CZ287664B6 - Serine protease inhibitors derived from imidazo[1,5a]pyridine - Google Patents
Serine protease inhibitors derived from imidazo[1,5a]pyridine Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287664B6 CZ287664B6 CZ19973812A CZ381297A CZ287664B6 CZ 287664 B6 CZ287664 B6 CZ 287664B6 CZ 19973812 A CZ19973812 A CZ 19973812A CZ 381297 A CZ381297 A CZ 381297A CZ 287664 B6 CZ287664 B6 CZ 287664B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- serine protease
- solution
- pyridine
- Prior art date
Links
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 17
- MLXWMEFKFOSOCP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=C=N[CH]N21 MLXWMEFKFOSOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- -1 9-fluorenylmethyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 12
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ADLJEAHDCMGZSZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;pyridine;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCOC(C)=O.C1=CC=NC=C1 ADLJEAHDCMGZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAKUKAQFBMDKGX-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrate Chemical compound O.CCCCO.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 SAKUKAQFBMDKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXODSFNBDNVJSH-UHFFFAOYSA-N 3,8-diamino-8-hydroxy-5,8a-dihydroimidazo[1,5-a]pyridin-1-one Chemical group NC1=NC(C2N1CC=CC2(O)N)=O RXODSFNBDNVJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUQVKRMFIITHQU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(diaminomethylideneamino)-2-oxohexanoic acid Chemical class OC(=O)C(=O)C(N)CCCNC(N)=N AUQVKRMFIITHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- AILKHAQXUAOOFU-UHFFFAOYSA-N hexanenitrile Chemical compound CCCCCC#N AILKHAQXUAOOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- PECGVEGMRUZOML-CQSZACIVSA-N (2r)-2-amino-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PECGVEGMRUZOML-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- PDRJLZDUOULRHE-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-pyridin-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ZPRHVPHDENDZTP-CABCVRRESA-N (2s)-1-[(2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZPRHVPHDENDZTP-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HBPFWIKVDHYDFG-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(cyclooctylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCCCC1 HBPFWIKVDHYDFG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JQFLYFRHDIHZFZ-RXMQYKEDSA-N (2s)-3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCN[C@@H]1C(O)=O JQFLYFRHDIHZFZ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VVWUWTAURHNLGY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical group C1CCCC2C(C(=O)O)NCCC21 VVWUWTAURHNLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSENYWQRQUNUGD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinolin-2-ium-3-carboxylate Chemical group C1CCCC2CNC(C(=O)O)CC21 NSENYWQRQUNUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSBYWTVHSKTNC-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-5-one Chemical compound O=C1CNCO1 GCSBYWTVHSKTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSROBYZLBGODRN-UHFFFAOYSA-N 1-aminopyrrolidin-2-one Chemical group NN1CCCC1=O LSROBYZLBGODRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCKTCPQIUFRLF-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)C(C(O)=O)CCC2=C1 MHCKTCPQIUFRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQICQZUUHJWGZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethylthiazolidine-4-Carboxylic Acid Chemical group CC1(C)NC(C(O)=O)CS1 OCQICQZUUHJWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEABHMYCRYLVKD-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-2-ylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NCC(=O)O)=CC=C21 SEABHMYCRYLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYRYTHPUNNJQO-CQSZACIVSA-N 2-[[(1R)-1-carboxy-2-phenylethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C(=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WMYRYTHPUNNJQO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(O)=O)CC2=C1 UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYOAMOZLZXDER-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCCC1C(O)=O JWYOAMOZLZXDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)O ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CFNMUZCFSDMZPQ-GHXNOFRVSA-N 7-[(z)-3-methyl-4-(4-methyl-5-oxo-2h-furan-2-yl)but-2-enoxy]chromen-2-one Chemical compound C=1C=C2C=CC(=O)OC2=CC=1OC/C=C(/C)CC1OC(=O)C(C)=C1 CFNMUZCFSDMZPQ-GHXNOFRVSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- RDRZRYQIWRWUGH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CNC1)[S+]1C([O-])=O Chemical group CC(C)(CNC1)[S+]1C([O-])=O RDRZRYQIWRWUGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 1
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical group [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100054965 Mus musculus Adipoq gene Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063628 acarboxyprothrombin Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=CC=C1 HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- RIZWVUHKLNNMSP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;toluene;hydrate Chemical compound O.OC.ClCCl.CC1=CC=CC=C1 RIZWVUHKLNNMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SIUPPTRKFWMXIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n'-propylmethanediimine Chemical compound CCCN=C=NCC SIUPPTRKFWMXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IUUYANMOEMBTBV-FJXQXJEOSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 IUUYANMOEMBTBV-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů imidazo[l,5a]pyridinu, s funkcí inhibitorů serinové proteázy, použitelných pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště pro léčení a prevenci trombóz a jiných onemocnění spojených s trombinem.
Dosavadní stav techniky
Deriváty imidazo[l,5a]pyridinu jsou známy, například 3-amino-6,7,8,8a-tetrahydro-8ahydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)-on se popisují v: Klein a další, Liebigs Ann, Chem. 1623 1637, 1983. U těchto sloučenin se nepopisuje žádná farmakologická účinnost.
Deriváty 3,8-diamino-imidazo[l,5a]pyridin-l(5H)-onu, substituované v poloze 8, podle předkládaného vynálezu, jsou nové sloučeniny, které jsou selektivními reverzibilními inhibitory serinových proteáz, které vyžadují v poloze Pi svých substrátů zbytek bazické kyseliny.
Podstata vynálezu
Vynález se týká inhibitorů serinových proteáz odvozených z imidazo[l,5a]pyridinu, obsahujících jednotku obecného vzorce I
kde Ri znamená atom vodíku, nižší alkylovou nebo acylovou skupinu; R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl; R3 a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl, nebo spolu tvoří skupinu =CH-NR5R6, kde R5 a Rď znamenají nižší alkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
V definici sloučenin vzorce I znamená termín nižší alkyl přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je hexyl, izobutyl, propyl, izopropyl, ethyl a nejvýhodněji methyl.
Termín acylová skupina znamená 1-oxoalkylovou skupinu odvozenou z karboxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako hexanoyl, terc.-butanoyl, propionyl, acetyl a formyl. Výhodnou acylovou skupinou je skupina acetylová.
Serinové proteázy jsou třídou proteolytických enzymů, které katalyzují hydrolýzu specifických peptidových vazeb v proteinových substrátech. Schechter a Berger (Biochem. Biophys. Res. Commun. 27, 157- 162, 1967) navrhli nyní často používané názvosloví pro identifikaci zbytků aminokyselin v substrátech serinových proteáz:
-1 CZ 287664 B6
Substrát: - = rozštěpitelná vazba
..Pn...P4 - P3 - P2 - Pi - Pr - P2- - Py - P4 ...Pn-..
Enzym:
..Sn.-.Sj - S3 - S2 - S1 ~ Sr - S2' - S3' - S4'...Sn'..
Zbytky aminokyselin vedlejších míst (subsites) substrátu na N-konci rozštěpitelné vazby Pi - Pise označují Pb P2 apod. a na C-konci jako Pr, P2- apod. Tato vedlejší místa substrátu odpovídají možným vedlejším místům (Sb S2 apod.) na enzymu, se kterých vazebné interakce probíhají.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory serinových proteáz, které vyžadují v poloze Pi svých substrátů zbytek zásadité aminokyseliny, jako je arginin nebo lyzin. Příklady těchto serinových proteáz jsou trypsin, plazmin, aktivátor urokinázového plazminogenu, kallikreiny, kalpain, akrosin a trombin.
Předkládaný vynález poskytuje analogy peptidových substrátů, které zahrnují pouze zbytky oblasti P substrátů dotyčných enzymů, ve kterých je koncový zbytek P! nahrazen jednotkou 3,8diaminoimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)-onu vzorce I.
