CZ288067B6 - Sloučenina odvozená od 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a její použití - Google Patents

Sloučenina odvozená od 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a její použití Download PDF

Info

Publication number
CZ288067B6
CZ288067B6 CS1992332A CS33292A CZ288067B6 CZ 288067 B6 CZ288067 B6 CZ 288067B6 CS 1992332 A CS1992332 A CS 1992332A CS 33292 A CS33292 A CS 33292A CZ 288067 B6 CZ288067 B6 CZ 288067B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydronaphthalene
mixture
mmol
propylamino
compound
Prior art date
Application number
CS1992332A
Other languages
English (en)
Inventor
Diane Lynn Huser
John Mehnert Schaus
Robert Daniel Titus
Craig Steven Hoechstetter
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ33292A3 publication Critical patent/CZ33292A3/cs
Publication of CZ288067B6 publication Critical patent/CZ288067B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká sloučeniny odvozené od 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, farmaceutického prostředku s jejím obsahem a jejího použití jako léčiva pro léčení fyziologických jevů, jako je například sexuální disfunkce, stavy úzkosti, deprese, poruchy chuti, jako je anorexie.ŕ

Description

Sloučenina odvozená od 2-amino-l,23,4-tetrahydronaftalenu, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a její použití
Oblast techniky
Vynález se týká sloučeniny odvozené od 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu, farmaceutického prostředku s jejím obsahem a jejího použiti.
Dosavadní stav techniky
V posledních letech se zjistilo, že neurotransmiter serotonin (5-hydroxytryptamin - 5-HT) je v přímém nebo nepřímém spojení s četnými fyziologickými jevy, včetně chuti, paměti, tepelné regulace, spánku, sexuálního chování, stavu úzkosti, stavu deprese a halucinací [Glennon, R. A., J. Med. Chem. 30,1 (1987)]. Zjistilo se také, že jsou četné typy 5-HT receptorů. Tyto receptory se klasifikují jako 5-HTi, 5-HT2, a 5-HT3 receptory, přičemž dřívější dělení bylo rozděleno do podtříd 5-HT1a, 5-HT1b, 5-HT1c, a 5-HT1D.
Vybrané 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftaleny (2-aminotetraliny) a 3-aminochromany vykazují vazebnou afinitu na 5-HT]A receptor. Evropská patentová přihláška No. 385 658 zveřejněné 9. září 1990 popisuje 2-aminotetraliny substituované v poloze 8 a 3-aminochromany substituované v poloze 5 sulfidy, sulfoxidy a sulfony. O těchto sloučeninách se uvádí, že mají afinitu k 5-HT|A receptorů. Evropská patentová přihláška 343 830, zveřejněná 29. listopadu 1989 popisuje jinou třídu 2-aminotetralinů. Tyto sloučeniny mají piperazinylovou nebo homopiperazinylovou skupinu v poloze 2, na rozdíl od shora uvedených tetralinů, vykazují inhibici vychytávání serotoninu na rozdíl od serotoninové receptorové vazebné afinity. Evropská patentová přihláška 399 982, zveřejněná 28. listopadu 1990 popisuje 2-aminotetraliny mající v 8-poloze mimo jiné 5- nebo 6-člennou arylovou skupinu, která může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom N, O nebo S. PCT přihláška WO 90/15047 zveřejněná 13. prosince 1990 popisuje 2-aminotetraliny substituované v kterékoliv 5-, 6-, 7- nebo 8-poloze kromě jiného skupinou „het“. Touto heteroskupinou je pětičlenný heterocyklický kruh obsahující atom dusíku, uhlíku a v některých případech kyslíku.
Podle vynálezu byla objevena nová třída sloučenin, které pro svoji mimořádnou 5-HTJA aktivitu jsou vysoce použitelné v léčbě na příklad sexuální disfunkce, stavů úzkosti, stavů deprese, poruch chuti, jako je anorexie.
Podstata vynálezu
Předmětem přihlášky vynálezu je sloučenina odvozená od 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronafitalenu.
Podstatou předloženého řešení je sloučenina odvozená od 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu vybraná ze souboru, zahrnujícího: 2-di-n-propylamino-8-(isoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen;
2-di-n-propylamino-8-(4-methylisoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen; 2-di-n-propylamino-8-(3-methylisoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen; 2-di-n-propylamino-8-(isoxazol-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen;
2-di-n-propylamino-8-(3-(methylthio)isoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen; 2-di-n-propylamino-8-(4-methoxyisoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen; nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole kyselin nebo jejich solváty.
Dalším předmětem předloženého řešení je farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní látku výše uvedenou sloučeninu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, expicienty nebo ředidly.
- 1 CZ 288067 B6
Dalším předmětem předloženého řešení je použití výše citované sloučeniny pro přípravu léčiva pro vazbu na 5-HTia receptor u savců.
Nové, v kruhu substituované 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftaleny a 3-aminochromany mající v poloze 8 tetrahydronaftalenového zbytku nebo poloze 5 chromanového zbytku definovanou isoxazol-3-ylovou nebo isoxazol-5-ylovou skupinu, vykazují parciální agonistovou a antagonistovou účinnost se zřetelem na 5-HTja receptor.
Mezi takové sloučeniny patří sloučenina obecného vzorce I
kde znamená
R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu
Ri atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alyllovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu,
X skupinu -CH2- nebo atom kyslíku,
Y spolu s atomem uhlíku, na který je vázán, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou pětičlennou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce
kde znamená
Ra vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a její farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinou a solváty.
Způsob přípravy v kruhu substituovaného 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu a 3-aminochromanu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že a/ se cyklizuje a dehydratuje sloučenina obecného vzorce
- 2 CZ 288067 B6
kde X, R, R] a Ra mají shora uvedený význam hydroxylaminem za kyselých podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde pětičlenným kruhem je isoxazol-5-ylová skupina, substituovaná v poloze 3, nebo b/ se cyklizuje a dehydratuje sloučenina obecného vzorce
kde X, R, R! a Ra mají shora uvedený význam hydroxylaminem za kyselých podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde pětičlenným kruhem je buď isoxazol-3-ylová skupina nebo isoxazol-5-ylová skupina, c/ se cyklizuje a dehydratuje sloučenina obecného vzorce
kde X, R, Ri a Ra mají shora uvedený význam, hydroxylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde pětičlenným kruhem je isoxazol-5-ylová skupina, která je substituována v poloze 3 methylthioskupinou nebo isoxazol-3-ylová skupina, která je substituována v poloze 5 methylthioskupinou,
- 3 CZ 288067 B6 d/ se cyklizuje a dehydratuje dianion obecného vzorce
kde X, R, Ri a Ra mají shora uvedený význam, karbonylovým derivátem obecného vzorce RaCOORc, kde Rc znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo vzorce RaCON/CH3/2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde pětičlenným kruhem je isoxazol-3-ylová skupina, e/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce
NRRj kde X, R a Ri mají shora uvedený význam a kde znamená M lithium, Mg/halogen/, Sn/Ci-C4 alkyl/3, Zn/halogen/, Hg/halogen nebo BO2H2 se sloučeninou obecného vzorce
f/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce
kde X, R a Ri má shora uvedený význam a kde znamená Q atom bromu, jodu nebo skupinu trifluormethylsulfonylovou, se sloučeninou obecného vzorce
- 4 CZ 288067 B6
nebo
kde Ra a M mají shora uvedený význam, v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia nebo niklu, g/ se cyklizuje sloučenina obecného vzorce
kde X, R, R| a Ra mají shora uvedený význam, s 1,3-dipolem obecného vzorce ® RaC=N-0 θ kde Ra má shora uvedený význam za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde pětičlenným kruhem je isoxazol-5-ylová skupina, h/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce Γ
ď),
kde X, R a Ri mají shora uvedený význam a Y, spolu s atomem uhlíku, na který je vázán, znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou pětičlennou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího
- 5 CZ 288067 B6 přičemž alespoň jeden ze symbolů Rb znamená atom halogenu a dnihý atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu s alkoxidovým iontem obecného vzorce /C] - C4 alkyl/-0 θ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a druhý ze symbolů Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, i/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce Γ
ď),
kde X, R a Ri mají shora uvedený význam a Y, spolu s atomem uhlíku, na který je vázán, znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou pětičlennou skupinu ze souboru zahrnujícího
nebe
kde Rb má shora uvedený význam, s kyanidem měďným nebo s kyanidovým iontem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená alespoň jeden ze symbolů Ra kyanoskupinu a druhý ze symbolů Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, j/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I'
U'),
- 6 CZ 288067 B6 kde X, R a R| mají shora uvedený význam a Y, spolu s atomem uhlíku, na který je vázán, znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou pětičlennou skupinu ze souboru zahrnujícího
kde Rb má shora uvedený význam, s alkylthio iontem obecného vzorce /C1-C4 alkyl/S~ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená alespoň jeden ze symbolů Ra alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a druhý ze 10 symbolů Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, k/ se redukuje sloučenina obecného vzorce I
kde X, R a Ri mají shora uvedený význam a Y spolu s atomem uhlíku, na který je vázán, znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu ze 20 souboru zahrnujícího
nebo
kde alespoň jeden ze symbolů Rd znamená nitroskupinu a druhý ze symbolů Rd znamená atom 25 vodíku, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená aminoskupinu a druhý ze symbolů Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 30 hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,
- 7 CZ 288067 B6 (I-),
1/ se redukuje sloučenina obecného vzorce Γ
kde X, R a R] má shora uvedený význam a Y spolu s atomem uhlíku, na který je vázán, znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího
nebo
kdeRb má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená atom vodíku a druhý ze symbolů Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, m/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
(·),
kde znamená X skupinu vzorce -CH- nebo atom kyslíku a Y, spolu s atomem uhlíku, na který je vázán, substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou pětičlennou skupinu ze souboru zahrnujícího
nebo
kde Ra má shora uvedený význam, s opticky aktivním α-fenethylaminem, rozdělí se získaná směs diastereomerů a α-fenethylový podíl se odštěpí, takže se získá v podstatě čistá opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I a nebo
- 8 CZ 288067 B6
NRR (III), n/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III
kde X, R, Ri a Rc mají shora uvedený význam s dianionovou sloučeninou obecného vzorce IV Ν-Οθ _ II ®CH-C-Ra (IV),
I
Ra kde Ra má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde pětičlenným kruhem je isoxazol-5-ylová skupina, a popřípadě se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená hydroxyskupinu s diazosloučeninou obecného vzorce /Ci-C4alkyl/N2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená hydroxyskupinu, s alkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená aminoskupinu s kyselinou dusitou vzorce
HONO za vytvoření diazoniového iontu, načež se provádí konverze tohoto iontu vodou nebo kyselinou na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená alespoň jeden ze symbolů Ra hydroxyskupinu, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená alespoň jeden ze symbolů Ra alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s koncentrovanou jodovodíkovou kyselinou, koncentrovanou bromovodíkovou kyselinou nebo s Lewisovou kyselinou, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená alespoň jeden ze symbolů Ra hydroxyskupinu, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená aminoskupinu se sloučeninou vzorce HONO za vytvoření odpovídajícího diazoniového iontu, načež se reakcí takového iontu s kyanidem měďným vytvoří sloučenina obecného vzorce I, kde znamená alespoň jeden ze symbolů Ra kyanoskupinu, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená aminoskupinu se sloučeninou vzorce HONO za vytvoření odpovídajícího diazoniového iontu, načež se reakcí takového iontu s alkylmerkaptanem s 1 až 4 atomy uhlíku připraví sloučenina
- 9 CZ 288067 B6 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená hydroxyskupinu a druhý ze symbolů Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená atom vodíku a druhý ze symbolů Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená aminoskupinu se sloučeninou vzorce HONO za vzniku odpovídajícího diazoniového iontu, načež se tento iont převádí kyselinou H3PO2 na sloučeninu obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená atom vodíku, nebo se redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů Ra znamená alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a druhý ze symbolů Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená alespoň jeden ze symbolů Ra atom vodíku, zatímco druhý znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou sloučeniny obecného vzorce I, nebo se připravuje solvát sloučeniny obecného vzorce I s vodou nebo s alkoholickým rozpouštědlem.
Nový je také farmaceutický prostředek, který obsahuje spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem sloučeninu obecného vzorce I
NRR kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, skupinu -CH2- nebo atom kyslíku,
-10CZ 288067 B6
Y spolu s atomem uhlíku, na který je vázán, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou pětičlennou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce
Ra vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a solváty.
