CZ287740B6 - 11-(Substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised - Google Patents
11-(Substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287740B6 CZ287740B6 CZ19962386A CZ238696A CZ287740B6 CZ 287740 B6 CZ287740 B6 CZ 287740B6 CZ 19962386 A CZ19962386 A CZ 19962386A CZ 238696 A CZ238696 A CZ 238696A CZ 287740 B6 CZ287740 B6 CZ 287740B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- estra
- substituted phenyl
- diene derivative
- derivative according
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 11-(Substituted phenyl)-estra-4,9-diene Chemical class 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 10
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 8
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- BQWBDYZMUCSEHK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=C2CCOC2=C1 BQWBDYZMUCSEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 4
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YKAYMDGACDHBQW-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,5-dien-1-yl(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CCCC=C1 YKAYMDGACDHBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxychromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- QKBKGNDTLQFSEU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)(F)C(Br)=C QKBKGNDTLQFSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFCURAJBHDNUNG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=CC(Br)=CC=C21 LFCURAJBHDNUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- FKEAFNIHSSQNGH-UHFFFAOYSA-N BrC1C(C2C(=CC1=O)C2)=O Chemical compound BrC1C(C2C(=CC1=O)C2)=O FKEAFNIHSSQNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N Estra-4,9-diene-3,17-dione Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)(C(CC3)=O)CC3)C3=C21 BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005905 alkynylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- DABJPFAKDAKJBO-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,5-dien-1-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CCCC=C1 DABJPFAKDAKJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-OWOJBTEDSA-N trans-1,2-dichloroethene Chemical compound Cl\C=C\Cl KFUSEUYYWQURPO-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ll-(Substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká 1 l-(substituovaný fenyl)-estra—4,9-dienového derivátu, způsobu jeho přípravy, farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a použití uvedeného derivátu k výrobě léčiva.
Dosavadní stav techniky
V oboru jsou již známé rozličné 1 l-(substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienové deriváty. Například v německém patentu DE 3307143 jsou popsány steroidy, které mohou mít v polohách 11, 13, 16 a 17 množství různých substituentů. Podle DE 3307143 projevily tyto steroidové deriváty afinitu ke glukokortikoidovému receptorů a k progesterenovému receptorů a vykazují také jistou afinitu k receptorů pro androgen. DE 3307143 rovněž uvádí, že steroidové deriváty projevují antiglukokortikoidovou aktivitu.
Autoři Philibert a spol. [Agarwal Μ. K. (ed.): Antihormones in Health and Disease. Front. Horm. Res. Basel, Karger, 1991, díl 19, str. 1-17] ovšem zjistili, že 11-(substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienové deriváty, uváděné v DE 3307143, nejsou v podmínkách in vivo příliš aktivními antiglukokortikoidovými steroidy (např. 1 l-(m-methoxyfenylové) a 1 l-(m-methylthiofenylové) deriváty), nebo vykazují poměrně vysokou vazebnou aktivitu k progesteronovému receptorů (jako 1 l-(p-methoxyfenylové) a 1 l-(p-methylthiofenylové) deriváty). Tyto vlastnosti vážně omezují terapeutické možnosti sloučenin. Nízká aktivita derivátů v podmínkách in vivo vyžaduje, pokud se používají k léčbě, jejich podávání ve vysokých dávkách. Je velmi pravděpodobné, že se tím zvyšuje četnost jejich vedlejších účinků. Kromě toho může vysoká vazebná afinita k progesteronovému receptorů působit anti-progestagenní aktivitu, což znamená, že sloučenina může vykazovat více než jednu anti-hormonální aktivitu, čímž je omezeno její klinické využití, zejména pak pro dlouho trvající léčbu.
Existuje tedy potřeba sloučenin s vysokou vazebnou afinitou ke glukokortikoidovému receptorů, majících navíc silnou anti-glukokortikoidovou aktivitu v podmínkách in vivo, a vykazujících nízkou úroveň dalších hormonálních aktivit, jako jsou aktivity androgenní a progestagenní.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že 11-(substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienové deriváty podle vzorce I
r2 (i)
- 1 CZ 287740 B6 kde
A je zbytek 5- nebo 6-četného kruhu s obsahem dvou heteroatomů, které nejsou navzájem spojeny a jsou nezávisle zvoleny z O a S, přičemž je kruh podle volby substituován jedním nebo více atomy halogenovými, nebo je A zbytek 5- či 6-četného kruhu, neobsahujícího žádnou dvojnou vazbu C=C, který zahrnuje jeden heteroatom zvolený z O a S, připojený na fenylovou skupinu v poloze označené hvězdičkou, přičemž kruh je podle volby substituován jedním nebo více atomy halogenovanými; Ri je H nebo l-oxo-(Ci^)alkyl; R2 je H, Cj_8 alkyl, halogen nebo CF3; substituent X je zvolen z H, OH, O, a NOH; a přerušovaná čára představuje volitelnou vazbu,vykazují specifickou a vysokou vazebnou afinitu ke glukokortikoidovému receptoru a jsou vysoce aktivní v podmínkách in vivo, kdy vykazují převládající anti-glukokortikoidovou aktivitu.
Sloučeninám chybí zřetelná afinita k mineralokortikoidovým, progesteronovým, estrogenovým a androgenovým receptorům, což ukazuje čistý profil vzhledem k vedlejším účinkům.
l-(Substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienové deriváty podle vynálezu mohou být použity při prevenci a léčbě onemocnění nebo příznaků, závislých na glukokortikoidech, jako jsou Cushingova nemoc, cukrovka, glaukom (zelený zákal oční), poruchy spánku, deprese, úzkostné stavy, artheroskleróza, vysoký krevní tlak, adipozita (otylost), osteoporóza (řídnutí kostí) a abstinenční příznaky u narkotik a jejich směsí.
