PT830371E - Inibidores de serina-protease derivados de imidazol¬1,5a|piridina - Google Patents
Inibidores de serina-protease derivados de imidazol¬1,5a|piridina Download PDFInfo
- Publication number
- PT830371E PT830371E PT96918638T PT96918638T PT830371E PT 830371 E PT830371 E PT 830371E PT 96918638 T PT96918638 T PT 96918638T PT 96918638 T PT96918638 T PT 96918638T PT 830371 E PT830371 E PT 830371E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- solution
- serine protease
- group
- Prior art date
Links
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- -1 D-Atc Chemical compound 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 13
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims description 8
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims description 8
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- PDRJLZDUOULRHE-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-pyridin-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 2
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 101100439664 Arabidopsis thaliana CHR8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 244000096108 cunha Species 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical class C1=CC=CC2=CN=CN21 JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- WEVKQMBWAPJFSP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 WEVKQMBWAPJFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- AILKHAQXUAOOFU-UHFFFAOYSA-N hexanenitrile Chemical compound CCCCCC#N AILKHAQXUAOOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- MLXWMEFKFOSOCP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=C=N[CH]N21 MLXWMEFKFOSOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AUQVKRMFIITHQU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(diaminomethylideneamino)-2-oxohexanoic acid Chemical class OC(=O)C(=O)C(N)CCCNC(N)=N AUQVKRMFIITHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- SAKUKAQFBMDKGX-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrate Chemical compound O.CCCCO.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 SAKUKAQFBMDKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- PECGVEGMRUZOML-CQSZACIVSA-N (2r)-2-amino-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PECGVEGMRUZOML-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OAOGQEWFUVGLHV-OLZOCXBDSA-N (2s)-1-[(2r)-2-(methylamino)-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](NC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OAOGQEWFUVGLHV-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- ZPRHVPHDENDZTP-CABCVRRESA-N (2s)-1-[(2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZPRHVPHDENDZTP-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HBPFWIKVDHYDFG-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(cyclooctylamino)propanoic acid Chemical group OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCCCC1 HBPFWIKVDHYDFG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JQFLYFRHDIHZFZ-RXMQYKEDSA-N (2s)-3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCN[C@@H]1C(O)=O JQFLYFRHDIHZFZ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VVWUWTAURHNLGY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical group C1CCCC2C(C(=O)O)NCCC21 VVWUWTAURHNLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSROBYZLBGODRN-UHFFFAOYSA-N 1-aminopyrrolidin-2-one Chemical group NN1CCCC1=O LSROBYZLBGODRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEABHMYCRYLVKD-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-2-ylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NCC(=O)O)=CC=C21 SEABHMYCRYLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYRYTHPUNNJQO-CQSZACIVSA-N 2-[[(1R)-1-carboxy-2-phenylethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C(=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WMYRYTHPUNNJQO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(O)=O)CC2=C1 UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDULPPOISZOUTK-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3,4-dihydro-1h-naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(O)=O)CCC2=C1 CDULPPOISZOUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYOAMOZLZXDER-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCCC1C(O)=O JWYOAMOZLZXDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)O ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PMQQFSDIECYOQV-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical group CC1(C)SCNC1C(O)=O PMQQFSDIECYOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFNMUZCFSDMZPQ-GHXNOFRVSA-N 7-[(z)-3-methyl-4-(4-methyl-5-oxo-2h-furan-2-yl)but-2-enoxy]chromen-2-one Chemical compound C=1C=C2C=CC(=O)OC2=CC=1OC/C=C(/C)CC1OC(=O)C(C)=C1 CFNMUZCFSDMZPQ-GHXNOFRVSA-N 0.000 description 1
- 108090000107 Acrosin Proteins 0.000 description 1
- 102100026041 Acrosin Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029144 Factor IIa Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Natural products O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZWVUHKLNNMSP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;toluene;hydrate Chemical compound O.OC.ClCCl.CC1=CC=CC=C1 RIZWVUHKLNNMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IUUYANMOEMBTBV-FJXQXJEOSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 IUUYANMOEMBTBV-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003954 δ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ DESCRICÃO "Inibidores de serina-protease derivados de imidazo[1,5a]piridina" A presente invenção refere-se a inibidores de serina-protease derivados de imidazo[1,5a]piridina, a um processo para a sua preparação, a uma composição farmacêutico contendo os mesmos, bem como à utilização destes inibidores de serina-protease derivados de imidazo[1,5a]piridina para terapia médica, e em particular para o tratamènto e prevenção de trombose ou outras doenças associadas à trombina.
Os derivados de imidazo[1,5]piridina são conhecidos, por exemplo a 3-amino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[l ,5a]piridin-1 (5H)-ona é descrita por Klein et ai (Liebigs Ann. Chem. 1623-1637, 1983). Não é revelada qualquer actividade farmacológica para este composto.
Os derivados de 3,8-diaminoimidazo[1,5a]piridin-1 (5H)-ona substituídos na posição 8, da presente invenção, são compostos novos que são inibidores selectivos reversíveis de serina-proteases que requerem um resíduo de aminoácido básico na posição P1 dos seus substratos.
A invenção refere-se a inibidores de serina-protease derivados de imidazo[1,5a]piridina compreendendo uma unidade com a fórmula geral I
em que R, é hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo acilo; R2 é hidrogénio ou alquilo inferior; R3 e R* são independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou em conjunto formam =CH-NR5R6, sendo R5 e R6 alquilo inferior; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2 85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ
Na definição dos compostos de fórmula I a expressão alquilo inferior significa um grupo alquilo ramificado ou não ramificado possuindo preferivelmente 1-6 átomos de carbono, como hexilo, isobutilo, propilo, isopropilo, etilo, e, o mais preferido, metilo. A expressão grupo acilo significa um grupo 1-oxoalquilo derivado de ácido corboxílico possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, como hexanoílo, fe/r-butanoílo, propionilo, acetilo e formilo. O grupo acilo preferido é o grupo acetilo.
As serina-proteases são uma classe de enzimas proteolíticas que catalisam a hidrólise de ligações peptídicas específicas em substratos proteínicos. Schechter e Berger (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2J.< 157-162, 1967) propuseram uma nomenclatura agora muito frequentemente usada, para a identificação de resíduos de aminoácido nos substratos das serina-proteases:
Substrato: ~ = ligação físsil ·Ρη···Ρ4-Ρ3-Ρ2-Ρ,'Ρΐ-Ρ2'-Ρ3-Ρ4'···Ρη'···
Enzima: ..Sn... S4-S3-S2-S.|-Sr-S2--S3'-S4....Sn'...
Os resíduos de aminoácido dos sublocais do substrato no terminal N da ligação físsil P, -P,· são designados P1( P2 etc. e Pr, P2· etc. no terminal C. Estes sublocais do substrato correspondem aos possíveis sublocais (S,, S2, etc.) na enzima com os quais ocorrem as interacções de ligação.
Os compostos da presente invenção são inibidores de serina-proteases que requerem um resíduo de aminoácido básico, como arginina ou lisina, na posição P, dos seus substratos. São exemplos representativos destas serina-proteases a tripsina, plasmina, o aclivadur de plasminogénio-uroquinase, calicreínas, calpaína, acrosina, e trombina. A presente invenção proporciona análogos de substratos peptídicos, que abrangem resíduos da região P de substratos apenas das proteases pertinentes, 3 85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ em que ο resíduo terminal Ρ, é substituído pela unidade 3,8-diaminoimidazo[1,5a]piridin-1 (5H)-ona de fórmula I. É um dos objectivos principais da presente invenção proporcionar inibidores selectivos de certas serina-proteases que fazem parte da cascata da coagulação do sangue. Nesta cascata enzimática a forma activada de um factor da coagulação catalisa a activação do factor seguinte, conduzindo por último à rápida produção da serina-protease dirigida por arginina (o resíduo do substrato P, é uma arginina), trombina (factor lia) a partir do seu precursor, protrombina (factor II). Este último processo é catalisado por factor Xa, que é também uma serina-protease dirigida por arginina. A trombina, a última enzima no sistema da coagulação, clivará a proteína plasmática solúvel, fibrinogénio, para gerar monómeros de fibrina, que reticulam para formar um gel insolúvel. Para além de estar envolvida na regulação das suas próprias produção e actividade, a trombina é um potente agonista de plaquetas, induzindo portanto a agregação de plaquetas. As plaquetas activadas formam, em conjunto com a matriz polimérica de fibrina e eritrócitos aprisionados, o coágulo sanguíneo ou trombo. A trombina desempenha um papel chave no processo de hemóstase, o processo fisiológico que pára hemorragias de um vaso sanguíneo danificado. Desempenha também um papel na trombose, que é a condição patológica pela qual uma actividade inadequada do mecanismo hemostático resulta na formação de trombos intravasculares, que por sua vez conduzem à interrupção do fluxo sanguíneo. A trombose pode ocorrer tanto nas veias como nas artérias.
