CZ287603B6 - Pharmaceutical preparation for prevention or reduction of bone material decrease - Google Patents
Pharmaceutical preparation for prevention or reduction of bone material decrease Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287603B6 CZ287603B6 CZ19952320A CZ232095A CZ287603B6 CZ 287603 B6 CZ287603 B6 CZ 287603B6 CZ 19952320 A CZ19952320 A CZ 19952320A CZ 232095 A CZ232095 A CZ 232095A CZ 287603 B6 CZ287603 B6 CZ 287603B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- use according
- diarylchromans
- general formula
- isolated
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title abstract description 29
- 230000009467 reduction Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 title abstract 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- -1 pyrrolidinoethoxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N ormeloxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N 0.000 claims description 24
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 23
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 12
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 9
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 3
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 2
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N tungsten carbide Chemical compound [W+]#[C-] UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020584 Hypercalcaemia of malignancy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000408521 Lucida Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 1
- 208000008750 humoral hypercalcemia of malignancy Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Confectionery (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku k prevenci nebo snížení úbytku kostní hmoty na základě použití nových diaiylchromanů a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Dosavadní stav techniky
Přestavba kostí je dynamický proces, při kterém se skeletální hmota a architektura obnovují a udržují. Tato obnova a udržování je rovnováha mezi kostní resorpční a tvorbou kostí, kdy jsou osteoklasty a osteoblasty považovány za dva klíčové účastníky v procesu přestavby. Osteoklast iniciuje cyklus přestavby resorbováním dutiny v kosti, která se následně znovu naplňuje, když osteoblast syntetizuje a ukládá novou kostní matrici do exkavace. Aktivace osteoklastu a osteoblastu jsou regulovány komplexem interakcí mezi syntetickými hormony a lokální produkcí růstových faktorů a cytokinů v aktivních přestavovaných místech.
Nerovnováhy v přestavbě kostí jsou spojeny s takovými stavy jako je osteoporóza, Pagetova choroba a hyperparathyroidismus. Osteoporóza charakterizovaná úbytkem skeletální hmoty je jednou z nejběžnějších chorob u postmenopausálních žen a je často příčinou oslabení a bolestivých fraktur páteře, kyčli a zápěstí.
Přibližně 25 % všech žen po menopauze je postiženo osteoporózou a obecně je přijímáno hledisko, že etiologie choroby zahrnuje redukci oběhových estrogenů (Komm a spol., Science 241:8184, 1988). Komm a spol. dále uvádějí, že podíl bílých žen ve Spojených státech, u kterých je nebezpečí fraktury kyčli je 15 %, nebo 247 000 kyčelních fraktur za rok u žen ve věku nad 45 let.
Náklady na osteoporózu, jak perzonální, tak finanční, jsou enormní. V roce 1984 bylo provedeno 145 000 repozic zlomenin u pacientek a 107 000 kyčelních arthroplastik a náhrad u amerických žen na 65 let. Z pacientek, které žily samotné před frakturou kyčle vyžaduje pak 15 až 20 % dlouhou dobu péči následkem fraktury a o rok později fraktura stále ještě neumožňovala, jejich nezávislost. Celkové finanční náklady na léčbu osteoporózy, zahrnující fraktury, byly ve Spojených státech v roce 1986 7 až 10 milionů dolarů (Peck a spol., Am. J. Med. 84:275—282,1988).
Úbytek kostní hmoty spojený s osteoporózou byl zastaven podávání exogenních estrogen. Aby byla účinná, musí estrogenová terapie začít několik let před menopausou a měly by pokračovat 10 až 15 let - podle Thomeycrofta (Am. J. Obstet. Gynecol. 160:1306-1310, 1989). I když existují různé typy estrogenů, je 17-p-estrediol primárním estrogenem, nacházejícím se přirozeně u premenopausálních žen a je často sloučeninou volby pro terapeutické použití. Při doporučených dávkách však dochází k nežádoucím vedlejším účinkům, kde největším problémem je dobře známý vztah estrogenové terapie s rakovinou endometria a prsu. Výskyt rakoviny je závislý jak na dávce tak na době trvání.
Vyloučení rakovinového rizika bylo dosaženo současným použitím progestogenu s estrogenem. Tato kombinace nicméně působí návrat menses, který mnoho žen shledává nežádoucím. Další nevýhodou je, že dlouhodobé účinky progestogenu nebyl úplně stanoveny. Velká populace žen vyžaduje tedy náhradu k ormonovým náhradovým terapiím, která by bezpečně zabránila rychlé ztrátě kostní hmoty, která prochází menopauzou.
Centchroman je nesteroidní sloučenina, o které je známo, že má antiestrogenní aktivitu. Používá se v Indii jako orální antikoncepce (viz například Salman a spol., US patent č. 447622; Singh a spol., Acta Endocrinal (Copenh) 126:444-450, 1992; Grubb, Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 3:491-495, 1991; Sankaran a spol., Contraception 9:279-289, 1974; indický patent č. 129187).
-1 CZ 287603 B6
Centchroman může být také hodnocen jako protirakovinové činidlo pro léčbu pokročilé rakoviny prsu (Misra a spol., Int. J. Cancer 43:781, 1989), ale dosud nebyl považován za mající vliv na kostní resorpci.
Zůstává zde tedy v oboru potřeba přípravků a způsobů vhodných pro snížení úbytku kostní hmoty, zejména úbytku kostní hmoty spojené s osteoporózou. Existuje další potřeba takových přípravků, které nevykazují nežádoucí vedlejší účinky estrogenu. Předložený vynález poskytuje takové prostředky a způsoby a poskytuje i jiné s tím spojené nevýhody.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 ilustruje účinky centchromanu na úbytek kostní hmoty u ovarektomizované myši.
Obr. 2 ilustruje účinky centchromanu na spongiózní kostní objemy v proximální tibii ovarektomizovaných krys.
Obr. 3 ilustruje účinky centchromanu na kostní resorpci (vlevo) a hmotnosti dělohy (vpravo) u ovarektomizovaných krys.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití 3,4-diarylchromanů obecného vzorce I
(I) v němž
Rl, R4 a R5 značí jednotlivě vodík, hydroxyl, halogen, trifluormethyl, C]_6 alkyl, C]_6 alkoxyl nebo terciární amino-C]_6 alkoxyl R5 kromě toho značí ještě pyrrolidinoethoxy a
R2 a R3 značí jednotlivě vodík nebo Ci_6 alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelných solí ve spojení s farmaceuticky přijatelnými nosiči pro výrobu farmaceutických přípravků k prevenci nebo snížení úbytku kostní hmoty.
