PL172706B1 - Pharmaceutic agent consisting of omeprazole granules and method of obtaining same - Google Patents
Pharmaceutic agent consisting of omeprazole granules and method of obtaining sameInfo
- Publication number
- PL172706B1 PL172706B1 PL93306773A PL30677393A PL172706B1 PL 172706 B1 PL172706 B1 PL 172706B1 PL 93306773 A PL93306773 A PL 93306773A PL 30677393 A PL30677393 A PL 30677393A PL 172706 B1 PL172706 B1 PL 172706B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- omeprazole
- mannitol
- active layer
- microgranules
- hydroxypropyl methylcellulose
- Prior art date
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 26
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 26
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- -1 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl (methyl) sulfinyl Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 1
- 229940023486 oral product Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Sampling And Sample Adjustment (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny skladajacy sie z mikrogranulek omeprazolu, zawierajacych obojetny rdzen utworzony z cukru i skrobii, warstwe czynna zawierajaca omeprazol i mannitol, znamienny tym, ze warstwa czynna zawiera omeprazol i mannitol przy stosunku obu skladników do siebie miedzy 0,9 a 1,2; 10% wag. karboksymetyloskrobii, 5% wag. zwiazku powierzchniowo czynnego laurylosiarczanu sodu oraz jako srodek wiazacy hydroksypropylometyloceluloze ponadto na powierzchni warstwy czynnej znajduje sie do- datkowa powloka ochronna zawierajaca mannitol i srodek wiazacy o duzej lepkosci typu hydroksypropylometylocelulozy oraz zewnetrzna otoczka zabezpieczajaca w srodowisku zoladka, zawierajaca korzystnie ftalan hydroksypropylometylocelulozy i talk. 2. Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego zawierajacego mikrogranulki ome- prazolu, znamienny tym, ze na ziarna obojetne utworzone z cukru i skrobii naklada sie suchy rozcienczony roztwór zawierajacy mannitol, omeprazol, karboksymetyloskrobie oraz zwia- zek powierzchniowo czynny laurylosiarczan sodu, za pomoca roztworu wiazacego o duzej lepkosci typu hydroksypropylometylocelulozy rozpuszczonej w mieszaninie co najmniej 80% etanolu i najwyzej 20% wody, nastepnie na powierzchnie warstwy czynnej naklada sie dodatkowa powloke ochronna utworzona z mannitolu za pomoca hydroksypropylometyloce- lulozy jako srodka wiazacego o duzej lepkosci oraz zewnetrzna otoczke zabezpieczajaca w srodowisku zoladka, utworzona z ftalanu hydroksypropylometylocelulozy i talku. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny składający się z mikrogranulek omeprazolu zabezpieczonych w środowisku żołądka, wykazujących okresową trwałość, jak również sposób wytwarzania tego środka. Wynalazek dotyczy więc nowej trwałej formy użytkowej omeprazolu w postaci mikrogranulek.
Omeprazol albo 5-mctoksy-2-///4-metoksy-3,5-dwumetylo-2-pirydynylo/metylo/sulfinylo/-1H-benzimidazol, substancja przeciwwrzodowa zmniejszająca wydzielanie kwasu żołądkowo-jelitowego, jest dobrze znany. Został opisany w szweckim opisie patentowym nr 7804231 (Aktiebolaget Hassie Fack).
Wiadomo, że omeprazol ma bardzo małą rozpuszczalność w wodzie, ale jest łatwo rozpuszczalny w roztworach alkalicznych i że bardzo szybko ulega rozkładowi w środowisku kwaśnym. Jego półokres rozkładu wynosi dziesięć minut w wodnych roztworach o pH niższym od 4, osiemnaście godzin przy pH równym 6,5 i około 300 dni przy pH równym 11.
Gdy omeprazol stosuje się doustnie, niezbędne jest zabezpieczenie w środowisku żołądka galenowej postaci substancji czynnej (kapsułki, tabletki lub proszek) tak, aby uniknąć wszelkiego kontaktu tej substancji z kwaśnym środowiskiem na poziomie żołądka, całkowicie zapewniając
172 706 szybkie rozpuszczenie w środowisku jelitowym, w którym omeprazol powinien zostać zaabsorbowany, to jest jak tylko pH otoczenia stanie się wyższe od 6,8.
Charakteer/stvkk rozniuzccaaia nostaai dduutnei omenraaolu -w nrobówce. iak również j j *· ε x u x x j wyniki dostępności biologicznej uzyskane u ludzi przy pomocy takiej postaci doustnej sporządzonej z zabezpieczonych granulek opisano w Journal de Gastroenterologie Scandinave /1985 : 20/ suppl. 1θ8/ : 113-120, Pilbran A. Cederberg C/.
Jednakże stwierdzono, że klasyczne granulki dojelitowe nie wykazują okresowej trwałości wystarczającej do zastosowania w zadowalającej postaci farmaceutycznej (kapsułki lub tabletki z mikrogranulek), ponieważ obserwuje się szybki rozkład składnika czynnego, gdy umieści się je w zwykłych warunkach użytkowania (temperatura otoczenia 25°C, stopień wilgotności od 40 do 75%) wraz z pojawieniem się szkodliwych produktów rozkładu, takich jakie opisano np. w Acta Chemica Scandinavia 43/1989/ 536-548/ Ame Brandstrom & al./.
Aby złagodzić te niedogodności, zaproponowano mianowicie (EP-A-0247 983 Hassie A-G), wmieszanie do mieszaniny celulozowych pochodnych powlekających i środków rozsadzających, odpowiedniej ilości omepaazulu i soli alkalicznej sodu, potasu, magnezu, wapnia lub alkalicznych soli amonowych tak, aby przez wytłaczanie utrzymać rdzeń, którego skład jest buforowany i wykazuje pH alkaliczny od 7 do 12.
