CZ287599B6 - 6,7-modified derivatives of paclitaxel, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised - Google Patents
6,7-modified derivatives of paclitaxel, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287599B6 CZ287599B6 CZ19932603A CZ260393A CZ287599B6 CZ 287599 B6 CZ287599 B6 CZ 287599B6 CZ 19932603 A CZ19932603 A CZ 19932603A CZ 260393 A CZ260393 A CZ 260393A CZ 287599 B6 CZ287599 B6 CZ 287599B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- paclitaxel
- compound
- furyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims description 23
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- -1 2-furyl 2-thienyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- VUYRFIIFTJICNA-LKNRODPVSA-N (e)-n-[[(e)-benzylideneamino]-phenylmethyl]-1-phenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=N/C(C=1C=CC=CC=1)\N=C\C1=CC=CC=C1 VUYRFIIFTJICNA-LKNRODPVSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- CYGDSXFTXXFMNI-OTYYAQKOSA-N hydrofuramide Chemical compound C=1C=COC=1/C=N/C(C=1OC=CC=1)\N=C\C1=CC=CO1 CYGDSXFTXXFMNI-OTYYAQKOSA-N 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 1-[(3s,5s,8s,9s,10s,11s,13s,14s,17s)-3,11-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 0.000 description 4
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WOFZBULEMNEBJU-NEPJUHHUSA-N (3S,4S)-4-thiophen-2-yl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@H]1C1=CC=CS1 WOFZBULEMNEBJU-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- MLYBHLRQIDFASG-NEPJUHHUSA-N (3s,4s)-4-(furan-2-yl)-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@H]1C1=CC=CO1 MLYBHLRQIDFASG-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- ASDWIKWXDGXALE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)C1C1=CC=CC=C1 ASDWIKWXDGXALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N [(3s,4r)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- LCRFFKJLWDLVOR-CABCVRRESA-N tert-butyl (2s,3s)-2-(furan-2-yl)-4-oxo-3-triethylsilyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@H]1C1=CC=CO1 LCRFFKJLWDLVOR-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- SVOJWUFZJFBFCX-CABCVRRESA-N tert-butyl (3s,4s)-2-oxo-4-thiophen-2-yl-3-triethylsilyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@H]1C1=CC=CS1 SVOJWUFZJFBFCX-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DXOFMKNITCKTIS-QXMHVHEDSA-N (z)-2-ethyloctadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC(CC)C(O)=O DXOFMKNITCKTIS-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LDPZKDYZCJRNLC-UHFFFAOYSA-N 1-silylazetidin-2-one Chemical compound [SiH3]N1CCC1=O LDPZKDYZCJRNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical class O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- UMGUNMWNUUADJH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCC(C(O)=O)(C(C(O)=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC UMGUNMWNUUADJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241001116495 Taxaceae Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- GCVIWLTVOFILLW-KVVVOXFISA-N n,n-diethylethanamine;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound CCN(CC)CC.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O GCVIWLTVOFILLW-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- PRIWJUWMAUKZLS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(furan-2-yl)-4-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1C1=CC=CO1 PRIWJUWMAUKZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
6,7-Modifikované deriváty paclitaxelu a způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny s antitumorovou účinností.
Dosavadní stav techniky
Taxol (paclitaxel) byl izolován z kůry kmene tisu krátkolistého (Taxus brevifolia), tisovité (Taxaceae) a má tuto strukturu; číslování uhlíkových atomů 2', 6-, 7- a 13 jsou zřetelně vyznačena:
Látka byla právě doporučena k léčení rakoviny vaječníků; další studie, týkající se plic, hrudníku vůbec a střev jsou z hlediska výsledků velmi slibné, viz D. K., a Donehower R. C., Ann. Int. Med. 111, 273 (1989).
Paclitaxel se jeví být mezi antimitotickými léky zcela jedinečný tím, že podporuje shlukování stabilních mikrotubulí z tubulinu i za podmínek, které jsou jinak nepříznivé. Lék se váže na mikrotubule, chrání je před depolymerováním, tím rozrušuje rovnováhu tubulin-mikrotubule a v důsledku toho inhibuje mitosu. Výsledky z hlediska mechanismu účinkování, toxikologie, klinické účinnosti atd. paclitaxelu jsou shrnuty v celé řadě sdělením viz například Rowinski aspol.: Taxol, A Novel Investigational Antimicrotubule Agent, J. Nati. Cancer Inst., 82, 12471259 (1990).
Od zjištění jeho závažné účinnosti při léčbě rakovinových nádorů se v četných laboratořích nastínil program vyvinout analogy paclitaxelu s ještě zlepšeným farmakologickým profilem. Jedním z výsledků těchto programů byla zjištění v souvislosti s objevem taxoteru vzorce:
viz Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-Ring Side Chain Substituents and Variable C-2'onfigurations, J. Med. Chem. 34, 1176-1184 (1991); Relationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity, J. Med. Chem., 34. 992-998 (1991).
Tento vynález se týká strukturně nových derivátů paclitaxelu s protinádorovými účinnostmi.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou deriváty paclitaxelu obecného vzorce I
(I), kde
R1 znamená skupinu -CORZ, ve které Rz znamená RO- nebo R,
R2 znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu vždy se dvěma až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce -W-R*, kde W znamená vazbu, alkendiylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo skupinu -(CH),, ve které index t znamená 1 až 6, a R* znamená skupinu naftylovou, fenylovou nebo heteroarylovou, přičemž dále může být skupina Rx substituována jednou až třikrát toutéž nebo různou skupinou alkylovou či alkoxylovou vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, halogenem nebo skupinou trifluormethylovou,
Ra znamená skupinu -OCOR, H, OH, -OR, -OSO2R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO(CH2)|R, nebo -OCOOR,
-2CZ 287599 B6
Rb a Rc znamenají v obou případech hydroxylovou skupinu nebo tvoří dohromady vazbu s uhlíkovými atomy, na které jsou vázány, a dále
R a R° znamenají vzájemně nezávisle alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku, nebo skupinu fenylovou, případně substituovanou jednou až třikrát, shodně či různě skupinou alkylovou či alkoxylovou vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, halogenem nebo skupinou trifluormethylovou.
Do tohoto rozsahu spadají rovněž farmaceutické přípravky a způsob léčení nádorů savců použitím sloučeniny obecného vzorce I.
Podrobný popis vynálezu
Tentó vynález se týká derivátů paclitaxelu obecného vzorce I
(I), kde
R1 znamená skupinu obecného vzorce -CORZ, ve kterém Rz znamená RO- nebo R,
R2 znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu vždy se dvěma až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce -W-Rx, kde W znamená vazbu, skupinu alkendiylovou se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)t, kde index t znamená 1 až 6, a Rx znamená skupinu naftylovou, fenylovou nebo heteroarylovou stím, že tato skupina Rx může být případně dále substituována jednou až třikrát substituenty, shodnými nebo různými, jako jsou alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, halogeny či skupina trifluormethylová,
Ra znamená skupinu -OCOR, vodík, skupinu hydroxylovou, -OR, -OSO2R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCO(CH2)|R nebo -OCOOR,
Rb a Rc znamenají buď v obou případech hydroxylovou skupinu, nebo tvoří s uhlíkovými atomy, na kterých jsou vázány, vazbu,
-3CZ 287599 B6
R i R° znamenají vzájemně nezávisle alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu vždy se dvěma až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, nebo skupinu fenylovou, případně substituovanou jednou až třikrát, shodně nebo různě alkylovou či alkoxylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, halogenem nebo skupinou trifluormethylovou.
Alkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku může být přímá nebo větvená a mezi takové skupiny patří skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, terc.butylová, n-pentylová, n-hexylová, 3-methylpentylová a další podobné alkylové skupiny. Alkenylová skupina se dvěma až šesti atomy uhlíku může být přímá nebo větvená, jako je skupina vinylová, allylová, 1-propenylová, isopropenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3butenylová, methallylová, 1,1-dimethylallylová, 1-hexenylová, 2-hexenylová a podobné skupiny. Cykloalkylovou skupinou se třemi až šesti atomy uhlíku je například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová; alkinylové skupiny se dvěma až šesti atomy uhlíku zahrnují přímé či větvené skupiny s trojnou vazbou, jako je skupina ethinylová, propargylová (2-propinylová), 1-propinylová, 3-butinylová, 3-butinylová, 1hexinylová, 4-methyl-2-pentinylová a podobné. Alkendiylová skupina se dvěma až šesti atomy uhlíku zahrnuje skupinu například ethylen-l,2-diylovou (vinylenovou), 2-methyl-2-buten-l,4diylovou, 2-hexen-l,6-diylovou a podobné. Alkyloxylovou (alkoxylovou) skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku může být přímá nebo větvená alkyloxylová skupina, jako je skupina methoxylová, ethoxylová, n-propoxylová, isopropoxylová, n-butoxylová, terc.-butoxylová (terc.-butyloxylová), n-pentyloxylová, n-hexyloxylová nebo 3-methylpentyloxylová, abychom jmenovali několik málo. Jako heteroarylové skupiny přicházejí v úvahu pětičlenné aromatické kruhy, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny, kterou tvoří kyslík, síra nebo dusík, nejvýše však jeden atom síry, jeden atom kyslíku nebo čtyři atomy dusíku; přicházejí v úvahu rovněž šestičlenné aromatické kruhy s jedním až čtyřmi atomy dusíku. Jako halogen přicházejí v úvahu fluor, chlor, brom nebo jod. Jako příklady heteroarylových skupin lze uvést skupinu thienylovou, fúrylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, triazolylovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, tetrazolylovou, thiatriazolylovou, oxatriazolylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou, triazinylovou, tetrazinylovou a podobné cykly. Výrazem azetidinon se míní azetidin-2-on. V tomto textu všechny symboly, jak již byly definovány, mají stejné významy až do případného nového definování.
Syntézu sloučeniny obecného vzorce I lze provést za použití různých způsobů. Syntetické metody, jejich popis a specifické příklady jsou zde uváděny jen jako doložení všech možností, aniž by omezovaly jakýmkoli způsobem způsoby, jak lze připravit sloučeniny podle tohoto vynálezu, což je možné i jinými způsoby. Zde popisované postupy je možno snadno upravovat a/nebo přizpůsobovat, takže lze připravit další sloučeniny obecného vzorce I, o nichž se zde specificky nejedná.
Podle jednoho provedení lze připravit sloučeniny obecného vzorce Ia postupem dle schématu I. Podle tohoto postupu se dá získat ze sloučeniny vzorce Ha reakcí s DAST sloučenina obecného vzorce lila, přičemž reakci je možno provést v celé řadě rozpouštědel, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran (THF), diethylether, toluen nebo jejich jakékoli směsi. Jako vedlejší produkt se při uvedené reakci získá vedle sloučeniny vzorce lila sloučenina obecného vzorce IVa a Va. Bylo zjištěno, že nejvyšší poměr sloučeniny obecného vzorce lila proti sloučenině IVa nebo Va lze dosáhnout, provádí-li se reakce ve směsi THF a diethyletheru. Po odstranění Cbz-skupiny ze sloučeniny obecného vzorce lila se získá sloučenina Ia.
Podle obecnějšího provedení postupu dle schématu II, působí-li se na sloučeninu obecného vzorce Ia činidlem, jež redukuje ester, jako je třeba tetrabutylamoniumborohydrid, odštěpí se C13-postranní řetězec a vznikne sloučenina vzorce Via. Reakcí sloučeniny obecného vzorce Via s azetidinonem obecného vzorce VII v podstatě týmž způsobem, jak se to popisuje ve stupni (a)
-4CZ 287599 B6 schématu IV (viz dále) se dá připravit sloučenina vzorce VIII. Po odstranění krycí skupiny R3 z hydroxylové funkce se dá takto získat sloučenina vzorce Γ.