Použití podle vynálezu se týká pro výrobu farmaceutických prostředků ke snížení úbytku kostní hmoty vlivem zejména osteoporózy, Pagetovy choroby nebo hyperparathyroidismu.
Jedno provedení vynálezu představuje použití uvedených 3,4-diarylchromanů obecného vzorce I, v němž Rl je Ci^-alkoxyl, R2 a R3 jsou C]_6 alkyly, R4 je vodík a R5 je terciární amino-Ci-6 alkoxyl.
Jiné provedení vynálezu se týká použití 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž Rl je methoxyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
-2CZ 287603 B6
Dalším provedením tohoto vynálezu je použití 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž R2 a R3 jsou methyly a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Jiným výhodným provedením vynálezu je použití 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž R4 je vodík a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Dalším provedením vynálezu je použití 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž R5 je skupina vzorce
a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Výhodné provedení vynálezu představuje použití 3,4-diarylchromanů ve formě izolovaných dnebo 1-enantiomerů, zejména ve formě izolovaných 1-enantiomerů.
Jiným provedením vynálezu je použití 3,4-diaiylchromanů, jež mají obecný vzorec Ia
Cla) v němž všechny substituenty mají shora uvedené významy.
Výhodným provedením vynálezu je použití 3,4-diarylchromanu, který má konkrétní vzorec Ib
CIb) a to ve formě jeho izolovaného d- nebo 1-enantiomeru, zejména pak ve formě izolovaného 1enantiomeru.
Použití 3,4-diarylchromanů podle vynálezu je vhodné pro přípravu farmaceutických přípravků zejména pro postmenopausální pacientky.
-3CZ 287603 B6
Výhodné jsou podle tohoto vynálezu farmaceutické přípravky ve formě pro orální podávání a s obsahem 0,1 až 5,0 mg účinné látky na kg tělesné hmotnosti pacienta v denní dávce.
Jiným provedením tohoto vynálezu jsou farmaceutické přípravky podavatelné v denních až týdenních intervalech.
Dalším provedením vynálezu je použití 3,4-diarylchromanů pro výrobu farmaceutických přípravků podavatelných ve formě podkožního implantátu.
Jiným provedením vynálezu je použití izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů inhibujících úbytek kostní hmoty, shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Rl, R4 a R5 značí jednotlivě vodík, hydroxyl, halogen, trifluormethyl, Ci_e alkyl, C]_6 alkoxyl nebo terciární amino-Cj-í alkoxyl a R5 kromě toho značí ještě pyrrolidinoethoxyl a R2 a R3 jsou jednotlivě vodík nebo Ci_^ alkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu farmaceutických přípravků k léčení osteoporózy, obsahujících účinnou látku v množstvích inhibujících resorpci kostní hmoty.
Dalším výhodným provedením vynálezu je použití izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž Rl je C]_6 alkoxyl, R2 a R3 jsou Ci_6 alkyly, R4 je vodík a R5 je terciární amino-Ci^ alkoxyl.
Jiné provedení vynálezu se týká použití izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž Rl je methoxyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Ještě jiným provedením vynálezu je použití izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž R2 a R3 jsou methyly a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Další použité podle tohoto vynálezu se týká izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž R4 je vodík a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Jinou výhodnou možností je použití izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž R5 je skupina vzorce a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Další provedení vynálezu představuje použití izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce Ia, v něm všechny substituenty mají shora uvedené významy.
Výhodné je použití izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diaiylchromanů uvedeného konkrétního vzorce Ib, zejména u postmenopausálních pacientek.
ještě jiné výhodné provedení vynálezu představuje použití 3,4-diarylchromanů shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Rl, R4 a R5 značí jednotlivě vodík, hydroxyl, halogen, trifluormethyl, alkyl, Ci_6 alkoxyl nebo terciární amino-Ci-6 alkoxyl a R5 kromě toho značí ještě pyrrolidinoethoxyl a R2 a R3 jsou jednotlivě vodík nebo Ci_6 alkyl, pro přípravu farmaceutických
-4CZ 287603 B6 přípravků k léčení úbytku kostní hmoty vlivem osteoporózy, Pagetovy nemoci nebo hyperparathyroidismu.
Termín „Ci_« alkyl“ značí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, terc.butyl, n-amyl, sek.amyl, n-hexyl, 2-ethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl a podobně.
Termín „Ci_6 alkoxyl“ značí alkoxyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methoxyl, ethoxyl, n-propoxyl, isopropoxyl, terc.butoxyl, n-amyloxyl, sek.amyloxyl, n-hexyloxyl, 2ethylbutoxyí, 2,3-dimethylbutoxyl a podobně.
„Halogen“ zahrnuje chlor, fluor, brom a jod.
„Terciární amino-Ci_6 alkoxyl“ značí dialkylamin, jako je dimethyl, diethyl, dipropyl, dibutyl nebo polymethylenimin, např. piperidin, pyrrolidin, N-methylpiperazin nebo morfolin.
Výhodné je použití sloučeniny obecného vzorce I v trans-konfíguraci. Tyto sloučeniny mohou být používány jako racemické směsi nebo izolované d- nebo I-enantiomery.
Předložený vynález je založen na objevu, že reprezentativní 3,4-diarylchroman, centchroman (3,4-trans-2,3-dimethyl-3-fenyl-4-[p-(beta-pyiTolidinoethoxy)fenyl]-7-methoxy-chroman), je účinným inhibitorem úbytku kostní hmoty u ovarektomizovaných myší a krys. Tyto zvířecí modely napodobují postmenopauzální stav a jsou obecně uznávanými modely osteoporózy. Tyto údaje tak indikují, že 3,4-diarylchromany jsou vhodnými terapeutickými činidly pro snížení úbytku kostní hmoty u savců, včetně primátů jako je člověk.
Zvláště výhodnou sloučeninou pro použití v předloženém vynálezu je centchroman vzorce II
(II)
I když je uveden jen enantiomer, je třeba chápat, že vzorec II je zde používán pro označení trans konfigurace 3- a 4-fenylových skupin a že zahrnuje jak d- a 1-enantiomery jakož i racemické směsi.
3,4-Diarylchromany se připraví známými metodami jako jsou metody popsané v US patentu č. 3340276. Camey a spol., US patent č. 3822287, Bolger a Ray a spol., J. Med. Chem. 19:276— 279, 1976, které jsou zde zahrnuty jako odkazy. Konverze cis izomeru na trans konfiguraci pomocí přeskymu katalyzovaného organokovovou bází je popsána v US patentu č. 3822287. Opticky aktivní d- a 1- enantiomery mohou být připraveny jak popsal Salman a spol. v US patentu č. 4447622 (zahrnut zde jako odkaz) tvorbou soli sopticky aktivní kyselinou, která se podrobí alkalické hydrolýze za vzniku požadovaného enantiomeru.
