PL181272B1 - Nowe zwiazki, cyklopeptydy i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Nowe zwiazki, cyklopeptydy i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL181272B1 PL181272B1 PL95308420A PL30842095A PL181272B1 PL 181272 B1 PL181272 B1 PL 181272B1 PL 95308420 A PL95308420 A PL 95308420A PL 30842095 A PL30842095 A PL 30842095A PL 181272 B1 PL181272 B1 PL 181272B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- gly
- arg
- asp
- cyclo
- leu
- Prior art date
Links
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 9
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims abstract description 6
- WUUZOAUUYYEMOV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(aminomethyl)thiophen-2-yl]acetic acid Chemical compound NCC1=CC=C(CC(O)=O)S1 WUUZOAUUYYEMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 abstract description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- LCSRWEJPYNVBGR-UHFFFAOYSA-N 2-(1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1N(C(CC(C)C)C(O)=O)CCC11NCCC1 LCSRWEJPYNVBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- AHYSOLBMJMYWIH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-2-oxo-1,3-dihydropyrrol-4-yl)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C1=CNC(=O)C1N)C(=O)O AHYSOLBMJMYWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 abstract 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 abstract 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 abstract 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract 1
- 108010021518 integrin beta5 Proteins 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 32
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 31
- -1 2-amino methyl-5-carboxymethylthiophene Chemical compound 0.000 description 25
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N -2-Methylpentanoic acid Natural products CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- HILHNLUMUMWDDV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-sulfanylpyrrole-2,5-dione Chemical compound NC1=C(S)C(=O)NC1=O HILHNLUMUMWDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229920005570 flexible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/52—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with only normal peptide links in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki, cyklopeptydy o wzorze 1, w którym A oznacza Gly lub Ala, R 1 oznacza rodnik 2-karboksy-8-amino-4-tiapiperolidynonu-9 (Btd), o-amino-o'-karboksydwufenylu (Biph), 2-aminometylo-5-karboksymety- lotiofenu (Act), kwasu 6-aminokapronowego (Aha), kwasu 2-(1,7-diazaspi- ro[4,4]-nonanylo-7)-4-metylowalerianowego ((S,S)-spiro-Pro-Leu) albo rodnik kwasu 2-(3-ammopirohdon-2-ylo-1)-4-metylowalerianowego (S)Gly[ANC-2]-Leu lub (R)Gly[ANC-2]-Leu, przy czym kazdorazowo rod- niki te sa polaczone wiazaniami peptydowymi, a R2 wakuje lub tez oznacza Val, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole 4. Sposób wytwarzania nowych cyklopeptydów o wzorze 1, w którym A oznacza Gly lub Ala, R 1 oznacza rodnik 2-karboksy-8-amino-4-tiapiperoli- dynonu-9 (Btd), o-ammo-o' -karboksydwufenylu (Biph), 2-aminometylo-5-kar- boksymetylotiofenu (Act), kwasu 6-aminokapronowego (Aha), kwasu 2-(1,7-diazaspiro[4,4]-nonanylo-7)-4-metylowalerianowego ((S,S)-spiro-Pro- Leu) albo rodnik kwasu 2-(3-aminopirolidon-2-ylo-1 )-4-metylowalerianowe- go (S)Gly[ANC-2]-Leu lub (R)Gly[ANC-2]-Leu, przy czym kazdorazowo rod- niki te sa polaczone wiazaniami peptydowymi, a R2 wakuje lub tez oznacza Val, lub ich soli, znamienny tym, ze droga traktowania mocnym kwasem uwalnia sie zwiazek o wzorze 1 z jego pochodnej 4-metoksy-2,3,6-trójme- tylofenylosulfonylowej, albo ze peptyd o wzorze 2, w którym Z oznacza-Arg- -A-Asp-R1 -R2, -A-Asp-R1 -R2 -Arg-, -Asp-R1 -R2 -Arg-A-, -R1 -R2 -Arg-A-Asp lub -R2 -Arg-A-Asp-R1 - , albo reaktywna pochodna takiego peptydu, poddaje sie cyklizacji w warunkach syntezy peptydowej, i ewentualnie ze zasadowy lub kwasowy zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jedna z jego soli na dro- dze traktowania kwasem lub zasada 5 Preparat farmaceutyczny, zawierajacy znane substancje nosnikowe i/lub pomocnicze oraz substancje czynna, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera nowy zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza Gly lub Ala, R 1 oznacza rodnik 2-karboksy-8-amino-4-tiapiperolidynonu-9 (Btd), o-ami- no-o-karboksydwufenylu (Biph), 2-aminometylo-5-karboksymetylotiofenu (Act), kwasu 6-am inokapronowego (Aha), kw asu 2 -(1,7-diazaspi- ro[4 4]-nonanylo-7)-4-m etylow alerianow ego. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, cyklopeptydy i ich sole, sposób wytwarzania tych nowych związków oraz preparat farmaceutyczny.
181 272
Nowe cyklopeptydy w wolnej postaci lub w postaci fizjologicznie dopuszczalnych soli są objęte wzorem 1, w którym A oznacza Gly lub Ala, R1 oznacza rodnik 2-karboksy8-amino-4-tiapiperolidynonu-9 (Btd), o-amino-o'-karboksydwufenylu (Biph), 2-ami- nometylo-5-karboksymetylotiofenu (Act), kwasu 6-aminokapronowego (Aha), kwasu 2-(1,7-diazaspiro[4.4--nonanylo-7)-4-metylowalerianowego ((S,S)-spiro-Pro-Leu) albo rodnik kwasu 2-(3-aminopirolidon-2-ylo-1)-4-metylo- Walerianowego tj. (S)Gly [ANC-2]-Leu lub (R)Gly[ANC-2]-Leu, przy czym każdorazowo rodniki te są połączone wiązaniami peptydowymi, a R2 wakuje lub też oznacza Val.
Podobne związki są znane z publikacji: Pharmazie 40, (8), 532-5 (1985).
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich sole wykazują bardzo cenne właściwości farmakologiczne. Przede wszystkim działają one jako inhibitory integryny, przy czym hamują one zwłaszcza wzajemne oddziaływanie receptorów integryny-^ lub -β5 z Ugandami. Szczególną skuteczność wykazują te związki w przypadku integryny α^, α^..β3, ανβ5, α^.β6 i aIIbb3. Działanie to można wykrywać np. według metody, która przez J.W. Smith'a i współpracowników jest opisana w J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990).Dodatkowo występują efekty przeciwzapalne. Wszystkie te działania można wykrywać za pomocą metod znanych z literatury fachowej.
