CZ287795A3 - The use of a peptide derivative, combination of derivatives and pharmaceutical preparation - Google Patents
The use of a peptide derivative, combination of derivatives and pharmaceutical preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287795A3 CZ287795A3 CZ952877A CZ287795A CZ287795A3 CZ 287795 A3 CZ287795 A3 CZ 287795A3 CZ 952877 A CZ952877 A CZ 952877A CZ 287795 A CZ287795 A CZ 287795A CZ 287795 A3 CZ287795 A3 CZ 287795A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- methyl
- cme
- dimethylpropyl
- tbg
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 91
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- -1 phenylacetyl Chemical group 0.000 claims description 160
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 12
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 claims description 8
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 claims description 4
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- GIMSJJHKKXRFGV-BYPJNBLXSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GIMSJJHKKXRFGV-BYPJNBLXSA-N 0.000 claims description 3
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002030 edoxudine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950003564 fiacitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- FBHWXSOQXQBXER-UHFFFAOYSA-N 9-[1,3-di(propan-2-yloxy)propan-2-yloxymethyl]purin-2-amine Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(C)C)COC(C)C)C=NC2=C1 FBHWXSOQXQBXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002956 rociclovir Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 2
- 101150029512 SCG2 gene Proteins 0.000 claims 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 claims 2
- UHOCUDFWRBTJNM-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(heptan-4-yl)urea Chemical compound CCCC(CCC)NC(=O)NC(CCC)CCC UHOCUDFWRBTJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims 1
- LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CNC(=O)NC1=O LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 claims 1
- CCPHAMSKHBDMDS-UHFFFAOYSA-N Chetoseminudin B Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC1(SC)NC(=O)C(CO)(SC)N(C)C1=O CCPHAMSKHBDMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 229920006065 Leona® Polymers 0.000 claims 1
- 101000881330 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) Dynein heavy chain, cytoplasmic Proteins 0.000 claims 1
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001268 chyle Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 101150050740 ino1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 7
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 5
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VLNUTKMHYLQCQB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpentan-3-one Chemical compound CCC(=O)C(C)(C)C VLNUTKMHYLQCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 241000175212 Herpesvirales Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N Sorivudine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- AICDYVDWYUUUGL-UHFFFAOYSA-L magnesium;propanedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O AICDYVDWYUUUGL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950009279 sorivudine Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 2
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical group CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- OCJXWXGVDQCFJW-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](N)CO OCJXWXGVDQCFJW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical group CC(C)(C)C[C@H](N)C(O)=O LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KWWFNGCKGYUCLC-RXMQYKEDSA-N (2s)-3,3-dimethyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C KWWFNGCKGYUCLC-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N (ne)-n-diazo-2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C(C(C)C)=C1 AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006433 1-ethyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GHQFLMULNSGOAR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O GHQFLMULNSGOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBLAOGBEJPHFHW-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 RBLAOGBEJPHFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJTTZPPXKNHJBG-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatopentane Chemical compound CCC(CC)N=C=O MJTTZPPXKNHJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOEGYHBXKPIDJE-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)N1CCOC1=O GOEGYHBXKPIDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYUZLOYXJHYID-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-isocyanatohepta-1,6-diene Chemical compound C=CCC(CC)(CC=C)N=C=O LVYUZLOYXJHYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUWDRNNZFYLBO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylhepta-1,6-dien-4-amine Chemical compound C=CCC(N)(CC)CC=C VZUWDRNNZFYLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXACCRVHOAJKBF-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanatoheptane Chemical compound CCCC(CCC)N=C=O MXACCRVHOAJKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTARLIBFGHWJM-UHFFFAOYSA-N 9-[1,3-di(propan-2-yloxy)propan-2-yloxymethyl]purin-6-amine Chemical compound N1=CN=C2N(COC(COC(C)C)COC(C)C)C=NC2=C1N FHTARLIBFGHWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAYDGBNRIATTM-XNWCZRBMSA-N C\C=C\C(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C\C=C\C(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NEAYDGBNRIATTM-XNWCZRBMSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000800836 Vesicularia ferriei Species 0.000 description 1
- AHVIRWQSVPGASQ-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(6-aminopurin-9-yl)butyl] acetate Chemical compound N1=CN=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1N AHVIRWQSVPGASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYWLSIKEOSXJLA-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C=N2 AYWLSIKEOSXJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHIATDVFSBQTJE-UHFFFAOYSA-L [OH-].[Li+].O.[OH-].[Na+] Chemical compound [OH-].[Li+].O.[OH-].[Na+] QHIATDVFSBQTJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- HEYGYQDRKHISNT-UHFFFAOYSA-N azane;propanedioic acid Chemical compound N.OC(=O)CC(O)=O HEYGYQDRKHISNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N cyclopentaneacetic acid Natural products OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011037 discontinuous sequential dilution Methods 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.OCCO AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SSJIXKNIALTVDP-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-4-oxohex-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)CC SSJIXKNIALTVDP-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- PKDIBGOQYKSZTB-VOTSOKGWSA-N ethyl (e)-5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)C(C)(C)C PKDIBGOQYKSZTB-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 125000004031 fumaroyl group Chemical group C(\C=C\C(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- AMPAXTYEPWSMRE-UHFFFAOYSA-N spiro[4.4]nonane-2,3,4-trione Chemical compound O=C1C(=O)C(=O)CC11CCCC1 AMPAXTYEPWSMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Použití peptidového derivátu a kombinaee^derivátů aS —--.' / Pí farmaceutický prostředek - /
Df tn
Oblast techniky
Vynález se týká použití peptidového derivátu s protivínovým účinkem a kombinace tohoto derivátu s dalšími protivirovými látkami a také farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Acyclovir je nejrozšířenější účinnou látkou, užívanou pro léčení infekcí virem oparu. Avšak v poslední době jsou stále častější zprávy o herpetických virech, které jsou odolné proti uvedené látce, tyto poznatky jsou uvedeny například v P. A. Chatis a další, N. Engl. J. Med., 320, 297, 1989 a S. Safrin, Res. Virol., 143, 125, 1992. V poslední době je tento typ odolného viru stále častěji nalézán u nemocných se závažnou infekcí virem HIV. V důsledku své snížené odolnosti se tito nemocní velmi sandno nakazí virem herpes sipmlex,
HSV typ 1 a zvláště typ 2.
Byla věnována velká pozornost biochemickým vlastnostem, které charakterizují izoláty HSV, odolné proti acycloviru. Získané poznatky jsou uvedeny v souhrnné publikaci, týkající se HSV, odolného proti acycloviru, C. S. Crumpacker, J. Am. Acad. Dermatol., 18, 190, 1988. Odolné kmeny mají funkční změny v jednom nebo v obou enzymech, pro něž je virus kódem, těmito enzymy jsou thymidinkináza TK a DNA polymeráza POL.
V případě, že se buňky, infikované divokým typem HSV vystaví působení acycloviru, katalyzuje TK, produkovaná virem monofosforylaci acycloviru v daleko větším měřítku než buněčné enzymy. Výsledný monofosfát je pak převáděn buněčnými enzymy na trifosforylovaný acyclovir. Tato látka pak reaguje ďal~eko^sn adňěTíí^s^ v irdvóu—SŇAÍ-oo 1 vme cázou jne ž« s ^b uně čnou.DNA^ polymerázou. V důsledku toho dochází ke snížení syntézy DNA viruKterá se tax sb-ávaiíieuíraui tuji5 — 2..-' t .77 '·'-ZV''' /7a tímto*způso’oem-pak-dochází k.tomu. že se tato DNA stává
Byly popsány dva mechanismy resístence při použiti thymidinkinázy viru: 1) selekce mutant, u nichž nedochází k produkci thymidinkinázy, takže účinnost enzymu po infekci je velmi malá a 2) selekce mutant, produkujících thymidinkinázu s pozměněnou specificitou pro substrát, při níž je enzym schopen fosforylovat thymidin, avšak nikoliv acyclovir.
Třetím mechanismem, jímž může dojít ke vzniku odolnosti a který zahrnuje DNA polymerázu je výsledek selekce mutant, které jsou kódem pro pozměněný enzym, odolný proti inaktivaci acyclovirtrifosfátem.
_- ----Na-zák-tadě—mechanismu vzniku resistence je možno izoláty HSV, odolné protřacycíovi-ru klasifikovat jako thymidindeficientní (TK ) kmeny, kmeny s pozměněným enzymem (TK ) nebo kmeny s pozměněnou DNA polymerázou (POL ).
Přestože bylo dosaženo’ úrčitýchHÍ5pěchů-př-i=léčení_in^_. f e kc ÍT“způsobený© h—vi re m ,^o dolnýnr prot i acy c loviru při použití protivirové látky foscernetu, je infekce odolným typem viru zaznamenávána stále častěji. Jde o závažný problém zvláště u nemocným še syndromem AIDS, jak bylo popsáno v K. S.
Erlich a další, N. Engl. J. Med., 320, 293, 1989 a S. Safrin,
J. Acquired Immun. Defic. Syndr., 5, suppl. 1, str. 29, 1992.
Bylo by tedy zapotřebí nalézt prostředek k léčení těchto stavů.
λ
Vynález si klade za úkol navrhnout poměrně bezpečný V prostředek pro léčení herpetických infekcí, vyvolaných typy viru, odolnými proti acycloviru.
K tomuto účelu je mošno použít peptidové deriváty, popsané autory P. L„ Beaulieu, R. Déziel, w. Moss a R. Plánce v současně projednávané mezinárodní patentové přihlášce č. PCT/CA/93/OO95, podané 12. března 1993. Přihláška se týká použití různých látek k léčení herpetických infekcí. Je však známo, že protivirové látky, účinné proti herpetickým infekcím nemusí být účinné proti viru herpes simplex, odolnému proti acycloviru, jak bylo popsáno například v publikaci J.J. ÓBrien a D. M. Campoli-Richards, Drugs 37, 233, 1989, str. 252 - 253. Zjištění, že uvedené peptidové deriváty jsou skutečně účinné proti infekcím virem herpes simplex, odolným proti acycloviru, bylo proto překvapující.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří peptidové deriváty obecného vzorce 1 a-b-d-ch2ch/ch2c(o)r1/c(o)-nhch/cr2(r3)cooh/c(o)-e (1) kde
A - -znamená fenylacetyl, fenylprópiony1 ’ (4-áminofenyl)propionyl, (4-fluorfenyl)propionyl, (4-hydroxyfenyl)propionyl, (4-methoxyfenyl)propionyl, 2-(fenylmethyl)-3-fenylpropionyl, 2-/(4-fluorfenyl)methy1/-3-(4-fluorfenyl)propionyl, 2-/(4-methoxyfenyl)methyl/-3-(4- . -methoxyfenyl)propiony1 nebo benzylaminokarbonyl,
Β znamená (N-Me)-Val nebo (N-Me)-Ile nebo spolu tvoří
A a B nasycenou alkylaminokarbonylovou skupinu, a to butylaminokarbonyl, 1-methylethylaminokarbonyl, 1-methylpropylamlnokarbonyl, l-ethylpropylaminokarbonyl, 1;lΛ matřivlbutvlam i nokarbony11-e thylbu ty1am i ngkarb ony
1- propylbutylaminokarbonyl, 1-ethylpentylaminokarbonyl, i·._ ii: t ť- v i - nn rs \r_i Liaolf o n v 11— e fe b v 1 bu fe v 1 am 1 n ok a rb on v 1 ,
2- ethylpentylaminokarbonyl, 1-methy1-1-propyIbuťyTaminokabornyl, l-ethyl-l-propylbutylaminokarbonyl, 1, V-dipropylbútýlamlnókařbonylý (l-propyicyklopentyl/amínc^i^ karbonyl nebo (I^přopylčyKIoŘexyrZaBrínpkarbcny-hy·
D znamená Val, Ile nebo Tbg,
R1· znamená 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl,
1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 1-methylcyklopentyl, skupinu NR4R^, kde R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a R znamená nižší alkyl nebo tvoři R a R spolecne s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový nebo 4-methylpiperazinový kruh, *
R znamena atom vodíku a
--q-L________________
R znamená methyl, ethyly l^methylethy-l-j—l-^-L-dime-thyLethyl.,___ propyl, 2-propenyl'nebo benzyl/přičemžatom uhlíku,- — — na nějž jsou vázány skupiny R a R má konfiguraci R, nebo ___ >!
R2 * a r3 nezávisle zňám^ha?jl methyl^hebo'ethy 1= nebo tvoří = spo- „„ ^^‘^^-leoně—s^atomem.-uhl·íku ^na^nájž. Jsou vázány ,cyklobuty 1, <, cyklopentyl nebo cyklohexyl a £ A
E znamená skupinu NHR , kde R znamená 2-methylpropyl,
2,2-dimethyIpropyl, 1(R),2,2-trimethylpropyl, 1,1,2,2-tetrámethylpropy1, 1(R)-ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2-(R,S)-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethyl5 í butyl, 1(R),2,2-trimethylbutyl, 1(R),3,3-trimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2,2-diethylbutyl, 2-ethyl-l(R)-methylbutyl, 2=ethyl-2-methylbutyl, 1(R)-ethyl-3,3~
-dimethylbutyl, 2,2-dimethylpentyl, cis- nebo trans-2-methylcyklohexyl, 2,2-dimethylcyklohexyl nebo 7 ' c'’·'1·'·'! 11(0¼Viyi rnsmená E skunlnu NHCHÍR )-7.
i kde atom uhlíku, na nějž je vázána skupina R má kon7 figuraci S, R znamená 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl nebo cyklohexylmethyl a Z znamená skupinu CH,OH, C(O)OH, C(O)NH„ g g nebo C(O)OR , kde R znamená methyl, ethyl nebo propyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin pro použití k léčení infekcí herpes simplex, odolným proti acycloviru.
; Ve výhodném provedení vynálezu jde ó peptidové deriváty obecného vzorce 1, v němž
A znamená fenylpropionyl, 2-(fenylmethyl)-3-fenylpropionyl nebo benzylaminokarbony1,
B znamená (N-Me)Val,
D znamená Tbg,
R^ znamená 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl,
...... 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, nebo 1-methylcyklopentyl,
R znamená atom vodíku a
R znamená methyl, ethyl, 1-methylethyl, propyl nebo benzyl, přičemž atom uhlíku, na nějž jsou vázány skupiny
3
R a R ma konfiguraci R, nebo
R2 a
R2 nezávisle znamenají methyl nebo ethyl nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl a znamená skupinu NHR~, kde R^ znamena 2,2—dimethyipřo :pyl.LÍRlj, 2 K2- ^rimethyl.propylj 1(R) -ethyl-2,2-dimethylpropyi, 2,2-dimethylbutyl nebo 1(R)-ethyi-3,á-dimethyl-- butyl nebo znamená E skupinu NHCHCR' ) -Z / 'kde- yhiikovy----atom, Tíá^něj ž^je- vázán a-skup lna. ŘKmá kqnf iguraq ÍT7^namenárz72 - Olurertfty ip ropylr-ar-2k^namená-CH .^O-fcU-CÍ ΑΧΩΗλ_ C(O)NH2 nebo Skupinu C(O)ORf ethyl nebo propyl,
Q kde R znamená, methyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, pro použití k léčení infekcí herpes simplex, odolným proti acycloviru.
V dalším výhodném provedení jde o peptidové deriváty obecného vzorce 1, v nichž
A a B společně tvoří nasycený alkylaminokarbonyl ze skupiny 1-ethylpropylaminokarbonyl, 1-ethylbutylaminokarbonyl, _ 1-prqpylbutylaminokarbonyl, 2-éthylpentylaminokarbonyl, l=methy1-1-propyIbutylaminokarbonyl, 1-ethýl-l-propyl butylaminokarbonyl, 1,l-dipropylbutylaminokarc ropylcyklopentyl)aminokarbonyl a
Ďt r\ R2, R2 a E mají význam, uvedený vpředchozím odstavci, jakož i farmaceuticky í íne“s ol f*“ tác h to“ slo uč e n-fín-p pro použití k léčení infekcí herpes simplex, odolným proti acycloviru.
