CZ287626B6 - Interferon aqueous solution - Google Patents

Interferon aqueous solution Download PDF

Info

Publication number
CZ287626B6
CZ287626B6 CZ1996994A CZ99496A CZ287626B6 CZ 287626 B6 CZ287626 B6 CZ 287626B6 CZ 1996994 A CZ1996994 A CZ 1996994A CZ 99496 A CZ99496 A CZ 99496A CZ 287626 B6 CZ287626 B6 CZ 287626B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
interferon
alpha
aqueous solution
solution
solutions
Prior art date
Application number
CZ1996994A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ99496A3 (en
Inventor
Guenter Gross
Sabino Del Terzo
Saran Kandakura Kumar
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CZ99496A3 publication Critical patent/CZ99496A3/cs
Publication of CZ287626B6 publication Critical patent/CZ287626B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Vodný roztok interferonu
Oblast techniky
Vynález se týká vodného roztoku interferonu alfa, vhodného k parenterálnímu podávání.
Dosavadní stav techniky
Výroba roztoků interferonu je spojena s četnými problémy, jež jsou způsobeny citlivostí aktivních složek vůči fyzikálním a chemickým vlivům a jež nemohly být dosud uspokojivě vyřešeny. Podobně jako ostatní proteiny podléhá interferon ve vodných roztocích chemickým degradačním mechanismům, jako je proteolysa, oxidace, disulfidická výměna, oligomerizace, deamidace a beta-eliminace a fyzikálním mechanismům jako je agregace, precipitace a adsorpce. Roztoky interferonu obsahují proto aditiva, jež působí proti těmto jevům. Například se v obchodních prostředcích používá jako stabilizátoru lidského sérového albuminu (human sérum albumin = HSA), který je však problematický z hlediska nebezpečí virové kontaminace a vytváření agregátů, jež mohou způsobovat vytváření protilátek. Proto se nyní navrhují roztoky interferonu, které se vyhýbají použití HSA a které obsahují jiná pomocná činidla, mezi jiným také neointové detergenty (zveřejněná mezinárodní přihláška vynálezu číslo WO 89/04177 a japonská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 61-277633). Je dále známo, že pro stabilitu interferových roztoků je významné udržování zvláštních hodnot pH. Například v přihlášce vynálezu číslo WO 89/04177 se uvádí hodnota pH 4,0 až 6,0. Konečně podobně jako u jiných injektovaných roztoků, mohou být požadovány další excipienty, například činidla k nastavení izotonického roztoku a ochranná činidla.
Jelikož je interferon vysoce účinný a je obsažen ve farmaceutických prostředcích v minimální koncentraci, má stabilita interferonových prostředků a zaručení stálé koncentrace aktivní složky obzvláštní význam. Zjistilo se, že k zajištění optimálních užitných vlastností musejí být excipienty interferonového roztoku pečlivě voleny z řady potenciálně vhodných činidel a být ve vzájemném vyvážení. Například adsorpce interferonu-alfa-2a na skleněném povrchu má maximální hodnotu pH 5 až 6, takže tato hodnota pH by se v zásadě jevila jako nepříznivá. Na druhé straně kovalentní degradační reakce procházejí minimem pří této hodnotě pH. Obchodně dostupné stabilizační roztoky HSA mají hodnotu pH 7. Užitné vlastnosti interferonových roztoků jsou ovlivňovány řadou nekorelujících činitelů nepředvídatelně působících.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou vodné roztoky interferonu alfa obsahující v 1 ml (a) 106 až 108 IU jednotek interferonu alfa, (b) 0,01 až 0,5 mg neiontového detergentu, (c) 10 až 15 pmol pufřu k nastavení hodnoty pH na 4,5 až 5,5, (d) 8 až 20 mg benzylalkoholu a popřípadě (e) izotonizační činidlo v množství k vytvoření izotonického roztoku, které jsou prosty HSA a vykazují optimální užitné vlastnosti, to je stálost při skladování a biologickou dostupnost deklarovaného množství účinné složky.
Podle vynálezu může být použito kteréhokoli interferonu alfa, například interferonu alfa podle evropského patentového spisu číslo 43980 (který je zde označován jako zralý lidský leukocytový interferon A (J. Pharm. Biomed. Analysis sv. 7, č. 2, str. 233 až 238 (1989)).