Związki o wzorze 1 można stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii, zwłaszcza do profilaktyki i terapii chorób krążenia, zakrzepicy, zawału serca, stwardnienia tętnic, stanów zapalnych, udaru mózgowego, dusznicy bolesnej, chorób nowotworowych, schorzeń osteolitycznych, w szczególności osteOporozy, rozwoju naczyń i nawrotu zwężenia po plastyce naczyń. Nadto można te związki stosować do polepszenia gojenia się ran.
Związki te nadają się przy tym jako przeciwmikrobowe substancje czynne, zapobiegające infekcjom, jakie mogłyby zostać wywołane przez bakterie, grzyby, drożdże lub wirusy. Substancje te można przeto korzystnie dodawać jako towarzyszące przeciwmikrobowe substancje czynne, gdy prowadzi się zabiegi na organizmach, do których wprowadza się obce dla ustroju substancje, np. takie, jak materiały biologiczne, wszczepy, cewniki lub rozruszniki serca itp. Działają te substancje jako środki antyseptyczne.
Poprzednio i następnie wyszczególnione skróty rodników aminokwasów stanowią rodniki następujących aminokwasów:
| Act | kwas 2-aminometylotienyl-5-octowy |
| Aha | kwas 6-aminokaproaowy |
| Ala | alanina |
| Asn | asparagina |
| Asp | kwas asparaginowy |
| Asp (OR) | β-ester kwasu asparaginowego |
| Arg | arginma |
| Biph | kwas 2-amiaometylo-dwufenylokarboksylowy-2' |
| Btd | kwas 8-amino-4-trapiperolrdonO)9)karboksylowy-2 |
| Cvs | cysteina |
| Gln | glutamina |
| Glu | kwas glutaminowy |
| Gly | glicyna |
| Gly[ANC-2]- | |
| Leu | kwas 2)(3)aminoprrolidoa-2)ylo)-4)metylowalerianowy |
| His | histydyna |
| Ile | izoleucyna |
| Leu | leucyna |
| Lys | lizyna |
| Met | metionina |
| Nle | norleucyna |
181 272
Om omityna
Phe fenyloalanina
Pro prolina spiro- kwas 2-(1,7-diazaspiro[4.4]-nonanylo-7)-4-metylo-Pro-Leu Walerianowy
Ser seryna
Thr treonina
Trp tryptofan
Tyr tyrozyna
Val walina.
Dalsze skróty oznaczają co następuje:
BOC Ill-rz.-butoksykarbonyl
CBZ benzyloksykarbonyl
DCCI dwucykloheksylokarbodwuimid
DMF dwumetyloformamid
EDCI chlorowodorek N-etylo-N'-(3-dwumetyloaminopropylo)-karbodwuimidu
Et etyl
FMOC 9-fluorenylometoksykarbonyl
HOBt 1-hydroksybenzotriazol
Me metyl
Mtr 4-metoksy-2,3,6-trójmetylofenylo-sulfonyl
OBut Ill-rz.-butoksyl
OMe metoksyl
OEt etoksyl
POA fenoksyacetyl
TBTU czterofluoroboran 2-(1H-berz:otriazolilo-1)-1,1,3,3-czterometylouroniowy
TFA kwas trójfluorooctowy.
O ile poprzednio wspomniane aminokwasy mogą występować w kilku postaciach enancjomerycznych, to poprzednio i następnie sąnp. jako składnik wzoru 1, włączone wszystkie te postacie a także ich mieszaniny (np. odmiany-DL). Ponadto aminokwasy, np. jako składnik związków o wzorze 1, mogą być wyposażone w odpowiednie znane grupy zabezpieczające.
Przedmiotem wynalazkujest nadto sposób wytwarzania nowych cyklopeptydów o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich soli, polegający według wynalazku na tym, że drogą traktowania mocnym kwasem uwalnia się związek o wzorze 1 z jego pochodnej 4-metoksy-2,3,6-trójmetylofenylosulfonylowej, albo że peptyd o wzorze 2, w którym Z oznacza -Arg-A-Asp-R'-R2, -A-Asp-R’-R2-Arg-, -Asp- R’-R2-Arg-A-, -R*-R2-Arg-A-Asp lub -R2-Arg-A-Asp-R*-, albo reaktywnapochodną takiego peptydu, poddaje się cyklizacji w warunkach syntezy peptydowej, i ewentualnie że zasadowy lub kwasowy związek o wzorze 1 przeprowadza się w jedną z jego soli na drodze traktowania kwasem lub zasadą
Poprzednio i następne symbole A, R1, R2 i Z mają znaczenia podane przy omawianiu wzorów 1 i 2, o ile wyraźnie nie podano inaczej.
Rodnik (S,S)spiro-Pro-Leu stanowi rodnik kwasu 2-(1,7-diaza[4.4]-6-ketononanylo-7)-4-metylowalerianowego i wykazuje strukturę o wzorze 3, natomiast rodnik ((S)Gly[ANC-2]-Leu bądź (R)Gly[ANC-2]-Leu stanowi rodnik kwasu 3(S) bądź 3(R)-2-(3-aminopirolidon-2-ylo-1)-4-metylowalerianowego, wykazujący strukturę o wzorze 4.
Biph oznacza rodnik kwasu 2-aminometylo-dwufenylokarboksylowego-2', przy czym Biph 1 i Biph 2 stanowią możliwe atropoizomery.
Dla symbolu R1, tak samo jak dla symbolu R2, równie korzystne są wszystkie poprzednio podane definicje. Wynalazek tak samo dotyczy zatem cyklicznych pięcio- i czteropeptydów.
181 272
Symbol A korzystnie stanowi Gly, może jednak też stanowić Ala, zwłaszcza DAla.
Związki o wzorze 1, a także substraty do ich otrzymywania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takichjakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Elementy peptydowe Gly[ANC-2]-Leu w postaci-(R) i -(S) można wytwarzać metodą R.M. Freidingefa i współpracowników, opisaną w J. Org. Chem. 47.104 (1982). Jednostkę spiro-Pro-Leu można przykładowo wytwarzać analogicznie do metody P. Ward'a i współpracowników, J. Med. Chem. 33, strona 1848 i następne (1990), natomiast synteza elementu Btd jest możliwa według U. Nagai i współpracowników, Tetrahedron 49, 3577-3592 (1993).
Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 można otrzymywać w ten sposób, że uwalnia się je z ich funkcyjnych pochodnych drogą solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, albo drogą hydrogenolizy.
Korzystnymi substratami dla solwolizy bądź hydrogenolizy są takie związki, które zamiast jednej lub wielu wolnych grup aminowych i/lub hydroksylowych zawierają odpowiednie zabezpieczone grupy aminowe i/lub hydroksylowe, korzystnie takie związki, które zamiast atomu-H związanego z atomem-N wykazuje grupę zabezpieczającą aminę, zwłaszcza takie związki, które odpowiadają właściwie wzorowi 1, lecz zamiast grupy-NH2 wykazują grupę-NH-R', gdzie R' oznacza grupę zabezpieczającą aminę, np. BOC lub CBZ.
Korzystnymi są nadto substraty, które zamiast atomu-H grupy hydroksylowej wykazują grupę zabezpieczającą hydroksyl, np. takie związki, które właściwie odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast grupy hydroksyfenylowej zawierają grupę RO-fenylową, gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl.
W cząsteczce tego substratu może również być obecnych wiele - jednakowych lub różnych - zabezpieczonych grup aminowych i/lub hydroksylowych. Jeżeli obecne grupy zabezpieczające różnią się od siebie, to w wielu przypadkach można je odszczepiać selektywnie.
Wyrażenie „grupa zabezpieczająca aminę” jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia (do blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe, aralkoksymetylowe lub aralkilowe. Ponieważ po żądanej reakcji (lub po szeregu reakcji) grupy zabezpieczające aminę usuwa się, ich rodzaj i wielkość nie stanowi ograniczenia; korzystnymi sąjednak grupy o 1 -20, zwłaszcza o 1-8 atomach węgla. Pojęcie „grupa acylowa” należy w związku z omawianym sposobem rozumieć w najszerszym zakresie znaczeniowym. Obejmuje ono grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoil, taki jak fenyloacetyl; aroil, taki jak benzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak POA; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, BOC, 2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl, taki jak CBZ (benzyloksykarbonyl), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, FMOC; arylosulfonyl, taki jak Mtr. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są BOC i Mtr, nadto CBZ, FMOC, benzyl i acetyl.
Wyrażenie „grupa zabezpieczająca hydroksyl” jest również ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia grupy hydroksylowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są wyżej wspomniane, niepodstawione lub podstawione grupy arylowe, aralkilowe lub acylowe, a dalej też grupy alkilowe. Charakter i wielkość tych grup zabezpieczających hydroksyl nie stanowi ograniczenia, gdyż po żądanej reakcji lub
181 272 szeregu reakcji usuwa się te grupy; korzystnymi są grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-10 atomach węgla. Przykładami grup zabezpieczających hydroksyl są m.in. benzyl, p-nitrobenzoil, p-tolueonosulfonyl, III-rz.-butyl i acetyl, przy czym szczególnie korzystnymi są benzyl i III-rz.-butyl. Grupy-COOH w kwasie asparaginowym i glutaminowym zabezpiecza się korzystnie w postaci ich estrów III-rz.-butylowych (np. Asp(OBut)).
Stosowane jako substrat funkcyjne pochodne związków o wzorze 1 można wytwarzać znanymi metodami syntezy aminokwasów i peptydów, takimi jakie opisano np. w omówionych dziełach standardowych i zgłoszeniach patentowych, np. metodą faz stałych według Merrifield'a (B.F. Gysin i R.B. Merrifield, J. Am. chem. Soc. 94, strona 3102 i następne (1972)). Szczególnie korzystnąjest synteza według strategii-FMOC w reaktorze strumieniowym, opisana przez A. Jończyka i J. Meienhofefa w Peptides, Proc. 8th Am. Pept. Symp. 73-77 (1983) (Eds. V.J. Hruby i D.H. Rich), Pierce Co. Rockford.
Uwolnienie związków o wzorze 1 z ich funkcyjnych pochodnych udaje się - zależnie od wykorzystywanej grupy zabezpieczającej - np. za pomocą mocnych kwasów, celowo za pomocą TFA lub kwasu nadchlorowego, ale także za pomocą innych mocnych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny lub siarkowy, mocnych kwasów karboksylowych, takich jak kwas trój chlorooctowy, lub kwasów sulfonowych, takich jak kwas benzeno- lub p-toluenosulfonowy. Obecność dodatkowego rozpuszczalnika obojętnego jest możliwa, ale nie zawsze jest potrzebna. Jako rozpuszczalniki obojętne nadają się korzystnie rozpuszczalniki organiczne, przykładowo kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksarnamidy, takie jak DMF, chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, nadto też alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol, oraz woda. Dalej wchodzą w rachubę mieszaniny poprzednio wspomnianych rozpuszczalników. TFA korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatku dalszego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy stosuje się korzystnie w postaci mieszaniny kwasu octowego i 70% kwasu nadchlorowego o stosunku 9:1. Temperatura reakcji rozszczepiania mieści się celowo w zakresie około 0-50°C; korzystnie prowadzi się postępowanie w temperaturze 15-30°C (temperatura pokojowa).
Grupy BOC, OBut i Mtr można korzystnie odszczepiać za pomocą TFA w dwuchlorometanie albo za pomocą około 3-5 n HCl w dioksanie w temperaturze 15-30°C, grupę-FMOC zaś za pomocą około 5-20% roztworu dwumetyloaminy, dwuetyloaminy lub piperydyny w DMF w temperaturze 15-30°C.
Hydrogenolitycznie odszczepialne grupy zabezpieczające (np. CBZ lub benzyl) można odszczepiać np. drogą traktowania wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, celowo na nośniku, takim jak węgiel). Jako rozpuszczalniki nadają się przy tym rozpuszczalniki wyżej omówione, zwłaszcza np. alkohole, takie jak metanol lub etanol, albo amidy, takie jak dMf. Hydrogenolizę tę z reguły prowadzi się w temperaturze około 0-100°C i pod ciśnieniem około 0,1-20 MPa, korzystnie w temperaturze 20-30°C pod ciśnieniem 0,1-1 MPa. Hydrogenoliza grupy-CBZ zachodzi łatwo np. na 5-10% katalizatorze Pd na nośniku węglowym w środowisku metanolu albo za pomocą mrówczanu amonowego (zamiast H2) na katalizatorze Pd-C w układzie metanol/DMF w temperaturze 20-30°C.