Tak sporządzone mikrogranulki są więc klasycznie zabezpieczone w środowisku żołądka i odpowiadają normom rozpuszczalności i odporności w środowisku żołądka określonym dla optymalnego stosowania produktu doustnego tj. rozpuszczalności wyższej od 75% po 30 minutach w środowisku wodnym o pH równym 6,8 i odporności w środowisku żołądka wyższej niż 85% po 2 godzinach w środowisku o pH równym 1,2.
Jednakże ten sposób sporządzania wykazuje kilka ważnych niedogodności, tak ze względów technicznych jak i ekonomicznych. Przede wszystkim zmusza do wytwarzania połączeń produktów i mieszanin przy zagrożeniu ogólną toksycznością i nietrwałością w czasie procesu wytwarzania. Ponadto trzeba stosować kosztowny specjalny rodzaj urządzeń, sumujący się z wysokim kosztem składnika czynnego, co prowadzi do zbytniego wzrostu ceny końcowego produktu przy masowym stosowaniu na skalę światową, Koszt dziennego leczenia, związany z użyciem takiego produktu jest wówczas dużo większy, niż koszt powstały przy leczeniu solą bizmutu, jako środkiem osłaniającym przed kwasem oraz met^^riida^-olem lub makrolidem, służącym do niszczenia Helicobacter pylori (czynnik odpowiadający za większość uwrzodzeń żołądkowo-jelitowych.
Z opisu patentowego EP 237 506 znany jest sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci granulek zawierających m. in. omeprazol, ale opis ten przedstawia szybkorozpuszczające się granulki, a więc rozpadające się już w środowisku żołądka.
Opis patentowy EP 470 047 ujawnia preparat już o dłuższym czasie uwalniania substancji czynnej, ale dotyczy on antybiotyków uwalnianych stopniowo, najpierw w żołądku, a następnie w jelicie. Przedstawia więc preparaty o działaniu żołądkowo-jelitowym.
Przedmiot wynalazku zapobiega wyżej opisanym niedogodnościom. W odróżnieniu od tych rozwiązań przedstawia formę preparatu trwałą w kwaśnym środowisku żołądka, a więc uwalniającą substancje czynne dopiero w środowisku jelitowym. Cel ten został osiągnięty przez odpowiedni dobór składników preparatu i odpowiedni sposób jego otrzymywania. Pozwala również na otrzymanie preparatu w korzystnych warunkach ekonomicznych.
Według wynalazku omeprazol stosuje się w postaci proszku rozcieńczonego mniej więcej równą ilością mannitolu, tak aby uzyskać trwałą ijednorodną zawiesinę oraz aby zapewnić lepszą równomierność zawartości omeprazolu w czasie nakładania na obojętne zdarna utworzone z mieszaniny cukru i skrobii.
Wynalazek niniejszy dotyczy więc trwałego środka farmaceutycznego składającego się z mikrogranulek omeprazolu, zawierających obojętny rdzeń utworzony z cukru i skrobii, warstwę czynną utworzoną z roztworu omeprazolu w mannitolu w stosunku 0,9 do 1,2, przy czym warstwa czynna umepaaoolu zawiera około 10% wag. karboksymetyloskrobii, 5% wag. związku powierzchniowo czynnego laurylosiarczanu sodu, a roztwór omeprazolu w mannitolu jest nakładany na obojętny rdzeń zapomocą hydiroksypropy lomety locelu]ocy jako środka wiążącego o dużej lepkości, ponadto na powierzchni warstwy czynnej zawiera dodatkową powłokę ochron4
172 706 ną utworzoną z mannitolu, którajest nakładana za pomocą hydroksypropylometylocelulozy jako środka wiążącego o dużej lepkości, jak również zewnętrzną otoczkę zabezpieczającą w środowisku żołądka, utworzoną korzystnie z ftalanu hydroksypropylometyłocelułozy i talku.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania środka farmaceutycznego składającego się z mikrogranulek omeprazolu, polegającego na tym, że na ziarna obojętne utworzone z cukru i skrobii nakłada się suchy rozcieńczony roztwór mannitolu, a omeprazolu i karboksymetyloskrobii oraz laurylosiarczanu sodu za pomocą roztworu wiążącego o dużej lepkości typu hydr<^ki^;ypr<^i^^/l<^^^1^t^I<^<celulozy rozpuszczonej w mieszaninie co najmniej 80% etanolu i najwyżej 20% wody, następnie na powierzchnię warstwy czynnej nakłada się dodatkową powłokę ochronną utworzoną z mannitolu za pomocą hydroksypropylometylocelulozy jako środka wiążącego o dużej lepkości oraz zewnętrzną otoczkę zabezpieczającą w środowisku żołądka, utworzoną korzystnie z ftalanu hydroksypropylometylocelulozy i talku. Po każdym nałożeniu suchego roztworu, następuje suszenie w temperaturze od 35°C do 40°C w przeciągu czasu, pozwalającego obniżyć zawartość wody w mikrogranulkach czynnych do 1% i zawartości etanolu do 2000 ppm., a do nałożenia rozcieńczonego roztworu czynnego i otoczek zabezpieczających w środowisku żołądka, stosuje się turbiny z dnem płaskim.
Przez rozcieńczony proszek rozumie się według wynalazku mieszaninę proszku omeprazolu, proszku mannitolu, laurylosiarczanu sodu i karboksymetyloskrobii.
Preferencyjnie granulometria mieszanych proszków jest mniej więcej równa, niższa od 100 mikrometrów.
Przez ilości mniej więcej równe rozumie się stosunek wagowy proszku omeprazolu do proszku mannitolu bliski 1 tj. zawarty między 0,9 i 1,2.
Obojętne rdzenie utworzone z cukru i skrobii w stosunku wagowym zbliżonym do 4 części na 1 część proszku omeprazolu, mają przeciętną średnicę od 700 - 900 mikronów (0,7 mm do 0,9 mm).
Warstwa składnika czynnego lub warstwa czynna nałożona na obojętne ziarna ma korzystnie grubość od około 100 do 300 gm/0,1 do 0,3 mmi.