- 1 CZ 287626 B6
Interferon alfa podle vynálezu může být konjugován na polymer jako polyalkylenglykol (substituovaný nebo nesubstituovaný), například polyalkylenglykol k vytvoření PEG-interferonu alfa. Konjugace může být uskutečněna pomocí různých spojovníků známých v oboru, zejména spojovníků uvedených v evropských patentových spisech číslo EP-A-0510356 a A-0593868. Molekulová hmotnost polymeru, kterým je s výhodou polyethylenglykol, může být 300 až 30 000 a na interferon alfa může být konjugován jeden polymer nebo několik polymerů, s výhodou dva nebo tři polymery. Výhodnou konjugací na interferon alfa je konjugace pomocí interferonu-alfa-2a.
Výhodným interferonem alfa pro použití podle vynálezu je interferon-alfa-2a a pegylovaný (PEG) interferon-alfa-2a. Roztoky podle vynálezu obsahují s výhodou 106 až 108, obzvláště l x 106 až 36 x 106 mezinárodních jednotek (IU) interferonu alfa na mililitr.
Příklady neiontových detergentů k použití v prostředcích podle vynálezu jsou polysorbáty, jako je například Polysorbat 20 a Polysorbat 80 (polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát). Množství detergentů v roztocích podle vynálezu je přibližně 0,01 až 0,5 mg/ml, s výhodou 0,05 až 0,2 mg/ml. Výhodnými pufrovými látkami jsou acetát amonný a laktát sodný. Vhodná koncentrace těchto pufrových látek je přibližně 10 až 15 pmol. S výhodou je hodnota pH interferonových roztoků podle vynálezu nastavena na 5,0 ± 0,1. V roztocích podle vynálezu je přítomen benzylalkohol v množství přibližně 8 až 20 mg/ml, obzvláště 10 mg/ml. Jako izotonizační činidla přicházejí v úvahu zejména chlorid sodný, mannitol, glycerol a aminokyseliny, obzvláště arginin, lysin, histidin a methionin, jakož i ethanolamin. Přednost se dává chloridu sodnému nebo mannitolu. Množství těchto pomocných činidel, která jsou nutná k dosažení izotonicity, závisí na složení roztoku a může být určeno obvyklým způsobem.
Vynález dále objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava PEG-INF-alfa-2a
Pegylace: INF-alfa-2a se dialyzuje dvakrát oproti 10 litrům pufru sestávajícího z 5 μιηο! acetátu sodného s hodnotou pH 5,0 obsahujícího 120 μπιοί chloridu sodného. Jeden g materiálu (7,26 mg/ml) se pegyluje pomocí pevného reakčního činidla PEG v molámím poměru 3:1, alfamethyl-omega-[2-[[(3-methyl-2-pyridinyloxy)karbonyl]amino]ethoxy]poly(oxy-l,2-ethandiylu) SRU 110. Hodnota pH roztoku se nastaví přidáním jednodesetinového objemu 100 μπιοί borátu sodného s hodnotou pH 10,7. Po jednohodinové inkubaci při teplotě místnosti se reakční směs prudce ochladí přísadou 1 mol glycinu na konečnou koncentraci 20 pmol glycinu. Přidá se dvacetina objemu 1 mol acetátu sodného s hodnotou pH 4,0 k dosažení konečné hodnoty pH 5,0 až 6,0. Roztok proteinu se zředí čtyřnásobně pufrem sestávajícím ze 40 μπιοί acetátu sodného s hodnotou pH 4,5.
Čištění: Zředěný pegylovaný roztok se vnese do 333 ml karboxymethylcelulózového sloupce vyváženého 40 μπιοί acetátu amonného na hodnotu pH 4,5 s průtočnou rychlostí 19 ml/min. Pegylovaný interferon se zředí gradientem 0 až 250 μπιοί chloridu sodného oproti 8 objemům sloupce. Podle výsledků SDS-PAGE se frakce obsahující PEG-IFN shromáždí. Konečný soubor obsahuje 291 mg při 0,831 mg/ml. Shromážděný materiál se zkoncentruje na 3,96 mg/ml pomocí ultrafiltrační jednotky Amicon s míchanou buňkou za použití membrány YM10 (molekulová hmotnost 10 000).
