CZ286757B6 - Chroman diol compounds and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents
Chroman diol compounds and pharmaceutical preparations based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286757B6 CZ286757B6 CZ19962256A CZ225696A CZ286757B6 CZ 286757 B6 CZ286757 B6 CZ 286757B6 CZ 19962256 A CZ19962256 A CZ 19962256A CZ 225696 A CZ225696 A CZ 225696A CZ 286757 B6 CZ286757 B6 CZ 286757B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chromanediol
- compounds
- disease
- chroman
- medicament
- Prior art date
Links
- HYRGVNMFNQBLQO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrochromene-2,2-diol Chemical class C1=CC=C2OC(O)(O)CCC2=C1 HYRGVNMFNQBLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims description 12
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 9
- -1 chroman-4,7-diol tartrate ethanolate hydrate Chemical compound 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 claims description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 12
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 12
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 8
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RZOSDJYQUKVYOO-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)CCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RZOSDJYQUKVYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- AAGXQJIDHYJVEG-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibromo-7-phenylmethoxy-4h-chromen-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)C(Br)(Br)CC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AAGXQJIDHYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URYRXHLMTAHQLA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-7-phenylmethoxychromen-2-one Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1C(C(OC1=C2)=O)=CC1=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 URYRXHLMTAHQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- QXWRXWPNHLIZBV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(O)CCNCC1 QXWRXWPNHLIZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPJCOQPUQUEBTB-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C1CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 GPJCOQPUQUEBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000004060 excitotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- YFYNOWXBIBKGHB-FBCQKBJTSA-N (1s,3r)-1-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CC[C@@H](C(O)=O)C1 YFYNOWXBIBKGHB-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- VOROEQBFPPIACJ-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-amino-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCP(O)(O)=O VOROEQBFPPIACJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- MYDMWESTDPJANS-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- JGYVZUCCBOVDJE-MJGOQNOKSA-N (3r,4s)-3-[4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene-4,7-diol Chemical compound C1CN([C@H]2[C@H](C3=CC=C(O)C=C3OC2)O)CCC1(O)C1=CC=C(F)C=C1 JGYVZUCCBOVDJE-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 3'-carboxy-alpha-chromanol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCOC2=C1 MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical compound O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXBUHNOOPFEPCD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-piperazin-1-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound OC1(CC=C(C=C1)C)N1CCNCC1 VXBUHNOOPFEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- AUWGRUXELRLGDC-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)COC2=CC3=C(C=C2)C(C(C(=O)O3)Br)Br Chemical compound C1=CC=C(C=C1)COC2=CC3=C(C=C2)C(C(C(=O)O3)Br)Br AUWGRUXELRLGDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRGRNZNAINBHBS-QAZHXLKKSA-N CCO.OC(C(C(O)=O)O)C(O)=O.O[C@H]([C@@H](COC1=C2)N(CC3)CCC3(C(C=C3)=CC=C3F)O)C1=CC=C2O.O Chemical compound CCO.OC(C(C(O)=O)O)C(O)=O.O[C@H]([C@@H](COC1=C2)N(CC3)CCC3(C(C=C3)=CC=C3F)O)C1=CC=C2O.O DRGRNZNAINBHBS-QAZHXLKKSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940127486 Competitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001492222 Epicoccum Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009540 excitatory neurotransmission Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Chromandiolové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých chromandiolových sloučenin, které vykazují neuroprotektivní účinnost (účinnost spočívající v blokování receptoru antiischemických a excitačních aminokyselin, takže jich lze použít při léčení úrazů hlavy, mrtvice, degenerativních chorob centrálního nervového systému, jako je Alzheimerova choroba. Huntingtonova choroba. Parkinsonova choroba a jiných chorob, při nichž lze dosáhnout úlevy blokováním receptoru N-methyl-D-aspartové kyseliny (NMDA). Dále se vynález týká farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Excitační aminokyseliny tvoří důležitou skupinu neurotransmiterů, které zprostředkovávají excitační neurotransmisi v centrálním nervovém systému. Kyselina glutamová a kyselina aspartová jsou dvěma endogenními ligandy, které aktivují receptory excitačních aminokyselin (EAA). Existují dva typy receptorů EAA, ionotropní a metabotropní, které se odlišují ve způsobu přenášení signálu. Existují přinejmenším tři odlišné ionotropní receptory EAA, které jsou charakterizovány selektivním agonistou, jenž aktivuje každý typ: NMDA (kyselina N-methylD-aspartová), AMPA (kyselina 2-amino-3-(5-methyi)-3-hydroxyisoxazol-4-yl)propanová a receptory kainové kyseliny. Ionotropní receptory EAA jsou připojeny k iontovým kanálům prostupným pro sodík a, v případě receptorů NMDA, pro vápník. Metabotropní receptory, které jsou spojeny s fosfoinositidovou hydrolýzou G-proteinem asociovaným s membránou, jsou aktivovány kyselinou chiskvalovou, kyselinou ibotenovou a kyselinou (lS,3R)-l-aminocyklopentan-1,3-dikarboxylovou.
Receptor NMDA je makromolekulámím komplexem, který se skládá z řady různých vazebných míst, tvořících bránu iontového kanálu propustného pro ionty sodíku a vápníku [Hansen a Krogsgaard-Larsen, Med. Res. Rev. 10, 55 až 94 (1990)]. Existují vazebná místa pro kyselinu glutamovou, glycin a polyaminy a místo uvnitř iontového kanálu, kde sloučeniny, jako je fencyklidin (PCP), uplatňují své antagonistické účinky.
Kompetitivní antagonisty NMDA jsou sloučeniny blokující receptor NMDA interakcí s místem vázajícím glutamát. Schopnost specifické sloučeniny kompetitivně se vázat ke glutamátovému receptoru NMDA může být stanovena za použití vazebné zkoušky s radioligandem [viz Murphy et al., British J. Pharmacol. 95, 932 až 938 (1988)]. Tyto antagonisty je možno odlišit od agonistů za použití zkoušky s kortikálním klínem krysy (viz Harrison a Simmonds, British J. Pharmacol 84, 381 až 391 (1984)). Jako příklady kompetitivních antagonistů NMDA je možno uvést kyselinu D-2-amino-5-fosfonopentanovou (D-AP5) a kyselinu D-2-amino-7-fosfonoheptanovou (Schoepp et al., J. Neur. Transm. 85, 131 až 143 (1991).
Antagonisty neurotransmise receptoru NMDA jsou užitečnými terapeutickými činidly pro léčení neurologických poruch. US patent č. 4 902 695 je zaměřen na sérii kompetitivních antagonistů NMDA, které jsou užitečné při léčení neurologických poruch, jako je epilepsie, mrtvice, úzkost, cerebrální ischemie, svalové křeče a neurodegenerativních poruch, jako je Alzheimerova choroba a Huntingtonova choroba. US patent č. 4 968 878 je zaměřen na druhou sérii kompetitivních antagonistů receptoru NMDA, které jsou užitečné při léčení podobných neurologických poruch a neurodegenerativních poruch. US patent č. 5 192 751 se týká způsobů léčení urinámí inkontinence u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi podává účinné množství kompetitivního antagonisty NMDA.