Dla zapewnienia dobrej trwałości składnika czynnego w czasie przechowywania mikrogranulek według wynalazku, stopień wilgotności warstwy czynnej jest niższy od 1%, a korzystnie niższy od 0,5%.
Preferencyjnie czynnikiem wiążącym jest hydroksyp^<^j^p^łt^^c^t^t^l<^<^^luloza (HPMC), natomiast otoczka odporna w środowisku żołądka zawiera ftalan hydro]^^;^^l^c^J^plll^;m^1^tll<^celulozy (HPMCP) lub kopolimery amonowe kwasu metakrylowego oraz talk.
Aby spełnić kryteria rozpuszczalności mikrogranulek w probówce, według których co najmniej 75% omeprazolu powinno się rozpuścić po upływie 30 minut, gdy umieści się mikrogranulki w środowisku wodnym o pH równym 6,8 i w temperaturze 37°C, do początkowej mieszaniny omeprazolu i mannitolu dodaje się około 10% karboksymetyloskrobii (Explotab® sprzedawany przez firmę Mendell) dla osiągnięcia całkowitego rozpadu granulek przy pH równym 6,8, jak również około 5% czynnika powierzchniowo czynnego takiego jak laurylosiarczan sodu, który poprawia solubilizację omeprazolu w środowisku jelitowym.
Ponadtojako roztwory wiążące do nakładania warstwy czynnej na obojętne ziarna, a potem dodatkowej osłony z mannitolu stosuje się roztwory o dużej -lepkości rzędu 15 centipuazów (15 x 10’3 Pa-s) hydroksy propylometylocelulozy (HPMC) (Pharmacoat® sprzedawany przez firmę Shinetsu). Do rozpuszczania mieszaniny stosuje się co najmniej 80% etanolu i najwyżej 20% wody np. mieszaniny 10 części wody na 90 części 95° etanolu i to w małych ilościach, aby maksymalnie ograniczyć zawartość rozpuszczalnika i wody w granulkach podczas wytwarzania czynnych granulek.
Na koniec zgodnie ze sposobem sporządzania trwałych granulek omeprazolu według wynalazku, nakłada się otoczkę mikrogranulek odporną w środowisku żołądka, utworzoną z ftalanu hydroksypropy łomety locelulozy (HPMCP) (HP 50 R sprzedawany przez firmę Shinetsu) w 7,5% roztworze w mieszaninie 80-20 wagowo acetonu i 95° etanolu, jako warstwę zewnętrzną po uprzednim, zagruntowaniu czynnych mikrogranulek z omeprazolu i mannitolu, przez rozpylenie 33% syropu z sacharozy w mieszaninie woda/etanol 44/56 wagowo, przy czym całkowity ciężar sacharozy w tym syropie wynosi około 25% w stosunku do ilości końcowej otoczki odpornej w środowisku żołądka. Ta zewnętrzna otoczka zawiera talk jako środek smarujący. Podczas całego przebiegu różnych faz nakładania i powlekania utrzymuje się temperaturę a pomiędzy poszczególnymi fazami stosuje się suszenie w rr»*nrł> 11
U.IlUłAVX\.
_____,Λ-...
jr *
temperaturze od 35°C do 40°C tak, aby zawartość rozpuszczalnika i wody była jak najmniejsza, przy czym końcowa zawartość jest niższa od 1% wody i 2000 ppm dla etanolu.
Inne cechy i korzyści wynalazku objaśniają poniższe przykłady:
Przykład I. Sposób wytwarzania mikrogranulek omeprazolu o zawartości 8,41% wagowych.
Wszystkie wymienione ilości wyraża się w kg suchej masy dla końcowej ilości równej 237,80 kg mikrogranulek o zawartości 84,1 mg omeprazolu na gram mikrogranulek.
Skład
Obojętne ziarna cukrowo-skrobiowe 80,00
Warstwa czynna
Omeprazol 20,00
Mannitol 20,00
Karboksymetyloskrobia (CMA) 4,00
Laurylosiarczan sodu 2,00
Dodatkowa powłoka ochronna
Mannitol 50,00
Sacharoza 8,00
HPMC 15 cp (centipuazów, 15 x 10'3 Pa-s) 3,20
Otoczka odporna w środowisku żołądka
HPMCP 32,00
Talk 18.60
237,80
Sposób według wynalazku polega na wytworzeniu rozcieńczonego roztworu 20 kg omeprazolu w 20 kg mannitolu w obecności 4 kg CMA i 2 kg laurylosiarcza&u sodu, potem na nałożeniu tego suchego roztworu na 80 kg obojętnych ziaren cukrowo-skrobiowych, których średnica wynosi od 0,7 do 0,9 mm przy użyciu 4% roztworu HPMC (1,6 kg) w wodzie (20 części) z 95° etanolem (80 części) w turbinie talerzowej z nachylonym płaskim dnem, następnie na zabezpieczeniu tak otrzymanych ziaren czynnych za pomocą 50 kg mannitolu nałożonego z pozostałością roztworu HPMC (lub 1,6 kg), z kolei na zagruntowaniu tak zabezpieczonych granulek 33% syropem cukrowym (8 kg sacharozy), utworzonym z 44 części wody na 56 części 95° etanolu i wreszcie na nałożeniu otoczki zabezpieczającej w środowisku żołądka w ilości 32 kg HPMCP w postaci 7,5% roztworu w mieszaninie 80 części 95° etanolu na 20 części acetonu.
Tak otrzymane granulki wykazują odporność w środowisku żołądka wyższą od 85% w otoczeniu o pH 1,2, ponieważ po upływie 2 godzin w temperaturze 37°C ilość omeprazolu nie uwolniona w tym środowisku wynosi 91,7%. W środowisku wodnym o pH równym 6,8 wskaźnik rozpuszczalności granulek po 'upływie 30 minut wynosi 92% czyli powyżej 75%, co jest najmniejszą normą dopuszczalną.'