Skupiny, jež kryjí hydroxylovou funkci, jak se to zde používá, jsou obecně známé obeznámeným na tomto úseku. S výhodou jsou to takové skupiny, které se dají odstranit použitím postupů, které nezpůsobí žádné závažné změny ve zbývající části molekuly. Mezi příklady takových krycích skupin lze uvést skupinu chloracetylovou, methoxymethylovou, 2,2,2-trichlorethyloxymethylovou, 2,2,2-trichlorethyloxykarbonylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, terc.-butylovou, benzylovou, p-nitrobenzylovou, p-methoxybenzylovou, difenylmethylovou, trialkylsilylovou s jedním až šesti atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, trifenylsilylovou, 1-ethoxyethylovou a podobně.
Za výhodné krycí skupiny hydroxylových funkcí v poloze -2'- paclitaxelu a odpovídajících derivátů lze označit 1-ethoxyethylovou, triethylsilylovou, 2,2,2-trichlorethyloxykarbonylovou a benzyloxykarbonylovou skupinu. Daleko nejvýhodnější skupinou je však benzyloxykarbonylová, kterou lze odstranit pohodlně katalytickou hydrogenolýzou. Další vhodné krycí skupiny, kterých se dá použít, lze nalézt v kapitole 2 knihy „Protecting Groups in Organic Synthesis“, 2. vyd., Theodore W. Greene a Peter G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991). Na tuto knihu se zde pro úplnost odkazuje.
Podle dalšího obecného provedení je možno provést reakci sloučeniny vzorce II s DAST jako ve stupni (a) schématu I a získá se tím sloučenina vzorce III., viz schéma III. Při zde použitém postupu znamená R1 skupinu -OCOR, vodík, skupinu -OR, -OR3, -OSO2R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO(CH2)tR, nebo -OCOOR. Po odstranění krycí skupiny R3, případně krycích skupin R3 z hydroxylových funkcí se získá takto sloučenina vzorce I2.
Četné ze sloučenin obecného vzorce II jsou již známé nebo se dají připravit snadno použitím známých postupů, ať již s malými obměnami nebo bez nich. Tak například sloučenina vzorce II, kde R1 znamená vodík, se dá připravit podle obecných postupů, popsaných v PCT přihlášce WO 93/06093 (zveřejněno 01.04.1993) na kterou se zde v tomto smyslu odkazuje.
Jako další příklad lze uvést snadnou přípravu sloučenin vzorce II podle postupu ze schématu IV. Ve stupni (a) tohoto schématu se působí na azetidinon vzorce VII sloučeninou vzorce X (derivát III baccatinu), kde R4 znamená skupinu, jež kryje hydroxylovou funkci. Potřebná skupina azetidinonů vzorce VII je dobře známa. Odpovídající syntézy nebo syntézy sloučenin, ze kterých lze tyto azetidinony připravit, byly popsány, viz Holton v Evr. pat. přihlášce 400 971 A2, zveřejněné 05.12.1990, dále Holton a Evr. pat. přihlášky 0 534 709 AI, 534 708 AI a 534 707 AI, všechny zveřejněné 31.03.1993, též Holton, PCT přihláška WO 93/06079, zveřejněná 01.04.1993, jakož i Ojima a spol., Tetrahedron 48, č. 34, 6985-7012 (1992), Joumal of Org. Chem. 56, 1681-1683 (1991) a Tetrah.Letters 33, č. 39, 5737-5740 (1992), dále Briewa a spol., J. Org. Chem. 58, 1068-1075 (1993), Palomo a spol., Tetrah.Letters 31, č. 44 6429-6432 (1990), Evr. pat. přihláška 552 041, zveřejněná 21.07.1993. Na všechny tyto údaje se zde pro úplnost odkazuje. Způsoby lze snadno upravovat s ohledem na různé obměny a přípravu dalších azetidinonových derivátů v rámci rozsahu obecného vzorce VII, které zde nejsou specificky zmiňovány, aniž je o nich zmínka ve výše uvedených dvanácti literárních zdrojích. Obeznámenému to bude na prvý pohled jasné. V
V evr. pat. přihláškách 400 971 A2, 534 709 AI, 534 707 AI, jakož i v Tetrahedronu 48, č. 34, 6985-7012 (1992), jakož i v Tetrahedr.Letters 34, č. 26, 4149-4152 (1993) jsou rovněž popsány postupy, kdy se na azetidininový derivát obecného vzorce VII působí v místě hydroxylové skupiny v poloze -3- baccatinu III, nebo derivátu nebo odpovídajícího kovového alkoxidu, takže se tím získají paclitaxelová analoga s obměnami v postranním řetězci v poloze 13. Ve stupni (a) schématu IV je výhodné převést hydroxylovou skupinu v poloze 13 na uhlíkovém atomu na alkoxid kovu před provedením vlastní reakce. Kov řečeného alkoxidu kovu se volí s výhodou ze skupiny kovů Ia nebo Ha. Takový kovový alkoxid se připraví reakcí sloučeniny vzorce II se
-5CZ 287599 B6 silnou kovovou bází, jako je lithiumdiisopropylamid, alkyllithium s jedním až šesti atomy uhlíku, lithium-bis(trimethylsilyl)-amid, fenyllithium, hydrid sodíku, hydrid draslíku, hydrid lithia nebo některá podobná báze. Použije-li se například alkoxid lithia - je-li to žádoucí - pak se provede reakce sloučeniny vzorce II s n-butyllithiem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.
Sloučeniny obecného vzorce X jsou buď známé, nebo je lze připravit známými postupy, ať již s určitými úpravami, nebo bez nich. Tak například sloučenina obecného vzorce X, kde R4 znamená triethylsilylovou skupinu a R1 skupinu acetyloxylovou, je uváděna v americkém patentovém spise 4 924 011, Denis a spol., 08.05.1990. Dále pak s odvoláním na schéma V, pokud se působí na sloučeninu obecného vzorce IX látkou RL, RC(=O)L, R(CH2),OC(=O)L, ROC(O)L, LSO2R, LCONR°R, LCONHR, O=C=N-R nebo odpovídajícím anhydridem kterékoli z nich, je-li L typickou skupinou, jež se odštěpí, jako je chlor, brom, mesylová skupina, trifluormethansulfonylová skupina nebo tosylová skupina, pak se získá sloučenina obecného vzorce X1, spadající do rozsahu sloučenin obecného vzorce X, Rm, jak se symbol v této souvislosti používá, znamená -OR, -OCOR, -OSO2R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO(CH2),R nebo -OCOOR. Při postupu dle schématu V je obvykle nutná přítomnost báze k počáteční deprotonaci protonu z hydroxylové skupiny na C-10. Zvláště vhodnou bází pro stupeň (a) je silná báze, jako je alkyllithium s jedním až šesti atomy uhlíku, lithium-bis(trimethýlsilyl)amid a podobné báze, použité v ekvivalentním poměru 1:1. Deprotonování bází se provádí s výhodou v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, a za nízké teploty, obvykle v rozmezí od -40 °C do 0 °C. Syntéza sloučeniny obecného vzorce IX, kde R4 znamená triethylsilylovou skupinu, je popsána v americkém patentovém spise 4 924 011, Denis a spol., 08.05.1990. Sloučeniny obecného vzorce IV, kde R4 znamená jinou skupinu než trialkylsilylovou, jsou buď známé, nebo se dají snadno připravit postupy, které jsou odborníkům jasné.
Jak je to uvedeno ve schématu VI, dá se připravit sloučenina obecného vzorce I3 reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII s oxidem osmičelým a 4-methylmorfolin-N-oxidem (NMO) s následujícím odstraněním krycí skupiny R3 na hydroxylové funkci ze sloučeniny obecného vzorce XII.
-6CZ 287599 B6
Schéma I
Stupeň (a) -------------} ďasi
ococ^.
1«
Schéma II
Stupeň (a)
Stupeň (b)
______Stupeň (c) odstranění R3
-8CZ 287599 B6
Schéma II
Schéma III
Stupen (b) ---------->
odstranění R
-9CZ 287599 B6
Schéma IV
Stupeň (a)
odstranění R^ 11...... V ' >
Stupen (b)
-10CZ 287599 B6
Schéma V
R°RNC(eO)L
RC(=O)L, ROC(=O')L, RSOgL 11(0¾ )t0C( =0)1, R-N-C-0 neboRL ------------------------------$
xl
Schéma VI
XIII
OsO.(NMO) —Í-T---->
Stupen (a)
-11CZ 287599 B6
Stupeň (b)
XII
I3
Příklady provedení vynálezu
Strukturní vzorce, jak jsou zde použity, zřejmě nejlépe vystihují strukturu sloučenin podle tohoto vynálezu. Nicméně některé ze sloučenin v rozsahu tohoto vynálezu mohou existovat i v dalších tautomemích formách, ve kterých se vodíkový atom přemístí na jiné místo molekuly a v důsledku toho se přeskupí i vazby mezi jednotlivými atomy molekuly. Je třeba tomu rozumět tak, že strukturní vzorce představují a zahrnují všechny tautomemí formy, pokud vůbec mohou existovat.
Následující specifické příklady dokládají syntézu příkladných sloučenin podle tohoto vynálezu a v žádném případě nemají jakkoli omezovat rozsah či zámysl tohoto vynálezu. Postupy lze různě obměňovat tak, aby zahrnovaly sloučeniny podle tohoto vynálezu, i když nejsou specificky citovány. Dále pak malé obměny jimiž lze získat tytéž sloučeniny v poněkud pozměněném způsobu, budou rovněž ihned jasné obeznámeným v tomto oboru.
Všechny hodnoty teplot jsou uváděny ve °C. Spektrální charakteristiky nukleárně magnetické rezonance se vztahují k chemickým posunům (δ) vyjádřeným v částech na milion (ppm). To proti tetramethylsilanu (TMS) jako referenční látce. Relativní prostor různých posunů v protonových NMR-spektrálních údajích odpovídá počtu vodíkových atomů téhož fiinkčního typu v molekule. Povaha posunů se zřetelem k násobku je uváděna jako široký singlet (bs), široký dublet (bd), široký triplet (bt), široký kvartet (bq), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), kvartet (q), triplet (t), dublet dubletu (dd), dublet tripletu (dt), dublet kvartetu (dq). Jako rozpouštědla pro spektra NMR
-12CZ 287599 B6 byly použity DMSO-d6 (perdeuterodimethylsulfoxid), D2O (deuterovaná voda), CDC13 (deuterochloroform) a další deuterovaná běžná rozpouštědla. Infračervená spektra (IR) zahrnují pouze absorpční vlny (cm-1) s funkčními identifikačními hodnotami.
Celit je chráněná obchodní známka pro infusoriovou hlinku (Johns-Manville Products Corporation).