-2CZ 287626 B6
Koncentrovaný materiál (238 mg) se vnese do filtračního sloupce 6,3 1 gelu S-200 vyváženého 40 gmol acetátu amonného a 125 pmol chloridu sodného. Průtočná rychlost je 20 ml/min. Frakce se shromáždí a analyzují se cestou SDS-PAGE. Eluát ze sloupce S-200 obsahuje 480 ml při 0,48 mg/ml. Alikvot aluátu ze sloupce S-200 se zkoncentruje na 8,7 mg/ml pomocí míchané buňky ultrafiltrační jednotky Amicon. Materiálu se použije k přípravě prostředků podle příkladů 4 a 5.
Příklad 2
Roztok interferonu
Složka množství na ml
interferon-alfa-2a 1 x 10° až 36 x 106 IU
acetát amonný 0,77 mg
chlorid sodný 7,21 mg
benzylalkohol 10,0 mg
Polysorbat 80 0,20 mg
kyselina octová, pH 5,0 ±0,1 q.s.*
hydroxid sodný 0,lN, pH 5,0 ± 0,1 q.s.
voda pro injekci do 1 ml
*q.s. obvykle používaná zkratka v případě farmaceutických prostředků, znamená latinské „quantum satis“, čemuž odpovídá „dostatečné množství pro dosažení“
Způsob výroby:
Prostředky se připraví za aseptických podmínek na jednotce s laminámím prouděním v 50 ml sterilních polypropylenových zkumavkách se šroubovým uzávěrem. Excipienty se k injektování rozpustí ve vodě, hodnota pH se nastaví a roztoky se nasytí dusíkem. Pak se za mírného míchání přidá roztok interferonu, načež následují případná úprava hodnoty pH a nastavení konečného objemu přidáním vody k injektování. Roztoky se sterilně zfiltrují do čerstvé polypropylenové zkumavky pomocí 0,2 gm filtru vážícího nízký protein a plní se do 2 ml skleněných fiol typu I. Fioly se propláchnou dusíkem a uzavřou se butylpryžovou zátkou povlečenou inertním filmem fluoropolyethylenu.
Příklad 3
Roztok interferonu
Složka množství na ml
interferon-alfa-2a 1 x 10° až 36 x 10° IU
acetát amonný 0,77 mg
glycerol 20,00 mg
benzylalkohol 10,00 mg
Polysorbat 80 0,20 mg
kyselina octová, pH 5,0 ± 0,1 q.s.
hydroxid sodný 0,lN, pH 5,0 ± 0,1 q.s.
voda pro injekci do 1 ml
Způsob výroby stejný jako podle příkladu 2.
-3CZ 287626 B6
Příklad 4
Roztok interferonu
Složka množství na ml
PEG-interferon-alfar-2a acetát amonný chlorid sodný benzylalkohol Polysorbat 80 kyselina octová, pH 5,0 ± 0,1 hydroxid sodný 0,lN, pH 5,0 ± 0,1 voda pro injekci 1 x 10° až 18 x 106 IU 1,00 mg 5,0 mg 10,00 mg 0,05 mg q.s. q.s. do 1 ml
Způsob výroby stejný jako podle příkladu 2.
Příklad 5
Roztok interferonu
Složka množství na ml
PEG-interferon-alfa-2a 1 xlO°ažl8xlO°IU
acetát amonný 1,00 mg
chlorid sodný 3,00 mg
mannitol 30,00 mg
benzylalkohol 10,00 mg
Polysorbat 80 0,05 mg
kyselina octová, pH 5,0 ± 0,1 q.s.
hydroxid sodný 0,lN, pH 5,0 ± 0,1 q.s.
voda pro injekci do 1 ml
Způsob výroby stejný jako podle příkladu 2.
Pro porovnání se připraví roztoky interferonu-alfa-2a podle příkladu 2 s 3x106 IU mezinárodní IFN-alfa-2a (A/3), 6x106 IU (A/6), 9xl06 IU IFN-alfa-2a (A/9), 18x106 IU IFN-alfa-2a (A/18), a 36x106 IU IFN-alfa-2a (A/36) a odpovídající roztoky bez benzylalkoholu (B/3-36) výrobním způsobem podle příkladu 2 a uloží se ve tmě při 5, 25 až 35 °C. Obsah interferonu-alfa-2a ve 20 fiolách se určí po tříměsíčním skladování. Vzorky se zfiltrují filtrem 0,45 pm a analyzují se reverzní fázovou chromatografií HPLC na uchování hlavní složky interferon-alfa-2a. Způsob HPLC má směrodatnou odchylku přibližně 5%. Výsledky testu skladování jsou shrnuty v tabulce
1.