Po upływie 12 i 24 miesięcy odpowiednie wartości odporności w środowisku żołądka wynoszą 92,1% i 92,8%, a rozpuszczalność przy pH 6,8 wynosi 91,4% i 93,8% w tych samych warunkach operacyjnych.
Ponadto bardzo jasna barwa beżowa mikrogranulek przechowywanych w postaci kapsułek w szklanych butelkach z zamknięciem zaopatrzonych we wkładkę odwadniającą w temperaturze pokojowej i zewnętrznej wilgotności, wynoszącej 60%, pozostaje jednakowa w ciągu okresu co najmniej 24 miesięcy.
Przykład II. Próby trwałości.
Badanie trwałości omeprazolu wykonana na 4 partiach kapsułek zawierających mikrogranulki według wynalazku oraz jednej partii mikrogranulek. Partie kontrolowane, warunki przechowywania, metody analizy, jak również wyniki podaje się poniżej.
172 706
1. Partiekontrolowane
Kapsułki omeprazolu
C 458-1-2, C 458-1-6, C 458-2-3 i C 458-2-4 omonraznlu
j.rJ. Gir
UQM 001-3
| Partie | Data produkcji | Czas przechowywania (miesiące) |
| C 458-1-2 | Czerwiec 1983 | 36 |
| C 458-1-6 | Luty 1984 | 36 |
| C 458-2-3 | Wrzesień 1984 | 24 |
| C 458-2-4 | Październik 1984 | 24 |
| UQM 001-3 | Październik 1990 | 3 |
2. Warunki przechowywania 25°C, wilgotność względna 60%
30'C, wilgotność względna 30-40%, 60%
37°C, wilgotność względna 20-30%, 90%
50°C, wilgotność względna 80%
Chłodzi arka
3. Analiza próbek a. Kapsułki Rozpuszczanie próbki
A. Dla oznaczenia omeprazolu, wprowadzić zawartość 5 kapsułek do kolby miarowej 250 ml, następnie wprowadzić 200 ml roztworu metanol-amoniak (95-5) i mieszać mieszadłem magnetycznym w ciągu 30 minut. Dopełnić tym samym rozpuszczalnikiem. Przesączyć i w kolbie miarowej 100 ml rozcieńczyć 10 ml przesączu 30 ml dwuchlorometanu, po czym uzupełnić objętość roztworem metanol-amoniak-dwuchlorometan (24-1-75).
B. Dla oznaczania produktów rozkładu, rozpuścić zawartość 2 kapsułek w 8 ml roztworu metanol-amoniak (95-5), mieszając mieszadłem magnetycznym w ciągu 30 minut. Przesączyć i rozcieńczyć 2,5 ml przesączu dwuchlorometanem do 100 ml. Wstrzyknąć natychmiast.
Aparatura i warunki
Aparat CLHP wyposażony w detektor UV.
Kolumna wstępna z krzemionką 7 gm, o długości 15 mm na 3,2 mm średnicy wewnętrznej (Brownlee lub równoważna).
Kolumna zawieraj ąca Lichrosorb Si 60,5 gm, o długości 124 mm na 4 mm średnicy wewnętrznej (Hibar Merck lub równoważna).
Przepływ: 1 ml/min Odczyt przy 280 nm Wstrzyknięcie: 40 gl
Kontrola układu
Po otrzymaniu stałej linii podstawy sprawdza się układ w następujący sposób:
Rozpuścić 5 mg wzorcowego omeprazolu i 5 mg sulfonu, odpowiadającego jakości H 168/66 (którego rozwinięty wzór podano poniżej), w 100 ml fazy ruchomej. Wstrzyknąć kilka razy po 40 gl do uzyskania stałego czasu retencji (różnica między dwoma wstrzyknięciami < 1 %.
OCH,
Czas retencji dla omeprazolu wynosi 10 minut, a dla sulfonu H 168/66 - 8 minut.
172 706
Kolumna wstępna: Kolumna:
EćUŁa S.aCjGnanUu Sposób wstrzykiwania: Integrator:
b. Mikrogranulki
Oznaczanie zawartości omeprazolu w mikrogranulkach
Zawartość omeprazolu w mikrogranulkach oznacza się spektrofotometrem w ultrafiolecie po rozdzieleniu za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.
Odczynniki
Acetonitryl do CLHP (np. Carlo Erba nr 412409)
Fosforan sodu dwuzasadowy (Na2HPOą)
Fosforan sodu jednozasadowy (NaHPOą, H2 O)
Woda destylowana
Substancja wzorcowa: omeprazol
Aparatura
Aparat do chromatografii cieczowej z detektorem UV (280 nm):
kolumny szeregowe ze stali kwasoodpornej:
dhigość 15 cm, 0 wewnętrzna 3,2 mm, granulometria 7 pm, diui^o^ć 12,5 cm, 0 wewnętrzna 4 mm. gr^in^ult^n^titti^a 5 pm,
T < Ό ti 1 Q u/ivrnu0utu im am, w ilościach po 20 pl (np. strzykawka automatyczna WISP 712),
LCI100 Perkin Elmer lub Waters 645 Data Module.
Badanie odporności w środowisku żołądka i rozpuszczalności
Mikrogranulki poddaje się mieszaniu w ciągu 2h 30 w odpowiednim środowisku w stałej temperaturze (37°C ± 0,5°C) w urządzeniu do rozpuszczania.
Aparatura
Urządzeniem stosowanym do rozpuszczaniajest aparat łopatkowy opisany w Farmakopei Europejskiej. Szybkość obrotowa: 100 obrotów/miuutę.
Stosowana objętość: 500 ml środowiska o pH 12.. Dodatek 400 ml ί^'ά^ίΛν/ι o p.H 7,6.
Środowisko
Środowisko I: Środowisko kwaśne do badania odporności.
Do kolby miarowej o objętości 1 litra wprowadzić 2 gramy chlorku sodu i 7 ml stężonego kwasu solnego (37%). Uzupełnić objętość wodą destylowaną. Mieszać do rozpuszczenia. Roztwór powinien uzyskać pH 1,2 ± 0,05.