Upřednostňovanými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou 11-(substituovaný fenyl)-estra4,9-dienové deriváty, obsahující jako heteroatom(y) atom(y) kyslíku, přičemž 5- či 6-četný kruh je podle volby substituován jedním nebo více atomy fluoru; Ri je H; a X je O nebo NOH.
Větší přednost se pak dává 11-(substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienovým derivátům, kde A je zbytkem 5-členného kruhu. Zvláštní přednost se dává 11-(substituovaný fenyl)-estra-4,9dienovým derivátům, kde A obsahuje 2 heteroatomy, které jsou kyslíkovými atomy.
Zvláštní přednost se dává 11-(substituovaný fenyl)-estra^t,9-dienovým derivátům, kde R2 je methyl a přerušovaná čára představuje vazbu.
Nejupřednostňovanější sloučeninou je (113,173)-ll-(l,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17(l-propinyl)-estra-4,9-dien-3-on.
Výraz halogen označuje fluorový, chlorový, bromový či iodový atom. Upřednostňovaným halogenem v kruhu A je fluor a pokud je R2 halogen, přednost se dává chloru.
Výrazy Ci-4alkyl a Ct-galkyl, používané při definování Rl a R2, označují alkylové skupiny, mající 1 až 4 a 1 až 8 uhlíkových atomů, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sekundární butyl, terciální butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, oktyl.
11-(Substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienové deriváty podle tohoto vynálezu mohou být připraveny postupem, kdy je sloučenina vzorce II
P
OH
OD,
-2CZ 287740 B6 kde A, R2 a přerušovaná čára mají stejný význam, jaký byl definován dříve, R] je H, a P je chráněná ketoskupina, dehydratována, zbavena chránící skupiny a následně je hydroxyskupina v poloze 17β volitelně esterifikována reakcí s vhodnou karboxylovou kyselinou za vzniku derivátu, u něhož Rt představuje 1-oxo-C^alkyl a 3-oxoskupina je volitelně přeměněna na odpovídající 3-hydroxynebo 3-oximderivát. 3-Oxoskupina může být redukována za použití vhodného redukčního činidla, jako je borohydrid sodný, k vytvoření 3-hydroxyderivátu, 3-oximové deriváty mohou být připraveny působením hydroxylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako je pyridin.
Deriváty vzorce II mohou být připravovány dobře známými metodami, popsanými a používanými při výrobě steťoidů.
Vhodný postup pro výrobu derivátů vzorce II vychází z estra-4,9-dien-3,17-dionu. Selektivní redukcí 17-ketoskupiny na skupinu 17β-ΟΗ, 17α-Η, například borohydridem sodným, po níž následuje ochrana 3-ketoskupiny, např. ketalisací s ethylenglykolem, triethylortomravenčanem a p-toluensulfonovou kyselinou, a oxidace 17-hydroxyskupiny, např. chlorochromanem pyridinu, vzniká 3-ketochráněný estra-5( 10),9( 1 l)-dien-3,17-dion. Alkinylace polohy 17 (poskytující derivát 17a-alkinyl,17p~OH) a následná epoxidace dvojné vazby 5(10), např. peroxidem vodíku, trifluoracetofenonem a pyridinem v dichlormethanu podle metody popsané v evropské patentové přihlášce EPO 298 020, poskytne 3-ketochráněný 5a,10a-epoxy-17aalkiny 1— 17P-hydroxy-estra-9( 11 )-en-3-on.
Sloučeniny vzorce II jsou následně tvořeny z tohoto epoxidového derivátu, například reakcí s organokovovou sloučeninou vzorce
kde Xje (alkalický) kov, jako lithium, nebo hořečnatý halid, s výhodou bromid hořečnatý.
Vhodné chránící skupiny a metody k odstranění těchto skupin jsou v oboru známé, např. z publikace T. W. Greena: Protective groups in Organic Synthesis (Wiley, N. Y., 1981). Zvláště vhodnými chránícími skupinami k ochraně ketoskupin jsou acetaly, např. 1,2-ethylenketal.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány enterálně nebo parenterálně, u lidí pak s výhodou v denní dávce 0,001 až 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti a lépe 0,01 až 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Smíšeny s farmaceuticky vhodnými pomocnými látkami, popsanými např. v obvyklé citaci, Gennaro se spol., Remingtonů Pharmaceutical Sciences, (18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, viz zejména Část 8: Pharmaceutical preparations and Their Manufacture), mohou být sloučeniny lisovány (stlačovány) do pevných dávkovačích jednotek, jako jsou pilule či tablety, nebo mohou být upraveny do kapslí anebo čípků. Za využití farmaceuticky vhodných kapalin mohou být sloučeniny také podávány ve formě roztoku, suspenze či emulze, např. k použití jako injekční preparát nebo oční kapky, nebo jako sprej, například pro použití jako sprej do nosu.
Pro výrobu dávkovačích jednotek, např. tablet, se předpokládá použití běžných přísad jako jsou plniva, barviva, polymemí pojivá a podobné. Obecně lze použít jakékoli farmaceuticky přijatelné přísady, které se nedostávají do střetu (neinterferují) s funkcí aktivních sloučenin.
K vhodným nosičům, se kterými mohou být přípravky podávány, patří laktóza, škrob, deriváty celulózy a podobně, nebo směsi takových látek, používané ve vhodných množstvích.