Vynález se také týká modulace biologické odezvy 5-HT receptoru. Především se vynález týká způsobu ošetřování nejrůznějších poruch, které se mohou odstraňovat modulací 5-HT receptoru v případě savců. K těmto poruchám patří pocity úzkosti, deprese, sexuální dysfunkce, gastrointestinální poruchy, vysoký krevní tlak a poruchy chuti. Všechny tyto způsoby zahrnují použití sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená
R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu,
Ri atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu,
X skupinu -CH2- nebo atom kyslíku,
Y spolu s atomem uhlíku, na který je vázán, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou pětičlennou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce
>
vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a solváty.
V obecném vzorci I se výrazem „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ vždy míní alkylová skupina s přímým, nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Takovými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku jsou skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek-butylová a t-butylová skupina.
Y
Jak uvedeno, skupina vzorce ( )
C
I definuje substituované a nesubstituované aromatické heterocyklické pětičlenné kruhy vzorce
nebo
S výhodou jsou aromatické heterocyklické pětičlenné kruhy nesubstituované. V kruhu může však být atom vodíku na jednom nebo dvou atomech uhlíku nahrazen jakoukoliv skupinou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthio skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu.
V rámci vynálezu jsou zahrnuty nejrůznější substituce, jak shora uvedeno, oba atomy uhlíku mohou být substituovány. S výhodou však, pokud je kruh vůbec substituován, je monosubstituován. Význam výrazu „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je shora uveden. Výrazem „alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se vždy míní methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek-butoxyskupina a t-butoxyskupina. Výrazem „alkylthio skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se vždy míní methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek-butylthioskupina a t-butylthioskupina.
Výrazem „aiyl“ se vždy míní aromatická karbocyklická struktura. Jakožto příklady takové cyklické struktury se uvádějí skupina fenylová a naftylová.
Jakkoliv jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro ošetřování nejrůznějších poruch, jsou určité sloučeniny obzvláště vhodné pro modulaci funkce 5-HT|A receptoru savců.
Proto s výhodou znamená R a Ri vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a především oba tyto symboly znamenají n-propylovou skupinu.
Y
Skupina vzorce ( ) je s výhodou nesubstituovaná isoxazol-3-ylová skupina nebo isoxazo- Ιέ
I
5-ylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají asymetrický atom uhlíku, označený v následujícím obecném vzorci I hvězdičkou
Proto každá sloučenina může existovat ve formě svých jednotlivých d-stereoisomerů a 1stereoisomerů a také v racemické směsi takových isomerů. Sloučeniny podle vynálezu tedy zahrnují nejen dl-racemáty, ale také své opticky aktivní d-isomery a 1-isomery.
Jak shora uvedeno, zahrnuje vynález také farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Jelikož jsou sloučeniny obecného vzorce I aminy, jsou svojí povahou zásadité a mohou proto reagovat s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami za vzniku farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami. Jelikož jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu za teploty místnosti zpravidla oleje, je výhodné převádět volné aminy na jejich odpovídající adiční sůl s kyselinou pro snadnější zacházení s těmito sloučeninami a pro jejich snadnější podávání, jelikož adiční soli s kyselinami jsou obvykle tuhé za teploty místnosti. Kyselinami běžně používanými pro tento účel jsou anorganické kyseliny, například chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná a podobné anorganické kyseliny a organické kyseliny, například kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, šťavelová, p-bromofenylsulfonová, karboxylová, jantarová, citrónová, benzoová, octová a podobné kyseliny. Jakožto takové farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se příkladně uvádějí sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorobenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, γ-hydroxybutyrát, glykollát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandelát.
Výhodnými jsou farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou minerální, jako chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou nebo organickou jako maleinovou.
Kromě toho některé tyto soli mohou vytvářet solváty s vodou nebo s organickými rozpouštědly, jako s ethanolem. Takové solváty vynález rovněž zahrnuje.
-13CZ 288067 B6
Jako objasnění sloučenin podle vynálezu obecného vzorce Ise uvádějí například
2- ethylamino-8-/isoxazol-3-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen;
3- /di-n-propylamino/-5-/isoxazol-3-yl/chroman;
3- /di-n-propylamino/-5-/isoxazol-5-yl/chroman.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -CH2- se mohou připravovat přes 8-brom-2-tetralon. 8-Brom-2-tetralon se pak redukčně aminuje žádaným aminem pro vytvoření žádaného 2-amino-8-bromtetralinu jakožto meziproduktu. 8-Bromový meziprodukt se pak používá v nejrůznějším sledu reakcí pro přípravu sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, jsou dostupné jako shora uvedeno, avšak za použití v poloze 5 substituovaného 3-chromanonu. Tato molekula se může připravovat sledem reakcí vycházejícím z m-bromfenolu. m-Bromfenol se zpracovává allylbromidem v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku allyl-3-bromfenyletheru. Ether se pak převádí na 2-allyl-3-bromfenol po zahřátí v přítomnosti Ν,Ν-dimethylanilinu. Fenol, po reakci s ethylchloracetátem, se převádí na ethylester 2-allyl-3-/karboxymethoxy/brombenzenu. Po oxidaci ozonem se provádí redukční zpracování, allylskupina se převádí na formylmethylový substituent, který se pak dále oxiduje za použití Jonesova činidla na karboxymethylový substituent, přičemž konečným produktem je ethylester /2-karboxymethyl-3-brom/fenoxyoctová kyselina. Skupina karboxylové kyseliny této sloučeniny se esterifikuje terc.-butylacetátem a koncentrovanou kyselinou sírovou za vzniku ethylesteru kyseliny 3-brom-2-/karbo-tbutoxymethyl/fenoxyoctové. V přítomnosti t-butoxidu draselného se diester cyklizuje za vzniku
4- t-butoxykarbonyl-5-brom-3-chromanonu. Po míchání při teplotě místnosti v přítomnosti kyseliny se tato sloučenina převádí na 5-brom-3-chromanon.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou syntetizovat reakcí halogen /nebo trifluormethylsulfonoxy/heterocyklické sloučeniny /popřípadě s dalšími substituenty/ se sloučeninou obecného vzorce
kde znamená M Li, Mg/halogen/, Sn/alkyl/3, Zn/halogen/, Hg/halogen/ nebo BO2H2 v přítomnosti sloučenin palladia nebo niklu jakožto katalyzátoru například Pd/PPh3/4, PdCI2, Pd/PPh^CL, acetylacetonát niklu, NiCl2/PPh2/2.
Lithiové a hořčíkové reagenční činidlo se připravuje reakcí vhodné sloučeniny substituované chlorem, bromem nebo jodem s organolithiovým činidlem a kovovým hořčíkem v rozpouštědle, jako je například ether nebo tetrahydrofuran. Reakční činidla na bázi zinku, cínu a rtuti se připravují reakcí lithiovaného heterocyklu s derivátem zinku, cínu nebo rtuti, jako je například chlorid zinečnatý, chlortrialkylcíničitan a chlorid rtuťnatý. Deriváty kyseliny borité se připravují reakcí lithiového činidla s trimethyiboráty a kyselou hydrolýzou získaných esterů kyseliny boru /-BO2H2/.
Nebo se organokovové činidlo odvozuje od heterocyklu /popřípadě s přídavnými substituenty, který se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce
- 14CZ 288067 B6
kde znamená Q brom, jod nebo trifluormethylsulfonylovou skupinu v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia nebo niklu, například sloučenin paladia Pd/PPh3/4, PdCl2, Pd/PPhjACfy niklacetylacetonátu, NiCh/PPh^.
Kovem v organokovovém derivátu heterocyklu může být lithium, hořčík /Grignardovo činidlo/, zinek, cín, rtuť nebo kyselina boru /-BO2H2/. Činidla na bázi lithia a hořčíku se připravují reakcí vhodně chlorem, bromem nebo jodem substituovaného heterocyklu s organolithiovým činidlem nebo s kovovým hořčíkem. Nebo se lithiované heterocykly mohou připravovat zpracováním heterocyklu silnou zásadou, jako je alkyllithiumdiisopropylamid nebo lithiumdiisopropylamid. Činidla na bázi zinku, cínu a rtuti se připravují reakcí lithiovaného heterocyklu s derivátem zinku, cínu nebo rtuti, jako je například chlorid zinečnatý, chlortrialkylciničitan nebo chlorid rtuťnatý. Deriváty kyseliny boru /-BO2H2/ se připravují reakcí lithiového činidla s trimethylborátem a kyselou hydrolýzou získaného esteru.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou také připravovat cykloadiční sloučeniny obecného vzorce
s 1,3 dipólem následujícího typu:
+T=U-V-, kde T, U a V odpovídají
T U V
CRg N O za vzniku produktů následujícího typu:
-15CZ 288067 B6
přičemž znamená Rg atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu a 5 fenylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou dostupné nejrůznějšími reakcemi. Dále se uvádí obecné schéma přípravy sloučenin obecného vzorce I. Symboly Ra a Rb mají vždy následující význam
Ra atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, kyanoskupina nebo fenylová skupina,
Rb atom vodíku nebo alkylová skupina.
-16CZ 288067 B6
Schéma I:
°Y^A. Ar
1. zásaďa
2. F^CCORc
Ar
H2NOH
OH I
Ar
1. záaaďa
Z R,COORe /nebo HCONMťb)
3. H3O*
SMe QjPwCHSMe J dmf ArCHO ----—
Ar
OHC
NHjOH
Ar
POCI3
Shora uvedené způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vedou ke sloučeninám, kde heteroaromatický kruh může být nesubstituován nebo může být substituován. Následující obecné reakce představují metodiku k zavedení, k výměně a k odstranění substituentu na heterocyklickém jádru. Přídavné takové způsoby jsou uvedeny v publikaci Comprehensive Organic Transformations Richard C. Larocke, VCH Publishers, lne., New York /1989/.
V následujícím textu znamená Ar heterocyklický systém vázaný na atom uhlíku v poloze 8 2aminotetralinového kruhového systému a na atom uhlíku v poloze 5 3-aminochromanového kruhového systému.
- 17CZ 288067 B6
A. O/C!-C4 alkyl/:
Ar'X -> ArOR' R'O-, CuJ, /DMF, nebo DMAc, nebo NMP/, Δ
ArOH -» ArOR' zásada, R'X'; nebo CH2N2
B. Hydroxysubstituent:
Ar'NH2 —> ArOH' ArOMe—> ArOH l.HONO; 2. H3O+, Δ 48% HBr, Δ; nebo BBr3
C. Kyanosubstituent:
AťNH2^· Ar'CN AťX' ->ΑγΤΝ 1. HONO; 2. CuCN CuCN, /DMF, nebo DMAc, nebo NMP/, Δ nebo CN-, Δ
D. S/Ci-C4 alkyl/:
Ar'NH2—> Ar'SR' Ar'X' —>Ar'SR' l.HONO; 2. R'SH, zásada R'S-, Cul, /DMF, nebo DMAc, nebo NMP/, Δ
E. Aminosubstituent:
Ar'NO2-^ Ar'NH2 H2, katalyzátor /například Pt nebo Pd/
F. Vodík jako substituent:
AťX' —>Ar'H H2, katalyzátor; nebo R'3SnH, 2,2'-azobis/2-methylpropionitril/ Δ
ArOH -> Ar'H 1. 5-chlor-l-fenyltetrazol, 2. H2, katalyzátor
Ar'NH2—>Ar'H Ar'-CH2Ph -> Ar'H 1. HONO, 2. H3PO2 H2, katalyzátor /například Pd/ /v případě, že benzylová skupina je vázána na atom dusíku v heterocyklické skupině/
Ar'SR' -> Ar'H Raneyův nikl
Opticky aktivní isomery racemátů podle vynálezu spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Takové opticky aktivní isomery se mohou připravovat ze svých příslušných opticky aktivních prekurzorů shora uvedenými postupy nebo rozdělením racemických směsí. Toto rozdělení racemických směsí se může provádět v přítomnosti vhodného činidla, chromatografícky nebo opakovanou krystalizaci. Obzvláště výhodným rozdělovacím činidlem jsou d- a 1-kyselina vinná, d- a 1kyselina ditoluoylvinná a podobné kyseliny.
Obzvláště vhodným způsobem výroby opticky aktivních isomerů sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I je způsob přes v poloze 8 substituované 2-tetralony a přes v poloze 5 substituované 3-chromanony. Každý z těchto meziproduktů se může redukčně alkylovat opticky aktivním alfa-fenethylaminem, načež se získaná směs diastereomerů dělí o sobě známými způsoby, například chromatografícky. Odštěpením alfa-fenethylového podílu se získají odpovídajícím způsobem substituovaný, opticky aktivní 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen nebo 3-aminochroman.