-1 CZ 286757 B6
Antagonisty NMDA jsou také užitečnými terapeutickými činidly s antikonvulsivní, anxiolytickou, muskulámě relaxační a antipsychotickou účinností (J. Lehmann, The NMDA Receptor, Drugs of the Future 14, č. 11, str. 1059 (1989). Bylo také oznámeno, že antagonisty NMDA jsou účinné při léčení migrény (Can. J. Neurol. Sci. 19(4), str. 487, 1992); narkomanie (Science, 251, str. 85, 1991) a neuropsychatrických poruch spojených s AIDS (PIPS 11, str. 1, 1990).
V Evropské patentové přihlášce 0 441 516 A3 (publikované 24. ledna 1991) jsou popsány neuroprotektivní sloučeniny obecného vzorce
kde
A a B dohromady představují skupinu vzorce -CH2-CH2- nebo každý zvlášť představuje atom vodíku;
X představuje methylenskupinu nebo atom kyslíku;
XI představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
Z představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo hydroxyskupinu;
Z1 představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
n představuje číslo 0 nebo 1 a m představuje číslo 0 nebo celé číslo s hodnotou od 1 do 6;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Ifenprodil je racemická, tzv. dl-erythrosloučenina s relativním stereochemickým vzorcem
která je prodávána jako hypotenzivní činidlo; tato užitečnost je spojená pro řadu blízkých analogů této sloučeniny [Carron et al., US patent č. 3 509 164; Carron et al., Drug. Res., v. 21, str. 1992 až 1999 (1971)]. Nedávno bylo ukázáno, že ifenprodil vykazuje blokační účinnost na receptor antiischemických a excitačních aminokyselin [Gotti et al., J. Pharm. Exp. Therap. v. 247, str. 1211 až 1221 (1988); Carter et al., loc. cit., str. 1222 až 1232 (1988); viz též publikovaná Evropská patentová přihláška 322 361 a francouzský patent č. 2 546 166]. Úkolem tohoto
-2 CZ 286757 B6 vynálezu bylo najít sloučeniny vykazující vysokou úroveň takového neuroprotektivního účinku, ale bez významného hypotenzivního účinku nebo se sníženým hypotenzivním účinkem.
Bylo také oznámeno, že určité strukturně příbuzné l-fenyl-3-(4-aryl-4-acyloxypiperidino)-l5 propanoly jsou také užitečné jako analgetika (US patent č. 3 294 804). Dále bylo oznámeno, že určité l-[4-(amino- a hydroxyalkyl)fenyl]-2-(4-hydroxy-4-tolylpiperazinu)-l-alkanoly a alkanony vykazují analgetickou, antihypertenzivní, psychotropickou a antiinflamatomí účinnost [Japanese Kokai 53-02,474 (CA 89:43498y Derwent Abs. 14858A) a 53-59,675 (CA 89: 146938w; Derwent Abs. 48671 A)].
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou chromandiolové sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího 15 3R*,4S*-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4,7-diol vzorce I
a jeho optické izomery a farmaceuticky vhodné soli. Tyto látky vykazují výjimečnou orální 20 neuroprotektivní účinnost. Do rozsahu vynálezu spadají také optické izomery a farmaceuticky vhodné soli sloučenin vzorce I.
Předmětem vynálezu jsou dále také farmaceutické prostředky, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují výše uvedenou chromandiolovou sloučeninu a farmaceuticky vhodný nosič.
Dalším předmětem vynálezu jsou výše uvedené chromandiolové sloučeniny pro použití jako léčiva pro blokování míst receptoru NMDA u savců.
Ještě dalším předmětem vynálezu jsou výše uvedené chromandiolové sloučeniny pro použití jako 30 léčivo pro léčení choroby nebo stavu savce, přičemž tato choroba nebo stav je susceptibilní k léčení blokováním míst receptoru NMDA.
Jako choroby nebo stavy, které jsou susceptibilní k léčení sloučeninami podle vynálezu, je možno uvést úrazy hlavy, úrazy míchy, mrtvicí a multiinfarktovou demenci.
Z jiných chorob nebo stavů, které jsou susceptibilní k léčení sloučeninami podle vynálezu, je možno uvést Alzheimerovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, Parinsonovu chorobu, epilepsii a amitropickou laterální sklerózu.
Jako další choroby nebo stavy, které jsou susceptibilní k léčení sloučeninami podle vynálezu, je možno uvést bolest, demenci spojenou s AIDS, psychotické stavy, narkomanii, migrénu, hypoglykémii a anxiolytické stavy.
Jako další chorobu nebo stav, který je susceptibilní k léčení sloučeninami podle vynálezu, je 45 možno uvést urinámí inkontinenci.
Jako další choroby nebo stavy, které jsou susceptibilní k léčení sloučeninami podle vynálezu, je možno uvést choroby nebo stavy zvolené ze souboru zahrnujícího ischemické příhody vyvolané chirurgickým ošetřením centrálního nervového systému, kardiochirurgickým ošetřením nebo jakýmkoliv postupem, ovlivňujícím funkci kardiovaskulárního systému.
Neuroprotektivní chromandioly vzorce I se snadno připravují způsobem popsaným v Evropské patentové přihlášce č. 0441506A3. Tato citace je zde uvedena náhradou za přenesení jejího celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu se účelně připravují reakcí vhodně chráněného 7-hydroxychromanonu, například 7-benzyloxychromanonu s bromem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, přičemž se získá 7-benzyloxy-3,4-dibromchromanon.
Tato dibromsloučenina se potom nechá reagovat se dvěma molámími ekvivalenty 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu, za vzniku 7-benzyloxy-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinl-yl]chromenonu. Tato reakce se obvykle provádí za přítomnosti báze, zvláště pak terciárního aminu, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je ethanol nebo acetonitril. Je-li to žádoucí, může se reakce katalyzovat až jedním molámím ekvivalentem jodidové soli. Teplota při reakci nemá rozhodující význam, ale neměla by být tak vysoká, aby to vedlo k nežádoucímu rozkladu. Vhodná teplota leží obvykle v rozmezí od teploty okolí do 100 °C.
Takto získaná chromenonová sloučenina se redukuje na chromanol za použití konvenčních hydridových redukčních činidel, například tetrahydroboritanu sodného, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je methanol nebo ethanol, obvykle při teplotě okolí nebo poněkud zvýšené teplotě.
V závěrečném stupni se chránící skupina, například benzyloxyskupina, odštěpí konvenčními metodami, například katalytickou hydrogenací, a tak se získá požadovaná sloučenina vzorce I.
Je-li to žádoucí, může se sloučenina vzorce I převést na farmaceuticky vhodnou sůl.
Pod označením farmaceuticky vhodné soli se rozumějí konvenční adiční soli s kyselinami a soli s kationty.