Związki o wzorze 1 można otrzymywać też na drodze cyklizacji związków o wzorze 2 w warunkach syntezy peptydowej. Przy tym celowo postępowanie to prowadzi się znanymi metodami syntezy peptydowej, takimi jak opisano np. w Houben-Weyl, 1.c., tom 15/II, strony 1-806 (1974).
Reakcja ta zachodzi korzystnie w obecności środka odwadniającego, np. karbodwuimidu, takiego jak DCCI lub EDCI, nadto bezwodnika kwasu propanofosfonowego (porównaj Angew. Chem. 92, 129 (1980)), azydku dwufenylofosforylu lub 2-etoksy-N-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinoliny, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, eteru, takiego jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidu, takiego jak DMF lub dwumetyloacetamid, nitrylu, takiego jak acetonitryl, lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od około -10°C do około 40°C, korzystnie w temperaturze 0-30°C.
181 272
Aby wesprzeć wewnątrzcząstcczkowącyklizację przed wewnątrzcząsteczkowym związaniem peptydu, celowe jest prowadzenie postępowania w rozcieńczonych roztworach (idea rozcieńczeń).
Zamiast związków o wzorze 2 można w tej reakcji stosować też odpowiednie reaktywne pochodne tych substancji, np. takie związki, w których grupy reaktywnie są przejściowo zablokowane grupami zabezpieczającymi. Pochodne aminokwasu o wzorze 2 można stosować np. w postaci ich zaktywowanych estrów, które celowo tworzy się in situ, np. dodając HOBt lub N-hydroksysukcynimid.
Substraty o wzorze 2 z reguły znane. Można je wytwarzać znanymi metodami, np. wyżej omówionymi metodami syntezy peptydów i odszczepiania grup zabezpieczających.
Z reguły syntetyzuje się najpierw zabezpieczone pięciopeptydoestry o wzorze R'-Z-OR, np. BOC-Z-OMe lub BOC-Z-OEt, które najpierw zmydla się do kwasów o wzorze R'-Z-OH, np. BOC-Z-OH; z nich odszczepia się zabezpieczającą grupę R', dzięki czemu otrzymuje się wolne peptydy o wzorze 2.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy, lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -dwu-sulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związków o wzorze 1.
Kwas o wzorze 1 można drogąreakcji z zasadąprzeprowadzić wjednązjego fizjologicznie dopuszczalnych soli metalu lub soli amoniowych. Przy tym jako sole wchodzą w rachubę zwłaszcza sole sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe i amoniowe, ponadto podstawione sole amoniowe, np, sole dwumetylo-, dwuetylo- lub dwuizopropyloamoniowe, sole monoetanolo-. dwuetanolo lub trójetanoloaminiowe, sole cykloheksylo- lub dwucykloheksyloaminiowe, sole dwubenzyloetylenodwuamoniowe, a poza tym np. sole z N-metylo-D-glukaminą lub z argininą lub lizyną.
. Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych w ten sposób, że je wraz z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i, na życzenie, razem z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadza się w odpowiednią postać dawkowania. Te tak otrzymane preparaty można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które na<^^j^się do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego), pozajelitowego (np. dożylnego wstrzykiwania) lub miejscowego (np. punktowego, skórnego, oftalmicznego lub nosowego) aplikowania lub do aplikowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda lub wodny izotoniczny roztwór chlorku sodowego, niższe alkohole, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny i inne glicerydy kwasu tłuszczowego, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celuloza, wazelina. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki; specjalnie interesujące są tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy lub kapsułki powlekane. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty. Do stosowania miejscowego nadająsię np. roztwory, które można stosować w postaci kropli do oczu, nadto np. zawiesiny, emulsje, kremy, maści lub okłady. Do stosowania jako aerozol inhalacyjny można wykorzystywać aerozole, które zawierają substancję czynną
181 272 albo rozpuszczoną albo przeprowadzoną w stan zawiesiny w gazie rozprężnym lub w mieszaninie gazu rozprężnego (np. w CO2 lub we fluorowęglowodorach). Celowo przy tym stosuje się tę substancję czynnąw zmikronizowanej postaci, przy czym można wprowadzać dodatkowo jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, np. etanol. Roztwory inhalacyjne można aplikować za pomocą zwykłych inhalatorów. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Zastrzyki te można przy tym podawać jako gałki lub jako nieprzerwane wlewanie (np. dożylnie, domięśniowo, podskórnie lub dooponowo). Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje 'pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do innych, w handlu dostępnych peptydów, zwłaszcza analogicznie do związków omówionych w opisie US-A-4 472 305, korzystnie w dawkach około 0,05-500 mg, zwłaszcza 0,5-100 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,01-2 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie pozajelitowe.
Nadto można nowe związki o wzorze 1 stosować jako ligandy integryny w celu wytwarzania kolumn do chromatografii swoistej sorpcji dla otrzymywania integryn w stanie czystym.
Ligand, tj. pochodną peptydu o wzorze 1, przy tym kowalencyjnie sprzęga się poprzez uchwytowe grupy funkcyjne na polimerycznym nośniku.
Jako polimeryczne materiały nośnikowe nadają się właściwie znane w chemii peptydów polimeryczne fazy stałe o korzystnych właściwościach hydrofitowych, np. poprzecznie usieciowane wielocukry, takie jak celuloza, środek o nazwie Sepharose lub Sephadex®, akrytoamidy, polimery na osnowie glikolu polietylenowego, polimery o nazwie Tentakelpolymere®. Środek o nazwie Sepharose jest perełkowatym materiałem na osnowie zmodyfikowanej agarozy, której łańcuchy polisacharydowe są związane w trójwymiarowym układzie sieciowym. W przypadku środka o nazwie Sephadex® chodzi o trójwymiarowy usieciowany polisacharyd, który otrzymuje się drogą poprzecznego usieciowania liniowej makrocząsteczki dekstranu, przy czym jako grupy funkcyjne mogą być wprowadzone grupy: dwuetyloaminoetylowa, dwuetylo-2-hydroksypropyloaminoetylowa, karboksymetylowa i sulfopropylowa. Polimery o nazwie Tentakelpolymere® są takimi polimerami, których grupy funkcyjne są swobodnie i ruchomo związane z powierzchnią matrycową poprzez giętkie łańcuchy polimeru.