Podmínky, potřebné pro odstranění fenethylového podílu jsou poměrně tvrdé a mohou vést k rozrušení integrity tetralinového jádra nebo chromanové molekuly. Zjistilo se, že se takové odštěpení může provádět mnohem jednodušším a účinnějším způsobem vyžadujícím toliko mírné
-18CZ 288067 B6 podmínky při odštěpování, jestliže se použije jakožto příslušného α-fenethylaminu p-nitro-afenethylaminu.
Odštěpení p-nitro-a-fenethylového podílu se provádí redukcí p-nitroskupiny a následnou kysele katalyzovanou solvolyzou získaného p-amino-a-fenethylového podílu. Redukce nitroskupiny se může provádět použitím nejrůznějších reakčních činidel včetně například chloridu titanitého, lithiumaluminiumhydridu nebo systému zinek/kyselina octová nebo katalytickou hydrogenací. Solvolytické odštěpování přichází v úvahu tehdy, když se zpracovává monohydrochlorid /nebo jiná monobazická sůl/ redukčního produktu vodou nebo alkoholem při teplotě místnosti nebo v některých případech při zvýšených teplotách. Za obzvláště vhodných podmínek pro odstranění p-nitro-a-fenethylového podílu se provádí hydrogenace aminmonohydrochloridu v methanolu na platinovém katalyzátoru.
Jak shora uvedeno, sloučeninami, které jsou vysoce hodnotnými meziprodukty pro sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, jsou 8-bromtetraliny. Zjistilo se, že 8-bromsloučeniny ve své opticky aktivní formě nejsou dostupné rutinním způsobem, mohou se však připravovat za použití p-nitro-a-fenethylaminu.
Sloučeniny, používané jakožto počáteční výchozí látky při přípravě sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, jsou o sobě známy a mohou se připravovat snadno standardními způsoby, známými pracovníkům v oboru.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se připravují zpravidla reakcí 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu nebo chromanu podle vynálezu s ekvimolámím množstvím nebo nadbytkem příslušné kyseliny. Tato činidla se uvádějí v reakci se společným rozpouštědlem, jako je například diethylether nebo benzen a soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až 10 dní a mohou se izolovat filtrací.
Následující příklady 8, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 a 31 sloučeniny podle vynálezu a způsob jejich přípravy blíže objasňují a nejsou míněny jako omezení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-l ,2,3,4-tetrahydronaftalenu
Sodík /1,4 g, 62,5 mmol/ se rozpustí v ethanolu /100 ml/ a přidá se hydroxylaminhydrochlorid /4,3 g, 62,5 mmol/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a filtruje se k odstranění chloridu sodného. Filtrát se přidá do roztoku 2-di-n-propylamino-8-kyano1,2,3,4-tetrahydronaftalenu /3,2 g, 12,5 mmol/ v ethanolu /50 ml/. Reakční směs se míchá při teplotě 75 °C po dobu 64 hodin, vlije se do zředěného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentruje se, čímž se získá 3,5 g surového produktu. Čištěním bleskovou chromatografií za použití 5 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím stopy hydroxidu amonného jakožto elučního činidla se získá 1,37 g 2—di— n-propylamino-8-/iminohydroxyimino/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Tento produkt /0,5 g; 1,7 mmol/ se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu /THF/, načež se přidá 0,14 ml /1,7 mmol/ pyridinu. Do směsi se pak vnese 180 mg /2,1 mmol/ směsného anhydridu kyseliny octové a kyseliny mravenčí. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a pak se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Přidá se triethylamin /1 ekvivalent/ a 1,2 ekvivalenty směsného anhydridu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, načež se míchá při teplotě místnosti po dobu
-19CZ 288067 B6 jednoho týdne. Směs se pak vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 480 mg zbytku.
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 3% methanolu v methylenchloridu, obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Spojí se vhodné frakce /Rf = 0,7, eluční prostředek 5 % methanolu v methylenchloridu se stopami hydroxidu amonného/, čímž se získá 130 mg žádané sloučeniny. MS /FD/: 300/100/
Příklad 2
Příprava maleátové soli 2-di-n-propylamin-8-/5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-l,2,3,4~tetrahydronaftalenu
2-Di-n-propylamino-8-/iminohydroxyimino/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /290 mg; 1,0 mmol/, připraveného podle příkladu 1, rozpuštěného v ethanolu se přidá do ethanolu, obsahujícího ethoxid sodný, který se připraví přidáním 30 mg /1,25 mmol/ sodíku do ethanolu. Celkové množství ethanolu v získané směsi je 15 ml. Přidá se methylbenzoát /1,2 ml, 10,0 mmol/ a směs se udržuje na teplotě 70 °C po dobu dvou hodin, přičemž se směs mírně zakalí. Směs se vlije do vody a pak se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,0 g oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 3:1 hexanu a ethylacetátu obsahujícího stopy hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 300 mg pevné látky. Část materiálu se převede na maleátovou sůl a překrystaluje se ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá 145 mg žádané sloučeniny ve formě bílého prášku o teplotě tání 101 až 102 °C.
Analýza:
vypočteno C 68,41; H 6,77; N 8,55;
nalezeno C 68,37; H 6,44; N 8,65.
Příklad 3
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/fur-3-yl/-l ,2,3,4-tetrahydronaftalenu
2-Di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /1,0 g; 3,2 mmol/ se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a přidá se 94 mg /3,9 mmol/ hořčíkových hoblin. Směs se vaří pod zpětným chladičem a přidá se pár kapek dibromethanu k iniciaci Grignardovy reakce. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se přidá do roztoku 9,58 ml /6,4 mmol/ 3bromfuranu a 36 mg /0,03 mmol/ sloučeniny niklu vzorce Ni/PPh3/4 ve 20 ml toluenu, ochlazené na teplotu 0 °C po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin, načež se přidá dalších 0,58 ml 3-bromfuranu a 35 mg sloučeniny niklu vzorce Ni/PPh^. Když průběh reakce ustane, přidá se 210 mg /0,3 mmol/ sloučeniny niklu Ni/PPh3/2CI2 a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se pak vlije do vody a hodnota pH se nastaví na 10 hydroxidem amonným. Směs se extrahuje methylenchloridem, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 0,8 g zbytku.
Zbytek se čistí dvakrát na silikagelovém sloupci za použití směsi 4:1 hexanu a etheru, čímž se získá 50 mg čisté žádané sloučeniny. MS/FD/: 297/100/
-20CZ 288067 B6
Příklad 4
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/fur-2-yl/-l,2,3,4—tetrahydronaftalenu
Furan /0,3 ml; 3,9 mmol/ se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se ochladí na teplotu -20 °C, načež se přidá 3,2 ml /3,9 mmol; 1,2 M v hexanu/ n-butyllithia. Směs se míchá při teplotě -20 °C po dobu tří hodin. Roztok se přidá v průběhu 15 minut do refluxované směsi 1,0 g /3,2 mmol/ 2-di-n-propylamino-8-brom-í,2,3,4-tetrahydronaftalenu a 190 mg /0,16 mmol/ Pd/PPh3/4 v 50 ml toluenu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu tří hodin, načež se analýzou chromatografií v tenké vrstvě zjistí, že je reakce ukončena z 30 %. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se 85 mg sloučeniny palladia Pd/PPh3/4 a směs se udržuje na teplotě zpětného toku. Jiné 1,2 ekvivalenty vytvořeného furanylového aniontu se ochladí na teplotu -78 °C a pomalu se přidají do reakční směsi vařené pod zpětným chladičem. Získaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodin, načež se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se pak vlije do 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a přidá se ether. Etherová vrstva se oddělí a extrahuje se dvakrát 10% kyselinou chlorovodíkovou. Hodnota pH vzniklé vodné vrstvy se pak nastaví na 12 hydroxidem amonným a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se pak vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 0,74 g hnědého oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 1 % methanolu v methylenchloridu, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 160 mg žádané sloučeniny. /Rf = 0,33 v systému 2 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím stopu hydroxidu amonného/.
Příklad 5
Maleátová sůl 2-di-n-propyIamino-8-/l-methylpyrazol-3-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu a hydrobromidová sůl 2-di-n-propylamino-8-/l-methylpyrazol-5-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Roztok n-butyllithia /1,6 M v hexanu, 15,1 ml, 24,2 mmol/ se přidá do roztoku 8-brom-2-di-npropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /5,0 g, 16,1 mmol/ v tetrahydrofuranu /50 ml/ při teplotě -78 °C a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při této teplotě -78 °C. Plynný oxid uhličitý se probublává reakční směsí při teplotě -78 °C až do rozplynutí vytvořené tmavě fialové barvy. Přidá se methyllithium /1,4 M v etheru, 23 ml/. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se míchá po dobu dalších 10 minut při teplotě místnosti, přičemž se v této době ztratí růžové zabarvení. Přidá se dalších 10 ml methyllithiového roztoku a reakční směs opět zrůžoví. Po 15 minutách se růžové zabarvení ztratí a přidá se dalších 10 ml methyllithiového roztoku. Reakční směs se vlije na led, okyselí se chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se etherem. Vodná vrstva se alkalizuje a extrahuje se methylenchloridem. Zásadité extrakty se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentrují se, čímž se získá 3,8 g surového produktu. Čištěním bleskovou chromatografií na silikagelu za použití systému 2:1 hexan:ether obsahujícím stopu hydroxidu amonného se získá 2-di-n-propylamino8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ve formě žlutého oleje /2,7 g, 61 %/.
2-Di-n-propylamino-8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /3,0 g, 11,0 mmol/ se rozpustí ve 125 ml toluenu, načež se přidá 4,6 ml /27,5 mmol/ tris/dimethylamino/metanu. Směs se udržuje přes noc na teplotě 80 °C, načež se odpaří a zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu. Přidá se methylhydrazin /2,9 ml, 54,9 mmol/. Směs se vaří po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se pak vlije do vody a vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se vysuší síranem sodným a opaří se, čímž se získá 3,7 g zbytku, který obsahuje obě žádané sloučeniny.
-21 CZ 288067 B6
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 2 % methanolu v methylenchloridu obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 2,1 g isomeru, obsaženého ve větším množství 2-di-n-propylamino-8-/l-methylpyrazol-3-yl/-l,2,3,4tetrahydronaftalen /Rf=0,31 v systému 2% methanolu v methylenchloridu obsahujícím stopu hydroxidu amonného/. Tento produkt se převede na maleátovou sůl a sůl se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá 2,3 g bílých krystalů o teplotě tání 139,5 až 150,5 °C. MS/FD/: 311/100/
Analýza: vypočteno: C 67,42; H 7,78; N 9,83;
nalezeno: C 67,62; H 7,81; N 9,80.
Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 165 mg isomeru obsaženého v menším množství, 2-di-npropylamin-8-/l-methylpyrazol-5-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen. /Rf=0,27 v systému 2% methanolu v methylenchloridu obsahujícím stopu hydroxidu amonného/. Hydrobromidová sůl tohoto produktu se připraví a překrystaluje se ze směsi methanolu a ethylacetátu, čímž se získá 30 mg pevné látky o teplotě tání 203 až 204 °C. MS/FD/: 311/100/.
Analýza: vypočteno: C 50,76; H 6,60; N 8,88 nalezeno: C 50,09; H 6,61; N 8,65.
Příklad 6
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/5-hydroxypyrazol-3-yl/-l, 2,3,4-tetrahydronaftalenu
Do roztoku 8-brom-2-di-n-propylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /1,0 g, 3,22 mmol/ v tetrahydrofuranu /50 ml/ o teplotě -78 °C se přidá roztok n-butyllithia v hexanu /1,1 M, 4,4 ml, 1,5 ekv./. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu jedné hodiny a oxid uhličitý se nechává probublávat reakční směsí. Vzniklá směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po odstranění těkavých podílů z reakční směsi se hnědý olej nechá vtéci do vody a směs se promyje etherem. Organická fáze se vyhodí a vodná vrstva se zkoncentruje a vyjme se do methanolu. Plynný chlorovodík se nechává probublávat roztokem a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do vody /50 ml/, alkalizuje se hydrogenuhličitanem sodným /vodným/ a extrahuje se etherem. Etherový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá 1 g černého oleje. Čištěním bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému 4:1 hexan:ethylacetát se získá 440 mg 2di-n-propylamino-8-/methoxykarboxy 1/-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Připraví se LDA roztok ze 17 mmol, 2,42 ml diisopropylaminu a 17 mmol /17 ml, 1 M/ nbutyllithia při teplotě -78 °C. LDA roztok se nechá ohřát na teplotu -20 °C v průběhu 30 minut a opět se ochladí na -78 °C před přidáním 2,83 ml /20,96 mmol/ t-butylacetátu. Po 10 minutách, 440 mg /1,47 mmol/ 2-di-n-propylamino-8-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu se přidá ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a nechá se míchat po dobu tří dnů.