Je také možno použít kombinaci peptidového derivátu obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli
Ί s nukleosidovým analogem s protivirovým účinkem nebo s jeho solí, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
V kombinaci je možno užít nukleosidový analog s protivirovým účinkem, který je možno enzymaticky převést (in vivo) «.a Jnhíbitnn ΠΜ4 nnivmsrá^v vin) a/nebo na alternativní substrát pro DNA polymerázu viru. Nukleosidový analog s protivirovým účinkem je možno volit ze známých nukleosidových analogů. Výhodnými nukleosidovými· analogy pro kombinaci s peptidovým derivátem podle vynálezu jsou například acyclovir a jeho analogy, například sloučeniny obecného vzorce 2
CH2OCH2CH2OH kde R je atom vodíku, hydroxyskupina nebo aminoskupina, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hleQ diska. Sloučenina vzorce 2, v níž R znamená hydroxyskupinu je acyclovir.
Dalšími výhodnými nukleosidovými analogy s protivirovým účinkem, použitelnými k uvedenému účelu jsou například vidarabin, idoxuridin, trifluridin, ganciclovir, edoxudin, brovavir, fiacitabin, penciclovir, famciclovir a rociclovir.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 a 2 jsou graficky znázorněny výsledky, získané aplikaci metody isobol pro průkaz synergie při zkouškách, “přT^l^rW^^koumánr^cl^r^st^kbffi^iTrac-e^acyč-toviru-a-p^p-™ tidového derivátu obecného vzore a 1 proti virům herpes sim~ pi<=x,- odolným prcci ácyclOviru.'· ^PoHrobný^poprs^výhodrtých provedeni*’··*—*-«·«*- *<= —
Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno vyjádřit také vzorcem 1
Pojem zbytek aminokyseliny nebo derivátu aminokyseli-ny znamená-zbytek, .odvozený^od. alfasaminokyse1 iny _o_ds^tranením hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny a jednoho vodíkového atomu z alfa-aminoskupiny.
Obecně jsou použité zkratky pro označení aminokyselin a ochranných skupin v souladu s doporučením komise IUPAC-iJB pro biochemické názvosloví, tak jak bylo uvedeno v European Journal of Biochemistry 138, 9, 1984. Například Val, Ile,
Asp a Leu znamenají zbytky L-valinu, L-isoleucinu, kyseliny L-asparagové a L-leucinu.
Asymetrické atomy uhlíku v základní lineární ose, to znamená v kostře peptidového derivátu vzorce 1 s výjimkou koncových skupin A a Z (ve skupině E). avšak včetně uhlíkového atomu, nesoucího skupinu Rz v případě, že E znamená skupinu NHCH(R )-Z mají konfiguraci S. K výjimkám však dochází v případě atomu uhlíku, nesoucího postranní řetězec CHgCÍCORl v případě, že R^ znamená nižší alkyl nebo nižší cykloalkyl, jak bylo svrchu uvedeno. V případě této výjimky má atom uhlíku konfiguraci R.
Asymetrický atom uhlíku v postranním řetězci aminokyseliny nebo derivátu aminokyseliny, v koncové skupině A a koncové skupině E v případě, že E znamená skupinu NHR , může mít konfiguraci S nebo R.
Symboly Me, Et, Pr a Bu znamenají alkylové zbytky methyl, ethyl, propyl a butyl.
Skupiny MeEt2C a EtP^C tedy například znamenají 1-ethyl-l-methylpropyl a 1-ethyl-l-propylbutyl.
Skupina Tbg znamená zbytek kyseliny (S)-2-amino-3,3-dimethylbutanové. Skupina gammaMeLeu znamená zbytek kyseliny (S)-2-amino-4,4-dimethylpentanpvé. Skupina gammaMeLeuc inol znamená (S)-2-amino-4,4-dimethylpentanol z jehož alfa-aminoskupiny byl odstraněn jeden atom vodíku.
V průběhu přihlášky jsou užity ještě některé další symboly: (N-Me)Val pro zbytek kyseliny (S)-3-methyl-2-(methylamino)butanové, (N-Me)Ile pro zbytek kyseliny (S)-3-methy1-2-(meťnylamino)pentanové, (N-Me^Tbg pro zbytek kyseliny ~ “ ..... ·· 10 (s)-2-(methylamino)-3,3-dimethylbutanové, Asp(cyBu) pro zbytek kyseliny (S)-alfa-amino-l-karboxyeyklobutanoctové a Asp(cyPh) pro zbytek kyseliny (S) -alfa-amino-l-karhoxyvklopent anoclpyé
- -......... -Nižší-alkyl, tak lak Je v Ůrubenu přihlášky užíván .jako samostatný zbytek nebo v kombinaci s dalšími zbytky znamená uhlovodíkový zbytek s přímým řetězcem o '1 az;'b.atomech-^^PhňlKi^ě^o^ró^věťvěný^zbytekv^-obsahuJlčív^^azwwwacomu^uíii-i^ ethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl.
l-(nižší alky1)-(nižší cykloalkyl) znamená v průběhů přihlášky nižší cykloalkylový zbytek s nižším alkylovým substituentem v poloze 1, například 1-ethylcyklopropyl, 1-propylcyklopentyl a 1-propylcyklohexyl.
Nižší cykloalkyl, užitý jako samostatný zbytek nebo v kombinaci s jiným zbytkem znamená nasyceny cyklický uhlovodíkový zbytek, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a j^e védy o cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Farmaceuticky přijatelným nosičem Je le inertní nosič pro účinnou složku, který nepříznivě neovlivní.
n é t o x i c kýy~obvyk · účinnou složku — - --- Fyziologicky,, přijatelný = nosič_ je_=pxijatelné J<osmetické nosné prostředí, obsahující jednu nebo větší počet netoxických pomocných látek, které nereagují s účinnou složkou-ani— nesnižují její účinnost.
Účinným množstvím se rozumí předem stanovené protivirové množství látky s protivirovým účinkem, dostatečné pro účinnost proti virům in vivo.
Po pojmem vazné činidlo se rozumí činidlo, které napomáhá vzniku dehydrativní vazby volné karboxylové skupiny v aminokyselině nebo peptidů s volnou aminoskupinou jiné aminokyseliny nebo peptidů za vzniku- amidové vazby mezi oběma reakčními složkami. Obdobně může takové činidlo napomáhat vzniku vazby mezi kyselinou a alkoholem za vzniku odpovídajících esterů. Uvedená činidla vyvolávají nebo monou usnadnit dehydrativní vazbu aktivací karboxylové skupiny. Popis vhodných činidel tohoto typu a skupin, aktivovaných těmito činidly se uvádí v běžných učebnicích peptidové chemie, například v E. Schroder a K. L. Lubke, The Peptides, sv. 1, Academie Press, New York, N. Y., 1965, str. 2 až 128 a K. D. Kopple, Peptides and Mino acids, W. A. 3enjamin, lne., New York, N. Y., 1966, str. 33 až 51. Jako příklad vazných činidel je možno uvést difenylfosforylazid, l,l*-karbonyldiimidazol, dicyklohexylkarbodiimid, N-hydroxysukcinimid nebo 1-hydroxybenzothiazol v přítomnosti dicyklohecylkarbodiimidu. Velmi vhodným a použitelným vazným činidlem je (benzotriazo1-1-yloxy)tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, popsaný v publikaci B. Castro a další, Tetrahedron Letters, 1219, 1975 a také v D. Hudson, J. Org. Chem., 53, 617, 1988,· činidlo se užívá jako takové nebo v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu. Další použitelné a vhodné činidlo je běžně dodávaný 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-N,N,N,,N>-tetramethyluroniumtetrafluorboritan.
Nukleosidové analogy s protlvirovým účinkem a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití podle vynálezu jsou známé látky. Jak již bylo uvedeno svrchu, jsou jednotlivé sloučeniny z této skupiny charakterizovány způsobem, kterým mohou zprostředkovat protivirovou účinnost proti herpetickým virům, to znamená svou schopností způsobit in vivo inhibici DNA polymerázy viru. Důležitými sloučeninami z této skupiny jsou acyclovir a jeho analogy, tyto látky byly popsány v US patentovém spisu č. 4 199 574 (H. J. Schaeffer) z 22. dubnna 1980 a také v publikacích H. J. Schaeffer a další, Nátuře (Londýn), 272, 573, 1978 a T„ A., Krenitsk a další, ^^Proc.--Natl^-Acad.^Sci..>^USA ,_81__ 3209,. 984. Slouč enina obec ného vzorce 2, v němž R® znamená hydroxy skupinu-jje^ačýciovir 7—-......,..s ...chemie kým ..názvem 0-/ (2-hydroxye thoxy 5 methyl/guanin. Sloučenina obecného vzorce 2, v němž R“ znamená atom vodíku, je - 6-deoxyac.ycloyit, chemickým .názvem.' 2-amino-9-/(•'ž-hydroxy—------ '**TBfíoxy) me thy Γ/ ade nin^a*»slóuSěň'írrawobacnchofc-Y z ·:· -1 -ť
Ř' žnámenff^5n£río^RíÍp^a7“jtertčhe'm,i!cky^2T6~^swi-h<>«5!í’Á.C2=.hxdrox3^^ ethoxy)methy1/purin.
„ „ 9
Je zřejmé, že sloučenina obecného vzorce 2, v nemz R znamená hydroxyskupinu, může existovat ve své tautomerní formě, to znamená jako 2-amino-l,9-dihydro-9-/(2-hydroxyethoxy)methyl/-5H-purin-6-on, sloučenina může být směsí obou tautomerních forem, přičemž procentuální zastoupení každého tau= tomeru ve směsi závisí na fyzikálních podmínkách. Tautomerní formy se vyskytují také u jiných bukleosidových analogů s protivirovým účinkem , které obsahují enolizovatelr.ou karbony lovou skupinu.
.. ____ _Další nukieolsidyýá pYotivirovým~účinkem, které—je—mož--no ke svrchu uvedenému účelu použít, jsou napři klad vldara- ·-bin, 9-beta-D-arabinofuranosiladeninmonohydrát podle R. J. Whitley a další, N. Engl. J. Med., 307, 971, 1982, idoxudin, . 2Í-deoxy-5-joduridin,. podle_-W. Prusoff, Biochim. Biophys.
Acta, 32, 295, 1959, trifluridin, 2*-deoxy-5-(trifluormethyl)- ’ uridin podle US pateηίΈνέΚο^ρ'Γ3ϋ'“δΤί“'3“201“38;7-(=0-,-H-ei-delber^,— ger) ze 17. srpna 1955, ganciclovir, 9-/(l,3-dihydroxy-2-propoxy)methyl/guanin, podle US patentového spisu č. 4 355 032 (J. P. Verheyden a J. C. Martin)ze dne 19. října 1982, edoxudin, 5-ethy1-2'-deoxyuridin podle US patentového spisu č.
553 192 (Κ. K. Gauri) z 5. ledna 1971, brovavir, (E)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxyuridin podle Y. Benoit a další,
Eur. J. Pediatrics, 143, 198, 1985, fiacitabin, 2*-fluordeoxy-5-jodiuridin podle B. Leyland-Jones a další, J. Infect. Dis., 154, 430, 1986, penciclovir, 9./4-hydroxy-3-(hydroxymethyl )buty1/guanin podle S. E. Fowler a další, Br. J. Clin. Pharmacol., 28, 236P, 1989, famciclovir, 9-/4-acetoxy-3-(acet oxymethyl)butyl/adenin podle R. A. V» Hodge a další, Antimicrob. Agents Chemotherap., 33, 1765, 1989 a’ rociclovir,
9-/(1,3-diisopropoxy-2-propoxy)methyl/adenin podle E. Winklemann a další, Arzneim.-Forsch., 38, 1545, 1988.
Výroba peptidových derivátů obecného vzorce 1
Peptidové deriváty obecného vzorce 1 je možno připravit postupy, jejichž součástí jsou běžné metody, užívané při syntéze peptidů, například klasická vazba zbytků aminokyselin a/nebo peptidových fragmentů v roztoku. Tyto postupy byly popsány například ve svrchu uvedené publikaci E. Schrdder atf. Lubke, Tje Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, učebnicové povahy a dále v publikacích E- Gross a další, Eds., Academie Press, New York, N.Y., 1979 - 1987, sv. 1 až 8 a J. M. Stewart a J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis,
2. vydání, Pierce Chem. Co., Rockford, IL, USA, 1984.
Společnou vlastností svrchu uvedených postupů pro výrobu peptidových derivátů je ochrana reaktivních skupin v postranním řetězci různých zbytků aminokyselin nebo jejich derivátů nebo popřípadě nepeptidových fragmentů peptidového derivátu při použití vhodných ochranných skupin, které zabrání chemické reakci v uvedeném místě až do odstranění použité ochranné skupiny. Běžná je také ochrana-alfa-aminoskupiny na aminoskupině nebo fragmentu peptidu, přičemž zbytek molekuly reaguje na karboxylové skupině a po ukončení reakce se selektivně odstraní ochranná skupina na alfa-aminoskupině, takže může proběhnout další reakce v tomto místě.
Dalším běžným postupem je počáteční ochrana C-terminální karboxylové skupiny v aminokyselině nebo v peptidovém fragmentu, jde o karboxylovou skupinu, která má později být C-terminálni funkcí peptidového -derivátu. K.ochraně .se. užije,. , ochranná skupina, která zabrání chemické reakci v tomto mís_tě již.do odstranění, or branné ^kur»1..ny_ no ukončení svnté^y požadovaného peptidového derivátu.
’ K Γ í č ovýnvme zipřbd u ict ěm“pTřo^ ρ e p t id o v ě ’'·' čb r 1 v á t y ‘ * oĎ e c n e h ó -w**» vzorce Ϊ je_m.ezip’rodukt'dbecnéhb' vzorce~3 3 ......
w-d-ch2ch(ch2c(o)r1)c(o)oh (3) kde
W znamená ochrannou skupinu na alfa-aminoskupně, například terč.butyloxykarbonyl (Boc), benzyloxykarbonyl (Z) nebo fluoren-9-ylmethoxykarbonyl (Fmoc) a
D a mají svrchu uvedený význam.
Tuto látku je možno připravit Michaelovou adicí allylesteru obecného vzorce W-D-CH2C(0)0CH2CH=CH2 na fumaroylový derivát obecného vzorce (nižší alkyl )-OC(O)CH=CHC(O)R''' za_ vzniku Michaelovy adiční sloučeniny vzorce
W-D-CH(C(0)0CHoCH=CHo)CH(CH,C(0)R1)C(0)O-nižš í alkyl.
..... . -V případě j-že-se- na-tuto látku, působí, tetrakistrifenyl— fosfinpaladiem a triřenylfosfinem v přítomnosti pyrrolidinu způsobem podle publikace R- Déziel, Tetrahedron Letters, 28,
4371, 1987, dojde k hydrolýze a pak s dekarboxylaci allylesteru za vzniku odpovídajícího alkylesteru klíčového meziproduktu. Hydrolýzou tohoto esteru v přítomnosti baze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu lithného se získá klíčový meziprodukt jako směs diastereoisomerů.
Klíčový meziprodukt obecného vzorce 3, v němž W a D mají význam, uvedený v předchozím odstavci a R1 znamená 4 5 4 5 skupinu NR R , kde R a R znamenají nizsi alkylové zbytky nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový nebo 4-methylpiperazinový zbytek je také možno připravit tak, že se svrchu uvedený allylester obecného vzorce W-D-CH2C(O)OCH2~ CH=CH2, v němž W a D mají svrchu uvedený význam, uvede do reakce za podmínek Michaelovy reakce s fumaroylóvým derivátem vzorce BzlOC(O)CH=CHC(O)OBzl, to znamená· s dibenzylesterem kyseliny (E)-2-butendikarboxylové za vzniku odpovídajícího Michaelova adičního produktu obecného vzorce W-D-(RS)-CH(CH(C(0)OBz1)CH2C(0)OBzl)C(0)-OCH2CH=CH2.