Hlavním cílem předkládaného vynálezu je poskytnutí selektivních inhibitorů určitých serinových proteáz, které tvoří část kaskády srážení krve. V této enzymatické kaskádě aktivovaná forma jednoho srážecího faktoru katalyzuje aktivaci dalšího faktoru, což nakonec vede k rychlému vytváření argininem řízené (zbytek Pi substrátu je arginin) serinové proteázy trombinu (faktor Ha) ze svého prekurzoru protrombinu (faktor Π). Poslední proces je katalyzován faktorem Xa, kterým je také argininem řízená serinová proteáza. Trombin, poslední enzym systému srážení, bude štěpit rozpustný protein plazmy fibrinogen za vytvoření fíbrinových monomerů, které se zesítí za vytvoření nerozpustného gelu. Kromě své účasti při regulaci své vlastní produkce a účinnosti je trombin silný agonista krevních destiček, a tím indukuje agregaci krevních destiček. Aktivované destičky tvoří spolu s matrix fibrinového polymeru a zachycenými erytrocyty krevní sraženinu nebo tromb.
Trombin hraje klíčovou úlohu v procesu hemostázy, fyziologického procesu, který zabraňuje krvácení z poraněného krevního řečiště. Hraje také úlohu při trombóze, což je patologický stav, při kterém nevhodná účinnost hemostatického mechanismu umožní vznik intravaskulámího trombu, který vede k přerušení průtoku krve. Trombóza se může vyskytnout jak v tepnách, tak i v žilách.
V současnosti se pro prevenci trombózy používají dva typy antikoagulantů, tj. hepariny a antagonisté vitaminu K. Oba typy působí nepřímo snížením aktivity trombinu. Heparin působí hlavně zrychlením inaktivace trombinu jeho fyziologickými inhibitory jako je antitrombin ΙΠ a heparinový kofaktor II. Heparin působí pouze při parenterálním podání. Antagonisté vitaminu K, z nichž nejznámějším příkladem je derivát kumarinu warfarin, jsou účinné při podávání ústy a působí inhibicí produkce řady koagulačních faktorů vitaminu K (II, VII, IX a X) ve funkční formě. Díky tomuto mechanismu působení mají posledně uvedené prostředky pomalý nástup a zvrat působení. Hlavní klinické problémy spojené s použitím heparinů a kumarinů jsou krvácení a jejich malé a nepředvídatelné terapeutické rozpětí. Existuje proto potřeba vyvinout zlepšené inhibitory koagulace, které například inhibují trombin nebo faktor Xa přímo.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obsahující jednotku 3,8-diamino-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)-onu podle vynálezu jsou inhibitory serinových proteáz, které vyžadují zbytek bazické aminokyseliny (například arginin, lyzin) v poloze Pi svých substrátů. Tyto sloučeniny jsou především schopny interagovat v místě Si primární specificity proteázy. Selektivita při jejich způsobu působení je dále určována substituentem na 8-amino skupině jednotky 3,8-diamino-8ahydroxyimidazo[l,5-a]pyridin-l(5H)-onu. Substituentem může být jakákoli skupina, schopná
-2CZ 287664 B6 interagovat s vedlejšími místy Sn....S2 zvolená z peptidylové skupiny, která je homologní s vedlejšími místy Pn....P2 substrátu dotyčného enzymu nebo může jít o jakýkoliv derivát nebo skupinu napodobující substrátová místa Pn....P2, která se váží na domnělá vedlejší místa Sn...S2 aktivního místa enzymu.
Výhodné provedení předkládaného vynálezu se týká inhibitorů serinových proteáz, jako jsou trombin a faktor Xa, která se účastní procesu trombózy a hemostázy. Inhibitory podle výhodného provedení obsahují jednotku vzorce I a substituent na 8-aminoskupině, který je homologem, derivátem, nebo který napodobuje vedlejší místa P3 - P2 substrátu dotyčné serinové proteázy. V oboru je již známa řada takových P3 - P2 derivátů, jak se například popisuje v: Hauptmann a Markwardt (Seminars in Thrombosis and Hemostatis, 18, 200 - 217, 1992), Jakubowski a další (Annual Reports in Medicinal Chemistry, 27, 99 - 108, 1992) a Shuman a další (J. Med. Chem., 36, 314-319, 1993). Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou deriváty 3,8-diamino-8ahydroxyimidazo[l,5-a]pyridin-l(5H)-onu vzorce I, kde Rb R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku.
Ve výhodnějším provedení se předkládaný vynález týká inhibitorů serinové proteázy vzorce II,
kde Ri, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku; X znamená atom vodíku, R7, R7-O-C(O)-, R7-C(O)-, R7-SO2-, ~(CHR)mCOORg nebo N-ochrannou skupinu, kde R7 je (1—12C)alkyl nebo (2-12C)alkenyl, přičemž tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány skupinami (3-8C)cykloalkyl, (l-óC)alkoxy, OH nebo halogen, nebo R7 znamená (3-8C)cykloalkyl, (4-10C)heterocyklyl, (4-14C)aryl, (7-15C)aralkyl a (8-16C)aralkenyl, přičemž tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány skupinami (l-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (l-óC)alkoxy, OH nebo halogen, a jejich arylové skupiny mohou popřípadě obsahovat heteroatom; každá skupina Rg je nezávisle na sobě atom vodíku nebo má stejný význam jako skupina R7; mje 1, 2 nebo 3; P3 je vazba nebo aminokyselina vzorce -NH-CH[(CH2)PC(O)OH]-C(O)- nebo její esterový derivát ap je 0, 1, 2 nebo 3, -N(benzyl)-CH2-CO~, D-Tiq, Atc, 3-Piq, 1-Piq nebo D-aminokyselina s hydrofobním postranním řetězcem; P2 znamená Pro nebo Pec, popřípadě substituovaný skupinami (1—4C)alkyl, halogen, hydroxy nebo oxo, aminokyselinu zvolenou ze skupiny Gly, Val, Ile, 2,4-MePro, 3,3-Dmp, líc, Thz, Hyp, 2,2-Dmt, 5,5-Dmt, Lac, Apy, Ac5c,
1-Nal a 2-Nal, nebo P2 je aminokyselina vzorce -N[(3-8C)cykloalkyl]-CH2-C(O)-, jejíž kruh může být popřípadě substituován skupinami (l-6C)alkyl, halogen, hydroxy nebo oxo; nebo P2 je vazba, a v tomto případě je také P3 vazba a X je R7-SO2-; nebo P2 a P3 znamenají spolu strukturu vzorce III napodobující dipeptid
který v polohách označených hvězdičkou může být fúzován s benzenovým kruhem a kde R9 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl.
-3CZ 287664 B6
N-ochranná skupina v definici skupiny X je jakákoliv N-ochranná skupina, která se běžně používá v peptidové chemii pro ochranu α-aminoskupiny, jako je terc.-butyloxykarbonylová (Boc) skupina, benzyloxykarbonylová (Z) skupina, 9-fluorenylmethyloxykarbonylová (Fmoc) skupina nebo ftaloylová (Phth) skupina. Další vhodné N-ochranné skupiny mohou být nalezeny v publikacích: T. W. Green a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání (Wiley, N. Y. 1991) a v The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, díl 3, E. Gross a J. Meienhofer, vyd., (Academie Press, New York, 1981).
Termín (1- 12C)alkyl znamená větvenou nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, t-butyl, izopentyl, heptyl, dodecyl apod. Výhodnými alkylovými skupinami jsou (l-6C)alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku. Nejvýhodnější jsou (l-4C)alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, izopropyl, n-butyl a t-butyl.
(2-12C)alkenylová skupina je větvená nebo přímá nenasycená uhlovodíková skupina se 2 až 12 atomy uhlíku. Příklady jsou ethenyl, propenyl, allyl apod.
Termín (l-6C)alkoxy znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíchž alkylová skupina má význam jak je definován výše.
Termín (3-8C)cykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, kterou je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl. Výhodnými cykloalkylovými skupinami jsou cyklopentyl a cyklohexyl.
Termín (4-10C)heterocyklyl znamená substituovanou nebo nesubstituovanou cyklickou uhlovodíkovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, která obsahuje také 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, jako 3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyl. Substituenty na heterocyklické skupině mohou být zvoleny ze skupin jako je (l-6C)alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, dialkylamino nebo nižší alkyl. Termín dialkylamino znamená dialkylaminovou skupinu, kde alkyl má význam nižšího alkylu, jak bylo definováno výše.