-5CZ 287603 B6
V předloženém vynálezu mohou být 3,4-diarylchromany připraveny ve formě farmaceuticky přijatelných solí, zejména adičních solí s kyselinami, zahrnující soli organických a anorganických kyselin. Příklady takových solí zahrnují soli organických kyselin jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propinová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina hroznová, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina salicylová a podobně. Vhodné soli s anorganickými kyselinami zahrnují soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové a fosforečné a podobně. Adiční soli s kyselinami mohou být získány jako přímé produkty syntézy sloučeniny. Alternativně může být volná báze rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle, obsahujícím vhodnou kyselinu a sůl být izolována odpařením rozpouštědla nebo jiným způsobem oddělení soli a rozpouštědla.
3,4-Diarylchromany a jejich soli jsou použitelné v lidské a veterinární medicíně pro regulaci kostního metabolismu. Tyto sloučeniny mohou být použity například v léčbě pacientů postižených úbytkem kostní hmoty způsobeným osteoporózou (zahrnující postmenopauzální osteoporózu a s glukokortikoidy spojenou osteoporózu), Pagetovu chorobu, hyperparathyroidismus, hyperkalcemii maligních a jiných stavů charakterizovaných nadměrnou rychlostí kostní resorpce a/nebo sníženou lychlostí tvorby kostí.
Pro použití v předloženém vynálezu jsou 3,4-diarylchromany a jejich farmaceuticky přijatelné soli formulovány s farmaceuticky přijatelným nosičem pro poskytnutí léčiva pro parenterální, orální, nasální, rektální, subdermální nebo transdermální podání podle běžných metod. Formulace mohou dále obsahovat jedno nebo více ředidel, plniv, emulgátorů, ochranných látek, pufřů, přísad atd. a mohou být poskytnuty v takových formách jako jsou kapaliny, prášky, emulze, čípky, liposomy, transdermální náplasti, podkožní implantáty s řízeným uvolňováním, tablety atd. Odborník v oboru může formulovat sloučeniny vhodným způsobem a v souladu s přijatelnou praxí tak, jak je popsáno v Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro ed., mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 (zahrnut jako reference v celém svém rozsahu).
Preferováno je orální podání. Účinná sloučenina se připraví ve formě vhodné pro orální podání jako je tableta nebo kapsle. Typicky se farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny kombinuje s nosičem a lisuje do tablet. Vhodné nosiče z tohoto hlediska zahrnují škrob, cukry, fosforečnan divápenatý, stearát vápenatý, stearát hořečnatý a podobně. Takové kompozice mohou dále obsahovat jednu nebo více pomocných substancí jako jsou smáčecí činidla, emulgátory, ochranné látky, stabilizátory, barviva atd.
Farmaceutické přípravky jsou podávány v denních až týdenních intervalech. „Účinné množství“ takového farmaceutického přípravku je množství, které poskytuje klinicky významnou inhibici úbytku kostní hmoty. Taková množství budou zejména záviset na konkrétních podmínkách, které mají být léčeny, věku, hmotnosti a celkovém zdraví pacienta a jiných faktorech, které jsou zřejmé odborníkům v oboru. Obecně je inhibice úbytku kostní hmoty vyjádřena jako statisticky významný rozdíl ve spongiozním kostním objemu mezi léčenou a kontrolní skupinou. Toto může být zřejmé například jako5 až 10% nebo vyšší rozdíl ve hmotě spinální kosti nebo kostním obsahu minerálů za dva roky. Údaje z přijímaných zvířecích modelů, jako jsou ovarektomizované myší nebo krysí modely osteoporózy, jsou obecně základem pro řádovou předpověď velikosti dávek u lidí. Například terapeutické dávky pro léčbu osteoporózy budou obecně v rozmezí od 0,01 a 50 mg/kg/den, výhodně 0,05 až 10 mg/kg/den, nejvýhodněji 0,1 až 5,0 mg/kg/den. Použití cis-izomerů nebo racemických směsí může vyžadovat dávky bližší vyšší hodnotě uvedeného rozmezí.
Farmaceutické přípravky mohou být podávány v jednotkové dávkové formě denně až týdenně. Alternativně mohou být poskytnuty jako přípravky s řízeným uvolňováním vhodné pro podkožní implantaci. Implanty jsou formulovány pro poskytnutí uvolnění účinné sloučeniny během požadované časové periody, která může činit až několik let. Přípravky s řízeným uvolňováním
-6CZ 287603 B6 jsou například popsány Sandersem a spol., J. Pharm. Sci, 73:1294-1297, 1984, US patent č. 4489056 a US patent č. 4210644, které jsou zde zahrnuty jako reference.
Následující příklady jsou míněny jako ilustrující a v žádném případě nějako omezující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Schopnost centchromanu chránit před osteopenií vyvolanou nedostatkem estrogenu byla hodnocena v modelu ovariektomizované myši. Dvacetčtyři samic myší Swiss-Webster (8 týdnů staré) bylo ošetřeno před pokusem ovariektomií nebo klamným chirurgickým zákrokem před 15 počátkem 4týdenního léčebného protokolu. U ovariektomie byl proveden boční řez kůží, svalstvo a abdominální peritoneum byly odtaženy, vaječníky lokalizovány a odděleny od připojeného tuku a pojivové tkáně a vyříznuty. V klamavém postupu byly vaječníky exteriorizovány a znovu navráceny. U všech zvířat byly peritoneum a svalovina sešity a kožní řezy byly uzavřeny svorkami.
Centchroman byl rozpuštěn v minimálním množství dimethylsulfoxidu a zředěn olejovým vehikulem na koncentraci 50 pg/100 pl. Myši byly ošetřeny dvakrát za týden po 4 týdny subkutánní injekcí centchromanu nebo olejového vehikula podle následujícího režimu: simulovaný/olejový vehikulum (SV); OVX/olejové vehikulum; OVX/50 pg centchromanu 25 dvakrát týdně. V každý skupině bylo 8 zvířat.
