JPH08509476A - アシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス感染症の治療方法 - Google Patents
アシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス感染症の治療方法Info
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Abstract
(57)【要約】
哺乳類のアシクロビル耐性ヘルペス感染症の治療方法が本明細書に開示される。その方法はペプチド誘導体またはペプチド誘導体と抗ウイルスヌクレオシド類縁体の組み合わせを感染哺乳類に投与することを特徴とする。その方法に使用されるペプチド誘導体は式A-B-D-CH2CH ｛CH2C(O)R1｝C(O)-NHCH ｛CR2(R3)COOH｝C(O)-Eにより表される。［式中、Ａは末端基、例えば、必要により置換されていてもよいフェニルアルカノイルであり、かつＢはＮ−末端アミノ酸残基であり、またはＡ及びＢは一緒になって飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、Ｄはアミノ酸残基であり、Ｒ1は、例えば、アルキル、シクロアルキル、または一置換もしくは二置換アミノであり、Ｒ2は、例えば、水素またはアルキルであり、かつＲ3はアルキルであり、またはＲ2は水素であり、かつＲ3はフェニルアルキルであり、またはＲ2及びＲ3は結合されてシクロアルキルを形成し、かつＥは末端単位、例えば、アルキルアミノまたは一価のアミノ酸基、例えば、ＮＨＣＨ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨである］
Description
【発明の詳細な説明】
アシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス感染症の治療方法発明の分野
本発明は哺乳類のアシクロビル耐性ヘルペス感染症の治療方法に関する。その
方法はペプチド誘導体またはペプチド誘導体と抗ウイルスヌクレオシド類縁体の
組み合わせを投与することを特徴とする。発明の背景
アシクロビルは、ヘルペス感染症を治療するのに最も広く使用される薬剤であ
る。しかしながら、アシクロビル耐性ヘルペス感染症の報告の頻度が近年次第に
増大してきている。例えば、P.A．Chatisら，N.Engl.J.Med.，320，297（1989）
およびS.Safrin，Res.Virol.，143，125（1992）を参照のこと。最近、この種の
耐性感染症が重度のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の患者で非常に頻繁に
観察されている。彼らの免疫悪化症状の結果として、これらの患者は単純ヘルペ
スウイルス（HSV）型１感染症そして特に型２感染症による感染症に非常にかか
り易い。
アシクロビル耐性HSV単離株を特性決定する生化学上の特徴がかなりの注目を
受けていた。C.S．Crumpacker，J.Am.Acad.Dermatol.，18，190（1988）による
アシクロビル耐性HSVに関する総説を参照のこと。簡単に言えば、耐性株はウイ
ルスによりコードされた酵素であるチミジンキナーゼ（TK）またはDNAポリメラ
ーゼ（POL）の一方または両方において機能上の変化を示す。
野生型HSVで感染された細胞がアシクロビルに暴露される場合、ウイルスTKは
細胞酵素よりも極めて大きな程度でアシクロビルのモノホスホリル化を触媒作用
する。続いて、得られるモノホスフェートが細胞酵素によりトリホスホリル化ア
シクロビルに変換される。このトリホスフェートは細胞DNAポリメラーゼよりも
容易にウイルスDNAポリメラーゼと相互作用する。それ故、それはウイルス酵素
の別の基質になることにより、そして連鎖ターミネーターとして作用することに
よりウイルスDNA合成を低減することができる。
ウイルスチミジンキナーゼを伴う二つの耐性の機構が記載されていた。（1）
感染後に非常にわずかな酵素活性を誘導するチミジンキナーゼ欠損変異体の選択
、そして（b）アシクロビルではなくチミジンをホスホリル化できる変性された
基質特異性のチミジンキナーゼを有する変異体の選択。
DNAポリメラーゼを伴う第三の耐性の機構は、アシクロビルトリホスフェート
による不活化に耐性である変性酵素をコードする変異体の選択の結果である。
耐性の機構に基いて、アシクロビル耐性HSV分離株は、チミジン欠損（TKD）株
、チミジン変性（TKA）株またはDNAポリメラーゼ変性（POLA）株として分類し得
る。
或る成功が抗ウイルス剤フォスカーネットによるアシクロビル耐性HSV感染症
の治療につき報告されていたが、アシクロビル耐性型の感染が次第に大きくなる
頻度で遭遇されてきている。それがエイズ患者における広く広がった問題である
と今考えられている。K.S.Erlichら，N.Engl.J.Med.，320，293（1989）及びS.S
afrin，J.Acquired Immun.Defic.Syndr.，５（補遺１），S29（1992）を参照の
こと。それ故、この症状発現を措置するための手段に対する至大な要望がある。
本発明はアシクロビル耐性ヘルペス感染症の治療に有効な比較的安全な方法を
提供する。
その方法は、ヘルペス感染症を治療するための化合物の使用に関する1993年３
月12日に出願された共同未決特許出願PCT/CA/93/0095においてP.L.Beaulieu、R.
Deziel、N.Moss及びR.Planteにより記載されたペプチド誘導体の使用を伴う。し
かしながら、ヘルペス感染症に対し有効な抗ウイルス剤はアシクロビル耐性単純
ヘルペスウイルスに対し必ずしも有効ではないことが知られている。例えば、J.
J.O'Brien及びD.M.Campoli-Richards，Drugs 37，233（1989），252-253頁を参
照のこと。それ故、本発明のペプチド誘導体がアシクロビル耐性単純ヘルペスウ
イルスに対し有効であることを見出すことは、驚くべきであり、かつ報酬を受け
るべきであった。発明の要約
本発明は哺乳類のアシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス感染症の治療方法を
提供する。その方法は哺乳類に抗アシクロビル耐性ヘルペス有効量の式１
A-B-D-CH2CH｛CH2C(O)R1｝C(O)-NHCH｛CR2(R3)COOH｝C(O)-E ……１
のペプチド誘導体、またはその治療上許される塩を投与することを特徴とする。
［式中、
Ａはフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、（４−アミノフェニル）プロ
ピオニル、（４−フルオロフェニル）プロピオニル、（４−ヒドロキシフェニル
）プロピオニル、（４−メトキシフェニル）プロピオニル、２−（フェニルメチ
ル）−３−フェニルプロピオニル、２−｛（４−フルオロフェニル）メチル｝−
３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル、２−｛（４−メトキシフェニル）
メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルまたはベンジルアミノカ
ルボニルであり、
Ｂは(N-Me)-Valまたは(N-Me)-Ileであり、またはＡ及びＢは一緒になってブチ
ルアミノカルボニル、１−メチルエチルアミノカルボニル、１−メチルプロピル
アミノカルボニル、１−エチルプロピルアミノカルボニル、１，１−ジメチルブ
チルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、１−プロピルブチ
ルアミノカルボニル、１−エチルペンチルアミノカルボニル、１−ブチルペンチ
ルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、２−エチルペンチル
アミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１−エ
チル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルアミノ
カルボニル、（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニル及び（１−プロ
ピルシクロヘキシル）アミノカルボニルの群から選ばれた飽和アルキルアミノカ
ルボニルを形成し、
ＤはVal、IleまたはTbgであり、
Ｒ1は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１
，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロペンチル、ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4は
水素または低級アルキルであり、かつＲ5は低級アルキルであり、またはＲ4及び
Ｒ5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ
、モルホリノまたは４−メチルピペラジノを形成し、
Ｒ2は水素であり、かつＲ3はメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジ
メチルエチル、プロピル、２−プロペニルまたはベンジルであり、かつＲ2及び
Ｒ3を有する炭素原子は(R)-配置を有し、またはＲ2及びＲ3は夫々独立にメチル
またはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそれらが結合されている炭素原子と一
緒になってシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、かつ
ＥはＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、
１（R），２，２−トリメチルプロピル、１，１，２，２−テトラメチルプロピ
ル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２−（R,S）−メチルブチル
、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１（R），２，２−トリ
メチルブチル、１（R），３，３−トリメチルブチル、２−エチルブチル、２，
２−ジエチルブチル、２−エチル−１（R）−メチルブチル、２−エチル−２−
メチルブチル、１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチル
ペンチル、シス−またはトランス−２−メチルシクロヘキシル、２，２−ジメチ
ルシクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである）であり、またはＥはＮＨ
ＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有し、Ｒ7は１，１
−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチ
ルプロピルまたはシクロヘキシルメチルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）
ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたは
プロピルである）である）である］
アシクロビル耐性単純ヘルペス感染症を治療する本発明の好ましい方法は、式
１のペプチド誘導体、またはその治療上許される塩を投与することを特徴とする
。
［式中、
Ａはフェニルプロピオニル、２−（フェニルメチル）−３−フェニルプロピオ
ニルまたはベンジルアミノカルボニルであり、
Ｂは(N-Me)Valであり、
ＤはTbgであり、
Ｒ1は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１
，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、
Ｒ2は水素であり、かつＲ3はメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま
たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子は(R)-配置を有し、また
はＲ2及びＲ3は夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそ
れらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルを形成し、かつ
ＥはＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト
リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ
メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルであり、または
ＥはＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有し、Ｒ7
は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（
Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロピルで
ある）である）である］
アシクロビル耐性単純ヘルペス感染症の別の好ましい治療方法は、Ａ及びＢが
