CZ287260B6 - Gastric-protected stable omeprazole preparation in the form of micro-granules and process for preparing thereof - Google Patents
Gastric-protected stable omeprazole preparation in the form of micro-granules and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287260B6 CZ287260B6 CZ19943165A CZ316594A CZ287260B6 CZ 287260 B6 CZ287260 B6 CZ 287260B6 CZ 19943165 A CZ19943165 A CZ 19943165A CZ 316594 A CZ316594 A CZ 316594A CZ 287260 B6 CZ287260 B6 CZ 287260B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- omeprazole
- weight
- active
- mannitol
- gastrically
- Prior art date
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 79
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 24
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 21
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 6
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Sampling And Sample Adjustment (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Gastricky chráněný stabilní omeprazolový prostředek ve formě mikrogranulí a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku omeprazolu ve formě gastricky chráněných mikrogranulí vykazujících stabilitu v čase srovnatelnou s farmaceutickými požadavky, a dále způsobu výroby tohoto přípravku.
Dosavadní stav techniky
Omeprazol, neboli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazol, je protivředová látka, která snižuje sekreci žaludeční kyseliny, je dobře známa a byla popsána zvláště ve švédském patentu č. 78 04231 (Aktiebolaget Hassle Fack).
Je také známo, že omeprazol má velmi nízkou rozpustnost ve vodě, ale že je naproti tomu velmi dobře rozpustný v zásaditých roztocích, zatímco v kyselém prostředí se rychle rozkládá. Poločas jeho rozkladu je deset minut ve vodných roztocích o pH nižším než 4, osmnáct hodin při pH 6,5 a přibližně 300 dnů při pH 11.
Jestliže je omeprazol užíván orálně, je nutné chránit farmaceutickou formu aktivní látky (želatinové tobolky, tablety nebo prášek) tak, aby se vyloučil jakýkoliv kontakt této látky s kyselým prostředím v žaludku a dosáhlo se rychlého rozpuštění ve střevním prostředí, kde musí být omeprazol absorbován tak, že k absorpci dochází v prostředí o pH vyšším než 6,8.
Charakteristiky rozpouštění orálního prostředku omeprazolu in vitro jakož i výsledky týkající se biologické dostupnosti a dosažené u lidí s použitím těchto orálních preparátů pozůstávajících z chráněných granulí byly popsány v díle Pilbran A., Cedenberg C., Scandinavian Joumal of Gastroenterology 20 (suppl. 108): 113-120, 1985.
Bylo však zjištěno, že obvyklé střevní granule nemají dostatečnou stabilitu v čase, aby mohly být použity v uspokojivé farmaceutické formě (želatinové tobolky nebo tablety z mikrogranulí), protože byl pozorován rychlý rozklad aktivní látky, jestliže tyto prostředky byly umístěny do prostředí o podmínkách obvyklých při užívání (laboratorní teplota 25 °C, vlhkost 40 až 75 %), přičemž se objevovaly škodlivé produkty rozkladu, jako ty popsané např. v práci Ame Brandstrom a spol., Acta Chemica Scandinavica 43, 536-548,1989.
K překonání těchto obtíží bylo navrženo (EP-A 0 247 983, Hassle A-G) smíchat vhodné množství omeprazolu a alkalickou sodnou, draselnou, hořečnatou nebo vápenatou sůl nebo alkalické amonné soli s hmotou pozůstávající z potahovacích derivátů y a činidel působících rozklad. Tento materiál by extrusí poskytoval jádro, jehož složení je pufrováno na alkalické pH mezi 7 a 12.
Takto připravené mikrogranule jsou pak gastricky chráněny obvyklým způsobem a jejich rozpustnost a odolnost proti působení žaludečního prostředí odpovídá standardům stanoveným pro optimální orální použití, tedy rozpustnosti vyšší než 75 % po 30 min ve vodném prostředí o pH 6,8 a odolnosti vůči působení žaludečního prostředí vyšší než 85 % po 2 h v prostředí o pH
1,2.
Tento typ prostředku má však řadu závažných nedostatků, jak technických tak ekonomických. Prvním je, že je nutno připravovat kombinace produktů a směsí, což zvyšuje nebezpečí obecné toxicity a nestálosti během výrobního pochodu. Dále je nutné používat zvláštního a nákladného zařízení, což zvyšuje cenu aktivní látky jakož i konečného výrobku tak, že široké celosvětové použití je značně ztíženo. Denní náklady na léčbu tímto prostředkem jsou pak totiž podstatně vyšší než u léčby používající soli vizmutu a metronidazol nebo makrolid, působící jako činidla mírnící kyselost a činidla ničící Helicobacter pyroli, původce většiny gastrointestinálních vředů.
-1 CZ 287260 B6
Podstata vynálezu
Předmět popisovaného vynálezu překonává tyto obtíže. Týká se nového stabilního prostředku gastricky chráněných omeprazolových mikrogranulí a rovněž způsobu výroby tohoto prostředku za ekonomicky výhodných podmínek.
Gastricky chráněný stabilní omeprazolový prostředek ve formě mikrogranulí, obsahující neutrální jádro, které tvoří cukr a škrob, se vyznačuje tím, že obsahuje aktivní omeprazolovou vrstvu tvořenou směsí omeprazolu v mannitolu v hmotnostním poměru omeprazol/mannitol 1:1a vnější ochrannou vrstvu proti žaludečnímu prostředí obsahující gastrorezistentní potah z fitalátu hydroxypropylmethylcelulózy a mastku.
