CZ286705B6 - Cyclopeptide, process of its preparation, its use and pharmaceutical preparation containing thereof - Google Patents
Cyclopeptide, process of its preparation, its use and pharmaceutical preparation containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286705B6 CZ286705B6 CZ19951073A CZ107395A CZ286705B6 CZ 286705 B6 CZ286705 B6 CZ 286705B6 CZ 19951073 A CZ19951073 A CZ 19951073A CZ 107395 A CZ107395 A CZ 107395A CZ 286705 B6 CZ286705 B6 CZ 286705B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- arg
- asp
- gly
- cyclopeptide
- Prior art date
Links
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 19
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- WUUZOAUUYYEMOV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(aminomethyl)thiophen-2-yl]acetic acid Chemical compound NCC1=CC=C(CC(O)=O)S1 WUUZOAUUYYEMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- -1 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N Arg-Gly-Arg Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 2
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPSIKROCCEKQR-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpyrrole-2,5-dione Chemical compound SC1=CC(=O)NC1=O BHPSIKROCCEKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 1
- 101000911790 Homo sapiens Sister chromatid cohesion protein DCC1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 1
- 102400001240 Inter-alpha-trypsin inhibitor light chain Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 102100027040 Sister chromatid cohesion protein DCC1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical class CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/52—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with only normal peptide links in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká cyklopeptidu, způsobu jeho přípravy, jeho použití zvláště pro výrobu farmaceutického prostředku, a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Podobný cyklopeptid jako podle vynálezu je znám (Pharmazie 40 (8), str. 532 až 535, 1985). Přesto se však hledají stále nové sloučeniny, které by měly hodnotné vlastnosti a zvláště sloučeniny, kterých by se mohlo používat pro výrobu farmaceutických prostředků. Vynález se týká takového úsilí.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový cyklopeptid obecného vzorce I
Cyklo-CArg-Gly-Asp-R1) (I) kde znamená
R1 skupinu o-aminomethyl-o'-karboxybifenylovou (Bish), 2-aminomethyl-5-karboxymethylthiofenovou (Act) nebo 2-karboxy-8-amino-4-thiapiperolidin-9-onovou (Btd), a jeho fyziologicky vhodné soli ve formě enantiomeru nebo diastereomerů.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají hodnotné farmaceutické vlastnosti. Především působí jako inhibitory integrinu, přičemž obzvláště brzdí vzájemné působení β3integrinovaných receptorů s ligandy. Obzvláštní účinnost vykazují sloučeniny v případě integrinů ανβι, ανβ3, ανβ5, ανβό a «ι i b β3· Toto působení lze dokázat například způsobem, který popsal
J.W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990). Kromě toho mají sloučeniny obecného vzorce I také protizánětlivé působení. Všechna tato působení lze dokázat způsoby o sobě známými z literatury.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se může používat jakožto léčivě účinných látek v lidské a veterinární medicíně, zvláště pro profylaxi a pro ošetřování nemocí krevního oběhu, trombózy, srdečního infarktu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, nádorových onemocnění, osteolytických onemocnění, zvláště osteoporózy, při angingenezi a restenóze po anginoplastii. Kromě toho se sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I může používat pro zlepšení hojení ran.
Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vhodné jakožto antimikrobiálně a antivirálně účinné látky, které mohou bránit infekcí, působeným například bakteriemi, houbami, kvasinkami nebo viry. Sloučeniny podle vynálezu se proto mohou podávat s výhodou jakožto doprovodné antimikrobiálně účinné látky při zásazích do organismu, při kterých se používá pro tělo cizích látek, jako jsou například biomateriály, implantáty, katétry nebo kardiostimulátory. Působí tudíž také jakožto antiseptika.
- 1 CZ 286705 B6
Používané zkratky aminokyselinových zbytků znamenají zbytky následujících aminokyselin:
Act kyselina 2-aminomethylthiofen-5-octová
Asp kyselina asparagová
Asp(OR) β-ester kyseliny asparagové
Biph kyselina o-aminomethylbifenyl-o'-karboxylová
Btd kyselina 8-amino-4-thiapiperolidin-9-on-2-karboxylová
Gly glycin
Dále znamenají:
BOC terč, butoxykarbonyl
CBZ benzyloxykarbonyl
DCC1 dicyklohexylkarbodiimid
DMF dimethylformamid
EDC1 N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid
Et ethyl
FMCO 9-fluorenylmethoxykarbonyl
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
Me methyl
Mtr 4-methoxy-2,3,6-trimethyIfenylsulfonyl
Obut terc.-butoxy
OMe methoxy
Oet ethoxy
POA fenoxyacetyl
TBTU 2-( 1 H-benzotriazol-1 —y 1)— 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát
TFA kyselina trifluoroctová
Pokud se shora uvedené aminokyseliny mohou vyskytovat v několika enantiomemích formách, týká se vynález vždy například v případě podílu sloučenin obecného vzorce I všech těchto forem a jejich směsí (například DL-forem). Kromě toho mohou být aminokyseliny, například jako podíly sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, chráněny odpovídajícími o sobě známými chránícími skupinami.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí ve formě enantiomeru nebo diastereomeru podle vynálezu spočívá vtom, že se tyto sloučeniny uvolňují z příslušného či odpovídajícího cyklopeptidu obecného vzorce I, jehož Arg podíl je chráněn 4-methoxy-2,3,6trimethylfenylsulfonylovou skupinou a R1 má shora uvedený význam, zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním prostředkem, nebo se peptid obecného vzorce II
H-Z-OH (II) kde znamená
Z -Arg-Gly-Asp-R1-Gly-Asp-R-Arg-Asp-R-Arg-Gly
-R’-Arg-Gly-Asp- nebo
-Arg-Gly-Asp-R1-2CZ 286705 B6 kde R1 má v nároku 1 uvedený význam, nebo peptid obecného vzorce II, kde Z má shora uvedený význam a jehož Arg podíl je chráněn 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonylovou skupinou, nechává reagovat s cyklizačním činidlem a/nebo se bazická nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I převádí pracováním kyselinou nebo zásadou na svoji sůl.