Środowisko II: środowisko o pH 7,6 (dodatek)
0,235 M roztwór dwuzasadowego fosforanu sodowego (Na2HPOą). Sporządzić 1 litr roztworu na 2 naczynia.
4. Wyniki i wnioski
Wyniki zebrano w tablicach poniżej.
Podczas oznaczania zawartości zanieczyszczeń wykryto dwa główne zanieczyszczenia we wszystkich próbkach. W tablicach z wynikami określa się je symbolami I i I'.
A: Okres przechowywania (miesiące),
B: Warunki przechowywania - °C, wilgotność względna,
C: Wygląd.
Kapsułki rneprazolu partia C458-1-2
| A | B | C | D | E | I % | F I' % | Inne % | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 0 | a | 6 | 20,3 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | ||
| 6 | 25 | 60 | a | 5 | 20,6 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | a | 7 | 20,1 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 50 | 80 | c | 7 | 19,4 | <0,5 | <0,5 | <0,3 | |
| 12 | 25 | 60 | a | 5 | 20,5 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | b | 6 | 20,5 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
172 706
c. d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 18 | 25 | 60 | a | 6 | 19,8 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | b | 6 | 20,1 | <0.5 | <0,5 | <0,2 | |
| 24 | 25 | 60 | a | 6 | 20,7 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | c | 7 | 20,2 | <0,5 | <0,5 | <0,3 | |
| 30 | 25 | 60 | a | 6 | 20,3 | <0,5 | <0,5 | <0,3 |
| 36 | 25 | 60 | b | 6 | 19,9 | <0,5 | <0,5 | <0,3 |
| chłodziarka | a | 6 | 20.8 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
a = biały, b = zabarwiony, odpowiadający, c = zabarwiony nieodpowiadający
Kapsułki omeprazolu partia C458-1-6
| A | Τ» O | V- | t-\ IA | E U | I % | F 17 % % | Inne % | |
| 0 | a | 5 | 19,4 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | ||
| 6 | 25 | 60 | a | 5 | 19,6 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | a | 6 | 19,5 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 50 | 80 | c | 7 | 18,7 | <0,5 | <0,5 | <0,4 | |
| 12 | 25 | 60 | a | 5 | 19,2 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | b | 6 | 19,3 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 18 | 25 | 60 | a | 5 | 19,7 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | b | 5 | 19,1 | <0,5 | <0,5 | <0,3 | |
| 24 | 25 | 60 | a | 6 | 19,0 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 30 | 60 | c | 6 | 19,2 | <0,5 | <0,5 | <0,3 | |
| 30 | chłodziarka | a | 6 | 19,8 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 25 | 60 | a | 5 | 19,3 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 36 | chłodziarka | a | 6 | 19,8 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 25 | 60 | b | 5 | 19,2 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
a = biały, b = zabarwiony, odpowiadający, c = zabarwiony nieodpowiadający
Kapsułki omeprazolu partia C458-2-3
| A | B | C | D | E | T i % | F I' % | Inne % | |
| 0 | a | 5 | 21,2 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | ||
| 6 | chłodziarka | a | 5 | 20,9 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 25 | 60 | a | 5 | 21,1 | <0,5 | <0.5 | <0,2 | |
| 12 | chłodziarka | a | 5 | 20,8 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 25 | 60 | a | 5 | 20,7 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 18 | chłodziarka | a | 5 | 20,6 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 25 | 60 | a | 5 | 20,4 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 24 | 25 | 60 | a | 6 | 20,7 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
a = biały, b = zabarwiony, odpowiadający, c = zabarwiony nieodpowiadający
172 706
Kapsułki omeprazolu partia C458-2-4
| A | B | C | D | E | I % | F I' % | <£ ί | |
| 0 | a | 6 | 20,7 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | ||
| 6 | 25. | 60 | a | 5 | 20,8 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| I2 | 25 | 60 | a | 5 | 20,3 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| I8 | 25 | 60 | a | 6 | 20,5 | <0,5 | <0,5 | <0,2 |
| 24 | chłodziarka | a | 5 | 20,0 | <0,5 | <0,5 | <0,2 | |
| 25 | 60 | b | 5 | 20,4 | <0,5 | <0,5 | <0,5 |
a = biały, b = zabarwiony, odpowiadający, c = zabarwiony, nieodpowiadający.
Mikrogranulki omeprazolu UQM 00I-3 A: Okres przechowywania (miesiące)
B: Warunki przechowywania - °C, wilgotność względna C: Wygląd
D: Zawartość omeprazolu (mg/g)
E: Badanie odporności w środowisku żołądka F: Badanie rozpuszczalności - %
| A | B | C | D | E | F | |
| 0 | a | 78,0 | 95,9 | 95,0 | ||
| I | 25 | 55-65 | a | 80,8 | 93,9 | 94,0 |
| 30 | 30-40 | a | 8I,2 | 94,4 | 95,0 | |
| 37 | 20-40 | a | 80,4 | 97,0 | 97,0 | |
| 37 | 90 | a | 77,6 | 97,5 | I00,0 | |
| Ί | 25 | 56-65 | a | 8I,4 | 9I,6 | 92,0 |
| 30 | 30-40 | a | 79,I | 95,7 | 96,0 | |
| 37 | 20-40 | a | 80,2 | 92,0 | 93,0 | |
| 37 | 90 | c | 4I,9 | - | - |
a = biały, b = zabarwiony, odpowiadający, c = zabarwiony, nieodpowiadający.
Kapsułki wykazują dobrą trwałość w chłodziarce i w temperaturze 25°C do 36 miesięcy przechowywania. Stężenie wszystkich zanieczyszczeń jest niższe od 0,50%.
Zawartość zanieczyszczeń zwiększa się trochę bardziej z temperaturą i wilgotnością i może to wystarczyć do wywołania zabarwienia granulek.
