JPS6054379A - 新規４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体，その製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン誘導
体およびその製造法ならびにこれ全有効成分として含有
する骨粗髭症治療剤に関する。

営Ｓ縮症は閉経期以後とくに６０才台の女性に多発し、
骨の量的減少がある程度以上になって、そのために何ら
かの症状ま友は危＠を起こしている病的状−あるいはＩ
！１ｃＪ１である。その主要症状はを椎の後彎、腰背痛
ならびにｉ捧、大腿骨頚部、撓骨下端、肋骨、上腕骨上
端等の骨折である。その原因は内部分泌および栄養の障
害等多様であるが、その中で最も重要と考えられるもの
は閉経後の女性において、その卵巣機能の低下によりエ
ストロゲン分泌が減少することである。し九がって、骨
粗鬆症治療薬の中で最も効果が確実なものはエストロゲ
ン剤である。しかし従来のエストロゲン剤はその効果が
強く、性器出血、乳房痛、肝臓障害等の副作用があシ、
近年あまり用いられない傾向にある。その他の治療薬と
しては力ｆｉ／＄’）二ン、ビタミンＤおよびｉｊルン
ウム剤等があるが、効果が不ｍ実であったり、経口投与
では効果がない等の欠点がある。

従って骨粗鬆症を予防又は治療するためには、経口投与
で従来のエストロゲン剤と比較して緩和なエストロゲン
作用を有し、しかも従来のエストロゲン剤のような副作
用のない薬剤の開発が望まれている。

そこで本発明者らは、かかる薬剤の開発を目的として鋭
意研究を行なった結果、次の一般式ＣＩ、）で表わされ
る４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン糾導体が経口投与
でＭ和なエストロゲン作用を有し、従来のエストロゲン
剤のような副作用がないととｆ−見出し、本発明ｔ−完
成した。

従って、本発明の一つの目的は、医薬品として有用な［
Ｔ）式の新規な４Ｈ−１−ペンゾピッンー４−オン誘導
捧ｔ−一〇（するものである。

他の目的は、当該化合物音製造するための新規な方法を
提供するものである。

艶に他ＯＨ的は、ＣＩ）式の４■−１−ペンゾピツンー
４−オン誘４Ｉ陸を有効成分として含有する骨粗鬆症治
療剤ｂｎ（するものである。

本発明化合物［１））ｊ、例えば次の反応式に従って、
とドロキシ化合物（ｎ）をハロゲン化イソプロピｙｃｎ
ｉ）でイソプロピル化することによって製造される。

３− ＣＩＩ　）　Ｃ，１１） ＣＩ） （式中、Ｘｉｊ塩素、臭素等のハロゲン原子を示す）本
発明の原料（Ｉｔ）は、例えばＥｏＭ、　ＧＡＹＤＯＵ
らの方法（ＢｕｌＬ、　８ｏｃ、　Ｃｈｉｎ、　ｌ’ｒ
、、　３−９ｒａｅ　ｌ−４３）すなわち７−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェ＝μｍ４Ｍ−１−ベンゾビラン−
４−オンの脱メチル化反応により製造され、フェニル環
の水酸基はどの位置にあってもよい。また原料Ｃｍ）と
しては、塩化イソプロピμ、臭化イソプロピ〃。

Ｍｆｌ化イソプｐピμが挙げられる。

本発明の反応は通常不活性溶媒の存在下に有利に進行し
、そのような溶媒としては本発明の反応４− を妨げないものであればよく、例えば、メタノ−１Ｌ／
ｌエタノ−／＆／、イソプロピルアルコール等のア〃コ
ーＶ＠、テトフヒドロフラン、ジオキサン。

ジエチμエーテμ等のエーテル類、ジクロルメタン、ジ
クロルエタン、クロロホルム等のハロゲン化脚化水素類
０石油エーテμ、トルエン、キシレン、＄７メチルホ〃
ムアミド、ピリＶン、アルデヒドコリシン、水など、あ
るいはこれらの混合＃縄が使用できる。

本発明の反応は脱酸剤の存在下に有利に進行し、かかる
脱酸剤としてｔま、たとえば次酸水索ア〃カリ（例、択
酸水索ナトリウム、択酸水索カリウムなど）、水酸化ア
１４／ｉＩす（例、水酸化ナトリウム。

水酸化カリウムなど）、ＡＡ２酸アルカリ（例、脚酸ナ
トリウム、訣酸カリウ五など）、ナトリウムアミド、水
嵩化す）リウム、ア〜カリ金属（例、ナｔリウム、力す
ウ五など）、ナトリウムアルコラード（例、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラートなど）、有機塩基（
例、ピリジン、ア〜デヒドコリジン、ジメチ〜アニリン
、トリエチｐアミンなど）などがあげられる。

なお、反応温度、その他の反応条件は適宜に選択される
。

次に本発明化合物ＣＩ）のエストロゲン作用及び毒性を
試験した結果を示す。

実験例１ 幼若卵巣摘除ラットにおける７−インプロポキシー３−
（４−ヒドロキシフェニ／Ｌ’）−４Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−４−オン（以下これを化合物Ａと称する）のエス
トロゲン作用 内因性エストロゲン作用を除去するために卵巣摘除後１
１日の３３日令８ｐｒｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ系ラット
１群６〜Ｔ匹とし、１％ヒドロキシプロピ〜セμロース
水溶液に懸濁した化合物Ａｔａ日間経口投与または従来
のニスｔロゲン剤の代表例としてゴマ油に溶解したエス
トロンを３日間皮下投与し、４日目に剖検して子宮湿重
量を測定した。第１表に示すように、化合物Ａは日量１
００１ｖ及び４００ｑ／＃で用量−反応曲線の勾配が緩
やかな子宮重量増加作用を示した。これに対して、エス
トロンは用量−反応曲線の勾配が急峻な子宮重量増加作
用を示［、た。