Actualmente estão em uso clínico, para evitar a trombose, dois tipos de anticoagulantes, i.e. hepazinas e antagonistas de vitamina K. Ambos actuam indirectamente reduzindo a actividade da trombina. A heparina actua principalmente acelerando a inactivação de trombina através dos seus inibidores fisiológicos como a antitrombina III e o cofactor II heparina. A heparina actua apenas quando dada parentericamente. Os antagonistas da vitamina K, dos quais o derivado de cumarina warfarina é um exemplo bem conhecido, são oralmente activos e actuam inibindo a produção, na forma funcional, de vários dos factores da coagulação dependentes da vitamina K (II, VII, IX e X). Devido ao seu mecanismo de acção, estes últimos agentes têm lentos início e inversão de acção. Os principais problemas clínicos associados à utilização de heparinas 4 85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ e cumarinas são a hemorragia e a sua pequena e imprevisível margem de segurança terapêutica.
Existe portanto necessidade de desenvolver inibidores da coagulação melhorados, que inibam por exemplo a trombina ou o factor Xa de forma directa.
Verificou-se que compostos que compreendem a unidade 3,8-diamino-8a-hidroxi-imidazo[1,5-a]piridin-1 (5H)-ona da invenção são inibidores de serina-proteases, que requerem um resíduo de aminoácido básico (i.e. arginina, lisina) na posição P, dos seus substratos. Estes compostos são presumivelmente capazes de interactuar no local de especificidade principal, Sv da protease. A selectividade do seu modo de acção é ainda determinada pelo substituinte no grupo 8-amino da unidade 3,8-diamino-8a-hidroxi-imidazo[1,5-a]piridin-1 (5H)-ona. O substituinte pode ser qualquer grupo que seja capaz de interactuar com os sublocais Sn...S2, e preferivelmente um grupo peptidilo que seja homólogo dos sublocais Pn...P2 do substrato da enzima pertinente ou pode ser qualquer derivado ou mímica dos sublocais Pn...P2 do substrato que se ligam aos sublocais Sn...S2 putativos do local activo da enzima.
Uma concretização preferida da presente invenção refere-se a inibidores de serina-proteases, como trombina e factor Xa, que estão envolvidos no processo de trombose e hemóstase. Os inibidores de acordo com uma concretização preferida compreendem a unidade possuindo a fórmula I e um substituinte no grupo 8-amino que é um homólogo, um derivado ou uma mímica dos sublocais P3 -P2 do substrato da serina-protease pertinente. Vários destes derivados P3 -P2 são já conhecidos na arte, por exemplo como descrito por Hauptmann e Markwardt (Seminars in Trombose and Hemostasis, 1_8, 200-217, 1992), Jakubowski et.al. (Annual Reports in Medicina! Chemistry, 27, 99-108, 1992) e Shuman et.al. (J. Med. Chem. 36, 314-319, 1993), que são aqui incorporados por referência.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção são os derivados de 3,8-diamino-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]piridin-1 [5a]-ona de fórmula I em que R,, R2, R2 e R* são hidrogénio. 5 85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ
Numa concretização mais preferida a presente invenção refere-se a inibidores de serina-protease possuindo a fórmula II,
II
em que R1( R2, R3 e R4 são hidrogénio; X é hidrogénio, R7, R7-0-C(0)-, R7-C(0)-, R7-S02-, -(CHRs)mCOORs, ou um grupo protector de N, em que R7 é (1-1 2C)alquilo ou (2-1 2C)alcenilo, grupos estes que podem opcionalmente estar substituídos com (3-8C)cicloalquilo, (1-6C)alcoxi, OH ou halogéneo, ou R7 é (3-8C)cicloalquilo, (4-1 OC)heterociclilo, (4-14C)arilo, (7-15C)aralquilo e (8-16C)aralcenilo, grupos estes que podem opcionalmente estar substituídos com (1-6C)alquilo, (3-8C)cicl0alquilo, (1 -6C)alcoxi, OH ou halogéneo, e cujos grupos arilo podem opcionalmente compreender um heteroátomo; cada grupo R8 é independentemente hidrogénio ou tem o mesmo significado que R7;mé1,2 ou 3; P3 é uma ligação, um aminoácido de fórmula -NH-CH[(CH2)pC(0)0H]-C(0)-ou um éster seu derivado e sendo p 0, 1, 2 ou 3, -N(benzil)-CH2-CO-, D-Tiq, Ate, 3-Piq, 1-Piq ou um D-aminoácido possuindo uma cadeia lateral hidrófoba; P2 é Pro ou Pec, opcionalmente substituídos com (1-4C)alquilo, halogéneo, hidroxi ou oxo, ou um aminoácido seleccionado de entre Gly, Vai, lie, 2,4-MePro, 3,3-Dmp, llc, Thz, Hyp, 2,2-Dmt, 5,5-Dmt, Lac, Apy, Ac5c, 1-Nal e 2-Nal, ou P2 é um aminoácido de fórmula -N[(3-8C)cicloalquil]-CH2-C(0)-, cujo anel pode opcionalmente estar substituído com (1-6C)alquilo, halogéneo, hidroxi ou oxo; ou P2 é uma ligação, caso em que P3 é também uma ligação e X é R7-S02-; ou P2 e P3 representam em conjunto uma estrutura que imita um dipéptido com a fórmula III
6 85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ que, nas posições indicadas com um asterisco, pode estar fundida com um anel benzeno e em que Rg é hidrogénio ou alquilo inferior. O grupo protector de N, tal como definido na definição da porção X, é qualquer grupo protector de N tal como usualmente utilizado na química peptídica para o protecção de um grupo α-amino, como o grupo teAc-butiloxicarbonilo (Boc), o grupo benziloxicarbonilo (Z), o grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) ou o grupo ftaloílo (Phth). Os grupos protectores de N adequados podem ainda ser encontrados em T.W. Green e P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição (Wiley, NY, 1991) e em The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3 E. Gross e J. Meienhofer, Eds., (Academic Press, New York, 1981). O termo (1-12C)alquilo significa um grupo alquilo ramificado ou não ramificado possuindo 1 a 12 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, t-butilo, isopentilo, heptilo, dodecilo, e semelhantes. Os grupos alquilo preferidos são grupos (1-6C)alquilo, possuindo 1-6 átomos de carbono. Os mais preferidos são os grupos (1-4C)alquilo, possuindo 1-4 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, isopropilo, n-butilo e t-butilo.
Um grupo (2-12C)alcenilo é um grupo hidrocarboneto insaturado ramificado ou não ramificado possuindo 2 a 12 átomos de carbono. Os exemplos são etenilo, propenilo, alilo, e semelhantes. O termo (1-6C)alcoxi significa um grupo alcoxi possuindo 1-6 átomos de carbono, cuja porção alquilo tem o significado anteriormente definido. O termo (3-8C)cicloalquilo significa um grupo cicloalquilo possuindo 3-8 átomos de carbono, sendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo. Ciclopentilo e ciclo-hexilo são os grupos cicloalquilo preferidos. O termo (4-10C)heterociclilo significa um grupo hidrocarboneto cíclico substituído ou não substituído, possuindo 4 a 10 átomos de carbono, contendo também um ou dois heteroátomos seleccionados de entre N, O, e S, como 3-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-8-quinolinilo. Os substituintes no grupo heterocíclico 7 85982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ podem ser seleccionados de entre grupos tais como (1-6C)alcoxi, hidroxi, halogéneo, nitro, amino, dialquilamino ou alquilo inferior. O termo dialquilamino significa a grupo dialquilamino em que alquilo tem o significado de alquilo inferior como anteriormente definido. Um grupo (4-14C)arilo é uma porção aromática de 4 a 14 átomos de carbono. O grupo arilo pode ainda conter um ou dois heteroátomos e pode estar substituído, e.g. com (1-6C)alquilo, (3-8C)CiCloalquilo, (1-6C)alcoxi, hidroxi, nitro, amino, dialquilamino ou halogéneo. Os exemplos de grupos arilo são fenilo, dimetoxifenilo, naftilo, 4-bifenilo, imidazolilo, tienilo, benzotienilo, (iso)quinolilo, 3-metil-8-quinolinilo, indanilo, indolilo e semelhantes. Os grupos arilo preferidos são fenilo e naftilo.