Podle popisovaného vynálezu se používá omeprazol v práškové formě smíšený v podstatě se stejným množstvím mannitolu tak, že vznikne homogenní a stabilní suspenze, která zajistí lepší stejnoměrnost omeprazolové náplně při použití ve formě neutrálních granulí pozůstávajících ze směsi cukru a škrobu. Popisovaný vynález se tedy týká stabilních omeprazolových mikrogranulí vyznačujících se tím, že zahrnují neutrální jádro obsahující cukr a škrob a potažené aktivní vrstvou pozůstávající ze směsi omeprazolu a mannitolu v podstatě ve stejných množstvích.
Podrobný popis vynálezu
Směs podle popisovaného vynálezu označuje směs práškového omeprazolu a práškového mannitolu, laurylsulfátu sodného a karboxymethylškrobu.
Práškové komponenty ve směsi mají s výhodou v podstatě stejnou velikost zrn menší než 100 pm.
V podstatě stejné množství označuje směs práškového omeprazolu a práškového mannitolu ve hmotnostním poměru kolem jedné, tedy mezi 0,9 a 1,2.
Neutrální jádra, pozůstávající z cukru a škrobu ve hmotnostním poměru 4 části na 1 část práškového omeprazolu, mají průměrný průměr 0,7 až 0,9 mm.
Vrstva aktivní látky, nebo aktivní vrstva aplikovaná na neutrální jádra, má s výhodou tloušťku 100 až 300 pm (0,1 až 0,3 mm).
K zajištění dobré stability aktivní látky během skladování má být vlhkost aktivní vrstvy méně než 1 %, s výhodou méně než 0,5 %.
Dále mikrogranule podle popisovaného vynálezu s výhodou obsahují na aktivní vrstvě další ochrannou vrstvu pozůstávající z mannitolu a pojivá tak, aby jádro, na které se aplikuje omeprazol, bylo dobře izolováno od vnější krycí vrstvy, která má zajišťovat gastrickou ochranu aktivního jádra.
Pojivo je s výhodou hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), zatímco vrstva odolná vůči působení žaludečního prostředí zahrnuje ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP) nebo anionické kopolymery methakrylové kyseliny a mastek.
K zajištění vhodného standardu rozpustnosti omeprazolových mikrogranulí in vitro, podle níž nejméně 75 % omeprazolu se musí rozpustit během 30 minut, jestliže jsou mikrogranule umístěny ve vodném prostředí o pH 6,8 při 37 °C, počáteční směs omeprazolu a mannitolu byla vystavena působení 10 % karboxymethylškrobu (ExplotabR dodávaný firmou Mendell) tak, aby se dosáhlo úplného rozkladu granulí při pH 6,8, a 5 % povrchově aktivní látky jako je laurylsulfát sodný, ke zlepšení rozpustnosti omeprazolu ve střevním obsahu.
Dále se jako pojivo pro aplikaci aktivní vrstvy na neutrální granuli a k provedení ochrany mannitolem používají roztoky hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) (PharmacoatR, dodávaný firmou Shin-Etsu) s vysokou viskozitou řádově 15 centipoisů (15 x 10'3 Pa.s). Látka je používána v roztoku ve směsi nejméně 80 % ethanolu a 20 % vody, například směsi 10 dílů vody na 90 dílů 95% ethanolu a v malých množstvích tak, aby se pokud možno omezil obsah vody a rozpouštědla v granulích během výroby.
-2CZ 287260 B6
Konečně, podle provedení stabilních omeprazolových granulí podle popisovaného vynálezu se gastricky odolný potah mikrogranulí, který pozůstává zftalátu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP) (HP 50 R, dodávaný firmou Shin-Etsu) v 7,5% roztoku ve směsi 80 hmotnostních dílů acetonu a 20 dílů 95% ethanolu, aplikuje jako vnější vrstva po předběžném zpracování aktivních granulí obsahujících omeprazol a mannitol postřikem 33% sacharosovým sirupem ve směsi 44 hmotnostních dílů vody a 56 dílů ethanolu. Cukerný sirup má přitom celkovou hmotnost sacharosy zhruba 25 % vztaženo na množství konečného gastricky odolného potahu. Tato vnější vrstva může obsahovat mastek jako mazivo.
Během všech různých fází aplikace a potahování se teplota granulí udržuje mezi 32 °C a 38 °C a před každým dalším krokem proběhne sušení tak, aby byl udržován minimální obsah rozpouštědel a vody, přičemž konečný obsah je méně než 1 % vody a 2000 ppm ethanolu.
Další charakteristiky a výhody popisovaného vynálezu budou dokumentovány na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Postup výroby mikrogranulí obsahujících 8,41 % hmotnostních omeprazolu
Všechna uvedená množství jsou vyjádřena v kg suché hmotnosti vztažené na konečné množství rovné 237,80 kg mikrogranulí obsahujících 84,1 mg omeprazolu na gram mikrogranulí.