一緒になって１−エチルプロピルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノ酸
カルボニル、１−プロピルブチルアミノカルボニル、２−エチルペンチルアミノ
カルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１−エチル−
１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルアミノカルボ
ニル及び（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニルからなる群から選ば
れた飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、かつＤ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＥが
最後の場合に定義されたとおりである式１のペプチド誘導体、またはその治療上
許される塩を投与することを特徴とする。
本発明の別の局面は、抗アシクロビル耐性ヘルペス有効量の式１のペプチド誘
導体、またはその治療上許される塩と、抗ウイルスヌクレオシド類縁体、または
その治療上許される塩の組み合わせを哺乳類に投与することを特徴とする哺乳類
のアシクロビル耐性ヘルペスウイルス感染症の治療方法を含む。
その組み合わせに使用される抗ウイルスヌクレオシド類縁体は、ヘルペスDNA
ポリメラーゼのウイルスDNAインヒビター、かつ／またはそのポリメラーゼの別
の基質に酵素変換（生体内）し得る類縁体である。抗ウイルスヌクレオシド類縁
体は既知のヌクレオシド類縁体から選ばれ得る。本発明の好ましいヌクレオシド
類縁体として、アシクロビル及びその類縁体、例えば、式２の化合物
（式中、Ｒ9は水素、ヒドロキシまたはアミノである）、またはその治療上許さ
れる塩が挙げられる（Ｒ9がヒドロキシである式２はアシクロビルを表す）。
本発明による使用に好ましいその他の抗ウイルスヌクレオシド類縁体として、
ビダラビン、イドクスリジン、トリフルリジン、ガンシクロビル、エドクスリジ
ン、ブロバビル、フィアシタビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル及びロシ
クロビルが挙げられる。図面の説明
図１及び図２は、アシクロビル耐性単純ヘルペスウイルスに対するアシクロビ
ルと式１のペプチド誘導体の組み合わせの活性に関する研究において相乗効果を
実証するためにイソボール方法を適用することにより得られた結果のグラフ表示
である。発明の詳細な説明 全般
式１はまた以下のように示し得る。
アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関する“残基”という用語は、カルボキシ基
のヒドロキシル基及びα−アミノ基の一つの水素を脱離することにより相当する
α−アミノ酸から誘導された基を意味する。
一般に、アミノ酸及び保護基を表示するのに本明細書で使用される略号は、生
化学命名法のIUPAC-IUB委員会の推奨に基いている。European Journal of Bio-c
hemistry 138，9（1984）を参照のこと。例えば、Val、Ile、Asp、及びLeuは夫
々L-バリン、L-イソロイシン、L-アスパラギン酸及びL-ロイシンの残基を表す。
Ｅが本明細書で定義されたようにＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚである場合に“Ｒ7”を
有する炭素原子を含むが、末端基Ａ及びＺ（Ｅの）を除く、式１のペプチド誘導
体の主たる直線軸（即ち、主鎖）中にある不斉炭素原子は、Ｓ配置を有する。し
かしながら、Ｒ1が本明細書で定義されたように低級アルキルまたは低級シクロ
アルキルである場合のCH2C(O)R1側鎖を有する炭素原子につき、例外が生じる。
この例外につき、その炭素原子はＲ配置を有する。
末端基Ａ中、及びＥが本明細書で定義されたようにＮＨＲ6を表す場合の末端
基Ｅ中の、アミノ酸または誘導アミノ酸残基の側鎖にある不斉炭素原子は、Ｓ配
置またはＲ配置を有していてもよい。
記号“Me”、“Et”、“Pr”及び“Bu”は夫々アルキル基、メチル、エチル、
プロピル及びブチルを表す。
例えば、記号“MeEt2C”及び“EtPr2C”は夫々基１−エチル−１−メチルプロ
ピル及び１−エチル−１−プロピルブチルを表す。
記号“Tbg”は（S）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸のアミノ酸残基
を
表す。“γMeLeu”は（S）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸のアミノ
酸残基を表す。記号“γMeロイシノール”は、一つの水素がα−アミノ基から除
去された（S）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタノールを表す。
本明細書に使用されるその他の記号は、（S）−３−メチル−２−（メチルア
ミノ）ブタン酸の残基につき(N-Me)Val；（S）−３−メチル−２−（メチルアミ
ノ）ペンタン酸の残基につき(N-Me)Ile；（S）−２−（メチルアミノ）−３，３
−ジメチルブタン酸の残基につき(N-Me3)Tbg；（S）−α−アミノ−１−カルボ
キシシクロブタン酢酸の残基につきAsp(cyBu)；また（S）−α−アミノ−１−カ
ルボキシシクロペンタン酢酸の残基につきAsp（cyPn）である。
本明細書中、単独で、またはその他の基と組み合わせて使用される“低級アル
キル”という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び３〜６個の
炭素原子を含む分岐鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び
１，１−ジメチルエチルを含む。
本明細書に使用される“１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキル）”と
いう用語は、１位に低級アルキル置換基を有する低級シクロアルキル基、例えば
、１−エチルシクロプロピル、１−プロピルシクロペンチル及び１−プロピルシ
クロヘキシルを意味する。
本明細書中、単独で、またはその他の基と組み合わせて使用される“低級シク
ロアルキル”という用語は、３〜６個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意
味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含
む。
本明細書に使用される“医薬上許される担体”という用語は、活性成分に悪影
響しない活性成分用の無毒性の一般に不活性のビヒクルを意味する。
本明細書に使用される“生理学上許される担体”という用語は、その中に含ま
れる活性成分と反応せず、またはその成分の有効性を低下しない一種以上の無毒
性の賦形剤の許される化粧ビヒクルを意味する。
“有効量”という用語は、抗ウイルス剤の前もって決められた抗ウイルス量、
即ち、生体内のウイルス生物に対し有効であるのに充分な薬剤の量を意味する。
本明細書に使用される“カップリング剤”という用語は、その他のアミノ酸ま
たはペプチドの遊離アミノ基とのアミノ酸またはペプチドの遊離カルボキシ基の
脱水カップリングを行って反応体間にアミド結合を形成できる薬剤を意味する。
同様に、このような薬剤は酸とアルコールのカップリングを行って相当するエス
テルを生成できる。これらの薬剤はカルボキシ基を活性化することにより脱水カ
ップリングを促進し、または容易にする。このようなカップリング剤及び活性化
された基の記載がペプチド化学の一般の書籍、例えば、E.Schroder及びK.L.Lubk
e,“ペプチド”,１巻，アカデミック・プレス，ニューヨーク，N.Y.，1965，2-1
28頁、及びK.D．Kopple，“ペプチド及びアミノ酸”，W.A.Benjamin，Inc.,ニュ
ーヨーク，N.Y.，1966，33-51頁に含まれている。カップリング剤の例は、ジフ
ェニルホスホリルアジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、またはジシクロヘキシル
カルボジイミドの存在下の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。非常に実
用的かつ有益なカップリング剤は、単独で、または１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールの存在下の、B.Castroら，Tetrahedron Letterts，1219（1975），（また
、D.Hudson，J.Org.Chew.，53，617（1988）を参照のこと）により記載された（
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェートである。更に別の非常に実用的かつ有益なカッ
プリング剤は、市販されている２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
本発明に従って使用するための抗ウイルスヌクレオシド類縁体、及びそれらの
治療上許される塩は、化合物の公知のクラスである。上記のように、このクラス
の員は、それらがヘルペスウイルスに対し抗ウイルス効果を媒介する方法により
、即ち、ウイルスDNAポリメラーゼの生体内抑制により特性決定される。このク
ラスの重要な員はアシクロビル及びその類縁体であり、これらが1980年４月22日
に発行された米国特許第4,199,574号にH.J．Schaefferにより記載されている。
また、H.J．Schaefferら，Nature（ロンドン），272，583（1978）及びT.A．Kre
n-itskら，Proc.Natl.Acad.Sci．USA，81，3209（1984）を参照のこと。Ｒ9がヒ
ドロキシである式２の化合物は“アシクロビル”であり、またその化学名、９−
［（２−ヒドロキシ−エトキシ）メチル］グアニンにより知られている。Ｒ9が
水素である式２の化合物は名称６−デオキシアシクロビル及び２−アミノ−９−
［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］アデニンを有し、またＲ9がアミノであ
る式２の化合物は化学名、２，６−ジアミノ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ
）メチル］プリンを有する。
Ｒ9がヒドロキシである式２の化合物はその互変異性形態、即ち、２−アミノ
−１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−６Ｈ−プリ
ン−６−オンで存在すること、そしてこの化合物は２種の互変異性形態の混合物
であり、混合物中の夫々の互変異性体の比率が化合物の物理的環境に依存するこ
とが理解されるべきである。また、互変異性形態は、エノール化し得るカルボニ
ルを有するその他の抗ウイルスヌクレオシド類縁体につき可能である。
本発明による使用に意図されているその他の抗ウイルスヌクレオシドとして、
ビダラビン（９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン一水和物）（R.J．Whit-
leyら，N.Engl.J.Med.，307，971（1982）、イドクスジン（２’−デオキシ−５
−イドウリジン）（W.H.Prusoff，Biochim.Biophys.Acta，32，295（1959）を参
照のこと）、トリフルリジン［２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウ
リジン］（1965年８月17日に発行されたC.Heidelbergerの米国特許第3,201,387
号を参照のこと）、ガンシクロビル９−［（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ
キシ）メチル］グアニン（1982年10月19日に発行されたJ.P．Verheyden及びJ.C
．Martinの米国特許第4,355,032号を参照のこと）、エドクスジン（５−エチル
−２’−デオキシウリジン）（1971年１月５日に発行されたK.K．Gauriの米国特
許第3,553,192号を参照のこと）、ブロバビル［（E）−５−（２−ブロモビニル
）−２’−デオキシウリジン］（Y．Benoitら，Eur.J.Pediatrics，143，198（1
985）を参照のこと）、フィアシタビン（２’−フルオロ−デオキシ−５−イド
ウリジン）（B.Leyland-Jonesら，J.Infect.Dis.，154，430（1986）を参照のこ
と）、ペンシクロビル（９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシ−メチル）−
ブチル］グアニン（S.E．Fowlerら，Br.J.Clin.Phamacol.，28，236P（1989）を
参照のこと）、ファムシクロビル（９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメ
チル）ブチル］アデニン（R.A.V．Hodgeら，Antimicrob.Agents Chemotherap.，
33，1765（1989）を参照のこと）、及びロシクロビル（９−［（１，３−ジイソ
プロポキシ−２−プロポキシ）メチル］アデニン（E.Winklemannら，Arzneim.-F
orsch.，38，1545（1988）を参照のこと）が挙げられる。式１のペプチド誘導体の調製方法