Sloučeniny vzorce I obsahují bazickou aminoskupinu, a proto jsou schopné tvořit takové soli. Jako neomezující příklady adičních solí s kyselinami je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou glukonovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou a kyselinou jantarovou. Takové soli se obecně připravují konvenčními metodami, například tak, že se sloučenina vzorce I smíchá ve vhodném rozpouštědle s alespoň jedním molámím ekvivalentem kyseliny. Sloučeniny vzorce I obsahují fenolickou hydroxyskupinu, a proto jsou také schopny tvořit soli s kationty, například se sodíkem, draslíkem atd. Označení farmaceuticky vhodné soli zahrnuje také soli s kationty. Také posledně uvedené soli se připravují konvenčními způsoby, například tak, že se fenolická sloučenina vzorce I uvede do styku s molámím ekvivalentem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vhodném rozpouštědle.
Sloučeniny vzorce I obsahují dva asymetrické atomy uhlíku, takže se mohou vyskytovat ve formě dvou racemátů a čtyř opticky aktivních sloučenin. Jedním z těchto racemátů je výše uvedený cisizomer a druhým je trans-izomer. Cis-izomer převládá a představuje přednostní formu sloučeniny podle vynálezu. Každý z těchto racemátů je možno rozštěpit na dvojici enantiomerů přes diastereomerické adiční soli s kyselinou za použití opticky aktivních kyselin. Alternativně se racemický alkohol převede na odpovídající diastereomerický ester nebo urethan vytvořený s opticky aktivní kyselinou nebo isokyanátem. Takové kovalentně vázané deriváty je možno podrobit různým separačním metodám (například chromatografii, rekrystalizaci atd.). Diastereomerické estery se připravují z alkoholu a opticky aktivní kyseliny standardními postupy. Při těchto postu
-4CZ 286757 B6 pech se obvykle kyselina aktivuje, například jako chlorid kyseliny, směsný anhydrid s alkylchlorformiátem nebo se reakce provádí za použití dehydratačního kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid. Po separaci výsledných diastereomerických esterů (například chromatografickými postupy) se estery mohou konvenčními postupy hydrolyzovat (například působením vodné kyseliny nebo vodné báze) za vzniku enantiomerických opticky aktivních alkoholů vzorce I. Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou (±)-cis a (+)-cis izomery. Obzvláštní přednost se dává (+)-3R,4S-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4,7-dioltartrátethanoláthydrátu.
Výchozí látky a reakční činidla potřebná pro syntézu sloučeniny podle vynálezu jsou snadno dostupná buď z obchodních zdrojů, nebo postupy popsanými v literatuře nebo postupy ozřejměnými v preparativních postupech uvedených dále.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I vykazují selektivní neuroprotektivní účinnost, která je založena na jejich antiischemické účinnosti a schopnosti blokovat receptory excitačních aminokyselin při nevýznamné nebo snížené hypotenzivní účinnosti. Antiischemickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno stanovit jednou nebo více metodami, které byly podrobně popsány ve výše uvedených citacích Gotti et al. a Carter et al., nebo podobnými metodami. Schopnost sloučenin podle vynálezu blokovat receptory excitačních aminokyselin je možno demonstrovat jejich schopností blokovat zvýšení hladiny cGMP v cerebellu neonatální krysy, jež je vyvolána kyselinou N-methyl-D-aspartovou (NMDA). Cerebella z 8 až 14-denních krys Wistar se rychle vyříznou a umístí do Krebs/hydrogenuhličitanového pufru o pH 7,4 a teplotě 4 °C a potom se nasekají na kousky o rozměrech 0,5 x 0,5 mm za použití Mcllvainova zařízení pro dělení tkání (The Nickle Laboratory Engineering Col., Gomshall, Surrey, Velká Británie). Vzniklé kousky cerebella se přenesou do 100 ml Krebs/hydrogenuhličitanového pufru o teplotě 37 °C, který se kontinuálně ekvilibruje se směsí 5 % oxidu uhličitého v kyslíku. Kousky cerebella se tímto způsobem inkubují po dobu 90 minut při třech výměnách pufru. Potom se pufr dekantuje, tkáň se odstředí (1 minuta při frekvenci otáčení 3 200 min'1 a tkáň se resuspenduje ve 20 ml Krebs/hydrogenuhličitanového pufru. Potom se 250μ1 alikvoty (přibližně 2 mg) oddělí a umístí do 1,5 ml zkumavek pro mikrocentrifugaci. Do zkumavek se přidá vždy 10 μΐ zásobního roztoku studované sloučeniny, zkumavky se 10 minut inkubují a potom se přídavkem 10 μΐ 2,5mM roztoku NMDA zahájí reakce. Konečná koncentrace NMDA je 100 μΜ. Kontrolní vzorky neobsahují žádnou přidanou NMDA. Zkumavky se 1 minutu inkubují při 37 °C v třepané vodní lázni a potom se do nich přidá 750 μΐ 50mM Tris-Cl, 5mM EDTA, aby se reakce zastavila. Zkumavky se ihned na to umístí do lázně s vroucí vodou na dobu 5 minut. Obsah každé zkumavky se 15 sekund zpracovává ultrazvukem za použití sonikačního zařízení nastaveného na stupeň 3. Z každé zkumavky se odebere 10 μΐ alikvot, v němž se stanoví proteiny metodou popsanou v Lowry, Anal. Biochem. 100: 201 až 220 (1979). Zkumavky se odstředí (5 minut při 10 000 x g) a 100 μΐ supematantu se odebere pro stanovení hladiny cyklické GMP (cGMP) za použití zkušební soupravy cGMP RIA assay (New England Nuclear, Boston, Massachusetts USA) podle instrukcí dodavatele. Data se zaznamenají v jednotkách pmol cGMP vytvořeného na 1 mg proteinu. Také hypotenzivní účinnost se měří známými metodami, například metodou, kterou popsali Carron et al. (viz výše uvedená citace).
Alternativním a přednostním postupem pro vyhodnocování neuroprotektivní účinnosti je postup popsaný vlsmail A. Shalaby et al., J. Pharm, and Experimental Therapeutics 260, 925 (1992). Tento postup je popsán dále.
Buněčná kultura
Buňky hypokampu 17 dnů starých krysích embryí (CD, Charles River Breeding Laboratories, lne. Wilmington, MA, USA) se kultivují v miskách PRIMARIA (Falcon Co., Lincoln Park, NJ, USA) po dobu 2 až 3 týdnů v kultivačním médiu s obsahem séra (minimální esenciální médium
-5 CZ 286757 B6 s neesenciálními aminokyselinami obsahující glutamin (2mM), glukózu (21mM), směs penicilinu a streptomycinu (vždy 5000 jednotek), fetální hovězí sérum (10%) (den 1 až 7) a koňské sérum (10%) (den 1 až 21) (Choi et al., 1987). Buňky se buď navzorkují do 96jamkových mikrotitrových misek při hustotě 80 000 buněk na jamku, nebo do 24-jamkových kultivačních misek při hustotě 25 000 buněk na jamku. Kultury se nechají růst při 37 °C v inkubátoru pro tkáňové kultury v zvlhčené atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu. Proliferace neneuronálních buněk se reguluje přídavkem uridinu (20μΜ) a 5-fluor-2deoxyuridinu (20μΜ) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) v době od 6. do 8. dne kultivace (Martin et al., 1990). Kultivační médium se každé 2 až 4 dny vyměňuje za čerstvé.