-4i
Tabulka I
Roztok/xl0° IJ IFN-alfa-2a na ml Obsah hlavní slož ty IFN-alfa-2a v % po 3 měsících při
5 °C 25 °C 35 °C
A/3 A/6 A/9 A/18 A/36 B/3 B/6 B/9 B/18 B/36 93.8 91,2 94,1 94.1 91.9 81,0 88.9 89.1 92.2 95.2 60.7 73,9 80.3 84.5 88.5 41,0 55,1 63.3 62.8 72,8 43.5 54.6 61.6 69,0 71.1 8,2 8,5 25.8 26.8 41.2
Je zřejmá lepší stálost při skladování roztoku A zejména za zvýšených teplot skladování.
Obdobně se připraví roztok pegylovaného IFN podle příkladu 4 s 3x106 IJ pegylovaného interferonu-alfa-2a (C/3) a odpovídající roztok bez benzylalkoholu (D/3) a skladují se 24 měsíců při teplotě 5 °C a 25 °C. Výsledky testu skladování jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Roztok/xlO0 IJ IFN-alfa-2a na ml Obsah hlavní složky IFN-a fa-2a v % po 24 měsících při
5 °C 25 °C
C/3 79,6 55,8
D/3 60,1 5,8
Také z těchto testů je patrná lepší stálost při skladování roztoků připravených s přísadou benzyl alkoholu.
Příklad 6
Jak bylo shora uvedeno, jsou roztoky interferonu prosté HSA známé z mezinárodní přihlášky vynálezu číslo WO 89/04177 a zjaponské zveřejněné přihlášky vynálezu číslo 61-277633. Stálost roztoků podle vynálezu se porovná se stálostí roztoků interferonu-alfa-2a připravených obdobně jako u těchto známých roztoků. Připraví se roztoky následujícího složení:
Roztok X interferon-alfa-2a acetát amonný chlorid sodný Polysorbat 80 kyselina octová s pH 5,0 ± 0,1 hydroxid sodný 0,lN s pH 5,0 ± 0,1 voda pro injekci x 106 až 36 x 106 IU
0,77 mg
8,77 mg
0,30 mg
q.s.
q.s. do 1 ml
-5CZ 287626 B6
Roztok Y interferon-alfa-2a kyselina jantarová disukcinát sodný D-mannitol Polysorbat 80 kyselina chlorovodíková O,1N, pH 5,0 ± 0,1 hydroxid sodný O,1N s pH 5,0 ± 0,1 voda pro injekci x 106 až 36 x 106 IU
0,27 mg
0,73 mg
40,0 mg
0,10 mg
q.s.
q.s. do 1 ml
Roztoky X a Y odpovídají roztokům popsaným v uvedených dokumentech, přičemž místo 5 interferonu-beta a interferonu-gama je použito 3xl06, 6xl06, 9xl06, 18xl06 36xl06 IJ interferonu-alfa-2a. Výsledky získané po 3-měsíčním skladování při různých teplotách jsou uvedeny v následující tabulce III.
ío Tabulka III
Roztok/xlO0 IJ IFN-alfa-2a Obsah hlavní složky IFN-alfa-2a v % po 3 měsících při
5 °C 25 °C 35 °C
X/3 72,5 13,7 0,0
X/6 72,8 3,1 0,0
X/9 83,7 42,6 1,7
X/18 86,5 50,5 2,6
X/36 88,0 54,1 4,5
Y/3 67,1 32,7 0,0
Y/6 80,0 53,5 0,0
Y/9 84,9 63,4 4,3
Y/18 89,0 59,5 13,7
Y/36 90,7 60,0 18,9
Z těchto údajů vyplývá, že použije-li se technologie popsaná ve shora uvedených dokumentech současného stavu techniky na interferon-alfa-2a, není možno dosáhnout přijatelné stálosti při 15 skladování.