Os grupos (7-15C)aralquilo e (8-16C)aralcenilo são grupos alquilo e alcenilo, respectivamente, substituídos com um ou mais grupos arilo, sendo o número total de átomos de carbono de 7 a 15 e 8 a 16, respectivamente. O termo halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo. A expressão derivado éster significa qualquer derivado éster apropriado, preferivelmente (1 -4C)alquil-ésteres, tais como metil-, etil- ou t-butil-ésteres. A expressão cadeia lateral hidrófoba significa um (1-12C)alquilo, opcionalmente substituído com um grupo (3-8C)cicloalquilo ou um grupo aromático (que pode conter um heteroátomo, e.g. azoto) tal como ciclo-hexilo, ciclo-octilo, fenilo, piridinilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, e semelhantes, cuja cadeia lateral hidrófoba pode opcionalmente estar substituída com substituintes tais como halogéneo, nitro, trifluorometilo, alquilo inferior (por exemplo metilo ou etilo), (1-6C)alcoxi (por exemplo metoxi), feniloxi, benziloxi, e semelhantes. Nos compostos de acordo com a fórmula III, o significado de alquilo inferior na definição de Rg é como anteriormente definida. São particularmente preferidos inibidores de serina-protease de fórmula II em que R1( R2, R3 e R4 são hidrogénio; X é hidrogénio, alquilo inferior, um grupo acilo, R7-S02-, em que R7 é (4-1 OQheterociclilo, (6-14C)arilo, cujos grupos arilo podem conter um heteroátomo, ou X é um grupo protector de N; P3 é uma ligação, caso em que X é R7-S02-, ou P3 é seleccionado de entre D-Phe, D-NIe, D-Dpa, D-MePhe, D-1-Tiq. D-Cyk, D-Phg, D-Tic, D-Atc, D-2-Nal, D-2-Pal, D-Chg, e D-2-Nag; P2 é seleccionado de entre Pro, Pec, Gly, Vai, lie, 2,4-MePro,
85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ 3,3-Dmp, llc, Thz, Hyp, 2,2-Dmt, 5,5-Dmt, Lac, Apy, e Ac5 c; ou P2 é uma ligação, caso em que P3 é também uma ligação e X é R7-S02-; P2 e P3 representam em conjunto a estrutura que imita um dipéptido possuindo a fórmula III, estando as posições indicadas com um asterisco fundidas com benzeno. Os resíduos de aminoácido aromáticos na definição de P3 na fórmula II nestes inibidores de serina-protease preferidos, e.g. Phe, Dpa, Tiq, Phg, Nal, e Nag, pnHfim estar substituídos no(s) anel(éis) aromático(s) pertinente(s) com (1 -6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, halogéneo, hidroxi ou nitro. Os derivados de fenilalanina (Phe) ou fenilglicina (Phg) preferidos possuem um substituinte cloro ou nitro nas posições para do grupo fenilo.
Na concretização mais preferida da invenção o inibidor de serina-protease está na forma do acetato.
Os compostos de acordo com a fórmula geral II podem ser preparados por condensação de X-P3-P2-OH com um derivado de 3,8-diamino-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]piridin-l (5H)-ona possuindo a fórmula IV
em que R1( R2, R3, R4, P2, P3 e X têm os significados anteriormente definidos.
Nos casos em que X-P3-P2-OH representa um grupo dipeptidilo, ou R7-S02-P2-0H ou contém a estrutura que imita um dipéptido de fórmula III, a condensação pode ser realizada por activação da função ácido carboxílico na estrutura de outro modo adequadamente protegida, por métodos usualmente utilizados para a condensação de fragmentos peptídicos tais como pelo método da azida, método do anidrido misto, método do éster activado ou, preferivelmente, pelo método da carbodi-imida, especialmente com a adição de compostos catalíticos e de supressão de racemização como a 9 85 982 ΕΡ Ο 830 371 /ΡΤ N-hidroxi-succinimida e ο N-hidroxibenzotriazolo. É dada uma revisão destes métodos de condensação, que são comuns na química peptídica, em The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol 3, íbid., que é aqui incluído por referência.
Nos casos em que X representa R7-S02 e P2 e P3 são uma ligação, a condensação pode ser realizada utilizando um derivado de halogeneto de sulfonilo activado, tal como R7-S02CI, em que R7 tem o significado anteriormente definido.
Os compostos de fórmula IV podem ser preparados a partir de derivados de ácido 3-amino-6-guanidino-2-oxo-hexanóico de fórmula geral V
em que R2 tem o significado definido para a fórmula I, e em que R10 e Rn representam um grupo protector de N que é comum na química peptídica e R12 representa alquilo inferior, como anteriormente definido, por remoção dos grupos protectores de guanidino R10, após o que o composto VI obtido, em que R2 e Rn têm os significados definidos para a fórmula V, é opcionalmente alquilado, acilado ou convertido no derivado 8-[(amino)metileno]amino do composto VI por métodos conhecidos na arte, após o que Rn é removido.
Os derivados de ácido 3-amino-6-guanidino-2-oxo-hexanóico de fórmula geral V podem ser preparados introduzindo grupos protectores no grupo α-amino e no grupo guanidino do aminoácido arginina ou de uma arginina substituída em 2 com alquilo, e subsequente conversão da função ácido carboxílico numa função α-cetoéster por métodos conhecidos na arte. 10 85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ
Os compostos da invenção podem ser utilizados no fabrico de medicamentos para o tratamento e profilaxia de doenças mediadas por trombina e associadas à trombina. Estas doenças incluem embolia pulmonar, tromboflebite, oclusão arterial derivada de trombose ou embolia, reoclusão arterial durante ou após angioplastia ou trombólise, trombose nas veias profundas, astanosa recidiva após lesão arterial ou procedimentos cardiológicos invasivos, embolia ou trombose venosa pós-operatória, aterosclerose aguda ou crónica, ataque, e enfarte do miocárdio, cancro e metástases, e doenças neurodegenerativas.
Os compostos da invenção também podem ser utilizados como anticoagulantes in vitro.
Os novos compostos de fórmula I ou II, que podem ocorrer na forma de uma base livre, podem ser isolados a partir da mistura reaccional na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser obtidos tratando a base livre de fórmula I ou II com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanossulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, e ácido ascórbico.
Os compostos da presente invenção podem possuir um ou mais átomos de carbono quirais, e podem portanto ser obtidos na forma de um enantiómero puro, ou na forma de uma mistura de enantiómeros, ou na forma de uma mistura contendo diastereoisómeros. Os métodos para obtenção dos enantiómeros puros são bem conhecidos na arte, e.g. cristalização de sais que são obtidos a partir de ácidos opticamente activos e da mistura racémica, ou cromatografia utilizando colunas quirais.
Os compostos da invenção podem ser administrados entérica ou parentericamente, e a humanos preferivelmente numa dosagem diária 0,001 10 mg por kg de peso corporal. Misturados com auxiliares farmaceuticamente adequados, e.g. como descrito na referência Standard, Gennaro et.a/., Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, veja-se especialmente a parte 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture), os compostos podem ser prensados em unidades de dosagem 11 85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ sólidas, tais como pílulas, comprimidos, ou ser processados em cápsulas ou supositórios. Através de líquidos farmaceuticamente adequados, os compostos também podem ser aplicados como preparação para injecção, na forma de uma solução, suspensão, emulsão, ou na forma de pulverização, e.g. uma pulverização nasal.
Para a pieparação de unidades dc dosagem, e.g. comprimidos, é contemplada a utilização de aditivos convencionais tais como enchimentos, corantes, aglutinantes poliméricos e semelhantes. Em geral, pode ser utilizado qualquer aditivo farmaceuticamente aceitável que não interfira com a função dos compostos activos. Os transportadores adequados com os quais as composições podem ser administradas incluem lactose, amido, derivados de celulose e semelhantes, ou suas misturas, utilizados em quantidades adequadas. A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos que se seguem.