Glutamátová toxicita
Kultury se zkoušejí na glutamátovou toxicitu 2 až 3 týdny od počátečního vzorkování. Kultivační médium se odstraní a kultury se dvakrát opláchnou CSS o pH 7,4 (Choi et al., 1987: chlorid sodný (120mM), chlorid draselný (5,4mM), chlorid hořečnatý (0,8mM), chlorid vápenatý (l,8mM), glukóza (15mM) a 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonová kyselina (25mM). Potom se kultury na 15 minut při 37 °C exponují různým koncentracím glutamátu. Po této inkubaci se kultury 3 x opláchnou CSS prostým glutamátu a 2 x čerstvým kultivačním médiem bez séra. Následuje 20 až 24hodinová kultivace v kultivačním médiu bez séra. Léčiva se přidávají 2 minuty před a v průběhu 15minutové expozice glutamátu. V některých experimentech se léčiva přidávají v různých dobách po expozici glutamátu a v průběhu následujících 20 až 24 hodin.
Životaschopnost buněk se rutinním způsobem zjišťuje 20 až 24 hodin po expozici excitotoxinu měřením aktivity cytosolického enzymu LDH (Koh a Choi, 1987; Wroblewski aLaDue, 1955). Aktivita LDH se stanovuje v kultivačním médiu v každé z 90 jamek mikrotitrových misek. 50 μΐ vzorek média se přidá ke stejnému objemu pufru na bázi fosforečnanu sodného (0,lM, pH 7,4) s obsahem pyrohroznanu sodného (l,32mM) aNADH (2,9mM). Absorbance (340 nm) výsledné reakční směsi z každé z 96 jamek se monitoruje každých 5 sekund po dobu 2 minut za použití automatizovaného spektrofotometrického čtecího přístroje pro mikrotitrové misky (Molecular Devices, Menlo Park, Kalifornie, USA). Poměr absorbance se automaticky vypočítá za použití programu IBM SOFTmax (verze 1.01; Molecular Devices) a používá se jí jako indexu aktivity LDH.
Morfologické stanovení životaschopnosti neuronů se provádí za použití mikroskopie s kontrastními fázemi. 96-jamkové kultivační misky neumožňují dobré zobrazení s kontrastními fázemi, a proto se k tomuto účelu použije buněk kultivovaných ve 24-jamkových miskách. Kvantitativně jsou obě navzorkované kultury stejně citlivé vůči glutamátové toxicitě a vykazují dvoj- až trojnásobné zvýšení aktivity LDH 24 hodin po expozici 0,1 až l,0mM glutamátu.
Reakční činidla
DTG byl zakoupen od firmy Aldrich Chemical Co. Milwaukee, WI, USA) a haloperidol od firmy Research Biochemicals lne., Natick, MA, USA). Spermin byl zakoupen od firmy Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA a koňské a fetální hovězí sérum od firmy Hyclone, Logan, UT, USA. Kultivační médium, glutamin a kombinace penicilin/streptomycin byla zakoupena od firmy Gibco, Grand Island, NY, USA.
Analýza dat
Neurotoxicita byla kvantitativně vyhodnocena změřením aktivity LDH obsažené v kultivačním médiu 20 až 24 hodin po expozici glutamátu. Naše počáteční experimenty potvrdily publikované zprávy ukazující, že zvýšená aktivita LDH v kultivačním médiu koreluje s destrukcí a degenerací
-6CZ 286757 B6 neuronů (Koh a Choi, 1987). Poněvadž skutečná hladina LDH byla v různých kulturách odlišná, byla data rutinně vyjádřena relativně vzhledem k sesterským jamkám stejné kultivační misky, k nimž byla přidán pouze pufr. Pro získání indexu aktivity LDH v případě kultur s přidaným glutamátem a ošetřených léčivem, byly hodnoty LDH naměřené na kontrolních kulturách odečteny od hodnot LDH v ošetřených skupinách. Data ze zkoušek, při nichž bylo použito léčiva, byla vždy vyjádřena jako zvýšení LDH (v %) indukované lmM glutamátem (nebo NMDA).
Koncentrace antagonistů NMDA potřebná pro potlačení 50 % nárůstu LDH indukovaného excitotoxiny (IC50) byla vypočtena za použití analýzy log-probit ze spojených výsledků ze tří nezávislých pokusů. Skupiny s různým ošetřením byly porovnávány za použití zdvojeného ttestu.
Taková selektivní neuroprotektivní blokační účinnost na antiischemické a excitační aminokyseliny ukazuje, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při léčení degenerativních poruch centrálního nervového systému, jako je mrtvice, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba bez významného potenciálu pro konkurenční nežádoucí pokles krevního tlaku. Pro systemické léčení takových chorob za použití neuroprotektivního množství sloučenin obecného vzorce I bude přicházet obvykle v úvahu dávkování v rozmezí od asi 0,02 do asi 10 mg/kg/den (1 až 500 mg/den) pro typického člověka o hmotnosti 50 kg. Tuto dávku lze podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek, bez ohledu na cestu podávání. Ošetřující lékař však samozřejmě může předepsat dávku ležící vně výše uvedeného rozmezí, v závislosti na konkrétně zvolené sloučenině a přesné povaze pacientovy choroby. Obvykle se dává přednost orálnímu podávání, když je však pacient neschopen polykat nebo když je u něho orální absorpce jinak zhoršena, může být přednostní cestou podávání parenterální podávání (intramuskulámí nebo intravenosní) nebo topikální podávání.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků obsahujících přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným vehikulem nebo ředidlem. Takové prostředky se obvykle zpracovávají konvenčním způsobem za použití pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel, podle toho jak je to vhodné pro zvolený způsob podávání. Pro orální podávání přicházejí v úvahu takové formy, jako jsou tablety, kapsle tvrdé nebo měkké želatiny, suspenze, granule, prášky apod. Pro parenterální podávání se hodí injekční roztoky nebo suspenze apod. a pro topické podávání jsou vhodné roztoky, lotiony, masti, salves apod.
Orálnímu podávání se dává přednost a orální biodostupnost je proto důležitým parametrem při volbě sloučenin, které budou zvláště užitečné jako antagonisty NMDA. Orální biodostupnost je možno hodnotit způsobem, který navrhli Schmidt a Bubser (Pharmacol. Biochem. Behavior, 1989, 32, 621), kterou se měří schopnost orální dávky zkoušené sloučeniny vyvolat reverzi katalepsie indukované haloperidolem. Tento postup je v krátkosti uveden dále.