Průmyslová využitelnost
Vodný roztok interferonu alfa se zvýšenou stálostí při skladování pro výrobu vstřikovatelných farmaceutických prostředků.

Claims (5)

1. Vodný roztok intereferonu, vyznačující se tím, že obsahuje v 1 ml (a) 106 až 108 IU jednotek interferonu alfa, (b) 0,01 až 0,5 mg neiontového detergentu, (c) 10 až 15 μιηοΐ pufru k nastavení hodnoty pH na 4,5 až 5,5, (d) 8 až 20 mg benzylalkoholu a popřípadě (e) izotonizační činidlo v množství k vytvoření izotonického roztoku.
2. Vodný roztok intereferonu podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto interferon alfa interferon-alfa-2a nebo polyethylenglykol-interferon-alfa-2a, jakožto neiontový detergent polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát, jakožto pufr acetát amonný nebo laktát sodný a jakožto izotonizační činidlo chlorid sodný, mannitol, glycerol, arginin, lysin, histidin, methionin nebo ethanolamin.
3. Vodný roztok intereferonu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje v 1 ml (a) lxl O6 až 36x106 IU interferonu-alfa-2a, (b) 0,2 mg polyoxyethylen(20)sobritanmonooleátu, (c) 10 pmol acetátu amonného nebo laktátu sodného, (d) 10 mg benzylalkoholu a (e) chlorid sodný v množství postačujícím k zajištění izotonického roztoku.
4. Vodný roztok intereferonu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje v 1 ml (a) lxl O6 až 36x106 IU polyethylenglykol-interferonu-alfa-2a, (b) 0,05 mg polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleátu, (c) 13 pmol acetátu amonného, (d) 10 mg benzylalkoholu a (e) chlorid sodný nebo mannitol v množství postačujícím k zajištění izotonického roztoku.
5. Vodný roztok intereferonu podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že má hodnotu pH 4,9 až 5,1.
CZ1996994A 1995-04-06 1996-04-04 Interferon aqueous solution CZ287626B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95105166 1995-04-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ99496A3 CZ99496A3 (en) 1996-10-16
CZ287626B6 true CZ287626B6 (en) 2001-01-17

Family

ID=8219166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996994A CZ287626B6 (en) 1995-04-06 1996-04-04 Interferon aqueous solution

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5762923A (cs)
EP (1) EP0736303B1 (cs)
JP (1) JP2758154B2 (cs)
KR (1) KR100212346B1 (cs)
CN (1) CN1066065C (cs)
AR (1) AR002932A1 (cs)
AT (1) ATE183650T1 (cs)
AU (1) AU685356B2 (cs)
BR (1) BR9601276A (cs)
CA (1) CA2172664C (cs)
CO (1) CO4750807A1 (cs)
CY (1) CY2194B1 (cs)
CZ (1) CZ287626B6 (cs)
DE (1) DE69603894T2 (cs)
DK (1) DK0736303T3 (cs)
ES (1) ES2136910T3 (cs)
GR (1) GR3031775T3 (cs)
HU (1) HU227643B1 (cs)
IL (1) IL117752A (cs)
MA (1) MA23838A1 (cs)
MY (1) MY113594A (cs)
NO (1) NO316801B1 (cs)
NZ (1) NZ286300A (cs)
PE (1) PE38897A1 (cs)
PL (1) PL183873B1 (cs)
RU (1) RU2113845C1 (cs)
SA (1) SA96160728B1 (cs)
SG (1) SG52806A1 (cs)
TR (1) TR199600287A2 (cs)
TW (1) TW426523B (cs)
ZA (1) ZA962553B (cs)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2686899B1 (fr) 1992-01-31 1995-09-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6402718B1 (en) 1992-08-17 2002-06-11 Medrad, Inc. Front-loading medical injector and syringe for use therewith
US5951974A (en) * 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
TW517067B (en) 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
DE69729880T3 (de) * 1996-12-24 2012-05-10 Biogen Idec Ma Inc. Stabile flüssige interferon-zubereitungen
US20030190307A1 (en) 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
US6180096B1 (en) 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
CA2324467C (en) * 1998-03-26 2002-11-05 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
ES2288018T3 (es) * 1998-04-03 2007-12-16 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Formulaciones inyectables de igf que contienen succinato como tampon.