(4-14C)arylová skupina je aromatická skupina se 4 až 14 atomy uhlíku. Arylová skupina může dále obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy a může být substituována například skupinami (l-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (l-6C)alkoxy, hydroxy, nitro, amino, dialkylamino nebo halogenu. Příklady arylových skupin jsou fenyl, dimethoxyfenyl, naftyl, 4-bifenyl, imidazolyl, thienyl, benzthienyl, (izo)chinolyl, 3-methyl-8-chinolinyl, indanyl, indolyl apod. Výhodnými arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl.
(7-15C) aralkylové a (8-16C)aralkenylové skupiny jsou alkylové a alkenylové skupiny, substituované jednou nebo více arylovými skupinami, přičemž celkový počet atomů uhlíku je 7 až 15, popřípadě 8 až 16.
Termín halogen znamená fluor, chlór, bróm nebo jód.
Termín esterový derivát znamená jakýkoli vhodný esterový derivát, s výhodou(l-4C)alkylestery, jako jsou methyl-, ethyl- nebo t-butylestery.
Termín hydrofobní postranní řetězec znamená (1-12C)alkyl, popřípadě substituovaný (3-8C)cykloalkylovou skupinou nebo aromatickou skupinou (která může obsahovat heteroatom, například atom dusíku), jako je cyklohexyl, cyklooktyl, fenyl, pyridiny!, naftyl, tetrahydronaftyl apod., přičemž hydrofobní řetězec může být popřípadě substituován substituenty jako je halogen, nitro, trifluormethyl, nižší alkyl (například methyl nebo ethyl), (l-6C)alkoxy (například methoxy), fenyloxy, benzyloxy apod.
Ve sloučeninách podle vzorce III je význam nižšího alkylu v definici R9 jak je popsáno výše.
-4CZ 287664 B6
Zvláště výhodné jsou inhibitory serinové proteázy vzorce II, kde Rb R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku; X znamená atom vodíku, nižší alkyl, acylovou skupinu, R7-SO2-, kde R7 znamená (410C)heterocyklyl, (6—14C)aryl, přičemž tyto arylové skupiny mohou obsahovat heteroatom, nebo X znamená N-ochrannou skupinu; P3 je vazba, přičemž v tomto případě X znamená R7-SO2-, nebo P3 je zvolena ze skupiny D-Phe, D-Nle, D-Dpa, D-MePhe, D-l-Tiq, D-Cyk, D-Phag, DTic, D-Atc, D-2-Nal, D-2-Pal, D-Chg, a D-2-Nag; P2 je zvolena ze skupin Pro, Pec, Gly, Val, Ile, 2,4-MePro, 3,3-Dmp, Ilc, Thz, Hyp, 2,2-Dmt, 5,5-Dmt, Lac, Apy, a Acďc; nebo P2 znamená vazbu, přičemž v tomto případě P3 je také vazba a X znamená R7-SO2-; P2 a P3 znamenají spolu strukturu napodobující dipeptid vzorce III, přičemž polohy označené hvězdičkou jsou fúzovány s benzenem. Zbytky aromatické kyseliny v definici P3 ve vzorci II v těchto výhodných inhibitorech serinové proteázy, například Phe, Dpa, Tiq, Phg, Nal, a Nag, mohou být substituovány v příslušných aromatických kruzích (aromatickém kruhu) skupinami (l-6C)alkyl, (l-óC)alkoxy, halogen, hydroxy nebo nitro. Výhodné fenylalaninové (Phe) nebo fenylglycinové (Phg) deriváty mají v para-polohách fenylové skupiny substituent chloro nebo nitro. V nejvýhodnějším provedení vynálezu je inhibitor serinové proteázy ve formě acetátu.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny kondenzací sloučeniny X-P3-P2-OH s derivátem 3,8-diamino-8a-hydroxyimidazo-[l,5a]pyridin-l(5H)-onu vzorce IV h2n
ve kterém Ri, R2, R3, R4, P2, P3 a X mají výše definované významy.
V případech, kdy X-P3-P2-OH znamená dipeptidylovou skupinu nebo skupinu R7-SO2-P2-OH nebo obsahuje dipeptid napodobující strukturu vzorce III, kondenzaci je možno provádět aktivací funkční skupiny karboxylové kyseliny na jinak vhodně chráněné struktuře způsoby, běžně používanými pro kondenzaci peptidových fragmentů, jako azidovou metodou, metodou směsného anhydridu, metodou aktivovaného esteru nebo s výhodou karbodiimidovou metodou, zvláště s přídavkem katalytických a racemizaci potlačujících sloučenin jako N-hydroxysukcinimid a N-hydroxybenztriazol. Přehled těchto kondenzačních metod, běžných v chemii peptidu, se uvádí v publikaci The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, díl 3, tamtéž.
V případech, kde X znamená R7-SO2 a P2 a P3 znamenají vazbu, kondenzaci je možno provádět použitím aktivovaného sulfonylhalogenidového derivátu, jako je R7-SO2C1, kde R7 má význam jak bylo definováno dříve. Sloučeniny vzorce IV je možno připravit z derivátů kyseliny 3-amino-6-guanidino-2-oxohexanové obecného vzorce V.
-5CZ 287664 B6
RtO-NH
kde R-2 má význam definovaný pro vzorec I a kde Rio a Rn znamenají N-ochrannou skupinu, běžnou v chemii peptidů, a Ri2 znamená nižší alkyl jak bylo definováno výše, odstraněním guanidinovou skupinu chránící skupinu Rio, a potom se získaná sloučenina VI, kde R2 a Rn mají významy jak je uvedeno pro vzorec V, popřípadě alkyluje, acyluje nebo převede na 8-[(amino)methylen]aminový derivát sloučeniny VI v oboru známými způsoby, a potom se skupina Rn odstraní.
Deriváty kyseliny 3-amino-6-guanidino-2-oxohexanové obecného vzorce V je možno připravit zavedením ochranných skupin do α-aminoskupiny a do guanidinové skupiny aminokyseliny argininu nebo argininu substituovaného 2-aIkylem a následnou přeměnou funkční skupiny karboxylové kyseliny na α-ketoester v oboru známými způsoby.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity při výrobě farmaceutických prostředků pro léčení a prevenci trombinem podmíněných a s trombinem spojených onemocnění. Taková onemocnění zahrnují plicní embólii, tromboflebitidu, zúžení tepen trombózou nebo embólií, znovuzúžení tepen během nebo po angioplastice nebo trombolýze, trombózu hlubokých žil, znovuzúžení po poranění tepen nebo invazivních kardiologických postupech, pooperační žilní trombózu nebo embólii, akutní nebo chronickou aterosklerózu, mrtvici, infarkt myokardu, karcinom a metastázy a neurodegenerativní onemocnění.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také být použity jako antikoagulanty in vitro.
Nové sloučeniny vzorce I nebo II, které se mohou vyskytovat ve formě volné báze, mohou být z reakční směsi izolovány ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Farmaceuticky přijatelné soli mohou být také získány reakcí volné báze vzorce I nebo II s organickou kyselinou, jako je kyselina octová, propionová, glykolová, maleinová, malonová, methansulfonová, fumarová, jantarová, vinná, citrónová, benzoová a askorbová.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít jeden nebo více chirálních atomů uhlíku a mohou být proto získány ve formě čistého enantiomeru nebo jako směs enantiomerů nebo jako směs obsahující diastereoizomery. Způsoby získávání čistých enantiomerů jsou dobře známy v oboru, a jde například o krystalizaci solí získaných z opticky aktivních kyselin a racemícké směsi nebo chromatografii na chirálních kolonách.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány enterálně nebo parenterálně a u člověka s výhodou v denní dávce 0,001 - 10 mg na kg tělesné hmotnosti. Ve směsi s vhodnými pomocnými látkami, například jak se popisuje ve standardní referenční publikaci Gennaro a další, Remingtonů Pharmaceutical Sciences (18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparatíons and their Manufacture, mohou být sloučeniny lisovány do pevných dávkovačích jednotek, jako jsou pilulky, tablety, nebo mohou být zpracovány na kapsle nebo čípky. S pomocí vhodných farmaceuticky přijatelných kapalin mohou být sloučeniny také
-6CZ 287664 B6 aplikovány jako injekční preparáty ve formě roztoku, suspenze, emulze, nebo ve formě spreje, například nosního spreje.