V případě, že se tento adiční produkt zpracovává pů.sobením tetrakistrifenylfosfinpaladia a trifenylfosfinu v přítomnosti pyrrolidinu podle Dézielovy svrchu uvedené publikace, získá se odpovídající dibenzylester vzorce W-D-CH2-(R,S)-CH(CH2C(O)OBzl)C(O)OBzl. Následnou hydrogenolýzou v přítomnosti hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí se získá odpovídající dikarboxylová kyselina, která se zahříváním s anhydridem kyseliny octové v přebytku převede na odpovídající anhydrid. Tento anhydrid se nechá reagovat s příslušným sekundárním aminem v přítomnosti pyridinu, čímž se získá směs isomerů s převahou požadovaného isomerů obecného vzorce W-D-CH2-(RS)-CH(CH2C(0)NR4R5)-C(0)-0H, v němž jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam. Tato látka se pak p řevede na benzy les te r a i some ry se rozděl í' pomoc í HPLC , čímž se jako požadovaný produkt získá převážně požadovaný isomer. Hydrogenaci tohoto produktu v přítomnosti hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí se získá klíčový meziprodukt obecného vzorce 3, v němž W a D mají svrchu uvedený význam 1 4 5 a R znamená skupinu NR R ve svrchu uvedeném významu.
Obecně je tedy možno připravit peptid obecného vzorce tak, že se postupně v pořadí podle požadovaného peptidů navazují zbytky aminokyselin nebo jejich derivátů nebo ne= peptidové fragmenty peptidů, například klíčové meziprodukty, *po p>'ř ί padě^c hτán ě n é ~ ρ o-^ukon č ěrří—vasbyúLz a—vz η í ku-^pe. PtJ^dutr^Ltzr vzorce 1 se pak odstraní všechny ochranné skupiny, V následující přikládové“častije‘ uVečeTrá'dáda-;3ped-f ffuťřys-h _____7 FeDfiď''· obecného vzorce 1 je možno připravit ve formě farmaceuticky, při jaté Iných soli. V případe, ze určitý p.eptid obsahuje skupinu bazické povahy, mohou být příkladem takových solí soli s organickými kyselinami, například s kyselinou octovou, mléčnou, jantarovou, methansulfonovou nebo p-toluensulfonovou nebo také s polymerními kyselinami, jako je kyselina tříslová nebo karboxymethylcelulosa, mimoto muže jít o soli s anorganickými kyselinami, jako jsou haloge.novodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, nebe kyselina sírová nebo fosforečná. V případě potřeby je možno adiční sůl určité kyseliny převést na adiční sůl jiné kyseliny, například na netoxickou, farmaceuticky přijatelnou sul působením iontoměničové pryskyřice způsobem podle publikace R. A. Boissonnas a další, Helv. Chim. Acta, 43, 1849, 1560.
' V případěy -že~ urči tý-.peptid-obsahu je. „jednu nebo vetší _ počet volných karboxylových skupin, mohou být příkladem soli na karboxylové skupině soli s kationty sodíku, draslíku nebo vápníku nebo soli s organickými bázemi, například triethyl aminem nebo N-methyl-mbřfbTiněTffr =---=----- = — 17
Účinnost proti herpetickému víru
Antivirovou účinnost peptidových derivátů obecného vzorce 1 lze prokázat biochemickými, mikrobiologickými a biologickými zkouškami inhibice replikace acyklovir-rezistentničh virů herpes simpex typu 1 a 2 (HSV-1, HSV-2) .
3* ~ -- v A γτ·ί ν',-'Ύζόι 1 η Vλ r*© peptidovými deriváty obecného vzorce 1 při použiti buněčných kultur popsal T.Spector a spol. v Proč. Nati. Acad. SCi. USA, 82, 4254 (1985).
Terapeutický efekt peptidových derivátů lze doložit zkouškou na naočkovaných zvířatech (například myších) virem herpes simplex, vyvolávajícího vznik očního herpetického onemocnění a používaného při testování antivirových látek. Tuto zkoušku popsal C.R.Brandt a spol. v J. Virol. Meth., 36,209 (1992).
Peptidové deriváty podle vynálezu nebo jejich soli s terapeutickými účinky se podávají lokálně nebo celkově teplokrevným zvířatům (prasatům, koním nebo lidem) vázané na nosné prostředí obsahujícího takové množství jednoho nebo více nosičů, které odpovídá rozpustnosti a chemickým vlastnostem peptidového derivátu, cestě podání a současné praxi. Na farmaceuticky přijatelný nosič je při lokálním použití v lékové formě vázáno 0,1 až 5 procent, respektive 0,5 až 2 procenta účinné látky. Vhodnými lékovými formami pro lokální použití jsou roztoky, masti a lotiony.
Při celkovém podání se peptidové deriváty podávají buď orálně nebo intravenózně, podkožně, nitrosvalově vázané na farmaceuticky vhodná nosná prostředí nebo nosiče. K injekčnímu podání je nejvhodnější peptidový roztok ve sterilní vodě, který obsahuje další rozpuštěné látky jako např. pufry,
- 18 konzervační činidla a odpovídající množství ____farmaseut-ícky—virodných—scií—nebs—glukó_zy_Jt_dosaženi_ izotonického roztoku.
Vhodná vehikula nebo nosiče ve shora popsaných lékových formách jsou popsána v Remington s gharmacéuťičaUSCiéhcě s ftl 8Χιν vdání^/Z Mack; Ptiblishing^^. Company/ Easton? Perm., 1990.
^ceštŠ~pddániú 'ná^výběru aktivní látky obsažené v lékové ^lO^^^formě^a^na^druhu^vyyolstěieAonemociiSrií ,= Pro ~~ jcinarpdfflalýšr-zvyšováním^dávek-^dokud^se^nedosáhne požadovaného efektu. Peptidový derivát se podává v takové koncentraci, která zajišťuje dostatečný antivirový efekt a ještě nezpůsobuje nežádoucí vedlejší účinky.
Při lokálním podání se lékové formy aplikují přímo na infikovanou oblast těla, tzn. kůži, oko, ústa nebo na genitální krajinu v množství dostatečně zakrývajícím celou infikovanou oblast. Tento postup se opakuje po 4-6 hodinách do vymizení lézeč
Při celkovém podání se velikost denní dávky ----peptidového derivátu obecného vzorce 1 pohybuje v rozmezí 1,0 mg až '10 mg na ‘ kilogram.'tělesné-hmoťnosti-a den. Optimální je rozmezí 1,0 mg až 5 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den.
-- Pro léčení -herpe-tických virových^onemocnění jsou shora uvedené přípravky bezpečné a dostatečně efektivní. Je možná i současná aplikace jiných antovirových preparátů, jako jsou antivirové nukleosidý, přípavky s povrchově vázanou účinnou látkou nebo antivirové interferony, které popsal S.S.Asculai a F.Rapp v US patentu 4, 507, 281, 26.března 1985.
Při léčbě acyklovir-rezistentnich herpetických virových onemocnění se zjistilo, že současná aplikace
---anarlogů—antivirových nukleosidů synergickV-Zvyšuj-eúčinek účinné látky podle současného patentu bez nežádoucích toxických vedlejších účinků. Proto se při léčbě acyklovir-rezistentnich herpetických infekcí u savců na farmaceuticky a veterinárně vhodný nosič naváže ve vhodných množství kombinace analogů . antivirových neoc i jějxcxi'cerapencxcKy účinných solí s peptidovými deriváty obecného vzorce 1 nebo jejich terapeuticky účinnými solemi.
Termín synergický účinek, použitý pro vztah antivirové a antiherpetické účinnosti shora uvedených kombinací analogu nukleosidů a peptidového derivátu i<;i obecného vzorce 1, znamená, že antivirový a antiher15 petický účinek této kombinace je vyšší než předpokládaný účinek daný součtem účinků jednotlivých složek kombinace - Při aplikaci kombinace účinných látek při terapii acyklovir-rezistentnich herpetických onemocnění teplokrevným zvířatům (koním, prasatům^nebo lidem) se použije vehikulum složené z jednoho nebo více nosičů v množství určeném požadovanou rozpustností, chemickými vlastnostmi analogu nukleosidů a peptidového derivátu obecného vzorce 1, vybrané formě podání a poměrnému množství obou aktivních složek zaručujícím jejich synergický antivirový účinek. Vhodnější^cestou podání · je lokální aplikace kombinace obou aktivních složek (tj. analogu antivirového nukleosidů a peptidového derivátu obecného vzorce 1 nebo jejich terapeuticky účinné soli) ve formě roztoků, emulsí, mastí nebo lotion ve farmaceuticky přijatelných nosičích. Takové lékové formy mohou obsahovat 0,01 -1,0 hmotnostní procento analogu nukleosidů nebo jeho terapeuticky účinné soli nebo přibližně 0,05 až 1 hmotnostní jeho terapeuticky účinné soli.
V každém jiném případě jsou aktivní složky v kombinaci v množství, které zaručuje synergický taňt iherpet i c kýt e f e kt=g™x±
Následující příklady dále popisují současný vynález-. Teploty' jisou uvědeny- Ve stupnicn Ceřsia-. --n--rQ2toků^ j sou- uvedáná^objeínová'-procenta·- nebo. _j.-ej.ich.
rožmezl ,^pokud».neníeuvedeno^ j inak .^Spektrum; nukleárnx ., ^^magffeťXčké^reěonanceee“zjxšťovalo“naŤ-Brukerově^— spektrometru při 200 MHz nebo 400 MHz (uvedené údaje byly získány při 400 MHz). Chemický posun (5)je uváděn v ppm. Používané zkratky: BOC - terč.butyloxykarbonyl; Bu - butyl; Bzl - benzyl; DMF - dimetylformamid;
Et - etyl; EtOH - etanol; EtOAc - etylacetát;
Et2O - dietyleter; Me - metyl; MeOH - metanol;
Pr - propyl; TLC - chromatografie na tenké vrstvě;
THF - tetrahydrofuran.
*Přiklad 1
Obecný postup pro vaznou reakci * (viz také R’.Knorr~'a spol,, Tetrahedron Letterš,' 30, 1927 (1989).
První reakční činidlo, t.j. volný amin (nebo jeho hydrochlorid) se rozpustí v metylenchloridu nebo ace tni třilu~á v z ní kl y “roz 'ťoJc~se“Tčft ladí“π;a^ t e p 1 o t u*“ 4 9C Do míchaného roztoku se pod dusíkem přidají 4 ekv. N-metylmorfolinu. Po 20 minutách se přidá 1 ekv. druhého reakčního činidla, t.j. volné kyseliny karboxylové, a 1,05 ekv. vazného činidla. (Vhodnými a účinnými vazným činidly jsou v tomto případě (benz21 triazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfonium hexafluortetrametyluroniumtetrafluorboritan. Reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Po dokončeni reakce se metylenchlorid (nebo acetnitril) odpaři za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v etylacetátu a roztok se dostatečně promyje IN vodným roztokem Kyseliny cicrondvě, vodným rozcoKem unxicicanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného.
Organický podíl, se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí dosucha za sníženého tlaku.
Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografii podle postupu uvedeného W.C Stillem a spol v J. Org. Chem, 43, 2923 (1978).
v
Příklad 2
Příprava meziproduktu Η-Asp(cyPn)(Bzl)-NH-(S)-CH (CHgCMe2) CH^OBzl 20 Část a): (S)-g-Azido-1-((fenylmetoxy)karbonyl)-cyklopentanoctová kyselina Sloučenina se připraví z 2-oxospiro[4,4]nonan-1,3-dionu podle postupu uvedeného M.N. Aboul-Eneinem a spol. ve Pharm. Acta Helv., 55, 50 (1980) a za použití asymetrické azidace popsané D.A.Evansem a spol. J. Amer. Chem. Soc., 112, 4011 (1990) .
Konkrétní postup spočívá v přidání po kapkách 469 ml (750 mmol) 1, 6 M roztoku butyllithia v hexanu do roztoku 96,8 g (750 mmol) roztoku 4(S)—(1—
3° -metyletyl)-2-oxazolidinonu v tetrahydrofuranu (popsaného L.Pridgenem a J. Prol. v J Org. Chem., 54, 3231 (1989)) v atmosféře argonu při teplotě -40°C. Směs se 30 minut míchá při teplotě -40°C, a pak se zchladí na
- .....................I
- 22 - 1 teplotu -78°C. Do chlazené směsi se po kapkách přidá — ----3-dion a směs se míchá 1 hodinu___ při teplotě 0°C. Do směsi se přidá (600 ml) 20% objemových vodného roztoku kyseliny citrónové, organický podíl· se oddělí a vodný podíl se extrahuje rt t vláčet átem^^Sloučenéřjorganické^ppdily- se±promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad ' síranem hořecnaxým a zahustí·-se za — --------vzniku-3G'0-g~rů2ové pevné- látky-3-42-(1-karboxycyklp- _____ M_3S l'Gř^_psntyl =cxcet yiiXsil-3^1^ * V7- étyPj-Ž-oxazol idinonu,
--^^s-j^ySG^roTaoa^ééo-pevné-JLátky^ae-xozpusPí^^v „______
1 acetnitrilu a po přidání 128,3 g (89,2 ml, 750 mmol) benzylbromidu a 114 g (112 ml, 750 mmol)
1,8-diazobicyklo[5.4.0]-undec-7-enu se vzniklá směs 16 hodin pod argonem míchá. Podíl těkavých látek se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi vody a etylacetátu. Organický podíl se oddělí, promyje se 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se dosucha za sníženého tlaku za vzniku oleje. Krystalizací oleje ze směsi hexanu a etylacetátu vznikne 204 g bílé pevné látky odpovídajícího-benzylesteruRoztok 70 g (187 tetrahydrofuranu se zchladí chlazeného roztoku se během (189 mmol) 0,66 M roztoku 1, s- výtěžkem-73%·. mmol) této látky ve 200 ml na teplotu -78°C. Do 15 minuty přidá 286 ml _
1,1,3,3,3-hexametyldisilazanu v tetrahydrofuranu obsahujícího 6% roztok kumenu. Vzniklá směs se 45 minut míchá při teplotě
-78°C a do chlazeného roztoku se najednou přidá roztok g (216 mmol) 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylazidu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a po 2 minutách se přidá 50 ml (860 mmol) ledové kyseliny octové. Směs se ohřeje a míchá 1 hodinu v rozmezí teplot 35-45°C. Podíl
----těkav_ých..„látek-se-odstraní z-a—sníženého tlakuavzniklý žlutý zbytek se rozetře se 1,7 1 směsi hexanu a etanolu v poměru 4:1 za vzniku bílé pevné látky, která se oddělí filtrací. Filtrát se smíchá s oxidem křemičitým o velikosti ok 230-240 mesh. Podíl těkavých látek se odstraní za sníženého tlaku a sušením vzniklé pevné iácky za sníženého tlaku při tepiote 3o'C se odstraní kumen. Po absorbci na sloupec oxidu křemičitého se pevný podíl eluuje směsí hexanu a etylacetátu v poměru 9:1. Po zahuštění eluátu vznikne 66 g 3- ((2(S)-azido-l-oxo-2- (1- ((fenylmetoxy) karbonyl) cyklopentyl) etyl) -4(S)-(l-metyletyl-2-oxazolidinonu s výtěžkem 86%.
i'í Roztok 13,42 mg (32,4 mmol) této sloučeniny v 608 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 3:1 se zchladí na teplotu 0°C. Do chlazeného roztoku se přidá 16,3 ml (518 mmol peroxidu vodíku) směsi peroxidu vodíku a vody v poměru 3:7, a pak 2,86 g (68,2 mmol) směsi hydroxidu lithného a vody. Po 45 minutách míchání ú při teplotě 0°C se reakce zastaví přidáním 400 ml 10% vodného roztoku siřičitanu sodného. Po přidání 1,93 g hydrogenuhličitanu sodného se směs zahustí za sníženého tlaku. Chirální pomocná látka se obnoví během 20 hodin kontinuální extrakcí ze směsi vodného roztoku hydrogen25 uhličitanu sodného a chloroformu. Po zchlazení vodného _ , podílu na teplotu 0°C se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové přivede na kyselé pH a následně se extrahuje etýlacetátem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku za vzniku
8,2 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem
84%. lH NMR (CDClj) : δ 1,6 - 1,8 (m,5H), 1,95 - 2,05 (m,2H), 2,20 - 2,30 (m,lH), 4,55 (s,lH), 5,12 (s,2H) a
- 24 7,4 (m, SH). Tato sloučenina se použije v pro syntézu ^sledné-slGUČeininy-šůstl--G-M^hQto_přikladu1_
Část b) : NH;- (S) -CH (CHgCMe,) CH20Bzl
Redukce H-yMeLeu-OH se provede použitím směsi hydroborátu lithia (LiBH4 ) a trimetylsiliciumchloridu (Me3SiCl) podle postupu uvedeného A.Giannisem a v .«anHWfínn v Αηηβν. chí^m . Tnt... F.d - Ρ.ησί.. 28, 218 (1989) za vzniku aminoalkoholu vzorce ŇH2-(S)-ČH(CH2CMe,) CH,OH. Směs 812 mg (6,2 mmol ) výše uvedené
-- ' — .
