A5 (fr) * 1995-02-07 1999-01-29 Steba Beheer Bv Procédé de purification de la diacétylrhéine.
IT1283772B1 (it) * 1996-07-31 1998-04-30 Medidom Lab Procedimento per la preparazione di reina e diacereina
IT1283771B1 (it) * 1996-07-31 1998-04-30 Medidom Lab Procedimento per la preparazione di derivati della reina
IT1292132B1 (it) * 1997-06-11 1999-01-25 Synteco S R L Procedimento per la preparazione di diacereina
IT1297038B1 (it) * 1997-12-30 1999-08-03 Medidom Lab Procedimento per la preparazione di reina e suoi diacilderivati
US6797289B2 (en) 1998-02-13 2004-09-28 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US6451771B1 (en) 1999-02-12 2002-09-17 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents anti-catabolic agents and antioxidant agents for protection treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US20070141181A1 (en) 1998-02-13 2007-06-21 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
IT1312309B1 (it) * 1999-05-07 2002-04-15 Synteco Spa Procedimento per la purificazione di diacereina
AR026801A1 (es) 2000-01-12 2003-02-26 Medidom Lab Sustancias para uso en el tratamiento de la psoriasis
IT1318574B1 (it) * 2000-06-13 2003-08-27 Synteco Spa Procedimento per la purificazione di diacereina.
ITMI20022535A1 (it) * 2002-11-29 2004-05-30 Synteco Spa Procedimento per la purificazione della diacereina.
EP2060562A1 (en) 2007-11-16 2009-05-20 Laboratoire Medidom S.A. Dioxoanthracene sulphonate derivatives
WO2009106908A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Laboratoire Medidom S.A. Process for preparing rhein
WO2009106909A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Laboratoire Medidom S.A. Process for the purification of diacerein
WO2011030350A1 (en) 2009-09-08 2011-03-17 Lupin Limited Eco-friendly method for catalytic aerial oxidation of aloe-emodin to rheinal
CN101696164A (zh) * 2009-10-19 2010-04-21 黄再新 一步法用芦荟甙合成双醋瑞因粗品的方法
ITTO20110120A1 (it) 2011-02-11 2012-08-12 Icrom Spa Un nuovo processo di purificazione per derivati antrachinonici
CN104774150B (zh) * 2014-01-14 2017-04-12 北京万生药业有限责任公司 一种双醋瑞因晶体及其制备方法
CN112279767B (zh) * 2020-10-29 2023-02-03 陕西嘉禾生物科技股份有限公司 一种双醋瑞因的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA761627B (en) * 1976-03-16 1978-01-25 C Friedmann Improvements in or relating to the treatment of arthritis
IT1189097B (it) * 1986-05-02 1988-01-28 Proter Spa Sali di diacetilreina e loro impiego terapeutico nel trattamento dell'artrosi
US5393898A (en) * 1991-06-25 1995-02-28 Madaus Ag Method of preparing diacetyl rhein
DE4120989C2 (de) * 1991-06-25 1995-07-27 Madaus Ag Verfahren zur Herstellung von Diacetylrhein

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI931741A1 (it) 1995-01-30
DK0636602T3 (da) 1999-01-11
IT1264545B1 (it) 1996-10-02
EP0636602B1 (en) 1998-04-22
DE69409722T2 (de) 1998-08-13
JP3850458B2 (ja) 2006-11-29
ITMI931741A0 (it) 1993-07-30
ATE165335T1 (de) 1998-05-15
SK4495A3 (en) 1996-08-07
CA2141247C (en) 2004-08-31
SK281699B6 (sk) 2001-07-10
HUT73498A (en) 1996-08-28
DE69409722D1 (de) 1998-05-28
ES2115814T3 (es) 1998-07-01
JPH0753462A (ja) 1995-02-28
CZ9095A3 (en) 1996-07-17
US5670695A (en) 1997-09-23
EP0636602A1 (en) 1995-02-01
CA2141247A1 (en) 1996-07-28
HU221980B1 (hu) 2003-03-28
HU9500188D0 (en) 1995-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286702B6 (en) Process for preparing diacerein
EP3433285B1 (en) An improved process for the preparation of sugammadex
KR100391753B1 (ko) 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,2O-에폭시-1,7β,10β-트리하이드록시-9-옥소-택스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트삼수화물의제조방법
EP0298202A1 (en) Organic salts of physostigmine derivatives
US5616779A (en) Process for the preparation of 2,5-di-phenylamino-terephthalic acid and its dialkyl esters
US4379093A (en) Process for preparing high purity ursodeoxycholic acid
JPS6293297A (ja) アミカシンの合成法
EP0080229A1 (en) Salicylic derivatives of N-acetylcysteine
PL190151B1 (pl) Sposób oczyszczania surowego 5-[N-(2,3-dihydroksypropylo)acetamido]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trójjodoizoftalamidu (joheksolu)
JP3747493B2 (ja) 脂環式ポリカルボン酸及びその酸無水物の製造方法
KR100362224B1 (ko) 디아세레인의제조방법
KR880001236B1 (ko) 프리마이신 염의 제조방법
EP0386538B1 (en) Process for preparing high purity 3-alpha-7-beta-dihydroxycholanic acid
EP0614908B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3beta-Aminocholansäurederivaten
PL179308B1 (pl) Sposóbwywarzania 1,8-diacetoksy-3-karboksyantrachinonu
WO1998056750A1 (en) A process for the preparation of diacerein
DE69115849T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 6-(3-Dimethylaminopropionyl)forskolin
EP0862570B1 (en) Process for the preparation of 9- (2-hydroxyethoxy)methyl]guanine
DE2521088B2 (de) Dihydro- und Tetrahydroabietinsaureanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1041479A (en) Chenodeoxycholic acid
JP3125358B2 (ja) ナフタレンテトラカルボン酸類の精製方法
CN121471073A (zh) 一种电子级2,3,4-三羟基二苯甲酮的绿色合成方法
RU1838293C (ru) Способ очистки 1-нитроантрахинона, полученного нитрованием
JP2768432B2 (ja) イミドエステル化合物およびその製造方法
JPH0753549A (ja) Ｎ−スクシンイミジル−２−キノリンカルボキシレートの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20150112