JPH0753549A - Ｎ−スクシンイミジル−２−キノリンカルボキシレートの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ２−キノリンカルボン酸（ＱＮＡ）とＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）とを１，３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）により脱水縮合さ
せてＮ−スクシンイミジル−２−キノリンカルボキシレ
ート（ＮＳＱ）を製造する際、簡便な方法で収率良く高
純度ＮＳＱを得る方法の提供。 【構成】 ＱＮＡとＮＨＳをＤＣＣにより脱水縮合させ
てＮＳＱを製造する際、反応副生物を濾過除去後の反応
液中に水を添加してＮＳＱを析出させ、濾別回収するこ
とを特徴とするＮＳＱの製造方法、及び粗ＮＳＱを、脂
肪族アルコール類、ケトン類、芳香族炭化水素、エステ
ル、エーテル等の有機溶媒にて洗浄して副生物であるジ
シクロヘキシル尿素等を除去し、精製ＮＳＱを回収する
ことを特徴とするＮＳＱの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬中間体として有用な
Ｎ−スクシンイミジル−２−キノリンカルボキシレート
（以下ＮＳＱと呼ぶ）の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｎ−スクシンイミジル−２−キノリンカ
ルボキシレート（以下ＮＳＱと呼ぶ）は下記の構造式を
有する化合物で医薬中間体として有用な化合物である。

【化１】

【０００３】ＮＳＱは２−キノリンカルボン酸（以下Ｑ
ＮＡと呼ぶ）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（以下Ｎ
ＨＳと呼ぶ）とを１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（以下ＤＣＣと呼ぶ）により脱水縮合させて製造す
ることができるが、有機カルボン酸とＮＨＳをＤＣＣを
用いて脱水縮合し、カルボン酸スクシンイミドエステル
を製造する際、カルボン酸スクシンイミドエステルは水
などに対して活性であることから、反応液中から単離す
る方法として副生するジシクロヘキシル尿素（以下ＤＣ
ウレアと呼ぶ）を濾別後、濾液を減圧下マイルドな条件
下で溶媒を留去させるのが一般的である。

【０００４】又、ＤＣＣによる脱水縮合反応により副生
するＤＣウレアは溶媒に対する溶解度に乏しいことか
ら、反応の進行とともに反応系外に析出するため濾過操
作により大部分分別可能である。しかしながらＤＣウレ
アを分別した後の濾液を濃縮等の操作により単離された
生成物内には数％ＤＣウレアが混在するのが一般的であ
る。これを除去する方法としては晶析を繰り返したり、
クロマトグラフィー等による吸着操作によって除去する
のが一般的である。しかしながらこれらの方法は操作が
繁雑であったり、収率の低下を招くものである。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らはＱＮＡと
ＮＨＳをＤＣＣにて脱水縮合した反応液からＮＳＱを効
率良く回収する方法及び回収された粗製ＮＳＱに含有さ
れるＤＣウレアを主とする不純物を除去する方法につい
て鋭意検討した処、反応液から副生物濾過後の濾液をそ
のまま減圧下濃縮すると、このＮＳＱ自体不安定である
ため着色を伴なう分解反応が一部起ることが判明した。

【０００６】又、ＤＣウレアを主とする不純物を除去す
るための再結晶や再沈殿の試みは、操作の段階で加水分
解などの変質を受け、歩留りの低下を招くとともにＤＣ
ウレアを完全には除去しきれない。

【０００７】又、クロマトグラフィー等による吸脱着操
作においては目的物自体溶媒に対する溶解度が低いこと
などから操作が繁雑で効率良く除去出来ないことが判明
した。

【０００８】そのため、先ず反応液中からＮＳＱを分解
させることなく効率よく回収し、その後ＤＣウレアを主
とする不純物を簡便に除去する方法を見い出すことがＮ
ＳＱを経済的に有利に製造する上で極めて重要な課題で
あることを本発明者らは知った。

【０００９】従って本発明の目的は脱水縮合反応液中か
ら効率良くＮＱＳを回収し、さらにＤＣウレアを主とす
る不純物を、経済的に有利に除去する方法を提供するこ
とにある。

【００１０】本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検
討を行った結果、本発明の目的物であるＮＳＱは活性エ
ステルであり、水との反応で極めて簡単に加水分解を受
けるが、水との固−液スラリー状態では比較的安定で、
急激な加水分解が起らず、又水への溶解も少ない性質に
着目した。そこで反応副生物濾過後の脱水縮合反応液へ
ＮＳＱに対する貧溶媒として、あえて水を添加した結
果、極めて短時間の後にＮＳＱ結晶が析出し、その後の
濾過操作により簡単に濾別出来ることを見い出した。

【００１１】又、この濾別した粗製ＮＳＱにはＤＣウレ
アを初めとする不純物が混入しているが、これを除去
し、精製するための手段としてこのＮＳＱ自体、有機溶
媒に対する溶解度が低いことに着目し、この粗製ＮＳＱ
を有機溶媒で洗浄することでＮＳＱを精製出来ることを
見い出し本発明を完成するに至った。