Zkratky, jak jsou zde používány, jsou běžnými zkratkami, používanými vůbec. Některé z nich:
| 10 | MS | hmotová spektroskopie |
| HRMS | vysoce rozlišovací hmotová spektroskopie | |
| DAS | diethylaminothiotrifluorid | |
| Ac | acetyl | |
| Ar | aryl | |
| 15 | DCI | desorpční chemická ionisace |
| FAB | rychlé bombardování atomů (fast atom bombardment) | |
| ΝΟΒΑ | m-nitrobenzylalkohol | |
| terc.Bu | terc.-butyl | |
| CBZ | benzyloxykarbonyl | |
| 20 | Bz | benzoyl |
| TES | triethylsilyl |
Příklad 1
2'-O-(Benzyloxykarbonyl)-paclitaxel (Ha)
Do roztoku 150 mg (0,176 mmol) paclitaxelu a N,N-diisopropylethylaminu (93 μΐ, 0,534 mmol, ekv.) v 4 ml bezvodého methylenchloridu, míchaného za teploty místnosti, se přidává za nezměněné teploty 75 μΐ (0,525 mmol, 3 ekv.) benzylesteru kyseliny chloromravenčí, reakční směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, zahustí se na objem 2 ml a produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (1:1) 35 k eluování; získá se tím 150 mg (0,152 mmol, 86%) sloučeniny, jak je uvedená v nadpise, Ha ve formě bílého prášku o t.t. 140-150 °C (za rozkl.), [a]20 D -53,5° (c = 0,2, 95% ethanol), ‘H-NMR (300 MHz, aceton-dý) δ ppm: 1,18 (3H, s 17 H3), 1,92 (3H, s, 16-H3), 1,66 (3H, s, 19H3), 1,96 (3H, s, I8-H3), 2,16 (3H, s, 10-OAc), 2,5 (3H, s, 4-OAc), 3,53 (1H, d, >5,89 Hz, Ί40 OH, po záměně s D2O), 3,85 (1H, d, >7,19 Hz, 3-H), 3,9 (1H, s, 1-OH, po záměně s D2O), 4,1Ί (2H, ABq, 20-H2), 4,25 (1H, s, 7-H), 4,97 (1H, d, >9,56 Hz, 5 H), 5,19 (2H, ABq, OCH2C6H5),
5,54 (1H, d, >5,5 Hz, 2Ή), 5,68 (1H, d, >7,13 Hz, 2-H), 6,01 (1H, dd, >5,5, 9,05 Hz, 3'-H),
-13CZ 287599 B6
6,17 (1H, bt, J=9,0 Hz, 13-H), 6,42 (1H, s, 10-H), 7,28-7,69 (1.6H, m), 7,87 (2H, „d“, J = 8 Hz, 3'-NHCOC6H5), 8,14 (2H, „d“, J=8 Hz, 2-COOC6H5), 8,55 (1H, d, J=9,06 Hz, NH, po záměně s D2O), MS (FAB-NOBA/Nal + KI) m/e 988 (M+H)+, 1010 (m+Na)+, 1026 (M+K)+, infračervené spektrum (KBr) v max 3448, 1748 (C=O), 1726 (CONH), 1250 (C-O) cm'1, ultrafialové spektrum (MeOH:H2O, 1:1) λ max: 198 (ε 7,3.104), 230 nm (ε 2,7-104), HRMS propočteno pro C55H58NO16 (MH+): 988,3756 nalezeno: 988,3766
Analýza:
pro C55HJ7NOi6.H2O vypočteno: 65,67 % C, 5,92 % Η, 1,40 % N nalezeno: 65,99 % C, 5,64 % Η, 1,33 % N.
Příklad 2
2'-O-Benzyloxykarbonyl-6,7-dehydropaclitaxel (lila)
514 mg 2'-O-(Benzyloxykarbonyl)paclitaxelu (Ha) (521 mmol) se rozpustí ve směsi 3 ml tetrahydrofuranu a 6 ml diethyletheru, roztok se ochladí až na -78 °C a přikapává se 0,134 ml (1,040 mmol) DAST. Reakční směs se dále míchá za chlazení na -78 °C 3 hodiny, potom se během noci nechá vystoupit teplota reakční směsi na teplotu místnosti, tím je reakce skončena a rozpouštědlo se z části oddestiluje ve vakuu. Chromatografováním zbytku za použití 30-40% ethylacetátu v hexanu se získá 73 mg (14,5 %) očekávaného produktu.
’Η-NMR (CDClj, 300 MHz) δ ppm: 8,15 (d, J=7,l Hz, 2H), 7,71 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,63-7,24 (m, 16H), 6,90 (d, záměna, J=9,3 Hz), 6,25 (bt, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,05 (dd, J=9,9 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H), 5,96 (dd, Jt = 9,9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H), 5,86-5,82 (m, 2H), 5,42 (d, J=2,5 Hz, 1H), 5,185,09 (m, 3H), 4,37 (AB q, J = 8,2 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,48-1,12 (m, 21H, zahrnuje sat2,44,3h; 2,18, 3H; 1,86 3H; 1,23 3H; 1,11, 3H);
13C-NMR (CDCls, 75 MHz) δ ppm: 205,5, 169,5, 169,1, 167,8, 167,1, 167,0, 154,1, 141,9,
139,9, 136,8, 134,3, 133,7, 133,5, 132,0, 130,2, 129,2, 129,1, 128,9, 128,7, 128,4, 127,2, 126,4,
22,1,21,0,20,8,20,5,14,5.
-14CZ 287599 B6
Příklad 3
6,7-Dehydropaclitaxel (Ia)
V 0,5 ml ethylacetátu se rozpustí 19,6 mg (0,020 mmol) 2'-0-benzyloxykarbonyl-6,7dehydropaclitaxelu (lila), k roztoku se přidá katalytické množství (6,4 mg, 10%, 0,006 mmol) palladia na uhlí a reakční směs se hydrogenolyzuje za obvyklého tlaku. Po 4 hodinách a filtraci se ío filtrát zahustí, produkt se přečistí chromatografováním za eluování 60%ním ethylacetátem v hexanu. Získá se tím 16,7 mg (98,8 %) očekávaného produktu Ia.
’Η-NMR (CDCIj, 300 MHz) δ ppm: 8,14 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,73 ( d, J=8,7 Hz, 2H), 7,71-7,24 (m, 11H), 7,00 (d, záměna, J=9,0 Hz, 1H), 6,18 (m, 2H), 6,04 (dd, J]=9,9 Hz, J2= 5,6 Hz, 1H), 15 5,86-5,76 (m, 3H), 5,07 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,35 (AB q, J = 8,2 Hz, 2H), 3,97 (d,
J=6,4 Hz, 1H), 3,53 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,37-1,12 (m, 21H, zahrnující s při 1,36, 3H; 2,21, 3H; 1,71, 3H; 1,22, 3H; 1,13,3H);
13C-NMR (CDCIj, 75 MHz): 205,3, 172,5, 169,7, 169,6, 167,9, 141,1, 139,9, 138,0, 133,9, 133,8, 133,7, 132,0, 130,2, 129,2, 129,0, 128,7, 2, 128,7, 128,3, 127,0, 126,9, 126,3, 81,2, 78,6, 77,2, 76,4, 75,8, 75,5, 73,2, 72,2, 55,5, 54,8,43,0,41,6, 35,9,26,4, 22,7, 21,6,20,8, 20,3,14,6;
Mol. spektrum (FAB) 836.
Příklad 4
6,7-Dehydrobaccatin III (Via)
K roztoku 1,13 g (1,35 mmol) 6,7-dehydropaclitaxelu v 60 ml dichlormethanu s obsahem 2% methanolu se přidá 694 mg, (2,70 mmol) tetrabutylamoniumborohydridu a získaná reakční směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti. Rozhasí se přidáním 10 ml nasyceného vodného roztoku
-15CZ 287599 B6 chloridu sodného, organický podíl se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (10% ethylacetátu v hexanu), získaná pevná bílá látka se překrystaluje z methanolu (výtěžek 630 mg, 82 %). T.t. 224-230 °C (rozkl.);
‘H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 8,15-8,09 (m, 2H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,05 (dd, 1H, >6,8, 9,0 Hz), 5,86 (d, 1H, 12,0 Hz), 5,79 (d, 1H, >6,0 Hz), 5,11 (d, 1H, >6,0 Hz), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,35 (ABq, 2H, >6,0, 36,0 Hz), 4,09 (d, 1H, >6,0 Hz), 2,35-2,18 (m, 10H, počítaje v to singlety při 2,26,2,21), 2,01 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,10-1,07 (m, 6H);
13C-NMR (75,6 MHz, CDC13): δ 205,4, 170,2, 169,5, 166,8, 145,3, 139,7, 133,5, 132,4, 129,8, 129,2, 128,5, 126,1, 81,1, 80,9, 78,9, 78,6, 76,3, 76,2, 75,3, 67,7, 55,4, 44,1, 42,5, 41,6, 38,9, 26,2,22,6,20,9, 20,7, 20,1,14,8,14,5.
Příklad 5
6,7-Dehydro-2'-O-triethylsilyl-3'-(2-furyl)-3'-N-debenzoyl-N-terc.-butoxykarbonylpaclitaxel (Vlila)
Vlila
Roztok 42,mg (0,074 mmol) 6,7-dehydrobaccatinu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se v inertní atmosféře podchladí na -55 °C v lázni z pevného oxidu uhličitého a acetonu, k roztoku se přidá 0,24 ml, 0,05 M roztoku v tetrahydrofuranu (0,8 mmol) lithiumhexamethyldisilazanu, a to po kapičkách pomocí injekční jehly. Vzniklý bledě žlutý roztok se míchá 5 minut, načež se přidává během 5ti minut roztok 130,8 mg (0,35 mmol) racemického N-terc.-butoxykarbonyl-4-(2furyl)-azetidinonu (Vila) v 2 ml tetrahydrofuranu. Chladicí lázeň se nahradí lázní z ledu a solanky a roztok se potom míchá za teploty 0 °C hodinu. Reakční roztok se rozhasí přidáním 2 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, zředí se přidáním 25 ml ethylacetátu, a roztok v tomto rozpouštědle se promyje dvakrát vodou (vždy 10 ml). Organický roztok se po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci zahustí a jako surový produkt se izoluje takto bezbarvý olej. Týž se čistí chromatografováním na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (7:3) k eluování. Tím se získá produkt ve výtěžku 59,5 mg (86 %) v bezbarvé sklovité formě.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,14 (d, 2H, > 9,0 Hz), 7,60-7,37 (m, 3H), 6,35-6,33 (m, 1H), 6,24-6,20 (m, 3H), 6,06 (dd, 1H, > 6,0, 9,0 Hz), 5,87-5,84 (m, 2H), 5,30 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 5,11 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,75 (s, 1H), 4,36 (ABq, 2H, J = 6,0, 39,0 Hz), 4,04 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 2,47 (s, 3H), 2,45-2,25 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,90-1,14 (m, 23H, se zahrnutím singletů při 1,86, 1,82, 1,34,1,25, 1,14), 0,87-0,73 (m, 9H), 0,55-0,37 (m, 6H), 13C-NMR (75,6 MHz, CDC13): δ 255, 171,1, 169,5, 166,9, 155,3, 152,0, 142,0, 141,8, 139,9,
133.6, 133,4, 130,1, 129,1, 128,6, 126,1, 110,6, 107,2, 81,2, 80,9, 80,1, 78,7, 76,5, 76,3, 75,9,
76.6, 72,3, 71,9, 55,4, 52,7, 43,0,41,3, 35,6,28,1,26,0,22,8,21,9,20,7,20,3, 14,5, 6,4,4,2.
-16CZ 287599 B6
Příklad 6
6,7-Dehydro-3'-(2-furyl)-3'-N-debenzoyl-N-terc.-butoxykarbonylpaclitaxel (Ib)
Roztok výchozí látky Vlila (59,5 mg, 0,063 mmol), s 2'-0-silylované, v 2 ml acetonitrilu se ochladí na 0 °C v lázni z ledu a solanky, do roztoku se přidá 0,5 ml (6 ekv.) 1N roztoku chlorovodíku a za nezměněné teploty se reakční směs míchá hodinu. Rozpouštědlo se potom oddestiluje ve vakuu a zbytek se rozděluje mezi 25 ml ethylacetátu a 10 ml vody. Organický podíl se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá bílá pěna. Tento surový produkt se čistí chromatografováním na silikagelu za použití chloroformu s obsahem 10% acetonitrilu, či methylenchloridu s 10% acetonitrilu k eluování. Ve výtěžku 46 mg (88 %) byl izolován očekávaný produkt ve formě bílé pěny.