Symbol R1 a Z má vždy v souvislosti s obecným vzorcem I a II uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Se zřetelem se skupinu symbolu R1 jsou stejně výhodné všechny shora uvedené významy. Vynález se tedy týká stejně cyklických pentapeptidů a tetrapeptidů.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich přípravu se mohou připravovat o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například v základní literatuře, jako je HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom se může používat i obměn těchto způsobů, které zde nejsou blíže připomínány.
Peptidový stavební kámen Btd je možné připravovat způsobem, který popsal U. Nagai a kol., Tetrahadron 49, str. 3577 až 3592 (1993).
Výchozí látky se popřípadě mohou vytvářet také in šitu, přičemž se tedy z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají reagovat na sloučeninu obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou připravit tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Výhodné výchozí látky pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu mají místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxyskupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny, s výhodou mají místo jednoho atomu vodíku, který je vázán na atom dusíku, skupinu chránící aminoskupinu, například sloučeniny, odpovídající obecnému vzorce I, které však mají místo NH2 skupiny skupinu NHR'- (kde znamená R' skupinu chránící aminoskupinu, například skupinu BOC nebo CBZ).
Dále jsou výhodnými výchozí látky, které místo atomů vodíku hydroxylová skupiny obsahují chránící skupinu, například sloučeniny, odpovídající obecnému vzorce I, které však mají místo hydroxyfenylové skupinu RO-fenylovou skupinu (kde znamená R skupinu chránící hydroxyskupinu).
V molekule výchozí látky může být také několik stejných nebo různých chráněných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou se v četných případech také selektivně odštěpovat.
Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je o sobě znám a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné ke chránění (blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které však lze snadno odštěpit, jakmile dojde k žádané chemické reakci na jiných místech molekuly. Jakožto takové typické skupiny se uvádějí zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož skupiny, chránící aminoskupinu, se mohou po proběhlé žádané reakci (nebo po reakčním sledu) odštěpit, nejsou jejich druh a velikost ostatně kritické: výhodné jsou však skupiny s 1 až 20, zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ má význam v souvislosti s předmětným způsobem v nejširším smyslu. Zahrnuje acylové skupiny, odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin a obzvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxy
-3 CZ 286705 B6 karboxylové a především aralkoxykarboxylové skupiny. Jakožto příklad takových acylových skupin se uvádějí alkanoylová skupiny, jako acetylová, propionová a butyrylová skupina; aralkanoylová skupina, jako skupina fenylacetylová; aroylová skupina, jako skupina benzoylová nebo toluylová; aryloxyalkanoylová skupina, jako skupina POA; alkoxykarbonylová skupina, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, BOC, 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylová skupina, jako skupina CBZ („karbobenzoxy“), 4- methoxybenzyloxykarbonylová, FMOC; arylsulfonylová skupina, jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupina BOC a Mtr, dále CBZ, FMOC, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chránící hydroxyskupinu“ je rovněž o sobě znám a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné ke chránění hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které však lze snadno odštěpit, jakmile dojde k žádané reakci na jiném místě molekuly. Jakožto takové typické skupiny se uvádějí shora jmenované nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové a také alkylové skupiny. Jelikož skupiny, chránící hydroxyskupinu, se mohou po proběhlé žádané reakci (nebo po reakčním sledu) odštěpit, nejsou jejich druh a velikost kritické: výhodné jsou však skupiny s 1 až 20, zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady takových skupin, chránících hydroxyskupinu se uvádějí skupina benzylová, p-nitrobenzoylová, ptoluensulfonylová, terc.-butylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a terc.-butylová. Skupiny COOH v kyselině asparagové a glutaminové jsou s výhodou ve formě svého terc.-butylesteru (například Asp(Obut).