【００１２】すなわち、ＱＮＡとＮＨＳをＤＣＣにより
脱水縮合した後、副生物を濾過した反応濾液に、貧溶媒
として効率は良いが加水分解の危険を伴なう水を添加
し、反応液全体としてのＮＳＱに対する溶解度を下げ、
粗結晶を濾別する。濾別された粗ＮＳＱに含まれる不純
物は主にＤＣウレアであり、このＤＣウレア自身一般に
有機溶媒に対する溶解度は低いが、特定の溶媒中ではＮ
ＳＱの有機溶媒に対する溶解度よりも大きいため、その
溶解度差を利用すればＮＳＱはほとんど溶解しないがＤ
Ｃウレアはわずかに溶解するので、不純物は有機溶媒へ
抽出される。そしてスラリー状に残ったＮＳＱを濾過等
の操作により分別することにより精製ＮＳＱが得られ
る。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明はかかる知見に基
づいてなされたものであり、ＱＮＡとＮＨＳを親水溶媒
中、ＤＣＣにより脱水縮合させてＮＳＱを製造する方法
において、反応副生物を濾過除去後の反応液中に水を添
加してＮＳＱを析出させ、濾別回収することを特徴とす
るＮＳＱの製造方法、及びＱＮＡとＮＨＳをＤＣＣによ
り脱水縮合して得られた、ＤＣウレアを不純物として含
有する粗ＮＳＱを有機溶媒にて洗浄してＤＣウレアを除
去し、精製ＮＳＱを回収することを特徴とするＮＳＱの
製造方法である。

【００１４】本発明において用いられる脱水縮合反応溶
媒に制限はないが、水を貧溶媒として添加することから
親水性溶媒が好ましく特にジメチルフォルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プ
ロトン性溶媒が好ましい。反応溶媒量は粗ＮＳＱの重量
に対して３〜３０倍、好ましくは７〜１５倍の重量であ
る。

【００１５】脱水縮合反応による生成物はＮＳＱの他、
ＤＣウレア等が副生するので、これを濾別し、反応副生
物を濾過除去し、濾別後の反応液中に貧溶媒として水を
添加し、ＮＳＱを析出させ濾別回収する。添加する水の
量には制限はないが、容積効率や、廃液処理の負担を軽
減するためにも、用いた脱水縮合反応溶媒量に対して、
１５％〜１００％程の添加が好ましい。

【００１６】水の添加によって水／反応溶媒混合液に対
するＮＳＱの溶解度は低下してＮＳＱが析出され、濾別
回収することができる。また水添加による加水分解は実
質的に起こらず、かくして得られた粗ＮＳＱ中には副生
物であるＤＣウレア以外にはＮＳＱの加水分解物である
ＱＮＡ及びＮＨＳがわずかに残っているがその量は少な
い。

【００１７】ＱＮＡとＮＨＳとをＤＣＣにより脱水縮合
させて得られた粗ＮＳＱには通常不純物としてＤＣウレ
アが含有されているが、これは特定の有機溶媒により洗
浄することにより除去することができる。有機溶媒で洗
浄する精製法において、用いられる粗ＮＳＱは、ＱＮＡ
とＮＨＳをＤＣＣにて脱水縮合反応により得られたもの
であれば何でも良く、上記のように貧溶媒に水を添加し
分別させたものでも、他の方法で分別させたものでも良
い。又、この粗製ＮＳＱに含まれる不純物量の多少にも
制限はない。すなわち不純物量に比例して、洗浄に用い
る有機溶媒量を増加させれば目的は達成される。

【００１８】具体的な不純物として考えられるものは脱
水縮合副生物のＤＣウレアの他、処理操作の過程で加水
分解されて生成したＱＮＡやＮＨＳなどが考えられる
が、これらが不純物として混在する量に制限はない。

【００１９】本発明に用いられる有機溶媒は、ＤＣウレ
アに対する溶解度がＮＳＱに対する溶解度よりも大きい
ものであり、脂肪族アルコール類、ケトン類、芳香族炭
化水素、エステル及びエーテルからなる群より選ばれ
る。

【００２０】より具体的には、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノー
ル、ｔ−ブタノール等の脂肪族アルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、酢酸メチル、酢
酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
などを例示できるがこれらに限定されるものではなく、
又、２種以上の混合溶媒や、水との混合溶媒を用いう
る。これらの中では、イソプロピルアルコールや、アセ
トン、メチルエチルケトンなどが特に好ましい。

【００２１】本発明に用いられる洗浄法は固−液の接触
があればどのような洗浄操作においても可能であるが、
単に固体の粗製ＮＳＱと有機溶媒を混合し、スラリー状
として撹拌洗浄するリパルプ洗浄でこと足りる。洗浄時
の液温は用いる有機溶媒の沸点以下が好ましいが、ＮＳ
Ｑの分解や変性がない程度の液温を選択することが出来
る。