DE69901321T2 (de) 1998-05-15 2002-12-12 Schering Corp., Kenilworth Kombinationstherapie enthaltend Ribavirin und Interferon alpha bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Infektion, die nicht antiviral vorbehandelt sind
JP3839667B2 (ja) * 1998-06-08 2006-11-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 慢性Ｃ型肝炎の処置のためのＰｅｇ−ＩＮＦ−アルファ及びリバビリンの使用
US20030166525A1 (en) 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
CA2335340C (en) * 1998-07-23 2013-03-05 Eli Lilly And Company Fsh and fsh variant formulations, products and methods
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
ATE298251T1 (de) 1998-08-06 2005-07-15 Mountain View Pharmaceuticals Peg-uricase konjugate und verwendung davon
JP2002532556A (ja) * 1998-12-22 2002-10-02 シェリング・コーポレーション Ｃ型肝炎ウイルス感染のインターロイキン−１０での処置
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
EP1535622B1 (en) 1999-04-08 2008-12-31 Schering Corporation Melanoma therapy
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
US6923966B2 (en) * 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
KR100399156B1 (ko) * 1999-11-19 2003-09-26 주식회사 엘지생명과학 α-인터페론의 용액제형
CN1175901C (zh) * 1999-12-06 2004-11-17 天津华立达生物工程有限公司 一种稳定的干扰素水溶液
US6926898B2 (en) 2000-04-12 2005-08-09 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US7208167B2 (en) * 2000-08-07 2007-04-24 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis C with thymosin and peptide combination therapy
PT1343518E (pt) 2000-11-07 2009-08-03 Novartis Vaccines & Diagnostic Composições de interferão estabilizadas
US8551469B2 (en) 2001-02-28 2013-10-08 Superlab Far East Limited Treatment of tumors and viral diseases with recombinant interferon alpha
CN1245215C (zh) 2001-02-28 2006-03-15 四川省生物工程研究中心 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂
JP2002265383A (ja) * 2001-03-14 2002-09-18 Mitsubishi Pharma Corp インターフェロンα注射用液状製剤
US6887462B2 (en) 2001-04-09 2005-05-03 Chiron Corporation HSA-free formulations of interferon-beta
WO2002083165A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparations stables destinees a etre injectees
LT4947B (lt) 2001-09-26 2002-08-26 Biotechnologijos Institutas Interferono alfa farmacinė kompozicija
WO2005003296A2 (en) 2003-01-22 2005-01-13 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
CA2841097A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Human Genome Sciences, Inc. Albumin and g-csf fusion proteins
JP5000848B2 (ja) 2002-05-21 2012-08-15 第一三共株式会社 グレリン含有医薬組成物
RU2238758C2 (ru) * 2002-07-24 2004-10-27 Закрытое акционерное общество "Вектор-Медика" Водный раствор интерферона-альфа-два человека для инъекций
WO2004087213A1 (en) 2003-04-02 2004-10-14 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical formulations of fsh and lh together with a non-ionic surfactant
TWI272948B (en) 2003-05-01 2007-02-11 Ares Trading Sa HSA-free stabilized interferon liquid formulations
AR044302A1 (es) 2003-05-13 2005-09-07 Ares Trading Sa Formulaciones con proteinas liquidas estabilizadas en recipientes farmaceuticos
WO2004112826A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ares Trading Sa Freeze-dried fsh / lh formulations
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
AR045258A1 (es) * 2003-08-21 2005-10-19 Altana Pharma Ag Un producto farmaceutico para inyeccion
US7585647B2 (en) 2003-08-28 2009-09-08 Guangwen Wei Nucleic acid encoding recombinant interferon
BRPI0507169A (pt) 2004-02-02 2007-06-26 Ambrx Inc polipeptìdeos do hormÈnio de crescimento humano modificados e seu usos
US7879320B2 (en) 2004-05-17 2011-02-01 Ares Trading S.A. Hydrogel interferon formulations
US7731948B2 (en) 2004-06-01 2010-06-08 Ares Trading S.A. Stabilized interferon liquid formulations
EA012281B1 (ru) * 2004-06-01 2009-08-28 Арес Трейдинг С.А. Способ стабилизации белков
RU2255729C1 (ru) * 2004-07-26 2005-07-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармапарк" Препарат интерферона альфа в форме стабильного водного раствора для инъекций
EP1796647B1 (en) 2004-08-12 2010-08-11 Schering Corporation Stable pegylated interferon formulation
BRPI0514408B8 (pt) * 2004-08-24 2021-05-25 Asubio Pharma Co Ltd preparação liquida de peptídeo fisiologicamente ativo
RU2270692C1 (ru) * 2004-11-04 2006-02-27 Валентина Васильевна Малиновская Пролонгированный раствор интерферона
KR20080009111A (ko) 2005-04-11 2008-01-24 새비언트 파마수티컬즈 인크. 유레이트 옥시다아제의 변이형 및 이의 용도
ES2302402B1 (es) 2005-06-16 2009-05-08 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Uso de una citoquina de la familia de interleuquina-6 en la preparacion de una composicion para administracion combinada con interferon-alfa.