Jako uchwytowe grupy funkcyjne, które są połączone z polimerycznymi nośnikami, nadaj ą się korzystnie liniowe łańcuchy alkilenowe o 2-12 atomach węgla, które j ednym końcem są bezpośrednio związane z polimerem, a na drugim końcu wykazują grupę funkcyjną, takąjak np. grupa hydroksylowa, aminowa, merkapto, maleinoimidowa lub -COOH, i są odpowiednie do tego, by połączyć się z funkcyjnym łańcuchem bocznym danego peptydu.
Przy tym możliwejest, że peptyd ten bezpośrednio lub też poprzez drugą uchwytową grupę funkcyjnąjest związany z uchwytem polimeru.
Ponadto można określone rodniki aminokwasów, które są składnikiem peptydu o wzorze 1, zmodyfikować w ich łańcuchach bocznych tak, żeby były do dyspozycji dla połączenia poprzez np. grupy-SH, -OH, -NH2 lub -COOH z uchwytem polimeru.
Przykładami rodników aminokwasowych, których łańcuchy boczne mogą służyć bezpośrednio jako uchwytowe grupy funkcyjne są. np. Arg lub Asp.
Przykładami uchwytowych grup, które mogą być związane poprzez wolne grupy-NH2, są rodniki, takie jak -CO-CnH2„-NH2, -CO-CnH2„-OH, -CO-Cn^-SH lub -CO-CnH2„-COOH o
181 272 n=2-12, przy czym długość łańcucha alkilenowego nie jest ograniczeniem i łańcuchy te ewentualnie też mogą być zastąpione np. przez odpowiednie rodniki arylowe lub alkiloarylowe.
C-zakończonymi grupami uchwytowymi mogą być przykładowo -O-CriH2„-SH, -O-CnH2n-OH, -0-^2^2, O-C^-COOH, -NH-CnH2n-SH, -NH-C^-OH, -NH-CnH2n-NH2 lub -NΉ-CrH2r-COOH, przy czym dla symbolu n oraz dla łańcucha alkilowego obowiązuje to, co omówiono w poprzednim fragmencie.
Wytwarzanie materiałów dla chromatografii swoistej sorpcji w celu oczyszczania integryny następuje w warunkach, jakie są rozpowszechnione dla kondensacji aminokwasów oraz są właściwie znane i podane przy omawianiu wytwarzania związków o wzorze 1.
W przypadku tiolonośnych grup uchwytowych oferuje się reakcje addycji, takie jak addycja Michael'a do pochodnych maleinoimidowych, albo tworzenie dwusiarczku z tiolem związanym z polimerem.
Poprzednio i następnie sąwszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, zobojętnia się, ekstrahuje się za pomocą eteru etylowego lub dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. RT oznacza czas retencji (w minutach) w cieczowej chromatografii ciśnieniowej (HPLC) w układzie A: środek o nazwie Lichrosorb® RP select B (250 x 4; 5 pm), albo w układzie B: Lichrosorb® RP 18 (250 x 4; 5pm) czynnik obiegowy (układ A): 0,3% TFA w wodzie; stopniowany izopropanol 0-80% objętościowych w ciągu 50 minut przy 1 ml/min. Przepływ i detekcja przy 215 nm. Czynnik obiegowy (układ B): eluent A: 0,1 %o TFA w wodzie; eluent B: 0,1 % TFa w mieszaninie acetonitryl/woda (9:1); stopniowanie 20-90% eluentu B w ciągu 50 minut przy 1 ml/min. M+ oznacza pik cząsteczkowy w widmie masowym, otrzymanym metodą „bombardowania szybkimi atomami” (FAB), przy czym podana masa cząsteczkowa jest zwiększona o jedną jednostkę masową w porównaniu z wartością obliczoną
Przykład I. Roztwór 0,4 g związku H-Arg(Mtr)-Gly-Asp-Btd-ONa [np. otrzymanego z FMOC-Arg(Mtr)-Gly-Asp-Btd-O-Wang, przy czym -O-Wang oznacza stosowany w zmodyfikowanych technikach Merrifield'a rodnik żywicy 4-hydroksymetylo-fenoksymetylopolistyrenowej, drogą odszczepienia grupy-FMOC układem piperydyna/DMF i odszczepienia żywicy układem TFACH2CI2 (1:1)] w 15 ml DMF rozcieńcza się za: pomocą85 ml dwuchlorometanu i zadaje 50 mg NaHCO3. Po ochłodzeniu w mieszaninie suchy lód/aceton dodaje się 40 pl azydku dwufenylofosforylu. Po 16-godzinnym pozostawieniu w temperaturze pokojowej roztwór zatęża się. Koncentrat ten sączy się (kolumna ze środkiem Sephadex G-10 w układzie izopropanol/woda 8:2), po czym jak zwykle oczyszcza się za pomocą cieczowej chromatografii ciśnieniowej (HPLC). Otrzymuje się cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Btd).
Analogicznie drogącyklizacji odpowiednich peptydów liniowych otrzymuje się: cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-(S)Gly[ANC-2]-Leu); cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-(R)Gly[ANC-2]-Leu); cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-(S,S)spiro-Pro-Leu); cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Biph 1);
cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Biph2);
cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Act);
cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Btd-Val);
cyklo(Arg(Mtr)-DAla-Asp-Btd-Val);
cyklo(Arg(Mtr)-Asp-Aha);
cyklo(Arg(Mtr)-DAla-Asp-Btd);
cyklo(Arg(Mtr)-DAla-Asp-(S)Gly[ANC-2]-Leu);
cyklo(Arg(Mtr)-DAla-Asp-(R)Gly[ANC-2]-Leu);
cyklo(Arg(Mtr)-DAla-Asp-(S,S)spiro-Pro-Leu);
cyklo(Arg(Mtr)-DAla-Asp-Biph 1);
cyklo(Arg(Mtr)-DAla-Asp-Biph2);
cyklo(Arg(Mtr)-DAla-Asp-Act).
181 272
Przykład II. Roztwór0,28gzwiązkucyklo-(Arg('Mtr)-Gly-Asp-Btd) [otrzymanegona drodze cyklizacji według przykładu I] w 8,4 ml TFA, 1,7 ml dwuchlorometanu i 0,9 ml tiofenolu pozostawia się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatęża się i po rozcieńczeniu wodą liofilizuje. Po chromatografii żelowej na środku o nazwie Sephadex G-10 (kwas octowy/woda 1;1) i po następnym oczyszczaniu na drodze preparatywnej HPLC w podanych warunkach otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd); RT=13,2; M+ 527.