Mikrogranulki przechowywane luzem wykazują dobrą trwałość w ciągu 3 miesięcy w temperaturze pokojowej i przy wilgotności względnej 55-65%, w temperaturze 30°C i przy wilgotności względnej 30-40% i w temperaturze 37°C i przy wilgotności względnej 20-30% oraz w ciągu I miesiąca w temperaturze 37°C i przy wilgotności względnej 90%.
Okres ważności
Na podstawie otrzymanych wyników specyfik jest trwały w ciągu 36 miesięcy pod warunkiem nie przekroczenia 25°C w ciągu tego okresu.
Normy
I. Wygląd kapsułki z twardej żelatyny zawierające granulki barwy białej do beżowej mniej lub bardziej ciemnej bez obcych cząstek około 235 mg Φ I0%
18,0-22,0 mgkcapsułkę (9CM 10%)
2. Średni ciężar
3. Zawartość omeprazolu
172 706
4. Odporność w środowisku kwaśnym >85%
5. Uwalnianie przy pH 6,8 >75%
6. Produkty rozkładu zawartość całkowita < 2,0% zawartość poszczególna > 0,5%.
Oczywiste jest, że fachowiec będzie mógł wprowadzić warianty do sposobów sporządzania mikrogranulek według wynalazku, w szczególności stosując urządzenia do otoczkowania, takie które powlekają w warstwie fluidalnej zamiast turbin z płaskim dnem opisanych wyżej lub także używając polimerów metakrylowych jako materiałów do zabezpieczania w środowisku żołądka (np. Eudragit® L 100-55 lub L 30 D firmy Rohm & Hass) lub innych polimerów odpornych w środowisku żołądka bez przekroczenia ram i zakresu wynalazku.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny składający się z mikrogranulek omeprazolu, zawierających obojętny rdzeń utworzony z cukru i skrobii, warstwę czynną zawierającą omeprazol i mannitol, znamienny tym, że warstwa czynna zawiera omeprazol i mannitol przy stosunku obu składników do siebie między 0,9 a 1,2; 10% wag. karboksymetyloskrobii, 5% wag. związku powierzchniowo czynnego laurylosiarczanu sodu oraz jako środek wiążący hydroksypropylometylocelulozę ponadto na powierzchni warstwy czynnej znajduje się dodatkowa powłoka ochronna zawierająca mannitol i środek wiążący o dużej lepkości typu hydroksypropylometyloc-eiulozy oraz zewnętrzna otoczka zabezpieczająca w środowisku żołądka, zawierająca korzystnie ftalan hydroksypropylometylocelulozy i talk.
- 2. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego mikrogranulki omeprazolu, znamienny tym, że na ziarna obojętne utworzone z cukru i skrobii nakłada się suchy rozcieńczony roztwór zawierający mannitol, omeprazol, karboksymetyloskrobię oraz związek powierzchniowo czynny laurylosiarczan sodu, za pomocą roztworu wiążącego o dużej lepkości typu hydroksypropylometylocelulozy rozpuszczonej w mieszaninie co najmniej 80% etanolu i najwyżej 20% wody, następnie na powierzchnię warstwy czynnej nakłada się dodatkową powłokę ochronną utworzoną z mannitolu za pomocą hydroksypropylometylocelulozy jako środka wiążącego o dużej lepkości oraz zewnętrzną otoczkę zabezpieczającą w środowisku żołądka, utworzoną z ftalanu hydroksypropylometylocelulozy i talku.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że po każdym nałożeniu suchego roztworu, następuje suszenie w temperaturze od 35°C do 40°C w przeciągu czasu, pozwalającego obniżyć zawartość wody w mikrogranulkach czynnych do 1% i zawartości etanolu do 2000 ppm.
- 4. Sposób według zastrz.···’2, marniejmy tym , że stosuje się obojętne rdzenie , których rozmiar zawiera się między 0,7 i 0,9 mm.
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że do nałożenia rozcieńczonego roztworu czynnego i otoczek zabezpieczających w środowisku żołądka, stosuje się turbiny z dnem płaskim.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9207249A FR2692146B1 (fr) | 1992-06-16 | 1992-06-16 | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| PCT/FR1993/000582 WO1993025204A1 (fr) | 1992-06-16 | 1993-06-16 | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-proteges et leur procede d'obtention |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL172706B1 true PL172706B1 (en) | 1997-11-28 |
Family
ID=9430771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93306773A PL172706B1 (en) | 1992-06-16 | 1993-06-16 | Pharmaceutic agent consisting of omeprazole granules and method of obtaining same |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5385739A (pl) |
| EP (1) | EP0646006B1 (pl) |
| JP (1) | JP3568950B2 (pl) |
| KR (1) | KR100193966B1 (pl) |
| CN (1) | CN1051225C (pl) |
| AT (1) | ATE149835T1 (pl) |
| AU (1) | AU669719B2 (pl) |
| CA (1) | CA2138149C (pl) |
| CZ (1) | CZ287260B6 (pl) |
| DE (1) | DE69308849T2 (pl) |
| DK (1) | DK0646006T3 (pl) |
| ES (1) | ES2052458B1 (pl) |
| FI (1) | FI111220B (pl) |
| FR (1) | FR2692146B1 (pl) |
| GE (1) | GEP20002015B (pl) |
| GR (2) | GR1001535B (pl) |
| MD (1) | MD1472G2 (pl) |
| MX (1) | MX9303612A (pl) |
| NZ (1) | NZ253179A (pl) |
| PL (1) | PL172706B1 (pl) |
| RU (1) | RU2103995C1 (pl) |
| SK (1) | SK280198B6 (pl) |
| TJ (1) | TJ230B (pl) |
| WO (1) | WO1993025204A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA934266B (pl) |
Families Citing this family (96)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2152212C1 (ru) * | 1994-01-14 | 2000-07-10 | Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм | Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола |
| US5834002A (en) * | 1994-05-02 | 1998-11-10 | Josman Laboratories, Inc. | Chewing gum containing colloidal bismuth subcitrate |
| US6902738B2 (en) * | 1994-05-02 | 2005-06-07 | Josman Laboratories, Inc. | Topical oral dosage forms containing bismuth compounds |
| US6426085B1 (en) | 1994-05-02 | 2002-07-30 | Josman Laboratories Inc. | Use of bismuth-containing compounds in topical oral dosage forms for the treatment of halitosis |
| ES2087823B1 (es) * | 1994-07-13 | 1997-02-16 | Estudes Et Richerches Pharma E | Formulacion de microgranulos gastroresistentes de omeprazol y su procedimiento de fabricacion. |
| JP3743519B2 (ja) * | 1994-10-18 | 2006-02-08 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | シリコン−酸化物薄層の製造方法 |
| ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| AU4596796A (en) * | 1995-02-07 | 1996-08-27 | Narayan Krishnarao Athanikar | Concomitant treatment with bismuth and antibacterials |