Jakožto výchozí látky se používané funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I mohou připravovat o sobě známými způsoby syntézy aminokyselin a peptidů, které se uvádějí například v uvedených základních knihách a ve zveřejněných přihláškách vynálezu, například také způsobem v pevné fázi, který popsal Merrifield (B.F. Gysin a R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, str. 3102 a další (1972). Obzvláště výhodným je způsob přípravy podle FMOC v průtokovém reaktoru, který popsal A. Jonczyk a Meienhofer v publikaci Peptides, Proč. 8th Am. Pept. Symp., str. 73-77 (1983) vydavatel V.J. Hbruby a D.H. Rich), Pier Co., Rockford.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I zjejich funkčních derivátů je možné - podle typu použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako ke kyselina trichloroctová, nebo sulfonovými kyselinami, jako je kyselina benzensulfonová nebo ptoluensulfonová. Je možná přítomnost přídavného inertního rozpouštědla, není však vždy potřebná. Jako inertní rozpouštědla se hodí přednostně organické, například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo izopropanol, jakož také voda. V úvahu přichází také vzájemné směsi právě uvedených rozpouštědel. S výhodou se používá trifluoroctové kyseliny v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, chloristá kyselina ve formě směsi kyseliny octové a 70 % kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro štěpení je s výhodou 0 až 50 °C, především se pracuje při teplotě 15 až 30 °C (při teplotě místnosti).
Skupiny BOC, Obut a Mtr se mohou odštěpovat například s výhodou kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C, skupiny FMOC přibližně 5 až 50% roztokem sekundárních aminů, jako dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například CBZ nebo benzylová skupina) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je palladium, účelně na uhlí jakožto nosiči). Jakožto rozpouštědla se pro toto odstraňování hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například
-4CZ 286705 B6 alkoholy, jako methanol nebo ethanol, nebo amidy, jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě 0 až 100 °C a za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C a za tlaku 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza skupiny CBZ se daří dobře například 0,1 až 1 MPa. hydrogenolýza skupiny CBZ se daří dobře například na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu, nebo amoniumformiátem (místo vodíku) na palladiu na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také připravovat cyklizaci sloučenin obecného vzorce II za podmínek peptidové syntézy. Přitom se postupuje účelně o sobě známými způsoby peptidové syntézy, popsanými například v publikaci Houben-Weyl, l.c. svazek 15/11, str. 1 až 806 (1974).
Reakce se daří výhodně v přítomnosti dehydratačních prostředků, jako jsou například karbodiimidy, jako DCCL nebo EDC1, dále anhydrid propanfosfonové kyseliny (Angew. Chem., 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazid nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin v inertním rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlík jako dichlormethan, ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amid jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, nitril jako acetonitril nebo ve směsi rozpouštědel při teplotě přibližně -10 až 40, s výhodou 0 až 30 °C. K podpoře intramolekulámí cyklizaci oproti intermolekulámí peptidové vazbě je účelné pracovat ve zředěných rozpouštědlech (princip ředění).
Místo sloučenin obecného vzorce II jsou vhodné také reaktivní deriváty těchto sloučenin, například deriváty, ve kteiých jsou reaktivní skupiny přechodně blokovány chránícími skupinami. Deriváty aminokyseliny obecného vzorce II se mohou používat například ve formě svých aktivovaných esterů, které se účelně vytvářejí in šitu, například přísadou HOBt nebo Nhydroxysukcinimidu.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou zpravidla nové. Připravují se o sobě známými způsoby, například shora uvedenými způsoby peptidové syntézy a za odštěpení chránících skupin.
Zpravidla se připravuje nejdříve chráněný peptidový ester obecného vzorce R'-Z-OR, například BOC-Z-OMe nebo BOC-Z-Oet, které se nejdříve zmýdelňují za získání kyselin obecného vzorce R'-Z-OH, například BOC-Z-OH. Z těchto kyselin se odštěpuje chránící skupina symbolu R', čímž se získají volné peptidy obecného vzorce H-Z-OH (obecného vzorce Π).
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky vhodné soli. Tak se mohou používat anorganické kyseliny, jako je například kyselina sírová, dusičná, halogenovodíková, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečná, jako ortofosforečná, sulfamidová, dále organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou například kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropinová, 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikráty, se mohou používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně lze kyseliny obecného vzorce I převádět zásadami na jejich fyziologicky vhodné kovové nebo amoniové soli. Jakožto soli přicházejí v úvahu zvláště soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amoniové, dále substituované amoniové soli, jako jsou například soli dimethylamoniové, diethylamoniové, diizopropylamoniové, monoethanolaminové, diethanol
-5CZ 286705 B6 amoniové, triethanolamoniové, cyklohexylamoniové a dicyklohexylamoniové a dibenzylethylendiamoniové soli a dále například soli s N-methyl-D-glukaminem nebo s argininem nebo lysinem.