Pro výrobu dávkovačích jednotek, například tablet, se používá běžných přídavných látek, jako jsou plniva, barviva, polymemí pojivá apod. Obecně je možno použít jakékoliv farmaceuticky přijatelné přídavné látky, která neinterferuje s funkcí aktivních sloučenin. Vhodnými nosiči pro podávání uvedených sloučenin jsou například laktóza, škrob, deriváty celulózy apod. nebo jejich směsi, použité ve vhodných množstvích.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Ve specifikaci a v nárocích se používají následující zkratky aminokyselin:
Aic = kyselina 2-aminoindan-2-karboxylová
Ac5c = kyselina aminocyklopentan-2-karboxylová
Apy = aminopyrrolidon
Arg = arginin
Atc = kyselina l-aminotetralin-2-karboxylová
Cha = cyklohexylalanin
Chg = cyklohexylglycin
Cyk = cyklooktylalanin
3,3-Dmp = 3,3-dimethylprolin
2,2-Dmt = kyselina 2,2-dimethylthiazolidin-4-karboxylová
5,5-Dmt = kyselina 5,5-dimethylthiazolidirM-karboxylová
Dpa = 3,3-difenylalanin
Hyp = 4-hydroxyprolin
Ilc = kyselina (S)-indolin-2-karboxylová
Lac = 3-amino-2-oxo-l-piperidin(„5-laktam“)
MePhe = a-methylfenylalanin
2-Nag = 2-naftylglycin
1- Nal = 1-naftylalanin
2- Nal = 2-naftylalanin
Nle = norleucin
2- Pal = 2-pyridylalanin
Pec = kyselina pipekolová
Phg = fenylglycin
1-Piq = 1-karboxyperhydroizochinolin
3- Piq = 3-karboxyperhydroizochinolin
Pro = prolin
Thz = kyselina thiazolidin-4-karboxylová
Tic = kyselina l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karboxylová
1-Tiq = l-karboxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Další použité zkratky jsou:
Ac = acetyl
Pmc = 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl v = objem w = hmotnost
Všechny peptidové sekvence uváděné v přihlášce jsou zapisovány podle obecně přijaté konvence, kde N-koncová aminokyselina je nalevo a C-koncová aminokyselina napravo. Jestliže se
-7CZ 287664 B6 neuvádí konfigurace aminokyseliny tak, jak v přírodě se vyskytující, tak i „neproteinové” aminokyseliny, uváděné v této přihlášce, jsou všechny v L-formě.
Vzestupná tenkovrstvá chromatografie (TLC) byla prováděna použitím hotových silikagelových 5 desek (Měrek, F254) v následujících systémech rozpouštědel:
Systém A: dichlormethan - ethylacetát = 9:1 (v/v)
Systém B: n-butanol-pyridin-kyselina octová-voda = 10 : 1 : 1 : 2 (v/v/v/v/)
Systém C: ethylacetát-pyridin-kyselina octová-voda = 63 : 20 : 6 : 11 (v/v/v/v)
Systém D: n-butanol-pyridin-kyselina octová-voda = 6:1:1:2 (yMvhď)
Systém E: toluen-ethanol = 8:2 (v/v)
Systém F: ethylacetát-pyridin-kyselina octová-voda = 63 : 10 : 3 : 5,5 (v/v/v/v)
Systém G: dichlormethan-ethylacetát = 95 : 5 (v/v)
Systém H: ethylacetát-pyridin-kyselina octová-voda = 6:2:2: 1 (v/v/v/v)
Příklad 1 (schéma I)
3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)-on (6)
A: N“, Νδ, N-tri-benzyloxykarbonyl-L-arginin methylester (Z-Arg(Z2)OMe; J).
Να, Νδ, N-tri-benzyloxykarbonyl-L-arginin (40 g), připravený podle popisu v (Jetten a další, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6025-6028), byl rozpuštěn ve směsi dichlormethanu (1080 ml) a methanolu (120 ml). K tomuto roztoku byl přidán 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,1,3,335 tetramethyluroniumtetrafluorborát (TBTU; 22,4 g) a potom byl k roztoku přidáván triethylamin až do dosažení pH 8. Směs byla 1 h míchána při pokojové teplotě a potom byl roztok důkladně promyt vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, usušen a odpařen za poskytnutí pevného zbytku, který byl krystalizován z methanolu. Výtěžek: 35 g, Rf 0,60 (systém G).
B: N“, Νδ, N-tri-benzyloxykarbonyl-L-arginal (Z-Arg(Z2-H; 2).
K míchanému roztoku Z-Arg(Z2)-OMe (90 g) v suchém dichlormethanu (700 ml) byl po kapkách při -78 °C přidáván roztok diizobutylaluminiumhydridu v hexanu (180 ml; 1 M). Směs 45 byla při -78 °C míchána lha potom byl přidán roztok koncentrované kyseliny chlorovodíkové % (v/v) v ethanolu až do dosažení pH 2. Směs byla extrahována dichlormethanem. Extrakty byly promyty vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, sušeny (síran sodný) a odpařeny za poskytnutí surového produktu (25 g), který byl zpracován bez dalšího čištění, Rf 0,48 (systém A).
C: 2-acetoxy-3-(benzyloxykarbonylamino)-6-(dibenzyloxykarbonylguanidino)hexannitril (3).
Do předem ochlazeného roztoku Z-Arg(Z2)-H (30 g) v dichlormethanu (700 ml) byl současně za 55 míchání přidáván roztok kyanidu sodného (28 g) a triethylbenzylamoniumchloridu (35 g) ve vodě
-8CZ 287664 B6 (700 ml) a acetanhydridu (14 ml). Směs byla 30 min míchána při teplotě 0 - 5 °C. Organická vrstva byla oddělena a potom promyta vodou a vodným roztokem soli, usušena (síran sodný) a odpařena za poskytnutí zbytku, který byl chromatografován na silikagelu. Elucí roztokem dichlormethan/ethylacetát (95 : 5, v/v) byl získán pevný produkt (17 g). Rf 0,76 (systém A).
D: methylester kyseliny 3-(benzyloxykarbonylamino)-6-(dibenzyloxykarbonylguanidino)-2hydroxyhexanové(4).
2-acetoxy-3-(benzyloxykarbonylamino)-6-(dibenzyloxykarbonylguanidino)hexannitril (6,0 g) byl rozpuštěn ve směsi diethylethyletheru a methanolu (3 : 1 v/v; 140 ml). Při -78 °C byl roztokem probubláván plynný chlorovodík až do dosažení 3 M roztoku. Směs byla míchána 16 hodin při 5 °C a potom byla extrahována dichlormethanem. Spojené extrakty byly promyty vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, sušeny (síran sodný) a odpařeny za získání gumy (6,1 g). Rf 0,48 (systém A).
E: methylester kyseliny 3-(benzyloxykarbonylamino)-6-(dibenzyloxykarbonylguanidino)-2oxohexanové (5).
K předchlazenému roztoku methylesteru kyseliny 3-(benzyloxykarbonylamino)-6(dibenzyloxykarbonylguanidino)-2-hydroxyhexanové (1,3 g) v acetonu (130 ml) byla pomalu přidávána kyselina chromová (1,3 ml 8N roztoku ve vodné kyselině sírové). Směs byla míchána 1 h při 0 °C a potom vlita do ledové vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a sušena ve vakuu za poskytnutí bílé pevné látky (1,15 g). Rf 0,80 (systém A).
F: 3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)-on (6).