Na závěr 4-týdenního centchromanového léčení byly myši anestetizovány etherem a usmrceny cervikální dislokací. Ihned po usmrcení byly odebrány femury a fixovány v 70% ethylalkoholu (EtOH) a dehydratovány postupně zvyšujícími se koncentracemi alkoholu: 95% EtOH po 24 30 hodin pak třikrát výměna 100% EtOH vždy po 24 hodinách. Po konečném 100% EtOH byly femury vyčištěny ve dvou výměnách xylenu a pak zpracovány tak, aby nedekalcinovaly a byly uloženy do methakrylátového plastu podle již popsaných metod (Bain a spol., Stain Technology 65: 159-163, 1990). Přední sekce distálních metafýt femuru silné 5 pm byly odříznuty na rotační mikrořezačce Reichert-Jung 2050 opatřené wolframo-karbidovým nožem. 5 pm sekce byly 35 umístěny na sklíčka a vybarveny Goldnerovým trichromanovým barvivém.
Histomorfometrická měření distálních metafýz byla provedena použitím Bioquant Bone Morphometry Program (Biometrics, lne. Nashville, TN) za snímání přes camera lucida světelným/epifluorescentním mikroskopem Olympus BH-2 (Scientific Instruments, lne.
Redmond, WA). Morfomotrická měření songiozního kostního objemu (BV/TV) byla provedena ve tkáňovém prostoru větším než 0,25 mm od růstového metafyzálního spojení pro vyloučení primární songiozy.
Hodnoty uvedené na obr. 1 jsou vyjádřeny jako průměr ± SD pro každou skupinu. Porovnání 45 spongiozního kostního objemu distálního femuru jsou založeny na analýze variance za použití
StatviewR statistických programů (Abacus Concents, lne. Berkeley, CA). Léčebné rozdíly indikované u ANOVA byly porovnány za použití Dunnettovy násobného porovnávacího postupu. P hodnota menší než 0,05 byla považována za významnou.
U ovariektomizované myši léčené olejovým vehikulem bylo pozorováno 50% snížení spongiozního kostního objemu distálního femuru ve srovnání se simulovanými zvířaty ošetřenými vehikulem. U ovariektomizovaných zvířat ošetřených 50 pg centchromanu dvakrát za týden bylo zcela zabráněno úbytku kostní hmoty.
Příklad 2
Pro hodnocení centchromanových účinků na kostní úbytek a kostní hmotu byly kostry 54 samic krys Sprague-Dawley předem označovány po čtyři po sobě jdoucí týdny tritiovaným tetracyklem (3H-T; získaný od Dupont NEN ResearchProducrs, Boston, MA). Zvířata dostala 12 až 15 injekcí 15 pCi každá - celkem 200 pCi na zvíře. t5i dny po konečné 3H-T injekci bylo osm zvířat usmrceno jako základní kontrola a zbývající zvířata byla náhodně ošetřena estrogenem (E2) nebo centchromanem (C) následovně: simulace/placebo; ovariektomie (ovx)/placebo; ovariektomie/E2 (0,05 mg/kg/den); ovariektomie/C (0,5 mg/kg/den); ovariektomie/C (0,5 mg/kg/den); a ovariektomie/C (5,0 mg/kg/den). Hormonová léčba byla poskytnuta podkožními peletovými implantáty, obsahujícími matrici cholesterolu, laktózy, celulóz, fosfatás a stearátů (Innovative Research, Toledo, OH), vypočtenou pro doručení výše uvedených dávek. Navíc ke kvantifikaci kostní resorpce použitím 3H-T zkoušky, byla také stanovena kostní hmota femuru a obratlů pro doložení změn ve fyzikálních vlastnostech kosti a kvantitativní histomorfometrie byla použita pro porovnání změn ve spongiozních kostních objemech proximální tibiae.
Šest dnů po započtení léčebných protokolů byla zvířata anestzetizována etherem a usmrcena cervikální dislokací. Ihned po usmrcení byly odňaty dělohy a byly zaznamenány hmotnosti; oba fumery a tři hrudní obratle (TI 1-TI3) byly vyňaty pro zkoušku kostní resorpce; jedna tibia a první lumbámí obratel byly spojeny pro doložení fyzikálních vlastností kostí; a druhá tibia byla vyříznuta a zpracována pro kostní histomorfometrii. Všechny tkáně byly na počátku fixovány v 70 % obj. ethylalkoholu (EtOH) a dehydratovány postupně dále EtOH se stoupající koncentrací až do 100 % obj. Po konečné výměně 100 % obj. EtOH byly vzorky zpracovány podle zkušebních dále uvedených protokolů.
Zkoušky celé kostní resorpce byly založeny na hladinách 3H-T zadržených v předem značených femurech a obratlích v postatě tak, jak popsal Klein a Jackman (Calcified Tissue Research 20: 275-290, 1976). Stručně, vzorky byly zbaveny tuku ve třech výměnách chloroformu vždy na 24 hodin každá, a sušeny při 100 °C po 24 hodin a byly zaznamenány hmotnosti. K extraktu 3HT byly femury a obratle demineralizovány v 15 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové (HC1) a supernatanty byly dekantovány a uloženy. Pro kvantifikaci hladin tritia byly 625 μΐ podíly odpipetovány do skleněných scintilačních lahviček, obsahujících 10 ml OPtiflor scintilační kapaliny (Packard Instruments, Meriden, CT) a 3H-T hladiny byly odečteny na kapalinovém scintilačním spektrometru (Beckman LS 1800).
Po EtOH dehydrataci byly vzorky pro měření kostní hmoty odtučněny ve třech výměnách chloroformu po 24 hodin každá a sušeny při 60 °C a sušárně přes noc. Kostní hmota byla vyjádřena jako mg suché hmotnosti na gram tělesné hmotnosti.
Po konečném zpracování se 100 % obj. EtOH byly tibie vyčištěny ve dvou výměnách xylenu, zpracovány tak aby nebyly kalcifikovány a upevněny v methakrylátových plastech v postatě jak popsal Bain a spol. (Stain Technology 65: 159-163, 1990). Frontální sekce proximální tibiae 5 pm silné byly nařezány na Reichert-Jung 2050 rotačním zařízení pro mikrovzorky (Leica Instruments, Nusslock, Německo) opatřeném nožem z karbidu wolframu. 5 pm sekce byly vybarveny Goldnerovým trichromovým barvivém.
Histomorfometrická měření proximální tibiae byla stanovena za použití Bioquanz Bone Morphometry programu (Biometrics, lne. Nashvolle, TN) spojeným přes camera lucida s Olympus BH-2 světelným/epifluorecenčním mikroskopem (Scientific Instruments, Ic. Redmond, WA). Morfometrická měření spongiozního kostního objemu (BV/TV) byla provedena ve 3,0 mm2 tkáňovém prostoru 1,5 milimetru od spoje růstová plocha-metafýza pro vyloučení měření primární spongiosy. Minimálně byly od každého zvířete měřeny čtyři oddělené sekce.