式１のペプチド誘導体は、アミノ酸残基及び／またはペプチドフラグメントの
古典的溶液カップリングの如きペプチド合成に普通使用される方法をその中に含
む方法により調製し得る。このような方法が、例えば、書籍シリーズ、“ペプチ
ド：分析、合成、生物学”，E.Grossら編集，アカデミック・プレス，ニューヨ
ーク，N.Y.，1979-1987，1-8巻において上記のE.Schroder及びK.Lubkeにより、
また“固相ペプチド合成”,第２編，ピアス・ケミカル社，ロックフォード，IL
，USAにおいてJ.M.Stewart及びJ.D.Youngにより記載されている。
ペプチド誘導体の上記方法の共通の特徴は、保護基が最終的に除去されるまで
化学反応がその部位で起こることを防止する適当な保護基による種々のアミノ酸
残基または誘導アミノ酸残基（または、必要により、ペプチド誘導体の非ペプチ
ドフラグメント）の反応性側鎖基の保護である。また、その物体がカルボキシ基
で反応し、続いてα−アミノ保護基を選択的に除去してその後の反応をその位置
で起こらせる間のアミノ酸またはフラグメントのα−アミノ基の保護が共通して
いる。その他の共通の特徴は、ペプチド誘導体の所望の配列が構築された後に保
護基が除去されるまで化学反応がその部位で起こることを防止する適当な保護基
による、存在する場合のアミノ酸残基またはペプチドフラグメントのＣ末端カル
ボキシル（これはペプチド誘導体のＣ末端官能基基になるべきである）の初期の
保護である。
式１のペプチドの主要な中間体は式２の中間体である。
W-D-CH2CH｛CH2C(O)R1｝C(O)OH ２
（式中、
Ｗはα−アミノ保護基、例えば、tert-ブチルオキシカルボニル（Boc）、ベン
ジルオキシカルボニル（Z）またはフルオレン−９−イルメトキシカルボニル
（Fmoc）であり、かつＤ及びＲ1は本明細書で定義されたとおりである）
その化合物は、式（低級アルキル）-OC(O)CH=CHC(O)R1のフマロイル誘導体に式W
-D-CH2C(O)OCH2CH=CH2のアリルエステルをミカエル付加して式
W-D-CH｛C(O)OCH2CH=CH2｝CH｛CH2C(O)R1｝C(O)O-（低級アルキル）のミカエル
付加物を得ることにより調製し得る。
その後、R.Deziel，Tetrahedron Letters，28，4371（1987）の方法に従って
ピロリジンの存在下でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及びトリフ
ェニルホスフィンでこの化合物を処理して加水分解を行い、続いてそのアリルエ
ステルを脱カルボキシル化して主要中間体の相当するアルキルエステルを得る。
塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの存在下でこのエステル
を加水分解して主要中間体をジアステレオマー混合物として得る。
また、Ｗ及びＤが最後の場合に定義されたとおりであり、かつＲ1がＮＲ4Ｒ5
（式中、Ｒ4及びＲ5は夫々低級アルキルであり、またはＲ4及びＲ5はそれらが結
合されている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまた
は４−メチルピペラジノを形成する）である式２の主要中間体は、以下のように
して調製し得る。Ｗ及びＤが本明細書で定義されたとおりである式
W-D-CH2C(O)OCH2CH=CH2の前記アリルエステルをミカエル反応の条件に従って式B
zlOC(O)CH=CHC(O)OBzl｛（E）-２-ブタンジ酸ジベンジルエステル｝のフマロイ
ル誘導体と反応させて
式W-D-(RS)-CH｛CH｛C(O)OBzl｝CH2C(O)OBzl｝C(O)-OCH2CH=CH2の相当するミカ
エル付加物を得る。ピロリジンの存在下でこの付加物をテトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム及びトリフェニルホスフィンで処理して（Deziel、上記文
献）、式W-D-CH2-(R,S)-CH｛CH2C(O)OBzl｝C(O)OBzlの相当するジベンジルエス
テルを得る。続いて水酸化パラジウム／カーボンの存在下で水添分解して相当す
るジカルボン酸を得、これを過剰の無水酢酸と共に加熱することにより相当する
酸無水物に変換する。その酸無水物をピリジンの存在下で適当な二級アミンと反
応させて式W-D-CH2-(RS)-CH｛CH2C(O)NR4R5｝-C(O)-OH（式中、Ｗ、Ｄ及びＮＲ4
Ｒ5は本明細書に定義されたとおりである）の所望の異性体を多量に含む位置異
性体の混合物を得る。この生成物をそのベンジルエステルに変換し、そし
て得られる位置異性体の混合物を高速液体クロマトグラフィーにより分離して所
望の異性体を主生成物として得る。続いてこの生成物を水酸化パラジウム／カー
ボンの存在下で水素化して、Ｗ及びＤが本明細書で定義されたとおりであり、か
つＲ1が本明細書で定義されたようにＮＲ4Ｒ5である式２の主要中間体を得る。
それ故、一般に、式１のペプチドは、適当なアミノ酸残基または誘導アミノ酸
残基と、ペプチドの非ペプチドフラグメント（例えば、主要中間体）（これは必
要により適当に保護される）との、ペプチドの配列の順序の段階的カップリング
、そして段階的カップリングの完結時に存在する場合の全ての保護基を除去して
式１のペプチドを得ることにより調製し得る。更に特別な方法が、下記の実施例
に示される。
本発明の式１のペプチドは、治療上許される塩の形態で得られてもよい。特別
なペプチドが塩基として作用する残基を有する場合、その塩基のこのような塩の
例は、有機酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、メタンスルホン酸またはｐ−ト
ルエンスルホン酸、並びにポリマー酸、例えば、タンニン酸またはカルボキシメ
チルセルロースとの塩、そしてまた無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば
、塩酸、もしくは硫酸、またはリン酸との塩である。所望により、特別な酸付加
塩が、R.A.Boissonnasら，Helv.Chim.Acta，43，1849（1960）により記載された
方法で適当なイオン交換樹脂による処理により、別の酸付加塩、例えば、無毒性
の医薬上許される塩に変換される。
特別なペプチドが一つ以上の遊離カルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ
基のこのような塩の例は、ナトリウム陽イオン、カリウム陽イオンもしくはカル
シウム陽イオンとの塩、または有機塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはＮ
−メチルモルホリンとの塩である。抗ヘルペス活性
式１のペプチド誘導体の抗ウイルス活性は、生化学的方法、微生物学的方法及
び生物学的方法により実証されて、アシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス、型
１及び２（HSV-1及びHSV-2）の複製に対してこれらの化合物の抑制効果を示す。
ウイルス複製に対する式１のペプチド誘導体の抑制効果を実証する方法は細胞
培養技術である。例えば、T.Spectorら，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，4254（1
985）を参照のこと。
ペプチド誘導体の治療効果は、例えば、C.R．Brandtら，J.Virol.Meth.，36，
209（1992）により記載された抗ウイルス薬試験につき単純ヘルペスウイルス誘
導眼疾患のマウスモデルに基くアッセイを使用することにより実験動物で実証し
得る。
本発明のペプチド誘導体、またはその治療上許される塩の一種が抗ウイルス剤
として使用される場合、それは一種以上の医薬上許される担体（その割合はペプ
チド誘導体の溶解性及び化学的性質、選択された投与の経路及び通常の生物学的
慣例により決められる）を含むビヒクル中で、温血動物、例えば、ヒト、ブタま
たはウマに局所または全身投与される。局所投与につき、ペプチド誘導体は、0.
1〜５％、好ましくは0.2〜２％の活性薬剤を含む医薬上許されるビヒクル中で製
剤化し得る。このような製剤は、溶液、クリームまたはローションの形態であっ
てもよい。
全身投与につき、式１のペプチド誘導体は、医薬上許されるビヒクルまたは担
体を含む組成物中で、経口投与され、または静脈内注射、皮下注射もしくは筋肉
内注射により投与される。注射による投与につき、無菌の水性ビヒクル（これは
またその他の溶質、例えば、緩衝剤または防腐剤だけでなく、溶液を等張性にす
るのに充分な量の医薬上許される塩またはグルコースを含んでいてもよい）中の
ペプチドを溶液で使用することが好ましい。
上記の製剤に適したビヒクルまたは担体が、通常の医薬書籍、例えば、“レミ
ントンの医薬科学”，第18編，マック印刷会社，イーストン，ぺンシルバニア州
，1990に記載されている。
ペプチド誘導体の投薬量は投与の形態及び選択された特別な活性薬剤により変
化するであろう。更に、それは治療下の特別な宿主により変化するであろう。一
般に、治療は、その状況下の最適の効果に達するまで少しずつ増量して開始され
る。一般に、ペプチド誘導体は、一般に危険または有害な副作用を生じないで抗
ウイルス有効な結果を生じる濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
局所適用に関して、ペプチド誘導体は、適当な局所製剤中で生体の感染領域、
例えば、皮膚、眼、または口腔もしくは生殖腔の一部に、感染領域を覆うのに充
分な量で直接投与される。その治療は、病変が治癒するまで、例えば、４〜６時
間毎に反復されるべきである。
全身投与に関して、式１のペプチド誘導体は毎日体重１kg当たり1.0mg〜10mg
の投薬量で投与されるが、上記の変化が生じるであろう。しかしながら、毎日体
重１kg当たり1.0mg〜５mgの範囲である投薬量レベルが、有効な結果を得るため
に使用されることが最も望ましい。
本明細書に開示された製剤はヘルペスウイルス感染症を治療するのに有効かつ
比較的安全な薬剤であることが示されるが、有益な結果を得るためのその他の抗
ウイルス医薬品または薬剤とのこれらの製剤の可能な同時投与が除外されない。
このような抗ウイルス医薬品または薬剤として、前記の抗ウイルスヌクレオシド
、抗ウイルス表面活性剤または抗ウイルスインターフェロン、例えば、米国特許
第4,507,281号（1985年３月26日）においてS.S．Asculai及びF.Rappにより開示
されたものが挙げられる。
更に詳しくは、同時投与によるアシクロビル耐性ヘルペスウイルス感染症の治
療に関して、抗ウイルスヌクレオシド類縁体の抗ヘルペス活性は、それを式１の
ペプチド誘導体と組み合わせることにより、毒性作用を同時に増進しないで、相
互作用により増進し得ることがわかった。それ故、医薬上または獣医薬上許され
る担体と、有効量の抗ウイルスヌクレオシドまたはその治療上許される塩と、式
１のペプチド誘導体またはその治療上許される塩の組み合わせとを含むことを特
徴とする哺乳類のアシクロビル耐性ヘルペス感染症の治療用の医薬組成物が提供
される。
ヌクレオシド類縁体と式１のペプチド誘導体の上記の組み合わせの抗ウイルス
活性または抗ヘルペス活性に関して使用される場合の“相乗効果”という用語は
その組み合わせの２種の個々の成分の予想の累積効果よりも大きい抗ウイルス効
果または抗ヘルペス効果を意味する。
ヘルペスアシクロビル耐性感染症を治療するために本発明の組み合わせを使用
する場合、その組み合わせは一種以上の医薬上許される担体を含むビヒクル中で
温血動物、例えば、ヒト、ブタまたはウマに投与され、その比率はヌクレオシド
類縁体及び式１のペプチド誘導体の溶解性及び化学的性質、選択された投与の経
路、通常の生物学的慣例により、また相乗の抗ウイルス効果を得るための２種の
活性成分の相対量により決められる。好ましい方法において、その組み合わせは
局所投与される。例えば、２種の活性薬剤（即ち、抗ウイルスヌクレオシド類縁
体及び式１のペプチド誘導体、またはそれらの治療上許される塩）は医薬上許さ
れるビヒクル中で溶液、エマルション、クリームまたはローションの形態で製剤
化し得る。このような製剤は、0.01〜1.0重量％のヌクレオシド類縁体、または
その治療上許される塩と、約0.05〜１重量％の式１のペプチド誘導体、またはそ
の治療上許される塩とを含み得る。
いずれにしても、２種の活性薬剤は、相乗の抗ヘルペス効果を与える量で医薬
組成物中に存在する。
以下の実施例は本発明を更に説明する。温度は℃で示される。溶液の％または
比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。核磁気共鳴スペクトル
をブルーカー200MHzまたは400MHzスペクトロメーター（400MHzスペクトルは前文
に表示される）で記録した。化学シフト（δ）をppmで報告する。実施例に使用
した略号として、Boc：tert-ブチルオキシカルボニル；Bu：ブチル；Bzl：ベン
ジル；DMF：ジメチルホルムアミド；Et：エチル；EtOH：タノール；EtOAc：酢酸
エチル；Et2O：ジエチルエーテル；Me：メチル；MeOH：メタノール；Pr：プロピ
ル；TLC：薄層クロマトグラフィー；THF：テトラヒドロフランが挙げられる。
実施例１
カップリング反応に関する全般の操作
｛また、R．Knorrら，Tetrahedron Letters，30，1927（1989）を参照のこと｝
第一反応体、即ち、遊離アミン（またはその塩酸塩）をCH2Cl2またはアセトニ