Složení
Neutrální zrna cukru a škrobu80,0
Aktivní vrstva omeprazol20,00 mannitol20,00 karboxymethylškrob (CMS)4,00 laurylsulfát sodný2,00
Další ochranná vrstva mannitol50,00 sacharosa8,00
HPMC, 15 centipoisů (15.10'3 Pa.s)3,20
Vrstva odolná vůči žaludečnímu prostředí
HPMCP32,00 mastek18,60
237,80
Postup podle vynálezu zahrnuje přípravu směsi 20 kg omeprazolu a 20 kg mannitolu v přítomnosti 4 kg CMS a 2 kg laurylsulfátu sodného, a pak použití této směsi pro potažení 80 kg granulí neutrálního cukru a škrobu o průměru 0,7 až 0,9 mm za pomoci 4% roztoku HPMC (1,6 kg) ve vodě (20 dílů) a 95% ethanolu (80 dílů). Proces probíhá v kruhové turbině se šikmým plochým dnem. Výsledné aktivní granule se pak chrání za použití 50 kg mannitolu, který se aplikuje spolu se zbytkem (1,6 kg) roztoku HPMC. Granule pokryté ochrannou vrstvou se pak smísí s 33% cukerným sirupem (8 kg sacharosy) obsahujícím 44 dílů vody na 56 dílů 95% ethanolu a na takto upravené granule se konečně aplikuje vrstva odolná vůči žaludečnímu prostředí ve vsádce obsahující 32 kg HPMCP v 7,5% roztoku ve směsi 80 dílů 95% ethanolu na 20 dílů acetonu.
-3CZ 287260 B6
Získané granule vykazují odolnost vůči žaludečnímu prostředí větší než 85 % v prostředí o pH
1,2, neboť po 2 hodinách působení při 37 °C je množství neuvolněného omeprazolu za těchto podmínek 91,7 %. Ve vodném prostředí o pH 6,8 dosahuje rozpouštění granulí po 30 min hladinu omeprazolu rovnou 92 %, tedy množství vyšší, než 75 %, což je minimální přípustná norma.
Po 12 a 24 měsících jsou odpovídající hodnoty odolnosti vůči žaludečnímu prostředí 92,1 % a 92,8 % a rozpouštění granulí při pH 6,8 je 91,4 % a 93,8 % za stejných pokusných podmínek.
Kromě toho je lehce béžová barva mikrogranulí skladovaných v želatinových tobolkách při laboratorní teplotě a vnější vlhkosti 60 % ve skleněných lahvích uzavřených ochrannými uzávěry a obsahujících sušicí kapsle stálá po dobu nejméně 24 měsíců.
Příklad 2
Testy stability
Testování stability omeprazolu bylo provedeno na čtyřech skupinách želatinových tobolek obsahujících mikrogranule podle popisovaného vynálezu, a jedné várce mikrogranulí. Sledované várky, podmínky skladování, analytické metody a výsledky jsou popsány níže.
1. Sledované várky
Omeprazolové želatinové tobolky C458-1-2, C458-1-6, C458-2-3, C458-2-4
Omeprazolové mikrogranule UQM 001-3
| Várka | Datum výroby | Doba skladování (měsíce) |
| C458-1-2 | červen 1983 | 36 |
| C458-1-6 | únor 1984 | 36 |
| C458-2-3 | září 1984 | 24 |
| C458-2-4 | říjen 1984 | 24 |
| UQM 001-3 | říjen 1990 | 3 |
2. Podmínky skladování
- 25 °C - 60% relativní vlhkost
- 30 °C - 30 až 40%, 60% relativní vlhkost
- 27 °C - 20 až 30%, 90% relativní vlhkost
- 50 °C - 80% relativní vlhkost lednička
3. Analýza vzorku
a. Želatinové tobolky
Rozpuštění vzorku
A - Pro kvantitativní stanovení omeprazolu se obsah 5 želatinových tobolek umístí do 250 ml odměmé baňky, přidá se 200 ml roztoku methanol/vodný amoniak (95/5) a obsah baňky se magneticky míchá 30 minut. Objem se doplní stejným rozpouštědlem, roztok se zfiltruje a 10 ml filtrátu se zředí v lOOml odměmé baňce 30 ml dichlormethanu a objem se doplní roztokem methanol/vodný amoniak/dichlormethan (24/1/75).
B - Ke stanovení produktů rozkladu se obsah 2 želatinových tobolek rozpustí v 8 ml roztoku methanol/vodný amoniak (95/5) magnetickým mícháním 30 minut. Roztok se zfiltruje a 2,5 ml filtrátu se zředí na 100 ml dichlormethanem. Použije se okamžitě k nástřiku.
Přístrojové vybavení a podmínky stanovení
- Přístroj pro HPLC vybavený UV detektorem.
-4CZ 287260 B6
- Křemíková předkolona (7 pm) o délce 15 mm a světlosti 3,2 mm (Brownlee nebo ekvivalentní).
- Kolona s náplní 5 pm Lichrosorb Si 60 o délce 124 mm a světlosti 4 mm (Hibar Měrek nebo ekvivalentní).
- Průtoková rychlost 1 ml/min.
- Vlnová délka při detekci 280 nm.
- Nástřik 40 pl.
Kalibrace systému
Jakmile se dosáhne stability základní linie, systém se kalibruje následujícím způsobem:
Rozpustí se 5 mg standardu omeprazolu a 5 mg odpovídajícího sulfonu H 168/66 (vzorec viz dále) ve 100 ml mobilní fáze. Nástřik 40 pl se opakuje několikrát, až se dosáhne konstantního elučního času (rozdíl mezi dvěma nástřiky < 1 %).