Nových sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí je možno používat k výrobě farmaceutických prostředků tak, že se uvedou do vhodné dávkovači formy společně s nejméně jedním nosičem nebo s pomocnou látkou, případně s alespoň jednou další účinnou látkou. Takto získané prostředky mohou sloužit k humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosičové substance přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, hodící se k enterálnímu (například orálnímu nebo rektálnímu), parenterálnímu (například intravenóznímu) nebo místnímu (například topickému, dermálnímu, oftalmickému nebo nasálnímu) podání nebo k podání ve formě inhalačního spreje a jež nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, například voda, nebo vodné izotonické roztoky kuchyňské soli, nižší alkoholy, rostlinné oleje, benzylakoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecitin, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, celulóza, vazelína. K orálnímu podání slouží obzvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky; zajímavé jsou zejména lakové tablety a kapsle s povlaky, odolávajícími žaludečním šťávám, například kapslové obálky. K rektálnímu podání slouží čípky, k parenterálnímu podání roztoky, především olejovité nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. K topickému podání se hodí například roztoky, kterých lze použít ve formě očních kapek, dále suspenze, emulze, krémy, masti nebo komprimáty. K inhalačnímu podání jako inhalačního spreje mohou být použity spreje, obsahující účinnou látku buď v roztoku nebo s suspenzi v nosném plynu nebo ve směsi nosného plynu (například v oxidu uhličitém nebo ve fluorchlorovaném uhlovodíku). Účelně se při tom používá účinné látky v mikronizovaném stavu, přičemž může být přidáno jedno nebo několik přídavných fyziologicky vhodných rozpouštědel, například ethanol. Inhalační roztoky mohou být podávány obvyklými inhalačními přístroji. Nové sloučeniny mohou být také lyofilizovány a získané lyofilizáty mohou sloužit například k výrobě injekčních prostředků. Injekce mohou být při tom aplikovány jako bolus nebo jako kontinuální infúze (například intravenózně, intraperitoneálně, intramuskulámě, subkutánně nebo intrathekálně). Uvedené prostředky mohou být sterilovány, a/nebo mohou obsahovat pomocné látky jako konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufiy, barviva a/nebo parfémy. Popřípadě mohou obsahovat ještě alespoň jednu další účinnou látku, například alespoň jeden vitamin.
Látky podle vynálezu mohou být podávány zpravidla podobně jako známé, obchodně dostupné peptidy, obzvláště však obdobně jako sloučeniny, popsané v americkém patentovém spise číslo 4 472305, s výhodou v dávkách přibližně 0,05 až 500 mg, obzvláště 0,5 až 100 mg v dávkovači jednotce. Denní dávkování je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Speciální dávka pro každého jednotlivého pacienta závisí však na různých faktorech, například na účinnosti použité speciální sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, na stravě, na době a cestě podávání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti příslušného onemocnění, pro něž je terapie určena. Přednost se dává parenterálnímu podání.
Sloučenin podle obecného vzorce I je možno dále používat jako integrinových ligandů k výrobě sloupců pro afinitní chromatografii ke znázornění čistoty integrinů.
Ligand, t.j. peptidový derivát obecného vzorce I, se při tom kovalentně váže na polymemí nosič přes ukotvující funkce.
Jako polymemí nosiče se zde hodí v peptidové chemii o sobě dobře známé polymemí tuhé fáze s přednostně hydrofílními vlastnostmi, například zesítěné polycukry, jako celulóza, sefaróza nebo SephadexR, akrylamid, polymery na polyethylenglykolové bázi nebo TetrakelpolymeryY
-6CZ 286705 B6
Jako ukotvující funkce, spojené spolymemími nosič, se hodí především lineární alkylové řetězce se 2 až 12 atomy uhlíku, které jsou svým jedním koncem vázány k polymeru a na druhém konci mají funkční skupinu, jako například skupinu hydroxylovou, aminovou, merkatoskupinu, maleinimidovou nebo skupinu -COOH a hodí se k vazbě s funkčním bočním řetězcem příslušného peptidu.
Při tom je možné, že peptid je vázán přímo, nebo rovněž prostřednictvím druhé ukotvující funkce, s kotvou polymeru.
Kromě toho mohou být určité zbytky aminokyselin, které jsou součástí peptidů obecného vzorce I, modifikovány ve svých bočních řetězcích tak, že jsou k dispozici pro ukotvení prostřednictvím například skupin NH2, SH-, OH-, NH2 nebo -COOH- s kotvou polymeru.
Příkladem zbytků aminokyselin, jejichž boční řetězce mohou sloužit přímo jako ukotvující funkce, jsou Arg nebo Asp.
Příklady kotev, které mohou být vázány prostřednictvím volných aminoskupin, jsou zbytky, jako například -CO-CnH2n-NH2, -CO-CnH2n-OH, -CO-CnH2n-SH, nebo -CO-CnH2n-COOH, kde znamená n 2 až 12, přičemž není délka alkylenového řetězce rozhodující a řetězec může být případně nahražen také například odpovídajícími arylovými nebo alkylarylovými skupinami.
C-koncové kotvy, které mohou být vázány na volné kyselinové skupiny, jsou například skupiny -O-C2H2n-SH, -O-C2H2n-OH, -O-CnH2n-NH2, -0-CnH2n-COOH, -NH-C2H2n-Sh, -NHC2H2n-OH, -NH-CnH2n-NH2 nebo -NH-CnH2n-COOH, přičemž pro n a pro alkylenový řetězem platí totéž jako v předchozím odstavci.
Výroba materiálů pro afinitivní chromatografií k čištění integrinu probíhá za o sobě známých podmínek, běžných pro kondenzaci aminokyselin, a bylo o nich pojednáno už v odstavci o výrobě sloučenin obecného vzorce I.