As abreviaturas seguintes de aminoácidos foram utilizadas em toda a descrição e nas reivindicações:
Aic= ácido 2-aminoindan-2-carboxílico Ac5c= ácido aminociclopentan-2-carboxílico Apy= aminopirrolidona Arg= arginina
Atc= ácido 2-aminotetralin-2-carboxílico
Cha= ciclo-hexilalanina
Chg = ciclo-hexilglicina
Cyk= ciclo-octilalanina 3,3-Dmp= 3,3-dimetilprolina 2,2-Dmt = ácido 2,2-dimetiltiazolidin-4-carboxílico 5,5-Dmt= ácido 5,5-dimetiltiazolidin-4-carboxílico
Dpa= 3,3-difenilalanina
Hyp= 4-hidroxiprolina llc = ácido (S)-indolin-2-carboxílico
Lac= 3-amino-2-oxo-1-piperidina ('δ-lactama')
MePhfi= n.-metilfenilalanina 2-Nag= 2-naftilglicina 12 00 902
ΕΡ 0 830 371/PT 1- Nal= 1-naftilalanina 2- Nal= 2-naftilalanina Nle= norleucina 2- Pal = 2-piridilalanina Pec = ácido pipecólico Phg= fenilglicina 1 -Piq = 1 -carboxiper-hidroisoquinolina 3- Piq = 3-carboxiper-hidroisoquinolina Pro= prolina
Thz = ácido tiazolidin-4-carboxílico Tic= ácido 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-carboxílico 1 -Tiq = 1 -carboxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Outras abreviaturas utilizadas são:
Ac= acetilo
Pmc = 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo
Todas as sequências peptídicas mencionadas no pedido estão escritas de acordo com a convenção genericamente aceite em que o aminoácido do terminal N está à esquerda e o aminoácido do terminal C está à direita. Se não for estabelecida a configuração do aminoácido, todos os aminoácidos, tanto de ocorrência natural como os aminoácidos "que não de proteínas", referidos neste pedido estão na forma L. A cromatografia em camada fina ascendente (TLC) foi realizada utilizando placas de sílica pré-revestidas (Merck, F254) nos seguintes sistemas de solventes:
Sistema A: diclorometano-acetato de etilo= 9:1 (v/v)
Sistema B: n-butanol-piridina-ácido acético-água = 10:1:1:2 (v/v/v/v)
Sistema C: acetato de etilo-piridina-ácido acético-água = 63:20:6:11 (v/v/v/v) Sistema D: ii-bulanol-piridina-ácido acético-água— 6:1:1:2 (v/v/v/v)
Sistema E: tolueno:etanol = 8:2 (v/v)
Sistema F: acetato de etilo-piridina-ácido acético-água = 63:10:3:5,5 (v/v/v/v) Sistema G: diclorometano:acetato de etilo =95:5 (v/v)
Sistema H: acetato de etilo-piridina-ácido acético-água = 6:2:2:1 (v/v/v/v) 13 85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ
Exemplo 1 (esquema I) 3.8-diamino-6.7.8.8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1.5a1piridin-1 (5H)-ona (6) A: Éster metílico de l\la,N5,N-tri-benziloxicarbonil-L-arginina (Z-Arg(Z2)-OMe; 1).
Dissolveu-se N“,N8,N-tribenziloxicarbonil-L-arginina (40 g), preparada como descrito (Jetten et.al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6025-6028), numa mistura de diclorometano (1080 ml) e metanol (120 ml).
Adicionou-se tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TBTU; 22,4 g) à solução, após o que se adicionou trietilamina à solução até um pH aparente de 8. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que a solução foi lavada sucessivamente com água, uma solução de bicarbonato de sódio e água, seca e evaporada para obter um resíduo sólido, o qual foi cristalizado em metanol. Rendimento: 35 g. Rf 0,60 (sistema G). B: N“,N5,N-tribenziloxicarbonil-L-arginal (Z-Arg(Z2)-H; 2)
Adicionou-se uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio em hexano (180 ml; 1 M) gota a gota, a -78°C, a uma solução agitada de Z-Arg(Z2)-0Me (90 g) em diclorometano seco (700 ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora a -78°C, após o que se adicionou uma solução a 20% (v/v) de ácido clorídrico concentrado em etanol até pH 2. Extractou-se a mistura com diclorometano. Lavaram-se os extractos com água, uma solução de bicarbonato de sódio, e água, secaram-se (sulfato de sódio) e evaporou-se para obter um produto bruto (25 g), que foi processado sem mais purificação. Rf 0,48 (sistema A). C: 2-acetoxi-3-(benziloxicarbonilamino)-6-(dibenziloxicarbonilguanidino)- hexanonitrilo (3)
Uma solução de cianeto de sódio (28 g) e cloreto de trietilbenzilamónio (35 g) em água (700 ml) e anirirido acético (14 ml) foram adicionados simultaneamente, com agitação, a uma solução pré-arrefecida de Z-Arg(Z2)-H
85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ (30 g) em diclorometano (700 ml). Agitou-se a mistura durante 30 minutos a 0-5°C. A camada orgânica foi separada e subsequentemente lavada com água e salmoura aquosa, foi seca (sulfato de sódio) e evaporada para obter um resíduo, que foi cromatografado sobre sílica. A eluição com diclorometano/acetato de etilo (95:5, v/v) originou um produto sólido (17 g). Rf 0,76 (sistema A) D: Éster metílico do ácido 3-(benziloxicarbnnilamino)-6- (dibenziloxicarbonilguanidino)-2-hidroxi-hexanóico (4)
Dissolveu-se 2-acetoxi-3-benziloxicarbonilamino)-6-(dibenziloxicarbonil-guanidino)hexanonitrilo (6,0 g) numa mistura de éter dietílico e metanol (3:1 v/v; 140 ml). A -78°C, fez-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através da solução até se obter uma solução 3 M. Agitou-se a mistura durante 16 horas a 5°C, após o que a mistura foi extractada com diclorometano. Os extractos combinados foram lavados com água, uma solução de bicarbonato de sódio e água, foram secos (sulfato de sódio) e evaporados para obter uma goma (6,1 g). Rf 0,48 (sistema A). E: Éster metílico do ácido 3-(benziloxicarbonilamino)-6- (dibenziloxicarbonilguanidino)-2-oxo-hexanóico (5)
Adicionou-se lentamente ácido crómico (1,3 ml de uma solução 8N em ácido sulfúrico aquoso) a uma solução pré-arrefecida de éster metílico de ácido 3-(benziloxicarbonilamino)-6-(dibenziloxicarbonilguanidino)-2-hidroxihexanóico (1,3 g) em acetona (130 ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora a 0°C e depois verteu-se em água gelada. Removeu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo para obter um sólido branco (1,15 g). Rf 0,80 (sistema A). F: 3,8-Diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]piridin-1 (5H)- ona (6)
Adicionaram-se ácido clorídrico (1,04 ml de uma solução aquosa 1M) e paládio sobre carvão activado (Pd/C a 10%; 64 mg) a uma solução de éster metílico de ácido 3-(benziloxicarbonilamino)-6-(dibenziloxicarbonilguanidino)-2-oxo-hexanóico (644 mq) em dimetilformamida (20 ml). Passou-se hidrogénio gasoso através da solução até a reacção estar completa, como monitorizado por 15 85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ cromatografia em camada fina. Filtrou-se a mistura reaccional para remover o catalisador. Evaporou-se o filtrado sob vácuo para obter um óleo (320 mg). Rf 0,50 (sistema B).
Exemplo 2 (Esquema I) NR(D-fenilalanilprolil)-3.8-diamino-6,7.8.8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazoM .5a|piridin-1 (5H)-ona (8)
Adicionaram-se sucessivamente 1 -hidroxibenzotriazolo (233 mg) e diciclo-hexilcarbodi-imida (261 mg) a uma solução de Boc-D-Phe-Pro-OH (0,,41 g) em dimetilformamida (10 ml), mantendo a temperatura a 0-5°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos, após o que se adicionou uma solução de 3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]piridin-1(5H)-ona (192 mg) em dimetilformamida (10 ml), cujo pH tinha sido previamente ajustado para 7 por adição de trietilamina. Agitou-se a solução durante 16 horas à temperatura ambiente, após o que se removeu por filtração a diciclo-hexilureia precipitada. Evaporou-se o filtrado até um volume pequeno. Adicionou-se n-butanol, após o que se lavou a solução com uma solução de bicarbonato de sódio e água, secou-se (sulfato de sódio) e evaporou-se para obter o composto 7 protegido com N“-Boc (0,89 g). Rf 0,50 (sistema C).