トリルに溶解し、その溶液を４℃に冷却する。窒素雰囲気下で、４当量のＮ−メ
チルモルホリンを攪拌溶液に添加する。20分後に、１当量の第二反応体、即ち、
遊離カルボン酸、及び1.05当量のカップリング剤を添加する。この目的に実用的
かつ有効なカップリング試薬は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリ
ス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは好まし
くは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。その反応をTLCにより監視
する。その反応の完結後に、CH2Cl2（またはアセトニトリル）を減圧で蒸発させ
る。残渣をEtOAcに溶解する。その溶液を1Nのクエン酸水溶液、10％のNa2CO3水
溶液そして食塩水で連続して洗浄する。その有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過
し、減圧で濃縮し、乾燥させる。残渣をスチルのフラッシュクロマトグラフィー
｛W.C.Stillら，J.Org.Chem.，43，2923（1978）｝に従ってシリカゲル（SiO2）
で精製する。
実施例２
中間体H-Asp(cyPn)(Bzl)-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzlの調製
（a）（S）−α−アジド−１−｛（フェニルメトキシ）カルボニル｝−シクロペ
ンタン酢酸
この化合物を、エバンスの補助物質（D.A．Evansら，J.Amer.Chem.Soc.，112
，4011（1990）を参照のこと）を使用する非対称アジド化方法に従って、M.N．A
b-oul-Eneinら，Pharm.Acta Helv.，55，50（1980）により記載された２−オキ
ソスピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオンから調製した。
更に詳しくは、ブチルリチウムの1.6Mのヘキサン溶液（469ml、750ミリモル）
をアルゴン雰囲気下で-40℃で乾燥THF中のキラル補助物質、４（S）−（１−メ
チルエチル）−２−オキサゾリジノン｛96.8g、750ミリモル、L.N．Pridgen及び
J.Prol.，J.Org.Chem.，54，3231（1989）により記載されている｝の溶液に滴下
して添加した。その混合物を-40℃で30分間攪拌し、次いで-78℃に冷却した。２
−オキソスピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオンを、その冷却混合物に滴下し
て添加した。次いでその混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、クエン酸の20
％（w/v）水溶液（600mL）をその混合物に添加した。その有機相を分離し、その
水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）
、
そして減圧で濃縮して３−｛２−（１−カルボキシ−シクロペンチル）−１−オ
キソエチル）｝−４（S）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノンをピ
ンク色の固体（300g）として得た。
この固体（約750ミリモル）をアセトニトリル（１リットル）に溶解した。臭
化ベンジル（128.3g、89.2mL、750ミリモル）及び１，８−ジアザビシクロ［５
．４．０］−ウンデカ−７−エン（114g、112mL、750ミリモル）をその溶液に添
加した。その混合物をアルゴン雰囲気下で16時間攪拌した。揮発物を減圧で除去
した。残渣をH2O/EtOAcに溶解した。有機相を分離し、クエン酸の10％（w/v）の
水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして減圧で濃縮し、乾燥させ
て油を得た。その油をヘキサン/EtOAcで結晶化して相当するベンジルエステルを
白色の固体（204g、73％）として得た。
乾燥THF（200mL）中のこの化合物（70g、187ミリモル）の溶液を-78℃に冷却
した。６％（w/v）のクメンを含むカリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメ
チルジシラザンの0.66MのTHF溶液（286mL、189ミリモル）を、その冷却溶液に15
分の期間にわたって添加した。その混合物を-78℃で45分間攪拌した。乾燥THF（
100mL）中の２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルアジド（67g、
216ミリモル）の溶液を、その冷却混合物に一度に添加し、続いて２分後に氷酢
酸（50mL、860ミリモル）を添加した。その混合物を温め、35〜45℃で１時間攪
拌した。揮発物を減圧で除去した。黄色の残渣をヘキサン/EtO（4:1、1.7L）で
すり砕いた。得られる白色の固体をフィルターで回収した。濾液をSiO2（230-24
0メッシュ）と混合した。揮発物を減圧で除去し、残留固体を減圧で35℃で乾燥
させてクメンを除去した。次いで残留固体をSiO2のカラムに入れた。残留固体及
びSiO2をヘキサン-EtOAc、9:1で溶離し、溶離液を濃縮して３−｛{２（S）−ア
ジド−１−オキソ−２−｛１−｛（フェニルメトキシ）カルボニル｝シクロペン
チル｝−エチル｝−４（S）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン（6
6g、86％）を得た。
THF/H2O（3:1、608mL）中のこの化合物（13.42g、32.4ミリモル）の溶液を０
℃に冷却した。過酸化水素/H2O（3:7、16.3mL、H2O2 518ミリモル）をその冷却
溶液に添加し、続いてLiOH・H2O（2.86g、68.2ミリモル）を添加した。その混合
物を０℃で45分間攪拌し、次いで亜硫酸ナトリウムの10％（w/v）の水溶液で反
応停止した。NaHCO3（1.93g）を添加した後、その混合物を減圧で濃縮した。キ
ラル補助物質を連続抽出（水性NaHCO3／クロロホルム）により20時間にわたって
回収した。その後、その水相を０℃に冷却し、濃塩酸の添加により酸性にし、次
いでEtOAcで抽出した。その抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧
で濃縮して所望の化合物を白色の固体（8.2g、84％）として得た。その化合物の1
H NMR（CDCl3）は、δ1.6-1.8（m，5H），1.95-2.05（m，2H），2.20-2.30（m
，1H），4.55（s，1H），5.12（s，2H）及び7.4（m，5H）を示した。
その化合物を、この実施例の項目（c）で使用する。
（b）NH2-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzl
H-γMeLeu-OHをA．Giannis及びK．Sandhoff，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，28，
218（1989）の方法に従ってLiBH4/Me3SiClで還元してアミノアルコールNH2-(S)-
CH(CH2CMe3)CH2OHを得た。乾燥THF（15mL）中のこの化合物（812mg、6.2ミリモ
ル）、トリエチルアミン（659mg、6.51ミリモル）及びジ−tert−ブチルジカー
ボネート（1.42g、6.51ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下で４℃で15分間攪拌
し、次いで室温で４時間攪拌した。THFを減圧で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解
した。その溶液を10％のクエン酸水溶液、５％のNaHCO3水溶液そして食塩水で洗
浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮し、乾燥させた。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc、2:1）により精製
してBoc-NH-(S)-CH(CH2CMe3)-CH2OH（1.23g、86％）を得た。
テトラブチルアンモニウムビスルフェート（106mg）及び50％のNaOH水溶液（3
mL）を塩化ベンジル（13mL）中のBoc-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OH（1.23g、5.35ミ
リモル）の溶液に連続して添加した。得られる混合物を35〜40℃で90分間攪拌し
、EtOAcで希釈し、水洗し、そして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥させ（M
gSO4）、減圧で濃縮し、乾燥させた。残渣をヘキサンに溶解した。その溶液をSi
O2のカラムに注入した。そのカラムをヘキサンで溶離して塩化ベンジルを除去し
、次いでヘキサン-EtOAc（2:1）で溶離してBoc-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzlを得
た。この化合物の1H NMR（CDCl3）は、δ0.95（s，9H），1.42（s，9H），1.30-
1.55（m，2H），3.42（d，J=4Hz，2H），3.88（ブロード，1H），4.54（m，3H）
，
7.23-7.4（m，5H）を示した。この化合物（1.28g、3.99ミリモル）を6NのHCl/ジ
オキサン（10mL）に溶解した。その溶液を窒素雰囲気下で４℃で45分間攪拌した
。溶媒を蒸発させて所望の化合物の塩化水素塩（1.05g）を得た。その化合物を
更に精製しないでこの実施例の次の項目に使用した。
（c）この実施例の標題化合物
実施例１のカップリング操作に従い、そして第一反応体として先の項目のNH2-
(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzlの塩化水素塩を使用し、また第二反応体としてこの実施
例の項目（a）の（S）−α−アジド−１−｛（フェニルメトキシ）−カルボニル
｝シクロペンタン酢酸を使用することにより、Ｎ−｛（S）−１−ベンジルオキ
シメチル−３，３−ジメチルブチル｝−（S）−α−アジド−１−｛（フェニル
メトキシ）カルボニル｝シクロペンタンアセトアミドを得た。この化合物をN．M
a-itiら，Tetrahedron Letters，27，1423（1986）の方法に従ってMeOH中で塩化
スズ（II）で還元してこの実施例の標題化合物を得た。この化合物の1H NMR（CD
Cl3）はδ0.98（s，9H），1.22-2.25（m，12H），3.4（d，J=4Hz，2H），3.64（
s，1H），4.18（ブロードm，1H），4.52（s，2H），5.12（s，2H），7.18（d，J
=7Hz，1H），7.22-7.38（ブロードm，10H）を示した。
実施例３
中間体Boc-Tbg-CH2-(RS)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)OHの調製
（a）モノアリルマロネートのマグネシウム塩
ベンゼン（800mL）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジ
オン（100g、0.69モル）及びアリルアルコール（47mL、0.69モル）の溶液を24時
間にわたって加熱、還流させた。溶媒を減圧で蒸発させた。残渣を減圧で蒸留し
てモノアリルマロネート（71g、71％、沸点123-127℃/2.7mmHg）を得た。このエ
ステル（71g、0.48モル）を乾燥THF（300mL）に溶解した。マグネシウムエトキ
シド（28.5g、0.245モル）をその溶液に添加した。その混合物をアルゴン雰囲気
下で室温（20-22℃）で４時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をEtO2で
すり砕いて黄褐色の固体を得た。その固体を微粒子に粉砕し、減圧で乾燥させて
所望
のマグネシウム塩（56g、73％）を得た。その塩をこの実施例の次の項目に使用
する。
（b）Boc-Tbg-CH2C(O)OCH2=CH2
１，１−カルボニルジイミダゾール（12.6g、78ミリモル）を乾燥アセトニト
リル（150mL）中のBoc-Tbg-OH（15g、64ミリモル）の溶液に添加した。その混合
物をアルゴン雰囲気下で室温で２時間攪拌した。モノアリルマロネートのマグネ
シウム塩（24g、78ミリモル）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（1
00mg）をその混合物に添加した。その混合物を１時間にわたって加熱、還流させ
、次いで室温で18時間攪拌した。その後、その混合物を減圧で濃縮した。残渣を
EtOAc（300mL）に溶解した。その溶液を10％のクエン酸水溶液（2x 100mL）そし
て食塩水（2x100mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、蒸発、乾燥させた。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc、9:1）により
精製して所望のアリルエステル（19.4g、96％）を褐色の油として得、これは放
置すると結晶化した。1H NMR（CDCl3）（この化合物はクロロホルム中で3:1の比
のケト−エノール互変異性体の混合物として存在することに注目されたい）δ0.