Samci krysy Sprague Dawley (Interfauna, Tutlingen, SRN) obdrží intraperitoneální injekci haloperidolu (0,5 mg/kg; injekční roztok se odebírá z ampulí vyrobených firmou Jansen, Neuss, SRN), za účelem vyvolání mírného stupně katalepsie. Současně se zvířatům orálně podá buď sloučenina vzorce I v inertním nosiči, nebo samotný inertní nosič. Roztok pro orální podávání se vyrobí rozpuštěním sloučeniny v 0,3 % vodné kyselině vinné. Hodnota pH roztoku se přídavkem pevné kyseliny vinné upraví na 3,5. 30 minut po ošetření se u každé krysy měří stupeň katalepsie. V dále uvedeném pořadí se provedou následující tři operace:
1. Obě přední končetiny se umístí na horizontální tyč 9 cm nad povrchem.
2. Jedna přední končetina se umístí na stupínek o výšce 3 cm.
3. Zavěsí se vertikální drátěná mřížka.
-7CZ 286757 B6
Měří se doba, která uplyne od umístění pracek až do prvního pohybu jedné z těchto pracek (latence sestupu), nejvýše po dobu 180 s.
Rozdíly mezi skupinami se analyzují za použití zdvojeného Mann-Whitneyova U-testu. Hodnota p < 0,05 ukazuje na významný rozdíl mezi skupinami.
Neočekávaně se zjistilo, že sloučenina vzorce I je podstatně účinnější v orální dávce než jiné sloučeniny popsané v Evropské patentové přihlášce 0 441 506 A3. Tuto skutečnost ilustruje ío následující tabulka.
| Sloučenina | Struktura | Reverze katalepsie (Ed50 (mg/kg p.o.) | ||||
| Sloučenina z příkladu 3 | OH | OH | A | 10,1 | ||
| EPO 441 506 | 'η— | |||||
| HO'' | '''CT | |||||
| Sloučenina podle vynálezu | OH _ | 1,0 | ||||
| (příklad 1) | ||||||
| HC> | (Γ | F |
Sloučenina podle vynálezu z příkladu 1 je tedy desetkrát účinnější než přednostní sloučenina 15 podle EPO 441 506.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech a preparativních postupech se všechny reakce probíhající v nevodném prostředí provádějí účelně pod atmosférou dusíku, poněvadž se tak obvykle dosáhne vyšších 25 výtěžků. Všechna použitá rozpouštědla a/nebo ředidla jsou vysušena standardními postupy uvedenými v literatuře nebo zakoupena v předsušené formě. Reakční směsi se ve všech případech míchají magnetickými nebo mechanickými míchadly. NMR spektra byla měřena při 250 a 300 MHz a jsou uváděna v ppm. Pokud není uvedeno jinak, bylo jako rozpouštědla pro NMR použito CDC13. Infračervená (IR) spektra jsou uváděna v cm'1, přičemž jsou zpravidla uvedeny 30 pouze silné signály. V příkladech se používá těchto zkratek: HRMS: hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením.
-8CZ 286757 B6
Preparativní postup 1
7-Benzyloxychromanon
Směs 7-hydroxychromanonu (10,0 g, 61 mmol), benzylbromidu (7,6 ml, 64 mmol) a uhličitanu draselného (16,5 g, 120 mmol) v acetonu (250 ml) se 24 hodin mírně vaří pod zpětným chladičem. Získaná směs se ochladí a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem 10 vápenatým a zkoncentruje na zlatohnědou pevnou látku. Překrystalováním z ethanolu se získá
12,63 g (81 %) 7-benzyloxychromanonu ve formě zlatohnědých krystalů o teplotě tání 99 až 102 °C.
NMR: δ 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 5H), 6,66 (dd, J = 2,4, 9 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 15 2,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,52 (t, J = 6,5 t, J), 2,76 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
Analýza pro Ci6H]4O3: vypočteno: C 75,58, H 5,55 nalezeno: C 75,44, H 5,58
Preparativní postup 2
7-Benzyloxy-3,3-dibromchromanon
K suspenzi 7-benzyloxychromanonu (12,63 g, 49,7 mmol) v tetrachlormethanu (200 ml) a ethylacetátu (100 ml) se během 20 minut přidá roztok bromu (5,38 ml, 104,4 mmol) v tetrachlormethanu (100 ml). Vytvořený čirý červený roztok se míchá dalších 10 minut, načež se proudem dusíku během 15 minut z reakční směsi odežene bromovodík. Organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje na olej, který pomalu ztuhne. Překrystalováním z ethanolu se získá 15,73 g (76%) 7-benzyloxy-3,3-dibromchromanonu ve formě růžových krystalů o teplotě tání 89 až 90 °C.
NMR: δ 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 5H), 6,79 (dd, J = 2,4, 9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 35 2,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,71 (s, 2H)
Analýza pro Ci6H]2Br2O3: vypočteno: C 46,64, H 2,94 nalezeno: C 46,62, H 2,96
Příklad 1
3R*,4S*-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-chroman-4,7-diol
Směs 7-benzyloxy-3,3-dibromchromanonu (54,7 g, 133 mmol), 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (52,0 g, 266 mmol) a triethylaminu (38 ml, 270 mmol) v acetonitrilu (2,5 litru) se míchá 16 hodin při teplotě okolí. Vyloučená žlutá sraženina se shromáždí, dobře promyje vodou a etherem a vysuší na vzduchu. Získá se 55,4 g (93 %) 7-benzyloxy-3-[4-(4-fluorfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl]chromenonu, který je použitelný bez dalšího přečištění. Vzorek získané50 ho chromenonu má po překrystalování ze směsi ethanolu a tetrahydrofuranu teplotě tání 220 až 221 °C.
-9CZ 286757 B6
NMR (DMSO-dů): δ 7,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,56 - 7,40 (m, 8H), 7,18 - 7,08 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 5,06 (s, 1H), 3,60 (brs, 1H), 3,55 - 3,35 (m, 1H, zčásti zastíněno vodou z NMR rozpouštědla), 3,10 - 2,95 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 2H), 1,71 (br t, J = 13,7 Hz, 2H)
Analýza pro C27H24FNO4: vypočteno: C 72,80, H 5,43, N 3,14 nalezeno: C 72,83, H 5,82, N 2,28
K suspenzi 7-benzyloxy-3-[4-(4-fluorfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl]chromenonu (8,24 g, 18,5 mmol) v ethanolu (400 ml) a tetrahydrofuranu (600 ml) se přidá tetrahydroboritan sodný (7,0 g, 10 185 mmol). Reakční směs se přes noc míchá, načež se k ní přidá další tetrahydroboritan sodný (7,0 g) a v míchání se pokračuje další 3 dny. Ke směsi se přidá voda a při 45 °C se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Vytvořená pevná látka se shromáždí, důkladně promyje vodou a poté etherem a přes noc za vakua vysuší. Získá se 5,01 g (60 %) 3R*,4S*-7-benzyloxy-3-[4(4-fluorfenyl)—4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4-olu, který je vhodný pro následující použití 15 bez dalšího přečištění. Vzorek produktu má po překrystalování ze směsi ethylacetátu a chloroformu teplotu tání 194 až 195 °C.