-8CZ 287603 B6
Analýzy hmotností děloh, zkoušek kostního úbytku, fyzikální vlastnosti kostí a kostní histomorfometrie byly založeny na analýze proměnnosti (ANOVA) za použití Statview“ statistických programů (Abacus Concepts, lne., Barkeley, CA). Jestliže podle ANOVA byla zaznamenána významnost byly kontrolní a ošetřené průměry porovnány za použití Dunnettova násobného srovnávacího postupu. P hodnoty menší než 0,05 byly považovány za významné.
Ve srovnání se simulovanými-vehikulem ošetřenými zvířaty vedla avariektomie k významnému snížení vlhké hmotnosti dělohy. Estrogenová náhrada obnovuje hmotnostní dělohy na simulované hmotnosti, ale ošetření centchromanem nemělo žádný statisticky významný vliv na hmotnosti dělohy, ani při nejvyšší dávce 5 mg na den. Udává se zvýšená kostní resorpce, ovariektomií snížená skeletální retence 3H-T ve femuru a obratlích (tabulka 1 a 2). Podle očekávání ošetření zvyšuje skeletální retenci 3H-T. Centchroman napodobuje vliv estrogenu na kostní resorpci vyvoláním dávkově závislého zvýšení ve skeletální retenci 3H-T na obou skeletálních místech (P hodnoty rovné 0,96 a 0,92 pro femury a obratle).
Tabulka 1
Retence 3H-T ve femurech
| Skupina | počet | cpm (tisíce) | |
| průměr | std. odch. | ||
| simuk/placebo | 8 | 3832,25 | 928,975 |
| ovx/placebo | 8 | 3184,375 | 680,598 |
| ovx/0,05 mg E2 | 10 | 4782 | 1501,813 |
| ovx/0,05 mg C | 9 | 3373,556 | 733,896 |
| ovx/0,5 mg C | 10 | 3405,1 | 1107,792 |
| ovx/5,0 mg C | 9 | 4192,222 | 1107,3 |
Tabulka 2
Retence 3H-T v obratlích
| Skupina | počet | cpm (tisíce) | |
| průměr | std. odch. | ||
| simul./placebo | 8 | 1876,75 | 481,552 |
| ovx/placebo | 8 | 1531,625 | 416,205 |
| ovx/0,05 mg E2 | 9 | 2467,556 | 733,064 |
| vx/0,05 mg C | 9 | 1523,333 | 406,635 |
| ovx/0,5 mg C | 10 | 1616 | 509,954 |
| ovx/5,0 mg C | 10 | 2156,7 | 495,741 |
Schopnost centchromanu inhibovat kostní resorpci a bránit kostnímu úbytku byla potvrzena měřením spongiozního kostního objemu v tibiae a stanoveními kostní hmoty femuru a obratlů. Ve srovnání s ovariektomizovanými krysami ošetřenými vehikulem působí centchroman dávkově závisle zvýšení ve spongiozním kostním objemu proximální tibiae (obr. 2; P = 0,99). Podobně má centchroman dávkově závislé účinky na kostní hmotu femuru a obratlů.
Souhrnně tyto údaje indikují, že schopnost centchroman bránit úbytku kostní hmoty u ovariektomizovaných krys je nezávislá na jakékoliv zjevné uterotrofní aktivitě. Toto je jasně demonstrováno na obr. 3 spojením údajů o hmotnosti dělohy s údaji o kostní resorpci z femuru pro představení nezávislých účinků centchromanu na tyto dvě tkáně.
-9CZ 287603 B6
I když byl vynález popsán v některých detailech pro ilustraci a příklady pro lepší zřejmost a pochopení, bude zřejmé, že některé změny a modifikace mohou být provedeny v rozsahu připojených nároků.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití 3,4-diarylchromanů obecného vzorce I (I) v němžRl, R4 a R5 značí jednotlivě vodík, hydroxyl, halogen, trifluormethyl, Ci_6 alkyl, Ci_6 alkoxyl nebo terciární amino-Ci_6 alkoxyl a R5 kromě toho značí ještě pyrrolidinoethoxyl aR2 a R3 značí jednotlivě vodík nebo C]_6 alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelných solí ve spojení s farmaceuticky přijatelnými nosiči pro výrobu farmaceutických přípravků k prevenci nebo snížení úbytku kostní hmoty
- 2. Použití 3,4-diaiylchromanů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického přípravku ke snížení úbytku kostní hmoty vlivem osteoporózy, Pagetovy choroby nebo hyperparathyroidismu.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2 uvedených 3,4-diarylchromanů obecného vzorce I, v němž Rl je Ci_6 alkoxyl, R2 a R3 jsou Ci_6 alkyly, R4 je vodík a R5 je terciární amino-Ci_6 alkoxyl.
- 4. Použití podle některého z předchozích nároků 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž Rl je methoxyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 5. Použití podle některého z předchozích nároků 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž R2 a R3 jsou methyly a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 6. Použití podle některého z předchozích nároků 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž R4 je vodík a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.-10CZ 287603 B6
- 7. Použití podle některého z předchozích nároků 3,4-diaiylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž R5 je skupina vzorce a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 8. Použití podle některého z předchozích nároků 3,4-diarylchromanů ve formě izolovaných dnebo 1-enantiomerů.
- 9. Použití podle nároku 9 uvedených 3,4-diarylchromanů ve formě izolovaných 1-enantiomerů.
- 10. Použití podle některého z předchozích nároků 3,4-diarylchromanů, jež mají obecný vzorec Ia <Ia) v němž všechny substituenty mají shora uvedené významy.
- 11. Použití podle některého z předchozích nároků 3,4-diarylchromanu, vzorce Ib (Ib)
- 12. Použití podle nároku 11 diarylchromanu ve formě izolovaného d- nebo 1-enantiomeru.
- 13. Použití podle nároku 12 diarylchromanu ve formě izolovaného 1-enantiomeru.-11CZ 287603 B6
- 14. Použití podle některého z předchozích nároků 3,4-diarylchromanů pro výrobu farmaceutických přípravků pro postmenopausální pacientky.
- 15. Použití podle některého z předchozích nároků 3,4-diaiylchromanů pro výrobu farmaceutických přípravků ve formě pro orální podávání.
- 16. Použití podle některého z předchozích nároků 3,4-diarylchromanů pro výrobu farmaceutických přípravků s obsahem 0,1 až 5,0 mg účinné látky na kg tělesné hmotnosti pacienta v denní dávce.
- 17. Použití podle některého z předchozích nároků 3,4-diarylchromanů pro výrobu farmaceutických přípravků podavatelných v denních až týdenních intervalech.