„sloučeniny/.,659 mg (€(,/51 mmol) třieťýlaminu a 1,42 g (6,51 mmol) di-terc.-butyl-bikarbonátu v 15 ml tetrahydrofuranu se míchá v atmosféře dusíku 15 minut při teplotě 4°C, a pak 4 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření tetrahydrofuranu za sníženého tlaku se vzniklý zbytek rozpustí v etylacetátu a vzniklý roztok se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se dosucha za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se po absorbci na oxid křemičitý čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a
.etylacetátu v poměru 2:1 za vzniku 1,23 g Boc-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OH s výtěžkem 86%.
Do roztoku 1,23 g (5,35 mmol) Boc-NH-(S)-CH (CH2CMe3) CHjOH ve 13 ml benzylchloridu se postupně přidá 106 mg tetrabutylamoniurabisuífáťu á 3 ml50% “vOdnéhb“rbž?S'ku“hydrox±du“s odného T-Vz-tti4e£ á- smě s-s e—90minut míchá v rozmezí teplot 35-40°C, zředí se etylacetátem a promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a zahustí dosucha za sníženého tlaku. Po rozpuštění zbytku v hexanu se vzniklý roztok vlije na sloupec oxidu křemičitého a sloupec se eluuje hexanem k
I U..-BT·.· ' odstranění benzylchloridu. Po eluci směsí hexanu a --etylacetátu v poměru 2:1 vznikne Boc-NH-(S)-CHr_
- (CH2CMe3) CH2OBzl. lH NMR (CDC13) této sloučeniny: δ 0,95 (s,9H), 1,42 (s,9H), 1,30-1,55 (m,2H), 3,42 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,88 (br. 1H), 4,54 (m, 3H),
7,23 - 7,4 (Μ, 5H) .
V 10 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se J2O ZptlS uď. χ μ \ ú / J? > ϊΰϊΰ,Ο X / ’ ΰ c *-.<-» QxJ y roztok se 45 minut míchá pod dusíkem při teplotě 4°C._
Po odstranění rozpouštědla odpařováním vznikne 1,05 g chloridu výsledné sloučeniny, který se bez dalšího čištění použije v následující části tohoto příkladu.
Část c) : Příprava výsledné sloučeniny tohoto příkladui5 H-Asp(cyPn) (Bzl)-NH-(S)-CH (CH2CMe3) CH20Bzl
Sloučenina se připraví vaznou reakcí, kde je výchozí sloučeninou výsledná sloučenina připravená v příkladu 1, prvním reakčním činidlem je NH2-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzl a druhým reakčním činidlem je výsledná „ sloučenina části a) tohoto příkladu, t.j. (S)-a-Azido-1-((fenylmetoxy)karbonyl)cyklopentanoctová kyselina. Vznikne N-((S)-l-benzyloxymetyl-3,3-dimetylbutyl)—
-(S)-α-azido-l-((fenylmetoxy)karbonyl)cyklopentanacetamid. Redukcí této sloučeniny za přítomnosti chloridu cínatého v metanolu vznikne podle postupu uvedeného N.Maitim a spol. v Tetrahedron Letters, 27, *-·· , 1423 (198 6) výsledná sloučenina tohoto příkladu. ΧΗ NMR (CDClj) této sloučeniny: δ 0,98 (s,9H), 1,22 - 2,25 (s,12H), 3,4 (d, J = 4 Hz, 2H) , 3,64 (s,lH), 4,18 (br; m,lH), 4,52 (m, 2H), 5,12 (s,2H), 7,18 (d, J=7 30
Hz, 1H), 7,22 - 7,38 (br; m,10H).
I
- 26 Příklad 3
-Příprava—meziproduktu—Boc-Thg-Cří7^fRS~)~CH7-GH^e(Q)-CMe3)C(O)OH část a) horečnatá sůl monoalylmalonatu , ..... Ro z t o k . 10 0. g . (0, 6 9 mol) 2,2-dimet yl-1, 3-dioxan-4,6-dionu a 47 ml (0,69 mol) alylalkoholu )0C,-xl
-> Λ 2ϊ_ΊΤί·; ,Po„pdstranění_rozpouštědla za sníženého tlaku se vžňijclý zbytek destiluje za sníženého tlaku za vzniku ^71 ^a.mono-aivlmalonát.u..s výtěžkem^?l%_a_ o teplotě tání_ 123-127°C při tlaku 7,02 kPa. Ve 300 ml bezvoděho, tetrahydrofuranu se rozpustí 71 g (0,48 mol) tohoto esteru a do vzniklého roztoku se přidá 28,5 g (0,245 mol) etoxidu hořčíku. Směs se 4 hodiny míchá pod argonem při teplotě místnosti (20-22°C), rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se rozetře s etyleterem za vzniku žlutohnědé pevné látky. Po rozemletí pevné látky na jemné částice a sušení za sníženého tlaku vznikne 56 g horečnaté soli monoalylmalonátu s výtěžkem 73%. Tato sloučenina se použije v následující části příkladu.
Část b) : Boc-Tbg-CHgC (O) OCH^CHŽ
Do roztoku 15 g (64 mmol) Boc-Tbg-OH ve 150 ml bezvoděho acetnitrilu se přidá 12,6 g (78 mmol) 1,í-karbonyldiimidazolu .“Pó’ 2 hodinách míchání
.. směsi_při teplotě místnosti pod argonem se do směsi přidá 24 g (78 mmol) horečnaté soli monoalylmalonátu a 100 mg 4-(N,N-dimetylamino)pyridinu. Směs se 1 hodinu zahřívá pod refluxem a při teplotě místnosti se 18 hodin míchá. Směs se zahustí za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí ve 300 ml etylacetátu.
Roztok se promyje dvakrát 100 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónové a dvakrát 100 ml nasyceného roztoku
----7 'chioridu sodného^—suší- -s-e -nad siranem_hoře.čn.atým_a-— zahustí se odpařováním dosucha. Vzniklý zbytek se po absorbci na oxid křemičitý čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 3 :.1 za vzniku 19,4 g hnědého oleje výsledné sloučeniny, který stáním krystalizuje o výtěžku 96%.
‘H NMR (ČDCl3) : Sloučenina je směsi keco-enolovycn tautomerů v chloroformu v poměru 3 ° 1. δ 0,96 (s,
9H, enol forma), 1,04 (s, 9H) ,· 1,46 (s, 9H) , 3,65 (s,
2H), 3,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H, enol forma), 4,20 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 5,10 (br* d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,20 - 5,40 (m, 2H), 5,80 - 6,05 (m, 1H), 12 (s,
1H, enolforma) . Tento alylester se použije pro přípravu výsledné sloučeniny v části d) tohoto příkladu.
Část c): Etylester kyseliny (E)-5,5-dimetyl-4-oxo-2-hexenové
Postup syntézy je popsán S. Manfredinim a spol. v Tetrahedron Letters, 29, 399-7 (1988). Surový produkt jako olej se čistí po absorbci na oxid křemičitý rychlou chromatografií při eluci hexanem za vzniku žlutého oleje výsledného etylesteru, který se použije v další části tohoto příkladu.
’Ή NMR (CDClj) této sloučeniny: δ 1,21 (s, 9H) , 1,33 (t, J =-7,5 Hz, 3H), 4,28 (q, J = 7,5 Hz, 2Hj , 6,78 (d, J =
15.5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 15,5 Hz, 1H).
Část d) : Boc-Tbg-CH;-(RS)-CH (CH;C (O) - CMe3)C(O)OH
- výsledná sloučenina tohoto příkladu
Ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře argonu rospustí 0,67 g (2,1 mmol)
Boc-Tbg-CH.C (O) O-CH2=CH2 (výsledná sloučenina části b) ) .
Do roztoku se přidá 0,095 g (2,4 mmol) 60% disperze hydridu sodného v oleji. Směs se 30 minut míchá při
-teolo-tA-místnosti, a pak se přidá 0, 435 .g_C2_,_3.6-mmol)_ etylesteru kyseliny (E)-5,5-dimetyl-4-oxo-2-hexenové (popsané v části c) tohoto příkladu). Reakční směs se míchá do ukončení reakce ( asi δ hodin), které se _p roká že-chromá to grafii^ na-tenkévrstvě .-Reakce.se - ......
ukončí přidáním 10% vodného roztoku kyseliny citrónové, ϋθΰΙάΓΑγΌΙΟΙίχΙαίχ oc OQo ΰΙάηϊ' Ζά ο'ΠχΖ'Θ'ίΤΘΤχΟ ΰΧα-Κΐϊ S— ·> λγ·7η7v·Ί v s° —vJc—álx — X—xsJmxjs 25 nil -s^yl-sc-^^átu· tr vH ** 1^4» <5£> ř*í vv^zJzm·. » X -í m λ. t-. —, x-4 «-» 4 ·** ««i
- Ur z*. ’ Cš* IC* V i >-_* ~_Λ ~ --~V* ί .—A— ·~ίΓ; - £ ίθΛ-Α— -.A. Α» Š^tA -....-.. - .. \ ________ .hos,@^2r3^sηX žsuéíi©—fel-sfcyř<r=Vz nA ,.- .___________ zbytek se po absorbci na oxid křemičitý čistí rychlou chromatografii při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 9 : 1 za vzniku 1,06 g adičního produktu Michaelovy reakce s výtěžkem 100%.
Přeměna adičního produktu Michaelovy reakce na
Boc-Tbg-CH.- (RS) -CH (CH2C (0) -CMe3) C (O) OH:
V atmosféře argonu se v 10 ml metylenchloridu rozpustí 0,20 g (0,18 mmol) tetrakistrifenylfosfinpaladia(O) a 0,060 g (0,23 mmol) trifenylfosfinu.
Po přidání 20 ml acetnitrilu se roztok zchladí na teplotirO°C, a paře”se přidá/OTSB^mi (277' mmoD ~ pyrolidinu a 1,06 g adičního produktu Michaelovy reakce. Vzniklá směs se nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti, a pak se míchá 20 hodin. V atmosféře argonu se směs=réfluxujě do ukbhčěni^rěákčé' í hodinu.
Ro zpuš t ědlo- se—odstraní“ odpařováním— a-vzniklý-zbytek-s e- — — po absorbci na oxid křemičitý čistí rychlou chromatografii při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 9 : 1 za vzniku 0,77 g (1,7 mmol) Boc-Tbg-CH.- (RS) -CH (CH2C (0) CMe3) C (O) OEt s výtěžkem 83%. Celé množství této sloučeniny se rozpustí v 10 ml směsi etylenglykoldimetyleteru a vody v poměru 1 : 1, a pak se do roztoku přidá 0,31 g (7,4 mmol) monohydrátu __hydrox-idu-l.-ithného'.—Směs—se 4—hodi-ny—micliá^při teplotě__ místnosti, přidáním 20 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónové se přivede na kyselé pH a třikrát se extrahuje 25 ml etylacetátu. Extrakt se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku za vzniku 0,69 g žlutohnědé pevné látky výsledné sloučeniny s vyoéžkem 80% (vztaženo na Boč-Tbg-CH2C-(O)O-CH2CH =CH2 o Podle NMR jde o směs diastereomerů v poměru 55 : 45. XH NMR (CDC13) této sloučeniny: δ 0,97 (s, 9H, druhý isomer),. 0,99 (s, 9H, hlavní isomer), 1,14 (s, 18 h), 1,48 (s, 18 Η), 2,68 - 3,12 (m, 8H), 3,30 (m, 2H), 4,08 (d, J = 9 Hz, IH, druhý isomer), 4,10 (d,
.....'·· j = 9 Hz, IH, hlavní isomer), 5,11 (d, J = 9 Hz, 2H) .
Příklad 4
Příprava meziproduktu H-Tbg-CH2CH(CH2C (0) CMe2) C (0)-Asp(cyPn) (Bzl)-NH-(S)-CH(CH2C(O)MeJCH2OBzl
Sloučenina se připraví vaznou reakcí, která je popsána v příkladě 1 z 3,42 g (7,13 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 2 jako prvního reakčního činidla a 2,50 g (6,48 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 3 jako druhého reakčního činidla. Vzniklá surová sloučenina se po absorbci na oxid křemičitý čistí rychlou chromatografii . při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 4 : 1 za vzniku 4,64 g N-Boc derivátu výsledné sloučeniny s výtěžkem 84% (Rf = 0,21 ; směs hexanu a etylacetátu v poměru 7:3). Roztok 4,64 g (5,44 mmol) tohoto derivátu v 50 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, a pak se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v etyleteru a vzniklý roztok se promyje
- 30 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, __na-svcenwi—rQZ-tukem-chlQridu sodného, suší se nad ________ síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku žlutého oleje obsahujícího dva diastereomery. Rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pří eluci směsí hexanu, etylacetátu . a metanolu -V- poměru -5 4,5 . ; -0, 5 se oddělí dva .. ,-. ...
isomery, Výsledný isomer o vyšší polaritě (Rf = 0,18;
- smés ecylacezácu, hexanu ^ metanolu-^-peméru V- : a-z y
....____— ,Q,.5)._-vznikne_jako_2,52_.g. bezbarvého oleje. ,s. výtěžkem.
-_._:VT„ mento .výšlédný Lno-ér - výslsdná^sloučenina„__________ ________ ---------—-příkladu^- -se^použije^bez^ daAšího ^čištění-v----.--------.--------= následujícím příkladu,
Příklad 5
Příprava Boc- (N-Me) Val-Tbg-CH2 (R) CH (CH2C (0)CMeJ C (0) -Asp(cyPn) (Bzl) -NH-(S) -CH (CH2CMe,) CH20Bzl
Výsledná sloučenina se připraví vaznou reakcí, která je popsána v příkladě 1 z 4,45 g (5,95 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 4 jako prvního reakčního činidla a z 4,41 g (17,9 mmol) N-metylvalinu jako druhého reakčního činidla. Rychlou chromatografií surového produktu na oxidu křemičitém a při eluci směsí hexanu a 'etylacetátu v-poměru“? 3‘ vznikne· 4-,02 -g-výsledné·
SI <on Λ an ΐ n v o tr λ *ř Votti Ty» j O * Jf 4» A^iLi , q « 2h NMR (CDClj) : 5 0,87 (d, J = 7 Hz, 6H) , 0,90 (s,
18H), 1,10 (s,_ 9H), _1, 48_ (s,_.9H ).,^1,.5 - 2,0.(m,_ 10H), ....
......... 2,30 (m, 1Ή), 2,5 - 3,1 (m, 5H) , 2,80 (s, 3H), 3,30 (m,
2H), 4,0 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H) , 4,32 (ď, H = 8,5 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 4,5 Hz, 2H) , 4,64 (d, J = ll Hz, 1H), 5,18 ( d, J = 5 Hz, 2H), 6,78 (br d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,11 (broad d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,1-8 (br. d, J = 11 Hz, 1H) , 7,2 - 7,45 (m, 10H) .