NMR: δ 7,56 - 7,30 (m, 8H), 7,06 (dlouhá řada spojených t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,63 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 3,5, 20 10,4 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,82 (brs, 1H), 3,11 (brd, J = 11,2 Hz, 1H), 2,92 - 2,71 (m, 4H), 2,21 - 2,06 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,54 (s, 1H).
Analýza pro C27H28FNO4: vypočteno: C 72,14, H 6,28, N 3,12 nalezeno: C 72,15, H 6,21, N 3,12
Směs 3R*,4S*-7-benzyloxy-3-[4-(4-fluorfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4-olu (0,80 g, 1,78 mmol), 10% palladia na uhlíku (0,16 g), methanolu (40 ml) a kyseliny octové (0,8 ml) se 8 hodin hydrogenuje za počátečního tlaku 333,2 kPa. Poté se reakční směs přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se 1 hodinu intenzivně míchá s etherem a nasyceným 30 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořená pevná látka se oddělí filtrací, promyje vodou a etherem a vysuší za vakua. Překrystalováním z ethanolu se získá 0,35 g (54%) 3R*,4S*-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-chroman-4,7-diolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 159 až 160 °C.
NMR (DMSO-d6): δ 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,11 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,10 - 4,50 (brm s s při 4,63, 3H), 4,23 (dd, J =
2,8,10,3 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,99 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,86 (br d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,73 - 2,50 (m, 3H), 2,08 - 1,90 (m, 2H), 1,58 (br d, J = 13 Hz, 2H).
Analýza pro C2oH22FN04.0,25 H2O: vypočteno: C 66,01, H 6,23, N 3,85 nalezeno: C 66,22, H 6,58, N 3,46
Příklad 2 (+)-Enantiomer 3R,4S-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4,7-diolu
Směs 3R*,4S*-7-benzyloxy-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4-olu (15,22 g, 33,86 mmol), N-terc.butoxykarbonyl-L-prolinu (14,65 g, 68,06 mmol), 4-dimethyl50 aminopyridinu (4,18 g, 34,21 mmol) a hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (13,10 g, 68,3 mmol) v methylenchloridu se 3 hodiny mírně vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, poté
-10CZ 286757 B6 vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje na žlutou pěnu. Ke zbytku se přidá isopropylether (200 ml). Získaná směs se krátce zahřeje na teplotu varu, nechá zchladnout na teplotu okolí a míchá přes noc. Nerozpustná látka se shromáždí a opláchne isopropyletherem. Získá se 9,62 g produktu, který se překrystaluje z ethylacetátu. Tím se vyrobí 6,43 g (29 %) (+)-enantiomeru Nterc.butoxykarbonyl-L-prolinesteru 3R,4S-7-benzyloxy-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperi’ din-l-yl]chroman-4-olu o teplotě tání 200 až 200,5 °C.
[a]D = +100,0° (c = 0,345, methanol)
Analýza pro C37H43FN2O7: vypočteno: C 68,71, H 6,70, N 4,33 nalezeno: C 68,36, H 6,78, N 4,57
Isopropyletherový filtrát obsahuje diastereomerický N-terc.butoxykarbonyl-L-prolinesterový produkt, kterého je možno použít pro výrobu odpovídajícího (-)-enantiomeru sloučeniny uvedené v nadpisu.
Produkt získaný podle předchozího odstavce (0,262 g, 0,405 mmol) se přidá k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,020 g, 0,527 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) ochlazené na 0 °C. Vzniklá směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá 10 minut, rozloží dekahydrátem síranu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje na bílou pevnou látku, která se trituruje se směsí etheru a hexanu. Získá se 0,154 g (85%) (+)-enantiomeru 3R,4S-7-benzyloxy-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4-olu o teplotě tání 178 až 178,5 °C.
[a]D = +75,4° (c = 0,305, methanol)
NMR: δ 7,51 - 7,30 (m, 8H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,63 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 6,47) d, J =
2,3 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (d, J = 3Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 3,3, 10,5 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,11 (brd, J = 11,1 Hz, 1H), 2,91 - 2,72 (m, 4H), 2,20 - 2,05 (m, 2H), 1,86 - 1,79 (m, 2H), 1,56 (s, 1H) 13C NMR: δ 163,59, 160,05, 154,95, 143,73, 136,84, 131,84, 128,58, 127,96, 127,42, 126,3, 126,22, 115,33, 115,26, 115,05, 108,91, 101,97, 77,22, 70,68, 70,03, 62,46, 61,76, 60,71, 47,05, 45,09, 38,63
Analýza pro C27H28FNO4: vypočteno: C 72,14, H 6,28, N 3,12 nalezeno: C 71,75, H 6,45, N 3,12
Směs produktu získaného podle předchozího odstavce (1,29 g, 2,87 mmol) a 10 % palladia na uhlíku (0,27 g) v methanolu (65 ml) a kyseliny octové (1,3 ml) se 7,25 hodiny hydrogenuje za počátečního tlaku 343,5 kPa. Poté se směs přefiltruje přes celit a zkoncentruje. K olejovitému zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a ether (50 ml) a vzniklá směs se 15 minut intenzivně míchá. Vyloučená bílá pevná látka se shromáždí a vysuší na vzduchu. Získá se 0,83 g (81 %) (+)-enantiomeru 3R,4S-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4,7diolu o teplotě tání 165 až 166 °C.
[a]D = +85,6° (c = 0,430, methanol)
NMR (DMSO-d6): δ 9,38 (br s, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,23 (dd, J = 2,5, 10,1 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,00 (br d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,87 (br d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,67 (q, J = 11,2 Hz, 2H), 2,54 - 2,49 (m, 1H), 1,94 (br t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,59 (br d, J = 13 Hz, 2H)
-11 CZ 286757 B6 l3C NMR (DMSO-de): δ 162,41, 159,21, 158,17, 154,58, 146,42 131,79, 126,88, 126,78, 115,92, 114,52, 114,24, 108,12, 101,83,69,47, 62,74,61,95,61,45, 46,21,45,82,38,37,38,28.