V případě kotev, obsahujících thion, se nabízejí adiční reakce, jako je Michaelova adice na maleinimidové deriváty nebo vytváření disulfidů s jedním thiolem, vázaným na polymer.
Všechny teplotní údaje v následujících příkladech jsou ve stupních Celsia. V následujících příkladech znamená „obvyklé zpracování“: přidá se případně voda, neutralizuje se, extrahuje se etherem nebo dichlormethanem, oddělí se, organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, odpaří a vyčistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. RT znamená dobu retence (v minutách) u HPLC na systému A: LichrosorbR RP selecí B (250 x 4; 5 pm) nebo na systému B:LichrosorbR RP 18 (250 x 4; 5 pm); eluční činidlo (systém A): 0,3% trifluoroctová kyselina ve vodě; gradient izopropanolu objemově 0 až 80 %; 50 minut při 1 ml/min. Tok detekce při 215 nm. Eluční činidlo (systém B); eluent A: 0,1% trifluoroctová kyselina ve vodě; eluent B: 0,1% trifluoroctová kyselina v systému acetonitril/voda (9:1); gradient 20 až 90% B; 50 minut při 1 ml/min. M+ = molekulární vrchol ve hmotovém spektru, získaný po způsobu bombardování rychlými atomy (FAB), přičemž udaná molekulová hmotnost je zvýšena o jednu hmotnostní jednotku v porovnání s vypočtenou hodnotou.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 0,4 g H-Arg(Mtr)-Gly-Asp-Brd-Ona [získaný příklad z FMOC-Arg(Mtr)-Gly-AspBtd-O-Wang, přičemž O-Wang znamená zbytek 4-oxymethylfenoxymethylpolystyrolové pryskyřice, používaný u modifikovaných Merifieldových způsobů, odštěpením FMOC-skupiny systémem piperidin/dimethylformamid a odštěpením pryskyřice systéme trifluoroctová kyselina/dichlormethanu (1:1)] v 15 ml dimethylformamidu (DMF) se zředí 85 ml dichlormethanu a nechává se reagovat s 50 mg hydrogenuhličitanu sodného. Po ochlazení ve směsi suchého ledu a acetonu se přidá 40 μΐ difenylfosforylazidu. Po 16 hodinách stání při teplotě místnosti se roztok zahustí. Koncentrát se odfiltruje (sloupec Sephadex G 10 ve směsi izopropanolu s vody 8 : 2) a pak se obvyklým způsobem vyčistí pomocí HPLC. Získá se cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Btd).
Obdobně se získají cyklizací odpovídajících lineárních peptidů: cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Biph 1) cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Biph2) cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Act)
Příklad 2
Roztok 0,28 g cyklo-(Arg-Mtr)-Gly-Asp-Btd) [získatelný cyklizací podle příkladu 1] v 8,4 ml trifluoroctové kyseliny (TFA), 1,7 ml dichlormethanu a 0,9 ml thiofenolu se nechá stát 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se zahustí a po zředění vodou se vymrazováním vysuší. Výsledkem gelové filtrace na Sefadexu G 10 (kyselina octová/voda 1:1) a následného čištění preparativní HPLC za daných podmínek je cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd); RT = 13,2; Nf 527.
Obdobně se získají:
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Biphl) cyklo(Arg-Gly-Asp-Biphl); RT = 20,7; M+ 538.
z cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Bihp2) cyklo(Arg-Gly-Asp-Biph2); RT = 20,8; M+ 538.
z cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Act) cyklo(Arg-Gly-Asp-Act); RT = 14,3; M+ 547.
Příklad 3
80mg Cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd) se pět až šestkrát rozpustí v 0,01 m kyselině chlorovodíkové a po každém rozpuštění se vysuší vymrazením. Výsledkem následného čištění HPLC je cyklo(Arg-Gly-Asp-Btd)xHC 1.
Obdobně se získá:
z cyklo-(Arg-Gly-Asp-Aha) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Aha)xHCl z cyklo-(Arg-Gly-Asp~Btd-Val) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd-Val)xHCl z cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd-Val) cyklo-(Arg-DAla-Asp-Btd-V al)xHC 1 z cyklo-(Arg-DAla-Asp-Btd-Val) zpracováním kyselinou octovou
-8CZ 286705 B6 cyklo-(Arg-DAla-Asp-Btd-Val)xH3C-COOH z cyklo-(Arg-Gly-Asp-Aha) zpracováním 0,01 N kyselinou dusičnou cyklo-( Arg-Gly-Asp-Aha)xHN O3.
Příklad 4
K výrobě afínitních fází se suspenduje 0,9 g polymeru CI-(CH2)3-CONH-(CH2)3 [získaného kondenzací C1-(CH2)3-COOH s polymerem H2N-(CH2)3] v 10 ml 0,1 M natriumfosfátového pufru při hodnotě pH 7 a při teplotě 4 °C se přidá 1 ekvivalent cyklo-(Arg(Mtr)-GlyAsp(ONa)-Btd. Míchá se 4 hodiny za současného ohřevu reakční směsi na teplotu místnosti, pevný zbytek se odfiltruje a promyje dvakrát 10 ml pufrovaného roztoku (hodnota pH 7) a následně třikrát vždy 10 ml vody. Získá se cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(O(CH2)3-CONH)(CH2)3-polymer)-Btd).