96（s，9H，エノール形），1.04（s，9H），1.46（s，9H），3.65（s，2H），3.
90（d，J=8.5Hz，1H，エノール形），4.20（d，J=7.5Hz，1H），4.65（m，2H）
，5.10（ブロードd，J=7.5Hz，1H），5.20-5.40（m，2H），5.80-6.05（m，1H）
，12（s，1H，エノール形）。そのアリルエステルをこの実施例の項目（d）に使
用する。
（c）（E）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−ヘキセン酸エチルエステル
このエチルエステルをS．Manfrediniら，TetrahedronLetters，29，3997（198
8）の方法に従って調製した。油状粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（S
iO2、溶離剤：ヘキサン）により精製して所望のエチルエステルを黄色の油とし
て得た。1H NMR（CDCl3）δ1.21（s，9H），1.33（t，J=7.5Hz，3H），4.28（q
，J=7.5Hz，2H），6.78（d，J=15.5Hz，1H），7.51（d，J=15.5Hz，1H）。この
エチルエステルをこの実施例の次の項目に使用する。
（d）この実施例の標題化合物
この実施例の項目（b）に記載されたBoc-Tbg-CH2C(O)OCH2=CH2（0.67g、2.1ミ
リモル）をアルゴン雰囲気下で無水THF（25mL）に溶解した。水素化ナトリウム
（60％の油分散液、0.095g、2.4ミリモル）をその溶液に添加した。その混合物
を室温で30分間攪拌した。この実施例の項目（c）に記載された（E）−５，５−
ジメチル-４−オキソ−２−ヘキセン酸エチルエステル（0.435g、2.36ミリモル
）をその混合物に添加した。その反応がTLCにより判定して完結するまで（約６
時間）その反応混合物を攪拌した。その後、その混合物を10％のクエン酸水溶液
で反応停止した。THFを減圧で除去し、得られる濃縮液をEtOAc（3x 25mL）で抽
出した。その抽出液を水洗し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc、9:1）により精
製して相当するミカエル反応付加物（1.06g、100％）を得た。
そのミカエル付加物を、以下のようにしてBoc-Tbg-CH2-(RS)-CH(CH2C(O)CMe3)
C(O)OHに変換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（O）（0.20g
、0.18ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（0.060g、0.23ミリモル）をアル
ゴン雰囲気下でCH2Cl2（10mL）に溶解した。アセトニトリル（20mL）を添加し、
その溶液を０℃に冷却した。ピロリジン（0.28mL、2.7ミリモル）そして次にミ
カエル付加物（1.06g、2.1ミリモル）をその溶液に添加した。その混合物を１時
間にわたって室温にし、次いで20時間攪拌した。その後、その反応混合物をアル
ゴン雰囲気下で１時間にわたって加熱、還流させて反応を完結させた。溶媒を蒸
発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc
、9:1）により精製してBoc-Tbg-CH2-(RS)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)OEt（0.77g、83
％）を得た。その後、この化合物（0.77g、1.7ミリモル）をエチレングリコール
ジメチルエーテル−H2O（1:1、10mL）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（0.
31g、7.4ミリモル）をその溶液に添加した。その混合物を室温で４時間攪拌し、
10％のクエン酸水溶液（20mL）で酸性にし、EtOAc（3x25mL）で抽出した。その
抽出液を乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮してこの実施例の標題化合物を黄褐色
の固体（0.69g、Boc-Tbg-CH2C(O)O-CH2CH=CH2からの全収率80％）として得た。
その生成物はジアステレオマーの55:45の混合物であった（NMRにより示された）
。1
H NMR（CDCl3）δ0.97（s，9H，重要でない異性体），0.99（s，9H，重要な異
性体），1.14（s，18H），1.48（s，18H），2.68-3.12（m，8H），3.30（m，2H
），4.08（d，J=9Hz，1H，重要でない異性体），4.10（d，J=9Hz，1H，重要な異
性体），5.11
（d，J=9Hz，2H）。
実施例４
中間体H-Tbg-CH2CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)(Bzl)-NH-(S)-CH(CH2C(O)Me3 )CH2OBzlの調製
実施例１のカップリング操作に従い、そして実施例２の標題化合物（3.42g、7
.13ミリモル）を第一反応体として使用し、実施例３の標題化合物（2.50g、6.48
ミリモル）を第二反応体として使用し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc、4:1）にかけて標題化合物の相当するN-Boc
誘導体（4.64g、84％；Rf=0.21、ヘキサン-EtOAc、7:3）を得た。６NのHCl/ジオ
キサン（50mL）中のこの誘導体（4.64g、5.44ミリモル）の溶液を室温で１時間
攪拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をEt2Oに溶解した。この溶液をNaHCO3の飽
和水溶液そして食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して２種のジアステ
レオマーからなる黄色の油を得た。２種の異性体をフラッシュクロマトグラフィ
ー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc-MeOH、5:4.5:0.5）により分離した。所望の
異性体（即ち、一層極性のもの；Ｒf=0.18、EtOAc-ヘキサン-MeOH、7:3:0.5）を
無色の油（2.52g、52％）として得た。この実施例の標題化合物であるその異性
体を更に精製しないで次の実施例に使用する。
実施例５
Boc-(N-Me)Val-Tbg-CH2(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)(Bzl)-NH-(S)-CH( CH2CMe3)CH2OBzlの調製
実施例１のカップリング操作に従い、そして実施例４の標題化合物（4.45g、5
.95ミリモル）を第一反応体として使用し、Ｎ−メチルバリン（4.41g、17.9ミリ
モル）を第二反応体として使用し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（
SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc、7:3）にかけてこの実施例の標題化合物（4.02g
、収率72％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ0.87（d，J=7Hz，6H），0.90（s，18
H），1.10（s，9H），1.48（s，9H），1.5-2.0（m，10H），2.30（m，1H），2.5
-3.1（m，5H），2.80（s，3H），3.30（m，2H），4.0（d，J=12.5Hz，1H），4.2
0（m，1H），4.32（d，J=8.5Hz，1H），4.49（d，J=4.5Hz，2H），4.64（d，J=1
1Hz，1H），5.18（d，J=5Hz，2H），6.78（ブロードd，J=8.5Hz，1H），7.11（
ブロードd，J=8.5Hz，1H），7.18（ブロードd，J=11Hz，1H），7.2-7.45（m，10
H）
実施例６
PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMe ロイシノールの調製
6NのHCl/ジオキサン（30mL）中の実施例５の標題化合物（4.02g、4.25ミリモ
ル）の溶液を室温で１時間攪拌し、次いで減圧で濃縮して実施例５の標題化合物
の遊離Ｎ末端アミノ誘導体をその塩酸塩の形態で得た。その後、実施例１のカッ
プリング操作に従い、そしてこのアミノ誘導体を第一反応体として使用し、ベン
ゼンプロピオン酸（2.00g、13.3ミリモル）を第二反応体として使用し、粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc、3:2）で
精製してPhCH2CH2C(O)-N-Me-Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)(
OBzl)-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzlを白色のフォーム（4.00g、94％；Rf=0.35、
ヘキサン-EtOAc、1:1）として得た。
この化合物（4.00g、4.03ミリモル）を水添分解｛20％のPd(OH)2/C（200mg）
、１気圧のH2、EtOH、５時間｝にかけた。その反応の完結後に、触媒を45μmの
膜による濾過により反応混合物から除去した。濾液を減圧で濃縮して透明な油を
得た。その油をEt2O（100mL）に溶解した。その溶液を減圧で蒸発、乾燥させた
。溶解及び蒸発のプロセスを繰り返し、それにより白色の固体を得た。その固体
をヘキサンですり砕き、濾過し、減圧で乾燥させて標題化合物（3.12g、95％）
を得た。1H NMR（d6-DMSO），400MHz；注：その化合物はDMSO中で２種の回転異
性体の50:50の混合物として存在する δ0.71-0.92（m，24H），1.05（s，4.5H
），1.06（s，4.5H），1.20-1.78（m，10H），1.93-2.16（m，2H），2.48-2.83
（m，6H），2.84（s，1.5H），2.92（s，1.5H），2.96-3.06（m，1H），3.10-3.