Eluční čas omeprazolu je 10 min a eluční čas sulfonu H 168/66 je 8 minut.
b. Mikrogranule
Stanovení obsahu omeprazolu v mikrogranulích
Obsah omeprazolu v mikrogranulích se stanoví ultrafialovou spektrofotometrií po oddělení pomocí HPLC.
Činidla
- acetonitril pro HPLC (např. Carlo Erba, č. 412409)
- hydrogenfosfát sodný (Na2HPO4)
- dihydrogenfosfát sodný (NaH2PO4)
- destilovaná voda
- referenční standard: omeprazol
Zařízení
Přístroj na HPLC s UV-detektorem (280 nm) * 2 kolony z nerezové oceli v sérii
- předkolona: délka 1,5 cm, světlost 3,2 mm, velikost částic 7 pm
- kolona: délka 12,5 cm, světlost 4 mm, velikost částic 5 pm * stacionární fáze: Lichrosorb RP 18 * injekční systém pro 20 pl dávky (např. automatický injektor Wisp 712) * integrátor Perkin Elmer LCI 100 nebo Waters 645 Data Module.
Testy odolnosti vůči žaludečnímu prostředí a rozpustnosti
Mikrogranule se míchají 2,5 h ve vhodných médiích při konstantní teplotě (37 ± 0,5 °C) v přístroji na testování rozpustnosti.
-5CL 287260 B6
Zařízení
Přístroj na testování rozpustnosti je lopatkový přístroj popsaný v European Pharmacopeia. Dávka je 500 ml média o pH 1,2, přidává se 400 ml média o pH 7,6.
Média
Médium I - kyselé: přidá se 2 g chloridu sodného a 7 ml koncentrované (37%) kyseliny chlorovodíkové do 1 1 odměmé baňky a doplní se purifikovanou vodou. Roztok se míchá do rozpuštění. pH roztoku by mělo být 1,2 ± 0,05.
Médium II - pH 7,6, přídavkové: 0,235 M hydrogenfosforečnan sodný (Na2HPO4), připravený v množství 1 1 pro 2 nádoby.
ío 4. Výsledky a diskuse
Výsledky jsou shrnuty v tabulkách dále. Při stanovení obsahu nečistot se nachází ve všech vzorcích dvě hlavní nečistoty. V tabulkách jsou označeny I a Γ.
A: doba skladování (měsíce)
B: podmínky skladování - °C - relativní vlhkost
C: vzhled
D: rozklad (min)
E: stanovení omeprazolu (mg/tobolku)
Omeprazolové želatinové tobolky, várka C458-1-2
| A | B | C | D | E | I % | F Γ % | Další | |
| 0 | a | 6 | 20,3 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | ||
| 6 | 25 | 60 | a | 5 | 20,6 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | a | 7 | 20,1 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 50 | 80 | c | 7 | 19,4 | <0,5 | <0,5 | <0,3 | |
| 12 | 25 | 60 | a | 5 | 20,5 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | b | 6 | 20,5 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 18 | 25 | 60 | a | 6 | 19,8 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | b | 6 | 20,1 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 24 | 25 | 60 | a | 6 | 20,7 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | c | 7 | 20,2 | <0,5 | <0,5 | <0,3 | |
| 30 | 25 | 60 | a | 6 | 20,3 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 36 | 25 | 60 | b | 6 | 19,9 | <0,5 | <0,5 | <0,3 |
| lednička | a | 6 | 20,8 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
- a - bílé, b - zabarvené, v rámci tolerance, c - zabarvené, mimo rámec tolerance.
-6CZ 287260 B6
Omeprazolové želatinové tobolky, várka C458-1-6
| A | B | C | D | E | I % | F I' % | Další | |
| 0 | a | 5 | 19,4 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | ||
| 6 | 25 | 60 | a | 5 | 19,6 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | a | 6 | 19,5 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 50 | 80 | c | 7 | 18,7 | <0,5 | <0,5 | <0,4 | |
| 12 | 25 | 60 | a | 5 | 19,2 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | b | 6 | 19,3 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 18 | 25 | 60 | a | 5 | 19,7 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | b | 5 | 19,1 | <0,5 | <0,5 | <0,3 | |
| 24 | 25 | 60 | a | 6 | 19,0 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | c | 6 | 19,2 | <0,5 | <0,5 | <0,3 | |
| 30 | lednička | a | 6 | 19,8 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 25 | 60 | a | 5 | 19,3 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 36 | lednička | a | 6 | 19,8 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 25 | 60 | b | 5 | 19,2 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
a - bílé, b - zabarvené, v rámci tolerance, c - zabarvené, mimo rámec tolerance.
Omeprazolové želatinové tobolky, várka C45 8-2-3
| A | B | C | D | E | I % | F Γ % | Další |
| 0 | a | <5 | 21,2 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 6 | lednička | a | <5 | 20,9 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 25 60 | a | 5 | 21,1 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 12 | lednička | a | 5 | 20,8 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 25 60 | a | <5 | 19,3 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 18 | lednička | a | <5 | 20,6 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 25 60 | a | 5 | 20,4 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 24 | 25 60 | a | 6 | 20,7 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| a - bílé, b | - zabarvené, v rámci tolerance, c - zabarvené, mimo rámec tolerance. |
Omeprazolové želatinové tobolky, várka C458-2-3
| A | B | C | D | E | I % | F | ||
| Γ % | Další | |||||||
| 0 | a | 6 | 20,7 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | ||
| 6 | 25 | 60 | a | <5 | 20,8 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 12 | 25 | 60 | a | 5 | 20,3 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 18 | 25 | 60 | a | 6 | 20,5 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 24 | lednička | a | 5 | 20,0 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 24 | 25 | 60 | b | 5 | 20,4 | <0,5 | <0,5 | <0,5 |
a - bílé, b - zabarvené, v rámci tolerance, c - zabarvené, mimo rámec tolerance.