- 18. Použití podle některého z předchozích nároků 3,4-diarylchromanů pro výrobu farmaceutických přípravků podavatelných ve formě podkožního implantátu.
- 19. Použití izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů inhibujících úbytek kostní hmoty, shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Rl, R4 a R5 značí jednotlivě vodík, hydroxyl, halogen, trifluormethyl, Ci_6 alkyl, Ci_6 alkoxyl nebo terciární amino-Ci_6 alkoxyl a R5 kromě toho značí ještě pyrrolidinoethoxyl a R2 a R3 jsou jednotlivě vodík nebo Ci_6 alkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu farmaceutických přípravků k léčení osteoporózy, obsahujících účinnou látku v množstvích inhibujících resorpci kostní hmoty.
- 20. Použití podle nároku 19 izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž Rl je Ci_e alkoxyl, R2 a R3 jsou Ci_6 alkyly, R4 je vodík a R5 je terciární amino-Ci_e alkoxyl.
- 21. Použití podle nároku 19 izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž Rl je methoxyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 22. Použití podle nároku 19 izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž R2 a R3 jsou methyly a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 23. Použití podle nároku 19 izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž R4 je vodík a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 24. Použití podle nároku 19 izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce I, v němž R5 je skupina vzorce a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 25. Použití podle nároku 19 izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů uvedeného obecného vzorce Ia, v němž všechny substituenty mají shora uvedené významy.
- 26. Použití podle nároku 19 izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů vzorce Ib podle nároku 11.
- 27. Použití podle nároku 19 izolovaných d- nebo 1-enantiomerů 3,4-diarylchromanů u postmenopausálních pacientek.-12CZ 287603 B6
- 28. Použití 3,4-diarylchromanů shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Rl, R4 a R5 značí jednotlivě vodík, hydroxyl, halogen, trifluormethyl, Ci_e alkyl, C]_6 alkoxyl nebo terciární amino-Ci_6 alkoxyl a R5 kromě toho značí ještě pyrrolidinoethoxyl a R2 a R3 jsou jednotlivě vodík nebo Ci 6 alkyl, pro výrobu farmaceutických přípravků k léčení úbytku kostní hmoty 5 vlivem osteoporózy, Pagetovy nemoci nebo hyperparathyroidismu.3 výkresy-13CZ 287603 B6 s imul./vehikul um ovx/vehikul um ovx/centch román *p< Q5 pokles ve srovnání se simul. zvířaty ošetřenými vehikulem a ovx myši ošetřené centchromanem; n=8 myší/skupinaObr. 1-14CZ 287603 B6 movx + E2 (.05 mg/kg/den)Centchroman (mg/kg/den)
i------------ --1— ’ 1 1 “1------ to O to O to CM CM t— cn. BV/TV -15CZ 287603 Β6 hmotnosti děloh (mg)Γ 700O o o O o O o o o o o O co to co 04 T— < I . t I 1.I I význačný pokles vs ovx/E2 a ovx/C skupin; P<,05 význačný pokles vs simul. a ovx/E2 skupin; P< ,01o o O O o o O O o o O O m CO 04 cpm 3H ve femora Obr. 3 Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/029,729 US5280040A (en) | 1993-03-11 | 1993-03-11 | Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ232095A3 CZ232095A3 (en) | 1996-04-17 |
| CZ287603B6 true CZ287603B6 (en) | 2001-01-17 |
Family
ID=21850559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952320A CZ287603B6 (en) | 1993-03-11 | 1994-01-13 | Pharmaceutical preparation for prevention or reduction of bone material decrease |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5280040A (cs) |
| EP (1) | EP0688214B1 (cs) |
| JP (1) | JP2834581B2 (cs) |
| KR (1) | KR100263009B1 (cs) |
| AT (1) | ATE178488T1 (cs) |
| AU (2) | AU674394B2 (cs) |
| BR (1) | BR9405843A (cs) |
| CA (1) | CA2157879C (cs) |
| CZ (1) | CZ287603B6 (cs) |
| DE (1) | DE69417733T2 (cs) |
| DK (1) | DK0688214T3 (cs) |
| ES (1) | ES2131678T3 (cs) |
| GR (1) | GR3030128T3 (cs) |
| HU (1) | HUT74575A (cs) |
| NO (1) | NO309361B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ262569A (cs) |
| RU (1) | RU2166940C2 (cs) |
| SG (1) | SG65584A1 (cs) |
| WO (1) | WO1994020098A1 (cs) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5280040A (en) * | 1993-03-11 | 1994-01-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives |
| US5389646A (en) * | 1993-12-30 | 1995-02-14 | Zymogenetics, Inc. | Methods for treatment and prevention of bone loss using 2,3-benzopyrans |
| US5407955A (en) * | 1994-02-18 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease |
| US5637598A (en) * | 1994-11-18 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting bone loss |
| AU702407B2 (en) * | 1995-01-13 | 1999-02-18 | Novo Nordisk A/S | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of prophylaxis of idiopathic or physiologic gynaecomastia |
| CZ211897A3 (en) * | 1995-01-20 | 1997-12-17 | Novo Nordisk As | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations used for dilation of vessels |
| CA2208856A1 (en) * | 1995-01-20 | 1996-07-25 | Novo Nordisk A/S | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of cerebral degenerative disorders |
| TW448046B (en) * | 1995-01-20 | 2001-08-01 | Novo Nordisk As | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity |
| US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
| KR19990067010A (ko) * | 1995-10-23 | 1999-08-16 | 오스테오스크린, 인코포레이티드 | 골결핍 상태의 치료용 조성물 및 그 치료방법 |
| US6008208A (en) | 1995-10-23 | 1999-12-28 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US5883118A (en) * | 1996-01-11 | 1999-03-16 | Nova Nordisk A/S | Prostatic carcinoma |
| JP2951410B2 (ja) * | 1996-05-08 | 1999-09-20 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 結晶（―）―３ｒ，４ｒ―トランス―７―メトキシ―２，２―ジメチル―３―フェニル―４―｛４―〔２―（ピロリジン―１―イル）エトキシ〕フェニル｝クロマン・酸性フマル酸塩 |
| US5859045A (en) * | 1996-05-08 | 1999-01-12 | Novo Nordisk A/S Novo Alle | Crystalline -! 3R 4R-trans-7 methoxy 2,2-dimethyl1-3-phenyl 1-4 4-12 pyrrolidin-1 -Y1!ethoxyl 1!chromane hydrogen fumarate |
| US5756539A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-26 | Novo Nordis A/S | 3, 4-diphenyl chromans for inhibiting one or more psychiatric disorders |
| US5780502A (en) * | 1996-07-12 | 1998-07-14 | Novo Nordisk A/S | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting one or more symptoms of premenstrual syndrome |
| US6251901B1 (en) | 1996-10-23 | 2001-06-26 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US5965573A (en) * | 1996-10-23 | 1999-10-12 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| WO1998017267A1 (en) * | 1996-10-23 | 1998-04-30 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US5948776A (en) * | 1996-10-23 | 1999-09-07 | Zymogenetic, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US5922753A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-13 | Zymogenetics, Inc. | Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole |
| US5939444A (en) * | 1996-10-23 | 1999-08-17 | Zymogenetic, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US6017940A (en) * | 1996-10-23 | 2000-01-25 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US6342514B1 (en) | 1996-10-23 | 2002-01-29 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US5919808A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-06 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US6153631A (en) * | 1996-10-23 | 2000-11-28 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US5990169A (en) * | 1996-10-23 | 1999-11-23 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| CA2270057A1 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Novo Nordisk A/S | Novel cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| US5958967A (en) * | 1996-10-28 | 1999-09-28 | Novo Nordisk A/S | Cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| US5919817A (en) * | 1996-10-28 | 1999-07-06 | Novo Nordisk A/S | Cis-3, 4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| ZA979642B (en) * | 1996-10-28 | 1998-04-28 | Novo Nordisk As | Heterocyclic compounds, compositions and uses. |
| US5994390A (en) * | 1996-10-28 | 1999-11-30 | Novo Nordisk | Trans-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| AU744403B2 (en) * | 1996-10-28 | 2002-02-21 | Novo Nordisk A/S | Novel trans-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| WO1998018778A1 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Novo Nordisk A/S | Novel cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| DK0937060T3 (da) * | 1996-10-28 | 2003-04-07 | Novo Nordisk As | Nye cis-3,4-chroman-derivater, der er nyttige i forebyggelsen eller behandlingen af østrogen-relaterede sygdomme eller syndromer |
| JP2001502704A (ja) * | 1996-10-28 | 2001-02-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | エストロゲン関連疾患又は症候群の予防又は処置において有用な新規ｃｉｓ―３，４―クロマン誘導体の新規の（―）―鏡像異性体 |
| JP2001502711A (ja) * | 1996-10-28 | 2001-02-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | エストロゲン関連疾患又は症候群の予防又は治療において有用な新規のシス―３、４―クロマン誘導体 |
| US6043269A (en) * | 1996-10-28 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| WO1998018777A1 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Novo Nordisk A/S | Novel cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| US5985306A (en) * | 1996-10-28 | 1999-11-16 | Novo Nordisk A/S | (+)-enantiomers of cis-3,4-chroman derivatives useful in prevention or treatment of estrogen diseases or syndromes |
| ZA979644B (en) * | 1996-10-28 | 1998-04-28 | Novo Nordisk As | Heterocyclic compounds, compositions and uses. |
| US6316494B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-11-13 | Novo Nordisk A/S | cis3, 4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| US5977158A (en) * | 1996-11-28 | 1999-11-02 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations comprising levormeloxifene compounds |
| WO1998023270A1 (en) * | 1996-11-28 | 1998-06-04 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| AU729793B2 (en) * | 1996-12-13 | 2001-02-08 | Zymogenetics Inc. | Compositions and methods for stimulating bone growth |
| US6376476B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-04-23 | Zymogenetics Corporation | Isoprenoid pathway inhibitors for stimulating bone growth |
| US6080779A (en) * | 1996-12-13 | 2000-06-27 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for stimulating bone growth |
| WO1998037884A1 (en) * | 1997-02-27 | 1998-09-03 | Novo Nordisk A/S | Inclusion complexes in aqueous solution |
| US6117911A (en) * | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US6372776B2 (en) * | 1997-06-12 | 2002-04-16 | Novo Nordisk A/S | Crystalline(−)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl}chromane, hydrogen maleate |
| US6649631B1 (en) | 1997-10-23 | 2003-11-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| ZA989763B (en) * | 1997-11-07 | 1999-05-07 | Novo Nordisk As | Pharmaceutical composition comprising levormeloxifene in low dose |
| EP1028724A1 (en) * | 1997-11-10 | 2000-08-23 | Novo Nordisk A/S | Transdermal delivery of 3,4-diarylchromans |
| US6462019B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-10-08 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth |
| US6902721B1 (en) | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
| US6838436B1 (en) | 1998-07-10 | 2005-01-04 | Osteoscreen Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
| US6525084B2 (en) * | 1998-07-23 | 2003-02-25 | Novo Nordisk A/S | Stable pharmaceutical formulation |
| AU2001256164A1 (en) | 2000-03-01 | 2001-09-12 | Akzo Nobel N.V. | Chroman derivatives as estrogenic compounds |
| EP1229036B1 (en) * | 2001-01-24 | 2005-01-12 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | 2H-1-benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| EP1281710A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-05 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | 2H-1-benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| PT1355906E (pt) * | 2001-01-24 | 2005-05-31 | Chiesi Farma Spa | Derivados de 2h-1-benzopirano processos para a sua preparacao e as suas composicoes farmaceuticas |
| US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| WO2003059277A2 (en) * | 2002-01-14 | 2003-07-24 | Osteoscreen, Inc. | Methods and compositions for stimulating bone growth using inhibitors of microtubule assembly |
| KR100653017B1 (ko) * | 2002-02-08 | 2006-12-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 골 손실의 치료 및 예방 방법 |
| AU2003231255A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-12-31 | Osteoscreen, Inc. | Methods and compositions for stimulating bone growth using nitric oxide releasing bisphosphonate conjugates (no-bisphosphonate) |
| US7041309B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-05-09 | Neuropro Technologies, Inc. | Spinal fusion using an HMG-CoA reductase inhibitor |
| US20040254238A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-12-16 | Osteoscreen | Bone growth stimulation with NO/statin and other NO modulating combinations |
| US8080675B2 (en) | 2004-09-21 | 2011-12-20 | Marshall Edwards, Inc. | Chroman derivatives, medicaments and use in therapy |
| CA2581316C (en) * | 2004-09-21 | 2013-09-10 | Novogen Research Pty Ltd | Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy |
| US9457056B2 (en) * | 2007-12-04 | 2016-10-04 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Peptides comprising alternating hydrophobic and anionic amino acids for treatment of osteoporosis |