-3CZ 287740 B6
Vynález bude dále dokreslen pomocí následujících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 ίο (11β,17β)-1l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(l-propinyl)-estra—4,9-dien-3-on (a) Roztok bromidu ethylhořečnatého (připravený reakcí 19,3 g Mg (788 mmol) a 58 ml ethylbromidu (775 mmol)) v 1 1 THF (tetrahydrofuranu) byl ochlazen na 0 až 5 °C. 83 ml (1,46 mol) propynu (předem kondenzovaného ve válci, chlazeném směsí suchého ledu a acetonu) bylo pomalu probubláváno tímto Grignardovým roztokem. Poté byl k roztoku po kapkách a za chlazení v ledu přidán estra-5( 10),9(ll)-dien-3,17-dion-3-(cyklický 1,2-ethandiylacetál) (viz EP 0683172) v množství 50 g (159 mmol), rozpuštěný v 200 ml THF. Míchání probíhalo 1 hodinu při laboratorní teplotě. Příprava byla zakončena vlitím směsi do nasyceného roztoku vodného chloridu amonného, po němž následovalo dvojnásobná extrakce ethylacetátem. 20 Organické vrstvy byly promyty solným roztokem, vysušeny bezvodým sulfátem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny za vzniku 58,4 g surové látky Πα-ρΓορπ^Ι-Πβ-ΙηκΙπ^-ββηΏ5( 10),9( 11 )-dien-3-on-3-(cyklický 1,2-ethandiylacetaI).
(b) Produkt získaný postupem a) byl rozpuštěn v 809 ml dichlormethanu. Následně bylo přidáno
4,8 ml pyridinu, 15,2 ml trifluoracetofenonu a 219 ml 30% peroxidu vodíku; výsledný dvoufázový systém byl důkladně míchán 36 hodin při laboratorní teplotě. Směs byla vlita do vody a organická vrstva byla oddělena a dvojnásobně promyta nasyceným roztokem thiosulfátu sodného. Vysušením pomocí bezvodého sulfátu hořečnatého, filtrací a odpařením byl získán částečně pevný zbytek. Krystalizace z diethyletheru poskytla 29,4 g 5a,10a-epoxy-17a-propi30 nyl-17β-hydroxy-estr-9(ll)-en-3-on-3-(cyklický-l,2-ethandiylacetal) o teplotě tání 191 °C.
(c) 534 mg CuCl bylo při 0 až 5 °C přidáno k roztoku bromidu 3,4-(methylendioxo)fenylhořečnatého (připraveného z 1,9 g, tj. 77,6 mmol Mg a 9,27, tj. 77,0 mmol 4-bromo-l,2-(methylendioxo)benzenu) ve 150 ml vysušeného THF. Po 30 minutách míchání při 0 až
5 °C bylo přidáno 9,5 g, (25,7 mmol) sloučeniny 5α,10α-epoxy-17α-propinyl-17β-hydroxyestr-9(lI)-en-3-on-3-(cyklický-l,2-ethandiylacetal), rozpuštěné ve 125 ml vysušeného THF. přičemž byla teplota stále udržována na hodnotě nižší než 10 °C. Míchání pokračovalo 1 hodinu při laboratorní teplotě. Příprava byla dokončena vlitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrakcí ethylacetátem (dvojnásobnou). Spojené organické vrstvy byly promyty 40 solným roztokem, vysušeny bezvodým sulfátem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny.
Rozmělnění zbytku s heptanem poskytlo 12,25 g sloučeniny 5α,17β^ΐ1^κ^-11β-[1,3benzodioxol-5-yl]-17a-propinylestr-9-en-3-on-3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal),dostatečně čistý pro použití v dalším kroku.
(d) 5g, (10,2 mmol) sloučeniny získané v kroku lc) bylo rozpuštěno ve 150 ml acetonu. Roztok byl ochlazen na 0 až 5 °C a po přidání 10 ml 6N kyseliny sírové byla směs míchána 1 hodinu. Poté byl studený roztok nalit do nasyceného roztoku dvojuhličitanu sodného a směs byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty solným roztokem, vysušeny bezvodým sulfátem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny. Chromatografie, využívající soustavu 50 heptan/ethylacetát (8/2, obj./obj.), poskytla 3g (l^,^)-ll-(l,3-benzodioxol-5-yl)-17hydroxy-17-(l-propinyl)-estra-4,9-dien-3-onu. Krystalizace z diethyletheru poskytla 2,4 g krystalů o teplotě tání 212,6 až 214 °C.
-4CZ 287740 B6
Příklad 2
Oxim 3E- a 3Z-(l^,17P)-ll-(l,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(l-propinyl)-estra4,9-dien-3-onu
1,3 g, (3 mmol) produktu, získaného v kroku ld,) bylo rozpuštěno v 33 ml pyridinu. Následně bylo přidáno 1,05 g, (15 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a směs byla při laboratorní teplotě míchána 2 hodiny. Směs byla nalita do vody, neutralizována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solným roztokem, vysušena sulfátem hořečnatým, zfiltrována a odpařena do sucha. Surový oxim byl podroben chromatografickému dělení za použití silikagelu a soustavy heptan/ethylacetát (7/3, obj./obj.) jako eluentu. Výsledkem byl 1 g oximu (3E,l^,173)-ll-(l,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(l-propinyl)-estra^l,9-dien-3-onu se specifickou rotací [ct]20D = +64° (c = 0,5, dioxan) a 400 mg oximu (3Z,11β,17β)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-7-hydroxy-17-(l-propinyl)-estra4,9-dien-3-onu se specifickou rotací [a]20D = +36° (c = 0,5, dioxan).