| US6379651B1 (en) | 1995-02-07 | 2002-04-30 | Josman Laboratories | Oral-topical dosage forms for delivering antibacterials/antibiotics to oral cavity to eradicate H. pylori as a concomitant treatment for peptic ulcers and other gastro-intestinal diseases |
| US6372784B1 (en) | 1995-02-07 | 2002-04-16 | Josman Laboratories, Inc. | Bismuth-containing compounds in topical dosage forms for treatment of corneal and dermal wounds |
| US5547844A (en) * | 1995-02-23 | 1996-08-20 | The Regents Of The University Of California | Helicobacter pylori bacterial derived factor |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| ATE286394T1 (de) * | 1995-09-21 | 2005-01-15 | Pharma Pass Ii Llc | Ein säurelabile omeprazol enthaltende arzneizusammensetzung und verfahren zu deren herstellung |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) * | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| CO4771151A1 (es) * | 1996-01-19 | 1999-04-30 | Rachitzky Falicman Pablo Alberto | Procedimiento para la elaboracion de una preparacion farmace utica que contiene nifedipina y la preparacion farmaceutica obtenida mediante el mismo |
| US6623759B2 (en) * | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| SI9700186B (sl) | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
| ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| FR2771291B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-02-25 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| FR2774288B1 (fr) | 1998-01-30 | 2001-09-07 | Ethypharm Sa | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| DK173431B1 (da) | 1998-03-20 | 2000-10-23 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
| ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
| ATE321538T1 (de) * | 1998-08-12 | 2006-04-15 | Altana Pharma Ag | Orale darreichungsform für pyridin-2- ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| KR100314351B1 (ko) * | 1998-10-01 | 2002-03-21 | 민경윤 | 벤즈이미다졸유도체의장용성제제및그제조방법 |
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| FR2793688B1 (fr) | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| IL130602A0 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6228400B1 (en) | 1999-09-28 | 2001-05-08 | Carlsbad Technology, Inc. | Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same |
| GB9923436D0 (en) * | 1999-10-04 | 1999-12-08 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions |
| RU2148403C1 (ru) * | 1999-11-17 | 2000-05-10 | ООО СП "Редди-Биомед Лимитед" | Твердая лекарственная форма и способ ее получения |
| DE19959419A1 (de) | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1108425B1 (en) * | 1999-12-16 | 2005-06-08 | Laboratorio Medinfar-Produtos Farmaceuticos, S.A. | New stable multi-unitary pharmaceutical preparations containing substituted benzimidazoles |
| US6346269B1 (en) * | 2000-05-08 | 2002-02-12 | Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd. | Method for preparing an oral formulation containing acid-sensitive drugs and oral formulation made thereby |
| DE10033023A1 (de) * | 2000-07-07 | 2002-01-31 | Biogrund Gmbh | Filmüberzugszusammensetzung auf Basis von Zellulosederivaten und Zuckeralkoholen |
| US6749867B2 (en) * | 2000-11-29 | 2004-06-15 | Joseph R. Robinson | Delivery system for omeprazole and its salts |
| ES2192929B1 (es) * | 2001-04-06 | 2005-02-16 | Laboratorios Belmac, S.A. | Procedimiento mejorado para la obtencion de pellets de omeprazol estables y gastrorresistentes, pellets asi obtenidos y aplicaciones. |
| US20050163846A1 (en) * | 2001-11-21 | 2005-07-28 | Eisai Co., Ltd. | Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same |
| WO2003063840A2 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| ES2286408T3 (es) * | 2002-03-05 | 2007-12-01 | Astrazeneca Ab | Sales de alquilamonio de omeprazol e esomeprazol. |
| RU2332237C2 (ru) * | 2002-08-02 | 2008-08-27 | Рациофарм Гмбх | Фармацевтический препарат, содержащий производное бензимидазола, смешанное с микрокристаллической целлюлозой, и способ его изготовления |
| US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| US20050191353A1 (en) * | 2002-08-16 | 2005-09-01 | Amit Krishna Antarkar | Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles |
| WO2004066924A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Andrx Labs Llc | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| WO2004066982A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation |
| WO2004073654A2 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| CA2531564C (en) * | 2003-07-18 | 2016-01-19 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| MXPA06000524A (es) * | 2003-07-18 | 2006-08-11 | Santarus Inc | Formulacion farmaceutica y metodo para tratar desordenes gastrointestinales provocados por acido. |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| JP5171038B2 (ja) | 2003-10-10 | 2013-03-27 | エティファルム | イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒およびそのような顆粒の製造方法 |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| CA2558535A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-10-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug |
| NZ549838A (en) * | 2004-03-26 | 2010-04-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Coated controlled-release preparation containing a gastric acid secretion inhibitor |
| ES2376466T3 (es) * | 2004-05-07 | 2012-03-14 | Nycomed Gmbh | Forma de dosificación farmacéutica que comprende peletes, as�? como su procedimiento de fabricación. |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8658216B2 (en) | 2004-12-23 | 2014-02-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| EP1833469A2 (en) * | 2005-01-03 | 2007-09-19 | Lupin Ltd. | Pharmaceutical composition of acid labile substances |
| WO2006087613A2 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process |
| US20090148519A1 (en) * | 2005-09-29 | 2009-06-11 | Yasuhiro Zaima | Pulsed-release preparation having improved disintegration properties in vivo |
| EP1785135A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation |
| US20070141151A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Silver David I | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| WO2007084964A2 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | The Curators Of The University Of Missouri | Pharmaceutical composition comprising a protein pump inhibitor and protein component |