23（m，2H），3.72-3.81
（m，1H），4.09-4.14（m，1H），4.22（d，8Hz，0.5H），4.54-4.62（ブロード
m，1H），4.73-4.81（m，1.5H），7.12-7.29（m，6H），7.94（d，J=10Hz，1H）
，8.04（d，J=8Hz，0.5H），8.32（d，J=8.5Hz，0.5H）。
ベンゼンプロピオン酸を２−（フェニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸
（ジベンジル酢酸）で置換した以外は実施例６の操作に従うことにより、(PhCH2
)2CHC(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシ
ノールを得る。
実施例７
Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)CO-Asp(cyPn)-γMeロイシノール の調製
１−エチルプロピルイソシアネート（28mg、0.248ミリモル）を無水CH2Cl2中
の実施例４の標題化合物（23mg、0.030ミリモル）及びトリエチルアミン（6mg、
0.057ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物をアルゴン雰囲気下で０℃
で１時間攪拌し、次いで室温で18時間攪拌した。TLC（EtOAc-ヘキサン、1:1）は
その反応の完結を示した。溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc、6:4）により精製してこの実施例
の標題化合物の相当するジベンジル誘導体（16mg）を得た。1H NMR（400MHz，CD
Cl3）δ0.9（t，J=7Hz，3H），0.92（t，J=7Hz，3H），0.94（s，9H），0.95（s
，9H），1.10（s，9H），1.25-1.90（m，14H），2.52（m，1H），2.68（m，1H）
，2.81（m，1H），2.94-3.07（m，2H），3.27（dd，J=7.2，9Hz，1H），3.36（d
d，J=5.5，9Hz，1H），3.46（m，1H），4.07（d，J=9Hz，1H），4.23（m，1H）
，4.28（d，J=9Hz，1H），4.48（dd，J=10Hz，2H），4.66（d，J=10Hz，1H），4
.74（d，J=9Hz，1H），5.17（dd，J=14Hz，2H），7.10（d，J=8.5Hz，1H），7.2
-7.45（m，11H）。
このジベンジル誘導体を水添分解（10％のパラジウム／カーボン、１気圧、Et
OH）にかけて標題化合物を得た。質量スペクトル：703（M＋Na）+
実施例８
式１のペプチドのＣ末端の仕上げのためのその他の代表的な中間体の調製
（a）NH2-(R)-CH(Et)CMe3
ベンゼン（１L）中の４，４−ジメチル-３−ペンタノン（106g、0.92ミリモル
）及び（R）−α−メチルベンジルアミン（111g、0.92ミリモル）の冷却溶液（
０℃）に、ベンゼン（200mL）中のTiCl4（50.5mL、0.46ミリモル）の溶液を、そ
の混合物の温度を10℃以下に保つ速度で添加した。その後、その混合物を40℃で
３時間にわたって機械攪拌し、室温に冷却し、ケイソウ土により濾過した。ケイ
ソウ土をEt2Oで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮した。残渣を乾燥MeOH
（2L）に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、その混合物の温度を５℃以下に保
ちながらNaBH4（20g、0.53ミリモル）を滴下して添加した。メタノールを蒸発さ
せた。残渣をEt2Oに溶解した。その溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）
、蒸発、乾燥させて赤味を帯びた油（NMRにより示されるようにジアステレオマ
ーの18:1の混合物）を得た。油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤
：EtOAc/ヘキサン、7:93）により精製してＮ−（1（R）−フェニルエチル）−１
（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル−アミンを液体（110g、54％）とし
て得た。この物質をヘキサン（1.5L）に溶解した。ジオキサン（90mL）中の６N
のHClを15分間の期間にわたってその溶液に添加した。得られる白色の固体をフ
ィルターで回収し、次いでヘキサンで洗浄してＮ−（１（R）−フェニルエチル
）−１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル塩酸塩（125g、97％）を得た
。1H NMR（CDCl3）δ0.55（t，J=7.5Hz，3H），1.14（s，9H），1.54-1.95（m，
2H），2.23（d，J=6.5Hz，3H），2.36-2.44（m，1H），4.31-4.49（m，1H），7.
30-7.48（m，3H），7.74-7.79（m，2H）。
MeOH（120mL）中のこの化合物（41.5g）の溶液を10％（w/w）のPd/Cと混合し
、その混合物を50psiの水素のもとにパール水素化装置で室温で48時間にわたっ
て振とうした。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望のNH2-(R)-CH(Et)CMe3
をその塩酸付加塩の形態で白色の固体（25g、100％）として得た。1H NMR（CDCl3
）δ1.10（s，9H），1.22（t，J=7Hz，2H），1.58-1.90（m，2H），2.70-2.85
（m，
1H），8.10-8.40（ブロードs，3H）。
先の操作において４，４−ジメチル−３−ペンタノンを３，３−ジメチル−２
−ブタノンで置換した以外は同様の方法で、Na2-(R)-CH(Me)CMe3・HClを得る。
実施例９
実施例７の操作に従って式１のペプチド誘導体のＮ末端を仕上げるためのその
他の代表的な中間体の調製
（a）１−プロピルブチルイソシアネート
この中間体をV.S.Goldesmidt及びM.Wick，Liebigs Ann.Chem.，575，217（195
2）の操作により市販の４−アミノヘプタンから調製した。
（b）１−エチル-１−（２−プロペニル）−３−ブテニルイソシアネート
乾燥Et2O（40mL）中のプロピオニトリル（14.5g、264ミリモル）の溶液を1.0M
のアリルマグネシウムブロミド/Et2O（880mL）に滴下して添加した。その反応混
合物を還流下で２時間攪拌し、その時間の後に、それを０℃に冷却した。NH4Cl
の飽和水溶液（320mL）をその冷却反応混合物に慎重に添加した。有機相を分離
し、乾燥させ（MgSO4）、０℃に冷却し、次いで同温度で１MのHCl/Et2O（200mL
）と混合した。得られる固体を回収し、減圧で乾燥させた（約27g）。この物質
をCH2Cl2（200mL）に溶解した。その溶液をNa2CO3の10％（w/v）の水溶液（２X
）で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮し、乾燥させて
黄色の油を得た。その油を蒸留（82-85℃/20トル）して１−エチル-１−（２−
プロペニル）−３−ブテニルアミンを無色の液体（11.6g、34％）として得た。1
H NMR（CDCl3），400MHz）δ0.89（t，J=7Hz，3H），1.39（q，J=7Hz，2H），2.
11（d，J=7Hz，2H），5.06-5.14（m，4H），5.80-5.89（m，2H）。
この化合物をV.S．Goldesmidt及びM.Wickの上記文献の操作により１−エチル
−１−（２−プロペニル）−３−ブテニルイソシアネートに変換した。
先の項目ｂの方法の第一工程、即ち、１−エチル−１−（２−プロペニル）−
３−ブテニルアミンの調製は、G．Alvernhe及びA．Laurent，Tetrahedron Lett.
，1057（1973）により記載された一般的な方法に基いている。反応体の適当な選
択
により全方法を使用してＮ末端に不飽和、即ち、不飽和アルキルアミノカルボニ
ル、例えば、１−メチル−１−（２−プロペニル）−３−ブテニルを有するペプ
チド誘導体の最終的な調製のためのその他の必要なイソシアネート中間体を調製
することができる。しかしながら、必要なイソシアネート中間体が実施例７の操
作に従って適用される場合には、最終生成物はＮ末端が飽和されている式１の相
当するペプチド誘導体であることに注目されたい。更に、この操作はこのような
相当するペプチド、例えば、Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-As
p(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3｛FAB/質量スペクトル（m/z）：693［M+H］+、下記
の実施例10に記載される標題ペプチド誘導体を調製するのに実用的な操作に相当
する。
こうして、適当な中間体を使用することにより、実施例１〜７の逐次カップリ
ング及び脱保護操作を使用して式１のその他の化合物、例えば、下記の実施例の
表に例示される化合物を調製することができる。幾つかの場合には、最終生成物
の沈殿が純粋な物質を与えない。これらの場合、アセトニトリルと水（夫々0.06
％のTFAを含む）の勾配を使用してC-18逆相カラムによる半分取HPLCにより生成
物を精製することができる。この目的のために、粗生成物を0.1MのNH4OH水溶液
に溶解し、その溶液のpHを、精製の前に0.1MのAcOH水溶液を使用して約７にもど
した。適当な場合、ジアステレオマー混合物をこの様式で分離した。
こうして調製し得る式１のその他の化合物の幾つかの例は、
(PhCH2)2CHC(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2
CMe3及び
(PhCH2)2CHC(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R
)-CH(Me)CMe3である。
式１の化合物の更に幾つかのその他の例は、
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、FAB/質
量スペクトル（m/z）：665［M+H］+、
EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3
、FAB/質量スペクトル（m/z）：772［M+H］+、及び
EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、FAB/質
量スペクトル（m/z）：693［M+H］+である。
実施例10
野生型HSV-1臨床分離株及び２種のアシクロビル耐性HSV-1臨床分離株に対する
ペプチド誘導体、Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-Me3)-C(O)-Asp(cyPn)-N
H-(R)-CH(Et)CMe3、及びそれとアシクロビルの組み合わせの効果を示す研究ウイルス
臨床分離株はS.L.Sacksら，Annals of Internal Medicine，111，893（1989）
により記載されている。それらは同種骨髄移植体からの最初の再発の際に急性骨
髄性白血病の25才の婦人から得られた。骨移植の８日後からの単純ヘルペスウイ
ルスの初期培養物は陽性であることがわかった（野生型HSV-1と特定された分離
株294）。次いでアシクロビル治療を開始し、ウイルス培養物は36日目に依然と
して陽性であった（耐性HSV-1を代表する分離株615）。一つのサブ分離株615.9
（ACVrTK臨床分離株）は、アシクロビル耐性、フォーカーネット感受性であり、
かつ低下されたチミジンキナーゼ（TK）活性を有すると特性決定された。続いて
615.9はTK欠損変異体であることが確かめられた。対照的に、サブ分離株615.8（
ACVrPOL臨床分離株）は、アシクロビル耐性かつフォーカーネット耐性であるこ
とが特性決定され、しかも前処理分離株294中で観察されたチミジンキナーゼ活
性に近似するチミジンキナーゼ活性を有していた。続いて615.8はDNAポリメラー
ゼ変異体であることが確かめられた。アッセイ
BHK-21/Cl3細胞（ATCC CCL 10）を、８％（v/v）のウシ胎児血清（FBS、ギブ
コ・カナダ社）を補給したα-MEM培地（カナダ、オンタリオ、バーリントンにあ
るギブコ・カナダ社）を含む150cm2のＴフラスコ（1.5x 106の細胞／フラスコ）
中で２日間インキュベートする。細胞をトリプシン処理し、次いで24ウェルプレ
ート中の新しい培地に移してウェル当たり培地750μL中2.5x105の細胞を得た。
細胞を６時間の期間にわたって37℃でインキュベートしてそれらをプレートに
付着させる。その後、細胞を、0.5％（v/v）のFBSを補給したα-MEM500μLで１
回洗浄し、次いで同培地（低血清）750μLで３日間インキュベートする。この血
清飢餓の期間後に、低血清培地を除去し、細胞をBBMT500μL中で２〜３時間イン
キュベートする［BBMT培地はP.Brazeauら，Proc.Natl.Acad.Sci．USA，79，7909
（1982）により記載されている］。その後、細胞をBBMT培地100μL中でHSV-2で
感染させる（感染多重度=0.02PFU/細胞）。（注：使用したHSV-2は株HG-52（Y.L
ange-lier及びG.Buttin，J.Gen.Virol.，57，21（1981）を参照のこと）であり
、そのウイルスを-80℃で貯蔵した）。37℃におけるウイルス吸着の１時間後に
、その培地を除去し、細胞をBBMT（3X 250μL）で洗浄する。夫々のウェル中の
細胞をBBMT培地200μLに溶解した適当な濃度の試験薬剤と一緒に、またはそれを
使用せずに（対照）インキュベートする。37℃で29時間のインキュベーション後
に、感染細胞を、最初にそのプレートを-80℃で凍結し、続いて解凍することに
より回収する。夫々のウェル中の細胞を融解する氷断片の助けによりウェルの表
面からこすり落とす。完全解凍後に、細胞懸濁液を回収し、夫々のウェルをBBMT
培地150μLですすぐ。ウイルス試料（懸濁液＋洗浄液）を４℃で４分間軽く音波
処理する。細胞デブリを遠心分離（４℃で10分間の1000倍の重力）により除去す
る。上澄みを回収し、ウイルス力価の測定まで-80℃で貯蔵する。
ウイルス滴定をM.Langloisら，Journal of Biological Standardization，14
，201（1986）の比色アッセイ方法の改良により行った。
更に詳しくは、上記と同様の方法において、BHK-21/C13細胞をトリプシン処理
し、96ウェル・ミクロタイタ・プレート中の新しい培地に移してウェル当たり培
地100μL中20,000の細胞を得る。調製プレート中の細胞を37℃で２時間インキュ
ベートする。その時間中に、ウイルス試料を解凍し、15秒間で軽く音波処理し、
その試料の対数希釈液を調製する（1/5連続：試料50μL＋BBMT培地200μL、連続
希釈をマルチチャンネルピペットで行う）。
BHK-21/C13細胞の上記の２時間のインキュベーションの完結後に、培地を３％
（v/v）のFBSを補給したα-MEM培地と交換する。細胞がウイルスの種々の試料希
釈液で感染されるのに今供される。種々の希釈液のアリコート（50μL）をプレ
ートの適当なウェルに移す。得られる感染細胞を37℃で２日間インキュベートす
る。
次いでハンクス平衡塩溶液（pH7.3、ギブコ・カナダ社）中のニュートラルレッ
ド色素の0.15％（v/v）の溶液50μLを夫々のウェルに添加する。調製したプレー
トを37℃で45分間インキュベートする。次いで夫々のウェルからの培地を吸引し
、細胞をハンクス平衡塩溶液200μLで１回洗浄する。洗浄後、その色素を0.1Mの
ソレンセンのクエン酸塩緩衝液（pH4.2）とエタノールの1:1混合物100μLの添加
により細胞から遊離する。［ソレンセンのクエン酸塩緩衝液は以下のようにして
調製される。最初に、0.1Mのクエン酸二ナトリウム溶液を、クエン酸一水和物（
21g）を1NのNaOH水溶液（200mL）に溶解し、充分な濾過水を添加して1Lにするこ
とにより調製する。次に、その0.1Mのクエン酸二ナトリウム溶液（61.2mL）を0.