Příklad 3 (llβ,17β)-ll-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-17-hydroxy-17-(l-propinyl)-estra-4,9dien-3-on
a) Podle postupu, popsaného v příkladu lc), poskytlo 6,02 g (28 mmol) 6-brom-l,4-benzodioxanu, 729 mg (30 mmol) Mg, 90 mg CuCl a 2,5 g (7 mmol) epoxidu, připraveného podle příkladu lb), 2,8 g sloučeniny 5a,173-dihydroxy-l ^-[2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-ylJ17a-propinyl-estr-9-en-3-on-3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal).
b) Podle postupu, popsaného v příkladu 1 d, poskytla hydrolýza dříve získaného materiálu, po níž následovalo chromatografické čištění, 2,2 g (11β,17β)-11-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6yl)-17-hydroxy-17-(l-propinyl)-estra-4,9-dien-3-onu. Krystalizace ze soustavy diethylether/diisopropylether poskytla 1,78 g krystalů o teplotě tání 200 až 202 °C.
Příklad 4 (11 β, 17β)-11-(2,2-difluoro-l ,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-( l-propinyl)-estra-4,9dien-3-on
a) Podle postupu, popsaného v příkladu 1 c), poskytla mědí katalyzovaná Grignardova reakce 5,2 g bromidu 2,2-(difluoromethylendioxo)fenyIhořečnatého [viz J. Org. Chem. 37, 673, 1972] s2g 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 5α,10α-epoxy-17α-propinyl-17β-hydroxyestr9(ll)-en-3-onu, 2,7 g sloučeniny, 11β—(2,2-difluoro-l,3-benzodioxo-5-yl)-5a,173-dihydroxy-17a-propinyl-estr-9-en-3-on 3—(cyklický 1,2-ethandiylacetal).
b) Podle postupu, popsaného v příkladu 1 d), poskytla hydrolýza dříve získaného materiálu, po níž následovalo chromatografické vyčištění, 1,5 g (11β,17β)-11-(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(l-propinyl)-estra-4,9-dien-3-onu se specifickou rotací [a]20 D = +14° (c = 1, dioxan).
CL 287740 B6
Příklad 5 (11β,17β)-11-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-17-hydroxy-17-(l-propinyl)-estra-4,9-dien-3-on
a) podle postupu, popsaného v příkladu lc), poskytlo 4,8 g (24 mmol) 6-brom-2,3-dihydrobenzofuranu (viz dále), 583 mg (24 mmol) Mg, 120 mg CuCl a 2,22 g (6 mmol) epoxidu, připraveného podle příkladu lb), 2,1 g 5α,17β^ϊ1η^Γθχγ-11β-(2,3-^ΐ1^Γθχγ1)βηζοίϊΐΓ3η-6-yl)-17a-propinyl-estr-9(ll)-en-3-onu 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) jako bílé amorfní látky, kterou lze krystalovat z diethyletheru.
b) Podle postupu, popsaného v příkladu ld), poskytla hydrolýza dříve získaného materiálu, po níž následovalo chromatografické vyčištění, 1,46 g (11β,17β)-11-(2,3^ϊ1^πΛβηζούΐΓ3ηγ1)-17-hydroxy-17-(l-propinyl)-estra-4,9-dien-3-onu jako bílé amorfní látky; [α]2°ο = +48° (c = 1, dioxan).
6-brom-2,3-dihydrobenzofuran
a) 2,3-dihydro-6-trifluormethylsulfonyloxybenzen
4,8 g (10 mmol) 6-hydroxykumaranu [J. Am. Chem. Soc. 70. 3620, 1948) a 23,6 g (192 mmol) Ν,Ν-dimethylaminopyridinu bylo rozpuštěno ve 400 ml vysušeného dichlormethanu. Roztok byl ochlazen na -60 °C a po kapkách bylo pomalu přidáno 8,52 ml triflátového anhydridu, rozpuštěného ve 120 ml vysušeného dichlormethanu. Po 45 minutách míchání při -60 °C byla 25 reakce ukončena vlitím do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Extrakce dichlormethanem a vysušení síranem sodným poskytly surový triflát. Vyčištěním pomocí sloupcové chromatografie (na silikagelu a s eluentem heptan/ethylacetát 9/1, obj./obj.) bylo získáno 8,4 g čistého triflátu.
b) 2,3-dihydro-6-trimethylstannylbenzen
8,04 g (30 mmol) dříve připraveného triflátu bylo rozpuštěno ve 135 ml dioxanu; pak bylo přidáno 15 g hexamethyldicínu (45 mmol), 3,81 g (90 mmol) chloridu lithného a 700 mg Pd(03P)4 (φ = fenyl) a směs byla refluxována (zahřívána pod zpětným chladičem) 17 hodin. Poté 35 byla přidána další část Pd(<J>3P)4 a reflux byl udržován po dalších 15 hodin; skončení reakce bylo zjištěno pomocí gelové chromatografie (GC). Příprava byla zakončena přídavkem 45 ml 1M roztoku fluoridu draselného ve vodě, mícháním po dobu 1 hodiny a filtrací přes celit. Odpařením a vyčištěním pomocí sloupcové chromatografie bylo získáno 8,1 g 2,3-dihydro-6trimethylstannylbenzenu.
c) 6-brom-2,3-dihydrobenzofuran
8,1 g (28,5 mmol) 2,3-dihydro-6-trimethylstannylbenzenu bylo rozpuštěno ve 100 ml vysušeného dichlormethanu. Směs byla ochlazena v ledu a pomalu byl přidáván roztok Br2 45 v dichlormethanu, dokud přetrvávalo oranžové zabarvení (přidán asi 1 ekvivalent. Směs byla zahuštěna a vyčištěna sloupcovou chromatografií, využívající jako eluent soustavu heptan/ethylacetát 95/5, obj./obj., což poskytlo 4,5 g 6-brom-2,3-dihydrobenzofuranu ve formě oranžového oleje.