Příklad 5
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá odštěpením skupiny Mtr z cyklo-(Arg(Mtr)-GlyAsp(O(CH2)3-CONH)-(CH2)3-polymer)-Btd) cyklo-(Arg-Gly-Asp(0(CH2)3-C0NH)-(CH2)3polymer)-Btd).
Příklad 6
Obdobně jako podle příkladu 4 se získá kondenzací polymeru -Ο(ΟΗ2)3-ΝΗ2 (obdobně dostupného) a cyklo(Arg-Gly-Asp-Biphl) následná polymerová fáze: cyklo(Arg-Gly-Asp(NH-(CH2)3-0-polymer)Biph 1).
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky.
Příklad A: Injekční ampulky
Roztok 100 g cyklopeptidu obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se nastaví ve 3 1 dvakrát destilované vody 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje, naplní se do injekčních ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B: čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, nalije se do forem a nechá se vystydnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C: Roztok
Připraví se roztok z 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriummonohydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Nataví se na hodnotu pH 6,8, doplní se na 1 litr a steriluje se ozářením. Tento roztok lze použít jako očních kapek.
-9CZ 286705 B6
Příklad : Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E: Tablety
Směs 100 g cyklopeptidu obecného vzorce I, 1 kg laktózy, 600 g mikrokrystalické celulózy, 600 g kukuřičného škrobu, 100 g polyvinylpyrrolidonu, 80 g mastku a 10 g stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad D: Dražé
Podobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem opatří povlakem ze sacharózy, kukuřičného škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G: Kapsle
Obvyklým způsobem se plní účinnou látkou obecného vzorce I tvrdé želatinové kapsle tak, že každá kapsle obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad H: Inhalační sprej
Roztok 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného se naplní do obchodně dostupných sprejových nádobek se stříkacím mechanismem. Roztok lze vstřikovat do úst nebo do nosu. Jeden zdvih stříkací pumpičky (asi 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Test účinnosti
Vázání vitronectinu (VN) na izolovaný receptor se stanovuje podobným způsobem, jaký popsal Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990). Následující hodnoty IC50 (koncentrace v nmol/1, to je 50% inhibice vázání vitronectinu na receptor) se stanovily pro některé charakteristické sloučeniny obecného vzorce I. Tyto hodnoty jsou v následující tabulce.
Tabulka I cyklo-fArg-A-Asp-R^R2)
| A | R | ic50 ανβ3/νΝ | FAB (M+H)+ | strana/ řádek |
| Gly | Btd | 40 | 527 | 15/5 |
| Gly | Biphl | 200 | 538 | 15/8 |
| Gly | Act | 1,9 | 15/12 |
Btd = 8-ammo-4-thiapiperolidin-9-on-2-karboxylová kyselina
Biph = o-aminomethylbifenyl-o'-karboxylová kyselina
Act = 2-aminomethylthiofen-5-octová kyselina
-10CZ 286705 B6
Průmyslová využitelnost
Cyklopeptid a jeho fyziologicky vhodné soli jakožto inhibitor integrinu, vhodný pro výrobu léčiv zvláště pro profylaxi a léčení nemocí krevního oběhu a kostí, nádorů, a jako antibakteriálně a antivirově účinná látka.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Cyklopeptid obecného vzorce ICykloXArg-Gly-Asp-R1) (I) kde znamenáR1 skupinu o-aminomethyl-o'-karboxybifenylovou (Biph), 2-aminomethyl-5-karboxymethylthiofenovou (Act) nebo 2-karboxy-8-amino-4-thiapiperolidin-9-onovou (Btd), a jeho fyziologicky vhodné soli ve formě enantiomeru nebo diastereomerů.
- 2. Cyklopeptid obecného vzorce I podle nároku 1, kterým jea) cyklo(Arg-Gly-Asp-Biph),b) cyklo(Arg-Gly-Asp-Act),c) cyklo(Arg-Gly-Asp-Btd).
- 3. Způsob přípravy cyklopeptidu obecného vzorce I nebo jeho soli ve formě enantiomeru nebo diastereomerů podle nároků 1 a 2, v y z n a č u j í c í se tím, že se tyto sloučeniny uvolňují z příslušného či odpovídajícího cyklopeptidu obecného vzorce I, jehož Arg podíl je chráněn 4methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonylovou skupinou a R1 mají v nároku 1 uvedený význam, zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním prostředkem, nebo se peptid obecného vzorce IIH-Z-OH (II) kde znamenáZ -Arg-Gly-Asp-R1-Gly-Asp-R-Arg-Asp-R-Arg-Gly-R^Arg-Gly-Asp- nebo-Arg-Gly-Asp-R1kde R1 má v nároku 1 uvedený význam, nebo peptid obecného vzorce II, kde Z má shora uvedený význam a jehož Arg podíl je chráněn 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonyIovou skupinou, nechává reagovat s cyklizačním činidlem a/nebo se bazická nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I převádí zpracováním kyselinou nebo zásadou na svoji sůl.