Přiklad 6
-Př-ip-r-ava—PhCHgCHgCTOWN-MefVarl-Tbg-CHi-fEtt-— -CH (CH2C (O) CMe3) C (0) -Asp (cyPn) -yMeLeucinolu
2025
Roztok 4,02 (4,25 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 5 ve 30 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, a pak se *7 Τ- Ή Ί 1 é- Ί cp Ί 'ΤΛ.ηόν'.Λ ř-.Ί “Λ V“* *i -‘T Τ’? yh Ί In T 1 7Ί ob O N-terminalního aminoderivátu výsledné sloučeniny příkladu.5 jako jejího hydrochloridu. Po vazné reakci popsané v příkladě 1 za použití tohoto derivátu jako prvního reakčního činidla a 2,00 g ( 13,3 mmol) kyseliny benzenpropionové jako druhého činidla se surový produkt čistí po absorbci na oxid křemičitý rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 3 : 2 za vzniku 4,00 g bílé pěny PhCH,CH2C (O) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH (CH.C (O) -CMe3) C (0) -Asp (cyPn) (OBzl) -NH- (S) -CH (CH2CMe3) CH.OBz 1 (Rf = 0,35; směs hexanu a etylacetátu v poměru 1 : 1) s výtěžkem 94%.
Za přítomnosti 200 mg 20% hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí se při tlaku 0,1 MPa vodíku 5 hodin hydrogenolyzuje v etanolovém roztoku 4,00 g (4,03 mmol) této sloučeniny. Po ukončení reakce se reakční směs filtruje přes membránu o velikosti otvorů 45 gm.
Filtrát se zahustí za sníženéhotlaku za vzniku čirého, oleje, který se následně rozpustí ve 100 ml etyleteru. Roztok se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Rozpouštění a odpařování se opakuje tak dlouho, dokud nevznikne bílá pevná látka. Tato látka se rozetře s hexanem, filtruje se a suší za sníženého tlaku za vzniku 3,12 g.výsledné sloučeniny s výtěžkem 95%.
XH NMR (ds-DMSO),400 MHz: Sloučenina v DMSO je směsí dvou rotamerů v poměru 50 : 50.
_§ 0,71 - Cs.^_L5H) , 1,06 (s,
4,5H), 1,20 - 1,78 (m, 10H), 1,93 - 2,16 (m, 2H) , 2,48 - 2,83 (m, 6H), 2,84 (s, 1,5H), 2,92 (m, 1,5H), 2,96 3,06 (m, 1H), 3,10 - 3,23 (m, 2H), ^^4,09^-=-4,-14^(m,^ lH)í,.±4 r22, Í(d,^H_=±,
4,62 (broad m, 1H) , 4,73 - 4,81 (m (m, 6rf j , //, tG.,· ti“ — -±-S -ítz, xýn; ____0, 5H)-, ..8, 32__'d,._J_= .8,.5 Hz,_ Q.,-.5H) .
-i -Ϊ J-i
J, ií
3,
Hz, 0,5H) 4,54, 1,5 Η) , 7,12 - 7,29 ‘ '''Pbdle posťupůrIi vedeného” v * p ři klade 6 'a za použ ϊ t1’ kyseliny 2-(fenylmetyl)-3-fenylpropionové (dibenzyloctové kyseliny) namísto kyseliny benzenpropionoivé se připraví (PhCH2) 2CHC (O) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R)-CH(CH.C (O) CMe2) C (O) -Asp (cyPn) -yMeLeucinol.
i
Přiklad 7
Příprava EtžCHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe,) CO-Asp (cyPn) -yMeLeucinolu______
Do roztoku 23 mu (0,-036) τητηηΐϊ vvsledné sloučeninv j '-------~ příkladu 4 a 6 mg (0,057 mmol) trietylaminu v bezvodém metylenchloridu se přidá 28 mg (0,248 mmol) 1-etylpropylisokyanátu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0°C a v atmosféře argonu a následně 18 hodin při teolotě místnosti. Ukončení reakce se prokáže >
chromatografií na tenké vrtstvě při eluci směsí etylaceťáťu a hexanu v poměru í : 1. 'Rozpouštědlo' šě......
““““^oddělí^Odpařovánímr-za^sniženého^tiaku—a=-zbytek-se-čistí rychlou chromatografií po absorbci na oxid křemičitý j při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 6 : 4 za vzniku 16 mg dibenzylderivátu výsledné sloučeniny. lH NMR (400 MHz, CDC1J : δ 0,9 (t, J = 7 Hz, 3H) ,
0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,95 (s, 9H),
1,10 (s, 9H), 1,25 - .1,90 (m, 14H), 2,52 (m, 1H) ,
| 2,68 3,27 | (m—l-H-)-.--2-.-3-l--(-m.- 1H), 2,94 - (dd, J = 7,2, 9 Hz, 1H), 3,36 | _3^Q7__ím^_2H-)_,- (dd, J = 5,5, 9 Hz, | ||
| 1H) , | 3,46 (m, 1H) , | 4,07 | (d, J = 9 | Hz, 1H), 4,23 (m,1H) |
| 4,28 | (d, J = 9 Hz, | 1H) , | 4,48 (dd, | J = 10 Hz, 2H), |
| 4, 66 | (d, J = 10 Hz, | 1H) , | 4,74 (d, | J = 9 Hz, 1H), |
| 5,17 | (dd, J = 14 Hz | , 2H) | , 7,10 (d, | J = 8, 5 Hz, 1H), |
| 7,2 - | /,45(111, xxíi/'.' | — | ----------------- | -------........ |
Hydrogenolýzou této sloučeniny při tlaku 0,1 MPa v etanolovém roztoku a za přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí vznikne výsledná sloučenina. Hmotové spektrum: 703 (M + Na)*.
Příklad 8
Příprava ostatních meziproduktů pro přípravu radikálů na C-zakončení peptidů obecného vzorce 1:
Část a) : NHg-(R)-CH(Et)CMer
Do chlazeného roztoku o teplotě 0°C 106 g (0,92 mmol) 4,4-dimetyl-3-pentanonu a 111 g (0,92 mmol) (R)-α-metylbenzylaminu vil benzenu se přidá 50,5 ml (0,46 mmol) chloridu titaničitého ve 200 ml benzenu tak, aby teplota směsi se během přidávání nezvýšila nad 10°C. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě 40°C, zchladí se na teplotu místnosti a filtruje se přes infusiorovou hlinku, která se pak promyje etyleterem. Sloučený filtrát a promývací kapalina se zahustí a vzniklý zbytek se rozpustí ve 2 1 bezvodého metanolu. Roztok se zchladí na teplotu 0°C, a pak se po částech přidá 20 g (0,53 mmol) borhydridu sodného tak, aby se teplota směsi nezvýšila nad 5°C. Po odpaření metanolu se vzniklj zbytek rozpustí v etyleteru a roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad
TO síranem hořečnatým a odpařuje se dosucha za vzniku zjtyAn
L_QTeg_&, diastereoisomerů v poměru 18 : 1. Tento olej se po absorbci na oxid křemičitý čistí rychlou chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 7 : 93 za yzniku^llO-g* kapaliny-N= HT(-RT-fenyTetyT)—í^íRI^etyl^n -2. 2-dimetylpropylaminu s výtěžkem. 54%. tato kapalina sě“ rozpustí“v T/o ' i hexanů a “cro vzniklého roztoku sě během 15'minut přidá90 ml“6N.....roztoku 'kyseliny - -· - pňl^ovodíkdvé-v^dioxánu^vzni-kiá^pěvná^^iátka· .oe<ó6bsr< filtraci a promyje se hexanem za vzňiků~TT5~gNnlTR}* fenyletyl)-1-(R)-etyl-2,2-dimetylpropylhydrochloridu.
XH NMR (CDC1J :
δ 0,55 (t, J = 7,5 HZ, 3H),
| 1,14 | (m, 9H) | |
| 15 | 3H) , | 2,36 - |
| 7,48 | (m, 3H) | |
| Roztok 41,5 |
smíchá s 10% roztokem paladia na aktivním uhlí a vzniklá směs se míchá 48 hodin v Panově hydrogenacmm přístroji při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,35 MPa. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se zahustí za vzniku·· 25- g-adičního chlorovodíku, .výsledné sloučeniny NH2-ÍR)-CH{Et)CMej - v podobě bílé pevné látky s výtěžkem 100%.
‘H NMR (CDC13):5 1,10 (s, 9H) , 1,22 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1,58 - 1,90 (m, 2H), 2,70 - 2,85 (m, 1H),
8,10-8,40 (br- s, 3H)
Podle stejného postupu, ale za použití 3,3-dimetyl30 -2-butanonu namísto 4,4-dimetyl-3-pentanonu vznikne
NH.-(R)-CH (Me) CMe3. HCl.
Příklad 9
7přípravcr~os ta tni clr-mez-řproduktú-.pro_p^řípra vu radíká Ί ií na N-zakončení peptidů obecného vzorce 1 podle postupu uvedeného v příkladě 7:
Část a): 1-propylbutylisokyanát
Tato sloučenina se připraví z běžně ného πλΗΤο iivedPUPhf!
V.S.Goldesmidtem a M.Wickem v Liebigs Ann. Chem., 575, 217 (1952).
Část b): 1-etyl-l-(2-propenyl)-3-butenylisokyanát
Do 880 ml 1,0 M roztoku alylbromidu hořečnatého v etyleteru se po kapkách přidá roztok 14,5 g (264 mmol) propionitrilu ve 40 ml bezvodého etyleteru. Reakční směs se refluxuje a míchá mechanickým míchadlem 2 hodiny, a pak se zchladí na teplotu 0°C. Do zchlazené směsi se opatrně přidá 320 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organický podíl se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, zchladí se na teplotu 0°C a při stejné teplotě se smísí s 200 ml 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v etyleteru. Vzniklá pevná látka se sebere a suší se za sníženého tlaku (asi 27 g). Vzniklý produkt se rozpustí ve 200 ml metylenchloridu a roztok se dvakrát promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného, a pak nasyceným roztokem chloridu.sodného. Po sušení nad.síranem hořečnatým a zahuštění dosucha vznikne žlutý olej, který se destiluje při teplotě 82-85°C a tlaku 52 kPa za vzniku 11,06 g bezbarvé kapaliny 1-etyl-l-(2-propenyl)-3-butenylaminu s výtěžkem 34%.
LH NMR (400 MHz, CDC13) této sloučeniny: δ 0,89 (t, J =
Hz, 3H), 1,39 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,11 (d, J = 7Hz,
2H), 5,06 - 5,14 (m, 4H), 5,80 - 5,89 (m, 2H).
Shora uvedená sloučenina se převede na 1-etyl-i-(2ιτορ-erryt)-—3~bubeny-l-isojcyaj;iát_jvý.še__uyed.enýiiL_.pc5bupem· podle V.S.Goldsmidta a M.Wicka,
První část předchozí části b
-ftťvl — ** j —
-l-Í(2-propenvl-3-butenylaminu, vychází z metody popsané
G.Alvernhem a A.Laurentem v Tetrahedron Lett., 1057 /1..0.7.3.)., -Podl o t.obnf n .ohAteného. postupu, za .použití..
odoovídaiících reakčních činidel lze připravit ostatní ive /·4/->ττντ/-Ή .deriv.átů^s^nenas,_vc.enoujrazbou^naNxzakpnčen.í, tzn^ nenasycené alkylaminokarbonyly jako je např. 1-metyl-l-(2-propenyl)-3-butenyl. Upozorňujeme, že pokud budou potřebné isokyanátové meziprodukty připravené podle postupu uvedeného v příkladě 7, pak konečným produkt bude odpovídat peptidovému derivátu obecného vzorce 1, který má N-zakončení nasycené. Navíc, podle postupu v příkladě 7 lze připravit takto si odpovídající peptidy, jako např. Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)-C (O)-Asp (cyPn)-NH-(R)-CH (Et) CMe3, FAS hmotové spektrum (m/z) : [M + H]+ - výsledný derivát peptidu zmíněný v příkladě 10.
Za použití vhodných meziproduktů lze podle uvedených postupů v příkladech 1' až 7 připravit sloučeniny podle obecného vzorce i, z nichž některe jsou uvedeny v tabulce následujícího příkladu.“-Při-vzniku sraženiny.•není—po rušen^.suto v ý„pr odukt ,._V_ někter ých_ př í pade ch^ mů ž e být sloučenina čištěna semipreparativní HPLC v reversní fázi na sloupci C-18 při eluci gradientem acetnitrilu a vody obsahujících 0,06% roztok kyseliny trifluoroctové. V tomto případě se před čištěním provede rozpuštění surového produktu v 0,1 M vodném roztoku hydroxidu amonného a převedení pH roztoku na pH = 7 přidáním 0,1
M vodného roztoku kyseliny octové. Pokud je to vhodné, ____pak se diastereomerické_.-siaěsi—rozděl-í -tíiato—po-SJtup_em_.__
Příkladem dalších látek obecného vzorce 1, které je 5 možno připravit uvedeným způsobem, mohou být (PhCK2)gCHC(0)(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)ÍCH(CH2C(O)CMeg)C(0)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 a (PhCH2)2CHC(0)-(N-Me)Val-Tbg-CH2(R)-CH(CH2C(0)CMe3) C (0) -Aenf Λ,,Ο/r' .ΛΠΙ „ t B > .. Cu ! Μλ λ '· · ' -3·
Dále jsou uvedeny ještě další příklady sloučenin obec. ného vzorce 1:
Pr2CHNHC(0)-Tbg-CH2~(R)-CH(CH2C(0) CMe3)C(0)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe FAB/hmotové spektrum m/z: 665 /M + H/+,
EtPr2CNHC(0)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(0)CMe3)C(0)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3,
FAB/hmotové spektrum m/z: 722 /M + H/+ a
E tP r2CNHC(0)-Tbg-CH2~(R)-CH(CH2C(0)CMe3)C(0)-Asp(cyPh)-NHCK2CMe3,
FAB/hmotové spektrum m/z: 693 /M + H/+.
Příklad 10
Dále budou uvedeny pokusy, při nichž byl sledován účinek peptidového derivátu vzorce 1 podle vynálezu,
Pr2CHNHC(0)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(0) -CMe3)-C(0)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3, a kombinací této látky s acyclovirem proti klinickému izolátu HSV-1 divokého typu a proti dvěma klinickým izolátům HSV-1, odolným proti acycloviru.
I
- 38 Viry
Klinické tzoláty bvlv popsány v publikaci S. L». Sacks a další, Annals of Internal Medicine,-· 111, 893, 1989. Izo=láty' byly“zísxány^oá“2ény^ve = stáří^25 ^et“5^&kutrrí^niyeiogen~^ ní leukémií. v průběhu prvního relaxu z' allogenního transplantátu- kostní dřeně í ‘Počáteční'’ kul tury víru ňě řp “ěs“š'línp i ex -pěstované- z-materiáíu, odebraného -osm. dnů.„po,..transplantaci. .. 'kónštní dřeně. ,b.vl.v Pozitivní (izolát 294. definovaný jako avšak virové kultury byly ve dni 36 stále ještě pozitivní (izolát 615, jde o HSV-í, který již je odolný proti acycloviru. Bylo rovněž prokázáno, že subizolát 615.9 (ACV TK) je odolný proti acycloviru i proti forcarnetu a má sníženou účinnost thymidinkinázy TK. Později bylo prokázáno, že subizolát 615.9 je TK-deficientní mutanta. Na rozdíl od tohoto izolátu bylo prokázáno, že subizolát 615.8 (ACV POL) je' odolný proti acycloviru i proti forcanetu, avšak účinnost thymidin kinázy se blíží účinnosti, prokázané pro původní izolát ?Qd Snhirniát siE-fl íp. iak hvlo oozděii Dotvrzeno, mutanta
«.v v — _ _ _ _ . _ v ~ r u---- ~ ~ w ♦·
DNA-polymerázy.