-6CZ 287740 B6
Příklad 6 β, 17α-11—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l 7-hydroxy-l 9,21,27-trinorcholesta-4,9-dien-20(22)yn-3-on
a) Roztok bromidu 3,4-(methylendioxo)fenylhořečnatého, připravený z 11,52 g (473 mmol) hořčíku a 57,64 ml (465 mmol) 4-brom-l,2-methylendioxobenzenu ve 230 ml THF, byl po kapkách přidáván k roztoku 46 g (139,5 mmol) 5a,10a-epoxyestr-9(l l)-en-3,17-dionu 3(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) a 2,1 g CuCl ve 465 ml vysušeného THF při teplotě 0 až 5 °C. Po 1 hodině míchání pří této teplotě byla příprava zakončena vlitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného. Extrakce ethylacetátem a vysušení pomocí sulfátu hořečnatého poskytlo surový 5a-hydroxy-l lβ-(l,3-benzodioxol-5-yl)-estr-9(10)-en-3,17-dion 3-(cyklického 1,2ethandiylacetalu). Vyčištěním sloupcovou chromatografií bylo získáno 56,3 g čistého produktu ve formě amorfní pěny.
b) Roztok 7,1 ml hexynu (60 mmol) ve 100 ml vysušeného THF byl při teplotě -50 °C upraven 35,8 ml 1,4 M n-butyllithia (BuLi) a následným přikapáním roztoku 4,52 g (10 mmol) produktu, získaného v kroku a), v 50 ml vysušeného THF. Roztok byl ponechán za varu při -20 °C a po 2 hodinách ukázala chromatografíe na tenké vrstvě (TLC), že reakce byla skončena. Obvyklé zpracování poskytlo 4,9 g 5α,17β-dihydroxy-llβ-(l,3-benzodioxol-5-yl)-17α-hexynyl-estr-9(10)-en-3,17-dion 3-{cyklického 1,2-ethandiylacetalu), dostatečně čistého pro použití v dalším kroku postupu.
Podobně byly připraveny: bl) 5α,17β-dihydroxy-llβ-(l,3-benzodioxol-5-yl)-17α-pentynylestr-9(10)-en-3,17-dion 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu); b2) 5α,17β—dihydroxy—11 β— (1,3-benzodioxol-5-yl)-l 7a-oktynyl-estr-9( 10)-en-3,l 7-dion 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu); a b3) 5α,17β-dihydroxy-l lβ-(l,3-benzodioxol-5-yl)-17α-isopentynyl-estr-9(10)en-3,17-dion 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu).
c) 1,2 g produktu, získaného v kroku b), bylo rozpuštěno v 60 ml acetonu. Roztok byl ochlazen na 0 až 5 °C a přidáno bylo 2,4 ml 6N kyseliny sírové. Po 1 hodině byla směs neutralizována IN roztokem NaOH, extrahována ethylacetátem, vysušena a rozpouštědla byla odpařena. Chromatografické vyčištění poskytlo 660 mg čistého (11β,17α)-1 l-(l,3-benzodioxol-5-yl)17-hydroxy-l9,2l,27-trinorcholesta-4,9-dien-20(22)-yn-3-onu, [a]20 D = 26° (c = 1, dioxan).
Podobně byly připraveny: cl: (11 β, 17β)—11—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l7-hydroxy-l7-(l-pentynyl)-estra-4,9-dien-3-on, [a]20D = 25,8° (c = 1, dioxan); c2): (11 β, 17β)—1 l-(l,3-benzodioxol5-yl)-17-hydroxy-17-(l-oktynyl)-estra-4,9-dien-3-on, [a]20D = 13,4° (c = 0,5, dioxan); c3): (11 β, 17β)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l 7-hydroxy-l 9,2 l-dinorcholesta-4,9-dien-20(22)-yn-3-on, [α]2°ο = 22,7° (c = 0,5, dioxan)
Příklad 7 (11 β, 17α,20Ε)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-l 9,21,27-trinorcholesta-4,9,20(22)trien-3-on
a) 342 mg (9 mmol) L1AIH4 bylo suspendováno v 35 ml vysušeného THF; za chlazení v ledu byl přidán roztok 1,6 g materiálu, získaného v příkladu 6b) a směs byla udržována při refluxu 24 hodin. Příprava pokračovala opatrným přidáním 1,75 ml nasyceného roztoku sulfátu hořečnatého; míchání bylo prováděno 1 hodinu, pak byl přidán pevný sulfát hořečnatý a směs byla zfiltrována přes celit. Odpařením a vyčištěním sloupcovou chromatografií bylo získáno 700 mg surového 20E-5α,17β,dihydroxy-llβ-(l,3-benzodioxol-5-yl)-17α-(l-hexenyl)-estr9(10}-en-3,17-dionu 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu).
b) Podle postupu, popsaného v příkladu ld), byl dříve získaný materiál přeměněn na (11 β, 17α,20Ε)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l 7-hydroxy-l 9,21,27-trinorcholesta-4,9,20(22)~ trien-3-on, který byl ve formě amorfní pevné látky a vykazoval [a]20 D = 75,7° (c = 1, dioxan).
Příklad 8 (11 β, 17α,20Ζ)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l 7-hydroxy-l 9,21,27-trinorcholesta-4,9,20(22)10 trien-3-on
a) 1,9 g materiálu, získaného v příkladu 6b), bylo rozpuštěno v 50 ml ethylacetátu, poté bylo přidáno 171 mg Lindlarova katalyzátoru a směs byla protřepávána ve vodíkové atmosféře až do zastavení absorpce. Směs byla zflltrována přes celit a odpařena za poskytnutí téměř čistého 20Z-
-5α, 17β^ί1^Ή^-11 β-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l 7a-( l-hexenyl)-estr-9( 10}-en-3,17-dionu
3-(cyklického 1,2-ethandiylacetaIu).
b) Podle postupu, popsaného v příkladu ld), byl dříve získaný materiál přeměněn na požadovaný (11β,17α,20Ζ)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l 7-hydroxy-l 9,21,27-trinorcholesta-
-4,9,20(22)-trien-3-on, který byl ve formě amorfní pevné látky a vykazoval [α]2°ο=107° (c = 0,5, dioxan).