Analogicznie ze związku:
cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-(S)Gly[ANC-2]-Leu) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-(S)Gly[ANC-2]-Leu); RT=4,8; M+ 525;
cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-(R)Gly[ANC-2]-Leu) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-(R)Gly[ANC-2]-Leu); RT=6,3; M+ 525;
cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-(S,S)spiro-Pro-Leu) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-(S,S)spiro-Pro-Leu); RT=14,6; M+ 565;
cyklo-(Arg(Mtr)-dy-Asp-Biph1) otrzymuje się cyklo-(Arg-dy-Asp-Biph1); RT=20,7; M+ 538;
cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Biph2) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-Biph2); RT=20,8; M+ 538;
cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Act) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-Act); RT:-14,3;M+ 547; cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Btd-Val) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd-Val); cyklo-(Arg(Mtr)-DAla-Asp-Btd-Val) otrzymuje się cyklo-(Arg-Dala-Asp-Btd-Val); cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Aha) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-Aha).
Przykład III. 80 mg cyklo-(Arg-dy-Asp-Btd) rozpuszcza się pięcio- lub sześciokrotnie w 0,01 ml HCl i po każdym procesie rozpuszczania poddaje się liofilizacji. Po kolejno następującym oczyszczaniu na drodze ciśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd) x HCl.
Analogicznie ze związku:
cyklo-(Arg-Gly-Asp-Aha) otrzymuje się związek cyklo-(Arg-Gly-Asp-Aha) x HCl; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd-Val) otrzymuje się związek cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd-Val) x HCl; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd-Val) otrzymuje się związek cyklo-(Arg-DAla-Asp-Btd-Val) x HCl; cyklo-(Arg-DAla-Asp-Btd.-Val) drogą traktowania kwasem octowym otrzymuje się związek cyklo-(Arg-DAla-Asp-Btd-Val) x H3C-COOH;
cyklo-(Arg-Gly-Asp-Aha) drogą traktowania 0,1N kwasem azotowym otrzymuje się związek cyklo-(Arg-Gly-Asp-Aha) x HNO3.
Przykład IV. W celu sporządzenia faz swoistej sorpcji sporządza się zawiesinę 0,9 g Cl-(CH2)3-CO-NH-(CH2)3-polimeru [otrzymanego drogą kondensacji Cl-(CH2)3-COOH z H2N-(CH2)3-polimerem] w 10 ml 0,1M buforu z fosforanu sodowego wobec pH=7 i do całości w temperaturze 4°C dodaje się 1 równoważnik cyklo-(Arg-(Mtr)-Gly-Asp(ONa)-Btd. Całość miesza się w ciągu 4 godzin wobec równoczesnego ogrzania mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, odsącza się stałą pozostałość i przemywają dwukrotnie porcjami po 10 ml roztworu buforowego (pH=7), po czym trzykrotnie przemywa się porcjami wody po 10 ml wody. Otrzymuje się cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(O(CH2)3-CONH-(CH2)3-polimer)-Btd).
Przykład V. Analogicznie do przykładu II na drodze odszczepienia grupy-Mtr z wyjściowego cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(O(CH2)3-CONH-(CH2)3-polimer)-Btd) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp(O(CH2)3-CONH-(CH2)3-polimer)-Btd).
Przykład VI. Analogicznie do przykładu I na drodze kondensacji substancji polimer-O-(CH2)3-NH2 [dostępnej w handlu] i cyklo-(Arg-dy-Asp-Biph1)] otrzymuje się następującą fazę polimeryczną: cyklo-(Arg-dy-Asp-(NH-(CH2)3-O-polimer)-Biph1).
Analogicznie drogą kondensacji cyklo-(Arg-dy-Asp-Btd-Val) z H2N(CH2)3-O-polimerem otrzymuje się cyklo-(Arg-dy-Asp(NH-(CH2)3-O-polimer)-Btd-Val),
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
181 272
Przykład VII. Fiolki do wstrzykiwań.
Roztwór 100 g cyklopeptydu o wzorze 1 i 5 g wadarafasfaranu dAusadaAhaa w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=0,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład VIII. Czopki.
Mieszaninę 20 g substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zastygnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład IX. Roztwór.
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1,9,38 g NaH2PO4 x 2H20,28,48 g Na2HPO4 x 12H2O i 0,1 g chlorku bhnzalOaniawega w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=0,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład X. Maść.
500 g substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład XI. Tabletki.
Mieszaninę 100 g cyklopeptydu o wzorze 1,1 kg laktozy, 000 g mikrokrystalicznej celulozy, 000 g skrobi kukurydzianej, 100 g paliwlnylapiralidonu, 80 g talku i 10 g stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XII. Drażetki.
Analogicznie do przykładu XI wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi kukurydzianej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XIII. Kapsułki.
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 5 mg substancji czynnej.
Przykład XIV. Aerozol inhalacyjny.
g substancji czynnej o wzorze 1 rozpuszcza się w 10 litrach izatanicznhgo roztworu chlorku sodowego i roztworem tym napełnia się dostępne w handlu pojemniki aerozolowe z mechanizmem tłoczącym. Roztwór ten można rozpylać w ustach lub w nosie. Jedno rozpylenie (około 0,1 ml) odpowiada dawce około 0,14 mg.
181 272
181 272
CykJo-(Arg-A-Asp-Rl -R2)
Wzór 1
H-Z-OH
Wzór 2
181 272
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (5)
1. Nowe związki, cyklopeptydy o wzorze 1, w którym A oznacza Gly lub Ala, R1 oznacza rodnik 2-karboksy-8-aminn-4-ttapiperolidynonu-9 (Btd), o-amino-o'-karboksydwufenylu (Biph), 2-aminometylo-5-karboksymetylotiofenu (Act), kwasu 6-aminokapronowego (Aha), kwasu 2-(l,7-diazaspiro[4.4]-nonanylo-7)-4-metylowalerianowego ((S,S)-spiro-Pro-Leu) albo rodnik kwasu 2-(3-aminopirolidon-2-ylo-l)-4-metylowalerianowego (S)Gly[ANC-2]-Leu lub (R)Gly[ANC-2]-Leu, przy czym każdorazowo rodniki te są połączone wiązaniami peptydowymi, a R2 wakuje lub też oznacza Val, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest (a) cyklo-(Arg-Gly-Asp-(S)Gly[ANC-2]-Leu);
(b) cyklo-(Arg-Gly-Asp-(R)Gly[ANC-2]-Leu);
(c) cyklo-(Arg-Gly-Asp-( S, S)spiro-Pro-Leu);
(d) cyklo-fArg-Gly-Asp-Act);
(e) cyklo-(Arg-GlytAspBtd);
(f) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Aha);
(g) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd-Val);
(h) cyklo-(Arg-DAla-Asp-Btd-Val).