Dissolveu-se o produto bruto a 0°C em ácido trifluoroacético aquoso a 90% (15 ml), contendo também anisolo (0,43 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente e subsequentemente evaporou-se sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em ferc-butanol-água (1:1 v/v) e adicionou-se Dowex-2 (X-8, na forma de acetato), em porções, até o pH da solução aumentar para 5-6. Removeu-se a resina de permuta iónica por filtração, após o que se liofilizou o filtrado. Cromatografou-se o produto sobre sílica. A eluição com n-butanol-piridina-ácido acético-água (8:1:1:2 v/v) originou o composto do título 8 (120 mg). Rf 0,70 (sistema D)). Os dados do espectro de RMN estavam de acordo com a estrutura com a configuração 8S,8aR. 85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ
Esquema I
Ζ -ΝΗ ^=ΝΗ Ζ —Ν
Ζ -ΝΗ ^=ΝΗ Ζ -Ν
4 5
Η2Ν''"νγ^· ΗΝ r ^νη2 •Ν ο 8 85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ 17
Exemplo 3 N8(Na(metil)-D-fenilalanilprolil)-3.8-diamino-6.7.8.8a-tetra-hidro-8a-hidroxi imidazoH ,53lpiridin-1 (5H)-ona
A: Z-N(Me)-D-Phe-OH
AdiCionou-se cloreto de carbobenzoxi (6,4 mmol) a uma solução de H-N(Me)-D-Phe-OH (4,0 mmol) e hidróxido de sódio (4,0 mmol) em dioxano-águs (1:1, v/v). Agitou-se a solução durante 24 horas, mantendo o pH a 12 por adição de hidróxido de sódio (solução 4N em água). Extractou-se a mistura reaccional com éter dietílico para remover o excesso de cloreto de carbobenzoxi. Adicionou-se ácido clorídrico aquoso à solução até pH 2. Extractou-se o produto precipitado com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se (sulfato de sódio) e evaporou-se sob vácuo para obter um xarope (76%). Rf 0,45 (sistema E). B: Z-N(Me)-D-Phe-Pro-OMe
Dissolveram-se Z-N(Me)-D-Phe-OH (3 mmol), H-Pro-OMe.HCI (3 mmol) e N-hidroxibenzotriazolo (6 mmol) em dimetilformamida (20 ml). Adicionou-se 4-etilmorfoiina à solução até pH 6,5, após o que se arrefeceu a solução a 0°C. Adicionou-se lentamente uma solução de diciclo-hexilcarbodi-imida (3,3 mmol) em dimetilformamida (5 ml) à solução fria. Agitou-se a mistura durante 1 hora a 0°C e depois durante 16 horas à temperatura ambiente. Removeu-se por filtração a diciclo-hexilureia precipitada e evaporou-se o filtrado sob vácuo para obter um xarope, o qual se dissolveu em acetato de etilo. Subsequentemente lavou-se a solução com uma solução de bicarbonato de sódio, uma solução de bissulfato de sódio e salmoura, secou-se (sulfato de sódio) e evaporou-se sob vácuo para obter uma espuma (96%). Rf 0,47 (sistema E).
C: Z-N(Me)-D-Phe-Pro-OH
Adicionou-se hidróxido de sódio (6 mmol; solução aquosa 4N) a uma solução de Z-N(Me)-D-Phe-Pro-OMe (3 mmol) em dioxano-água (1:1, v/v) enquanto se agitava. Manteve-se a solução à temperatura ambiente durante 16 horas. Diluiu-se a solução com água e extractou-se com éter dietílico. Adicionou-se ácido clorídrico à solução aquosa até pH 2. Extractou-se o produto precipitado com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados com 18 85 982 ΕΡ Ο 830 371 /ΡΤ salmoura, secaram-se (sulfato de sódio) e evaporaram-se para obter uma espuma (0,94 g; 77%). Rf 0,22 (sistema E). D: Preparou-se o composto do título acoplando 3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra- hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]piridin-1 (5H)-ona e Z-N(Me)-D-Phe-Pro-OH utilizando o método de acoplamento descrito no Exemplo 2, seguido pela remoção do grupo protector N-benziloxicarbonilo por desidrogenação catalítica. Rf 0,60 (sistema C)
Exemplo 4 N8(D-difenilalanilprolil)-3,8-diamino-6.7.8.8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazol 1,5alpiridin-1 (5H)-ona
A: Z-D-Dpa-OH
Adicionou-se lentamente uma solução de N-(benziloxicarboniloxi)-sucinimida (Z-ONSu; 2,0 mmol) em dioxano (15 ml), enquanto se agitava, a uma solução de D-difenilalanina (H-D-Dpa-OH; 2,0 mmol) em solução aquosa a 10% (p/v) de bicarbonato de sódio. Agitou-se a mistura durante 2 dias, após o que se lavou a mistura com éter dietílico. Acidificou-se a solução aquosa até pH 1-2 por adição de ácido clorídrico. Extractou-se o produto precipitado com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados com salmoura, secaram-se (sulfato de sódio) e evaporaram-se para obter um óleo (0,74 g; 100%). Rf 0,77 (sistema E). B: Z-D-Dpa-Pro-OtBu
Dissolveram-se Z-D-Dpa-OH (2,0 mmol), H-Pro-OtBu.HCI (2,0 mmol) e N-hidroxibenzotriazolo (4 moles) em dimetilformamida (15 ml). Adicionou-se 4-etilmorfolina à solução agitada até pH 6,5, após o que se arrefeceu a solução até 0°C. Adicionou-se lentamente uma solução de diciclo-hexilcarbodi-imida (2,2 mmol) em dimetilformamida (4 ml) à mistura reaccional fria, a qual se agitou depois durante 1 hora a 0°C c mais 16 horas à temperatura ambiente. Removeu-se por filtração a diciclo-hexilureia precipitada e evaporou-se o filtrado sob vácuo para obter um xarope, que se dissolveu em acetato de etilo. Lavou-se subsequentemente a solução com uma solução de bicarbonato de sódio, uma solução de bissulfato de sódio e salmoura, secou-se (sulfato de 19 05 902
ΕΡ 0 830 371/PT sódio) e evaporou-se sob vácuo para obter um óleo (0,88 g; 83%). Rf 0,69 (sistema E).
C: Z-D-Dpa-Pro-OH
Dissolveu-se Z-D-Dpa-Pro-OtBu (1,67 mmol) a 0°C em ácido trifluoroacético aquoso a 90% (15 ml), também contendo anisolo (0,43 ml). Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente e subsequentemente evaporou-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo com éter dietílico para obter um sólido (0,33 g; 42%).
Rf 0,53 (sistema E). FAB-MS: mm 472 D: O composto do título foi preparado por acoplamento de 3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]piridin-1 (5H)-ona e Z-D-Dpa-Pro-OH utilizando o método de acoplamento descrito no Exemplo 2, seguido por remoção do grupo protector Na-benziloxicarbonilo por desidrogenação catalítica. Rf 0,40 (sistema C).