Analýza pro C20H22FNO4.0,25 H2O: vypočteno: C 66,01, H 6,23, N 3,85 nalezeno: C 66,05, H 6,39, N 3,84
Příklad 3 (-)-Enantiomer 4R,3S-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4,7-diolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v příkladu 2 za použití N-terc.butoxykarbonyl-D-prolinu, jako štěpícího činidla. Takto vyrobené meziprodukty a sloučenina uvedená v nadpisu mají následující fyzikální vlastnosti:
(-)-Enantiomer N-terc.butoxykarbonyl-D-prolinesteru 4R,3 S-7-benzyloxy-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4-olu: teplota tání 199 až 199,5 °C [a]D = -92,5° (c = 0,320, methanol)
Analýza pro C37H43N2O7: vypočteno: C 68,71, H 6,70, N 4,33 nalezeno: C 68,37, H 6,84, N 4,34 (-)-Enantiomer 4R,3S-7-benzyloxy-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4olu: teplota tání 177 až 178 °C [a]D = -73,0° (c - 0,330, methanol)
Analýza pro C27H2gFNO4.1,25 H2O: vypočteno: C 68,70, H 6,51, N 2,96 nalezeno: C 68,76, H 6,42, N 3,01 (-)-Enantiomer 4R,3S-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4,7-diolu: teplota tání 166,5 až 167 °C [a]D = -84,1° (c = 0,290, methanol)
Analýza pro C2oH22FN04.0,25 H2O: vypočteno: C 66,01, H 6,23, N 3,85 nalezeno: C 66,22, H 6,27, N 3,96
Alternativně se rozpustný L-prolinový ester z příkladu 2 hydrolyzuje za použití lithiumaluminiumhydridu v podstatě za stejných podmínek, jaké jsou popsány výše. Získá se znovu výchozí látka z příkladu 2, která je obohacena o (-)-enantiomer. Tato látka se nechá reagovat s N-terc.butoxykarbonyl-D-prolinem způsobem popsaným dále v příkladu 2. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu tohoto příkladu.
Příklad 4
Hydrát ethanolátu (+)-(3R,4S)-3-[4-(4-Fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4,7dioltartrátu
Směs (+)-(3R,4S)-3-[4-(4—fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4,7-diolu (2,11 g, 5,87 mmol) a kyseliny vinné (0,885 g, 5,90 mmol. Mallinckrodt, pravotočivá s L-konfigurací)
- 12 CZ 286757 B6 v ethanolu (20 ml, za zahřívání) se zkoncentruje. Vzniklá amorfní světle žlutá pevná látka se přes noc vysuší za vakua. Získá se 2,995 g (100 %) hydrátu ethanolátu (+)-(3R,4S)-3-[4-(4—Fluorfenyl)—4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman—4,7-dioltartrátu o teplotě tání 85 až 95 °C.
[a]D = +55,6° (c = 1,140, methanol) ]H NMR (DMSO-d6): δ 7,53 (dd, J = 5,6, 8,7 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (brs, 7H), 6,40 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,21 - 4,13 (m, 3H), 3,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 - 3,08 (m, 5H), 2,19 (brq, J = 12,9 Hz, 2H), 1,72 (brt, J = 11,8 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 174,02, 162,62, 159,41, 158,56, 154,24, 145,10, 131,80, 126,87, 126,77, 114,72, 114,45, 108,80, 101,94, 72,11, 68,55, 61,50, 61,08, 60,35, 56,08, 46,57, 46,09, 36,39, 36,24, 18,57
Analýza pro C20H22FNO4. C4H6O6. C2H6O. H2O: vypočteno: C 54,45, H 6,33, N 2,44 nalezeno: C 54,51, H 6,33, N 2,49.
Claims (17)
1. Chromandiolové sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího 3R*,4S*-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4,7-diol a jeho optické izomery a farmaceuticky vhodné soli.
2. Chromandiolová sloučenina podle nároku 1, kterou je racemický 3R*,4S*-3-[4-(4fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]chroman—4,7—diol nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
3. Chromandiolová sloučenina podle nároku 1, kterou je (+)-3R,4S-3-[4-(4-fluorfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4,7-diol nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
4. Chromandiolová sloučenina podle nároku 1, kterou je (-)-4R,3S-3-[4-(4-fluorfenyl)—4hydroxypiperidin-l-yl]chroman-4,7-diol nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje neuroprotektivní množství chromandiolové sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje neuroprotektivní množství chromandiolové sloučeniny podle nároku 2 a farmaceuticky vhodný nosič.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje neuroprotektivní množství chromandiolové sloučeniny podle nároku 3 a farmaceuticky vhodný nosič.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se tí m, že je upraven pro orální podávání.
9. Chromandiolové sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro blokování míst receptoru NMDA u savců.
-13 CZ 286757 B6
10. Chromandiolové sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčení choroby nebo stavu savce, přičemž tato choroba nebo stav je susceptibilní k léčení blokováním míst receptoru NMDA.
11. Chromandiolové sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčení choroby nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího úrazy hlavy, úrazy míchy, mrtvici a multiinfarktovou demenci.
12. Chromandiolové sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčení choroby nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího Alzheimerovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, epilepsii a amytropickou laterální sklerózu.
13. Chromandiolové sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčení choroby nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího bolest, demenci spojenou sAIDS, psychotické stavy, narkomanii, migrénu, hypoglykémii a anxiolytické stavy.
14. Chromandiolové sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčení choroby nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího urinámí inkontinenci.
15. Chromandiolové sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčení choroby nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího ischemické příhody vyvolané chirurgickým ošetřením centrálního nervového systému, kardiochirurgickým ošetřením nebo jakýmkoliv postupem, ovlivňujícím funkci kardiovaskulárního systému.
16. Chromandiolové sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčení choroby nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího migrénu.