3. Związek według zastrz. 1, którymjestenancjomer lub diastereoizomer związku o wzorze 1.
4. Sposób wytwarzania nowych cyklopeptydów o wzorze 1, w którym A oznacza Gly lub Ala, R1 oznacza rodnik 2-karboksyt8-amino-4-tiapiperolidynonu-9 (Btd), o-amino-o'-karboksydwufenylu (Biph), 2-aminometylo-5-karboksymetylotiofenu (Act), kwasu 6-aminokapronowego (Aha), kwasu 2-(l ,7-diazaspiro[4.4]-nonanylo-7)-4-metylowaleriat nowego ((S,S)-spiro-Pro-Leu) albo rodnik kwasu 2-(3-aminopirolidon-2-ylo-l)-4-metylowalerianowego (S)Gly[ANC-2]-Leu lub (R)Gly[ANC-2]-Leu, przy czym każdorazowo rodniki te są połączone wiązaniami peptydowymi, a R2 wakuje lub też oznacza Val, lub ich soli, znamienny tym, że drogą traktowania mocnym kwasem uwalnia się związek o wzorze 1 z jego pochodnej 4-metoksy-2,3,6-trójmetylofenylosulfonylowej, albo że peptyd o wzorze 2, w którym Z oznacza -Arg-A-Asp-R1^, -A-Asp-R1-R2-Arg-, -Asp- R1-R2-Arg-A-, -Rl-R2-Arg-AtAsp lub ^-Arg-A-Asp-R1-, albo reaktywnąpochodną takiego peptydu, poddaje się cyklizacji w warunkach syntezy peptydowej, i ewentualnie że zasadowy lub kwasowy związek o wzorze 1 przeprowadza się w jedną z jego soli na drodze traktowania kwasem lub zasadą.
5. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje nośnikowe i/lub pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynnązawiera nowy związek o wzorze 1, w którym A oznacza Gly lub Ala, R1 oznacza rodnik 2-karboksy-8-amino-4tiapiperolidynonu-9 (Btd), o-amino-oLkarboksydwufenylu (Biph), 2-aminometylo-5-karboksymetylotiofenu (Act), kwasu 6-aminokapronowego (Aha), kwasu 2-(1,7-diazaspiro[4.4]-nonanylo-7)t4-metylowalerianowego ((S,S)-spiro-ProLeu) albo rodnik kwasu 2-(3 -aminopirolidon-2-ylo-1)-4-metylo waleriano wego (S)Gly[ANC^tyLeu lub (R)Gly[ANC-2]-Leu, przy czym każdorazowo rodniki te są połączone wiązaniami peptydowymi, a R2 wakuje lub też oznacza Val, lub zawiera jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4415310A DE4415310A1 (de) | 1994-04-30 | 1994-04-30 | Cyclopeptide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL308420A1 PL308420A1 (en) | 1995-11-13 |
| PL181272B1 true PL181272B1 (pl) | 2001-07-31 |
Family
ID=6516993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95308420A PL181272B1 (pl) | 1994-04-30 | 1995-04-28 | Nowe zwiazki, cyklopeptydy i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693612A (pl) |
| EP (1) | EP0683173B1 (pl) |
| JP (1) | JP3711154B2 (pl) |
| KR (1) | KR100360831B1 (pl) |
| CN (1) | CN1161374C (pl) |
| AT (1) | ATE183199T1 (pl) |
| AU (1) | AU697614B2 (pl) |
| CA (1) | CA2148194C (pl) |
| CZ (1) | CZ286705B6 (pl) |
| DE (2) | DE4415310A1 (pl) |
| DK (1) | DK0683173T3 (pl) |
| ES (1) | ES2137394T3 (pl) |
| GR (1) | GR3031696T3 (pl) |
| HU (1) | HU216795B (pl) |
| NO (1) | NO311892B1 (pl) |
| PL (1) | PL181272B1 (pl) |
| RU (1) | RU2151776C1 (pl) |
| SK (1) | SK281843B6 (pl) |
| TW (1) | TW354790B (pl) |
| UA (1) | UA46699C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA953467B (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7244622B2 (en) * | 1996-04-03 | 2007-07-17 | Applera Corporation | Device and method for multiple analyte detection |
| DE19736772A1 (de) * | 1997-08-23 | 1999-02-25 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
| AU2592600A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| CA2439852A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Christine Dingivan | Methods of preventing or treating inflammatory or autoimmune disorders by administering integrin alphav beta3 antagonists |
| CA2478317A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing or treating disorders by administering an integrin .alpha.v.beta.3 antagonist in combination with an hmg-coa reductase inhibitor or a bisphosphonate |
| WO2003075957A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents |
| WO2003086458A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Medimmune, Inc. | Recombinant anti-interleukin-9 antibodies |
| WO2004066956A2 (en) * | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Medimmune, Inc. | Uses of integrin alphavbeta3 antagonists |
| AU2004229501B2 (en) | 2003-04-11 | 2011-08-18 | Medimmune, Llc | Recombinant IL-9 antibodies and uses thereof |
| CN100429223C (zh) * | 2004-02-06 | 2008-10-29 | 南京工业大学 | 环(d-苯丙-d-组)二肽的制备方法 |
| US7351739B2 (en) * | 2004-04-30 | 2008-04-01 | Wellgen, Inc. | Bioactive compounds and methods of uses thereof |
| PT2484365E (pt) | 2004-06-04 | 2013-12-12 | Scripps Research Inst | Composições e métodos para o tratamento de doenças neovasculares |
| US20060116316A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-06-01 | Kinsella Todd M | Heterocyclic inhibitors of IRES-mediated translation and methods of use thereof |
| CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| WO2006048473A1 (es) * | 2004-10-30 | 2006-05-11 | Universidad Del Pais Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea | CICLOPÉPTIDOS RGD β-LACTÁMINOS GIROS GAMMA (Ϝ) |
| EP2043603A4 (en) | 2006-07-11 | 2010-10-27 | Arubor Corp | PREVENTION AND THERAPY OF RHINOSINUSITIS WITH PROINFLAMMATORY CYTOKINHERMERS |
| HUE048024T2 (hu) | 2006-08-10 | 2020-05-28 | Roy C Levitt | Anakinra bronchiolitis obliterans szindróma kezelésében való alkalmazásra |
| PT2408802T (pt) * | 2009-03-16 | 2017-08-03 | Governing Council Univ Toronto | Moléculas de aminoácido ciclicas e métodos para as preparar |