Exemplo 5 N8(H-D-Phe-llc)-3.8-diamino-6.7.8.8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazof1,5a1piridin-1 (5H)-ona
A: Z-D-Phe-llc-OH
Adicionou-se 4-etilmorfolina (1 mmol) a uma solução de ácido (S)-indolino-2-carboxílico (1 mmol; 163 mg) e o N-carboxianidrido de Z-D-Phe-OH (4 mmol; 1,3 g) em tetra-hidrofurano seco (10 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas, após o que se evaporou o solvente sob vácuo. Purificou-se o produto bruto por distribuição em contracorrente no sistema de solventes diclorometano-metanol-tolueno-água (5:8:5:3,- v/v/v/v) para obter Z-D-Phe-llc-OH com rendimento quantitativo (0,45 g). Rf 0,60 (sistema F). FAB-MS: mm 444. B: N8(Z-Phe-llc)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]- piridin-1 (5H)-ona
Adicionou-se 4-etilmorfolina (0,67 mmol) a uma solução em dimetil-formamida (12 ml) de Z-D-Phe-llc-OH (0,67 mmol; 300 mg) e 3,8-diamino-
85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ 6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]piridin-1 (5H)-ona (0,71 mmol; 320 mg). Adicionaram-se sucessivamente N-hidroxibenzotriazolo (1,1 mmol; 150 mg) e diciclo-hexilcarbodi-imida (0,71 mmol; 147 mg) à solução, mantendo a temperatura a 0-2°C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora, e mais 16 horas à temperatura ambiente. Removeu-se a diciclo-hexilureia por filtração, após o que se evaporou o filtrado sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em n butanol. Lavou-se a solução com uma solução de bicarbonato de sódio e salmoura, secou-se (sulfato de sódio) e evaporou-se sob vácuo para obter uma espuma (322 mg; 70%). Rf 0,37 (sistema C). C: Adicionou-se paládio sobre carvão activado (Pd/C a 10%; 30 mg) a uma solução do produto do Exemplo 5 (0,43 mmol; 300 mg) em metanol (10 ml). Passou-se hidrogénio gasoso através da solução, enquanto se agitava, durante 16 horas. Removeu-se o catalisador por filtração, após o que se evaporou o filtrado sob vácuo. Cromatografou-se o resíduo sobre óxido de alumínio (Lichroprep AloxT; 25-30 pm). A eluição com acetato de etilo-piridina-ácido acético-água (63:20:6:11; v/v/v/v) originou o composto do título (135 mg; 45%). Rf 0,35 (sistema C).
Exemplo 6
De uma maneira semelhante à descrita nos Exemplos 1-5 prepararam-se: N8(H-D-MePhe-Pro)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]-piridin-1 (5H)-ona N8(H-D-1-Tiq-Pro)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]-piridin-1 (5H)-ona N8(H-D-Nle-Pro)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]piridin-1 (5H)-ona
Ns(Pmc-Gly)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo-[1,5a]piridin-1 (5H)-ona N8(Phth-Glv)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]piridin-1 (5H)-ona 21 85 082
ΕΡ 0 830 371/PT N8(H-D-Atc-Pro)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]-piridin-1 (5H)-ona N8(Ac-D-Phe-Pro)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]-piridin-1 {5H)-ona N8(H-D-2-Nag-Pro)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hÍdroxi-imidazo[1,5a]-piridin-1 (5H)-ona N8(H-D-Phe-3,3-Dmp)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]-piridin-1 (5H)-ona N8(H-D-Phe-2,4-MePro)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo-[1,5a]piridin-1 (5H)-ona N8(H-D-Phe-2,2-Dmt)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]-piridin-1 (5H)-ona N8(H-D-Phe-5,5-Dmt)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]-piridin-1 (5H)-ona N8(H-D-Phe-Thz)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]-piridin-1 (5H)-ona N8(H-D-Phe-Hyp)-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo]1,5a]-piridin-1 (5H)-ona
Exemplo 7 N8[2-(S)[4(R)-(1,3-Di-hidro-1.3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1.3,4.5-tetra-hidro-3-oxo-2H-2-benzazepin-2-ill-1 -oxo-propill-3.8-diamino-6.7.8.8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazoM ,5a]piridin-1 (5H)-ona A: Éster metílico de N-ftaloil-D-fenilalanil-L-alanina
Adicionou-se, a uma solução de cloridrato de éster metílico de L-alanina (1,15 g, 8,3 mmol) em diclorometano (20 ml), trietilamina (1,15 ml, 8,3 mmol), 22 8b 982 EP 0 830 371/PT seguida de N-ftaloil-D-fenilalanina (2,44 g, 8,3 mmol) e N-hidroxibenzotriazolo (1,27 g, 9,1 mmol). Agitou-se a mistura até se formar uma solução amarela límpida. Arrefeceu-se a solução a 0°C, e adicionou-se 1 -[3-(dimetilamino)-propil-3-etil]carbodi-imida (1,74 g, 9,1 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 64 h, diluiu-se a solução com diclorometano (50 ml). Adicionou-se ácido clorídrico aquoso (1N; 50 ml) e filtrou-se a suspensão resultante. Gepararam-3C os camadas, θ lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico aquoso (1N; 15 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), água (50 ml), e salmoura (50 ml), sucessivamente. Secou-se o extracto orgânico (sulfato de sódio) e evaporou-se para obter 2,50 g (80%) de material cristalino. Cristalizou-se uma amostra analítica em acetato de etilo/heptano, p.f. 118-120°C. B: N-Ftaloil-D-fenilaianil-L-alanina
Adicionou-se a uma solução de éster metílico de N-ftaloil-D-fenilalanil-L-alanina (1,46 g, 3,8 mmol) em acetona (20 ml), água (11 ml) e HCI concentrado (6 ml). Manteve-se a mistura em refluxo durante 3,5 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, 0,80 g (2,1 mmol) o composto do título foi isolado por filtração. Concentraram-se as águas-mães para remover a acetona, e extractou-se a solução aquosa com acetato de etilo (3x20 ml). Extractaram-se as camadas orgânicas com bicarbonato de sódio aquoso saturado (3x25 ml). Lavaram-se os extractos aquosos combinados com acetato de etilo (25 ml), e ajustou-se a pH 1 com ácido clorídrico concentrado. Adicionou-se acetato de etilo (50 ml), separaram-se as camadas, e extractou-se a camada aquosa com acetato de etilo (2x25 ml). Lavaram-se os extractos de acetato de etilo combinados, com salmoura (2x50 ml), secaram-se (sulfato de sódio) e evaporaram-se para obter 0,50 g do ácido do título. Rendimento total de 1,30 g (3,6 mmol, 92%). Cristais em metanol, p.f. 241-242°C. C: 3-[2(R)-(1,3-Di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-4(S)-metil-1 -oxo-3- fenilpropil]-5-oxazolidinona
Adicionou-se, a uma solução de N-ftaloil-D-fenilalanil-L-alanina (0,50 g, 1,4 mmol) em diclorometano seco, paraformaldeído em excesso (0,50 g) e crivo molecular de 4Â (2,5 g). Agitou-se a suspensão durante 30 min à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido tríflico (120 μΙ, 1,4 mmol) e continuou-se a agitação durante 24 h. Filtrou-se a solução, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2x25 ml) e salmoura (25 ml). Secou-se a fase orgânica
85 982 ΕΡ Ο 830 371 /ΡΤ (sulfato de sódio) e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etilo/heptano 1:2) para obter 400 mg (1,1 mmol, 80%) do composto do título, Rf (acetato de etilo/heptano 2:1) 0,45. D: Ácido 4(R)-(1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-a(S)-metil-1,3,4,5- tetra-hidro-3-OXO-2H-2-btíiizazepin-2-acético.