Provedení zkoušky
Buňky BHK-21/C13 se inkubují dva dny v T-lahvích na ploše 150 cnň (1,5 x 10 buněk/lahev) při použití prostředí alfa-MEM (Gibco Canada lne., Burlington, Ontario, Kanada), doplněném 8 % objemovými fetálního telecího séra (FBS,
Gí b c o? 0 ánádá“! no? )T“Buhěchý^máťerríár‘ býí“u volně tTpů sobe'rrxm^ trypsinu a pak byly buňky přeneseny do čerstvého živného prostředí na plotny s 24 vyhloubeními, v každém vyhloubení bylo 2,5 x 10^ buněk v 750 mikrolitrech živného prostředí. Buněčný materiál byl inkubován 6 hodin při teplotě 37 C tak, aby buňky mohly přilnout k podkladu. Pak byl buněčný materiál jedenkrát promyt 500 mikrolitry'pTosTředT^aTfa^MEMj doplněk ným 0,6 % objemovými FBS a pak byl materiál inkubován v 750 mikrolitrech téhož živného prostředí s nízkým obsahem séra celkem 3 dny. Po této době se prostředí s nízkým obsahem séra odstraní a buněčný materiál se inkubuje v 500 mikrolitrech prostředí BBMT celkem 2 až 3 hodiny. Prostředí BBMT je popsá1 “ -’ ’ « <*<?!!$' η —λ ««ι
USA, 79, 7909, 1982. Pak se buňky infikují HSV-2 při použití 0,02 PFU/buňka ve 100 mikrolitrech prostředí BBMT. Použitým kmenem HSV-2 byl kmen HG-52 podle publikace Y. Larigelier a G. Buttin, J. Gen. Virol., 57, 21, 1981, virus byl skladován při tepote -80 °C. Po jedné hodině adsorpce viru při teplotě 37 °C bylo prostředí odstraněno a buněčný materiál byl promyt x 250 mikrolitry BBMT. Buněčný materiál v každém vyhloubení byl inkubován v přítomnosti nebo v nepřítomnosti (kontroly) určité koncentrace zkoumané látky, rozpuštěné ve 200 mikrolitrech prostředí BBMT. Po inkubaci 29 hodin při teplotě °C byly infikované buňky odděleny zmrazením plotny na -80 °C s následným rozmražením. Buněčný materiál z každého vyhloubení byl oddělen od povrchu pomocí tajících fragmentů ledu. Po úplném rozmražení byla suspenze buněk oddělena a každé vyhloubení bylo vypláchnuto 150 mikrolitry prostředí BBMT. Vzorek viru (suspenze a promývací kapalina) byl opatraně zpracováván ultrazvukem 4 minuty při teplotě 4 °C. Buněčná drt byla oddělena odstředěním (1000 g, 10 minut při °C). Supernatant byl oddělen a uložen při teplotě -80 °C až do stanovení titru viru.
Titrace viru byla uskutečněna při použití modifikace kolorimetrické zkoušky podle publikace M. Langlois a další, Journal of Biological Standardization, 14, 201, 1986.
Podobným způsobem jako svrchu se buněčný materiál BHK-21/C13 zpracuje trypsinem a přenese do čerstvého prostředí v mikrotitrační plotně s 96 vyhloubeními, jedno
----- 40 ·= vyhloubení obsahuje 20 000 buněk ve 100 mikrolitrech živného prostředí. Buněčný materiál se inkubuje 2 hodiny při teplotě 37 °C, V průběhu této doby se vzorek viru rozmrazí a fropatrně-tzpracuje^působením ultrazvuku celkem 15 sekund a pak se připraví logaritmické ředění vzorkují 175'postupne r^SO^mékřo—
-· litrů vzorku a 200..mikrolitrů prostředí BBMT, postupné ředění se uskuteční vícekánáíovou pipětóujv ' - -- - ^inkubace^buňgk^BnK^-aiÁClO^p^^^hodinách se 2ivňe~přosťře'dl=Ti-ahraďíiÍ^prostř&dím^-alfa^MEM,,^jdoplněným^ % objemovými FBS. Nyní je možno buněčný materiál infikovat různými vzorky viru v různém ředění. Podíly různého zředění s objemem 50 mikrolitrů se přenesou do příslušného vyhloubení plotny. Výsledné infikované buňky se inkubují dva dny při teplotě 37 °C. Pak se přidá 50 mikrolitrů roztoku s obsahem 0,15 % neutrální červeně (jde o % objemová) v Hankově vyváženém roztoku solí (pH 7,3, Gibco Canada lne.) do každého vyhloubení. Takto připravená plotna se inkubuje 45 minut při teplotě 37 °C. Pak se z každého vyhloubení odebere živné prostředí a buněčný materiál se promyje 200 mikrolitry Hankova vyváženého roztoku solí. Po promytí se uvolní barvivo z buněk přidáním 100 mikrolitrů směsi 0,1 M Soren.. .senova_ eitrátového pufru~o~pří~4~a.ethanolu v poměru 1—1. _
Sorencenův cítrátový pufr se připraví'ták', řé'*se ne jprve připraví 0,1 M roztok disodné soli kyseliny citrónové rozpuštěním 21 g monohydrátu kyseliny citrónové ve 200 ml IM . vodného, roztoku ..hydroxidu sodného a přidá se dostatečné množství'vody do 1 litru.- Pak se 61,2 ml, 0,1 M roztoku - — disodné- soli kysel lny ‘“cTfronové“ smí'sí“*S“3‘8T8“ml-T^0 .J^M^vod-_______ ného roztoku kyseliny chlorovodíkové a popřípadě se pH upraví na 4,2. Pak se směs ve vyhloubeních opatrně promíchá míchacím zařízením' a pak se vyhloubení odečítají pomocí spektrofotometru při 540 nm, aby bylo možno zjistit počet životaschopných buněk. Tímto způsobem je možno stanovit inhibici růstu viru v procentech pro různé koncentrace zkoumané látky a vypočítat hodnotu ΙΟ^θ, to znamená takovou koncentraci zkoumané látky, která vyvolá 50% inhibici replikace viru.
Tento postup byl použit k vyhodnocení acykloviru a peptidového derivátu .jednotlivě a pak v různých kombinacích. Byla proto proxázána účinnosr obou’uvedených látek proti jednotlivých izolátům. Mimoto bylo možno vyhodnotit synerg“ ní účinek obou sloučenin a potvrdit jej použitím metody ísobol pro hodnocení výsledků, získaných při těchto zkouškách, postup je popsán v publikaci J. Suhnel, J. Antiviral Research, 13, 23, 1990.
' Pokud jde o postup s použitím isobol, vyžaduje tato f- ^metoda experimentální údaje od dvou zkoumaných látek jedí notlivě a v různých kombinacích dávek s přibližně stejnou úrovní účinnosti. Zvolené koncentrace peptidového derivátu ? (IC^, Ici0’ -^20 a IC^q) proto smíseny s různými dáv*· ..kami acycloviru a byla zjištěna hodnota ICcr.. Uvedené hodnot >ty pro peptidový derivát i stejné hodnoty pro acyclovir byly odvozeny z křivek, získaných v předběžných pokusech.
Isobologram je možno vytvořit při použití hodnoty, označené
FICgQ (acyclovir), jde o poměr koncentrace acycloviru, jehož je zapotřebí k inhibici replikace HSV o 60 % v přítomnosti určité koncentrace peptidového derivátu, ke koncentraci, jíž je zapotřebí v nepřítomnosti peptidového derivátu.
*. Tato hodnota se vynese proti hodnotě, která je poměrem pevné koncentrace peptidového derivátu k té koncentraci peptidového derivátu, která vyvolá 60% inhibici replikace HSV v nepřítomnosti acycloviru. K výpočtu je možno použít následujících rovnic:
I
Osa X:
- 42 pevná koncentrace peptidovsho derivátu
IC p r o_p ep t i dový _jd_e r i v áh
ÍC“,-(acyclovir * X-mikromol peptidcyého 60 * /
FICen (acyclovir)
ICAn pro’ samotný acybtovír’—
Výsledky:
V následující tabulce I jsou uvedeny výsledky, získané v případě, že acyclovir a peptidový derivát byly zkoumány jednotlivě při použití klinického izolátu HSV-1 divokého typu a dvou svrchu uvedených klinických izolátů HSV-1, odolných proti acycloviru.
__________Tabulka I sloučenina izolát
IC.«
294 izolát 615,8 /UM IC50 /UM izolát 615.9 ICS0 ' acyclovir . peptidový derivát
-2,0
6.2 _______________________________ Výsledky z tabulky I prokazují, že sloučeniny vzorce 1 jsou účinné proti divokému typu HSV-1, přičemž podobnou účinnost mají také proti HSV-1, odolnému proti acycloviru, c například proti' POL-mutantám a TK-deficientním mutantám, kde acyclovir ztrácí velkou část své účinnosti a je proti
- těmto mutovaným kmenům 20x až 40x méně účinným.
V následujících tabulkách II, III a IV jsou uvedeny .. : - bvi.v íí.skánv pňi nouž-ití kombinací acvclo— viru a peptidového derivátu proti klinickému izolátu divokého typu HSV-1 a proti dvěma svrchu uvedeným klinickým izolátům HSV-1, odolným proti acycloviru.
Tabulka II ';Protivirová účinnost - zkoušky na synergní účinek
Klinický izolát 294 pevná koncentrace peptidového derivátu (^uM) acyclovir IC^1 v kombinaci s peptidovým derivátem (/UM)
| 0,3 | 0,85 | |||
| 0,5 | 0,70 | |||
| 0,7 | 0,35 | |||
| 0,9 | 0,30 | |||
| 1,0 | 0,30 | |||
| 1,2 ’ | 0,22 | |||
| 1,4 | 0,10 | |||
| 1,6 | 0,13 |
= 44v —
T -á-b-xr-t-kProtivirová účinnost - zkoušky na synergní účinek.
Ί z o X á t ~ 615 r 8“ v AG V^PO L ) ρc ·/ ..a r- -der i vátu-(yUM).
„ 5. _ a ~ --^ t-4-·· Jx.rAR.-*
9.Λ»Λ\ην|Γ Tf’.,,'* v kombinaci , ’ Z- ..... - . .·; s peptidovým derivátem (ýuM) »-Ak3»_
0,5
0,7
0,9
1,0
1,2
1,4
1,6 i5;o*
1370’
7,0
8,0
5.3 5,0 1,7
2.4
Tabulka IV
Protivirová účinnost - zkoušky na synergní účinek
Izolát 615.9
ÁO V i XV _ = =, ra , _ pevná koncentrace peptidového derivátu- (^uM) acyclovir ΙΟ^θ v kombinaci s peptidovým derivátem'- (ýúM) 0 ' ~33TČT“~ L_
17,0
5.5
5.6 2,0 0,9 £ 0,02 < 0,02
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
Poznámky:
Hodnoty ΙΟ,-θ nejsou opraveny na rozpustnost.
Všechny zásobní roztoky byly odstředěny v ultraodstředivce při 100 000 g po dobu 30 minut při teplotě 4 °C před použitím.
Rozpustnost peptidového derivátu při koncentraci 20 mikromol je 85 %.
Cytotoxicita peptidového derivátu je 89 mikromol'(hodnota je uvedena bez opravy).
1) Hodnoty IC^q, získaná z křivky závislosti odpovědi na koncentraci pro acyclovir v rozmezí 7,6 x 10~4 až
1,5 x 10^ mikromol v přítomnosti pevné koncentrace peptidového derivátu v levém sloupci.
2) Hodnoty IC-^, získané z křivky závislosti odpovědi na
- -4 2 dávce pro acyclovir v rozmezí 1,5 x 10 až 1,5 x 10 mikromol v přítomnosti pevné koncentrace peptidového derivátu v levém sloupci.
Výsledky, které jsou uvedeny v tabulkách II, III a IV prokazují, že peptidy vzorce 1 mohou způsobit potenciaci účinnosti acycloviru proti divokému typu viru HSV-1 a proti mutantám viru HSV-1, odolným proti acycloviru v případě, že jsou obě uvedené látky použity ve vzájemné kombinaci. Výsled ky prokazují, že dochází k proporcionálnímu snížení hodnoty IC^Q pro acyclovir v případě, že se zvyšuje poměr koncentrace peptidového derivátu podle vynálezu k acycloviru.
Přehled obrázků na výkresech
Ρ» obr. 1 1sou graficky znázorněny pozitivní výsledky, prokazující synergický účinek použitých látek a získané apli zi^ff^S^^i^ním^^^ří=ž!<^Skách;siaoyolávirenl;;; a peptidový» derivátem proti klinickému subizolátu SIS. 8........
(AČVrPOL) ~ . . .. ..........
2' -jsou-graficky znázorněny pozitivní vysxedky, byl použit acyclovir v kombinaci s peptidovym derivátem proti klinickému subizolátu 615.9 (ACVrTK).