| SI3350222T1 (sl) * | 2015-09-18 | 2022-01-31 | Technische Universitaet Muenchen | Ligandi za integrin avbeta6, sinteza in uporaba le-teh |
| US11072616B2 (en) | 2015-11-11 | 2021-07-27 | Universite De Montreal | Cyclic peptides targeting alpha-4-beta-7 integrin |
| ES2884107T3 (es) | 2016-11-11 | 2021-12-10 | Zealand Pharma As | Multímeros de péptidos cíclicos con diana en la integrina alfa-4 beta-7 |
| EP3388445A1 (en) * | 2017-04-10 | 2018-10-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Peptide macrocycles and use thereof in the treatment of bacterial infections |
| US11286281B2 (en) | 2017-05-10 | 2022-03-29 | Zealand Pharma A/S | Homodetic cyclic peptides targeting alpha-4-beta-7 integrin |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4472305A (en) * | 1983-05-17 | 1984-09-18 | Sterling Drug Inc. | Hexapeptide amides |
| DE3703159A1 (de) * | 1987-02-03 | 1988-08-11 | Hoechst Ag | Cyclische peptide mit cytoprotektiver wirkung |
| JP2945680B2 (ja) * | 1988-09-09 | 1999-09-06 | 旭硝子株式会社 | ペプチド誘導体およびその用途 |
| DE3915361A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
| US5192746A (en) * | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
| AU666853B2 (en) * | 1991-04-05 | 1996-02-29 | Genentech Inc. | Platelet aggregation inhibitors having high specificity for GP IIbIIIa |
| ATE155486T1 (de) * | 1991-08-13 | 1997-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zyklische peptide und ihre verwendung |
| IL103252A (en) * | 1991-09-30 | 1997-03-18 | Du Pont Merck Pharma | CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| UA43823C2 (uk) * | 1992-07-06 | 2002-01-15 | Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН |
| DE4310643A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
-
1994
- 1994-04-30 DE DE4415310A patent/DE4415310A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-04-21 UA UA95048361A patent/UA46699C2/uk unknown
- 1995-04-26 CZ CZ19951073A patent/CZ286705B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 EP EP95106259A patent/EP0683173B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 DK DK95106259T patent/DK0683173T3/da active
- 1995-04-26 DE DE59506568T patent/DE59506568D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 ES ES95106259T patent/ES2137394T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 AT AT95106259T patent/ATE183199T1/de active
- 1995-04-27 RU RU95106821/04A patent/RU2151776C1/ru active
- 1995-04-27 TW TW084104188A patent/TW354790B/zh active
- 1995-04-27 AU AU17724/95A patent/AU697614B2/en not_active Expired
- 1995-04-28 CA CA002148194A patent/CA2148194C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 US US08/430,238 patent/US5693612A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 ZA ZA953467A patent/ZA953467B/xx unknown
- 1995-04-28 NO NO19951645A patent/NO311892B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 HU HU9501253A patent/HU216795B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 CN CNB951052004A patent/CN1161374C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 PL PL95308420A patent/PL181272B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 JP JP10665595A patent/JP3711154B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 KR KR1019950010234A patent/KR100360831B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-28 SK SK558-95A patent/SK281843B6/sk unknown
-
1999
- 1999-11-03 GR GR990402787T patent/GR3031696T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT75057A (en) | 1997-03-28 |
| DK0683173T3 (da) | 2000-03-13 |
| NO951645D0 (no) | 1995-04-28 |
| CN1161374C (zh) | 2004-08-11 |
| HU216795B (hu) | 1999-08-30 |
| UA46699C2 (uk) | 2002-06-17 |
| ZA953467B (en) | 1996-01-17 |
| SK55895A3 (en) | 1995-12-06 |
| AU1772495A (en) | 1995-11-09 |
| JPH07304795A (ja) | 1995-11-21 |
| EP0683173A1 (de) | 1995-11-22 |
| DE59506568D1 (de) | 1999-09-16 |
| CZ107395A3 (en) | 1995-11-15 |
| CN1116628A (zh) | 1996-02-14 |
| NO951645L (no) | 1995-10-31 |
| KR100360831B1 (ko) | 2003-01-24 |
| NO311892B1 (no) | 2002-02-11 |
| US5693612A (en) | 1997-12-02 |
| ES2137394T3 (es) | 1999-12-16 |
| CA2148194A1 (en) | 1995-10-31 |
| SK281843B6 (sk) | 2001-08-06 |
| RU2151776C1 (ru) | 2000-06-27 |
| GR3031696T3 (en) | 2000-02-29 |
| ATE183199T1 (de) | 1999-08-15 |
| PL308420A1 (en) | 1995-11-13 |
| HU9501253D0 (en) | 1995-06-28 |
| CZ286705B6 (en) | 2000-06-14 |
| TW354790B (en) | 1999-03-21 |
| RU95106821A (ru) | 1997-01-10 |
| KR950032275A (ko) | 1995-12-20 |
| JP3711154B2 (ja) | 2005-10-26 |
| DE4415310A1 (de) | 1995-11-02 |
| CA2148194C (en) | 2007-04-10 |
| AU697614B2 (en) | 1998-10-15 |
| EP0683173B1 (de) | 1999-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2185489C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| PL181272B1 (pl) | Nowe zwiazki, cyklopeptydy i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| US5849692A (en) | Cyclic peptides containing Arg-Gly-Asp, and derivatives thereof, as adhesion inhibitors | |
| MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
| AU717496B2 (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| US5705481A (en) | Cyclopeptides | |
| US6534478B1 (en) | Cyclic azapeptides with angiogenic effect | |
| SK280597B6 (sk) | Cyklopeptidy, spôsob ich výroby, farmaceutický pro |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050428 |