’H-NMR (300 MHz, CDClj): 5 8,14 (d, 2H, J=6,0 Hz), 7,62-7,46 (m, 3H), 6,37-6,30 (m, 2H), 6,31-6,20 (m, 2H), 6,06 (dd, 1H, J = 6,0, 12,0 Hz), 5,87-5,83 (m, 2H), 5,35-5,23 (m, 2H), 5,10 (d, 1H, J=6,0 Hz), 4,70 (s, 1H), 4,37 (ABq, 2H, J = 9,0, 42,0 Hz), 4,02 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 3,31 (bs, 1H), 2,40-1,15 (m, 31H, počítaje v to singlety při 2,40, 2,23, 1,85, 1,79,1,35,1,25, 1,15);
,3C-NMR (75,5 MHz, CDC13): δ 205,2, 169,4, 166,9, 142,3, 141,3, 139,7, 133,5, 130,0, 129,0,
128.5, 126,1, 110,5, 107,2, 81,1, 80,9, 78,5, 76,2, 75,7, 75,4, 72,2 71,6, 55,3, 51,5, 42,9, 41,4,
35.5, 28,0, 26,0, 26,0,25, 21,6, 20,6, 20,1, C43H52HOi5: 822,3337, nalezeno: 822,3364
14,4. Hmotnostní váha, vypočteno pro MH+
Příklad 7
6,7-Dehydro-3 '-(2-furyl)-paclitaxel (Ic)
-17CZ 287599 B6
Roztok 191,4 mg (0,33 mmol) 6,7-dehydrobaccatinu III (Via) v 5 ml tetrahydrofuranu se propláchne inertním plynem a v lázni z pevného oxidu uhličitého a acetonu se vychladí na -55 °C. Po kapkách pomocí injekční stříkačky se do roztoku přidává 0,4 ml (0,4 mmol) 1 M roztok lithiumhexamethyldisilazanu v hexanu a vzniklý bledě žlutý roztok se míchá 5 minut, načež se přidává během 5ti minut 2 ml tetrahydrofuranového roztoku 150,0 mg (0,4 mmol) (3R,4S)-N-benzoyl-4-(2-furyl)azetidinonu (Vila)'. Chladicí lázeň se zamění za lázeň z ledu a solanky a reakční směs se míchá hodinu při teplotě 0 °C. Potom se reakční směs rozloží přidáním 2 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, zředí se přidáním 25 ml ethylacetátu a roztok se promyje dvakráte po 10 ml vody. Organický podíl se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním izoluje ve formě surového bezbarvého oleje 6,7-dehydro2'-O-triethylsilyl-3'-(2-furyl)-paclitaxel.
Roztok 189 mg surového 6,7-dehydro-2'-O-triethylsilyl-3'-(2-furyl)-paclitaxelu v 2 ml acetonitrilu se ochladí v lázni z ledu a solanky na 0 °C a po přidání 0,5 ml 1 N roztoku chlorovodíku se reakční směs míchá za uvedené teploty hodinu. Dále se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozděluje mezi 25 ml ethylacetátu a 10 ml vody. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním získá bílá pěna. Tento surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití 20% acetonitrilu v methylenchloridu k eluování. Sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, se izoluje jako bílá pěna ve výtěžku 140 mg, 51 %.
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDClj): δ 8,15 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,73 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,61-7,37 (m, 6H), 6,92 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,38 (d, 2H, J = 1,3 Hz), 6,21 (s, 2H), 6,06 (dd, 1H, J = 6,0, 9,0 Hz), 5,89-5,84 (m, 2H), 5,10 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,80 (dd, 1H, J = 3,0, 6,0 Hz), 4,36 (ABq, 2H, J = 9,0, 36,0 Hz), 4,01 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 2,43-1,74 (m, 17H, počítaje v to singlety při 2,22, 1,99, 1,86, 1,76), 1,23-1,10 (m, 6H, počítaje v to singlety při 1,23 a 1,14);
I3C-NMR-spektrum (75,6 MHz, CDC13): δ 205,1, 172,0, 169,6, 169,4, 166,9, 166,8, 150,7,
142,5, 141,0, 139,7, 133,8, 133,6, 133,2, 131,9, 130,0, 129,0, 128,5, 126,9, 126,1, 110,6, 107,8,
20,6, 20,2, 14,4.
Příklad 8
6,7-Dehydro-2'-O-triethylsilyl-3'-(2-thienyl)-3'-N-debenzoyl-N-terc.-butoxykarbonylpaclitaxel (VlIIb)
Sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, se připraví podobným postupem jako sloučeniny Vlila v příkladu 5.
-18CZ 287599 B6 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,14 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,49 (t, 2H, J = 9,0Hz), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,23-6,19 (m, 2H), 6,06 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz), 5,87-5,84 (m, 2H), 5,52-5,40 (m, 2H), 5,10 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,55 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,38 (ABq, 2H, J = 9,0, 42,0 Hz), 4,03 (d, 1H, J = 6,0Hz), 2,47-2,20 (m, 8H, počítaje v to singlety při 2,42 a 2,22), 1,88-1,73 (m, 7H, počítaje v to singlety při 1,86, 1,81), 1,43-1,14 (m, 15 H, počítaje v to singlety při 1,32,1,26,1,14), 0,90-0,81 (m, 9H), 0,59-0,42 (m, 6H).
nC-NMR (75,6 MHz, CDC13): δ 205,4, 171,0, 169,5, 169,2, 166,9, 141,9, 139,9, 133,6, 133,4,
130.1, 129,1, 128,6, 126,8, 126,1, 124,6, 124,5, 81,2, 81,0, 78,7, 76,2, 75,8, 75,7, 75,2, 71,2,
55.1, 53,7,43,0,41,3, 35,7, 28,1,26,1,22,9, 22,0, 20,7,20,4, 14,5, 6,5,4,4.
Příklad 9
6,7-Dehydro-3'—(2—thieny 1)—3 -N-debenzoyl-N-terc -butoxykarbonyl)-paclitaxel (Id)
Sloučenina, jak je uvedena v nadpise, byla připravena podobně, jako sloučenina 1B v příkladu 6.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,13 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,49 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,22-6,19 (m, 2H), 6,04 (dd, 1H, J = 3,0, 10,0 Hz), 5,86-5,81 (m, 2H), 5,47-5,37 (m, 2H), 5,08 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,61 (dd, 1H, J = 2,1, 5,4 Hz), 4,35 (ABq, 2H, J = 8,1, 39,0 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 3,563,53 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 8H, počítaje v to singlety při 1,96, 1,86, 1,75), 1,39-1,14 (m, 15H, počítaje v to singlety při 1,33, 1,24, 1,14);
i3C-NMR (75,6 MHz, CDC13): δ 205,2, 169,5, 169,4, 166,9, 154,9, 141,3, 139,8, 133,7, 133,6,
133.5, 130,1, 129,9, 129,1, 128,6, 126,9, 126,2, 125,3, 125,2, 81,1, 81,0, 80,3, 78,5, 76,3, 75,8,
75.5, 73,3, 72,3, 55,4, 52,7, 43,0,41,5, 35,6, 28,1,26,2,22,6,21,6,20,7,20,2, 14,4.
Příklad 10
Příprava hydrobenzamidu, C6H5CH(-N=CHC6H5)2
Do tříhrdlé baňky objemu 3 1 s mechanickým míchadlem a teploměrem se vnese litr (14,8 mol) koncentrovaného (asi 30%) amoniaku a v jedné dávce se přidá roztok 265 g (2,50 mol) benzaldehydu v 500 ml 2-propanolu. Reakční směs se potom míchá energicky 43 hodin za teploty kolem 22 °C, vzniklá suspenze se filtruje a podíl na filtru se promyje za použití litru vody. Po sušení ve vakuu se takto získá 242,4 g hydrobenzamidu jako bílá pevná látka o t.t. 100-102 °C, odpovídá to výtěžku 97,4 %.
-19CZ 287599 B6
Podle právě popsaného způsobu lze připravit bis-iminy obecného vzorce R2CH-(N=CHR2)2: tedy například hydrofuramid (R2 = 2-furyl), hydrothienamid (R = 2-thienyl).
Příklad 11 (±)-cis-3-Acetoxy-l-(fenyl)(benzylidenimino)-methyl-4-fenylazetidin-2-on(XIVa) ch3c(0)0 C6h5
V \jh-n=chc6h5 6¾
Použije se litrová tříhrdlá baňka s teploměrem, magnetickým mícháním a kapací nálevkou, naplní se 30,00 g (100,5 mmol) hydrobenzamidu a 150 ml ethylacetátu. Za míchání a pod argonem se reakční směs ochladí na 5 °C, přidá se 16,8 ml (121 mmol) triethylaminu a dále se během 90ti minut přikapává roztok 12,4 ml (116 mmol) acetoxyacetylchloridu v 300 ml ethylacetátu. Reakční směs se ponechá 16 hodin za uvedené teploty, potom se během 90 minut nechá teplota vystoupit na 20 °C, dále se v děličce oddělí organický podíl, který se promývá postupně za použití 150 ml a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 120 ml solanky. Pro charakterizační účely lze v tomto stupni izolovat sloučeninu, jak je uvedená v nadpise, a to vysušením organické fáze bezvodým síranem hořečnatým, s následujícím oddestilováním rozpouštědla ve vakuu po filtraci. Získá se tím očekávaná látka jako surový produkt ve formě červené sklovité hmoty, a to v kvantitativním výtěžku.
Čistota podle vysokotlakové kapalinové chromatografie: 87,9 % (směs diastereoisomerů 1:1).
'H-NMR (CDCIj, 200 MHz): 5 8,45 (s, 1H, N=H), 7,80-7,85 (m, 1H, CeHs), 7,60-7,65 (m, 1H, C6H5), 7,26-7,50 (m, 9H, C6H5), 7,00-7,10 (m, 4H, C6H5), 6,28 (s, 0,5 H, NHCN), 6,23 (s, 0,5H, NCHN), 5,81 (d, J = 4,8 Hz, 0,5 Μ, H-3), 5,76 (d, J = 4,8 Hz, 0,5 Η, H-3), 5,30 (d, J = 4,8 Hz, 0,5 Η, H-4), 4,75 (d, J=4,8 Hz, 0,5 Η, H-4), 1,63 (s, 3H, CH3CO).
IČ-spektrum (KBr): v (cm-1) = 1763 (C=0), 1641 (C=N), ultrafialové spektrum v methanolu λ max(nm) = 216, 252.
-20CZ 287599 B6
Příklad 12 (±)-cis-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-on (XVa)
Roztok sloučeniny z příkladu 11 v 500 ml ethylacetátu se přepraví z reakční nádoby opatrně a pod argonem do Parrova tlakového zařízení objemu 2 1, kde je 6,00 g 10% palladia na aktivním uhlí. Po 20 hodin se tato směs hydrogenuje za tlaku 0,4 MPa, načež se katalyzátor odfiltruje vrstvou celitu. Podíl na filtru se rozmíchá do 200 ml ethylacetátu, v míchání se pokračuje 10 minut, opět se filtruje a podíl na filtru se propláchne použitím 100 ml ethylacetátu. Filtráty v organickém rozpouštědle se spojí, vše se promyje za použití 300 ml 10% roztoku chlorovodíku, načež se obě vrstvy filtrují nučí se slinutého skla, tím se odstraní bílá sraženina hydrochloridu dibenzylaminu, a ta se promyje použitím 100 ml ethylacetátu. Obě fáze se oddělí a organická vrstva se promyje dalším podílem 200 ml 10% chlorovodíku. Spojené extrakty do chlorovodíkové kyseliny se promyjí použitím 200 ml ethylacetátu, spojený organický roztok se promyje použitím 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 250 ml solanky. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu na objem 75 ml se získá zbytek, který se ochladí na 4 °C, vysrážený produkt se odsaje, promyje na filtru hexanem (200 ml) a získá se tak po vysušení 16,12 g (78,1 %, přepočteno na hydrobenzamid) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, ve formě bílých jehliček. T.t. = 150-151 °C. Čistota dle vysokotlakové kapalinové chromatografie: 99,8 %.