Zastupuje:
Ο < J Γ“ 70 >
C· ζ ' 3* .< './·> >> ο c Ό
1*0
C7 ο ' *χ
X
C3
LD σ>
---, /w??-í
OC
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY ίh'L Peptidové deriváty obecného vzorce 1A~3-D-CH,.CK/CW.,C( 0)^/0(0 )-NKC;</CR2(R3)COOH/C(O)-í (1) kdeA znamená'fenylacetyl, f enylprópionyl, (4-aminof eny Doropíonyl, (4-fluorfenyl)propionyl, (4-hydroxyfenyl)propionyl, (4-methoxyfenyl)propiony1, 2-(fenylmethyl)-3- * -fenylpropionyl, 2-!(4-fluorfenyl)methyl/-3-(4-fluorfenyl)prop ionyl, 2-/(4-methoxyfenyl)methyl/-3-(4-methoxyfenyl)propiony1 nebo benzylaminokarbonyl,B znamená (N-Me)-Val nebo (N-Me)-Ile nebo spolu tvoříA a B nasycenou alkylaminokarbonylovou skupinu, a to butylaminokarbcnvl, 1-methyleíhylaminokarbonyl, 1-methylpropylaminokarbonyl, 1-ethylpropylaminokarbonyl, 1,1—dimethyIbutylaminokarbony1, 1-ethylbutylaminokarbonyl, 1-propylbutylaminokarbonyl, 1-ethylpentylaminokarbonyl,1- butylpentylaminokarbonyl, 1-ethyIbutylaminokarbony1,
- 2- ethylpentylaminokarbonyL, l-methyl-l-propylbutylaminokabornyl, I-ethyl-l-propyIbutylaminokarbony!, l;l-dipropyLbutylaminokarbonyl, (l-propylcyklopentyL)aminckarbonyl nebo (l-prapylcyklohexyl)aminokarbonyl,D znamená Val, Ile nebo Tbg,R1 znamená 1-methylethyl, 1,L-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyklobutyl, cyklooentyl, cyklohexyl, 1-methylcyklopenty1, skupinuNR4R5, kde R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a5 4 5 - R znamená nižší alkyl nebo tvoří R a R spolecne s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový nebo 4-methylpiperazinový kruh,I- 48 R‘ znamená atomvodíxu aSx znamená methyl, ethyl, 1—methy letny 1, 1, l-^-me i.hylet..yl propyl, 2-prbpehyi nebo benzyl, přičemž ats® uhlixu,..... _-na »ně jž,jsou„vázány skuplnyR~ a R3 má konfiguraci R, nebo- á - a a nezávis ie znamena jí methy 1 nese e-th-y-1- naho.- t.vo rx sp.o___lačně·-s-atomea. .uhlíku, na ně Ji Jsou vázány cyklobutyl, _ evkiešehtvV nebo cyklohexyl- a znamená skupinu NKRS, kde R9 znamená 2-methylpropy1,2,2-dimethylpropyl. 1(R),2,2-trimethylpropyl, 1,1,2,2- tet ráme thylp ropy 1, 1(R) -ethy 1-2,2-dímethyipropyl,2-(R,S)-methyVsuty1, 2,2-dimethyIbutyl, 3,2-dimethy1butyl, 1(R),2,2-trimethy Vsuty!, l(R),3,3-trimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2,2-iíethylbutyi, 2-ethyl-KR)-methylbutyl, 2-ethyl-2-methylbutyl, l(R)-ethyl-3,3-dí methyIbutyl, 2,2-dimethylpentyl, cis- nebo trans-2-methylcyklohexyl, 2,2-dimethylcyklohexyl nebo cyklohexyImethy! nebo znamená Ξ skupinu NHGH(R kde atom uhlíku, na nějž je vázána skupina R' má konfiguraci 5, Rz znamená i,1-dimethylethyl, l-mezhyl?rspy1, 2-methy1p ropy1, 2,2-dimethylpropyl nebo cyklohexy.lme.thyl,a. 2 .znamená skupinu CK-GK, C(O)OK, C(0)íí— ,3 ' „3 ' ‘ ‘ nebo 3(0)02, kde R3 znamená methyl, ethyl nebo propyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, pro použití k léčení infekcí herpes simplex, odolných proti acycloviru.2. Peptidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 , v nichžA znamená fenylpropionyl, 2-( fenylmethyl)-3-fenylprooíonyl nebobenzylamínokarbcnyl, ~ ·—3 znamená (N-Me)Val,0 znamená 7b g,R1 znamená X-methylethylf 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, “» —n»e »Ow/«, <ς, i —„«..y _w. -.u^Cw.yl, cyklopentyl, cyklohexyl, nebo 1-methylcyklopentyl,
- 3 znamená atom vodíku a ' „3R znamena methyl, ethyl, ,1-methylethyL, propyi nebo benzyl, přičemž atom uhlíku, na nějž jsou vázány skuoiny _ o 3 r a R má konfiguraci R, nebo ž '·R a RJ nezávisle znamenají methyl nebo ethyl nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl aΞ znamená skupinu ΝΚΗθ, kde R^ znamená 2,2-dimethyIpropy! , 1(R),2,2-trimethylpropyl, l(R)-ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethyl'outyl nebo l(R)-ethyl-3,3-dimethylbutyl nebo znamená Ξ skupinu NHCK(R/)-Z, kde uhlíkový atom, na nějž je vázána skupina R má konfigurací S,R7 znamená 2,2-dímethyloropyl a Z znamená CK-OK, C(O)OK, a 3 * · ·C(O)NH2 nebo skupinu C(C)OR , kde R znamená methyl, ethyl nebo propyi, jakož i farmaceuticky přijatelné solí těchto sloučenin, pro použití k léčeni infekcí herpes simplex, odolným proti acycloviru.I- SO 3. Peptidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce němžA^a^S„ společně ^tvoř£ nasycený aikylaminokarocnyt zs skupiny '^'^-Ttóyl^op^r^inókaTbQňýl^l^Vťh^áSúryísmínckarb^yL·,^^--, l-propylteutylamihokarbonyl .·. R-ethylpentylamíhokarbony! 5 1-meShyl-l-propylbutylam'inb’karbdhyl, l-etnyl-ř-presy-.~ ' bUtylamiňakarbonyl·—-1 <l-diaropylbutylaminpkarbany! a čggyicyki3pentyli<mincicařbonyl,__-'·' í™ -—--.1 . _0 znamená Tbg,R“ znamená 1-methylethy 1, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyL, 1,1-dimethyl?rooy1, 2,2-dimethyl?ropyl, cyklobutyl, cyklopentyL, cyklohexyl, nebo !-methy!cyklocenty!,R znamená atom vodíku aR^ znamená methyl, ethyl, l-methylethyl, prooyl nebo benzy!, přičemž atom uhlíku, na nějž jsou vázány skupiny ? * 3R’ a a má konfiguraci R, nebo ? 3R a R nezávisle znamenají methyl nebo ethyl nebo tvoří ____________společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány cyklo ........ butyl,, .cyklopentyL nebo cyklohexyKaT ---:£ znamená skupinu NKR , kde R znamená 2,2-dimethyl?ropy!, KR) ,2,2-trimethyloropyl, KR)-ethy!-2,2-dimethyl. prcpyl, 2,_2-dímethyLbutyL nebo l(R)-ethyl-3,2-dimethylbuty! nebo znamená S skupinu NKČH( Ř7)-Z', ’kde uhlíkový “ acWrnarhě/Jž^e^vázána-akus-ina-R^-má^konflguracl JS,R7 znamená 2,2-dimechylpropy! a 2 znamená CH^OK, C(Q)0K, C(O)NHj nebo skupinu C(O)OR3, kde R3 znamená methyl, ethy! nebo propyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, pro použiti k léčeni infekcí herpes simplex, odolným proti acycloviru.
- 4. Peptídové deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 1 ze skupiny:PhCH2CH2C (0) - (N-MeVai-Tbg-CHg- (R) -CH (CHgC (0) -CMe3 )C(0)-Asp(cyPn)-gammaMeLeucinoL„ΞtgCHNHC(0)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(0)CMe3)C(0)-As?(cyPn)-gammaMeLeucinol,Pr2CHNHC(0)-Tbg-CH2-(R)-CH-(CH2C(O)CMe3)C(0)-Asp(cyPn)-NK-(R)-CH(Ht)CMe3,Pr-CHNHC(0)-Tbg-CH,-(R)-CH(CH C(O)CMe-)C(0)-As?(cyPn)-NHCH2CMe3,Ξ t?r2CNHC(0)-T3g-CH2-(R)-CH(CK2C(O)CMe3)C(0)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Zt)CMe aΞ tP r2CNHC(O)-Tbg-CH?-(R)-CH(CHjC(O)CMe)C(0)-As?(cyPn)-NHCH2CMe3, jakož i farmaceuticky přijatelné solí těchto sloučenin, pro použití k léčení infekcí herpes simplex, odolným proti acycloviru.- 52 5. Použití peptidových derivátů obecného vzorce I podle^nároku“!^“”“ :*,-3-0 ^CH^CH/CH^C (Q) S.1 / C (0) -NHCK/CR2 (R3) CQOK/C(0) -E (i) 'kde*'' “— ------ -·-- -- — - _______ ... _________A= ^^znamena** f ehy Tac © ty ifMreny 1 pro ρ tony l·,,^ Λ- am i no feny IQarc^^_ ’ pionyl, (4-fluorfenyl)propionyl, (4-hydroxyfenyl)propionyL, (4-methoxyfenyl)propleny!, 2-( fenylmethyl)-2-fenylpropionyl, 2-/(4-fluorfenyl)methyL/-2-(4-fluorfenyl )p rop iony1, 2-f(4-me thoxyfenyl)me thy1/-3- (4_ -methoxyfenyDpropíonyl nebo benzvlaminokarbcnyl, a znamená (N-Me)-Vai nebo (N-Me)-lle nebo spolu tvoříA a 3 nasycenou aikylaminokarbcnyLcvcu skupinu, a to butylaminokarbenv!, 1-methylethylaminokarbonyi, 1-methylpropylasiínckarbonyl, 1-ethylpropylamínokarbcnyL, 1,1-dimethylbutylaminokarbonyl, L-ethylbutylaminokarbonyl, 1-propyLbutylaminokarbonyl, l-ethyl?encylaminokarbonyl, ——--------bu ty-ΐρ en tyl am ino.kacbonyl 1-e thy lb u ty 1 amino karbony 1, '2'-e.thyl.p-en ty laminokarbonyi > 1—methyl-l-prppylbutylaminokabornyi, I-ethyl-l-propylbutylamínokarhonyl, 1,1-dipropyLbutylaminokarbonyl, (l-propylcyklopentyl)aminckarbonyL nebo (l-procylcyklohexylJaminokarbonyL,D znamená Vál,'Ils nebo Tbg, íÓ znamená 1-methylethyl, 1,L-dimethyisthyl, l-methylpropy1,1,L-dimethyLpropy1, 2,2-dimethylpropyL, cyklobutyl, cyklooentyl, cyklohexyl, 1-methylcyklopentyl, skupinu 4 5 4NR R , kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a3 u 5 - ~R znamená nižší alkyl nebo tvoři. R a R spolecne s atomem dusíku, na nejz jsou vázány pyrrolidinový, piperídínový, morfo Línovy nebo 4-methylpíperazLnový kruh,R' známe^ná-arcm^od-íku-a n znamená methyl, ethyl, l-methylethyl, 1,1-íímechylethyl, propyl, 2—propenyl nebo benzyl, přičemž atom uhlíku, na nějž jscu vázány skupiny R' a R^ má konfigurací R, neboLeoně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány cyklobutyl, cyklopentyl’ nebo cyklohexyl a
- 5 5 . „ . ' £ znamená skupinu NHR , kde R znamena 2-methyxpropyx,2,2-dimethylpropyl, 1(R) , 2,2-trimeúhylpropyl, 1,1,2,2-tetramethylprooyl, 1(R)-ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2-(R,S)—methylbutyl, 2,2-iimethyl'outyl, 2,3-dímethylbutyl, L(R),2,2-trimethylcutyl, l(R),3,2-trímethylcutyl, 2-ethyl'outyl, 2,2-diechylbutyl, 2-ethyl-l(R)-methylbutyl, 2-ethyL-2-mechyL'oucyl, KR) -ethyl-2,2-dimethylbutyl, 2,2-dímethylper.tyl, cis- nebo trans-2-methylcyklohexyl, 2,2-dimethyloyklohexyl nebo cyklohexylmet.hyl nebo znamená Ξ skupinu NHCH(R )-Z, kde atom uhlíku, na nějž je vázána skupina R má konfigurací Ξ, R? znamená 1,1-dímethylethyl, 1—mechy lorooyl, 2—mechyloropy1, 2,2-dimechylprocyl nebo cyklohexylmethy! a Z znamená skupinu CH-OK, C(O)OK, C(O)NH3 9 nebo C(O)CR , kde R znamená methyl, ethyl nebo propyl, nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení infekcí virem herpes simplex,odolným proti acycloviru u savců.θ. Použití peptidových derivátů obecného vzorce 1 v nichžA znamená fenyl?ropionyl2-(fenylmethyl)-3-fenyloropio;___nyl nebo benzylaminokarbonyL, _____.____3 znamená (N-Me)Val,0 znamená Thg ,1,l-dim@thyIpropyl, 252°dímethylproeyl5 cyklobutyl, ._ ..ycyx f c/{CaQúčÁy r ý .nebo 4”ioe kiope.i.i*y <· ť a•a* znamená atom vodíku a znamená “ me tný Iv“ ě thy IT 1-me thy le thylrnp hopy l—nebo ho enzyl, přičemž atom uhlíku, na nějž jsou vázány skupiny 2 3R a R má konfiguraci R,. nebo a R3 nezávisle znamenají methyl nebo ethyl nebo tvoři SDolečne s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány cykio— butyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl a znamená skupinu NHR3, kde R° znamená 2,2-dimethyl?ropyl, 1(R) , 2,2-trimethylpropyl, l(R)-ethyl-2,2-dimeznylpropyl, 2,2-dimethylbutyl nebo l(R)-ethyl-3 ,.3-dimethylbutyl nebo znamená Ξ skuoinu NHCK(R^)-Z, kde uhlíkový atom, na nějž je vázána skupina R má konfiguraci S, “a7 šřňáměná* 2,2-ďíme thyipropyT-ar-2—znamená--CH-jOH-r -C-CO-)-OH, c ( o) NH, nebo- skup inu C (O) OR3 kde R3 znamená methy l, : _ ethyl nebo propyl.nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředku',“ určených k léčení infekci.^virem^herp-es^, simplex ,odolným proti acycJLoyiru u savců.
- 7. Použití peptídových derivátů obecného vzorce 1, v nichž ~S~—spclečně^bvoří—nasy cený^álky i am ino kar b o ny 1 ze~skupřnjr1-ethylpropyLaminokarbony!, L-ethylbuzylamínokarconyL, l-prcpylbutylaminokarbony!, 2-ethylpentylamínokarhcnyl, i-methyl-i~propyLbutylamínokarbonyl, 1-ethy1-L-propylbutylaminokarbony!, 1,1-iiprcpyLOutylaminokarbony! a (L-p ropy IcyklopentyUaminckarbonyL,D znamená Tbg,
- 8* znamena 1-methyLethy!, 1,L-dimethyLethyL, L-methyLpropyL,L-dimethyLpropy!, 2,2-iímethylpropy!, cyklobutyl, cyklopentyL, cyklohexyl, nebo 1-methyLcykiopentyl,R~ znamena atom vodíku aR znamena methyl, ethyl, L-methyLethy!, propyl nebo benzyl, přičemž atom uhlíku, na nějž jsou vázány skupiny2 3R a R ma konfiguraci R, nebo2 3R” a R nezávisle znamenají methy! nebo ethyl nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány cyklobuty!, cyklopentyl nebo cyklohexyl aΞ znamená skupinu NKR , kde R znamená 2,2-dimethylpropyL, 1( R),2,2-trimethyLpropyL, 1(R)-ethyl-2,2-dimethylprooyL, 2,2-dimethyl'outy! nebo L(R) -ethyl-3,3-dimethyl'outyl nebo znamená Ξ skupinu NKCH(R7)-Z, kde uhlíkový atom, na nějž Je vázána skupina R7 má konfigurací 2,R7 znamená 2,2-dímethyLpropyL a 2 znamená CHgOK, C(O)OK, C(O)NH., nebo skupinu C(O)QR^, kde R^ znamená methyl, ethyl nebo propyl, nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení infekcí virem herpes simplex, odolným proti acycloviru u savců.8. Použití podle nároků 5 až 7 , při němž se peptidový derivát volí ze skupinyPhCH2CH2C(0)-(N-MeVal-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(o)-UMe3)C(0)-Asp(cyPn)-gammaMeLeucinol,Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)—Leuc ino 1’ .'··/-T-''41~ . ϊ , . ‘ K -o* . ’--- J **·♦* «<“-W f ~ Λ. ϋ ií *T.Λ3 \ ** 2 * \ ' ·'· ~ '* ' “ V — J - · * r ______-.NH*(..R.)-CH(E.t.)CMe3.,, , __________ _ZZpSShÍí )^TAs p (cy P rv-NHCH^CMe^,E tPr2.CNHC.( O) -TBg-CH2~(R) -CH(CHgC(O)CMe3)C(O) -Asp (cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 aEtPr2CNHC(0)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(0)CMe)C(0)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3,
- 9.. Použití peptidcvého derivátu podle nároku 1· nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a nukleos idove.no anaicgu s proziviroým účinkem nebo jeho farmaceuticky přijatelné seli v kombinaci pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení infekce virem herpes simplex, odolným proti acycloviru u ssavsů.