第１表 実験例２ 急性毒性 ５遺命のＩＣＲ系マウス及び５遺命のＳｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙ糸ツットの雌雄をそれぞれ１群１０匹とし
、オリーブ油に懸濁した化合物（Ａ）の２５００゜５０
００及び１００００ダ／峠を経口投与または１２５０．
２５００及び５０００１１１Ｆ／＃を皮下投与し、１４
日間観察した。いずれの群においても化合物（Ａ）に起
因すると考えられる死亡例はなく、中濤症状も認められ
ず、ＬＤ５０の算出は不可能であった。

一般式（Ｉ）で示される本化合物の人体への投与量は、
経口投与で一般に１〜５０１７１７＃、好ましくは５〜
’ａ０１１１／ｋｙ程度でＴｏシ、投与に際しては適宜
調製された素錠を、本化合物が１日量として２００〜５
ｏｏａｖ程度に１日１回経口的に服用すればよいが、必
要に応じて２．３回に分版してもよい。なお剤形として
は、常法に従い、錠剤また杜カデ七〃剤とするのが有利
である。即ち、乳糖、澱粉等の賦形剤、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等の結合剤、およびステアリン酸マグネ
シウム等の滑沢剤を用いて錠剤またはカブ七μ剤を製造
することができる。また錠剤は必要に応じて糖衣を施し
てもよい。

実施例１ Ｔ−ヒドロキＦ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
）ｉ−１−ベンゾビラン−４−オン５４ｆ。

ジメチμホ〜ムアミド３５０Ｉ１１１．臭化インプロピ
＃５２１および無水鰐酸ナトリウム５２．５ｆの混合物
管８０＠Ｃで５時間加熱下によくかきまぜる。

ついで１．８４？の冷水中に注ぎ、析出結晶をｐ取する
。νタロルエタンより再結Ｍ製して１−イソプロホキＶ
−３−（４−ヒドロキＶフェニＡ／）　−４Ｍ−１−ペ
ンゾビブンー４−オンの白色結晶を得る。融点１８４−
１８５℃。

元素分析値：　Ｃｌ８Ｈ］６０４として珈Ｉ！Ｉ値（％
）　Ｃ，７２，９６募Ｌ５．４４爽験錬（％）　Ｃ，７
２，７６ｉ■、５．３８ＮＭＲ＜　ＤＭ８０−ｄ、）ａ
：　１．３３（６ａ、ａ　、Ｃ）Ｉ３Ｘ２）。

４．５５４．９５（ＩＩＩ、ｍ、ｃ■）、６．８−７．
５（６Ｈ會１ｎ　＋ａｒｏｍａｔｌｃ■）、８．２８（
１■＋　８１Ｃｇ−Ｈ）、９．５（ＩＭ、ｂａ、ＯＨ）
同様にして次の化合物を得る。

７−インゾーボキｙ−ａ−ｃａ−ヒドロキＶフヱニ／Ｌ
’）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オンＮＭＲ（１Ｍ
８０＝ｄ６）’：　１−３５（６Ｈ，ｄ　１ＣＨ３Ｘ２
）１４．５−５．０（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）、　６．７−７
．５（６Ｈ０ｍ　＋ａｒｏｍａｔｉｃ　Ｈ）　＋　８　
、０４（ＩＨｅｄ　＊　Ｃ５−■）。

８．３０（ｌＨ，８，ｃ、Ｂ−ＩＩ）、９．５（ｉｌｌ
、ｂｓ、０Ｈ）７−インデロボキシー３−（２−ヒドロ
キＶフェニｆｉ／）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オ
ンＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ、）　＃：１．３４（６Ｈ，ｄ
、ＣＨ３Ｘ　２）。

４．５５．０（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）　、６．８−７．４（
６Ｈ１ｍ＋ａｒｏｍａｔｉｃ　ＭＬ　７．５１５（ｆｉ
ｒ、ａ、　Ｃ３−Ｈ）＋８．２０（ＩＨ＋ａ、Ｃ２−Ｈ
）　１９．４（ＩＨｌｂｅ、Ｏ■）実施例２　錠剤 Ｉ）７−インブロポキシー３−（４−ヒドロキＶフェニ
Ａ＝）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン　２００ｆ ■）乳１１１１　１５ｆ Ｎ）澱粉　４５１ ■）カルボ午Ｖメチル七ルヤース力ｆｉ／Ｖウム　１０
ｆＶ）ステアリン酸マグネシウム　１ｆ 上紀のＩ）〜Ｖ）を混合し、直径８．５−の普通面の素
錠１０００個をｌＩｌ！造した。

実施例３　カプセル剤 Ｉ）？−イン１０ボキシー３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−４■−１−ベンゾビラン−４−オン　２００ｆ ■）乳糖　４０１ １ＩＩ）ｊ４１粉　５（Ｉ Ｉｖ）ヒドロキシプロピμセμロース　７１Ｖ）ステア
リン酸マグネシウム　３１ 上配のＩ）〜Ｖ）を混合し、１号カプセル１０００錠に
充填した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式〔工〕 で表わされる４■−１−ベンゾビラン−４−オン誘導体 ２、式（ＩＦ） で表わされるヒドロキシ化合物をインプロピμ化するこ
   とを特徴とする式ＣＩ） で表わされる４Ｈ−１−ペンゾピフンー４−オン銹導体
   のＩ１１！造法 ３、式（１，） で表わされる４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン誘導体
   を有効成分として含有することを特徴とする骨粗燃症治
   療剤