CA2618068C (en) 2005-08-05 2016-02-16 Amgen Inc. Stable aqueous protein or antibody pharmaceutical formulations and their preparation
CU23432B6 (es) 2005-11-02 2009-10-16 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras
WO2008026044A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of bupropion
WO2008088823A2 (en) 2007-01-16 2008-07-24 Abbott Laboratories Methods for treating psoriasis
WO2008145323A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
KR101483814B1 (ko) * 2007-09-04 2015-01-16 바이오스티드 진 익스프레션 테크. 컴파니 리미티드 폴리에틸렌 글리콜에 의해 변형된 인터페론 알파 2ａ, 이의 합성 방법 및 용도
CN101636414B (zh) * 2007-09-04 2012-02-15 厦门伯赛基因转录技术有限公司 聚乙二醇修饰的干扰素α2b及其制备方法和应用
RU2010120674A (ru) * 2007-10-22 2011-11-27 Шеринг Корпорейшн (US) Полностью человеческие анти-vegf-антитела и способы их применения
RS52417B (sr) 2007-12-20 2013-02-28 Merck Serono S.A. Formulacije peg-interferona-beta
EP2305309A2 (en) 2008-06-13 2011-04-06 Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. Conjugates for the administration of biologically active compounds
JP2012502906A (ja) * 2008-09-17 2012-02-02 ネクター セラピューティックス オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤コンジュゲート
JP2012531596A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 サヴィエント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｅｇ化ウリカーゼ療法における血清尿酸をモニタリングすることにより注入反応の危険性および抗体媒介性効果消失を予測するための方法およびキット
CN102101886A (zh) 2009-12-18 2011-06-22 四川辉阳生命工程股份有限公司 构象改变的重组干扰素晶体、其三维结构及应用
RU2447083C1 (ru) * 2010-07-20 2012-04-10 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" НОВЫЙ ФУНКЦИОНАЛЬНО АКТИВНЫЙ ВЫСОКООЧИЩЕННЫЙ СТАБИЛЬНЫЙ КОНЪЮГАТ ИНТЕРФЕРОНА α С ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЕМ, ПРЕДСТАВЛЕННЫЙ ОДНИМ ПОЗИЦИОННЫМ ИЗОМЕРОМ ПЭГ-NαH-ИФН, С УМЕНЬШЕННОЙ ИММУНОГЕННОСТЬЮ, С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ БИОЛОГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, ПРИГОДНЫЙ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ, И ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ
KR101303388B1 (ko) * 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
CN102526758B (zh) * 2012-02-23 2013-02-13 北京三元基因工程有限公司 一种聚乙二醇化干扰素稳定的水溶液
TWI718086B (zh) 2013-01-07 2021-02-11 英屬維爾京群島商遠東超級實驗室有限公司 通過干擾素的經皮和/或經粘膜給藥治療骨癌、皮膚癌、皮下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌的方法和組合物
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016046101A1 (en) * 2014-09-23 2016-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Stable, benzyl alcohol-free aqueous solution formulations containing alpha-type interferon
CN116637177A (zh) 2016-11-11 2023-08-25 好利恩治疗美国公司 泼尼松和尿酸酶分子的组合疗法及其用途
WO2020160325A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Horizon Pharma Rheumatology Llc Reducing immunogenicity to pegloticase
US12121566B2 (en) 2019-01-30 2024-10-22 Horizon Therapeutics Usa, Inc. Methods for treating gout
RU2768656C1 (ru) * 2021-09-10 2022-03-24 Илья Александрович Марков Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления
US12269875B2 (en) 2023-08-03 2025-04-08 Jeff R. Peterson Gout flare prevention methods using IL-1BETA blockers