【００２２】

【実施例】以下に本発明の実施例を挙げるが、本発明は
これに限定されるものではない。 ［実施例１］１００リットル反応釜内でＱＮＡ７ｋｇと
ＮＨＳ５ｋｇをＤＭＦ７０ｋｇに溶解し、１０℃前後に
冷却後、ＤＣＣ１０ｋｇを添加し、内温１０〜１５℃で
４時間撹拌した。脱水縮合反応の結果、副生したＤＣウ
レアを濾別後濾液を５℃前後に冷却した後水を４０ｋｇ
添加した。１０℃前後にて３０分撹拌後析出した結晶を
濾別し、白色の粗製ＮＳＱを１０．７ｋｇ得た。

【００２３】得られた粗製ＮＳＱを、ＬＣ−ＩＳ法（内
部標準法液体クロマトグラフィー）にて定量した結果を
表１に示した。粗製ＮＳＱ中にはＤＣウレアの他にＮＳ
Ｑの加水分解によると思われるＱＮＡやＮＨＳがわずか
に残っているが未同定物は僅かであった。

【００２４】

【表１】

【００２５】［比較例１］実施例１と同様に脱水縮合反
応を行ない、ＤＣウレアを濾別した後の濾液を減圧下７
０〜８０℃で濃縮した。得られた粗ＮＳＱの収量は１２
ｋｇであったが、ピンク乃至赤色に着色し、ＬＣ−ＩＳ
分析の結果ＮＳＱの純度は７５．２％であり、分解物と
見られる未同定物が混在していた。

【００２６】［実施例２］実施例１にて合成した粗製Ｎ
ＳＱ７．５ｋｇと、９０ｋｇのイソプロピルアルコール
を１００リットル反応釜に仕込み、内温３０〜３５℃で
約３０分撹拌後、スラリー状液を遠心濾過機にて濾別
後、イソプロピルアルコール５ｋｇでリンス洗浄した。
遠心分離機から取り出し乾燥後６．９ｋｇの精製ＮＳＱ
が得られた。ＱＮＡからの総合収率は８８．８モル％で
あった。

【００２７】精製ＮＳＱをＬＣ−ＩＳ法にて分析し、洗
浄前の粗ＮＳＱと比較した結果を表２に示す。ＤＣウレ
アを初めとする不純物はほとんど除去され、洗浄による
ＮＳＱの損失は僅か１％であった。

【００２８】

【表２】

【００２９】［実施例３］比較例１にて合成した粗製Ｎ
ＳＱ７．５ｋｇと、１１０ｋｇのイソプロピルアルコー
ルを実施例２と同様に処理した。得られたＮＳＱ収量は
６．１４Ｋｇであり、ＱＮＡからの総合収率は８１モル
％であった。ＬＣ−ＩＳ法にて分析し、洗浄前の粗製Ｎ
ＳＱと比較した結果を表３に示す。ＤＣウレアを初めと
する不純物や、濃縮操作時の分解物と思われる未同定物
は大部分除去されたが、洗浄によるＮＳＱの損失は２％
であった。

【００３０】

【表３】

【００３１】

【発明の効果】本発明によればＱＮＡとＮＨＳのＤＣＣ
による脱水縮合反応により得られる反応から副生物ＤＣ
ウレアを濾過後の反応濾液に、水を添加することにより
極めて簡便にＮＳＱが回収され、さらにそれを単に有機
溶媒にて洗浄することにより粗ＮＳＱ中のＤＣウレア等
の不純物をほとんど除去することができるので、高純度
のＮ−スクシンイミジル−２−キノリンカルボキシレー
トを工業的に有利な方法で得ることができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−キノリンカルボン酸とＮ−ヒドロキ
   シスクシンイミドを１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
   イミドにより脱水縮合させてＮ−スクシンイミジル−２
   −キノリンカルボキシレートを製造する方法において、
   反応副生物を濾過除去後の反応液中に水を添加してＮ−
   スクシンイミジル−２−キノリンカルボキシレートを析
   出させ、濾別回収することを特徴とするＮ−スクシンイ
   ミジル−２−キノリンカルボキシレートの製造方法。
2. 【請求項２】 ２−キノリンカルボン酸とＮ−ヒドロキ
   シスクシンイミドを１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
   イミドにより脱水縮合して得られたジシクロヘキシル尿
   素を不純物として含有する粗Ｎ−スクシンイミジル−２
   −キノリンカルボキシレートを、脂肪族アルコール類、
   ケトン類、芳香族炭化水素、エステル及びエーテルから
   なる群より選ばれる有機溶媒にて洗浄してジシクロヘキ
   シル尿素を除去し、精製Ｎ−スクシンイミジル−２−キ
   ノリンカルボキシレートを回収することを特徴とするＮ
   −スクシンイミジル−２−キノリンカルボキシレートの
   製造方法。
3. 【請求項３】 粗Ｎ−スクシンイミジル−２−キノリン
   カルボキシレートが請求項１記載の方法により濾別回収
   されて得られたものであることを特徴とする請求項２記
   載のＮ−スクシンイミジル−２−キノリンカルボキシレ
   ートの製造方法。