17. Chromandiolová sloučenina podle nároku 1, kterou je (+)-3R,4S-3-[4-(4-fluorfenyl)-Ahydroxypiperidin-l-yl]chroman—4,7-dioltartrátethanoláthydrát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18947994A | 1994-01-31 | 1994-01-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ225696A3 CZ225696A3 (en) | 1997-01-15 |
| CZ286757B6 true CZ286757B6 (en) | 2000-06-14 |
Family
ID=22697514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962256A CZ286757B6 (en) | 1994-01-31 | 1994-11-21 | Chroman diol compounds and pharmaceutical preparations based thereon |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5744483A (cs) |
| EP (1) | EP0741724B1 (cs) |
| JP (1) | JP2866743B2 (cs) |
| CN (1) | CN1048247C (cs) |
| AT (1) | ATE183184T1 (cs) |
| AU (1) | AU684568B2 (cs) |
| BR (2) | BR9408506A (cs) |
| CA (1) | CA2182101C (cs) |
| CO (1) | CO4230161A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286757B6 (cs) |
| DE (1) | DE69420053T2 (cs) |
| DK (1) | DK0741724T3 (cs) |
| EG (1) | EG20672A (cs) |
| ES (1) | ES2134361T3 (cs) |
| FI (1) | FI113769B (cs) |
| GR (1) | GR3031356T3 (cs) |
| HU (1) | HU221633B1 (cs) |
| IL (1) | IL112415A (cs) |
| MY (1) | MY111623A (cs) |
| NO (1) | NO309190B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ275151A (cs) |
| PE (1) | PE43795A1 (cs) |
| PL (1) | PL179448B1 (cs) |
| RU (1) | RU2126404C1 (cs) |
| TW (1) | TW449591B (cs) |
| WO (1) | WO1995020587A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA95692B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11509839A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-08-31 | ファイザー・インコーポレーテッド | 薬剤活性を有するフェノール誘導体 |
| TW498067B (en) * | 1996-07-19 | 2002-08-11 | Hoffmann La Roche | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
| UA73981C2 (en) * | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
| US6407235B1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-06-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Prodrug acid esters of [2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]phenol |
| EP1674087A1 (en) | 2000-10-02 | 2006-06-28 | Pfizer Products Inc. | Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists |
| ZA200108038B (en) * | 2000-10-02 | 2003-04-01 | Pfizer Prod Inc | Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists. |
| SE0100902D0 (sv) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| BR0211358A (pt) * | 2001-07-26 | 2004-09-21 | Merck Patent Gmbh | Uso do composto de 2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-croman o e seus sais fisiologicamente aceitáveis |
| RU2240113C1 (ru) * | 2003-01-23 | 2004-11-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова | Способ экстренной медикаментозной помощи при острой травме спинного мозга |
| US7671072B2 (en) * | 2003-11-26 | 2010-03-02 | Pfizer Inc. | Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors |
| WO2007051735A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arylsulfonylchromans as 5-ht6 inhibitors indolylmaleimide derivatives as protein kinase inhibitors |
| MX2008009414A (es) * | 2006-01-20 | 2008-10-01 | Schering Corp | Arilsulfonas carbociclicas y heterociclicas como inhibidores de gamma secretasa. |
| RU2418578C1 (ru) * | 2009-12-08 | 2011-05-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | ПРИМЕНЕНИЕ 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ПРОП-1-ЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА |
| EP2522647B1 (en) * | 2011-05-10 | 2014-04-30 | DSM IP Assets B.V. | Process of separating chiral isomers of chroman compounds and their derivatives and precursors |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3294804A (en) * | 1961-01-27 | 1966-12-27 | Sterling Drug Inc | 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine |
| FR5733M (cs) * | 1966-09-27 | 1968-01-22 | ||
| GB1495526A (en) * | 1974-05-31 | 1977-12-21 | Beecham Group Ltd | Chroman derivatives |
| US4016281A (en) * | 1975-02-22 | 1977-04-05 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Tetralone and indanone compounds |
| US4082755A (en) * | 1977-02-14 | 1978-04-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-[(Diarylmethyl)aminoalkyl]piperidimes |
| WO1980000152A1 (fr) * | 1978-07-03 | 1980-02-07 | Sandoz Ag | Derives d'un 3-aminopropoxy-aryle, leur preparation et utilisation |
| US4358456A (en) * | 1980-05-03 | 1982-11-09 | John Wyeth & Brother Limited | Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives |
| DE3045688A1 (de) * | 1980-12-04 | 1982-07-08 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2107706A (en) * | 1981-09-25 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Benzopyrans |
| EP0093534A1 (en) * | 1982-04-28 | 1983-11-09 | Beecham Group Plc | Novel chromanols |
| ES8503669A1 (es) * | 1982-07-05 | 1985-03-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos. |
| GB8308064D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| FR2546166B1 (fr) * | 1983-05-19 | 1985-10-25 | Synthelabo | Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4957928A (en) * | 1986-06-26 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds |
| US4968678A (en) * | 1988-02-19 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists |
| FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4968878A (en) * | 1989-02-07 | 1990-11-06 | Transitions Research Corporation | Dual bumper-light curtain obstacle detection sensor |
| US4902695A (en) * | 1989-02-13 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| WO1990014087A1 (en) * | 1989-05-17 | 1990-11-29 | Pfizer Inc. | 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
| RU2099339C1 (ru) * | 1990-02-06 | 1997-12-20 | Пфайзер Инк. | Производные пиперидина |
| US5192751A (en) * | 1992-07-24 | 1993-03-09 | Eli Lilly And Company | Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence |
-
1994
- 1994-11-21 EP EP94931668A patent/EP0741724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 AU AU80663/94A patent/AU684568B2/en not_active Ceased
- 1994-11-21 CZ CZ19962256A patent/CZ286757B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 PL PL94315681A patent/PL179448B1/pl unknown
- 1994-11-21 HU HU9602100A patent/HU221633B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 BR BR9408506A patent/BR9408506A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-21 CA CA002182101A patent/CA2182101C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 AT AT94931668T patent/ATE183184T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 NZ NZ275151A patent/NZ275151A/en unknown
- 1994-11-21 DK DK94931668T patent/DK0741724T3/da active
- 1994-11-21 JP JP7519959A patent/JP2866743B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 DE DE69420053T patent/DE69420053T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 US US08/687,542 patent/US5744483A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 ES ES94931668T patent/ES2134361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 CN CN94194940A patent/CN1048247C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 RU RU96117381A patent/RU2126404C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 WO PCT/IB1994/000365 patent/WO1995020587A1/en not_active Ceased
- 1994-11-22 TW TW083110873A patent/TW449591B/zh active
-
1995
- 1995-01-18 PE PE1995259688A patent/PE43795A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-01-23 IL IL11241595A patent/IL112415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-27 CO CO95003001A patent/CO4230161A1/es unknown
- 1995-01-27 MY MYPI95000224A patent/MY111623A/en unknown
- 1995-01-28 EG EG6795A patent/EG20672A/xx active
- 1995-01-30 ZA ZA95692A patent/ZA95692B/xx unknown
- 1995-01-30 BR BR9500380A patent/BR9500380A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-01-30 FI FI950403A patent/FI113769B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-30 NO NO963186A patent/NO309190B1/no unknown
-
1999
- 1999-09-29 GR GR990402449T patent/GR3031356T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2228752C (en) | (1s,2s)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol methanesulfonate trihydrate | |
| CN1155574C (zh) | 醚毒蕈碱性拮抗剂 | |
| EP0777652B1 (en) | Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives | |
| CZ362798A3 (cs) | 2,4-Diaminopyrimidinové deriváty jako antagonisty receptoru dopaminu D4 | |
| RU2126404C1 (ru) | 3r*, 4s* -3-[4-(4-фторфенил-4-гидроксипиперидин-1-ил] хроман- 4,7-диол, его оптические изомеры и фармацевтическая композиция на его основе и способы лечения | |
| ZA200700329B (en) | New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives | |
| JP3916093B2 (ja) | 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法 | |
| CZ223896A3 (en) | Condensation and addition polymers with n,n - bridge bis-tetramethylpiperidinyloxy groupings | |
| JP2006509763A (ja) | Ｎｒ２ｂ受容体アンタゴニストとしての２−［（４−ベンジル）−１−ピペリジニル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−オール誘導体 | |
| CZ280669B6 (cs) | Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a farmaceutický prostředek na jejich bázi | |
| EA010893B1 (ru) | Новые производные бензоилмочевины | |
| CZ20011471A3 (cs) | Způsob přípravy mesylát-trihydrátové soli 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu | |
| KR100432841B1 (ko) | 1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메실레이트염 삼수화물의 제조 방법 및 이에유용한 중간체 | |
| MXPA98001149A (en) | Metansulfonate of (1s, 2s) -1- (4-hydroxypenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-il) -1-propanoltrihydrate and use of mi | |
| MXPA01004289A (en) | Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl) -2-(4-hydroxy-4- phenylpiperidin -1-yl) -1-propanol and intermediates useful therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051121 |