K roztoku methylesteru kyseliny 3-(benzyloxykarbonylamino)-6-(dibenzyloxykarbonylguanidino)-2-oxohexanové (644 mg) v dimethylformamidu (20 ml) byla přidána kyselina chlorovodíková (1,04 ml 1 M vodného roztoku) a paladium na aktivním uhlí (Pd/C 10 %; 64 mg). Roztokem byl probubláván plynný chlorovodík až do skončení reakce, jejíž průběh byl sledován tenkovrstvou chromatografií. Reakční směs byla odfiltrována pro odstranění katalyzátoru. Filtrát byl odpařen ve vakuu za poskytnutí oleje (320 mg). Rf 0,50 (systém B).
Příklad 2 (schéma I)
N8(D-fenylalanylpropyl)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridinl(5H)-on (8)
K roztoku Boc-D-Phe-Pro-OH (0,41 g) v dimethylformamidu (10 ml) byl postupně přidáván 1hydroxy-benzotriazol (233 mg) a dicyklohexylkarbodiimid (261 mg) při udržování teploty na 0-5 °C. Reakční směs byla 15 min míchána a potom byl přidán roztok 3,8-diamino-6,7,8,8atetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)-onu (192 mg) v dimethylformamidu (10 ml), jehož pH bylo předem nastaveno na 7 přídavkem triethylaminu. Roztok byl při pokojové teplotě míchán 16 h a vysrážená dicyklohexylurea byla odfiltrována. Filtrát byl odpařen na malý objem. Byl přidán n-butanol a potom byl roztok promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, usušen (síran sodný) a odpařen dosucha za získání sloučeniny, chráněné N“-Boc 7 (0,89 g). Rf 0,50 (systém C).
Surový produkt byl rozpuštěn při 0 °C v 90% vodné kyselině trifluoroctové (15 ml) s obsahem anisolu (0,43 ml). Směs byla 2 h míchána při pokojové teplotě a potom odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi terc.-butanol-voda (1:1; v/v) a po částech byl přidáván Dowex-2
-9CL 287664 B6 (X-8, acetátová forma), dokud pH roztoku nestouplo na 5 - 6. Iontoměničová pryskyřice byla odfiltrována a filtrát byl potom lyofílizován. Produkt byl chromatografován na silikagelu. Eluce roztokem n-butanol-pyridin-kyselina octová-voda (8 : 1 : 1 : 2; v/v) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu 8 (120 mg). Rf 0,70 (systém D). Spektrální data NMR byla v souhlase se strukturou 5 o konfiguraci 8 S, 8aR.
-10CZ 287664 B6
Schéma I
Z —NH ^ΕΞΝΗ
Z -NH
- 11 CZ 287664 B6
Příklad 3
N8(N“(methyl)-D-fenylalanylprolyl)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8ahydroxyimidazof 1,5a]pyridin-l(5H)-on
A: Z-N(Me)-D-Phe-OH
Karbobenzoxychlorid (6,4 mmol) byl přidán k roztoku H-N(Me)-D-Phe-OH (4,0 mmol) a hydroxidu sodného (4,0 mmol) ve směsi dioxan-voda (1:1, v/v)). Roztok byl míchán 24 h při udržování pH na 12 přídavkem hydroxidu sodného (4N roztok ve vodě). Reakční směs byla extrahována diethyletherem pro odstranění nadbytku karbobenzoxychloridu. Vodná kyselina chlorovodíková byla k roztoku přidávána až do dosažení pH2. Vysrážený produkt byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena (síran sodný) a odpařena ve vakuu za poskytnutí sirupu (76 %). Rf 0,45 (systém E).
B: Z-N(Me)-D-Phe-Pro-OMe
Z-N(Me)-D-Phe-OH (3 mmol), H-Pro-OMe.HCl (3 mmol) a N-hydroxybenztriazol (6 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (20 ml). K roztoku byl přidáván 4-ethylmorfolin až do dosažení pH 6,5 a potom byl roztok ochlazen na 0 °C. K ochlazenému roztoku byl pomalu přidáván roztok dicyklohexylkarbodiimidu (3,3 mmol) v dimethylformamidu (5 ml). Směs byla míchána 1 h při 0 °C a potom 16 h při pokojové teplotě. Vysrážená dicyklohexylurea byla odfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu za poskytnutí sirupu, který byl rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl potom promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného a hydrogensíranu sodného a roztokem soli, sušen (síran sodný) a odpařen ve vakuu za poskytnutí pěny (96 %). Rf 0,47 (systém E).
C: Z-N(Me)-D-Phe-Pro-OH
K roztoku Z-N(Me)-D-Phe-Pro-OMe (3 mmol) ve směsi dioxan-voda (1 : 1, v/v) byl za míchání přidán hydroxid sodný (6 mmol; 4N vodný roztok). Roztok byl 16 g udržován při pokojové teplotě. Roztok byl zředěn vodou a extrahován diethyletherem. Potom byla k roztoku přidávána kyselina chlorovodíková až do dosažení pH2. Vysrážený produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (síran sodný) a odpařeny za poskytnutí pěny (0,94 g; 77 %). Rf 0,22 (systém E).
D: V názvu uvedená sloučenina byla připravena reakcí 3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8ahydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)onu a Z-N(Me)-D-Phe-Pro-OH s použitím metody popsané v příkladě 2, následovanou odstraněním N“-benzyloxykarbonyl chránící skupiny katalytickou dehydrogenací. Rf 0,60 (systém C).
Příklad 4
N8(D-difenylalanylprolyl)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridinl(5H)on
- 12CZ 287664 B6
A: Z-D-Dpa-OH
Roztok N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu (Z-ONSu; 2,0 mmol) vdioxanu (15 ml) byl pomalu přidáván za míchání k roztoku D-difenylalaninu (H-D-Dpa-OH; 2,0 mmol) v 10 % (w/v) vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla 2 dny míchána a potom byla promyta diethyletherem. Vodný roztok byl okyselen přídavkem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 - 2. Vysrážený produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (síran sodný) a odpařeny za poskytnutí oleje (0,74 g; 100 %). Rf 0,77 (systém E).
B: Z-D-Dpa-Pro-OtBu
ZD-Dpa-OH (2,0 mmol), H-Pro-OtBu.HCl (2,0 mmol) a N-hydroxybenztriazol (4 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (15 ml). K míchanému roztoku byl přidáván 4-ethylmorfolin až do dosažení pH 6,5, potom byl roztok ochlazen na 0 °C. K chladné reakční směsi byl pomalu přidáván roztok dicyklohexylkarbodiimidu (2,2 mmol) v dimethylformamidu (4 ml), a roztok byl potom 1 h míchán při 0 °C a potom 16 h při pokojové teplotě. Vysrážená dicyklohexylurea byla odfiltrována a filtrát odpařen ve vakuu za poskytnutí sirupu, který byl rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl potom promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného, hydrogensíranu sodného a roztokem soli, usušen (síran sodný) a odpařen ve vakuu za poskytnutí oleje (0,88 g; 83 %). Rf 0,69 (systém E).
C: Z-D-Dpa-Pro-Oh
Z-D-Dpa-Pro-OtBu (1,67 mmol) byl rozpuštěn při 0 °C v 90 % vodné kyselině trifluoroctové (15 ml) s obsahem anisolu (0,43 ml). Směs byla 30 min míchána při pokojové teplotě a potom odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diethyletherem za poskytnutí pevné látky (0,33 g; 42 %). Rf 0,53 (systém E). FAB-MS: mm 472
D: V názvu uvedená sloučenina byla připravena reakcí 3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8ahydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)onu a Z-D-Dpa-Pro-OH s použitím metody popsané v příkladu 2, následovanou odstraněním skupiny chránící N“-benzyloxykarbonylovou skupinu katalytickou dehydrogenací. Rf 0,40 (systém C).
Příklad 5
N8(H-D-Phe-Ilc)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)on
A: Z-D-Phe-Ilc-OH
K roztoku kyseliny (S)-indolin-2-karboxylové (1 mmol; 163 mg) a N-karboxy anhydridu Z-DPhe-OH (4 mmol; 1,3 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 4-ethylmorfolin (1 mmol). Směs byla 16 h míchána při pokojové teplotě a potom bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn protiproudým rozdělováním v systému rozpouštědel dichlormethan-methanol-toluen-voda (5 : 8 : 5 : 3; v/v/v/v) za poskytnutí Z-D-Phe-Ilc-OH v kvantitativním výtěžku (0,45 g). Rf 0,60 (systém F). FAB-MS: mm 444.