Omeprazolové mikrogranule, várka UQM 001-3
A: doba skladování (měsíce)
B: podmínky skladování - °C - relativní vlhkost C: vzhled
D: stanovení omeprazolu (mg/tobolku) E: test odolnosti vůči žaludečnímu prostředí F: test rozpustnosti
| A | B | C | D | E | F | |
| 0 | a | 78,0 | 95,9 | 95,0 | ||
| 1 | 25 | 55 až 65 | a | 80,8 | 93,9 | 94,0 |
| 30 | 30 až 40 | a | 81,2 | 94,4 | 95,0 | |
| 37 | 20 až 40 | a | 80,4 | 97,0 | 97,0 | |
| 37 | 90 | a | 77,6 | 97,5 | 100,0 | |
| 3 | 25 | 55 až 65 | a | 81,4 | 91,6 | 92,0 |
| 30 | 30 až 40 | a | 79,1 | 95,7 | 96,0 | |
| 37 | 20 až 40 | a | 80,2 | 92,0 | 93,0 | |
| 37 | 90 | c | 41,9 | - | - |
ío a - bílé, b - zabarvené, v rámci tolerance, c - zabarvené, mimo rámec tolerance.
Želatinové tobolky mají dobrou stabilitu při skladování v ledničce a při 25 °C po dobu až 36 měsíců. Všechny nečistoty se vyskytují v koncentracích menších než 0,50 %.
Obsah nečistot poněkud vzrůstá s teplotou a vlhkostí, a může dosáhnout úrovně dostatečné k tomu, aby se granule zbarvily.
Mikrogranule skladované v sypké formě mají dobrou stabilitu po 3 měsíce při laboratorní teplotě a 55 až 65% relativní vlhkosti, při 30 °C a 30 až 40% relativní vlhkosti a při 37 °C a 20 až 30% relativní vlhkosti, a po dobu 1 měsíce při 37 °C a 90% relativní vlhkosti.
-8CZ 287260 B6
Podmínky platnosti
Výše uvedené výsledky ukazují, že výrobek je stabilní po dobu 36 měsíců za předpokladu, že teplota během této doby nepřesáhne 25 °C.
Specifikace
1. Vzhled
2. Průměrná hmotnost
3. Obsah omeprazolu tvrdé želatinové tobolky obsahující bělavé až tmavobéžové granule bez cizorodých částic
235 mg 10%
18,0 až 22,0 mg/želatinovou tobolku (90 až 110 %)
4. Odolnost v kyselém prostředí 85 %
5. Uvolňování při pH 6,8
6. Produkty rozkladu
75% celkový obsah 2,0 % jednotlivé obsahy 0,5 %.
Odborníci v oboru budou zajisté schopni uvést varianty podoby mikrogranulí podle popisovaného vynálezu, zvláště použitím potahovacích přístrojů využívajících například systémů ve 15 vznosu místo turbiny s plochým dnem popsané výše, nebo použitím methakrylových polymerů jako gastroprotektivních materiálů (například EudragitR L 100-55 nebo L 30 D dodávaný firmou Rohm & Hass), případně jiných polymerů odolných vůči žaludečnímu prostředí, aniž by se odchýlili od obsahu a rozsahu popisovaného vynálezu.
Naproti tomu není popisovaný vynález určen k výrobě mikrogranulí obvyklými extrusními 20 technikami podle dosavadního stavu techniky, neboť tyto techniky vyžadují použití omeprazolu v roztoku ve hmotě obsahující rozpouštědla a vodu, čemuž je nutno se vyhnout v provedení postupu popsaného výše, neboť je nutné vyhnout se následkům nestálosti omeprazolu za těchto podmínek.
Průmyslová využitelnost
Preparáty omeprazolu ve formě stabilních gastricky chráněných mikrogranulí připravené způsobem podle vynálezu, jsou použitelné jako farmaceutické prostředky, které snižují sekreci žaludeční kyseliny a mají protivředový účinek.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Gastricky chráněný stabilní omeprazolový prostředek ve formě mikrogranulí, obsahující30 neutrální jádro, které tvoří cukr a škrob, vyznačující se tím, že obsahuje aktivní omeprazolovou vrstvu tvořenou směsí omeprazolu v mannitolu v hmotnostním poměru * omeprazol/mannitol 1:1a vnější ochrannou vrstvu proti žaludečnímu prostředí obsahující gastrorezistentní potah z ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy a mastku.
- 2. Gastricky chráněný stabilní omeprazolový prostředek podle nároku 1, vyznačující 35 setím, že aktivní omeprazolová vrstva obsahuje 10 % hmotnostních karboxymethylškrobu vztaženo na hmotnost aktivní omeprazolové vrstvy.
- 3. Gastricky chráněný stabilní omeprazolový prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že aktivní omeprazolová vrstva dále obsahuje 5 % hmotnostních povrchově aktivní-9CZ 287260 B6 látky, kterou je laurylsulfát sodný, vztaženo na hmotnost aktivní omeprazolové vrstvy.