Příklad 9 (11 β, 17α)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-21-chloro-l 7-hydroxy-l 9-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-on
a) 12 ml 2,2 M roztoku methyllithia v diethyletheru bylo ochlazeno na 0 °C. K tomuto roztoku 30 bylo pomalu přidáno 1,32 g trans-l,2-dichlorethenu, rozpuštěného v 5,5 ml diethyletheru, tak, aby byla udržena teplota pod 10 °C. Míchání pokračovalo 1,5 h při laboratorní teplotě; během této doby byla vytvořena bílá suspenze LiCI. Následně bylo přidáno 1,5 g steroidu, získaného I v příkladu 6a) a rozpuštěného ve vysušeném toluenu, a směs byla 2,5 h udržována pod refluxem.
Dokončení reakce bylo zjištěno chromatografri na tenké vrstvě (TLC). Příprava byla dokončena 35 vlitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrakcí ethylacetátem, vysušením a odpařením, což poskytlo 1,5 g surového 5α,17β-dihydroxy-llβ-(l,3-benzodioxol-5-yl}17a-chlorethinyl-estr-9(10)-en-3,l 7-dionu 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) ve formě bílé sklovité látky.
b) Materiál, získaný v dřívějším pokusu, byl přeměněn na surový (11β,17α)-1 l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-21-chloro-l 7-hydroxy-l 9-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-on postupem, popsaným v příkladu ld). Krystalizací z diethyletheru bylo získáno 464 mg čisté sloučeniny; teplota tání: 209 °C.
Příklad 10 (11 β, 17α)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-21-trifluormethyl-l 7-hydroxy-l 9-norpregna-4,9dien-20-yn-3-on
a) Podle postupu, popsaného v J. Org. Chem. 19, 6051, 1995, byly 2 g (4,4 mmol) steroidního preparátu z příkladu 6a), 1,94 g (11 mmol) 1-brom-l-trifluormethylethenu a 20 mmol LDA (připraveného z 12,5 ml n-BuLi, 1,6 M roztoku, a z 3,1 ml Ν,Ν-diisopropylaminu) přeměněny na 5α, 17β—dihydroxy— 11 β-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l 7a-trifluorpropinyl-estr-9-( 10)-en-3,17
-8CZ 287740 B6
-dion 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) s výtěžkem po vyčištění sloupcovou chromatografií (heptan/ethylacetát 1/1, obj./obj): 2g.
b) Materiál, získaný v dřívějším kroku, byl přeměněn na surový (11β,17α)-11-(1,3—benzodioxol-5-yl)-21-trifluormethyl-17-hydroxy-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-on postupem, popsaným v příkladu ld). Po chromatografíckém vyčištění bylo získáno 800 mg čisté látky v podobě amorfního materiálu. [a]20 D = 38,1° (c =0,5, dioxan).
Příklad 11
V následující tabulce je vyjádřena receptorová afinita sloučenin podle vynálezu pro glukokortikoidové receptory (GR) ve vztahu k progesteronovým receptorům (PR). Glukokortikoidní afinita sloučenin byla měřena pro glukokortikoidové receptory, přítomné v intaktních buňkách lidského mnohočetného myelomu (intact human multiple myeloma cells) a srovnána s afinitou dexamethasonu (podle postupu, popsaného H. J. Kloosterboerem a spoluautory, J. Steroid Biochem. 31, 567-571, 1988). Progesteronová afinita sloučenin byla měřena pro cytoplasmatické progesteronové receptory, nacházející se v lidských buňkách nádoru prsu a srovnávána s afinitou (16a)-16-ethyl-21-hydroxy-19-norpreg-4-en-3,20-dionu (podle postupu, popsaného E. W. Berginkem a spol., J. Steroid Biochem. 19, 1563-1570, 1983.
| příklad | GR | PR | GR/PR |
| 1 | 189 | 6,4 | 30 |
| 3 | 312 | 5,9 | 53 |
Z této tabulky lze zjistit, že 11-(substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienové deriváty podle vynálezu vykazují specifickou a vysokou afinitu ke glukokortikoidovému receptoru.
Příklad 12
Antiglukokortikoidová aktivita sloučenin podle vynálezu byla prokázána různými testy, např. podle postupu, popsaného H. J. Kloosterboerem a spol., J. Steroid Biochem. 31, 567-571, 1988. Používanými parametry byly tělesná hmotnost, hmotnost nadledvin, thymu a sleziny. Výsledkem tohoto je významná inhibice účinku dexamethasonu ve všech čtyřech sledovaných parametrech sloučeninou dle příkladu 1 v dávce 20 mg/kg.
Claims (10)
1. 1 l-(Substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienový derivát obecného vzorce I
A je zbytek 5- nebo 6-četného kruhu s obsahem dvou heteroatomů, které nejsou navzájem spojeny a jsou nezávisle zvoleny z O a S, přičemž je kruh podle volby substituován jedním nebo více atomy halogenu, neboje A zbytek 5- nebo 6-četného kruhu, neobsahujícího žádnou dvojnou vazbu C=C, který zahrnuje jeden heteroatom zvolený z O a S připojený na fenylovou skupinu v poloze označené hvězdičkou, přičemž kruh je popřípadě substituován jedním nebo více halogenovými atomy;
Ri je H nebo l-oxo-(Ci_4)alkyl;
R2 je H, Ci_8 alkyl, halogen nebo CF3;
substituent X je zvolen z H, OH, O, a NOH;
a přerušovaná čára znamená volitelnou vazbu.