Vzniklá směs se vlije do vody /50 ml/ a extrahuje se methylenchloridem /3 x 50 ml/. Extrakt se vysuší /síranem hořečnatým/ a zkoncentruje se, čímž se získá 1,8 g oleje. Čištěním bleskovou sloupcovou chromatografií za použití systému 10% methanolu v dichlormethanu, se získá 160 mg 2-di-n-propylamino-8-/t-butoxykarbonylacetyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě žlutého oleje.
Hydrazin /1 ml, 32 mmol/ se přidá do roztoku 500 mg /1,34 mmol/ 2-di-n-propylamino-8-tbutoxykarbonylacetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu v 25 ml methanolu a míchá se při teplotě
-22CZ 288067 B6 místnosti po dobu 24 hodin. Produkt se izoluje zkoncentrováním reakční směsi a následnou bleskovou chromatografií za použití jakožto elučního činidla systému 1:1 methylenchlorid:methanol a následnou krystalizaci ze systému methanokethylacetát, čímž se získá produkt o teplotě tání 214 až 216 °C.
Analýza:
vypočteno: C 72,81, H 8,68, N 13,41;
nalezeno: C 73,01, H 8,81, N 13,27.
Příklad 7
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/5-methoxypyrazol-3-yl/-l, 2,3,4-tetrahydronaftalenu
Roztok 20 mmol diazomethanu se připraví přidáním 4,29 g /29 mmol/ l-methyl-3-nitro-lnitrosoguanidinu do 25% roztoku hydroxidu draselného /10 ml/ a ethyletheru /30 ml/ v ledové lázni. Etherová fáze se dekantuje do roztoku 25 ml methanolu obsahujícího 400 mg /1,28 mmol/ 2-di-n-propylamÍno-8-/5-hydroxypyrazol-3-yl/-l ,2,3,4-tetrahydronaftalenu. Žádaná sloučenina se izoluje zkoncentrováním reakční směsi a čištěním 500 mg hnědého oleje bleskovou sloupcovou chromatografií za použití jakožto elučního systému směsi 9:1 methylenchloridu a methanolu. Získá se 190 mg produktu. Podle FAB spektra zjištěno 328.
Příklad 8
Příprava maleinové soli 2-di-n-propylamino-8-/isoxazol-5-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu
Roztok 2-di-n-propylamino-8-acetyl-l ,2,3,4-tetrahydronaftalenu /0,3 g, 1,1 mmol/, připravený podle příkladu 5 a tris/dimethylamino/methanu /0,32 g, 2,2 mmol/ v toluenu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a při teplotě 60 °C po dobu 18 hodin. Přidá se další alikvot tris/dimethylamino/methanu /0,16 g, 1,1 mmol/ a reakční směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu dalších dvou hodin. Reakční směs se zkoncentruje, čímž se získá 2-di-n-propylamino-8/l-oxo-3-/dimethylamino/prop-2-eyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /0,39 g/ ve formě viskózního oranžového oleje.
Hydroxylaminhydrochlorid /0,32 g, 4,6 mmol/ se přidá do roztoku 2-di-n-propylamino-8-/loxo-3-/dimethylamino/prop-2-enyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /0,75 g, 2,29 mmol/ v kyselině octové /5 ml/ a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve vodě. Roztok se alkalizuje přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se, čímž se získá viskózní, světle oranžový olej. Připraví se maleátová sůl. Krystalizaci ze systému ethanol/ether se získá žádaná sloučenina ve formě bílých krystalů /0,24 g/ o teplotě tání 136 až 138 °C. Překrystalováním soli z ethanolu se získají bezbarvé krystaly /155 g/ o teplotě tání 139 až 141 °C.
Analýza:
vypočteno: C 66,65; H 7,29; N 6,76;
nalezeno: C 66,86; H 7,33; N 6,79.
-23CZ 288067 B6
Příklad 9
Příprava hydrochloridové soli 2-di-n-propylamino-8-/thiazol-2-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaflalenu
Thiazol /0,46 ml; 6,5 mmol/ se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se ochladí na teplotu -78 °C, načež se přidá n-butyllithium /6,5 mmol; 1,0 M v hexanu/. Směs se nechá ohřát na teplotu -20 °C a pak se opět ochladí na teplotu -78 °C. Vzniklá směs se pomalu přidá do směsi vařené pod zpětným chladičem 1,0 g /3,2 mmol/ 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4tetrahydronaftalenu a 370 mg /0,3 mmol/ Pd/Ph3P/4 v 50 ml toluenu. Přidá se dalších 10 ml tetrahydrofuranu do směsi k dosažení dokonalého převedení materiálů do reakční směsi. Zaznamenává se nepatrná reakce, pokud vůbec k nějaké reakci dojde. Aniont thiazolu se ani nevytvoří ani se nerozloží. Jiné dva ekvivalenty thiazolu se zpracovávají N-butyllithiem ve 20 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Vzniklá směs, světle žluté suspenze, se přidá do reakční směsi, vařené pod zpětným chladičem a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 45 minut a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs, nyní černá, se vlije do 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a promyje se etherem. Vodná vrstva se oddělí, alkalizuje se chloridem amonným a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,6 g tmavohnědého oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se gradientem 3:1 až 1:1 hexanu a etheru, obsahujícího stopu hydroxidu amonného. Frakce 12 až 16 se spojí, čímž se získá 120 mg hnědého oleje.
Olej se převede na hydrobromidovou sůl a sůl se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu, čímž se získá 45 mg žádané sloučeniny ve formě tříslově zbarvených krystalů.
Analýza: vypočteno: C 47,91, H 5,93, N 5,88 nalezeno: C 47,62, H 6,10, N 6,15.
Příklad 10
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/2-aminothiazol-4-yl/-l, 2,3,4-tetrahydronaflalenu
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /1,3 g; 4,8 mmol/ /připravený způsobem popsaným v příkladu 5/ v 15 ml kyseliny octové a přidá se 1,2 ml /5,7mmol/ směsi 31% bromovodíku a kyseliny octové a pak 0,29 ml bromu v kyselině octové. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, načež se odpaří a zbytek se rozpustí v methanolu. Přidá se thiomočovina /0,4 g, 5,2 mmol/ a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin a pak se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou dnů. Směs se vlije do vody a hodnota pH se upraví na 12 hydroxidem amonným.
Směs se pak extrahuje methylenchloridem a extrakt se suší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,7 g produktu.
Produkt se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se systémem 2:1 ether a hexan, obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 0,87 g žádané sloučeniny. /Hodnota Rf = 0,27 v systému ether a hexan, obsahujícím stopu hydroxidu amonného/.
Připraví se maleátová sůl. Krystalizaci z ethanolu se získá maleátová sůl ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání je 147 až 149 °C.
-24CZ 288067 B6
Analýza:
vypočteno C 55,95; H 6,43; N 7,24;
nalezeno C 56,17; H 6,23; N 7,15.
Příklad 11
Příprava p-toluensulfonátové soli 2-di-n-propylamino-8-/thiazol-4-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu
Do 5 ml 85% kyseliny fosforečné se přidá 0,87 g /2,6 mmol/ 2-di-n-propylamino-8-/2aminothiazol-4—y 1/-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu /dojde k nepatrnému rozpuštění/. Rozpouštědlo se pak obmění přidáním 20 ml 35% kyseliny sírové. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se koncentrovaný vodný roztok 460 mg /6,6 mmol/ dusitanu sodného injekční stříkačkou pod povrch reakční směsi. Směs se pomalu přidá do 20 ml 50% kyseliny fosfomé o teplotě 0 °C a reakční směs se pak ohřeje na teplotu místnosti na dobu jedné hodiny. Směs se vlije na led a hodnota pH se upraví na 11 hydroxidem amonným. Směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 0,7 g zbytku.
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se systémem 2:1 hexan a ether obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodná frakce se spojí, čímž se získá 350 mg oleje. Tento materiál se převede na p-toluensulfonátovou sůl a překrystaluje se ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 220 mg tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 143 až 144 °C. MS/FD/: 315/100/.
Analýza:
vypočteno /. 1 /3 H2O/:
C 63,38; H 7,09; N 5,69; nalezeno C 63,29; H 7,01; N 5,67.
Příklad 12
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/chinol-2-yl/-l, 2,3,4-tetrahydronaftalenu
Přidá se /1 g, 3,22 mmol/ do směsi pod zpětným chladičem hořčíkových třísek /120 mg, 4,9 mmol/ v 50 ml tetrahydrofuranu. Vytvoření Grignardova činidla se iniciuje přidáním 0,2 ml 1,2-dibromethanu /0,002 mmol/. Po 1,5 hodinách se přidá 220 mg /0,33 mmol sloučeniny niklu Ni/PPh^Ch v 10 ml tetrahydrofuranu a pak se přidá 800 mg /4,89 mmol/ 2-chlorchinolinu. Roztok se dále vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 minut, načež se ochladí, vlije se do vody a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se, čímž se získá 2,1 g černého oleje. Surový produkt se čistí dvojí bleskovou chromatografií. V prvním případě se provádí eluce systémem 1:1 hexany:ether a ve druhém případě se provádí eluce systémem 20:1 methylenchlorid:methanol. Jakožto produkt se získá 130 mg žádané sloučeniny. Po překrystalování ze systému ethanol a voda se získá 66 mg pevné látky o teplotě tání 82 °C.
Analýza:
vypočteno /.1/3 H2O/:
C 82,37; H 8,48; N 7,68; nalezeno: C 82,33; H 8,44; N 7,73.
-25CZ 288067 B6
Příklad 13
Příprava hydrobromidové soli 2-di-n-propylamino-8-/chinol-3-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Do směsi vařené pod zpětným chladičem 520 mg /21 mmol/ hořčíku 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 5 g /16,13 mmol/ 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu. Grignardovo činidlo se vytvoří po dvou hodinách varu pod zpětným chladičem a pak se injekční stříkačkou přidá 1,05 g /1,6 mmol/ sloučeniny niklu Ni/PPh3/2CI2 ve 25 ml tetrahydrofuranu. Po 5 minutách se přidá 3-bromchindin /3 ml, 21 mmol/ ve 25 ml tetrahydrofuranu. Reakce pokračuje za varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny.
Po ochlazení se roztok vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Po usušení síranem sodným a zkoncentrování se získá 7,2 g černého oleje. Tento materiál se čistí bleskovou sloupcovou chromatografii za použití jakožto elučního systému směsi 1:1 etheru a hexanů.
Část tohoto produktu /500 mg/ se použije pro přípravu hydrobromidové soli. Po překrystalování z methanolu a z etheru se získá 423 mg produktu o teplotě tání 200 °C.
Analýza pro 2HBr sůl: vypočteno: C 57,71; H 6,20; N 5,38;
nalezeno: C 57,75; H 6,27; N 5,34.
Příklad 14
Příprava oxalátové soli 2-di-n-propylamino-8-/pyrid-3-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
2-Di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /5 g, 16,12 mmol/ v 50 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidá do směsi vařené pod zpětným chladičem 500 mg /20 mmol/ hořčíku v 50 ml tetrahydrofuranu. Vytvořené Grignardova činidla iniciuje přidání kapky 1,2-dibromethanu. Vaří se pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin a pak se přidá 1,05 g /1,6 mmol/ sloučeniny niklu Ni/PPh3/2CI2 ve 256 ml tetrahydrofuranu a 3 ml /31,7 mmol/ 3-brompyridinu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Vaří se pod zpětným chladičem po dobu dalších 15 minut a pak se směs ochladí, vlije se do hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se, čímž se získá 10,2 g černého oleje. Surový produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatografii za použití systému 1:1 ether:hexan jakožto rozpouštědla, čímž se získá 1,05 g volné zásady žádané sloučeniny.
Vytvoří se sůl šťavelové kyseliny a překrystaluje se ze systému aceton/ether, čímž se získá 173 mg produktu o teplotě tání 135 °C.
Analýza:
vypočteno: C 69,32; H 7,59; N 7,03;
nalezeno: C 68,94; H 7,62; N 6,90.