'H-NMR (CDC13, 200 MHz): δ 7,30-7,38 (m, 5H, C6H5), 6,54 (bs, zaměnitelné, 1H, NH), 5,87 (dd, J = 2,7,4,7 Hz, 1H, H-3), 5,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H, H-4), 1,67 (s, 3H, CH3CO);
Infračervené spektrum (KBr): v (cm-1) = 3210 (N-H), 1755, 1720 (C=O), KF: 0,17 %.
Analýza: pro CiiHhNO3 vypočteno: 64,38 % C, 5,40 % H, 6,83 % N nalezeno: 64,07 % C, 5,34 % H, 6,77 % N.
-21CZ 287599 B6
Příklad 13 (±)-cis-3-Acetoxy-1 -[(2-fury l)-(2-furylmethy lenim ino)methyl]-4-(2-furyl)azetidin-2-on (XlVb)
Sloučenina, jak je uveden v nadpise, se připraví použitím postupu, popsaného v příkladu 11 s tou změnou, že se použije místo hydrobenzamidu hydrofuramid a reakce se provede v měřítku 18,6 mmol (místo 100 mmol). Takže z 5,00 g (18,6 mmol) hydrofuramidu, 3,11 ml (22,3 mmol) triethylaminu a 2,30 ml (21,4 mmol) acetoxyacetylchloridu se získá 6,192 g (90,4 %) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, to ve formě bledě načervenalého sirupu. Jde o směs diastereoisomerů (1:1).
’Η-NMR (CDCla, 200 MHz): δ 8,211 (s, 0,5 H, N=CH), 8,208 (s, 0,5H, N=CH), 7,14-7,59 (m, 3H, furyl), 6,90 (d, J=3,5 Hz, 0,5H, furyl), 6,83 (d, J=3,5 Hz, 0,5H, furyl), 6,10-6,53 (m, 6H, furyl, NCHN), 5,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5 Η, H-3), 5,86 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,35 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H^l), 1,91 (s, 1,5H, CH3CO), 1,88 (s, 1,5H, CH3CO).
Infračervené spektrum (film): v (cm1) = 1778, 1753 (c=0), 1641 (C=N).
Ultrafialové spektrum (nm) = 220,278.
Příklad 14 (±)cis-3-(Acetoxy)-4-(2-furyl)-azetidin-2-on(XVb)
Sloučenina, jak je uvedena v nadpise, se připraví postupem podle příkladu 12 s tou změnou, že se produkt izóluje pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě a reakce se provádí v měřítku 2,7 mmol, přepočteno na původní množství hydrofuramidu. Takže surový produkt z příkladu 13 (1,00 g) se opět rozpustí v 50 ml ethylacetátu, přidá se 150 mg 10% palladia na uhlí, a surový produkt se čistí preparativní chromatografn na tenké vrstvě (2mm silikagelu) za eluování směsí ethylacetátu a hexanu (1:1). Sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, se získá ve výtěžku
-22CZ 287599 B6
386 mg (65,8, celkový výtěžek přepočteno na hydrofuramid) a to ve formě žluté pevné látky, kterou lze překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. T.t. 118-119 °C. Čistota dle vysokotlakové kapalinové chromatografie: 99,4 %.
'H-NMR (CDCIj, 200 MHz): δ 7,44 (t, J = 1,3 Hz, 2H, furyl), 6,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H, furyl), 6,21 (bs, zaměnitelné, 1H, NH), 5,88 (dd, J = 2,2, 4,6 Hz, 1H, H-3), 5,05 (d, J = 4,6 Hz, 1H, H4), 1,92 (s, 3H, CHjCO).
Infračervené spektrum (KBr) v (cm1) = 3203 (N-H), 1756, 1726 (C=O).
Ultrafialové spektrum (methanol) (nm) = 222.
Příklad 15 (±)-cis-3-Acetoxy-l-[(2-thienyl)-(2-thienylmethylenimino)methyl]-4-(2-thienyl)-azetidin2-on (XIVc)
Sloučenina, jak je uvedena v nadpise, se připraví postupem podle příkladu 11 s tou změnou, že se místo hydrobenzamidu použije hydrothienamid. Takže z 30 g (94,7 mmol) hydrothienamidu, 15,84 ml triethylaminu (114 mmol) a 11,6 ml (108 mmol) acetoxyacetylchloridu se připraví požadovaná sloučenina jako vazký olej. Produktem je směs diastereoisomerů.
*H-NMR (CDClj): δ 8,52 (s, 1H), 8,502 (s, 1H), 7,51-6,7 (m, 18H), 7,09 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,81-6,74 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 5,59 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
Příklad 16 (±)-cis-3-Acetoxy-4-(2-thienyl)azetidin-3-on (XVc)
70% vodný roztok kyseliny octové (0,35 ml ledové kyseliny octové a 0,15 ml vody) se přidá naráz do míchaného roztoku 0,411 g (1,03 mmol) sloučeniny XIVc v 2,93 ml dichlormethanu za
-23CZ 287599 B6 teploty 25 °C. Reakční směs se vyhřeje do varu pod zpětným chladičem, míchá se takto 2,5 hodin, zředí se přidáním 50 ml dichlormethanu a roztok se promyje dvěma dávkami po 75 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom za použití 50 ml nasycené solanky. Dále se organický extrakt zahustí ve vakuu, zbude hnědý olej, ten se rozpustí v nejmenším možném množství dichlormethanu, roztok se nanese na kolonu se silikagelem, a eluování se provede za použití gradientu 10 až 60% ethylacetátu v hexanu. Získají se nejprve méně polární vedlejší produkty a potom 0,154 g (75 %) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, to ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (CDCIj): 5 7,32 (dd, J=4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,75 (bs, 1H), 5,86 (dd, >4,6, 2,7 Hz, 1H), 5,27 (d, >5,3 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H).
13C-NMR (CDCIj): δ 169,3,165,5,138,4, 127,1,127,07,126,2, 78,3, 54,0, 20,0.
Příklad 17 (±)-cis-3-Triethylsilyloxy-4-(2-furyl)-azetidin-2-on (XVIa)
TESO
3,78 g (19,4 mmol) acetoxylaktamu XVb v 60ti ml methanolu se míchá 90 minut s 20 mg (0,14 mmol) uhličitanu draselného, roztok se neutralizuje pomocí Dowex-u 50W-X8, filtruje se, filtrát se zahustí, zbytek se rozpustí v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu a po ochlazení na 0 °C a přidání 1,44 g (21,2 mmol) imidazolu a 3,4 ml (20,2 mmol) TESC1 (triethylsilylchloridu) se reakční směs míchá 30 minut. Po zředění ethylacetátem se organický roztok promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování směsí hexanu a ethylacetátu (3:1) a získá se tím 4,47 g (86 %) sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise, a to ve formě bezbarvého oleje.
Infračervené spektrum (film): δ 3276 (široký pás), 1768,1184, 732 cm-1;
'H-NMR (CDC13, 300 MHz): 7,38 (s, 1H), 6,39 (bs, 1H), 6,35 (s, 2H, 5,05 (dd, J = 4,6, 2,3 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 0,82 (t, >8,5 Hz, 6H), 0,50 (dq, >8,5,1,8 Hz, 9H);
,3C-NMR (CDC13, 75,5 Hz): δ 169,6,150,4,142,6, 110,5,109,1, 79,6, 53,2, 6,4,4,4.
Molekulová hmotnost M+H:
pro CI3H21NO3Si vypočteno: 268, nalezeno: 268.
-24CZ 287599 B6
Příklad 18 (±)-cis-3-Triethylsilyloxy-4-(2-furyl)-N-terc.butoxykarbonylazetidin-2-on (Vila)
TESO
Roztok 2,05 g (7,7 mmol) azetidinonu XVI a v 30 ml dichlormethanu se míchá za chlazení na 0 °C s 1,5 ml (8,6 mmol) diisopropylethylaminu a 2,0 g (9,2 mmol) di-terc.-butylkarbonátu s katalytickým množstvím dimethylaminopyridinu (DMAP). Roztok se potom zředí dichlor10 methanem, promyje se solankou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování směsí hexanu a ethylacetátu (8:1) a získá se tak 2,0 g (80 %) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, ve formě voskovité pevné látky.
Infračervené spektrum (KBr): 1822,1806,1712, 1370, 1348, 1016 cm-1;
’Η-NMR (CDCIj, 300 MHz): δ 7,38 (m, 1H), 6,34 (m, 2H), 5,04 (ABq (J = 12,4, 5,5 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,82 (t, 9H), 0,50 (m, 6H);
l3C-NMR (CDC13, 75,5 MHz): δ 165,7, 148,0, 147,7, 142,8, 110,5, 109,7, 83,4, 77,4, 56,0, 27,8, 20 6,3,4,4.
Molekulová hmotnost M+H:
pro C18H29NO5S1 vypočteno 368 nalezeno: 368.
Příklad 19 (±)-cis-3-Triethylsilyloxy-4-(2-thienyl)-azetidin-2-on (XVIb)
Do roztoku 2,5 g (11,8 mmol) 3-acetoxy-laktamu XVc v 10 ml methanolu se přidá 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a takto připravená suspenze se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Potom se reakční směs zředí přidáním 20 ml ethylacetátu, promyje se použitím 15 ml vody, vodný podíl se extrahuje několikrát do ethylacetátu, a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se zahuštěním získá 1,7 g žluté pevné látky. Ta se rozpustí v 20 ml tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na 5 °C v lázni z ledu a vody, přidá se 752 mg (1,1 ekv.) imidazolu, a po míchání 5 minut se přikapává 1,85 ml (1,1 ekv.) triethylchlorsilanu. Suspenze, která tím vznikne se míchá za uvedené teploty 3 hodiny,
-25CZ 287599 B6 dále se pevné podíly odfiltrují, organický podíl se promyje dvakrát vždy za použití 20 ml vody, a po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraci se filtrát zahustí. Získaný surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí hexanu a ethylacetátu (7:3), čímž se získá očekávaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky, výtěžek 1,5 g (45%). T.t. 7071 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,32-7,30 (m, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 5,06-5,05 (m, 2H), 0,82 (t, 9H, J = 8 Hz), 0,55-0,46 (m, 6H).
nC-NMR(75,6 MHz, CDC13): δ 169,1,139,7,126,5,126,4, 125,8, 79,4, 55,1,6,3,4,4.
Jiný postup:
Směs 2,0 g (9,37 mmol) acetoxy-laktamu XVc a 60 mg uhličitanu draselného (0,43 mmol) se míchá v prostředí 40 ml methanolu po 30 minut, roztok se neutralizuje na Dowex-u 50W-X8 a filtruje. Filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a po přidání 0,85 g (11,3 mmol) imidazolu se reakční směs míchá za teploty 0 °C s 1,9 ml (12,5 mmol) TESC1 30 minut. Roztok se zředí přidáním ethylacetátu a promyje se solankou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování směsí hexanu a ethylacetátu (3:1), výsledkem je 2,13 g (86 %) sloučeniny, jak je uveden v nadpise, to ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 20 (±}-cis-3-Triethylsilyloxy-4-(2-thienyl)-N-t-butoxykarbonylazetidin-2-on (Vllb)
V 10 ml dichlormethanu se rozpustí 425,7 g (1,48 mmol) silylazetidin-onu (XVI b), roztok se ochladí v lázni z ledu a vody na 5 °C, přidá se katalytické množství DMAP, dále 0,25 ml (1,0 ekv.) TESCI a 388,4 mg (1,2 ekv.) di-terc.-butylkarbonátu. Reakční směs se míchá za uvedené teploty 2 hodiny, rozloží se přidáním 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická frakce se promyje použitím 5 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát pustí malou vrstvou silikagelu. Zahuštěním se izoluje očekávaný produkt ve formě bezbarvého oleje, výtěžek 525,3 mg (93 %).
‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,31-7,29 (m, 1H), 7,08-7,07 (m, 1H), 7,00-6,58 (m, 1H), 5,31 (d, 1H, J=6 Hz), 5,03 (d, 1H, J = 6 Hz), 1,40 (s, 9H), 0,83 (t, 9H, J = 8 Hz), 0,56-0,47 (m, 6H);
nC-HMR(75,6 MHz, CDC13): δ 165,5, 147,5, 136,4, 127,6, 126,2, 126,1, 83,3, 77,3, 57,9, 27,7, 6,2,4,3.
-26CZ 287599 B6
Příklad 21
Reprezentativní příklad derivátu se selektivní substitucí polohy C-10 10-desacetylbaccatinu III
10-Benzoyl-10-desacetyl-7-triethylsilylbaccatin III (X'a)
Pod argonem se rozpustí v 1,0 ml suchého tetrahydrofuranu 43,5 mg (0,066 mmol) derivátu baccatinu vzorce IX, roztok se podchladí na -40 °C a pomalu se vnáší 0,050 ml (0,82 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllithia. Reakční směs se míchá 5 minut a po přidání 0,030 ml (0,26 mmol) benzoylchloridu se nechá teplota reakční směsi vystoupit na 0 °C. Za této teploty se reakční směs míchá ještě 90 minut, načež se vlije do 2 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodné prostředí se extrahuje dvakrát do 5 ml ethylacetátu, spojený organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním získá olej. Bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem a hexanem (50:50 %) se získá sloučenina, jak je uvedena v nadpise ve výtěžku 30 mg (60%), konkrétně látka obecného vzorce X1, kde R4 znamená triethylsilylovou skupinu a Rm skupinu OCOC6H5 ve formě pěny.
’Η-NMR (CDCIj): 8 8,17-8,05 (m, 4H), 7,64-7,42 (m, 6H), 6,67 (s, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,81 (m, 3H), 4,56 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,30-2,0 (m, 18H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,72-1,62 (bm, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,89 (t, 3H), 0,56 (q, 6H).
Molekulová hmotnost: pro C42H54OHSÍ (MU*) vypočteno: 762,3435 nalezeno: 762,3427.
Za použití tohoto postupu je možno získat karbonáty, sulfonáty, karbamáty, ethery atd. Výtěžky jsou vyšší, pokud se použije hexamethyldisilazan.
Příklad 22
2'-O-Benzyloxykarbonyl-6-a-hydroxy-7-a-hydroxypaclitaxel
Roztok 100 mg (0,1 mmol) 2'-benzyloxykarbonyl-6,7-dehydropaclitaxelu v 3 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na 5 °C v lázni z ledu a vody, k roztoku se přidá 24 μΐ (0,3 mmol) pyridinu a 12 mg (0,1 mmol) 4-methylmorfolin-N-oxidu. Jakmile se vše dokonale rozpustí, přidá se katalytické množství 2,5 mg (0,01 mmol) oxidu osmičelého a vzniklý žlutý roztok se odstaví na 96 hodin do ledničky. Potom se vzniklý roztok zředí přidáním 10 ml ethylacetátu,
-27CZ 287599 B6 promyje se za použití 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml vody, organická frakce se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Surový zbytek tvoří bezbarvou pěnu. Tento produkt se čistí chromatografováním na silikagelu za eluování methylenchloridem s obsahem 20% acetonitrilu. Očekávaný produkt se tak izoluje ve formě bílé pěny, výtěžek 47 mg, 47 %.
'H-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 8,12 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,60-7,29 (m, 16H), 6,93 (d, 1H, J = 9,0Hz), 6,80 (s, 1H), 6,24 (t, 1H, J = 9,0Hz), 5,99 (dd, 1H, J =3,0, 9,0 Hz), 5,71 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,45 (d, 1H, J =3,0 Hz), 5,27-5,13 (m, 2H), 4,67-4,63 (m, 4,63), 4,33 (s, 2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,85 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 3,65 (dd, 1H, J = 3,0, 12,0 Hz), 2,87-2,84 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 4H), 2,01 (s, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,61 (m, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,11 (s, 3H);
13C-NMR (CDCI3, 75,6 MHz): δ 205,9, 172,3, 169,3, 167,6, 167,1, 166,9, 154,0, 140,5, 136,6, 134,2, 133,7, 133,4, 132,9, 132,0, 130,2, 129,1, 128,9, 128,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,1, 126,4, 91,5, 84,1, 79,1, 77,9, 77,7, 77,6, 76,8, 76,6, 74,8, 72,0, 71,8, 70,7, 60,1, 57,6, 52,6, 42,6, 39,7, 36,0, 25,9, 22,5, 21,4, 21,0,20,8,14,7,15,4, 14,1.
Molekulová hmotnost: pro C55H58NO17 vypočteno: 1004,3705 nalezeno: 1004,3691.
Příklad 23
6a-Hydroxy-7a-hydroxypaclitaxel (Ie)
Roztok 47 mg (0,047 mmol) 2'-0-benzyloxykarbonyl-6a-hydroxy-7a-hydroxypaclitaxelu v 3 ml ethylacetátu se v Parrově zařízení překryje argonem, přidá se 20 mg palladia na uhlí a získaná suspenze se protřepává za tlaku vodíku 0,3 MPa. Po třech hodinách byla reakce přerušena napuštěním vzduchu a suspenze filtrována tenkou vrstvou celitu a následným zahuštěním filtrátu. Surový produkt se čistí chromatografováním na silikagelu za eluování methylenchloridem s obsahem 20% acetonitrilu. Ve formě bílé pěny se takto získá 20,2 mg (99 % s přihlédnutím k regenerované výchozí látce) očekávaného produktu.
‘H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,15 (dd, 2H, J = 0,9, 8,0 Hz), 7,72 (dd, 2H, J = 0,9, 9,0 Hz), 7,76-7,26 (m, 11H), 7,02 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,23 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 5,80 (dd, 1H, J = 2,1, 8,7 Hz), 5,73 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,82-4,79 (m, 1H), 4,68-4,64 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,15 (zdánlivý t, 1H, J =5,4 Hz), 3,85 (d, 1H, J = 9,0Hz), 3,69-3,60 (m, 2H), 2,83 (d, 1H,
-28CZ 287599 B6
J = 8,1 Hz), 2,50 (s, 3H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (s, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
13C-NMR (CDC13, 75,6 MHz): δ 205,6, 172,6, 172,5, 139,9, 137,8, 133,6, 133,1, 131,8, 130,1, 128,9, 128,7, 128,5, 128,2, 126,9, 126,7, 91,4, 83,9, 78,9, 77,7, 77,5, 74,6, 73,0, 72,0, 71,8, 57,5, 54,7,42,5,39,5, 36,0,25,9,22,4,21,1,20,7, 15,2,14,6.
Příklad 24
Podle zde popsaných postupů a příkladů lze připravit dále uvedené specifické deriváty paclitaxelu obecného vzorce I2
OCOCgHj
| Látka | Rz | R* | Ra |
| If | 2-furyl | COCeHj | och3 |
| ig | 2-thienyl | COC6H5 | och3 |
| Ih | 2-furyl | coc6h5 | oso2ch3 |
| li | 2-thienyl | coc6h5 | oso2ch3 |
| ij | 2-furyl | coc6h5 | ococh2ch2ch3 |
| Ik | 2-furyl | COC6Hj | OSO2(4-methylfenyl) |
| 11 | 2-thienyl | COC6H5 | OSO2(4-bromfenyl) |
| Im | 2-furyl | COCsHs | OCO2CH2C6H5 |
| In | 2-thienyl | COC6H5 | oco2ch2c6h5 |
| Io | 2-furyl | coc6h5 | ococ6h5 |
| ip | 2-thienyl | coc6h5 | OCOCfiHj |
| iq | 2-furyl | CH3CH(CH3)CH2OCO | OAc |
| Ir | 2-thienyl | CH3CH(CH3)CH2OCO | OAc |
| Is | fenyl | CH3CH(CH3)CH2OCO | OAc |
| It | 2-thienyl | (CH3)2CHOCO | OAc |
| Iu | fenyl | (CH3)2CHOCO | OAc |
| Iv | 2-furyl | ch2=chch2oco | OAc |
| Iw | 2-thienyl | ch2=chch2oco | OAc |
-29CZ 287599 B6
| Látka | R2 | R* | Ra |
| Ix | fenyl | CH2=CHCH2OCO | OAc |
| iy | 2-furyl | cyklohexyl-OCO | OAc |
| Iz | 2-thienyl | cyklohexyl-OCO | OAc |
| Iaa | fenyl | cyklohexyl-OCO | OAc |
| Iab | 4-oxazolyl | (CH3)2CHOCO | OAc |
| Iac | 2-methyl-4-oxazolyl | (CH3)2CHOCO | OAc |
| lad | 4-oxazolyl | (CH3)2CHOCO | OAc |
| Iae | 2-methyl-4-oxazolyl | (CH3)2CHOCO | OAc |
| Iaf | 4-oxazolyl | coc6h5 | OAc |
| Iag | 2-methyl-4-oxazolyl | coc6h5 | OAc |
| Iah | 2-furyl | (CH3)3COCO | OCON(CH3)2 |
| Iai | 2-thienyl | (CH3)3COCO | OCON(CH3)2 |
| laj | 2-fuiyl | coc6h5 | OCON(CH3)2 |
| lak | 2-thienyl | coc6h5 | OCON(CH3)2 |
| Ial | 4-oxazolyl | (CH3)3COCO | OCON(CH3)2 |
| lam | 2-methyl-4-oxazolyl | (CH3)3COCO | OCON(CH3)2 |
| lan | 4-oxazolyl | coc6h5 | OCON(CH3)2 |
| Iac | 2-methyl-4-oxazolyl | COCfiHs | OCON(CH3)2 |
| lap | 2-thienyl | COC6H5 | ococh2ch2ch3 |
| Iaq | fenyl | (CH3)3COCO | OCON(CH3)2 |
| Iar | 2-thienyl | coc6h5 | OCON(CH3)2 |
Příklad 25
Za použití postupů a příkladů, jak zde byly popsány, lze připravit další specifické deriváty paclitaxelu obecného vzorce I3
-30CZ 287599 B6
| Látka | Rz | R* | Ra |
| las | 2-furyl | COCsHj | och3 |
| IAt | 2-thienyl | COC6H5 | och3 |
| Iau | 2-furyl | coc6h5 | oso2ch3 |
| Iav | 2-thienyl | coc6h5 | oso2ch3 |
| Iaw | 2-furyl | coc6h5 | ococh2ch2ch3 |
| Iax | 2-furyl | coc6h5 | OSOr-(4-methylfenyl) |
| Iay | 2-thienyl | coc6h5 | OSOr-(4-bromfenyl) |
| Iaz | 2-furyl | coc6h5 | OCO2CH2C6H5 |
| Iba | 2-thienyl | coc6h5 | oco2ch2c6h5 |
| Ibb | 2-furyl | coc6h5 | OCOC6H5 |
| lbe . | 2-thienyl | COC6Hj | OCOC6H5 |
| Ibd | 2-furyl | CH3CH(CH3)CH2OCO | OAc |
| lbe | 2-thienyl | CH3CH(CH3)CH2OCO | OAc |
| Ibf | fenyl | CH3CH(CH3)CH2OCO | OAc |
| Ibg | 2-thienyl | (CH3)2CHOCO | OAc |
| Ibh | fenyl | (CH3)2CHOCO | OAc |
| Ibi | 2-furyl | ch2=chch2oco | OAc |
| Ibj | 2-thienyl | ch2=chch2oco | OAc |
| Ibk | fenyl | ch2=chch2oco | OAc |
| Ibl | 2-furyl | cyklohexyl-OCO | OAc |
| Ibm | 2-thienyl | cyklohexyl-OCO | OAc |
| Ibn | fenyl | cyklohexyl-OCO | OAc |
| Ibo | 4-oxazolyl | (CH3)2CHOCO | OAc |
| Ibp | 2-methyl-4-oxazolyl | (CH3)2CHOCO | OAc |
| Ibq | 4-oxazolyl | (CH3)2CHOCO | OAc |
| IBr | 2-methyl-4-oxazolyl | (CHjhCHOCO | OAc |
| Ibs | 4-oxazolyl | COC6H5 | OAc |
| Ibt | 2-methyl-4-oxazolyl | coc6h5 | OAc |
| Ibu | 2-furyl | (CH3)3COCO | OCON(CH3)2 |
| Ibv | 2-thienyl | (CH3)3COCO | OCON(CH3)2 |
| Ibw | 2-furyl | coc6h5 | OCON(CH3)2 |
| Ibx | 2-thienyl | coc6h5 | OCON(CH3)2 |
| lby | 4-oxazolyl | (CH3)3COCO | OCON(CH3)2 |
| Ibz | 2-methyl-4-oxazolyl | (CH3)3COCO | OCON(CH3)2 |
-31CZ 287599 B6
| Látka | Rz | R‘ | Ra |
| Ica | 4-oxazolyl | COCeHj | OCON(CH3)2 |
| Icb | 2-methyl-4-oxazolyl | COC6H5 | OCON(CH3)2 |
| Icc | 2-thienyl | COCsHs | ococh2ch2ch3 |
| led | fenyl | (CH3)3COCO | OCON(CH3)2 |
| Ice | 2-thienyl | coc6h5 | OCON(CH3)2 |
Příklad 26
Biologické údaje
Model na myších Ml09
Hybridním myším Balb/c x DBA/2 Fi se implantuje intraperitoneálně kaše Ml09 plicního karcinomu, a to 0,5 ml, 2% (hmotnost dle objemu), jak to popisuje William Rose v Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as a Model for Screening Antitumor Drugs, Cancer Treatment Reports. 65.3^(1981).