- 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden cyklopeptid obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky vhodnou sůl.-11CZ 286705 B6
- 5. Použití cyklopeptidu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení nemocí.5
- 6. Cyklopeptid obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli k léčení nemocí.
- 7. Použití cyklopeptidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu imobilizovaných ligand pro afinitní sloupcovou chromatografii.o
- 8. Použití cyklopeptidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro čištění integrinů afinitní chromatografii.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4415310A DE4415310A1 (de) | 1994-04-30 | 1994-04-30 | Cyclopeptide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ107395A3 CZ107395A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ286705B6 true CZ286705B6 (en) | 2000-06-14 |
Family
ID=6516993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951073A CZ286705B6 (en) | 1994-04-30 | 1995-04-26 | Cyclopeptide, process of its preparation, its use and pharmaceutical preparation containing thereof |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693612A (cs) |
| EP (1) | EP0683173B1 (cs) |
| JP (1) | JP3711154B2 (cs) |
| KR (1) | KR100360831B1 (cs) |
| CN (1) | CN1161374C (cs) |
| AT (1) | ATE183199T1 (cs) |
| AU (1) | AU697614B2 (cs) |
| CA (1) | CA2148194C (cs) |
| CZ (1) | CZ286705B6 (cs) |
| DE (2) | DE4415310A1 (cs) |
| DK (1) | DK0683173T3 (cs) |
| ES (1) | ES2137394T3 (cs) |
| GR (1) | GR3031696T3 (cs) |
| HU (1) | HU216795B (cs) |
| NO (1) | NO311892B1 (cs) |
| PL (1) | PL181272B1 (cs) |
| RU (1) | RU2151776C1 (cs) |
| SK (1) | SK281843B6 (cs) |
| TW (1) | TW354790B (cs) |
| UA (1) | UA46699C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA953467B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7244622B2 (en) * | 1996-04-03 | 2007-07-17 | Applera Corporation | Device and method for multiple analyte detection |
| DE19736772A1 (de) * | 1997-08-23 | 1999-02-25 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
| AU2592600A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| CA2439852A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Christine Dingivan | Methods of preventing or treating inflammatory or autoimmune disorders by administering integrin alphav beta3 antagonists |
| CA2478317A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing or treating disorders by administering an integrin .alpha.v.beta.3 antagonist in combination with an hmg-coa reductase inhibitor or a bisphosphonate |
| WO2003075957A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents |
| WO2003086458A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Medimmune, Inc. | Recombinant anti-interleukin-9 antibodies |
| WO2004066956A2 (en) * | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Medimmune, Inc. | Uses of integrin alphavbeta3 antagonists |
| AU2004229501B2 (en) | 2003-04-11 | 2011-08-18 | Medimmune, Llc | Recombinant IL-9 antibodies and uses thereof |
| CN100429223C (zh) * | 2004-02-06 | 2008-10-29 | 南京工业大学 | 环(d-苯丙-d-组)二肽的制备方法 |
| US7351739B2 (en) * | 2004-04-30 | 2008-04-01 | Wellgen, Inc. | Bioactive compounds and methods of uses thereof |
| PT2484365E (pt) | 2004-06-04 | 2013-12-12 | Scripps Research Inst | Composições e métodos para o tratamento de doenças neovasculares |
| US20060116316A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-06-01 | Kinsella Todd M | Heterocyclic inhibitors of IRES-mediated translation and methods of use thereof |
| CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| WO2006048473A1 (es) * | 2004-10-30 | 2006-05-11 | Universidad Del Pais Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea | CICLOPÉPTIDOS RGD β-LACTÁMINOS GIROS GAMMA (Ϝ) |
| EP2043603A4 (en) | 2006-07-11 | 2010-10-27 | Arubor Corp | PREVENTION AND THERAPY OF RHINOSINUSITIS WITH PROINFLAMMATORY CYTOKINHERMERS |
| HUE048024T2 (hu) | 2006-08-10 | 2020-05-28 | Roy C Levitt | Anakinra bronchiolitis obliterans szindróma kezelésében való alkalmazásra |
| PT2408802T (pt) * | 2009-03-16 | 2017-08-03 | Governing Council Univ Toronto | Moléculas de aminoácido ciclicas e métodos para as preparar |
| SI3350222T1 (sl) * | 2015-09-18 | 2022-01-31 | Technische Universitaet Muenchen | Ligandi za integrin avbeta6, sinteza in uporaba le-teh |
| US11072616B2 (en) | 2015-11-11 | 2021-07-27 | Universite De Montreal | Cyclic peptides targeting alpha-4-beta-7 integrin |
| ES2884107T3 (es) | 2016-11-11 | 2021-12-10 | Zealand Pharma As | Multímeros de péptidos cíclicos con diana en la integrina alfa-4 beta-7 |
| EP3388445A1 (en) * | 2017-04-10 | 2018-10-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Peptide macrocycles and use thereof in the treatment of bacterial infections |