Příklad 15
Příprava oxalátové soli 2-di-n-propylamino-8-/pyrid-2-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
2-Di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /5 g, 16,72 mmol/ v 50 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidá do směsi, vařené pod zpětným chladičem 500 mg /20 mmol/ hořčíkových hoblin v 50 ml tetrahydrofuranu. Iniciace Grignardova činidla se provádí kapkou 1,2
-26CZ 288067 B6 dibromethanu. Pokračuje se ve vaření pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, načež se přidá 1,05 g /1,6 mmol/ sloučeniny niklu Ni/PPh^Ch ve 25 ml tetrahydrofuranu a 3 ml /31,7 mmol/ 2-brompyridinu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dalších 15 minut, načež se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se, čímž se získá 10,5 g černého oleje.
Čištění tohoto oleje se provádí bleskovou chromatografii za eluování systémem 1:1 hexan:ether, čímž se získá 1,5 g volné zásady žádané sloučeniny. Připraví se sůl kyseliny šťavelové a překrystaluje se ze systému aceton/ether, čímž se získá 215 mg hnědého prášku o teplotě tání 135 °C.
Analýza:
vypočteno: C 69,32; H 7,59; N 7,03;
nalezeno: C 69,12; H 7,64; N 6,88.
Příklad 16
Příprava oxalátové soli 2-di-n-propylamino-8-/pyrid-4-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
2-Di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /5 g; 16,12 mmol/ v 50 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidá do směsi vařené pod zpětným chladičem 500 mg /20 mmol/ hořčíkových hoblin v 50 ml tetrahydrofuranu. K iniciaci Grignardova činidla dochází kapkou 1,2— dibromethanu. Ve vaření pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu dalších dvou hodin, načež se přidá 105 g /1,6 mmol/ sloučeniny niklu Ni/PPh^Ch ve 25 ml tetrahydrofuranu a 3 ml /21,2 mmol/ 4-chlorpyridinu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dalších 1,5 hodin, načež se ochladí, vlije se do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se, čímž se získá 9,7 g černého oleje.
Čištění se provádí bleskovou sloupcovou chromatografii za eluování systémem 1:1 hexany:ether. Získá se volná báze žádané sloučeniny /850 mg/. Připraví se sůl kyseliny šťavelové /206 mg/ a překrystaluje se ze systému methanol/ether. Získá se produkt o teplotě tání 191 °C.
Analýza:
vypočteno: C 69,32; H 7,59; N 7,03;
nalezeno: C 69,47; H 7,55; N 6,99.
Příklad 17
Příprava hydrochloridové soli 2-di-n-propylamino-8-/indoxazin-3-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /1,0 g; 3,22 mmol/ v tetrahydrofuranu /25 ml/. Ochladí se na teplotu -78 °C a přidá se 2,5 ml n-butyllithia /1,27 M v hexanu/. Po jedné hodině se přidá o-fluorbenzoylchlorid /0,38 ml, 3,22 mmol/. Směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě -78 °C, načež se reakční směs rychle ochladí přidáním vody o teplotě -78 °C. Reakční směs se alkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Zásaditý extrakt se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentruje se, čímž se získá 2,0 g surového zbytku. Čištěním tohoto materiálu bleskovou sloupcovou chromatografii za použití systému 1:1 ether:hexan obsahujícího stopu hydroxidu amonného jakožto rozpouštědla, se získá 2-di-n-propylamino-8-/2'-fluorbenzoyl/-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen /340 mg/.
-27CZ 288067 B6
Do 47,5 mg acetonoximu /0,65 mmol/ v 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 73 mg /0,65 mmol/tbutoxidu draselného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, načež se přidá injekční stříkačkou 210 mg 2-di-n-propylamino-8-/2'-fluorbenzoyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu v tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu tří hodin, načež se ochladí a vlije se do vodného roztoku chloridu amonného. Směs se pak extrahuje etherem a extrakt se vysuší a zkoncentruje se, čímž se získá 343 mg 2-di-n-propylamino-8-[2[/isopropylidenamino/oxy]benzoyl]-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Získaná sloučenina se vmíchá pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodin do směsi 10 ml 5% kyseliny chlorovodíkové a 10 ml ethanolu, načež se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se pak vlije do vody, alkalizuje se hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá 219 mg nečistého produktu. Zbytek se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií za použití systému 1:1 methylenchlorid:methanol jakožto rozpouštědle, čímž se získá 121 mg volné zásady žádané sloučeniny.
Volná zásada se převede na hydrochloridovou sůl, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru, čímž se získá 65 mg pevného produktu o teplotě tání 186 °C.
Příklad 18
2-Di-n-propylamino-8-/5-hydroxyisoxazol-3-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Vyjme se 2-di-n-propylamino-8-/t-butoxykarbonylacetyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /připravený podle příkladu 6/ /1,0 g, 3,3 mmol/ do 25 ml methanolu. Přidá se 10 ekvivalentů hydroxylaminhydrochloridu /8,3 g, 33 mmol/ a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Roztok se zfiltruje k odstranění nevyužitého hydroxylaminhydrochloridu. Směs se pak zkoncentruje a třikrát se překrystaluje ze systému methanol/ethylacetát. Získá se žádaná sloučenina /30 mg/. FD hmotová spektroskopie ukazuje hmotu 314.
Příklad 19
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/5-methoxyisoxazol-3-yl/-l ,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Diazomethan /20 mmol/ se generuje přidáním 4,29 g /29 mmol/ l-methyl-3-nitro-lnitrosoguanidinu do 25% roztoku hydroxidu draselného /10 ml/ a etheru /30 ml/ v ledové lázni. Etherový roztok se dekantuje do roztoku 25 ml methanolu obsahujícího 200 mg 2-di-npropylamino-8-/5-hydroxyisoxazol-3-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu. Po 15 minutách míchání se probublává dusík reakční baňkou k odstranění nadbytku diazomethanu. Směs se pak vlije do vody a 1 g surového produktu se získá extrakcí methylenchloridem, vysušením /síranem hořečnatým/ a zkoncentrováním. Surový produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií za eluování systémem 10:1 methylenchlorid:methanol. Žádaná sloučenina /60 mg/ se shromáždí jakožto hnědý olej.
Příklad 20
Příprava maleátové soli 2-di-n-propylamino-8-/3-bromisoxazol-5-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Do roztoku 2-di-n-propylamino-8-jod-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /4,3 g, 12,1 mmol/ v triethylaminu /100 ml/ se přidá jodid měďný /228 mg/, chlorid bis/trifenylfosfin/palladnatý /841 mg/ a trimethylsilylacetylen /1,7 ml/. Tato směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje solankou, vysuší se
-28CZ 288067 B6 /síranem sodným/ a zkoncentruje se, čímž se získá 5 g surového produktu. Čištěním bleskovou sloupcovou chromatografii za použití systému 20:1 methylenchlorid:methanol jakožto rozpouštědla se získá 4,33 g 2-di-n-propylamino-8-/2-trimethylsilylethinyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu, kterého se použije pro další reakci.
Roztok 2-di-n-propylamino-8-/2-trimethylsilylethinyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /4,3 g/ a tetraethylamoniumfluoridu /12,1 mmol/ v tetrahydrofuranu /150 ml/ se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a vaří se pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/ a zkoncentruje se, čímž se získá 34,6 g hnědého oleje. Čištěním bleskovou sloupcovou chromatografii za použití systému 20:1 methylenchlorid:methanol jakožto rozpouštědla se získá 2-di-n-propylamino-8-ethinyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /1,1 g 36%/.
Míchá se 2-di-n-propylamino-8-ethinyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /900 mg; 3,5 mmol/ při teplotě místnosti v 90 ml ethylacetátu obsahujícího 1 ml vody. Přidá se Br2CNOH /715,8 mg/ v 10 ml ethylacetátu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou dní, načež se přidá 150 mg uhličitanu draselného a 250 mg Br2CNOH. Směs se míchá po dobu dalších čtyř hodin, načež se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Ethylacetátové roztoky se spojí, vysuší se a zkoncentrují se, čímž se získá 1,0 g zbytku. Zbytek se čistí bleskovou sloupcovou chromatografii za použití systému 20:1 methylenchlorid:methanol. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 120 mg materiálu. Přidá se ether a vytvoří se pevná látka, která se odstraní filtrací. Filtrát obsahuje produkt, který se převede na maleátovou sůl. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá žádaná sloučenina /84 mg/ o teplotě tání 113 až 114 °C.
Analýza: vypočteno: C 55,99; H 5,92; N 5,68;
nalezeno: C 55,77; H 5,90; N 5,48.
Příklad 21
Příprava maleátové soli 2-di-n-propylamino-8-/4-methylisoxazol-5-yl/-l,2,3,4—tetrahydronaftalenu
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /8,5 g; 27,4 mmol/ v 80 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na teplotu -78 °C, načež se přidá 25,7 ml n—butyllithia /1,6 M v hexanu/. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu jedné hodiny, načež se přidá 2,4 ml /32,9 mmol/ propionaldehydu. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a pak se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 9,1 g žlutého oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 3 % methanolu v methylenchloridu, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 6,5 g /82,0 %/ 2di-n-propylamino-8-71'-hydroxypropyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě čirého oleje.
Uvedený produkt se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu a 17,0 g /78,7 mmol/ pyridiniumchlorchromátu /PCC/ se přidá spolu s 30 g 4A molekulárních sít. Směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti, načež se přidá 250 ml etheru a Celit. Směs se vlije na krátký silikagelový sloupec a eluuje se etherem. Přidá se methanol k rozpuštění hnědého kalu, který se vysráží po přidání etheru do reakční směsi. Materiál se vnese na sloupec a eluuje se systémem 10% methanolu v methylenchloridu. Eluent se zkoncentruje, čímž se získá hnědý olej, který se dále čistí sloupcovou chromatografii za použití systému 2:1 hexany:ether a pak za použití čistého etheru jakožto rozpouštědel. Frakce, obsahující produkt, se spojí a zkoncentrují se, čímž se získá 4,7 g2-di-n-propylamino-8-propionyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
-29CZ 288067 B6
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-propionyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /1,5 g; 5,2 mmol/ v 50 ml toluenu a přidá se 2,2 ml tris/dimethylamino/methanu. Směs se udržuje na teplotě 80 °C přes noc. Směs se pak odpaří a zbytek se vyjme do 15 ml kyseliny octové. Přidá se hydroxylaminhydrochlorid /730 mg; 10,4 mmol/ a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se vlije do vody a hodnota pH se nastaví na 11 hydroxidem amonným a získaná směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,5 g oranžového oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se za použití systému 2:1 hexan:ether, obsahujícího stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 1,0 g /61,3 %/ volné zásady žádané sloučeniny.
Převede se 50 mg volné zásady na maleátovou sůl a překrystaluje se ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá 55 mg bílých krystalů o teplotě tání 118 °C.
Analýza pro C24H32N2O5: vypočteno: C 67,27; H 7,53; N 6,54;
nalezeno: C 66,99; H 7,60; N 6,35.
Příklad 22
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/4-ethylisoxazol-5-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /5,0 g; 16,1 mmol/ v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se ochladí na teplotu -78 °C, načež se přidá 21,0 ml n—butyllithia /0,92 M v hexanu/. Směs se míchá po dobu 30 minut a přidá se 1,85 ml /21,0 mmol/ butylaldehydu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc, načež se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 6,4 g zbytku. Tento zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 2 % methanolu v methylenchloridu, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 4,8 g 2-di-n-propylamino-8-/T-hydroxybutyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě hustého oleje.
Olej /4,0 g; 13,2 mmol/ se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a přidají se 4A molekulární síta /30 g/. Směs se míchá a přidá se 10,0 g /46,2 mmol/ PCC. V míchání se pokračuje po dobu tří hodin za teploty místnosti, načež se směs vlije na vrstvu silikagelu a eluuje se postupně etherem a 3 % methanolu v methylenchloridu, obsahujícím stopu hydroxidu amonného, čímž se získá produkt ve formě hnědého oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 3 % methanolu v methylenchloridu, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá olej, který se rozpustí v etheru za vzniku hnědé sraženiny. Sraženina se odstraní filtrací a filtrát se odpaří, čímž se získá 3,0 g 2-di-n-propylamino-8-butyryl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě hnědého oleje.
Suspenduje se t-butoxid draselný /0,82 g; 7,3 mmol/ ve 100 ml tetrahydrofuranu. Ethylformiát /1,0 g; 13,3 mmol/ a 2-di-n-propylamino-8-butyryl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /1,0 g; 3,3 mmol/ v tetrahydrofuranu se přidá do směsi. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.
Přidá se hydroxylamin /1,2 g, 16,6 mmol/ a pak dostatečné množství vody k rozpuštění pevných podílů. Vzniklá směs, o hodnotě pH 6, se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, načež se vlije do vody a hodnota pH se nastaví na 12 hydroxidem amonným. Směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve 100 ml
-30CZ 288067 B6 toluenu a přidá se 100 mg p-toluensulfonové kyseliny. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodin, načež se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se.