Dissolveu-se a oxazolidinona (250 mg, 0,7 mmol), obtida como descrito acima, em diclorometano seco (1 ml) e adicionou-se a ácido tríflico (1 ml). Agitou-se vigorosamente a mistura durante 2h. Após diluição da mistura reaccional com diclorometano (10 ml), adicionou-se cuidadosamente água (15 ml) com agitação vigorosa contínua. Separaram-se as camadas e extractou-se a fase aquosa com diclorometano (2x10 ml). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura (25 ml), secaram-se (sulfato de sódio), e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo em etanol/éter dietílico para obter 150 mg (0,4 mmol, 60%) do composto do título, p.f. 209-210°C. E: Ns(2-(S)(4(R)-( 1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1,3,4,5-tetra-hidro- 3-oxo-2H-2-benzazepin-2-il]1 -oxo-propil]-3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazoM ,5a]piridin-1 (5H)-ona
Adicionou-se a uma solução de 3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]piridin-1 (5H)-ona.2HCI (90 mg, 57% puro, 0,19 mmol) em dimetilformamida seca (15 ml), o ácido descrito em D (75 mg, 0,19 mmol). Ajustou-se o pH para 7,4 com 4-etilmorfolina, e adicionou-se N-hidroxibenzotriazolo (45 mg, 0,3 mmol). Após arrefecimento a 0°C, adicionou-se diciclo-hexilcarbodi-imida (42 mg, 0,2 mmol), e agitou-se a solução resultante durante 3 h a 0°C e mais 33 h à temperatura ambiente. Evaporou-se parcialmente a solução, e adicionaram-se algumas gotas de água. Agitou-se a solução durante 30 min., filtrou-se e evaporou-se até à secura. A purificação por cromatografia em coluna (óxido de alumínio; eluição com acetato de etilo:piridina:ácido acéticorágua = 6/2/2/1, v/v/v/v) originou 75 mg do composto do título. Rf 0,65 (sistema H)
85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ 24
Exemplo 8 3-ff(Dimetilamino)metileno]amino]-N8(2-naftilsulfonil)-8-amino-6,7.8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazon .5alpiridin-1 (5H)-ona
Adicionou-se trietilamina a uma solução de 3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]piridin-1 (5H)-ona (1ΠΩ mg) am dimetilformamida (10 ml) até um pH aparente de 8. Adicionaram-se sucessivamente à solução, cloreto de 2-naftilsulfonilo (135,5 mg) e uma quantidade equimolar de trietilamina, enquanto se agitava. Agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente, após o que se removeram os voláteis. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etilo-piridina-ácido acético-água = 5:2:2:1; v/v/v/v) para obter o composto do título (12,6 mg). Rf 0,45 (sistema C).
Exemplo 9 N8(2-naftilsulfonil)-3.8-diamino-6.7.8.8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a1-piridin-1 (5H)-ona
Adicionou-se trietilamina a uma solução de 3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]piridin-1 (5H)-ona (257 mg) em dimetilformamida (10 ml) até um pH aparente de 8. Adicionaram-se sucessivamente à solução, cloreto de 2-naftilsulfonilo (227 mg) e uma quantidade equimolar de trietilamina, enquanto se agitava. Agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente, após o que se removeram os voláteis. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etilo-piridina-ácido acético-água = 5:2:2:1; v/v/v/v) para obter o composto do título (26 mg). Rf 0,30 (sistema C).
Exemplo 10 N8INa(2-naftilsulfonil)qlicin-3.8-diamino-6.7.8.8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo-H ,5a1piridin-1 (5H)-ona
Dissolveram-se N“(2-naftilsulfonil)glicina (2-Nas-Gly-OH; 1,0 mmol) -preparada por condensação de cloreto de 2-naftilsulfonilo e glicinato de metilo, 25 85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ seguida por saponificação do éster metílico em hidróxido de sódio aquoso 3,8-diamino-6,7,8,8a-tetra-hidro-8a-hidroxi-imidazo[1,5a]piridin-1 (5H)-ona.2HCI (1,0 mmol) e N-hidroxibenzotriazolo (2,0 mmol), em dimetilformamida (15 ml). Ajustou-se o pH da solução para 6,5 através da adição de 4-etilmorfolina, após o que se arrefeceu a solução a 0°C e adicionou-se diciclo-hexilcarbodi-imida (1,1 mmol). Agitou-se a mistura durante 1 hora a 0°C e mais 17 horas à temperatura ambiente. Removeu gc por filtração a diciclo-hexilureia precipitada e evaporou-se o filtrado para deixar um resíduo, o qual se dissolveu em butanol. Lavou-se a solução orgânica com solução de bicarbonato de sódio a 5% (p/v) e com salmoura, após o que se removeu o butanol sob vácuo. Purificou-se subsequentemente o produto bruto por cromatografia sobre óxido de alumínio (Alox T; 25-40 pm) para obter o composto do título (70 mg). Rf 0,40 (sistema H).
Lisboa,
Por AKZO NOBEL N.V. - O AGENTE OFICIAL -
ENG.· ANTÓNIO J0&Ô DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. In4. Kufe 4es Flores, 74 » 4.* ieao useoA
Claims (8)
- 85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ 1/3 ST*?* REIVINDICAÇÕES 1. Inibidor de serina-protease derivado de imidazolo[1,5a]piridina de fórmula I Y RI em que Rt é hidrogénio, (1-6C)alquilo ou um grupo acilo; R2 é hidrogénio ou (1-6C)alquilo; R3 e R4 são independentemente hidrogénio, (1-6C)alquilo ou, em conjunto, formam =CH-NR5R6, sendo R5 e R6 (1-6C)alquilo; em que a unidade de fórmula I está ligada a um grupo Y que é capaz de interactuar com os sublocais Sn...S2 do local activo de uma serina-protease; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 2. Inibidor de serina-protease de acordo com a reivindicação 1, em que R,, R2, R3, e R4 são hidrogénio.
- 3. Inibidor de serina-protease de acordo com a reivindicação 2 possuindo a fórmula II RΠ 85 982 ΕΡ Ο 830 371/ΡΤ 2/3 em que R1( R2, R3 e R4 são hidrogénio; X é hidrogénio, R7, R7-0-C(0)-, R7-C(0)-, R7-S02-, -(CHR8)mCOOR8, ou um grupo protector de N, em que R7 é (1-1 2C)alquilo ou (2-1 2C)alcenilo, grupos estes que podem opcionalmente estar substituídos com (3-8C)cicloalquilo, (1-6C)alcoxi, OH uu halogéneo, ou R7 c (3-8C)cicloalquilo, (4.-1 OC) heterociclilo, (4-14C)arilo, (7-15C)aralquilo e (8-16C)aralcenilo, grupos estes que podem opcionalmente estar substituídos com (1-6C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (1-6C)alcoxi, OH ou halogéneo, cujos grupos arilo podem conter opcionalmente um heteroátomo; cada grupo R8 é independentemente hidrogénio ou tem o mesmo significado que R7; m é 1, 2 ou 3; P3 é uma ligação, um aminoácido de fórmula -NH-CH[(CH2)pC(0)0H]-C(0)-, ou um éster seu derivado, e p sendo 0, 1, 2 ou 3, -N(benzil)-CH2-CO-, D-Tiq, Ate, 3-Piq, 1-Piq ou um D-aminoácido possuindo uma cadeia lateral hidrófoba; P2 é Pro ou Pec, opcionalmente substituídos com (1 -4C)alquilo, halogéneo, hidroxi ou oxo, ou um aminoácido seleccionado de entre Gly, Vai, lie, 2,4-MePro, 3,3-Dmp, llc, Thz, Hyp, 2,2-Dmt, 5,5-Dmt, Lac, Apy, Ac5c, 1-Nal e 2-Nal, ou P2 é um aminoácido de fórmula -N[(3-8C)cicloalquilo]-CH2-C(0)-, cujo anel pode opcionalmente estar substituído com (1-6C)alquilo, halogéneo, hidroxi ou oxo; ou P2 é uma ligação, caso em que P3 é também uma ligação e X é R7-S02-; ou P2 e P3 representam em conjunto uma estrutura que imita um dipéptido de fórmula III * *ΙΠ 85 982 ΕΡ Ο 830 371 /ΡΤ 3/3 em que as posições indicadas com um asterisco podem estar fundidas com um anel benzeno e em que R9 é hidrogénio ou (1-6C)alquilo.
- 4. Inibidor de serina-protease de acordo com a reivindicação 3 em que X é hidrogénio, alquilo inferior, um grupo acilo, R7-S02-, em que R7 é (4-1 OQheterociclilo, (6-14C)arilo, em que os grupos arilo podem conter um heteroátomo, ou X é um grupo protector de N; P3 é uma ligação, caso em que X é R7-S02-, ou P3 é seleccionado de entre D-Phe, D-Nlé, D-Dpa, D-MePhe, D-1-Tiq, D-Cyk, D-Phg, D-Tic, D-Atc, D-2-Nal, D-2-Pal, D-Chg, e D-2-Nag; P2 é seleccionado de entre Pro, Pec, Gly, Vai, lie, 2,4-MePro, 3,3-Dmp, llc, Thz, Hyp, 2,2-Dmt, 5,5-Dmt, Lac, Apy, e Ac5c, ou P2 é uma ligação, caso em que P3 é também uma ligação, X é R7-S02-; ou P2 e P3 representam em conjunto a estrutura que imita um dipéptido de fórmula III, estando as posições indicadas com um asterisco fundidas com benzeno.
- 5. Inibidor de serina-protease de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 em que o inibidor está na forma do acetato.