- 4. Gastricky chráněný stabilní omeprazolový prostředek podle nároků laž3, vyznačující se tím, že povrch aktivní omeprazolové vrstvy obsahuje další ochrannou vrstvu tvořenou mannitolem.
- 5. Gastricky chráněný stabilní omeprazolový prostředek podle nároků laž4, vyznačující se tím, že další ochranná vrstva je nanesena pomocí vysoce viskózního pojivá, kterým je hydroxypropylmethylcelulóza.
- 6. Gastricky chráněný stabilní omeprazolový prostředek podle nároku 1, vyznačující setím, že mikrogranule obsahující neutrální jádro, které tvoří cukr a škrob, obsahují aktivní omeprazolovou vrstvu tvořenou směsí omeprazolu v mannitolu v hmotnostním poměru omeprazol/mannitol 1:1.
- 7. Způsob přípravy gastricky chráněného stabilního omeprazolového prostředku podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se suchá směs omeprazolu v mannitolu v hmotnostním poměru 1 : 1 obsahující popřípadě 10 % hmotnostních karboxymethylškrobu, vztaženo na hmotnost aktivní omeprazolové vrstvy a 5 % hmotnostních povrchově aktivní látky, kterou je laurylsulfát sodný, vztaženo na hmotnost aktivní omeprazolové vrstvy, nanese na neutrální jádro směsi cukru a škrobu prostřednictvím vysoce viskózního pojivého roztoku hydroxypropylmethylcelulózy v roztoku směsi alespoň 80 % hmotn. etanolu a maximálně 20 % hmotn. vody.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že po každém nanesení suché směsi se mikrogranule suší při teplotě 35 °C až 40 °C po dobu, která je potřebná pro snížení obsahu vody v aktivních mikrogranulích na 1 % hmotn. a obsahu etanolu na 2000 ppm.
- 9. Způsob podle nároků 7a 8, vyznačující se tím, že se použije neutrální jádro o velikosti 0,7 až 0,9 mm.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9207249A FR2692146B1 (fr) | 1992-06-16 | 1992-06-16 | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ316594A3 CZ316594A3 (en) | 1995-05-17 |
| CZ287260B6 true CZ287260B6 (en) | 2000-10-11 |
Family
ID=9430771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19943165A CZ287260B6 (en) | 1992-06-16 | 1993-06-16 | Gastric-protected stable omeprazole preparation in the form of micro-granules and process for preparing thereof |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5385739A (cs) |
| EP (1) | EP0646006B1 (cs) |
| JP (1) | JP3568950B2 (cs) |
| KR (1) | KR100193966B1 (cs) |
| CN (1) | CN1051225C (cs) |
| AT (1) | ATE149835T1 (cs) |
| AU (1) | AU669719B2 (cs) |
| CA (1) | CA2138149C (cs) |
| CZ (1) | CZ287260B6 (cs) |
| DE (1) | DE69308849T2 (cs) |
| DK (1) | DK0646006T3 (cs) |
| ES (1) | ES2052458B1 (cs) |
| FI (1) | FI111220B (cs) |
| FR (1) | FR2692146B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20002015B (cs) |
| GR (2) | GR1001535B (cs) |
| MD (1) | MD1472G2 (cs) |
| MX (1) | MX9303612A (cs) |
| NZ (1) | NZ253179A (cs) |
| PL (1) | PL172706B1 (cs) |
| RU (1) | RU2103995C1 (cs) |
| SK (1) | SK280198B6 (cs) |
| TJ (1) | TJ230B (cs) |
| WO (1) | WO1993025204A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA934266B (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299110B6 (cs) * | 1997-11-21 | 2008-04-23 | Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm | Sferoidy, multicásticové farmaceutické prostredkya zpusob jejich výroby |
| CZ299192B6 (cs) * | 1998-01-30 | 2008-05-14 | Ethypharm | Mikrogranule omeprazolu s vnejší vrstvou chránícípred žaludecním prostredím, zpusob prípravy mikrogranulí |
Families Citing this family (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2152212C1 (ru) * | 1994-01-14 | 2000-07-10 | Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм | Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола |
| US5834002A (en) * | 1994-05-02 | 1998-11-10 | Josman Laboratories, Inc. | Chewing gum containing colloidal bismuth subcitrate |
| US6902738B2 (en) * | 1994-05-02 | 2005-06-07 | Josman Laboratories, Inc. | Topical oral dosage forms containing bismuth compounds |
| US6426085B1 (en) | 1994-05-02 | 2002-07-30 | Josman Laboratories Inc. | Use of bismuth-containing compounds in topical oral dosage forms for the treatment of halitosis |
| ES2087823B1 (es) * | 1994-07-13 | 1997-02-16 | Estudes Et Richerches Pharma E | Formulacion de microgranulos gastroresistentes de omeprazol y su procedimiento de fabricacion. |
| JP3743519B2 (ja) * | 1994-10-18 | 2006-02-08 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | シリコン−酸化物薄層の製造方法 |
| ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| AU4596796A (en) * | 1995-02-07 | 1996-08-27 | Narayan Krishnarao Athanikar | Concomitant treatment with bismuth and antibacterials |
| US6379651B1 (en) | 1995-02-07 | 2002-04-30 | Josman Laboratories | Oral-topical dosage forms for delivering antibacterials/antibiotics to oral cavity to eradicate H. pylori as a concomitant treatment for peptic ulcers and other gastro-intestinal diseases |
| US6372784B1 (en) | 1995-02-07 | 2002-04-16 | Josman Laboratories, Inc. | Bismuth-containing compounds in topical dosage forms for treatment of corneal and dermal wounds |
| US5547844A (en) * | 1995-02-23 | 1996-08-20 | The Regents Of The University Of California | Helicobacter pylori bacterial derived factor |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| ATE286394T1 (de) * | 1995-09-21 | 2005-01-15 | Pharma Pass Ii Llc | Ein säurelabile omeprazol enthaltende arzneizusammensetzung und verfahren zu deren herstellung |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) * | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| CO4771151A1 (es) * | 1996-01-19 | 1999-04-30 | Rachitzky Falicman Pablo Alberto | Procedimiento para la elaboracion de una preparacion farmace utica que contiene nifedipina y la preparacion farmaceutica obtenida mediante el mismo |