-13 CZ 287664 B6
B: N8(Z-Phe-Ilc)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridinl(5H)on
K dimethylformamidovému (12 ml) roztoku Z-D-Phe-Ilc-OH (0,67 mmol; 300 mg) a 3,8diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)onu (0,71 mmol; 320 mg) byl přidán 4-ethylmorfolin (0,67 mmol). Potom byl k roztoku přidán N-hydroxybenztriazol (1,1 mmol; 150 mg) a dicyklohexylkarbodiimid (0,71 mmol; 147 mg) a teplota byla udržována na 0-2 °C. Směs byla při této teplotě míchána lh a dále 16 h při pokojové teplotě. Dicyklohexylurea byla odfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v n-butanolu. Roztok byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušen (síran sodný) a odpařen ve vakuu za poskytnutí pěny (322 mg; 70 %). Rf 0,37 (systém C).
C: K roztoku produktu příkladu 5 B (0,43 mmol; 300 mg) v methanolu (10 ml) bylo přidáno paladium na aktivním uhlí (Pd/c 10 %; 30 mg). Roztokem byl probubláván plynný vodík za míchání po dobu 16 h. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na oxidu hlinitém (Lichroprep AloxT; 25-30μτη). Elucí směsí ethylacetát-pyridin-kyselina octová-voda (63:20:6:11; v/v/v/v) byla získána v názvu uvedená sloučenina (135 mg; 45 %). Rf 0,35 (systém C).
Příklad 6
Podobným způsobem jako v příkladech 1 až 5 byly připraveny tyto sloučeniny;
N8(H-D-MePhe-Pro)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridinl(5H)on
N8(H-D-l-Tiq-Pro)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridinl(5H)on
Ns(H-D-Nle-Pro)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)on
N8(Pmc-Gly)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)on
N8(Phth-Gly)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)on
N8(H-D-Atc-Pro)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)on N8(H-D-Phe-Pro)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[ 1,5a]pyridin-1 (5H)on
N8(H-D-2-Nag-Pro)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridinl(5H)on
N8(H-D-Phe-3,3-Dmp)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridinl(5H)on
N8(H-D-Phe-2,4-MePro)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridinl(5H)on
N8(H-D-Phe-2,2-Dmt)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridinl(5H)on
N8(H-D-Phe-5,5-Dmp)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridinl(5H)on
-14CZ 287664 B6
N8(H-D-Phe-Thz)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)on N8(H-D-Phe-Hyp)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridinl(5H)on
Příklad 7
N8[2-(S)[4(R)-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-l,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-2H-2benzazepin-2-yl] l-oxopropyl]-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[ 1,5a]pyridin-l(5H)on
A: N-ftaloyl-D-fenylalanyl-L-alaninmethylester
K roztoku hydrochloridu L-alaninmethylesteru (1,15 g, 8,3 mmol) v dichlormethanu (20 ml byl přidán triethylamin (1,15 ml, 8,3 mmol), následovaný N-ftaloyl-D-fenylalaninem (2,44 g, 8,3 mmol) a N-hydroxybenztriazolem (1,27 g, 9,1 mmol). Směs byla míchána, dokud se nevytvořil čirý žlutý roztok. Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl-3-ethyl]karbodiimid (1,74 g, 9,1 mmol). Po míchání při pokojové teplotě 64 h byl roztok zředěn dichlormethanem (50 ml). Byl přidán vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (1N; 50 ml) a výsledná suspenze byla zfiltrována. Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta postupně vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1N; 15 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vodou (50 ml) a roztokem soli (50 ml). Organický extrakt byl sušen (síran sodný) a odpařen za poskytnutí 2,50 g (80 %) krystalického materiálu. Analytický vzorek byl krystalizován ze směsi ethylacetát/heptan, teplota tání 118 - 120 °C.
B: N-ftaloyl-D-fenylalanyl-L-alanin
K roztoku N-ftaloyl-D-fenylalanyl-L-alaninmethylesteru (1,46 g, 3,8 mmol) v acetonu (20 ml) byla přidána voda (11 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (6 ml). Směs byla vařena 3,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo filtrací izolováno 0,80 g (2,1 mmol) v názvu uvedené sloučeniny. Matečný louh byl koncentrován pro odstranění acetonu a vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (3 x 20 ml). Organické vrstvy byly extrahovány nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 25 ml). Spojené vodné extrakty byly promyty ethylacetátem (25 ml) a pH bylo nastaveno koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 1. Byl přidán ethylacetát (50 ml), vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml). Spojené ethylacetátové extrakty byly promyty roztokem soli (2 x 50 ml), sušeny (síran sodný) a odpařeny za poskytnutí 0,50 g v názvu uvedené kyseliny. Celkový výtěžek 1,30 g (3,6 mmol, 92 %). Krystaly z methanolu, teplota tání 241 až 242 °C.
C: 3-[2(R)-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-y l)^l(S)-methy 1- l-oxo-3-fenylpropyl]5-oxazolidinon
K roztoku N-ftaloyl-D-fenylalanyl-L-alaninu (0,50 g, 1,4 mmol) v suchém dichlormethanu byl přidán přebytek paraformaldehydu (0,50 g) a molekulárního síta 4 A (2,5 g). Suspenze byla míchána 30 min při pokojové teplotě. Byla přidána kyselina triflová (trifluormethansulfonová) (120 μΐ, 1,4 mmol) a míchání pokračovalo 24 h. Roztok byl zfiltrován, promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a roztokem soli (25 ml). Organická fáze byla sušena (síran sodný) a odpařena dosucha. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně (silikagel, ethylacetát/heptan 1 : 2) za poskytnutí 400 mg (1,1 mmol, 80%) v názvu uvedené sloučeniny. Rf (ethylacetát/heptan 2 : 1) 0,45.
-15CZ 287664 B6
D: Kyselina 4(R)-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-a(S)-methyl-l,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-2H-2-benzazepin-2-octová
Oxazolidinon (250 mg, 0,7 mmol) získaný jak bylo popsáno výše byl rozpuštěn v suchém dichlormethanu (1 ml) a přidán do kyseliny triflové (1 ml). Směs byla 2 h důkladně míchána. Po rozředění reakční směsi dichlormethanem (10 ml) bylo opatrně přidáno 15 ml vody za stálého důkladného míchání. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli (25 ml), sušeny (síran sodný) a odpařeny. Zbytek byl krystalizován ze směsi ethanol/diethylether za poskytnutí 150 mg (0,4 mmol, 60 %) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 209 - 210 °C.
E: N8[2-(S)[4(R)-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-l,3,4,5-tetrahydro-3-oxt>-2H2-benzazepin-2-yl]l-oxopropyl]-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[ 1,5a]pyridin-1 (5H)on
K roztoku 3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)onu . 2HC1 (90 mg, čistota 57 %, 0,19 mmol) v suchém dimethylformamidu (15 ml) byla přidána kyselina popisovaná v bodě D (75 mg, 0,19 mmol). pHbylo nastaveno 4-ethylmorfolinem na 7,4 a byl přidán N-hydroxybenztriazol (45 mg, 0,3 mmol). Po ochlazení na 0 °C byl přidán dicyklohexylkarbodiimid (42 mg, 0,2 mmol) a výsledný roztok byl 3 g míchán při 0 °C a dále 33 h při pokojové teplotě. Roztok byl částečně odpařen a bylo přidáno několik kapek vody. Roztok byl míchán 30 min, zfiltrován a odpařen dosucha. Čištěním chromatografii na koloně (oxid hlinitý; eluce směsí ethylacetát : pyridin : kyselina octová : voda = 6/2/2/1, nInInIn) bylo > získáno 75 mg v názvu uvedené sloučeniny. Rf 0,65 (systém H).