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61277633A (ja) * 1985-05-31 1986-12-08 Toray Ind Inc インタ−フエロン組成物
RU2007184C1 (ru) * 1985-11-25 1994-02-15 Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи РАМН Способ лечения сальмонеллезной инфекции
EP0284249A1 (en) * 1987-03-13 1988-09-28 Interferon Sciences, Inc. Lyophilized lymphokine composition
IL88233A (en) * 1987-11-03 1993-08-18 Genentech Inc Gamma interferon formulation
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
JPH0651642B2 (ja) * 1988-11-14 1994-07-06 大塚製薬株式会社 インターフェロン経鼻投与用製剤
EP0396777A4 (en) * 1988-11-14 1991-03-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Interferon preparation for nasal administration
CA2033714A1 (en) * 1990-01-25 1991-07-26 Alberto Ferro Pharmaceutical preparations
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
US5382657A (en) * 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
IL109350A (en) * 1993-05-12 2001-01-28 Genentech Inc Stable liquid compositions of gamma interferon

Also Published As

Publication number Publication date
MY113594A (en) 2002-04-30
US5762923A (en) 1998-06-09
CY2194B1 (en) 2002-11-08
EP0736303A3 (en) 1997-02-26
AU5044696A (en) 1996-10-17
CN1141808A (zh) 1997-02-05
JP2758154B2 (ja) 1998-05-28
CO4750807A1 (es) 1999-03-31
SA96160728B1 (ar) 2005-05-04
PE38897A1 (es) 1997-10-04
NO961322L (no) 1996-10-07
MA23838A1 (fr) 1996-12-31
CZ99496A3 (en) 1996-10-16
NO961322D0 (no) 1996-04-01
BR9601276A (pt) 1998-01-13
HU227643B1 (en) 2011-10-28
IL117752A (en) 2000-11-21
AU685356B2 (en) 1998-01-15
GR3031775T3 (en) 2000-02-29
CA2172664C (en) 2000-10-03
EP0736303B1 (en) 1999-08-25
PL313655A1 (en) 1996-10-14
AR002932A1 (es) 1998-05-27
HU9600857D0 (en) 1996-05-28
RU2113845C1 (ru) 1998-06-27
CA2172664A1 (en) 1996-10-07
NO316801B1 (no) 2004-05-18
PL183873B1 (pl) 2002-07-31
TW426523B (en) 2001-03-21
JPH08283176A (ja) 1996-10-29
ATE183650T1 (de) 1999-09-15
HUP9600857A3 (en) 1998-01-28
SG52806A1 (en) 1998-09-28
DE69603894D1 (de) 1999-09-30
ES2136910T3 (es) 1999-12-01
KR960037063A (ko) 1996-11-19
EP0736303A2 (en) 1996-10-09
TR199600287A2 (tr) 1997-03-21
NZ286300A (en) 1997-05-26
ZA962553B (en) 1996-10-07
DE69603894T2 (de) 2000-04-20
KR100212346B1 (ko) 1999-08-02
IL117752A0 (en) 1996-08-04
CN1066065C (zh) 2001-05-23
DK0736303T3 (da) 2000-01-10
HUP9600857A2 (en) 1997-08-28
HK1012232A1 (en) 1999-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0736303B1 (en) Interferon solution
US5981485A (en) Human growth hormone aqueous formulation
CA2337745C (en) Human growth hormone aqueous formulation
US5763394A (en) Human growth hormone aqueous formulation
US7169754B2 (en) Erythropoietin composition
US10307483B2 (en) Pharmaceutical formulations and methods of making the same
SA06270332B1 (ar) تكوين hFSF مائي
CN101878043A (zh) PEG-干扰素-β制剂
JP2004538275A (ja) ヒトインターフェロン−β配合物
TWI882569B (zh) TACI-Fc融合蛋白液體藥物製劑
EP3200767A1 (en) Stable, benzyl alcohol-free aqueous solution formulations containing alpha-type interferon
JP4887281B2 (ja) 液体エリスロポエチン製剤
HK1012232B (en) Interferon solution
HK1145990A (zh) PEG-干扰素-β制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160404