| US6623759B2 (en) * | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| SI9700186B (sl) | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
| ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| DK173431B1 (da) | 1998-03-20 | 2000-10-23 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
| ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
| ATE321538T1 (de) * | 1998-08-12 | 2006-04-15 | Altana Pharma Ag | Orale darreichungsform für pyridin-2- ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| KR100314351B1 (ko) * | 1998-10-01 | 2002-03-21 | 민경윤 | 벤즈이미다졸유도체의장용성제제및그제조방법 |
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| FR2793688B1 (fr) | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| IL130602A0 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6228400B1 (en) | 1999-09-28 | 2001-05-08 | Carlsbad Technology, Inc. | Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same |
| GB9923436D0 (en) * | 1999-10-04 | 1999-12-08 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions |
| RU2148403C1 (ru) * | 1999-11-17 | 2000-05-10 | ООО СП "Редди-Биомед Лимитед" | Твердая лекарственная форма и способ ее получения |
| DE19959419A1 (de) | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1108425B1 (en) * | 1999-12-16 | 2005-06-08 | Laboratorio Medinfar-Produtos Farmaceuticos, S.A. | New stable multi-unitary pharmaceutical preparations containing substituted benzimidazoles |
| US6346269B1 (en) * | 2000-05-08 | 2002-02-12 | Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd. | Method for preparing an oral formulation containing acid-sensitive drugs and oral formulation made thereby |
| DE10033023A1 (de) * | 2000-07-07 | 2002-01-31 | Biogrund Gmbh | Filmüberzugszusammensetzung auf Basis von Zellulosederivaten und Zuckeralkoholen |
| US6749867B2 (en) * | 2000-11-29 | 2004-06-15 | Joseph R. Robinson | Delivery system for omeprazole and its salts |
| ES2192929B1 (es) * | 2001-04-06 | 2005-02-16 | Laboratorios Belmac, S.A. | Procedimiento mejorado para la obtencion de pellets de omeprazol estables y gastrorresistentes, pellets asi obtenidos y aplicaciones. |
| US20050163846A1 (en) * | 2001-11-21 | 2005-07-28 | Eisai Co., Ltd. | Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same |
| WO2003063840A2 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| ES2286408T3 (es) * | 2002-03-05 | 2007-12-01 | Astrazeneca Ab | Sales de alquilamonio de omeprazol e esomeprazol. |
| RU2332237C2 (ru) * | 2002-08-02 | 2008-08-27 | Рациофарм Гмбх | Фармацевтический препарат, содержащий производное бензимидазола, смешанное с микрокристаллической целлюлозой, и способ его изготовления |
| US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| US20050191353A1 (en) * | 2002-08-16 | 2005-09-01 | Amit Krishna Antarkar | Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles |
| WO2004066924A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Andrx Labs Llc | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| WO2004066982A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation |
| WO2004073654A2 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| CA2531564C (en) * | 2003-07-18 | 2016-01-19 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| MXPA06000524A (es) * | 2003-07-18 | 2006-08-11 | Santarus Inc | Formulacion farmaceutica y metodo para tratar desordenes gastrointestinales provocados por acido. |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| JP5171038B2 (ja) | 2003-10-10 | 2013-03-27 | エティファルム | イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒およびそのような顆粒の製造方法 |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| CA2558535A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-10-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug |
| NZ549838A (en) * | 2004-03-26 | 2010-04-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Coated controlled-release preparation containing a gastric acid secretion inhibitor |
| ES2376466T3 (es) * | 2004-05-07 | 2012-03-14 | Nycomed Gmbh | Forma de dosificación farmacéutica que comprende peletes, as�? como su procedimiento de fabricación. |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8658216B2 (en) | 2004-12-23 | 2014-02-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| EP1833469A2 (en) * | 2005-01-03 | 2007-09-19 | Lupin Ltd. | Pharmaceutical composition of acid labile substances |
| WO2006087613A2 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process |
| US20090148519A1 (en) * | 2005-09-29 | 2009-06-11 | Yasuhiro Zaima | Pulsed-release preparation having improved disintegration properties in vivo |
| EP1785135A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation |
| US20070141151A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Silver David I | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| WO2007084964A2 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | The Curators Of The University Of Missouri | Pharmaceutical composition comprising a protein pump inhibitor and protein component |
| CA2654402A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Adel Penhasi | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| WO2008062320A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Extended release formulations of a proton pump inhibitor |
| US8911787B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-12-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| EP2293782B1 (en) | 2008-05-06 | 2015-08-12 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable benzimidazole formulation |
| FR2943546A1 (fr) * | 2009-03-31 | 2010-10-01 | Nouveaux Produits Pharma Sas | Excipient pharmaceutique fonctionnalise ameliorant la biodisponibilite de substances actives peu solubles, microgranules l'incorporant. |