Myšky byly pak léčeny sledovanou sloučeninou použitím intraperitoneálních injekcí různých dávek ve dnech 1, 5 a 9 po implantaci tumoru nebo ve dnech 5 a 8 po implantaci. Denně pak bylo vyhodnocováno přežití až asi do 75-90 dnů po implantaci tumoru. Jedna skupina myší vždy na jeden pokus zůstala bez ošetření jako kontrolní skupina.
Střední doby přežití u léčených myší (T) byly porovnány se střední dobou přežití kontrolní skupiny myší (C). Poměr obou dvou hodnot pro každou skupinu léčených myší byl násoben 100 a vyjádřen jako procento (t.j. T/C) v tabulce I příkladných sloučenin.
Tabulka I (Intraperitoneální údaje pro Ml09)
Sloučenina %T/C (dávka v mg/kg/na injekci).
Ia 161% (60 mg/kg/in, den 5 a 8)
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se vyznačují tumorovou inhibiční účinností i u lidí. Takže podle jiného rysu tohoto vynálezu jde zde o způsob inhibování savčích tumorů, pokud jsou citlivé na sloučeninu vzorce I.
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají i farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I spolu s jedním či více farmaceuticky přijatelných, ať již inertních či fyziologicky aktivních nosičů, excipientií, ředidel či adjuvantií. Příklady přípravků s paclitaxelem či vhodnými deriváty jsou popsány v četných literárních zdrojích, viz např. americké patentové spisy 4,960.790 a 4,814.470 a podle těchto příkladů lze postupovat v případě přípravků podle tohoto vynálezu. Tak například jsou nové sloučeniny vhodné k podávání ve formě tablet, pilulek, práškovaných směsí, kapslí, injekcí, injikovatelných roztoků, čípků, emulzí, disperzí, směsí přidávaných do potravin a i ve formě jiných vhodných přípravků. Farmaceutický přípravek s obsahem sloučeniny podle tohoto vynálezu se obvykle míchá s netoxickým a farmaceuticky vhodným organickým nosičem, případně anorganickým, obvykle v množství od asi 0,01 mg až asi do 2500 mg, nebo i výše na dávkovanou jednotku, s výhodou v rozsahu 50-500 mg. Jako
-32CZ 287599 B6 typické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů lze uvést. například mannitol, močovinu, dextrany, laktózu, bramborový i kukuřičný škrob, hořečnatou sůl kyseliny stearové, talek, oleje, určené k jídlu, polyalkylenglykoly, ethylcelulózu, poly(vinylpyrrolidon), uhličitan vápenatý, ethylester kyseliny olejové, isopropylester kyseliny myristové, benzylester kyseliny benzoové, sodnou sůl kyseliny uhličité, želatinu, uhličitan draselný, kyselinu křemičitou a další jinak vhodné a používané nosiče. Farmaceutický přípravek může spoluobsahovat také netoxické pomocné látky, jako jsou emulgátory, konzervační činidla, smáčedla a podobné složky, jako jsou například monoíaurylester sorbitanu, triethylaminová sůl kyseliny olejové, monostearát polyoxyethylenu, tripalmitát glycerolu, sodnou sůl kyseliny dioktylsulfojantarové apod.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze rovněž lyofílizovat a - je-li to žádoucí - kombinovat s dalšími farmaceuticky vhodnými excipientii k přípravě úprav vhodných pro parenterální podávání či injikování. V případě takového podávání se přípravek upraví přidáním vody, lépe normální solanky nebo směsi vody s organickým rozpouštědlem, jako je propylenglykol, ethanol a podobné látky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít jako paclitaxel při léčbě tumorů savců. Způsob podávání, dávkování a sled podávání paclitaxelu pacientům s lidským tumorem byl velmi podrobně studován, viz například Ann. Int. Med., 111. 273-279 (1989). V případě sloučenin podle tohoto vynálezu bude pochopitelně podávána dávka, ať již jako jediná, násobná či denní kolísat podle té které použité sloučeniny se zřetelem na kolísající účinnost té které látky, s přihlédnutím k cestě a způsobu podávání, velikosti léčeného subjektu i pacientovu stavu. Podávané dávkování není vázáno jakým ikoliv limity a bude záviset obvykle na účinném množství nebo jeho ekvivalentu na molámí bázi farmakologicky účinné volné formy, jak se uvolní z dávky metabolickým uvolněním účinného léku k dosažení předpokládaného farmakologického i fyziologického účinku. Podávaná dávka bude obvykle kolísat v rozsahu od 0,8 do 8 mg/kg tělesné váhy, nebo 50-275 mg/m2 pacienta. Onkolog, obeznámený dobře s léčbou rakoviny bude schopný určit bez zbytečného experimentování vhodný sled účinného podávání sloučenin podle tohoto vynálezu s přihlédnutím k předchozím studiím na paclitaxelu a jeho derivátech.
Claims (17)
1. 6,7-Modifikované deriváty paclitaxelu obecného vzorce I
R1NH
OH
HO kde
R1 znamená skupinu vzorce -CORZ, ve které Rz znamená RO- nebo R,
2 *
R znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu vždy se dvěma až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, nebo zbytek vzorce -W-Rx, kde W znamená vazbu, alkendiylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)t-, kde t znamená 1 až 6, a Rx znamená skupinu naftylovou, fenylovou nebo pětičlennou heteroarylovou s obsahem atomu kyslíku, síry, až 4 atomů dusíku nebo jejich kombinací, zvláště pak skupinu 2-furylovou, 2thienylovou, 4-oxazolylovou nebo 2-methyl-4-oxazolylovou, s tím, že skupina Rx může být případně substituována jednou až třikrát týmž substituentem nebo různými substituenty, ze souboru který tvoří alkylové či alkoxylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, halogen či trifluormethylová skupina,
Ra znamená skupinu -COOR, vodík, hydroxylovou skupinu či skupinu vzorce -OR, -OSO2R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO(CH2)tR, nebo -COOR,
Rb a Rc znamenají v obou případech hydroxylovou skupinu, nebo tvoří s uhlíkovými atomy, na kterých jsou vázány, vazbu, a
R a R° znamenají vzájemně nezávisle alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu vždy se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se třemi až šesti atomy uhlíku, nebo skupinu fenylovou, substituovanou jednou až třikrát týmž či lišícím se substituentem ze skupiny alkylová či alkoxylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, halogen nebo skupina trifluormethylová, to za omezení, že pokud Ra znamená hydroxylovou skupinu a Rb spolu s Rc tvoří vazbu s uhlíkovými atomy, na kterých jsou vázány, R2 neznamená ani methylovou ani fenylovou skupinu a R1 znamená skupinu -C(O)C2_6~alkinylovou, -C(O)OC2H6-alkinylovou nebo fenylovou, substituovanou jednou až třikrát týmž či lišícím se substituentem ze skupiny, kterou tvoří skupiny alkylové či alkoxylové vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, halogen nebo trifluormethylová skupina.
2. 6,7-Modifikované deriváty paclitaxelu podle nároku 1, kde R1 znamená benzoylovou nebo terc.-butoxykarbonylovou skupinu, R2 znamená skupinu fenylovou, furylovou nebo thienylovou, Ra znamená skupinu acetoxylovou a Rb spolu s Rc tvoří vazbu s uhlíkovými atomy, na kterých jsou vázány.
3. 6,7-Modifíkovaný derivát paclitaxelu podle nároku 2, tedy 6,7-dehydropaclitaxel.
4. 6,7-Modifikovaný derivát paclitaxelu podle nároku 2, tedy 6,7-dehydro-3'-(2-fúryl)-3'-Ndebenzoyl-N-terc.-butoxykarbonylpaclitaxel.
5. 6,7-Modifikovaný derivát paclitaxelu podle nároku 2, tedy 6,7-dehydro-3'-(2-fúryl)paclitaxel.
6. 6,7-Modifikovaný derivát paclitaxelu podle nároku 2, tedy 6,7-dehydro-3'-(2-thienyl)-3'debenzoyl-N-terc.-butoxykarbonylpaclitaxel.
7. 6,7-Modifikované deriváty paclitaxelu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 znamená benzoylovou nebo terc.-butoxykarbonylovou skupinu, R2 znamená fenylovou, furylovou nebo thienylovou skupinu, Ra znamená skupinu acetoxylovou, dále Rb a Re znamenají po hydroxylové skupině.
8. 6,7-Modifikovaný derivát paclitaxelu, tedy 6a-hydroxy-7a-hydroxypaclitaxel.
9. Farmaceutický přípravek, vyznačený tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu podle kteréhokoli z předchozích nároků 1 až 8 nebo odpovídající farmaceuticky vhodnou sůl spolu s jedním či více farmaceuticky vhodných nosičů, excipientií či ředidel.