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se systémem 2:1 hexan:ether, obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 0,9 g žádané sloučeniny.
MS/FD/: 327/100/.
Příklad 23
Příprava maleátové soli 2-di-n-propylamino-8-/3-methylisoxazol-5-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Suspenduje se t-butoxid draselný /450 mg; 4,0 mmol/ v tetrahydrofuranu, přidá se 0,7 ml /7,3 mmol/ ethylacetátu a 0,5 g /1,8 mmol/ 2-di-n-propylamino-8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /připraveného způsobem podle příkladu 5/ v tetrahydronaftalenu /připraveného způsobem podle příkladu 5/ v tetrahydrofuranu. Celkem se použije 30 ml tetrahydrofuranu. Směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se přidá 640 mg /9,2 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu. Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti po dobu 64 hodin. Směs se vlije do vody a hodnota pH se nastaví na 6 až 12 hydroxidem amonným. Směs se pak extrahuje systémem 3:1 chloroform:isopropylalkohol, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 450 mg pevného produktu. Pevný produkt se rozpustí v toluenu, přidá se malé množství p-toluensulfonové kyseliny a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Směs se pak vlije do vody, hodnota pH se nastaví na 12 hydroxidem amonným a směs se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 390 mg hnědého oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 2 % methanolu v methylenchloridu, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 210 mg /35% teorie/ volné zásady žádané sloučeniny.
Sloučenina se převede na maleátovou sůl, která se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá 200 mg žádané sloučeniny o teplotě tání 125,5 až 127,5 °C. MS/FD/: 313/100/.
Analýza pro C24H31N2O5: vypočteno: C 67,27; H 7,53; N 6,54;
nalezeno: C 67,52; H 7,29; N 6,48.
Příklad 24
Příprava hydrobromidové soli 2-di-n-propylamino-8-/3-fenylisoxazol-5-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Rozpustí se acetofenonoxim /750 mg; 5,5 mmol/ v tetrahydrofuranu a směs se ochladí na teplotu -5 °C. Přidá se n-butyllithium /12,0 ml, 11,1 mmol/ a směs se míchá při teplotě -5 °C po dobu jedné hodiny. Přidá se 2-di-n-propylamino-8-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /připravený podle příkladu 6/ /0,8 g; 2,8 mmol/ rozpuštěný v tetrahydrofuranu /celkové množství tetrahydrofuranu ve směsi je 100 ml/ a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se pak vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,4 g zbytku.
-31 CZ 288067 B6
Tento zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se systémem 2:1 hexanrether, obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 220 mg volné zásady žádané sloučeniny.
Volná zásada se převede na hydrobromidovou sůl a překrystaluje se ze směsi methanol a ethylacetát, čímž se získá 150 mg bílého prášku o teplotě tání 171,5 až 173 °C. MS/FD/: 374/100/.
Analýza pro C25H3oN2OBr:
vypočteno: C 65,93; H 6,86; N 6,15;
nalezeno: C 65,74; H 6,86; N 5,92.
Příklad 25
Příprava hydrochloridové soli 2-di-n-propylamino-8-isoxazol-3-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Do roztoku 2-di-n-propylamino-8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /3,5 mmol/ /připraveného 20 podle příkladu 5/ v methanolu /50 ml/ se přidá roztok hydroxylaminhydrochloridu /2,4 g, mmol/ ve vodě /10 ml/. Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do vody, hodnota pH se nastaví na 12 a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentruje se, čímž se získá 1,5 g hustého oleje. Čištěním bleskovou chromatografií za použití systému 3 % methanolu v methylenchloridu, obsahujícího stopu 25 hydroxidu amonného a pak systému 5 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím stopu hydroxidu amonného jakožto elučního rozpouštědla se získá 0,98 g 2-di-n-propylamino-8-/loximinoethyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-/l-oximidoethyl/-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen /0,8 g; 30 2,8 mmol/ v tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na teplotu -5 °C, načež se přidá 9,2 ml /9,7 mmol/ n-butyllithia. Směs se stane tmavě červenou. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě -5 °C, přidá se Ν,Ν-dimethylformamid a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se vlije do roztoku 3 g kyseliny sírové ve 2 ml směsi 4:1 tetrahydrofuranu a vody. Získaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se vlije do vody a hodnota pH 35 se nastaví na 12 hydroxidem amonným. Směs se extrahuje methylenchloridem a extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,1 g zbytku.
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se za použití systému 2:1 hexanu a etheru, obsahujícího stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 210 mg volné 40 zásady žádaného produktu.
Vodná zásada se převede na hydrochloridovou sůl a dvakrát se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu, čímž se získá 100 mg tříslově zabarvené pevné látky o teplotě tání 183 až 184 °C.
Analýza:
vypočteno: C 68,14; H 8,13; N 8,37;
nalezeno: C 67,74; H 8,30; N 8,20.
Příklad 26
Příprava hydrobromidové soli 2-di-n-propylamino-8-/4-methylisoxazol-3-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
-32CZ 288067 B6
Do roztoku 2-di-n-propylamino-8-propionyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /0,7 g, 2,4 mmol/ /připraveného podle příkladu 21/ v methanolu /40 ml/ se přidá roztok hydroxyaminhydrochloridu /1,7 g 24 mmol/ ve vodě /10 ml/. Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do vody, hodnota pH se nastaví na 12 a pak se směs extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentruje se, čímž se získá 760 mg surového 2-di-npropylamino-8-/l-oximinopropyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu dostatečně čistého pro použití v následujícím stupni.
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-/l-oximidopropyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /0,76 g; 2,5 mmol/ v tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na teplotu -5 °C, načež se přidá 8,8 ml /8,8 mmol/ n-butyllithia. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -5 °C, přičemž se směs v průběhu této doby stane temně oranžově červenou. Přidá se dimethylformamid 0,39 ml, 5,0 mmol/ a v ochlazování se pokračuje. Směs se míchá po dobu 45 minut a pak se vlije do směsi obsahující 3 g kyseliny sírové a 25 ml směsi 4 : 1 tetrahydrofuranu a vody. Vzniklá směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a pak se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se vlije do vody, promyje se etherem a hodnota pH se nastaví na 12 roztokem hydroxidu amonného. Směs se pak extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se za získání zbytku /1,0 g/.
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 2 : 1 hexanu a etheru, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 340 mg volné zásady žádané sloučeniny.
Volná zásada se převede na hydrobromidovou sůl, překrystaluje se ze směsi methanolu a ethylacetátu, čímž se získá 215 mg žádané sloučeniny o teplotě tání 156 až 157 °C. MS/FD/: 313/100.
Analýza: vypočteno C 61,07; H 7,43; N 7,12;
nalezeno C 61,06; H 7,71; N 6,72.
Příklad 27
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/4-ethylisoxazol-3-yl/-l, 2,3,4-tetrahydronaftalenu.
2-Di-n-propylamino-8-butyryl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /1 g; 3,3 mmol/ připravený podle příkladu 22/ se rozpustí ve 40 ml methanolu a přidá se 2,3 g /33 mmol/ hydroxyaminhydrochloridu rozpuštěného ve vodě. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, načež se vlije do vody a hodnota pH se nastaví na 10 použitím hydroxidu amonného. Směs se pak extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se gradientem směsi 3 až 5 % methanolu v methylenchloridu, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí a odpaří se, čímž se získá 1,1 g 2di-n-propylamino-8-/l-oximinobutyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu. /Rf=0,30 v systému 4% methanolu a methylenchlorid obsahující stopu hydroxidu amonného /MS/FD/: 316/100/.
Produkt /1,0 g; 3,2 mmol/ se rozpustí v tetrahydrofuranu, přidá se 5,0 ml /7,0 mmol/ nbutyllithia. Směs se míchá při teplotě -5 °C po dobu jedné hodiny, přičemž se vyvine červená barva. Přidá se N,N-dimethylformamid /0,5 ml, 6,3 mmol/ a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se pak vlije do 40 ml směsi 4 : 1 tetrahydrofuranu a vody obsahující 6 g kyseliny sírové. Vzniklá směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, ochladí se na teplotu místnosti, vlije se do vody a hodnota pH se nastaví na 12 za použití hydroxidu amonného. Směs se pak extrahuje methylenchloridem a extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,15 g zbytku.
-33CZ 288067 B6
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 2 : 1 hexanu a etheru, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 270 g žádané sloučeniny. /Rf = 0,28 v systému 2 : 1 hexan a ether, obsahujícím stopu hydroxidu amonného /MS/FD/: 327/100/.
Příklad 28
Příprava hydrobromidové soli 2-di-n-propylamino-8-/5-methylisoxazol-3-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
2-Di-n-propylamino-8-/l-oximidoethyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /připravený podle příkladu 25/ /1,1 g; 3,8 mmol/ se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -5 °C. Přidá se n-butyllithiem /5,3 ml, 8,4 mmol/ a sytě červené zabarvení je setrvalé. Po 30 minutách se přidá 0,45 ml /4,6 mmol/ ethylacetátu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se vlije do vody a vše se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získaný zbytek se rozpustí v toluenu a přidá se 100 mg p-toluensulfonové kyseliny. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do vody a hodnota pH se nastaví na 12 hydroxidem amonným. Směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,1 g produktu.
Produkt se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se nejdříve směsí 2 : 1 hexanu a etheru obsahující stopu hydroxidu amonného a pak směsí 1 : 1 hexanu a etheru obsahující stopu hydroxidu sodného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 260 mg volné zásady, která se převede na hydrobromidovou sůl. Hydrobromidová sůl se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 115 mg tmavých krystalů, které se překrystalují ze směsi methanolu, ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 100 mg žádané sloučeniny o teplotě tání 165 až 165,5 °C. MS/FD/: 312/100/.
Analýza:
vypočteno C 61,07; H 7,43; N 7,12;
nalezeno C 61,30; H 7,43; N 6,92.
Příklad 29
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/5-methylthioisoxazol-3-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
2-Di-n-propylamino-8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /připravený podle příkladu 5/ /1,0 g; 3,7 mmol/, rozpuštěného v tetrahydrofuranu se přidá do roztoku 0,9 g /8,1 mmol/ t-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Přidá se sirouhlík /0,26 ml, 4,4 mmol/ a směs se míchá po dobu 30 minut, načež se přidá 0,52 ml /8,45 mmol/ methyljodidu. V míchání se pokračuje přes noc, načež se směs vlije do vody, hodnota pH se nastaví na 12 hydroxidem amonným a získaná směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se za získání 1,5 g žlutého oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 3 % methanolu v methylenchloridu, obsahující stopu hydroxidu amonného. Získá se 2-di-n-propylamino-8-[3,3-di/methylthio/-loxo-prop-2-en-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /1,1 g/.
Tento produkt /0,36 g; 0,95 mmol/ a 260 mg /3,8 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu v 10 ml methanolu se přidá do roztoku methoxidu sodného, připraveného přidáním 130 mg /5,7 mmol/ sodíku do 10 ml methanolu. Směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc, načež se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do vody a hodnota pH se nastaví na 12 za použití zředěného roztoku chlorovodíkové kyseliny. Směs se pak extrahuje methylenchloridem a směsí 3 : 1 chloroformu a isopropylalkoholu. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 180 mg zbytku.
-34CZ 288067 B6
Zbytek se oddělí na bleskovém silikagelovém sloupci za použití gradientu 3 až 5 % methanolu v methylenchloridu, obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodná frakce se spojí, čímž se získá 90 mg /27,4%/ žádané sloučeniny. /Rf= 0,39 v systému 3% methanolu v methylenchloridu, obsahujícím stopu hydroxidu amonného /MS/FD/: 344/100/.
Příklad 30
Příprava maleátové soli 2-di-m-propylamino-8-/3-methylthioisoxazol-5-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
2-Di-n-propylam ino-8-[3,3-di/methy lthio/-1 -oxoprop-2-en-l —y 1]—1,2,3,4-tetrahydronaftalen /připravený podle příkladu 29/ /0,64; 1,7 mmol/ se rozpustí ve směsi kyseliny octové a toluenu. Přidá se hydroxylaminhydrochlorid /1,2 g; 17 mmol/ a acetát sodný /1,2 g; 14 mmol/ v 10 ml vody. Ethanol /10 ml/ se pak přidá, čímž se směs stane homogenní. Směs se udržuje na teplotě 100 °C po dobu 18 hodin, načež se přidá 0,6 g hydroxylaminhydrochloridu. Směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu dalších čtyř hodin a pak se přidá dalších 0,6 g hydroxylaminhydrochloridu. Směs se pak míchá po dobu dvou hodin při teplotě 100 °C a pak při teplotě místnosti přes noc. Směs se vlije do vody a vodná směs se promyje dvakrát etherem a pak se extrahuje 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vodné vrstvy se spojí a alkalizují se /hodnota pH 12/. Směs se pak extrahuje methylenchloridem a extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 560 mg tmavě žlutého oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se gradientem 1,5 až 2 % methanolu v methylenchloridu, obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 230 mg produktu. Produkt se převede na maleátovou sůl a překrystaluje se ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 210 mg žádané sloučeniny o teplotě tání 118 až 119,5°C. MS/FD/: 344/100/.