| WO2010122583A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Rubicon Research Private Limited | Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances |
| KR101787481B1 (ko) | 2010-10-21 | 2017-10-18 | 롯데정밀화학 주식회사 | 장용성 경질 캡슐용 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 제조된 장용성 경질 캡슐 |
| HK1201477A1 (en) | 2011-11-02 | 2015-09-04 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical composition of omeprazole |
| WO2013122554A1 (en) * | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Mahmut Bilgic | Pellet formulations comprising esomeprazole |
| WO2013122553A1 (en) * | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Mahmut Bilgic | A pharmaceutical formulation comprising an atp-ase inhibitor and method for this formulation |
| KR101340733B1 (ko) * | 2012-12-31 | 2013-12-12 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 마이크로그래뉼 제형 |
| US20170042806A1 (en) * | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| EP3292862A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-14 | Sandoz Ag | Omeprazole formulations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| IT1215726B (it) * | 1988-01-18 | 1990-02-22 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata. |
| US5188836A (en) * | 1990-07-27 | 1993-02-23 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| ES2024993A6 (es) * | 1990-12-31 | 1992-03-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de un preparado farmaceutico oral conteniendo omeprazol. |
-
1992
- 1992-06-16 FR FR9207249A patent/FR2692146B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-16 KR KR1019920012770A patent/KR100193966B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 GR GR920100433A patent/GR1001535B/el not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 ES ES09301319A patent/ES2052458B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-16 DE DE69308849T patent/DE69308849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 ZA ZA934266A patent/ZA934266B/xx unknown
- 1993-06-16 EP EP93913137A patent/EP0646006B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 CZ CZ19943165A patent/CZ287260B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 US US08/078,548 patent/US5385739A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 MX MX9303612A patent/MX9303612A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 CA CA002138149A patent/CA2138149C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 AU AU43321/93A patent/AU669719B2/en not_active Ceased
- 1993-06-16 AT AT93913137T patent/ATE149835T1/de active
- 1993-06-16 RU RU94046268A patent/RU2103995C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 WO PCT/FR1993/000582 patent/WO1993025204A1/fr not_active Ceased
- 1993-06-16 DK DK93913137.1T patent/DK0646006T3/da active
- 1993-06-16 TJ TJ96000409A patent/TJ230B/xx unknown
- 1993-06-16 NZ NZ253179A patent/NZ253179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 SK SK1551-94A patent/SK280198B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 JP JP50119994A patent/JP3568950B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-16 PL PL93306773A patent/PL172706B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 GE GEAP19932604A patent/GEP20002015B/en unknown
- 1993-06-16 CN CN93108926A patent/CN1051225C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-16 MD MD96-0332A patent/MD1472G2/ro not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-15 FI FI945904A patent/FI111220B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-09 GR GR970401044T patent/GR3023391T3/el unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299110B6 (cs) * | 1997-11-21 | 2008-04-23 | Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm | Sferoidy, multicásticové farmaceutické prostredkya zpusob jejich výroby |
| CZ299192B6 (cs) * | 1998-01-30 | 2008-05-14 | Ethypharm | Mikrogranule omeprazolu s vnejší vrstvou chránícípred žaludecním prostredím, zpusob prípravy mikrogranulí |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287260B6 (en) | Gastric-protected stable omeprazole preparation in the form of micro-granules and process for preparing thereof | |
| KR100350138B1 (ko) | 산-분해성오메프라졸을함유하는신규조성물과그의제조과정 | |
| KR910004579B1 (ko) | 오메프라졸 경구 제형의 제조 방법 | |
| JP4608031B2 (ja) | アミノ酸／シクロデキストリン混合物による酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化 | |
| EP2645996B1 (de) | Verfahren zur herstellung einer ppi-haltigen pharmazeutischen zubereitung | |
| EP1187599B1 (en) | Stable benzimidazole formulation | |
| CZ20002709A3 (cs) | Mikrogranule omeprazolu s vnější vrstvou chránící před žaludečním prostředím, způsob přípravy mikrogranulí | |
| CZ181094A3 (en) | Pharmaceutical compositions exhibiting excellent solubility | |
| AU5791900A (en) | Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound | |
| WO2009102172A2 (ko) | 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제 | |
| EP0662832A1 (en) | Oral compositions containing 1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridinecarboxyaldehyde-o-methyl-oxime | |
| AU2003244647B2 (en) | Pharmaceutical preparation containing a benzimidazole compound mixed with microcrystalline cellulose and a method for its preparation | |
| EP0546846A1 (en) | Programmed-release pharmaceutical compositions | |
| EP2293782B1 (en) | Stable benzimidazole formulation | |
| CA1336326C (en) | Microbeads of diltiazem, a process for their manufacture and a sustained-release pharmaceutical composition containing them | |
| EP1757277A1 (en) | Oral preparations and process for production thereof | |
| KR100502505B1 (ko) | 오메프라졸 경구제제의 제조방법 | |
| HK1072195B (en) | Pharmaceutical preparation containing a benzimidazole compound mixed with microcrystalline cellulose and a method for its preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120616 |