2. 1 l-(Substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienový derivát podle nároku 1, kde heteroatomem je O a kde 5- nebo 6-četný kruh je popřípadě substituován jedním nebo více atomy fluoru; Ri znamená H; a X je O nebo NOH.
3. 1 1-(Substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde A je zbytek pětičetného kruhu.
4. 1 l-(Substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde A obsahuje 2 heteroatomy tvořené kyslíkovým atomem.
5. 1 l-(Substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R2 je methyl a přerušovaná čára znamená vazbu.
6. 1 l-(Substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienový derivát podle nároku 1, kterým je (11β,17β)— 11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(l-propinyl)-estra-4,9-dien-3-on.
7. Způsob výroby 11-(substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienového derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II r2 (Π) kde A, R2 a přerušovaná čára mají stejný význam jak bylo definováno v nároku 1, Ri je H a P je chráněná ketoskupina, se dehydratuje, zbaví chránící skupiny a následně se hydroxyskupina v poloze 17β popřípadě esterifikuje pro poskytnutí derivátu, v němž Ri znamená l-oxo-Ci_ 4alkyl, a 3-oxoskupina se popřípadě převede na odpovídající 3-hydroxy- nebo 3-oximderivát.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 11-(substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 a farmaceuticky vhodné pomocné látky.
9. 1 l-(Substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
10. Použití 11-(substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienového derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci onemocnění závislých na glukokortikoidech.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95202229 | 1995-08-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ238696A3 CZ238696A3 (en) | 1997-05-14 |
| CZ287740B6 true CZ287740B6 (en) | 2001-01-17 |
Family
ID=8220570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962386A CZ287740B6 (en) | 1995-08-17 | 1996-08-13 | 11-(Substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6011025A (cs) |
| EP (1) | EP0763541B1 (cs) |
| JP (1) | JP3977462B2 (cs) |
| KR (1) | KR100445376B1 (cs) |
| CN (1) | CN1129602C (cs) |
| AR (1) | AR003982A1 (cs) |
| AT (1) | ATE182596T1 (cs) |
| AU (1) | AU711369B2 (cs) |
| BR (1) | BR9603429A (cs) |
| CA (1) | CA2182771C (cs) |
| CZ (1) | CZ287740B6 (cs) |
| DE (1) | DE69603425T2 (cs) |
| DK (1) | DK0763541T3 (cs) |
| ES (1) | ES2137625T3 (cs) |
| GR (1) | GR3031116T3 (cs) |
| HU (1) | HU229023B1 (cs) |
| IL (1) | IL118974A (cs) |
| NO (1) | NO306257B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ299181A (cs) |
| PL (1) | PL183468B1 (cs) |
| RU (1) | RU2135514C1 (cs) |
| SG (1) | SG52834A1 (cs) |
| TR (1) | TR199600664A2 (cs) |
| TW (1) | TW464654B (cs) |
| ZA (1) | ZA966555B (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0903146A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-03-24 | Applied Research Systems ARS Holdings N.V. | 21-Hydroy-6,19-oxidoprogesterone (210h-60p) as antiglucocorticoid |
| ATE332696T1 (de) | 1997-10-06 | 2006-08-15 | Univ Leland Stanford Junior | Methode zur behandlung von durch glycocorticoidstörungen verursachten psychosen |
| EP1726307A3 (en) * | 1997-10-06 | 2007-04-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for treating psychosis associated with glucocorticoid related dysfunction |
| KR20010043630A (ko) | 1998-05-15 | 2001-05-25 | 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 | 치매의 치료를 위한 글루코코티코이드 수용체 길항제 |
| EP1212345B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-08-06 | Akzo Nobel N.V. | Orally active 7-alpha-alkyl androgens |
| MXPA03007261A (es) * | 2001-02-14 | 2006-03-09 | Abbott Lab | Moduladores del receptor de glucocorticoides. |
| EP1285927A3 (de) | 2001-08-16 | 2005-06-29 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems |
| KR20050038580A (ko) * | 2001-10-26 | 2005-04-27 | 악조 노벨 엔.브이. | 주요 우울 장애의 치료에 사용되는(11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온의 용도 |
| WO2003043640A2 (en) * | 2001-11-23 | 2003-05-30 | Akzo Nobel N.V. | Treatment of major depressive disorder using glucocorticoid receptor antagonists |
| JP2006508951A (ja) * | 2002-11-05 | 2006-03-16 | コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド | 片頭痛を処置するための方法 |
| EP1599208A4 (en) * | 2003-02-04 | 2007-09-12 | Corcept Therapeutics Inc | ANTIGLUCOCORTICOIDES FOR THE TREATMENT OF POSTPARTAL PSYCHOSIS |
| TW200820977A (en) | 2006-08-08 | 2008-05-16 | Organon Nv | Use of glucocorticoid receptor antagonists for treatment of infectious conditions |
| EP2671086B1 (en) * | 2011-02-03 | 2018-04-25 | Pop Test Oncology LLC | System and method for diagnosis and treatment |
| US20120245552A1 (en) * | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Pop Test Cortisol Llc | Combination Therapy |
| WO2012135274A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Pop Test Cortisol Llc | Prevention of infection |
| US20120263660A1 (en) * | 2011-04-18 | 2012-10-18 | Pop Test Cortisol Llc | Hair Loss Treatment |
| US8986677B2 (en) | 2012-07-30 | 2015-03-24 | Pop Test Cortisol Llc | Therapeutic compositions and methods |
| EP3151906B1 (en) | 2014-06-03 | 2019-12-11 | Pop Test Abuse Deterrent Technology LLC | Drug device configured for wireless communication |
| CN107530435A (zh) * | 2015-03-02 | 2018-01-02 | 科赛普特治疗学股份有限公司 | 使用糖皮质激素受体拮抗剂和生长抑素治疗acth分泌型肿瘤 |
| MX385372B (es) | 2015-03-23 | 2025-03-18 | Evestra Inc | Nuevos agentes citotóxicos que preferentemente se dirigen al factor inhibidor de leucemia (lif) para el tratamiento de malignidades y como nuevos agentes anticonceptivos |