- 6. Composição farmacêutica compreendendo o inibidor de serina-protease de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 em mistura com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.
- 7. Inibidor de serina-protease de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 para utilização em terapia.
- 8. Utilização do inibidor de serina-protease de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de trombose ou outras doenças associadas à trombina. -ί,* - ·* Lisboa, & Por AKZO NOBEL N.V. - O AGENTE OFICIAL - O ADJUNTO pEMfi^JiNTÔNIO JOAO ‘IA CUNHA FERREIRA Ας. Of. Pr. Ind. Km· das Flores, 74 - 4.· 1S0O LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95201448 | 1995-06-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT830371E true PT830371E (pt) | 2001-04-30 |
Family
ID=8220349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT96918638T PT830371E (pt) | 1995-06-02 | 1996-05-29 | Inibidores de serina-protease derivados de imidazol¬1,5a|piridina |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5916888A (pt) |
| EP (1) | EP0830371B1 (pt) |
| JP (1) | JPH11505859A (pt) |
| KR (1) | KR19990022162A (pt) |
| AR (1) | AR002752A1 (pt) |
| AT (1) | ATE198208T1 (pt) |
| AU (1) | AU704970B2 (pt) |
| BR (1) | BR9608978A (pt) |
| CA (1) | CA2222960A1 (pt) |
| CZ (1) | CZ287664B6 (pt) |
| DE (1) | DE69611298T2 (pt) |
| DK (1) | DK0830371T3 (pt) |
| ES (1) | ES2154408T3 (pt) |
| GR (1) | GR3035321T3 (pt) |
| HU (1) | HUP9801810A3 (pt) |
| IL (1) | IL118323A (pt) |
| MX (1) | MX9709340A (pt) |
| NO (1) | NO975534L (pt) |
| NZ (1) | NZ310438A (pt) |
| PL (1) | PL323730A1 (pt) |
| PT (1) | PT830371E (pt) |
| RU (1) | RU2175327C2 (pt) |
| TR (1) | TR199701483T1 (pt) |
| TW (1) | TW445146B (pt) |
| WO (1) | WO1996038470A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA964008B (pt) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6358928B1 (en) | 1999-11-22 | 2002-03-19 | Enzyme Systems Products | Peptidyl sulfonyl imidazolides as selective inhibitors of serine proteases |
| KR100669498B1 (ko) * | 2000-03-24 | 2007-01-15 | 주식회사 삼양제넥스 | 세린 프로테이즈 저해제 및 그것을 함유하는 패혈증 치료제 |
| US20040018984A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-29 | Mizuo Miyazaki | Methods for preventing adhesion formation using protease inhibitors |
| EP1479680A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Azaindole derivatives as Factor Xa inhibitors |
| WO2008070161A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Azepans and methods for making and using same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1233860B (it) * | 1988-02-08 | 1992-04-21 | Isf Spa | Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa |
-
1996
- 1996-05-20 ZA ZA964008A patent/ZA964008B/xx unknown
- 1996-05-20 IL IL11832396A patent/IL118323A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 AT AT96918638T patent/ATE198208T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 DK DK96918638T patent/DK0830371T3/da active
- 1996-05-29 DE DE69611298T patent/DE69611298T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 AU AU61233/96A patent/AU704970B2/en not_active Ceased
- 1996-05-29 ES ES96918638T patent/ES2154408T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-29 PT PT96918638T patent/PT830371E/pt unknown
- 1996-05-29 WO PCT/EP1996/002298 patent/WO1996038470A1/en not_active Ceased
- 1996-05-29 EP EP96918638A patent/EP0830371B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-29 RU RU98100066/04A patent/RU2175327C2/ru active
- 1996-05-29 US US08/973,255 patent/US5916888A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 MX MX9709340A patent/MX9709340A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 JP JP8536178A patent/JPH11505859A/ja active Pending
- 1996-05-29 NZ NZ310438A patent/NZ310438A/xx unknown
- 1996-05-29 CA CA002222960A patent/CA2222960A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-29 CZ CZ19973812A patent/CZ287664B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 BR BR9608978A patent/BR9608978A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-29 PL PL96323730A patent/PL323730A1/xx unknown
- 1996-05-29 HU HU9801810A patent/HUP9801810A3/hu unknown
- 1996-05-29 KR KR1019970708641A patent/KR19990022162A/ko not_active Ceased
- 1996-05-29 TR TR97/01483T patent/TR199701483T1/xx unknown
- 1996-05-31 AR ARP960102815A patent/AR002752A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-10 TW TW085106978A patent/TW445146B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-01 NO NO975534A patent/NO975534L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-31 GR GR20010400148T patent/GR3035321T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0830371B1 (en) | 2000-12-20 |
| CZ287664B6 (en) | 2001-01-17 |
| NZ310438A (en) | 1999-11-29 |
| DE69611298D1 (de) | 2001-01-25 |
| PL323730A1 (en) | 1998-04-14 |
| HK1009454A1 (en) | 1999-06-04 |
| CZ381297A3 (cs) | 1998-04-15 |
| WO1996038470A1 (en) | 1996-12-05 |
| ES2154408T3 (es) | 2001-04-01 |
| KR19990022162A (ko) | 1999-03-25 |
| AU6123396A (en) | 1996-12-18 |
| DE69611298T2 (de) | 2001-05-31 |
| BR9608978A (pt) | 1999-06-29 |
| HUP9801810A2 (hu) | 1998-11-30 |
| IL118323A (en) | 1999-11-30 |
| NO975534L (no) | 1998-01-30 |
| ZA964008B (en) | 1997-07-11 |
| EP0830371A1 (en) | 1998-03-25 |
| TW445146B (en) | 2001-07-11 |
| IL118323A0 (en) | 1996-09-12 |
| ATE198208T1 (de) | 2001-01-15 |
| NO975534D0 (no) | 1997-12-01 |
| US5916888A (en) | 1999-06-29 |
| TR199701483T1 (xx) | 1998-03-21 |
| GR3035321T3 (en) | 2001-04-30 |
| AR002752A1 (es) | 1998-04-29 |
| JPH11505859A (ja) | 1999-05-25 |
| HUP9801810A3 (en) | 1999-05-28 |
| MX9709340A (es) | 1998-02-28 |
| RU2175327C2 (ru) | 2001-10-27 |
| DK0830371T3 (da) | 2001-02-26 |
| CA2222960A1 (en) | 1996-12-05 |
| AU704970B2 (en) | 1999-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100219993B1 (ko) | 트리펩티드 혈전방지제 | |
| AU593820B2 (en) | Novel polypeptides with a blood coagulation-inhibiting action, processes for their preparation and isolation, their use and agents containing them | |
| US5714485A (en) | Piperidine and hexahydropyridazine thrombin inhibitors | |
| EP0670310B1 (en) | Bisulfite adducts of arginine aldehydes useful as thrombin inhibitors and as anticoagulants | |
| US5750520A (en) | Antithrombotic amidinophenylalanine and amidinopyridylalanine derivatives | |
| IL99163A (en) | Peptides comprising c-terminal boronic acid derivatives having serine protease inhibiting activity their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| LV11740B (en) | Factor xa inhibitors | |
| JP2002524571A (ja) | ＶＩＩａ因子阻害剤 | |
| JPH10508035A (ja) | βシート模倣物およびプロテアーゼインヒビターとしてのその使用 | |
| AU4111700A (en) | Low-molecular inhibitors of complement proteases | |
| PT830371E (pt) | Inibidores de serina-protease derivados de imidazol¬1,5a|piridina | |
| JP3970935B2 (ja) | 抗−凝固性のペプチジル‐アルギニンアルデヒド誘導体 | |
| MXPA97009340A (en) | Inhibitors of serine protease derivatives of imidazo (1,5a) pirid | |
| GB2124233A (en) | Synthetic peptides and their preparation | |
| EP1073449A1 (en) | Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors | |
| HK1009454B (en) | Imidazo(1.5a) pyridine derived serine protease inhibitors | |
| US5648338A (en) | Inhibitors and substrates of thrombin | |
| CN1189165A (zh) | 咪唑并[1,5α]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂 | |
| US5428020A (en) | Cysteine (NPYS)-containing peptides and use thereof for inhibiting platelet aggregation | |
| CA2192686A1 (en) | Arginine mimic derivatives as enzyme inhibitors |