1NのHCl水溶液（38.8mL）と混合し、必要により、得られる溶液のpHを4.2に調節
する。］ウェル中の混合物を軽度の攪拌作用にかけて適当な混合を確実にする。
プレートウェルを540nmで分光光度計プレートリーダーによりスキャンして生存
細胞の数を評価する。この方法において、ウイルス増殖抑制率（％）を種々の濃
度の試験薬剤につき測定することができ、ウイルス複製の50％の抑制を生じる試
験薬剤の濃度、即ち、IC50を計算することができる。
採用したアプローチは、先のアッセイにおいてアシクロビル及びペプチド誘導
体、夫々単独を評価し、次いで種々の組み合わせを評価することであった。こう
して、分離株に対する２種の化合物の比較の有効性を実証した。更に、２種の化
合物の間の相乗効果を、イソボール方法をこれらの研究で得られた結果に適用す
ることにより評価し、確認した。イソボール方法の記載につき、J.Suhnel，J.An
tiviral Research，13，23（1990）を参照のこと。
イソボール方法に関して更に詳しくは、この方法は等しい有効レベルでこれら
の２種の試験化合物、夫々単独及び異なる投薬組み合わせにつき生じた実験デー
タを必要とする。この方法において、選択された濃度（IC5、IC10、IC20及びIC3 0
）の標題ペプチド誘導体を種々の投薬量のアシクロビルと組み合わせて添加し
、そのIC50を評価した。この実験につき、標題ペプチド誘導体のIC5、IC10、IC2 0
及びIC30並びにアシクロビルの投薬量を、先に得られた曲線から誘導した。FIC60
（アシクロビル）と称される値（これは、ペプチド誘導体の不在下で必要とさ
れる濃度に対し、一定の濃度の標題ペプチド誘導体の存在下でHSV複製を60％
抑制するのに必要とされるアシクロビルの濃度の比である）を使用してイソボロ
グラムを作成する。これを、アシクロビルの不在下でHSV複製の60％抑制を低下
したペプチド誘導体の濃度に対するペプチド誘導体の一定濃度の比を表す条件に
対しプロットする。
式：
結果；
表１は、アシクロビル及びこの実施例の標題ペプチドが野生型HSV-1臨床分離
株及び２種のアシクロビル耐性HSV-1臨床分離株による先の細胞培養アッセイに
おいて単独で分析された場合に得られた結果をリストする。
表１からの結果は、式１の化合物が野生型HSV-1に対し活性であること、また
それらがアシクロビル耐性HSV-1、例えば、POL-変異体及びTK-欠損変異体に対し
同様の効力を示すが、一方、アシクロビルはその変異体株に対しその効力の多く
を損失する（20倍以上から40倍少ない有効性である）ことを実証する。
下記の表２、３及び４は、アシクロビルとこの実施例の標題ペプチド誘導体の
組み合わせが野生型HSV-1臨床分離株及び２種のアシクロビル耐性HSV-1臨床分離
株による先の細胞培養アッセイに従って評価された場合に得られた結果を示す。
先の４つの表に関する注：
・IC50値は溶解性につき修正されない。
・全ての原液は使用前に30分間にわたって４℃で100,000xgで超遠心分離された
。
・20μMの標題ペプチド誘導体の溶解性は85％である。
・標題ペプチド誘導体の細胞毒性は89μM（修正されなかった値）である。
（1）欄中に左に示された相当する一定濃度の標題ペプチド誘導体の存在下で7.6
x 10-4〜1.5x 101μMの範囲のアシクロビルの投薬応答曲線から得られたIC50
（2）欄中に左に示された相当する一定濃度の標題ペプチド誘導体の存在下で1.5
x 10-4〜1.5x 102μMの範囲のアシクロビルの投薬応答曲線から得られたIC50
表２、３及び４は、式１のペプチドが、２種の薬剤が組み合わせて使用される
場合に野生型HSV-1及びアシクロビル耐性HSV-1変異体に対するアシクロビルの活
性を強化できることを実証する。これらの結果は、ペプチド対アシクロビルの濃
度の比が増大されるにつれて比例するアシクロビルのIC50の低下を示す。
図１は、サブ分離株615.8（ACVr POL臨床分離株）を使用するアシクロビル及
びこの実施例の標題ペプチドを用いる研究においてイソボール方法の適用で得ら
れた顕著な結果（相乗効果）のグラフ表示である。
同様に、図２はサブ分離株615.9（ACVr TK）を使用するアシクロビル及びこの
実施例のペプチドを用いる研究における顕著な結果のグラフ表示である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．ペプチド誘導体が式１の化合物 A-B-D-CH2CH｛CH2C(O)R1｝C(O)-NHCH｛CR2(R3)COOH｝C(O)-E １ またはその治療上許される塩であることを特徴とする哺乳類のアシクロビル耐性 単純ヘルペスウイルス感染症の治療のためのペプチド誘導体の使用。 ［式中、 Ａはフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、（４−アミノフェニル）プロ ピオニル、（４−フルオロフェニル）プロピオニル、（４−ヒドロキシフェニル ）プロピオニル、（４−メトキシフェニル）プロピオニル、２−（フェニルメチ ル）−３−フェニルプロピオニル、２−｛（４−フルオロフェニル）メチル｝− ３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル、２−｛（４−メトキシフェニル） メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルまたはベンジルアミノカ ルボニルであり、 Ｂは(N-Me)-Valまたは(N-Me)-Ileであり、またはＡ及びＢは一緒になってブチ ルアミノカルボニル、１−メチルエチルアミノカルボニル、１−メチルプロピル アミノカルボニル、１−エチルプロピルアミノカルボニル、１，１−ジメチルブ チルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、１−プロピルブチ ルアミノカルボニル、１−エチルペンチルアミノカルボニル、１−ブチルペンチ ルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、２−エチルペンチル アミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１−エ チル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルアミノ カルボニル、（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニル及び（１−プロ ピルシクロヘキシル）アミノカルボニルの群から選ばれた飽和アルキルアミノカ ルボニルを形成し、 ＤはVal、IleまたはTbgであり、 Ｒ1は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロペンチル、ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4は 水素または低級アルキルであり、かつＲ5は低級アルキルであり、またはＲ4及び Ｒ5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ 、モルホリノまたは４−メチルピペラジノを形成する）であり、 Ｒ2は水素であり、かつＲ3はメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジ メチルエチル、プロピル、２−プロペニルまたはベンジルであり、かつＲ2及び Ｒ3を有する炭素原子は(R)-配置を有し、またはＲ2及びＲ3は夫々独立にメチル またはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそれらが結合されている炭素原子と一 緒になってシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥはＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、 １（R），２，２−トリメチルプロピル、１，１，２，２−テトラメチルプロピ ル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２−（R,S）−メチルブチル 、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１（R），２，２−トリ メチルブチル、１（R），３，３−トリメチルブチル、２−エチルブチル、２， ２−ジエチルブチル、２−エチル−１（R）−メチルブチル、２−エチル-２−メ チルブチル、１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルペ ンチル、シス−またはトランス−２−メチルシクロヘキシル、２，２−ジメチル シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである）であり、またはＥはＮＨＣ Ｈ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有し、Ｒ7は１，１− ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチル プロピルまたはシクロヘキシルメチルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプ ロピルである）である）である］ ２．ペプチド誘導体が、 Ａがフェニルプロピオニル、２−（フェニルメチル）−３−フェニルプロピオ ニルまたはベンジルアミノカルボニルであり、 Ｂが(N-Me)Valであり、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ， １−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3がメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそ れらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロ ピルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である 請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体の使用。 ３．ペプチド誘導体が、 Ａ及びＢが一緒になって１−エチルプロピルアミノカルボニル、１−エチルブ チルアミノカルボニル、１−プロピルブチルアミノカルボニル、２−エチルペン チルアミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１ −エチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルア ミノカルボニル及び（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニルの群から 選ばれた飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3はメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及び Ｒ3はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペ ンチルまたはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロ ピルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である 請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体の使用。 ４．ペプチド誘導体が、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロ イシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 からなる群から選ばれる請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体の使用。 ５．哺乳類のアシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス感染症の治療のための、請 求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体、またはその治療上許される塩と、抗ウ イルスヌクレオシド類縁体、またはその治療上許される塩との組み合わせの使用 。 ６．ペプチド誘導体が、 Ａがフェニルプロピオニル、２−（フェニルメチル）−３−フェニルプロピオ ニルまたはベンジルアミノカルボニルであり、 Ｂが(N-Me)Valであり、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ， １−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3がメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそ れらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロ ピルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である 請求の範囲第５項に記載の組み合わせの使用。 ７．ペプチド誘導体が、 Ａ及びＢが一緒になって１−エチルプロピルアミノカルボニル、１−エチルブ チルアミノカルボニル、１−プロピルブチルアミノカルボニル、２−エチルペン チルアミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１ −エチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルア ミノカルボニル及び（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニルの群から 選ばれた飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3がメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及び Ｒ3はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペ ンチルまたはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロ ピルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である 請求の範囲第５項に記載の組み合わせの使用。 ８．ペプチド誘導体が、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロ イシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 からなる群から選ばれる請求の範囲第５項に記載の組み合わせの使用。 ９．ヌクレオシド類縁体が式２ （式中、Ｒ9は水素、ヒドロキシまたはアミノである） の化合物、またはその治療上許される塩である請求の範囲第５項に記載の組み合 わせの使用。 10．ヌクレオシド類縁体が、ビダラビン、イドクスリジン、トリフルリジン、ガ ンシクロビル、エドクスジン、ブロアビル、フィアシタビン、ペンシクロビル、 ファムシクロビル及びロシクロビルからなる群から選ばれる請求の範囲第５項に 記載の組み合わせの使用。 11．ペプチド誘導体が、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロ イシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 からなる群から選ばれ、かつ ヌクレオシド類縁体がアシクロビルである請求の範囲第５項に記載の組み合わせ の使用。 12．ペプチド誘導体が式１の化合物 A-B-D-CH2CH｛CH2C(O)R1｝C(0)-NHCH｛CR2(R3)COOH｝C(O)-E １ またはその治療上許される塩であることを特徴とする哺乳類のアシクロビル耐性 単純ヘルペスウイルス感染症の治療用薬剤を調製するためのペプチド誘導体の使 用。 ［式中、 Ａはフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、（４−アミノフェニル）プロ ピオニル、（４−フルオロフェニル）プロピオニル、（４−ヒドロキシフェニル ）プロピオニル、（４−メトキシフェニル）プロピオニル、２−（フェニルメチ ル）−３−フェニルプロピオニル、２−｛（４−フルオロフェニル）メチル｝− ３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル、２−｛（４−メトキシフェニル） メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルまたはベンジルアミノカ ルボ ニルであり、 Ｂは(N-Me)-Valまたは(N-Me)-Ileであり、またはＡ及びＢは一緒になってブチ ルアミノカルボニル、１−メチルエチルアミノカルボニル、１−メチルプロピル アミノカルボニル、１−エチルプロピルアミノカルボニル、１，１−ジメチルブ チルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、１−プロピルブチ ルアミノカルボニル、１−エチルペンチルアミノカルボニル、１−ブチルペンチ ルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、２−エチルペンチル アミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１−エ チル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルアミノ カルボニル、（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニル及び（１−プロ ピルシクロヘキシル）アミノカルボニルの群から選ばれた飽和アルキルアミノカ ルボニルを形成し、 ＤはVal、IleまたはTbgであり、 Ｒ1は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロペンチル、ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4は 水素または低級アルキルであり、かつＲ5は低級アルキルであり、またはＲ4及び Ｒ5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ 、モルホリノまたは４−メチルピペラジノを形成する）であり、 Ｒ2は水素であり、かつＲ3はメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジ メチルエチル、プロピル、２−プロペニルまたはベンジルであり、かつＲ2及び Ｒ3を有する炭素原子は(R)-配置を有し、またはＲ2及びＲ3は夫々独立にメチル またはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそれらが結合されている炭素原子と一 緒になってシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥはＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、 １（R），２，２−トリメチルプロピル、１，１，２，２−テトラメチルプロピ ル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２−（R,S）−メチルブチル 、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１（R），２，２−トリ メチルブ チル、１（R），３，３−トリメチルブチル、２−エチルブチル、２，２−ジエ チルブチル、２−エチル−１（R）−メチルブチル、２−エチル-２−メチルブチ ル、１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、 シス−またはトランス−２−メチルシクロヘキシル、２，２−ジメチルシクロヘ キシルまたはシクロヘキシルメチルである）であり、またはＥはＮＨＣＨ（Ｒ7 ）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有し、Ｒ7は１，１−ジメチル エチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル またはシクロヘキシルメチルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（ Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロピルで ある）である）である］ 13．ペプチド誘導体が、 Ａがフェニルプロピオニル、２−（フェニルメチル）−３−フェニルプロピオ ニルまたはベンジルアミノカルボニルであり、 Ｂが(N-Me)Valであり、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3がメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそ れらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロ ピルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である 請求の範囲第12項に記載のペプチド誘導体の使用。 14．ペプチド誘導体が、 Ａ及びＢが一緒になって１−エチルプロピルアミノカルボニル、１−エチルブ チルアミノカルボニル、１−プロピルブチルアミノカルボニル、２−エチルペン チルアミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１ −エチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルア ミノカルボニル及び（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニルの群から 選ばれた飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ １−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3がメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそ れらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロ ピルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である 請求の範囲第12項に記載のペプチド誘導体の使用。 15．ペプチド誘導体が、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロ イシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 からなる群から選ばれる請求の範囲第12項に記載のペプチド誘導体の使用。 16．哺乳類のアシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス感染症の治療用薬剤を調製 するための、請求の範囲第12項に記載のペプチド誘導体、またはその治療上許さ れる塩と、抗ウイルスヌクレオシド類縁体、またはその治療上許される塩との組 み合わせの使用。 17．ペプチド誘導体が、 Ａがフェニルプロピオニル、２−（フェニルメチル）−３−フェニルプロピオ ニルまたはベンジルアミノカルボニルであり、 Ｂが(N-Me)Valであり、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3がメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそ れらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、 Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロピ ルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である請 求の範囲第16項に記載の組み合わせの使用。 18．ペプチド誘導体が、 Ａ及びＢが一緒になって１−エチルプロピルアミノカルボニル、１−エチルブ チルアミノカルボニル、１−プロピルブチルアミノカルボニル、２−エチルペン チルアミノカルボニル、１−メチル-１−プロピルブチルアミノカルボニル、１ −エチル−１−プロピルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルアミノカ ルボニル及び（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニルの群から選ばれ た飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3がメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそ れらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロ ピルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である 請求の範囲第16項に記載の組み合わせの使用。 19．ペプチド誘導体が、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロ イシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 からなる群から選ばれる請求の範囲第16項に記載の組み合わせの使用。 20．ヌクレオシド類縁体が式２ （式中、Ｒ9は水素、ヒドロキシまたはアミノである） の化合物、またはその治療上許される塩である請求の範囲第16項に記載の組み合 わせの使用。 21．ヌクレオシド類縁体が、ビダラビン、イドクスリジン、トリフルリジン、ガ ンシクロビル、エドクスジン、ブロアビル、フィアシタビン、ペンシクロビル、 ファムシクロビル及びロシクロビルからなる群から選ばれる請求の範囲第16項に 記載の組み合わせの使用。 22．ペプチド誘導体が、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロ イシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 からなる群から選ばれ、かつ ヌクレオシド類縁体がアシクロビルである請求の範囲第16項に記載の組み合わせ の使用。 23．活性成分としての式１のペプチド誘導体 A-B-D-CH2CH｛CH2C(O)R1｝C(O)-NHCH｛CR2(R3)COOH｝C(O)-E １ またはその治療上許される塩、及び その医薬上許される担体を含むことを特徴とするアシクロビル耐性単純ヘルペス ウイルス感染症の治療用医薬組成物。 ［式中、 Ａはフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、（４−アミノフェニル）プロ ピオニル、（４−フルオロフェニル）プロピオニル、（４−ヒドロキシフェニル ）プロピオニル、（４−メトキシフェニル）プロピオニル、２−（フェニルメチ ル）−３−フェニルプロピオニル、２−｛（４−フルオロフェニル）メチル｝− ３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル、２−｛（４−メトキシフェニル） メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルまたはベンジルアミノカ ルボニルであり、 Ｂは(N-Me)-Valまたは(N-Me)-Ileであり、またはＡ及びＢは一緒になってブチ ルアミノカルボニル、１−メチルエチルアミノカルボニル、１−メチルプロピル アミノカルボニル、１−エチルプロピルアミノカルボニル、１，１−ジメチルブ チルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、１−プロピルブチ ルアミノカルボニル、１−エチルペンチルアミノカルボニル、１−ブチルペンチ ルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、２−エチルペンチル アミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１−エ チル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルアミノ カルボニル、（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニル及び（１−プロ ピルシクロヘキシル）アミノカルボニルの群から選ばれた飽和アルキルアミノカ ルボニルを形成し、 ＤはVal、IleまたはTbgであり、 Ｒ1は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロペンチル、ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4は 水素または低級アルキルであり、かつＲ5は低級アルキルであり、またはＲ4及び Ｒ5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ 、モルホリノまたは４−メチルピペラジノを形成する）であり、 Ｒ2は水素であり、かつＲ3はメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジ メチルエチル、プロピル、２−プロペニルまたはベンジルであり、かつＲ2及び Ｒ3を有する炭素原子は(R)-配置を有し、またはＲ2及びＲ3は夫々独立にメチル またはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそれらが結合されている炭素原子と一 緒になってシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥはＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、 １（R），２，２−トリメチルプロピル、１，１，２，２−テトラメチルプロピ ル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２−（R,S）−メチルブチル 、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１（R），２，２−トリ メチルブチル、１（R），３，３−トリメチルブチル、２−エチルブチル、２， ２−ジエチルブチル、２−エチル−１（R）−メチルブチル、２−エチル−２− メチルブチル、１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチル ペンチル、シス−またはトランス−２−メチルシクロヘキシル、２，２−ジメチ ルシクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである）であり、またはＥはＮＨ ＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有し、Ｒ7は１，１ −ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチ ルプロピルまたはシクロヘキシルメチルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ） ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたは プロピルである）である）である］ 24．アシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス感染症を治療するために、活性成分 が請求の範囲第23項に記載の式１のペプチド誘導体、またはその治療上許される 塩と、抗ウイルスヌクレオシド類縁体、またはその治療上許される塩の組み合わ せを含む請求の範囲第23項に記載の医薬組成物。 25．ペプチド誘導体が、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロ イシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 からなる群から選ばれ、かつ ヌクレオシド類縁体がアシクロビルである請求の範囲第24項に記載の医薬組成物 。
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