Analýza: vypočteno C 62,59; H 7,00; N 6,08;
nalezeno C 62,84; H 7,04; N 6,02.
Příklad 31
Příprava hydrobromidu 2-di-n-propylamino-8-/4-methoxyisoxazol-5-yl/-l ,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
2-Di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /5,0 g; 16,1 mmol/ se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -78 °C, načež se přidá 3,22 ml n—butyllithia /1M v hexanu/. Směs se udržuje na teplotě -78 °C po dobu 1,5 hodin. Tento roztok se převede kanylou do roztoku methylmethoxyacetátu /7,5 ml, 160 mmol/ v tetrahydrofuranu o teplotě -78 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, vlije se do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentruje se, čímž se získá 6,8 g surového produktu.
Materiál se pak vnese na chromatografický sloupec a produkt se eluuje za použití systému 4 % methanolu v methylenchloridu, obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodná frakce se spojí, čímž se získá 1,4 g 2-di-n-propylamino-8-methoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Roztok 2-di-n-propylamino-8-methoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /1,0 g/ a tris/dimethylamino/methanu /1,5 ml/ v toluenu /25 ml/ se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se pak zkoncentruje, čímž se získá surový 2-di-n-propylamino-8-/loxo-2-methoxy-3-/dimethylamino/-prop-2-enyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen/l,2 g/.
-35CZ 288067 B6
Hydroxylaminhydrochlorid /1,2 g/ se přidá do roztoku 2-di-n-propylamino-8-/l-oxo-2methoxy-3-/dimethylamino/-prop-2-enyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /1,1 g/ v methanolu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v toluenu. Přidá se p-toluensulfonová kyselina /660 mg/ do roztoku a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve směsi vody a methylenchloridu. Tato směs se vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá olej /600 mg/. Čištěním bleskovou chromatografií za použití systému 1 : 1 etheru a hexanu jakožto elučního rozpouštědla se získá 160 mg volné zásady žádané sloučeniny. Připraví se hydrobromidová sůl. Dvojím překrystalováním ze systému methanol/ether se získá žádané sloučenina ve formě bílých krystalů /86 mg/ o teplotě tání 178 °C.
Analýza:
vypočteno C 58,68; H 7,14; N 6,84;
nalezeno C 58,88; H 7,23; N 6,60.
Příklad 32
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/2-aminopyrimidin-4-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
2-Di-n-propylamino-8-/l-oxo-3-/dimethylamÍno/prop-2-enyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, připravený podle příkladu 8/0,18 g; 0,55 mmol/ se rozpustí ve 3 ml ethanolu. Do směsi se přidá 0,07 g /1,1 mmol/ guanidinu a směs se míchá při teplotě 60 °C v prostředí dusíku po dobu 18 hodin. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti, přičemž vykrystaluje pevná látka. Krystaly se odfiltrují, promyjí se isopropylalkoholem, etherem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 70 mg žádané sloučeniny ve formě lesklých destiček. Produkt se překrystaluje z isopropanolu, čímž se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 188 až 189 °C.
Analýza:
vypočteno C 74,04; H 8,70; Ν 17,27;
nalezeno C 74,30; H 8,70; Ν 17,45.
Příklad 33
Příprava oxalátové soli 2-di-n-propylamino-8-7pyrazol-3-yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
2-Di-n-propylamino-8-/l-oxo-3-/dimethylamino/prop-2-enyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, připravený podle příkladu 8 /0,75 g; 2,29 mmol/ se rozpustí v 10 ml methanolu. Do směsi se přidá 0,16 ml hydrazinu a směs se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 18 hodin, načež se těkavé podíly odstraní ve vakuu, čímž se získá tmavě oranžový zbytek. Zbytek se rozpustí v etheru a vnese se na bleskový silikagelový sloupec. Sloupec se eluuje etherem obsahujícím stopu hydroxidu amonného.
Frakce 9 až 13 se shromáždí, spojí se, zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 0,39 g bezbarvého viskózního oleje. Olej se převede na oxalátovou sůl, která se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá 0,26 g žádané sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 148 až 150 °C.
Analýza:
vypočteno C 65,10; H 7,54; Ν 10,84;
nalezeno C 65,33; H 7,44; N 10,83.
-36CZ 288067 B6
Příklad 34
Příprava maleátové soli 2-di-n-propylamino-8-/3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-l,2,3,4tetrahydronaftalenu.
Sodík /0,046 g, 2 mmol/ se vnese do 20 ml absolutního ethanolu. Do vzniklého roztoku se pak přidá 1,63 g /12 mmol/ benzamidoximu a pak 0,56 g /2 mmol/ 2-di-n-propylamino-8methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu. Směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin, načež se zfiltruje a filtrát se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje methylenchloridem a organické podíly se spojí, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá zelený olej.
Olej, rozpuštěný v methylenchloridu, se vnese na bleskový silikagelový sloupec a sloupec se eluuje systémem 1 : 1 hexanů a etheru, obsahující stopu hydroxidu amonného.
Frakce 4 až 7 se spojí a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 0,44 g bezbarvého oleje. Produkt se převede na maíeátovou sůl a překrystaluje se ze směsi ethanolu a etheru při teplotě místnosti, čímž se získá 0,28 g žádané sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 144 až 145 °C.
Analýza:
vypočteno C 68,41; H 6,77; N 8,55;
nalezeno C 68,65; H 6,64; N 8,55.
Příklad 35
Příprava maleátové soli 2-di-n-propylamino-8-/3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-l,2,3,4tetrahydronaftalenu.
Sodík /0,023 g; 1 mmol/ se vnese do 10 ml absolutního ethanolu. Do směsi se pak přidá 0,44 g /6 mmol/ acetamidoximu a pak 0,29 g /1 mmol/ 2-di-n-propylamino-8-methoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydronaftalenu. Směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin, načež se ochladí na teplotu místnosti a zředí se vodou. Vodná směs se pak extrahuje methylenchloridem, organické podíly se spojí, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 0,39 g světle žlutého oleje.
Olej se rozpustí v hexanech a vnese se na silikagelový sloupec. Sloupec se eluuje směsí 12 : 1 hexanů a etheru, obsahující stopu hydroxidu amonného.
Frakce 6 až 9 se spojí a zkoncentrují se, čímž se získá 0,28 g bezbarvého viskózního oleje. Vytvoří se maleátová sůl a překrystaluje se ze systému ethanol: ether, čímž se získá 110 mg bezbarvých krystalů o teplotě tání 115 až 117 °C.
Analýza:
vypočteno C 64,32; H 7,28; N 9,78;
nalezeno C 64,29; H 7,15; N 9,68.
Jak shora uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu vazebnou afinitu k 5-HT|a receptoru. Vynález se proto také týká způsobu modulace aktivity 5-HTiA receptorů podáváním savcům v případě potřeby sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu v účinném množství.
Výrazem „farmaceuticky účinné množství“ se zde vždy míní množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, které je schopné vázat serotonin IA receptory. Určitá dávka sloučeniny podle vynálezu však závisí na určitých okolnostech případu, včetně například typu podávané
-37CZ 288067 B6 sloučeniny, cesty podání a stavu ošetřovaného jedince. Zpravidla denní dávka obsahuje 0,01 mg/kg až přibližně 20 mg/kg účinné látky podle vynálezu. Jako výhodná denní dávka se zpravidla uvádí přibližně 0,05 až přibližně 10 mg/kg a ideálně přibližně 0,1 až přibližně 5 mg/kg.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat různými způsoby, jako orálně, rektálně, transdermálně, subkutánně, intravenózně, intramuskulámě a intranasálně.
Zjistilo se, že nejrůznější fyziologické funkce jsou ovládány mozkovým serotonergickým neurálním systémem. Zjistilo se také, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou ío vhodné pro ošetřování nejrůznějších stavů závislých na 5-HT a poruch, jako jsou poruchy sexuální, poruchy chuti, deprese, alkoholismus, stavy bolesti, senilní demence, stavy úzkosti, žaludeční a střevní potíže, vysoký krevní tlak a kouření. Vynález se proto také týká způsobu ošetřování shora uvedených poruch shora uvedeným množstvím účinné látky v případě savců.
Následující příklady dokládají vhodnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu k vázání serotoninových 1A receptorů. Jakožto 5-HT]A receptory byla identifikována specificky tritiem značená místa 8-hydroxy-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /3H-8-OH-DPAT/. Obecný postup je popsán v publikaci Wong a kol., J. Neural Transm. 71, str. 207 až 218/1988/.
Samečci krys Sprague-Dawley /110 až 150 g/ společnosti Harlan Industries /Cumberland, IN/ krmeni Purina Chow podle libosti alespoň 3 dny před započetím zkoušky. Krysy potom usmrceny useknutím hlavičky. Mozky rychle vyjmuty a mozkové kůry rozřezány při teplotě 4 °C.
Mozkové tkáně homogenizovány v 0,32 M sacharóze. Po odstředění při 1000 xg po dobu 10minut a pak při 17000xg po dobu 20 minut surová synaptosomální frakce sedimentuje. Pelety se suspendují ve 100 objemech 50 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4, inkubují se při teplotě 37 °C po dobu 10 minut a odstředí se při 50000 x g v průběhu 10 minut. Proces se opakuje a konečná peleta se suspenduje v ledem chlazeném 50 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4.
Vázání 3H-8-OH-DPAT se provádí dříve popsaným způsobem /Wong a kol., J. Neural Transm. 64, str. 251 až 269, 1985/. Podle tohoto způsobu se synaptosomální membrány izolují od mozkové kůry a inkubací se při teplotě 37 °C po dobu 10 minut ve 2 ml 50 mM Tris-HCl, hodnota pH7,4; 10 mM pargylinu; 0,6 mM askorbové kyseliny; 5 mM chloridu vápenatého; 35 2 nM 3H-8-OH-DPAT a 0,1 až 1000 nm zkoumané sloučeniny. Vázání se stanovuje filtrací vzorku za sníženého tlaku filtry /GFB/ ze skleněných vláken. Filtry se promyjí dvakrát 5 ml ledově chladného pufru a umístí se do scintilačních fiol s 10 ml PCS /Amersham/Searlle/ scintilační kapaliny. Měří se radioaktivita za použití kapalinového scintilačního spektrometru. Oddělené vzorky také obsahují neznačkovaný 8-OH-DPAT o 10 μΜ ke stanovení nespecifíc40 kého vázání. Specifické vázání 3H-8-OH-DPAT je definováno jako rozdíl radioaktivity vázané v nepřítomnosti a v přítomnosti 10 μΜ neznačeného 8-OH-DPAT.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se také posuzují podle svého působení in vivo na mozkové 5-HIAA a na koncentrace sérového kortikosteronu. Samečci krys Sprague-Dawley o 45 hmotnosti 150 až 200 g se ošetří subkutánně nebo orálně vodným roztokem zkoušené sloučeniny.
Hodinu po ošetření se krysám usekne hlavička a shromáždí se vyteklá krev. Krev se nechá srazit a pak se odstředí k oddělení séra. Koncentrace kortikosteronu v séru se stanoví spektrofluorometrickým způsobem podle Sólem J. H., Brinck-Johnsen T., Scand. J. Clin. Invest. /Suppl. 80/, 17, 1, 1965. Celé mozky z hlaviček krys se rychle vyjmou, zmrazí se na suchém ledu a uloží se 50 při teplotě -15 °C. 5-HIAA koncentrace se měří kapalinovou chromatografií s elektrochemickou detekcí, jako popsal Fuller R. W., Snoddy, H. D, Perry K. W., Life Sci 40, str. 1921, 1987.
Výsledky hodnocení různých sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou uvedeny v následující tabulce I. V tabulce I je v prvním sloupci číslo příkladu hodnocené sloučeniny; ve 55 druhém sloupci je uvedeno množství hodnocené sloučeniny v nanomolámí koncentraci potřebné
-38CZ 288067 B6 k vykázání vázací schopnosti 3H-8-OH-DPAT 50 %; označováno jako IC50; ve třetím sloupci je minimální účinná dávka /MED/ zkoušené sloučeniny podané subkutánně při snižování mozkové koncentrace 5-HIAA; ve čtvrtém sloupci je MED zkoušené sloučeniny, podané subkutánně ve stoupající sérumkortikosteronové koncentraci; v pátém sloupci je stejná informace jako ve třetím 5 sloupci, zkoušená sloučenina je však podána orálně. Hodnoty ve sloupcích 3 až 5 jsou indikativní pro 5-HTia agonistovou účinnost.