- 10. Použití kombinace podle nároku 9* při němž je složkou kombinace péptidcvý derivát obecného vzorce.l, v ngmž ''2 LA znamená fenylpropionyl, 2-(fenylmethyl)-3-fenyIpropíonyl nebo benzylaminokarbonyl,B znamená (N-Me)Val, znamená Tbg,R znamená 1-methylethyl, 1,1-dlmethylethyl, 1-methyleropy11,l-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyklooutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, nebo 1-methylcyklopentyl, ~2R znamena atom vodíku aR znamená methyl, ethyl, 1-methylethvl, prorvi nebo benzyl, přičemž atom uhlíku, na nějž jsou vázány skupiny R2 a R3 má konfiguraci R, neboR2 a R3 nezávisle znamenají methyl nebo ethyl nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl a .£ znamená skupinu NHR°, kde R° znamená 2,2-dimethylprcpyl, 1(R),2,2-trimethylpropyI, l(R)-ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylbutyl nebo I(R)-eíhyl-3,3-dimezhyl7 butyl nebo znamená Ξ skupinu NHCH(R )-Z, kde uhlíkový 7 atom, na nějž je vázána skupina R ma konfigurací 2,R7 znamená 2,2-dimethylpropyl a Z znamená CH-OK, C(O)OK, o 3C(O)NK2 nebo skupinu C(O)OR , kde R znamená methyl, c ethyl nebo propyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 11. Použití kombinace podle nároku 9,při němž je složkou kombinace peptidový derivát obecného vzorce I, v němžA a 3 spoLačně tvoří nasycený aLkyLamínokarbcnyL za skupiny L-ezhyLaropy Lamínckaraony L, L-echyLbutyLaminokaraonyL, L-prcayL’auzyLamínakarbonyL, 2-ezhyLaentyLa-ainokar'ocnyL, L-meChyL-L-prcpyLoutyLamínckarionyL, L-ethyL-L-propyL'ouzyLamínokaracnyL, 1,L-diaropyLbuzyLaminckarbanyL a (1-propyIcyklopenzyl)amino karbony L,- -= ~ 58 - =·—znamená Tbg, aL znamená 1-mechylechyl, 1Λ-dime chyle chyl, 1-methyl? ropy L, ^^^.1.,1-dímethyJp ropy!,' Z, 2-diae chyl? ropy!, cyklobucyl, ~^ο νΗο^ηονΓΓογΚΙά hexy^Fnl^g^me thy Icyklc gencyl -- -M.i-ZS.iZ ,í.‘i OS vclík^i .-..2.. ...... .... ... ..........a3 -znamená 'mechy!,'échyi, 1 ««methyle Chyl,- -pe3pyl-nebo_ben-. _ ”=^T^*’syrr^aricémž*aC3m-suhííkuT»na.sne jS-„j sov jásány _jkug iny ~———'——.—- — --- ____.... ______ ---- ' ~ ·3.~ a RJmá koníigur^di^RT^nebo'^^·--...a2 a a2 nezávisle znamenají meehyl nebo echy! nebo tvoří společně s acomem uhlíku, na nějž jsou vázány cyklebucyl, cykloper.cy! nebe cyklohexyl aS znamená skupinu NKRS, kde a5 znamená 2,2-dimeChyl?ropy!, !(R),2,2-crimechylprcpyl, !(R)-ethy!-2,2-dimethylprcpyl, 2,2-dimečhylbuCyl nebe !(a)-e£hyl-2,3-dímethylbucy! nebo znamená Z skupinu NKCHCR7)-!, kde uhlíkový acoa, na nějž je vázána skupina a7 má konfiguraci 5, a' znamená Z, 2-dime chyl? ropy! a Z zt^soatá CH-OK, C(ůJGK, a 3C(G)NK2 nebe skupinu C(O)Oa’, kde a znamená mechy!.echy! nebo propyl,___L_______ nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
- 12. Použití kombinace podle nároku 9 , při němž je složkou kombinace- peptidový derivát obecného vzorce I ze skupiny — --------PhCH2CH2C(O)-(N-MeVal-Tbg-CH2-(R)-CHCCH^C(0)-CMe3)C(0) -Asp (cypr.)-gammaMeLeuc inol,Ξ C2CHNHC(0)-Thg-CK2-(a)-CH(CK2C(0)CMe3)C(0)-As?(cyPn)-gammaMeLeuc ino1, ΐ?r CHNHC(C)-Tbg-CK.-(R)-CH-(CH2C(O)CMe3) C (O)-As?(cy?n)-NK-(R)-CH(Et)CMe,,P r2CHNHC(O)-Tbg-CH--(R)-CH(CH?C(O)CMe Ί)C(O)-As?(cy?n)-NHCH^CMe.,E t?r2CNHC(O)-T3g-Crt2-(a)-CH(CK3C(O)CMe^)C(O)-As?(cy?n)-NH-(R)-CH(Et)CI4e- a xa> >E t?r2CNHC(O)-Tbg-C ?L - (R)-CH(CH-C(C)CMe)C(O)-As?(cyPn)-NHCH-CMe,.2 3·
- 13. Použití kombinace podle nároku 9, při němž je složkou kombinace nukleosidový analog obecného vzorce 2 ck2ock2c:-:2ok kde R9 je atom vodíku, hydroxyskupina nebo aminoskupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul.
- 14. Použití kombinace podle nároku 9, při němž je složkou kombinace nukleosidový analog ze skupiny vidarabin, idoxuridin, trifluoridin, ganciclovir, edoxudin, broavir, fiacitabin, penciclovir, famciclovir a rociclovir.
- 15. Použití kombinace podle nároku 9, pr,i němž je složkou kombinace peptidový derivát26 skupinyFhCH-CH-C (0) - (N-Me Val -Tbg-CH- - C R) -CK (C 0) --Mě3) u (O) (o '-Asaí cyPn) -gassmaMeLeucínol r rcH;c < 0 J CMer) c eo-y-Asp ÝeyPaO- - - — ‘^gáSagMeúeuc ino - n w-.-,..,. .._P r 2CHNKC (0) -Tbg-CH,- (R) -CH- (CH2C (0) CMe.,) C (0) -Asp (cyPn) -NK-(R)-CH(£ú)CMe3, ?r2CHNKC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(OJ-As?(cy?n)-NHCH-CMe,,Zt?r2CNHC(0)-T3g-CH--(R)-CH(CH2C(0)CMe3)C(Cj-A5?(cy?n)-NH.-(R)-CH(Zt)CMe3 aZc?r?CNKC(Oj-Tbg-CH?-(R)-CH(CH2C(0)CMe)C(0)-A5?(cy?n)-NHCH2CMe,, vá -nukle.os.idovýnr analogen je acyc lovir.
- 16. Farmaceutický prostředek pro léčeni imskoí virem herpes simplex, odolným proti acycloviru, v y z n a c u j ící s e” Fí ‘m , že jako-svou účinnou složku obsahuje — peptldovýv,denivá-u3h ecného„vzorce, ! v ____________ _A-3-0-CH-CH/CH2C(C) R“/C(O) -NKCH/C?.2( V )C3QH/C(0) -Ξ (UΡ;' ►kdeA znamená fenylacetyl, fenylpropionyl, (4-aminofenyl)propionyl, (4-fluorfenyl)propionyl, (4-hydroxyfenyl)propionyl, (4-methoxyfenyl)propionyl, 2-(fenylmethyl)-3-fenylpropionyl, 2-/(4-fluorfenyl)methyl/-3-(4-fluorfenyl)propionyl, 2-/(4-methoxyfenyl)methyl/-3-(4-methoxyfenyl)propionyl nebo benzylaminokarbony1,B znamená (N-Me)-Val nebo (N-Me)-Ile nebo spolu tvoříA a B nasycenou alkylaminokarbonylovou skupinu, a to butylaminokarbonyl, 1-methylethylaminokarbonyl, 1-methylpropylaminokarbonyl, 1-ethylpropylaminokarbonyl, 1,1-dimethylbutylaminokarbonyl, 1-ethylbutylaminokarbonyl, 1-propylbutylaminokarbonyl, 1-ethylpentylaminokarbonyl, 1-butylpentylaminokarbony 1, 1-ethyl'outylaminokarbonyl, 2-ethylpentylaminokarbonyl, 1-methyl-1-propylbutylaminokarbonyl, 1-ethyl-l-propylbutylanubikarbonyl, 1,1-dipropylbutylaminokarbonyl, (1-propylcyklopentyl)aminokarbonyl nebo (1-propylcyklohexyl)aminokarbonyl,D znamená Val, Ile nebo Tbg, r! znamená 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylpropy1, 2,2-dimethylpropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 1-methylcyklopentyl, skudnu NR4R5, kde R4 znamená atom vodíku nebo nižší5 „.45.....alkyl a R znamená nižší alkyl nebo tvoři R a R - společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový nebo 4-methylpiperazinový kruh, pR znamená atom vodíku a qR znamená methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 2-propenyl nebo benzyl, přičemž atom uhlíku2 3 na nějž jsou vázány skupiny R a R ma konfiguraciR, nebo_._ΰβΖ_3Λΰί-Ξίβ—Zna«t@-Fraj yí^ebs~ethy^-aebá__t2.LQřl__ společně s atomem uhlíku, na nějž sjou vázány cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl a znamená skupinu NHR , kde R znamená 2-methylpropyl, —2 í2-dimeřfiýípropýí^íí-Rír2T2=hhíměthylpiíppýlý±i:,Xj2ý2-l •=te tramě thy Ip ropy 1, 1( R) -ethy 1-=2,2=d lmethyl propyl.< a , — i - me * Plity i, l , i-uinictiiy-uutý Ϊ.Τ úxiíie iny ________^butyl.,„l<R).,É.,.2vbríme.thylbutyl· ř_..l.(.R5..;.3.3-trímethyi.-,_...... butyl,- 2-ethylbutyl2., 2-diethylbutyl. 2-ethyl-l(R)-methylbutyl ,^2-ethy1-2-methyIbutyl, 1( R) -ethyl-3,3-_ -dimethylbutyl, 2,2-dimethylpentyl,· cis- nebo trans-2-methylcyklohexyl, 2,2-dimethylcyklohexyl nebo cyklohexylmethyl nebo znamená E skupinu NHCH(R )-Z, kde atom uhlíku, na nějž je vázána skupina R ma kon7 figuraci S, R znamená 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl nebo cyklohexylmethyl a Z znamená skupinu CH-OH, C(O)OH, C(O)NH8 8 nebo C(0)OR , kde R znamená methyl, ethyl nebo propyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, stolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 17 . Farmaceutický prostředek podle nároku 16 , vyznačující s e tΓΤm~Tže jako 'svbú“účíhhcú7složku obsahuje kombináe I pěst idového derivátu obecného vso ros 1 - podle nároku 23 nebo jeho farmaceuticky přijatelné seli a nukleosidového analogu s protívírcvým účinkem nebo jeho farmaceuticky přijatelné'solí........- - 18 ♦ F armacauSičký proa.ťfe^'íFp<Jdrě—harokurí6r7“vy=7 značující se tím, ze jako svou účinnou složku obsahuje kombinací peptidového derivátu obecného vtarse 1 ze skupiny «ιΓP hCS _CH.C(Q)-(N-MeVal-Tb g-CH 2 - (a) -CS (CS ?C(O) -CMe 3) C (O) —As?( cy?n) -gammaMeLeucínol ,S S2CHNHC(G) -7bg-CH2-(a) -CS(CK2C(G)CMe3)C(O) -Asp (cy?n) -gammaMeůeucíno1,P r , CSNHC (O) -Tb g-CS., - (R) -CS- (CH^C (O) CMe 3)C(O)-As?(cyPn)-NK-('a)-CK(&e)CM@3,P r^CHNHC (O) -Tb g-CS2-(R) -CS (CS2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cy?n) -NKCS2CMe3,E C? *2CNKC (O) -73g-CS2- (a) -CS (CS2C (O) CMe,) C (O) - As? (cy?n) -NH-(R)-CS(Et)CMe^ aΞ t? r2CNKC(O)-Tb g-CS,- (R) —NSCS-CSe.,2 4 (CS-C(O)CHe)C(O)-AS?(cy?n)a acycloviru jako nuk!eosidového analogu.Zastupuje:////% ! * 10.8 'Λ \\ \(Acyclovir)0.60.4A\1/2 tio tc o0.20,0.80 7 0.2 ‘ 0.4 7 0.6 pevná koncentrace peptidů z příkladu TOECeo peptidů ž příkladu 10
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA002095408A CA2095408A1 (en) | 1993-05-03 | 1993-05-03 | Method of combating acyclovir-resistant herpes simplex viral infections |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ287795A3 true CZ287795A3 (en) | 1996-06-12 |
Family
ID=4151571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952877A CZ287795A3 (en) | 1993-05-03 | 1994-04-29 | The use of a peptide derivative, combination of derivatives and pharmaceutical preparation |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0767671A1 (cs) |
| JP (1) | JPH08509476A (cs) |
| KR (1) | KR960701651A (cs) |
| CN (1) | CN1126438A (cs) |
| AU (1) | AU683465B2 (cs) |
| BR (1) | BR9406575A (cs) |
| CA (1) | CA2095408A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287795A3 (cs) |
| HU (1) | HUT73779A (cs) |
| NO (1) | NO954390L (cs) |
| SG (1) | SG48806A1 (cs) |
| SK (1) | SK132695A3 (cs) |
| WO (1) | WO1994025046A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6599887B2 (en) | 1988-07-07 | 2003-07-29 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides |
| US6252060B1 (en) | 1988-07-07 | 2001-06-26 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
| US5817638A (en) * | 1988-07-07 | 1998-10-06 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
| CA2230750C (en) * | 1994-12-28 | 2002-05-21 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd./ Boehringer Ingelheim (Canada) Ltee | Antiherpes peptidomimetic compounds |
| CN109627243B (zh) * | 2019-01-09 | 2021-06-29 | 广西壮族自治区水产科学研究院 | 一种喷昔洛韦-铜配合物、合成方法及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2033448C (en) * | 1990-12-31 | 1996-11-26 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd./ Boehringer Ingelheim (Canada) Ltee | Antiherpes compositions and method of use |
| DE69320390T2 (de) * | 1992-03-12 | 1999-02-11 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval, Quebec | Isosterische Peptidderivate gegen Herpes |
-
1993
- 1993-05-03 CA CA002095408A patent/CA2095408A1/en not_active Abandoned
-
1994
- 1994-04-29 AU AU66423/94A patent/AU683465B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-29 CZ CZ952877A patent/CZ287795A3/cs unknown
- 1994-04-29 SG SG1996001910A patent/SG48806A1/en unknown
- 1994-04-29 WO PCT/CA1994/000242 patent/WO1994025046A1/en not_active Ceased
- 1994-04-29 KR KR1019950704828A patent/KR960701651A/ko not_active Withdrawn
- 1994-04-29 HU HU9503135A patent/HUT73779A/hu unknown
- 1994-04-29 CN CN94192662A patent/CN1126438A/zh active Pending
- 1994-04-29 BR BR9406575A patent/BR9406575A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-04-29 JP JP6523705A patent/JPH08509476A/ja active Pending
- 1994-04-29 EP EP94914991A patent/EP0767671A1/en not_active Ceased
- 1994-04-29 SK SK1326-95A patent/SK132695A3/sk unknown
-
1995
- 1995-11-02 NO NO954390A patent/NO954390L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9503135D0 (en) | 1996-01-29 |
| AU683465B2 (en) | 1997-11-13 |
| NO954390L (no) | 1996-01-02 |
| JPH08509476A (ja) | 1996-10-08 |
| NO954390D0 (no) | 1995-11-02 |
| SK132695A3 (en) | 1996-10-02 |
| AU6642394A (en) | 1994-11-21 |
| KR960701651A (ko) | 1996-03-28 |
| BR9406575A (pt) | 1996-03-19 |
| EP0767671A1 (en) | 1997-04-16 |
| HUT73779A (en) | 1996-09-30 |
| CA2095408A1 (en) | 1994-11-04 |
| WO1994025046A1 (en) | 1994-11-10 |
| SG48806A1 (en) | 1998-05-18 |
| CN1126438A (zh) | 1996-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5484771A (en) | Antiherpes peptide derivatives having a 1,4-dioxo-C, N-terminus | |
| JP3209553B2 (ja) | ヘルペス感染治療用医薬組成物 | |
| CZ287795A3 (en) | The use of a peptide derivative, combination of derivatives and pharmaceutical preparation | |
| JPH04275229A (ja) | ヘルペス感染治療用医薬組成物 | |
| EP0560267B1 (en) | Isosteric antiherpes peptide derivatives | |
| AU683450B2 (en) | Inhibitors of herpes viral ribonucleotide reductase | |
| US5574015A (en) | Isosteric antiherpes peptide derivatives | |
| US5830864A (en) | Antiherpes peptide derivatives having a ureido n-terminus | |
| EP0560274B1 (en) | Antiherpes peptide derivatives having a ureido N-terminus | |
| AU671825C (en) | Isosteric antiherpes peptide derivatives | |
| US5846941A (en) | Isosteric antiherpes peptide derivatives II | |
| JP3613818B2 (ja) | トリコポリン誘導体 |