| CA2654402A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Adel Penhasi | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| WO2008062320A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Extended release formulations of a proton pump inhibitor |
| US8911787B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-12-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| EP2293782B1 (en) | 2008-05-06 | 2015-08-12 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable benzimidazole formulation |
| FR2943546A1 (fr) * | 2009-03-31 | 2010-10-01 | Nouveaux Produits Pharma Sas | Excipient pharmaceutique fonctionnalise ameliorant la biodisponibilite de substances actives peu solubles, microgranules l'incorporant. |
| WO2010122583A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Rubicon Research Private Limited | Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances |
| KR101787481B1 (ko) | 2010-10-21 | 2017-10-18 | 롯데정밀화학 주식회사 | 장용성 경질 캡슐용 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 제조된 장용성 경질 캡슐 |
| HK1201477A1 (en) | 2011-11-02 | 2015-09-04 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical composition of omeprazole |
| WO2013122554A1 (en) * | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Mahmut Bilgic | Pellet formulations comprising esomeprazole |
| WO2013122553A1 (en) * | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Mahmut Bilgic | A pharmaceutical formulation comprising an atp-ase inhibitor and method for this formulation |
| KR101340733B1 (ko) * | 2012-12-31 | 2013-12-12 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 마이크로그래뉼 제형 |
| US20170042806A1 (en) * | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| EP3292862A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-14 | Sandoz Ag | Omeprazole formulations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| IT1215726B (it) * | 1988-01-18 | 1990-02-22 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata. |
| US5188836A (en) * | 1990-07-27 | 1993-02-23 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| ES2024993A6 (es) * | 1990-12-31 | 1992-03-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de un preparado farmaceutico oral conteniendo omeprazol. |
-
1992
- 1992-06-16 FR FR9207249A patent/FR2692146B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-16 KR KR1019920012770A patent/KR100193966B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 GR GR920100433A patent/GR1001535B/el not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 ES ES09301319A patent/ES2052458B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-16 DE DE69308849T patent/DE69308849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 ZA ZA934266A patent/ZA934266B/xx unknown
- 1993-06-16 EP EP93913137A patent/EP0646006B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 CZ CZ19943165A patent/CZ287260B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 US US08/078,548 patent/US5385739A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 MX MX9303612A patent/MX9303612A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 CA CA002138149A patent/CA2138149C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 AU AU43321/93A patent/AU669719B2/en not_active Ceased
- 1993-06-16 AT AT93913137T patent/ATE149835T1/de active
- 1993-06-16 RU RU94046268A patent/RU2103995C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 WO PCT/FR1993/000582 patent/WO1993025204A1/fr not_active Ceased
- 1993-06-16 DK DK93913137.1T patent/DK0646006T3/da active
- 1993-06-16 TJ TJ96000409A patent/TJ230B/xx unknown
- 1993-06-16 NZ NZ253179A patent/NZ253179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 SK SK1551-94A patent/SK280198B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 JP JP50119994A patent/JP3568950B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-16 PL PL93306773A patent/PL172706B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 GE GEAP19932604A patent/GEP20002015B/en unknown
- 1993-06-16 CN CN93108926A patent/CN1051225C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-16 MD MD96-0332A patent/MD1472G2/ro not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-15 FI FI945904A patent/FI111220B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-09 GR GR970401044T patent/GR3023391T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL172706B1 (en) | Pharmaceutic agent consisting of omeprazole granules and method of obtaining same | |
| CA2231223C (en) | Novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation | |
| KR910004579B1 (ko) | 오메프라졸 경구 제형의 제조 방법 | |
| KR100540721B1 (ko) | 오메프라졸의 제약 제제 | |
| EP0585688B1 (en) | Aqueous dispersions of zein and controlled release coatings derived therefrom | |
| US6497905B1 (en) | Aqueous solubility pharmaceutical formulations | |
| JP2001518083A (ja) | アミノ酸／シクロデキストリン混合物による酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化 | |
| AU8217398A (en) | Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer activity compound, and process for its production | |
| KR20010074914A (ko) | 오메프라졸 제형 | |
| HU227381B1 (en) | Pharmaceutical composition containing slightly water-soluble drugs with immediate release core and instained release coating | |
| BG65117B1 (bg) | Сфероиди, състав и метод за получаване им | |
| KR20010040502A (ko) | 위보호성 오메프라졸 마이크로그래뉼, 이것의 제조방법 및약학적 제제 | |
| IE64659B1 (en) | Pimobendan compositions | |
| WO2000078284A1 (en) | Stable benzimidazole formulation | |
| US20040241235A1 (en) | Granules and granules coated with a masked taste | |
| KR0133526B1 (ko) | Nb-818의 용이흡수성 약제 | |
| CN116019815B (zh) | 一种头孢托仑匹酯药物组合物及其制备方法 | |
| US20240366509A1 (en) | Dry Suspension Granules for Dry Suspension and Preparation Method Thereof | |
| JPH02223522A (ja) | Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤 | |
| RU2161481C2 (ru) | Новая композиция, содержащая кислотно-нестойкий омепразол, и способ ее получения | |
| KR100502505B1 (ko) | 오메프라졸 경구제제의 제조방법 | |
| AU745707B2 (en) | novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation | |
| JPH0710756A (ja) | 塩酸ニカルジピン徐放製剤 | |
| HK1068059B (zh) | 被掩味的包衣颗粒和粒状物 | |
| IE910828A1 (en) | Long acting granular pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120616 |