Příklad 8
3-[[(dimethylamino)methylen]amino]-N8(2-naftylsulfonyl)-8-amino-6,7,8,8a-tetrahydro-8ahydroxyimidazo[ 1,5a]pyridin-l (5H)on
K roztoku 3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)onu (100 mg) v dimethylformamidu (10 ml) byl přidáván triethylamin až do dosažení pH 8. Potom bylo ke směsi postupně za míchání přidáno 135,5 mg 2-naftylsulfonylchloridu a ekvimolámí množství triethylaminu. Směs byla 16 h míchána při pokojové teplotě a potom byly odstraněny těkavé látky. Zbytek byl čištěn chromatografii na koloně (silikagel, ethylacetát - pyridin kyselina octová - voda = 5:2:2: 1; nInInIn} za získání v názvu uvedené sloučeniny (12,6 mg). Rf 0,45 (systém C).
Příklad 9
N8(2-naftyIsulfonyl)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridinl(5H)on
K roztoku 3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydr<>-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)onu (257 mg) v dimethylformamidu (10 ml) byl přidáván triethylamin až do dosažení pH 8. Potom byly postupně za míchání přidávány 2-naftylsulfonylchlorid (227 mg) a ekvimolámí množství triethylaminu. Směs byla míchána 16 h při pokojové teplotě a potom byly odstraněny těkavé látky. Zbytek byl čištěn chromatografii na koloně (silikagel, ethylacetát - pyridin - kyselina octová - voda = 5:2:2: 1; v/v/v/v) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (26 mg). Rf 0,30 (systém C).
- 16CZ 287664 B6
Příklad 10
N8[N“(2-naftylsulfonyl)glycyl]-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[l,5a]pyridin-l(5H)on
N“(2-naftylsulfonyl)glycin (2-Nas-Gly-OH; 1,0 mmol), připravený kondenzací 2-naftylsulfonylchloridu a methylglycinátu, následovanou saponifikací methylesteru ve vodném hydroxidu sodném, 3,8-diamino-6,7,8,8a-tetrahydro-8a-hydroxyimidazo[ 1,5a]py ridin— l(5H)on. 2HC1 (1,0 mmol) a N-hydroxybenztriazol (2,0 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (15 ml). pH roztoku bylo nastaveno přídavkem 4-ethylmorfolinu na 6,5 a potom byl roztok ochlazen na 0 °C a byl přidán dicyklohexylkarbodiimid (1,1 mmol). Směs byla 1 hodinu míchána při 0 °C a dále 17 h při pokojové teplotě. Vysrážená dicyklohexylurea byla odfiltrována a filtrát byl odpařen za poskytnutí zbytku, který byl rozpuštěn v butanolu. Organický roztok byl promyt 5 % (w/v) roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli a butanol byl odstraněn ve vakuu. Surový produkt byl poté čištěn chromatografií na oxidu hlinitém (Alox R; 25 - 40 pm) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (70 mg). Rf 0,40 (systém H).
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Inhibitory serinové proteázy obecného vzorce I odvozené z imidazo[l,5a]pyridinu, obsahující jednotku (I) , kde Ri znamená atom vodíku, (l-6C)alkylovou nebo -CO(l-6C)alkylovou skupinu;R2 znamená atom vodíku nebo (l-6C)alkyl;R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, (l-6C)alkyl nebo spolu tvoří skupinu =CHNR5R6, kde R5 a Rď znamenají (l-6C)alkyl;přičemž jednotka vzorce I je navázána na skupinu Y, která je schopna interagovat s vedlejšími částmi Sn ... S2 aktivního místa serinové proteázy, a která je zvolena z peptidylové skupiny homologní s vedlejšími místy Pn-P2 substrátu serinové proteázy, a derivátu nebo skupiny napodobující místa Pn-P2 substrátu;nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.- 174
- 2. Inhibitory serinové proteázy odvozené z imidazo[l,5a]pyridinu podle nároku 1, kde Rb R2, R3 a R, znamenají atom vodíku.
- 3. Inhibitory serinové proteázy odvozené z imidazo[l,5a]pyridinu podle nároku 2 obecného vzorce II,X-P3-P2 —NHj2 Xq kde Ri, R-2, R3 a R4 znamenají atom vodíku;X znamená atom vodíku, R7, Rt-O-C(O)-, Rt-C(O)-, Rt-SO2- -(CHR8)mCOORs nebo skupinu terc.-butyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethyloxykarbonyl nebo ftaloyl, kde R7 je (l-12C)alkyl nebo (2-12C)alkenyl, přičemž tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány skupinami, kterými jsou (3-8C)cykloalkyl, (l-óC)alkoxy, OH nebo halogen, nebo R7 znamená substituent ze skupiny (3-8C)cykloalkyl; cyklická uhlovodíková skupina s 4 až 10 atomy uhlíku obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, O a S, nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami (l-óC)alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, dialkylamino a alkyl, kde alkyl znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; (4-14C)aryl; (l-6C)alkylová skupina substituovaná alespoň jednou (4-14C)arylovou skupinou, přičemž celkový počet atomů uhlíku je 8 až 16; a (2-12C) alkenyl substituovaný alespoň jednou (4-14C)arylovou skupinou, přičemž celkový počet atomů uhlíku je 8 až 16, přičemž tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány skupinami, kterými jsou (l-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (l-6C)alkoxy, OH nebo halogen, a jejich arylové skupiny mohou popřípadě obsahovat atom N, O nebo S; každá skupina R& je nezávisle na sobě atom vodíku nebo má stejný význam jako skupina R7;m je 1,2 nebo 3;P3 je vazba nebo aminokyselina vzorce-NH-CH[(CH2)pC(O)OH]-C(O)- nebo její (l-4C)alkylester a p je 0, 1, 2 nebo 3, -N(benzyl)-CH2-CO-, D-Tiq, Atc, 3-Piq, 1-Piq nebo D-aminokyselina shydrofobním postranním řetězcem, kde hydrofobní postranní řetězec je (1—12C)alkyl, popřípadě substituovaný (3-8C)cykloalkylovou skupinou nebo aromatickou skupinou zvolenou ze skupiny fenyl, pyridinyl, naftyl a tetrahydronaftyl, která může obsahovat atom N, O nebo S; atomem halogenu, skupinou nitro, trifluormethyl, (1—6C)alkyl, (l-óC)alkoxy, fenyloxy a benzyloxy;P2 znamená Pro nebo Pec, popřípadě substituovaný skupinami (1—4C)alkyl, halogen, hydroxy nebo oxo, nebo aminokyselinu zvolenou ze skupiny Gly, Val, Ile, 2,4-ŇíePro, 3,3-Dmp, Ilc, Thz, Hyp, 2,2-Dmt, 5,5-Dmt, Lac, Apy, Ac5c, 1-Nal a 2-Nal, nebo P2 je aminokyselina vzorce -N[(3-8C)cykloalkyl]-CH2-C(O)-, jejíž kruh může být popřípadě-18CZ 287664 B6 substituován skupinami, kterými jsou (l-óC)alkyl, halogen, hydroxy nebo oxo; nebo P2 je vazba, a v tomto případě je také P3 vazba a X je R7-SO2-; neboP2 a P3 znamenají spolu strukturu vzorce III napodobující dipeptid který v polohách označených hvězdičkou může být fúzován s benzenovým kruhem a kde R9 znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 4. Inhibitory serinové proteázy odvozené z imidazo[l,5a]pyridinu podle nároku 3, obecného vzorce II, kdeX znamená atom vodíku, (l-6C)alkyl, skupinu -CO(l-6C)alkyl, R7-SO2-, kde R7 znamená cyklickou uhlovodíkovou skupinu s 4 až 10 atomy uhlíku obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, O a S, nesubstituovanou nebo substituovanou skupinami (16C)alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, dialkylamino a alkyl, kde alkyl znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a skupinu (6-14C)aryl obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, O a S; nebo X znamená skupinu terc.butyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethyIoxykarbonyl nebo ftaloyl;P3 je vazba, přičemž v tomto případě X znamená R7-SO2-, nebo P3 je zvolena ze skupiny DPhe, D-Nle, D-Dpa, D-MePhe, D-l-Tiq, D-Cyk, D-Phg, D-Tic, D-Atc, D-2-Nal, D-2Pal, D-Chg, a D-2-Nag;P2 je zvolena ze skupin Pro, Pec, Gly, Val, Ile, 2,4-MePro, 3,3-Dmp, Ilc, Thz, Hyp, 2,2-Dmt, 5,5-Dmt, Lac, Apy, a Ac5c; nebo P2 znamená vazbu, přičemž v tomto případě P3 je také vazba a X znamená R7-SO2-; neboP2 a P3 znamenají spolu strukturu napodobující dipeptid vzorce III, přičemž polohy označené hvězdičkou jsou fúzovány s benzenem.