| US11286281B2 (en) | 2017-05-10 | 2022-03-29 | Zealand Pharma A/S | Homodetic cyclic peptides targeting alpha-4-beta-7 integrin |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4472305A (en) * | 1983-05-17 | 1984-09-18 | Sterling Drug Inc. | Hexapeptide amides |
| DE3703159A1 (de) * | 1987-02-03 | 1988-08-11 | Hoechst Ag | Cyclische peptide mit cytoprotektiver wirkung |
| JP2945680B2 (ja) * | 1988-09-09 | 1999-09-06 | 旭硝子株式会社 | ペプチド誘導体およびその用途 |
| DE3915361A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
| US5192746A (en) * | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
| AU666853B2 (en) * | 1991-04-05 | 1996-02-29 | Genentech Inc. | Platelet aggregation inhibitors having high specificity for GP IIbIIIa |
| ATE155486T1 (de) * | 1991-08-13 | 1997-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zyklische peptide und ihre verwendung |
| IL103252A (en) * | 1991-09-30 | 1997-03-18 | Du Pont Merck Pharma | CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| UA43823C2 (uk) * | 1992-07-06 | 2002-01-15 | Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН |
| DE4310643A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
-
1994
- 1994-04-30 DE DE4415310A patent/DE4415310A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-04-21 UA UA95048361A patent/UA46699C2/uk unknown
- 1995-04-26 CZ CZ19951073A patent/CZ286705B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 EP EP95106259A patent/EP0683173B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 DK DK95106259T patent/DK0683173T3/da active
- 1995-04-26 DE DE59506568T patent/DE59506568D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 ES ES95106259T patent/ES2137394T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 AT AT95106259T patent/ATE183199T1/de active
- 1995-04-27 RU RU95106821/04A patent/RU2151776C1/ru active
- 1995-04-27 TW TW084104188A patent/TW354790B/zh active
- 1995-04-27 AU AU17724/95A patent/AU697614B2/en not_active Expired
- 1995-04-28 CA CA002148194A patent/CA2148194C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 US US08/430,238 patent/US5693612A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 ZA ZA953467A patent/ZA953467B/xx unknown
- 1995-04-28 NO NO19951645A patent/NO311892B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 HU HU9501253A patent/HU216795B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 CN CNB951052004A patent/CN1161374C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 PL PL95308420A patent/PL181272B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 JP JP10665595A patent/JP3711154B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 KR KR1019950010234A patent/KR100360831B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-28 SK SK558-95A patent/SK281843B6/sk unknown
-
1999
- 1999-11-03 GR GR990402787T patent/GR3031696T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT75057A (en) | 1997-03-28 |
| DK0683173T3 (da) | 2000-03-13 |
| NO951645D0 (no) | 1995-04-28 |
| CN1161374C (zh) | 2004-08-11 |
| HU216795B (hu) | 1999-08-30 |
| UA46699C2 (uk) | 2002-06-17 |
| ZA953467B (en) | 1996-01-17 |
| SK55895A3 (en) | 1995-12-06 |
| AU1772495A (en) | 1995-11-09 |
| JPH07304795A (ja) | 1995-11-21 |
| EP0683173A1 (de) | 1995-11-22 |
| DE59506568D1 (de) | 1999-09-16 |
| CZ107395A3 (en) | 1995-11-15 |
| CN1116628A (zh) | 1996-02-14 |
| NO951645L (no) | 1995-10-31 |
| KR100360831B1 (ko) | 2003-01-24 |
| NO311892B1 (no) | 2002-02-11 |
| US5693612A (en) | 1997-12-02 |
| ES2137394T3 (es) | 1999-12-16 |
| CA2148194A1 (en) | 1995-10-31 |
| SK281843B6 (sk) | 2001-08-06 |
| PL181272B1 (pl) | 2001-07-31 |
| RU2151776C1 (ru) | 2000-06-27 |
| GR3031696T3 (en) | 2000-02-29 |
| ATE183199T1 (de) | 1999-08-15 |
| PL308420A1 (en) | 1995-11-13 |
| HU9501253D0 (en) | 1995-06-28 |
| TW354790B (en) | 1999-03-21 |
| RU95106821A (ru) | 1997-01-10 |
| KR950032275A (ko) | 1995-12-20 |
| JP3711154B2 (ja) | 2005-10-26 |
| DE4415310A1 (de) | 1995-11-02 |
| CA2148194C (en) | 2007-04-10 |
| AU697614B2 (en) | 1998-10-15 |
| EP0683173B1 (de) | 1999-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286705B6 (en) | Cyclopeptide, process of its preparation, its use and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| RU2157379C2 (ru) | Циклопептиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| RU2130030C1 (ru) | Циклопептиды, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения | |
| MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
| CA2250861C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| CZ70394A3 (en) | Linear adhesive inhibitors | |
| US6534478B1 (en) | Cyclic azapeptides with angiogenic effect | |
| SK280597B6 (sk) | Cyklopeptidy, spôsob ich výroby, farmaceutický pro | |
| CZ465899A3 (cs) | Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením | |
| CZ2000636A3 (cs) | Derivát cyklického peptidu jakožto inhibitor adheze | |
| SK2132000A3 (en) | Cyclopeptide derivatives as adhesion inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150426 |