| WO2016160969A1 (en) | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency |
| EP3400233B1 (en) * | 2015-08-03 | 2025-10-22 | Pop Test Oncology LLC | Pharmaceutical compositions and methods |
| US9598459B2 (en) * | 2015-08-03 | 2017-03-21 | Pop Test Oncology Llc | Pharmaceutical compositions and methods |
| ES2865334T3 (es) | 2015-08-13 | 2021-10-15 | Corcept Therapeutics Inc | Método de diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing dependiente de ACTH |
| CN108699102A (zh) * | 2015-12-23 | 2018-10-23 | 欧瑞克制药公司 | 糖皮质激素受体抑制剂 |
| US11208432B2 (en) | 2015-12-23 | 2021-12-28 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| WO2017112904A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| CA3011728A1 (en) | 2016-01-19 | 2017-07-27 | Corcept Therapeutics, Inc. | Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome |
| MX385658B (es) * | 2016-10-07 | 2025-03-18 | Oric Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del receptor de glucocorticoides. |
| AU2018289307B2 (en) | 2017-06-20 | 2024-02-01 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators |
| AU2020239920A1 (en) | 2019-03-18 | 2021-11-04 | Arnold L. Newman | Method of improving insulin sensitivity |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4780461A (en) * | 1983-06-15 | 1988-10-25 | Schering Aktiengesellschaft | 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same |
| DE3625315A1 (de) * | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Schering Ag | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| IE60780B1 (en) * | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
| DE3708942A1 (de) * | 1987-03-18 | 1988-09-29 | Schering Ag | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3717169A1 (de) * | 1987-05-19 | 1988-12-01 | Schering Ag | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3723788A1 (de) * | 1987-07-16 | 1989-01-26 | Schering Ag | 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3822770A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| ATE172469T1 (de) * | 1989-08-04 | 1998-11-15 | Schering Ag | 11 beta-aryl-gona-4,9-dien-3-one |
| JP3828926B2 (ja) * | 1993-08-04 | 2006-10-04 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | 不安症の治療用抗グルココルチコイドステロイド |
| DE69500542T2 (de) * | 1994-05-19 | 1998-01-02 | Akzo Nobel Nv | 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate |
-
1996
- 1996-07-29 IL IL11897496A patent/IL118974A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-01 ZA ZA9606555A patent/ZA966555B/xx unknown
- 1996-08-06 CA CA002182771A patent/CA2182771C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-12 JP JP21282496A patent/JP3977462B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-13 DK DK96202273T patent/DK0763541T3/da active
- 1996-08-13 AT AT96202273T patent/ATE182596T1/de active
- 1996-08-13 CZ CZ19962386A patent/CZ287740B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 EP EP96202273A patent/EP0763541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 ES ES96202273T patent/ES2137625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 DE DE69603425T patent/DE69603425T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-14 BR BR9603429A patent/BR9603429A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-08-14 KR KR1019960033671A patent/KR100445376B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-14 SG SG1996010458A patent/SG52834A1/en unknown
- 1996-08-15 TR TR96/00664A patent/TR199600664A2/xx unknown
- 1996-08-15 NZ NZ299181A patent/NZ299181A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 HU HU9602269A patent/HU229023B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 NO NO963427A patent/NO306257B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 AU AU62119/96A patent/AU711369B2/en not_active Ceased
- 1996-08-16 RU RU96115774/04A patent/RU2135514C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 AR ARP960104036A patent/AR003982A1/es unknown
- 1996-08-16 PL PL96315733A patent/PL183468B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 CN CN96111830A patent/CN1129602C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-22 TW TW085110266A patent/TW464654B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-22 US US08/935,360 patent/US6011025A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-31 GR GR990402198T patent/GR3031116T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6011025A (en) | 11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives | |
| AU603637B2 (en) | New 11-aryl steroid derivatives | |
| US5620966A (en) | 11,21-bisphenyl-19-norpregnane derivatives | |
| US5712264A (en) | 17-spiromethylene steroids | |
| US5272140A (en) | 11-aryl steroid derivatives | |
| DE69817792T2 (de) | 16-hydroxy-11-(substituierte phenyl)-estra-4,9-dien derivate | |
| KR100287513B1 (ko) | 17-스피로푸란-3'-일리덴 스테로이드 | |
| IE902941A1 (en) | 4-SUBSTITUTED 17ß-(CYCLOPROPYLOXY)ANDROST-5-EN-3ß-OL AND¹RELATED COMPOUNDS USEFUL AS C17-20 LYASE INHIBITORS | |
| IE43742B1 (en) | 15 steroids | |
| AU770331B2 (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
| CS203912B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| JP4749550B2 (ja) | アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 | |
| HK1002010B (en) | 11-(substituted phenyl)-estra-4, 9-diene derivatives | |
| MXPA96003476A (es) | Derivados de 11-(fenilo sustituido)-estra-4,9-dieno | |
| HK1002011B (en) | 17-spiromethylene steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130813 |