- 5. Inhibitory serinové proteázy odvozené z imidazo[l,5a]pyridinu podle některého z nároků 1 až 4, které jsou ve formě acetátu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95201448 | 1995-06-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ381297A3 CZ381297A3 (cs) | 1998-04-15 |
| CZ287664B6 true CZ287664B6 (en) | 2001-01-17 |
Family
ID=8220349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973812A CZ287664B6 (en) | 1995-06-02 | 1996-05-29 | Serine protease inhibitors derived from imidazo[1,5a]pyridine |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5916888A (cs) |
| EP (1) | EP0830371B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11505859A (cs) |
| KR (1) | KR19990022162A (cs) |
| AR (1) | AR002752A1 (cs) |
| AT (1) | ATE198208T1 (cs) |
| AU (1) | AU704970B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608978A (cs) |
| CA (1) | CA2222960A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287664B6 (cs) |
| DE (1) | DE69611298T2 (cs) |
| DK (1) | DK0830371T3 (cs) |
| ES (1) | ES2154408T3 (cs) |
| GR (1) | GR3035321T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9801810A3 (cs) |
| IL (1) | IL118323A (cs) |
| MX (1) | MX9709340A (cs) |
| NO (1) | NO975534L (cs) |
| NZ (1) | NZ310438A (cs) |
| PL (1) | PL323730A1 (cs) |
| PT (1) | PT830371E (cs) |
| RU (1) | RU2175327C2 (cs) |
| TR (1) | TR199701483T1 (cs) |
| TW (1) | TW445146B (cs) |
| WO (1) | WO1996038470A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA964008B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6358928B1 (en) | 1999-11-22 | 2002-03-19 | Enzyme Systems Products | Peptidyl sulfonyl imidazolides as selective inhibitors of serine proteases |
| KR100669498B1 (ko) * | 2000-03-24 | 2007-01-15 | 주식회사 삼양제넥스 | 세린 프로테이즈 저해제 및 그것을 함유하는 패혈증 치료제 |
| US20040018984A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-29 | Mizuo Miyazaki | Methods for preventing adhesion formation using protease inhibitors |
| EP1479680A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Azaindole derivatives as Factor Xa inhibitors |
| US7968708B2 (en) * | 2006-12-06 | 2011-06-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Azepans and methods for making and using same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1233860B (it) * | 1988-02-08 | 1992-04-21 | Isf Spa | Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa |
-
1996
- 1996-05-20 IL IL11832396A patent/IL118323A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 ZA ZA964008A patent/ZA964008B/xx unknown
- 1996-05-29 HU HU9801810A patent/HUP9801810A3/hu unknown
- 1996-05-29 DE DE69611298T patent/DE69611298T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 PL PL96323730A patent/PL323730A1/xx unknown
- 1996-05-29 AT AT96918638T patent/ATE198208T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 CZ CZ19973812A patent/CZ287664B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 KR KR1019970708641A patent/KR19990022162A/ko not_active Ceased
- 1996-05-29 RU RU98100066/04A patent/RU2175327C2/ru active
- 1996-05-29 ES ES96918638T patent/ES2154408T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-29 AU AU61233/96A patent/AU704970B2/en not_active Ceased
- 1996-05-29 TR TR97/01483T patent/TR199701483T1/xx unknown
- 1996-05-29 BR BR9608978A patent/BR9608978A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-29 JP JP8536178A patent/JPH11505859A/ja active Pending
- 1996-05-29 NZ NZ310438A patent/NZ310438A/xx unknown
- 1996-05-29 PT PT96918638T patent/PT830371E/pt unknown
- 1996-05-29 US US08/973,255 patent/US5916888A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 EP EP96918638A patent/EP0830371B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-29 DK DK96918638T patent/DK0830371T3/da active
- 1996-05-29 WO PCT/EP1996/002298 patent/WO1996038470A1/en not_active Ceased
- 1996-05-29 MX MX9709340A patent/MX9709340A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 CA CA002222960A patent/CA2222960A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-31 AR ARP960102815A patent/AR002752A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-10 TW TW085106978A patent/TW445146B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-01 NO NO975534A patent/NO975534L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-31 GR GR20010400148T patent/GR3035321T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TR199701483T1 (xx) | 1998-03-21 |
| NZ310438A (en) | 1999-11-29 |
| EP0830371A1 (en) | 1998-03-25 |
| DE69611298D1 (de) | 2001-01-25 |
| IL118323A (en) | 1999-11-30 |
| US5916888A (en) | 1999-06-29 |
| EP0830371B1 (en) | 2000-12-20 |
| BR9608978A (pt) | 1999-06-29 |
| GR3035321T3 (en) | 2001-04-30 |
| PT830371E (pt) | 2001-04-30 |
| RU2175327C2 (ru) | 2001-10-27 |
| TW445146B (en) | 2001-07-11 |
| ATE198208T1 (de) | 2001-01-15 |
| AU704970B2 (en) | 1999-05-13 |
| CZ381297A3 (cs) | 1998-04-15 |
| AU6123396A (en) | 1996-12-18 |
| IL118323A0 (en) | 1996-09-12 |
| PL323730A1 (en) | 1998-04-14 |
| JPH11505859A (ja) | 1999-05-25 |
| HUP9801810A3 (en) | 1999-05-28 |
| HUP9801810A2 (hu) | 1998-11-30 |
| DE69611298T2 (de) | 2001-05-31 |
| KR19990022162A (ko) | 1999-03-25 |
| NO975534D0 (no) | 1997-12-01 |
| ZA964008B (en) | 1997-07-11 |
| AR002752A1 (es) | 1998-04-29 |
| MX9709340A (es) | 1998-02-28 |
| CA2222960A1 (en) | 1996-12-05 |
| NO975534L (no) | 1998-01-30 |
| DK0830371T3 (da) | 2001-02-26 |
| WO1996038470A1 (en) | 1996-12-05 |
| ES2154408T3 (es) | 2001-04-01 |
| HK1009454A1 (en) | 1999-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU680565B2 (en) | Antithrombotic amidinophenylalanine and amidinopyridylalanine derivatives | |
| EP0276436B1 (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| US5714485A (en) | Piperidine and hexahydropyridazine thrombin inhibitors | |
| US6034067A (en) | Serine protease inhibitors | |
| JP4152900B2 (ja) | βシート模倣物およびプロテアーゼインヒビターとしてのその使用 | |
| CA2217682A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| PL181306B1 (en) | Anticoagulants | |
| CA2206400A1 (en) | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors | |
| EP0822934B1 (en) | Antithrombotic amidinotetrahydropyridylalanine derivatives | |
| JP2002524571A (ja) | ＶＩＩａ因子阻害剤 | |
| JP2000517300A (ja) | キニノゲナーゼ阻害剤としてのジペプチド性ベンズアミジン | |
| US6410684B1 (en) | Serine protease inhibitors | |
| JP2001524931A (ja) | プロテアーゼおよびキナーゼのインヒビターとしてならびに転写因子のインヒビターとしてのβシート模倣物の使用 | |
| US5612369A (en) | Thrombin inhibitors | |
| JP2002503674A (ja) | βシート模倣物およびその使用に関する方法 | |
| CZ287664B6 (en) | Serine protease inhibitors derived from imidazo[1,5a]pyridine | |
| MXPA97009340A (en) | Inhibitors of serine protease derivatives of imidazo (1,5a) pirid | |
| HK1009454B (en) | Imidazo(1.5a) pyridine derived serine protease inhibitors | |
| CN1189165A (zh) | 咪唑并[1,5α]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030529 |