-34CZ 287599 B6
10. Způsob výroby 6,7-modifikovaných derivátů paclitaxelu obecného vzorce I podle nároku 1 s tamže uvedenými významy symbolů, vyznačující se tím, že se
a) působí na sloučeninu obecného vzorce Ha (Ha), kde Cbz znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, diethylaminothiotrifluoridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila
díla), kde Cbz má uvedený význam, nebo
b) se působí na sloučeninu obecného vzorce Via (Via), sloučeninou obecného vzorce VII
-35CZ 287599 B6 kde R3 znamená skupinu, chránící hydroxylovou funkci a ostatní symboly mají výše uvedený význam, takže vzniká sloučenina obecného vzorce VIII (VIII), kde jednotlivé symboly mají výše uvedený význam, nebo
c) se působí na sloučeninu obecného vzorce II kde R* znamená skupinu -OCOR, vodík, skupinu OH, -OR, -OSO2R -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO(CH2)tR nebo -OCOOR a R, R° a t mají uvedený význam diethylaminothiotrifluoridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III (III), kde jednotlivé symboly mají výše uvedený význam, nebo
d) se působí na sloučeninu obecného vzorce XIII
-36CZ 287599 B6 (XIII), kde jednotlivé symboly mají výše uvedený význam oxidem osmičelým za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII (HD, kde jednotlivé symboly mají výše uvedený význam.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek připraví 6,7-modifikovaný derivát paclitaxelu obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu benzoylovou nebo terc.-butoxykarbonylovou, R2 znamená skupinu fenylovou, furylovou či thienylovou, Ra znamená skupinu acetoxylovou a Rb spolu sRc s uhlíkovými atomy, na kterých jsou vázány, tvoří vazbu.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se připravuje 6,7-dehydropaclitaxel.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se připravuje 6,7-modifikovaný derivát paclitaxelu, totiž 6,7-dehydro-3'-(2-furyl)-3'-N-debenzoyl-N-terc.-butoxykarbonylpaclitaxel.
14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se připravuje 6,7-modifikovaný derivát paclitaxelu, totiž 6,7-dehydro-3'-(2-furyl)-paclitaxel.
15. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se připravuje derivát paclitaxelu, totiž 6,7-dehydro-3'-(2-thienyl)-3'-debenzoyl-N-terc.-butoxykarbonylpaclitaxel.
-37CZ 287599 B6
16. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se připravuje jako 6,7modifikovaný derivát paclitaxelu sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R‘ znamená skupinu benzoylovou nebo terc.-butoxykarbonylovou, R2 znamená skupinu fenylovou, furylovou nebo thienylovou, Ra znamená skupinu acetoxylovou a Rb i Rc znamenají v obou případech
5 skupinu hydroxylovou.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se jako derivát paclitaxelu připravuje 6a-hydroxy-7a-hydroxypaclitaxel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US98576192A | 1992-12-04 | 1992-12-04 | |
| US08/128,619 US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1993-09-28 | 6,7-modified paclitaxels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ260393A3 CZ260393A3 (en) | 1994-07-13 |
| CZ287599B6 true CZ287599B6 (en) | 2001-01-17 |
Family
ID=26826766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19932603A CZ287599B6 (en) | 1992-12-04 | 1993-12-01 | 6,7-modified derivatives of paclitaxel, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0600517B1 (cs) |
| JP (1) | JP3360186B2 (cs) |
| CN (1) | CN1049433C (cs) |
| AT (1) | ATE195939T1 (cs) |
| AU (1) | AU668777B2 (cs) |
| CA (1) | CA2109861C (cs) |
| CZ (1) | CZ287599B6 (cs) |
| DE (1) | DE69329327T2 (cs) |
| DK (1) | DK0600517T3 (cs) |
| ES (1) | ES2149188T3 (cs) |
| FI (1) | FI109795B (cs) |
| GR (1) | GR3034686T3 (cs) |
| HU (2) | HU221817B1 (cs) |
| IL (1) | IL107819A (cs) |
| MX (1) | MX9307555A (cs) |
| NO (1) | NO305756B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ250343A (cs) |
| PL (1) | PL178135B1 (cs) |
| PT (1) | PT600517E (cs) |
| SG (1) | SG55014A1 (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| IL108316A (en) * | 1993-01-15 | 2006-10-31 | Univ Florida State | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0982302B1 (en) * | 1993-06-11 | 2004-04-14 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| IL127599A (en) * | 1994-01-28 | 2004-06-01 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
| US5395850A (en) * | 1994-03-10 | 1995-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-epoxy paclitaxels |
| GB9409131D0 (en) * | 1994-05-09 | 1994-06-29 | Erba Carlo Spa | Unsaturated taxane compounds |
| FR2721025B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2721026B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5840929A (en) * | 1995-04-14 | 1998-11-24 | Bristol-Myers Squibb Company | C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel |
| FR2742753B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5773461A (en) * | 1996-06-06 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels |
| US5635531A (en) * | 1996-07-08 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels |
| US5773464A (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | C-10 epoxy taxanes |
| US5977386A (en) * | 1996-12-24 | 1999-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-thio-substituted paclitaxels |
| US5902822A (en) * | 1997-02-28 | 1999-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels |
| US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| IT1317731B1 (it) * | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Indena Spa | Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica. |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| MXPA01009923A (es) | 2000-02-02 | 2003-08-01 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con carbamoiloxilo en c7 como agentes antitumorales. |
| PL350331A1 (en) | 2000-02-02 | 2002-12-02 | Univ Florida State Res Found | C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents |
| SK13632001A3 (sk) | 2000-02-02 | 2002-06-04 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 karbonátom substituované taxány ako protinádorové činidlá |
| KR100576674B1 (ko) | 2001-06-20 | 2006-05-10 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물 |
| ES2431929T3 (es) | 2001-09-18 | 2013-11-28 | Genentech, Inc. | Composiciones y procedimientos para el diagnóstico y el tratamiento de tumores |
| EP2067472A1 (en) | 2002-01-02 | 2009-06-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| CA2481507A1 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| MXPA04012243A (es) | 2002-06-07 | 2005-02-25 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para l diagnostico y tratamiento de tumores. |
| PL2295073T3 (pl) | 2003-11-17 | 2014-09-30 | Genentech Inc | Przeciwciało przeciwko CD22 do leczenia nowotworu pochodzącego z układu krwiotwórczego |
| GT200500025A (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-30 | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 | |
| PE20050693A1 (es) | 2004-02-13 | 2005-09-27 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| ES2343746T3 (es) | 2005-01-07 | 2010-08-09 | Diadexus, Inc. | Composiciones de anticuerpo ovr110 y metodos de uso. |
| AU2007243946B2 (en) | 2006-04-05 | 2012-11-29 | Curis, Inc. | Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling |
| JP5391073B2 (ja) | 2006-11-27 | 2014-01-15 | ディアデクサス インコーポレーテッド | Ｏｖｒ１１０抗体組成物および使用方法 |
| US7875431B2 (en) | 2007-02-22 | 2011-01-25 | Genentech, Inc. | Methods for detecting inflammatory bowel disease |
| ES2528922T3 (es) | 2007-07-16 | 2015-02-13 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-CD79b humanizados e inmunoconjugados y métodos de uso |
| ATE543835T1 (de) | 2007-07-16 | 2012-02-15 | Genentech Inc | Anti-cd79b-antikörper und immunkonjugate und anwendungsverfahren |
| PT2247620T (pt) | 2008-01-31 | 2016-08-23 | Genentech Inc | Anticorpos e imunoconjugados anti-cd79b e métodos de utilização |
| EP2276755A4 (en) | 2008-03-31 | 2011-05-04 | Univ Florida State Res Found | C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES |
| CA2757382A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-21 | Kristi Elkins | Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates |
| BR112012009409A2 (pt) | 2009-10-22 | 2017-02-21 | Genentech Inc | método de identificação de uma substância inibidora, molécula antagonista, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, método para fabricar a molécula, composição, artigo de fabricação, método de inibição de uma atividade biológica, método de tratamento de uma condição patológica, método para detectar msp em uma amostra e método para detectar hepsina em uma amostra |
| PE20121584A1 (es) | 2009-11-30 | 2012-11-29 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores |
| NZ601293A (en) | 2010-02-23 | 2014-10-31 | Genentech Inc | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| CN102958941A (zh) | 2010-05-03 | 2013-03-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法 |
| CN104650012A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
| WO2015116902A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Genentech, Inc. | G-protein coupled receptors in hedgehog signaling |
| CR20250325A (es) | 2018-04-13 | 2025-08-29 | Genentech Inc | Formulaciones inmunoconjugadas anti-cd79b estables (divisional expediente 2020-0550) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| EP0982302B1 (en) * | 1993-06-11 | 2004-04-14 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
-
1993
- 1993-11-24 CA CA002109861A patent/CA2109861C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 NO NO934277A patent/NO305756B1/no unknown
- 1993-12-01 MX MX9307555A patent/MX9307555A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 IL IL10781993A patent/IL107819A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 FI FI935381A patent/FI109795B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 CZ CZ19932603A patent/CZ287599B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-02 NZ NZ250343A patent/NZ250343A/en unknown
- 1993-12-03 HU HU0103602A patent/HU221817B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 SG SG1996002081A patent/SG55014A1/en unknown
- 1993-12-03 AU AU52121/93A patent/AU668777B2/en not_active Ceased
- 1993-12-03 JP JP34215393A patent/JP3360186B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-03 PT PT93119554T patent/PT600517E/pt unknown
- 1993-12-03 DE DE69329327T patent/DE69329327T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-03 PL PL93301305A patent/PL178135B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 DK DK93119554T patent/DK0600517T3/da active
- 1993-12-03 HU HU9303428A patent/HU222347B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 AT AT93119554T patent/ATE195939T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 CN CN93120068A patent/CN1049433C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-03 EP EP93119554A patent/EP0600517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-03 ES ES93119554T patent/ES2149188T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-26 GR GR20000402373T patent/GR3034686T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO305756B1 (no) | 1999-07-19 |
| GR3034686T3 (en) | 2001-01-31 |
| ES2149188T3 (es) | 2000-11-01 |
| ATE195939T1 (de) | 2000-09-15 |
| JPH06211823A (ja) | 1994-08-02 |
| MX9307555A (es) | 1995-01-31 |
| AU668777B2 (en) | 1996-05-16 |
| CZ260393A3 (en) | 1994-07-13 |
| NZ250343A (cs) | 1996-11-26 |
| FI109795B (fi) | 2002-10-15 |
| IL107819A0 (en) | 1994-04-12 |
| PL178135B1 (pl) | 2000-03-31 |
| AU5212193A (en) | 1994-06-16 |
| NO934277D0 (no) | 1993-11-26 |
| CN1094041A (zh) | 1994-10-26 |
| CA2109861A1 (en) | 1994-06-05 |
| PL301305A1 (en) | 1994-06-13 |
| HU221817B1 (hu) | 2003-01-28 |
| DE69329327T2 (de) | 2001-04-05 |
| EP0600517B1 (en) | 2000-08-30 |
| CN1049433C (zh) | 2000-02-16 |
| NO934277L (no) | 1994-06-06 |
| EP0600517A1 (en) | 1994-06-08 |
| DK0600517T3 (da) | 2000-10-30 |
| CA2109861C (en) | 1999-03-16 |
| PT600517E (pt) | 2000-12-29 |
| FI935381L (fi) | 1994-06-05 |
| DE69329327D1 (de) | 2000-10-05 |
| IL107819A (en) | 2000-06-29 |
| JP3360186B2 (ja) | 2002-12-24 |
| FI935381A0 (fi) | 1993-12-01 |
| HUT65640A (en) | 1994-07-28 |
| HU9303428D0 (en) | 1994-04-28 |
| SG55014A1 (en) | 1998-12-21 |
| HU222347B1 (hu) | 2003-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2109861C (en) | 6,7-modified paclitaxels | |
| US5380751A (en) | 6,7-modified paclitaxels | |
| KR100291771B1 (ko) | 데옥시탁솔 | |
| US5395850A (en) | 6,7-epoxy paclitaxels | |
| US5478854A (en) | Deoxy taxols | |
| CA2099211A1 (en) | 7,8-cyclopropataxanes | |
| AU706155B2 (en) | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels | |
| EP0577083B1 (en) | 7,8-cyclopropataxanes with antitumor action | |
| CZ20022956A3 (cs) | Derivát taxanu, jeho použití jako protinádorového činidla a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JP3208517B2 (ja) | ７，８−シクロプロパタキサン類 | |
| KR100292331B1 (ko) | 플루오로탁솔 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041201 |