| EP2635273B1 (en) | 2010-11-01 | 2020-01-08 | MEI Pharma, Inc. | Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer |
| MX368063B (es) | 2014-02-07 | 2019-09-18 | Novogen ltd | Compuestos de benzopirano funcionalizados y uso de los mismos. |
| CN116139125A (zh) | 2015-02-02 | 2023-05-23 | 梅制药公司 | 联合治疗 |
| LU100182B1 (en) * | 2017-04-06 | 2018-10-15 | Univ Hamburg Eppendorf Uke | Therapeutic use of microRNA 19A/19B |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3340276A (en) * | 1964-04-01 | 1967-09-05 | Ciba Geigy Corp | 3, 4-diphenyl-chromans |
| US3822287A (en) * | 1969-04-17 | 1974-07-02 | Rexall Drug Chemical | Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans |
| US4210644A (en) * | 1978-02-23 | 1980-07-01 | The Johns Hopkins University | Male contraception |
| US4447622A (en) * | 1981-09-22 | 1984-05-08 | Council Of Scientific And Industrial Research Rafi Marg | Preparation of l- and d-isomers of dl-3,4-trans-2,2-disubstituted-3,4-diarylchromans and derivatives thereof |
| US4489056A (en) * | 1982-06-30 | 1984-12-18 | Merck & Co., Inc. | Acid anhydrides as rate controlling agent for the erosion of polymers which latter polymers have beneficial substances dispersed throughout their matrix or where the polymer matrix surrounds the beneficial substance |
| JPS6054379A (ja) * | 1983-09-05 | 1985-03-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体，その製法および用途 |
| US4644012A (en) * | 1983-12-21 | 1987-02-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Treatment for osteoporosis |
| US4902679A (en) * | 1985-12-13 | 1990-02-20 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates |
| PH24144A (en) * | 1987-06-03 | 1990-03-22 | Erba Carlo Spa | A method of treating nephropathies using n-imidazolyl derivatives of bicyclic compounds |
| US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5063234A (en) * | 1990-05-25 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting demineralization of bone |
| JP3502403B2 (ja) * | 1991-12-16 | 2004-03-02 | アベンティス ファーマ株式会社 | 骨吸収抑制剤 |
| US5280040A (en) * | 1993-03-11 | 1994-01-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives |
-
1993
- 1993-03-11 US US08/029,729 patent/US5280040A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-13 EP EP94909463A patent/EP0688214B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-13 SG SG1996007639A patent/SG65584A1/en unknown
- 1994-01-13 HU HU9502624A patent/HUT74575A/hu unknown
- 1994-01-13 KR KR1019950703749A patent/KR100263009B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 DK DK94909463T patent/DK0688214T3/da active
- 1994-01-13 CZ CZ19952320A patent/CZ287603B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 WO PCT/US1994/000633 patent/WO1994020098A1/en not_active Ceased
- 1994-01-13 NZ NZ262569A patent/NZ262569A/xx unknown
- 1994-01-13 BR BR9405843A patent/BR9405843A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-13 RU RU95122775/14A patent/RU2166940C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 CA CA002157879A patent/CA2157879C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 DE DE69417733T patent/DE69417733T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 ES ES94909463T patent/ES2131678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-13 JP JP6519963A patent/JP2834581B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 US US08/180,728 patent/US5464862A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 AT AT94909463T patent/ATE178488T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 AU AU62302/94A patent/AU674394B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-09-08 NO NO953542A patent/NO309361B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-19 AU AU16394/97A patent/AU695497B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-04-30 GR GR990401210T patent/GR3030128T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT74575A (en) | 1997-01-28 |
| CA2157879C (en) | 2000-08-29 |
| ES2131678T3 (es) | 1999-08-01 |
| AU6230294A (en) | 1994-09-26 |
| AU674394B2 (en) | 1996-12-19 |
| EP0688214B1 (en) | 1999-04-07 |
| CA2157879A1 (en) | 1994-09-12 |
| ATE178488T1 (de) | 1999-04-15 |
| AU695497B2 (en) | 1998-08-13 |
| KR960700708A (ko) | 1996-02-24 |
| DE69417733T2 (de) | 1999-09-16 |
| DK0688214T3 (da) | 2000-10-09 |
| JPH08506346A (ja) | 1996-07-09 |
| SG65584A1 (en) | 1999-06-22 |
| WO1994020098A1 (en) | 1994-09-15 |
| NO309361B1 (no) | 2001-01-22 |
| NO953542L (no) | 1995-09-08 |
| DE69417733D1 (de) | 1999-05-12 |
| RU2166940C2 (ru) | 2001-05-20 |
| EP0688214A1 (en) | 1995-12-27 |
| NZ262569A (en) | 1997-08-22 |
| KR100263009B1 (ko) | 2000-08-01 |
| AU1639497A (en) | 1997-05-22 |
| JP2834581B2 (ja) | 1998-12-09 |
| CZ232095A3 (en) | 1996-04-17 |
| BR9405843A (pt) | 1996-01-16 |
| US5464862A (en) | 1995-11-07 |
| NO953542D0 (no) | 1995-09-08 |
| US5280040A (en) | 1994-01-18 |
| HU9502624D0 (en) | 1995-11-28 |
| GR3030128T3 (en) | 1999-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287603B6 (en) | Pharmaceutical preparation for prevention or reduction of bone material decrease | |
| RU2246947C2 (ru) | Медицинское применение селективного модулятора рецепторов эстрогенов в комбинации с предшественниками половых стероидных гормонов | |
| CN1390126B (zh) | 选择性雌激素受体调节剂在制备用于治疗或降低肥胖症发展危险性的药物中的用途 | |
| AU693235B2 (en) | Combination treatment for inhibiting bone loss | |
| HUP0204211A2 (hu) | Szelektív ösztrogén receptor modulátorok és ösztrogének kombinációi és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| KR20160072269A (ko) | 선택적 에스트로겐 수용체 조절자와 복합된 성 스테로이드 전구체에 의한 안면 홍조, 혈관 운동성 증상 및 도한증의 치료 | |
| JPH10511962A (ja) | 婦人科疾患の治療または予防用の医薬組成物の製造への３，４−ジフェニルクロマンの使用 | |
| CZ192396A3 (en) | Pharmaceutical preparation for restricting osteoporosis and the use of 2,3-diaryl-1benzopyran for preparing thereof | |
| HUP9902683A2 (hu) | 3,4-Difenil-krománok alkalmazása menopauzális szimptómák kezelésére vagy megelőző kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CZ212397A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of hyperlipoproteinaemia, hypertriacylglycerolaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, arteriosclerosis and reduction of blood sedimentation | |
| CZ211897A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations used for dilation of vessels | |
| MXPA97005214A (en) | Use of the 3,4-difenil-chromanos for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia or arterioesclerosis or for anti-treatment | |
| AU2006201900A1 (en) | Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050113 |