Tabulka I ío Vázání in vitro a in vivo agonistové aktivity 5-HT ]A receptorů
Příklad číslo 5-HT 1 a In vitro vázání (IC50, nM) 5-HIAA MED (mg/kg, sc) Kortikosteron MED (mg/kg, sc) 5-HIAA MED (mg/kg, po)
2 36
5(5-yl) 7,2
5(3-yl) 5 >1,0 1,0
6 62
8 0,44 0,1 0,3 3
9 12 >1,0 >1,0
10 19
11 4,9 >1,0 >1,0
12 87
13 16
14 7,2 >1,0 >1,0
15 33
16 9,8 >1,0 >1,0
17 5 >1,0 >1,0
20 2,5 >1,0 >1,0
21 1,9 0,3 1,0 >10
23 1,3 1,0 >1,0
24 72
25 1,4 0,3 0,3 10
26 6,4 1,0 >1,0
28 3,8 >1,0 >1,0
30 1,2 >1,0 >1,0
31 1,7 1,0 >1,0
32 67
33 4,9 >1,0 >1,0
34 11
35 16
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se s výhodou pro podávání zpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynález se tedy také týká farmaceutických prostředků, které obsahují 15 sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby a ze snadno dostupných složek. Při přípravě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinná látka 20 zpravidla mísí s nosičem nebo se zředí nosičem nebo se uzavře v nosiči, který může mít tvar kapsle, sáčku, papírového nebo jiného obalu. Pokud má nosič funkci ředidla, může to být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Prostředky proto mohou mít formu tablet, pilulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů /jako pevné nebo kapalné prostředí/, mastí
-39CZ 288067 B6 obsahujících například hmotnostně až 10 % účinné látky, měkkých želatinových kapslí a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků, sterilních balených prášků a podobné formy.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, vodný sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoáty, propylhydroxybenzoáty, mastek, stearát hořečnatý, a minerální olej.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedla, emulgátory, suspenzační prostředky, konzervační prostředky, sladidla, ochucovací přísady a podobné látky. Prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby rychle, zdržované nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podání ošetřovaným jedincům o sobě známým způsobem.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se s výhodou formulují na jednotkovou dávkovači formu, přičemž každá dávka obecně obsahuje přibližně 0,1 až přibližně 500 mg a s výhodou přibližně 1 až 250 mg účinné látky. Výrazem Jednotková dávkovači forma“ se míní oddělené jednotky jakožto jedna dávka pro člověka a pro zvířata, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené pro vyvolání žádaného terapeutického působení, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Následující příklady formulací mají opět význam toliko k objasnění a nikoliv k omezování farmaceutických prostředků podle vynálezu.
Prostředek 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství /mg/kapsle/
2-di-n-propylamino-8-/isoxazol-3-yl/-
-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid 250
škrob, sušený 200
stearát hořečnatý _io
celkem 460 mg
Uvedené složky se mísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí v 460 mg množství.
Prostředek 2
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství /mg/tableta/
2- d i-n-propy lamino-8-/4-methyl isoxazol- 3- yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová Celkem 250 400 10 _5 665 mg
Složky se navzájem smísí a slisují se na formu tablet, přičemž každá tableta má hmotnost 665 mg.
-40CZ 288067 B6
Prostředek 3
Připravuje se aerosolový roztok obsahující následující složky:
% hmotnostní
2- diisopropylamino-8-/4-methoxyisoxazol- 3- yl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid 0,25
ethanol 29,75
hnací prostředek 22 /chlordifluormethan/ 70.00
celkem 100,00
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se přidá do části hnacího prostředku 22, ochlazeného na -30 °C, a pak se převede do plnicího zařízení. Požadované množství se pak vnese do obalu z nerezavějící oceli a zředí se zbylým množstvím hnacího prostředku. Na obal se pak připevní ventil.
Prostředek 4
Tablety o obsahu vždy 60 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
2-methylethylamino-8-/3-methylthioisoxazol- 5—y 1/-1,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleát škrob mikrokrystalická celulóza polyvinylpyrrolidon /10% roztok ve vodě/ natriumkarboxymethylškrob stearát hořečnatý mastek celkem 60 mg 45 mg 35 mg 4 mg 4,5 mg 0,5 mg 1,0 mg 150,0 mg
Účinná látka, škrob a celulóza se protlačují sítem 40 mesh /průměr ok síta 425 mikrometrů/ a důkladně se promísí. Získaný prášek se smísí s vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a směs se protlačí sítem 14 mesh /průměr ok síta 1400 mikrometrů/. Takto vyrobené granule se usuší při teplotě 50 °C a protlačí se sítem 18 mesh /průměr ok 1000 mikrometrů/. Natriumkarboxymethylškrob, stearát hořečnatý a mastek se nejdříve protlačí sítem 60 mesh /průměr ok síta 250 mikrometrů/ a pak se přidají do granulí, které se promísí a slisují se na tablety v tabletovacím stroji, čímž se získají tablety vždy o hmotnosti 150 mg. /Používáno sít s US číslováním./
Prostředek 5
Kapsle, o obsahu vždy 80 mg účinné látky, se připravují následujícím způsobem:
2-propylamino-8-/4~ethylisoxazol-3-yl/- 1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid 80 mg
škrob 59 mg
mikrokrystalická celulóza 59 mg
stearát hořečnatý 2 ms
celkem 200 mg
Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí, protlačí se sítem US 45 mesh /průměr ok síta 355 mikrometrů/ a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 200 mg.
Prostředek 6
Čípky, vždy o obsahu 225 mg účinné látky, se připravují následujícím způsobem:
-41 CZ 288067 B6
2-di-n-propylamino-8-/5-hydroxyisoxazol-3-yl/- 1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid 225 mg
glyceridy nasycených mastných kyselin 2000 mg
celkem 2225 mg
Účinná látka se protlačí sítem US 60 mesh /průměr ok síta 250 mikrometrů/ a suspenduje se vglyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálního potřebného tepla. Směs se pak lije do čípkové formy o nominální kapacitě 2 g a nechá se ztuhnout.
Prostředek 7
Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky v 5 ml, se připravují následujícím způsobem:
2-diallylamino-8-/3-fenylisoxazol-5-yl1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok benzoové kyseliny chuťová přísada barvivo čištěná voda do celkových 50 mg 50 mg 1,25 ml 0,10 ml q.v. q.v. 5,0 ml
Účinná látka se protlačí sítem US 45 mesh /průměr ok síta 355 mikrometrů/ a mísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se roztok kyseliny benzoové, chuťová přísada a barvivo, zředěné částí vody a míchá se. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení žádaného objemu.
Prostředek 8
Prostředek pro intravenózní podání se připravuje následujícím způsobem:
2-diethylam ino-8-/isoxazol-5-yl/- 1,2,3,4-
tetrahydronaftalenhydrochlorid 100 mg
isotonický slaný roztok 1000 ml
Roztok shora uvedených složek se zpravidla podává intravenózně rychlostí 1 ml za minutu jedinci, trpícímu depresí.
Průmyslová využitelnost
Nové v kruhu substituované 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftaleny a 3-aminochromany vykazující vazebnou aktivitu na serotoninový IA receptor a vhodné pro ošetřování nejrůznějších stavů, závislých na 5-HT a poruch, jako jsou poruchy sexuální, poruchy chutě, deprese, alkoholismus, stavy bolesti, senilní demence, stavy úzkosti, žaludeční a střevní potíže, vysoký krevní tlak a kouření.

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sloučenina odvozená od 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu vybraná ze souboru, zahrnujícího:
2. Sloučenina odvozená od 2-amino-l ,2,3,4-tetrahydronaftalenu podle nároku 1, kterou je 2-di-n-propylamino-8-(isoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen.
2-di-n-propylamino-8-(4-methoxyisoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole kyselin nebo jejich solváty.
2-di-n-propylamino-8-(3-(methylthio)isoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen;
2-di-n-propylamino-8-(isoxazol-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen;
2-di-n-propylamino-8-(3-methylisoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen;
2-di-n-propylamino-8-(4-methylisoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen;
2-di-n-propylamino-8-(isoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen;
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní látku sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, expicienty nebo ředidly.
4. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu léčiva pro vazbu na 5-HT]A receptor u savců.
CS1992332A 1991-02-08 1992-02-05 Sloučenina odvozená od 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a její použití CZ288067B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65358391A 1991-02-08 1991-02-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ33292A3 CZ33292A3 (en) 1993-03-17
CZ288067B6 true CZ288067B6 (cs) 2001-04-11

Family

ID=24621480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS1992332A CZ288067B6 (cs) 1991-02-08 1992-02-05 Sloučenina odvozená od 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a její použití

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5426226A (cs)
EP (2) EP0712837B1 (cs)
JP (1) JP3283892B2 (cs)
KR (1) KR100219995B1 (cs)
CN (2) CN1036392C (cs)
AT (2) ATE197145T1 (cs)
AU (2) AU653197B2 (cs)
BR (1) BR9200426A (cs)
CA (1) CA2060815C (cs)
CZ (1) CZ288067B6 (cs)
DE (2) DE69231538T2 (cs)
DK (2) DK0712837T3 (cs)
ES (2) ES2153071T3 (cs)
FI (1) FI920526A7 (cs)
GR (2) GR3023601T3 (cs)
HU (3) HU225163B1 (cs)
IE (1) IE920417A1 (cs)
IL (3) IL114760A (cs)
MX (1) MX9200505A (cs)
MY (1) MY116454A (cs)
NO (1) NO301825B1 (cs)
NZ (2) NZ241495A (cs)
PT (1) PT712837E (cs)
RU (2) RU2057751C1 (cs)
YU (1) YU48927B (cs)
ZA (1) ZA92767B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2100211T3 (es) * 1990-08-15 1997-06-16 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos, 3-aminocromanos y 3-aminotiocromanos sustituidos en el anillo.
ES2153071T3 (es) * 1991-02-08 2001-02-16 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos y 3-aminocromanos sustituidos en anillo.
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
WO1994022495A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Dopamine d-3 and serotonin (5-ht1a) receptor ligands and imaging agents
IL110857A0 (en) * 1993-09-09 1994-11-28 Lilly Co Eli Cessation of tobacco use
SE9601110D0 (sv) * 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
US6355674B1 (en) 1997-04-30 2002-03-12 Eli Lilly And Company Aminotetralins as 5-HT1D α Agonists
WO1998048786A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company AMINOTETRALINS AS 5-HT1Dα AGONISTS
CA2290966C (en) 1997-07-01 2005-12-20 Pfizer Inc. Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
JP2002524399A (ja) * 1998-09-09 2002-08-06 石原産業株式会社 除草剤として有用な縮合ベンゼン誘導体
FR2792529B1 (fr) * 1999-04-26 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines
US6792563B1 (en) * 2000-04-28 2004-09-14 Intel Corporation Method and apparatus for bus activity tracking
AU2003207299A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-04 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
SE0301798D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use IV
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
SE0301794D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use III
RU2377556C1 (ru) * 2008-04-02 2009-12-27 ФГУП "Научно-исследовательский институт прикладной акустики" Способ установления отличительных признаков в химическом составе моногенных линий подсолнечника

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ192641A (en) * 1979-01-26 1984-10-19 Hoffmann La Roche Substituted acetophenones and pharmaceutical compositions
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US5214156A (en) * 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
CA1335106C (en) * 1989-02-27 1995-04-04 John Mehnert Schaus Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes
FR2647365B1 (fr) * 1989-05-24 1991-08-30 Inst Francais Du Petrole Catalyseur multifonctionnel pour le traitement des gaz d'echappement des moteurs a combustion interne, contenant de l'uranium, au moins un promoteur de l'uranium et au moins un metal precieux et sa preparation
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
KR100195656B1 (ko) * 1989-05-31 1999-06-15 로버트 에이.아미테이지 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체
DE3919624A1 (de) * 1989-06-15 1990-12-20 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU631017B2 (en) * 1989-10-23 1992-11-12 Sumitomo Chemical Company, Limited 5-substituted-2,4-diphenylpyrimidine derivatives, their production and use
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
ES2100211T3 (es) * 1990-08-15 1997-06-16 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos, 3-aminocromanos y 3-aminotiocromanos sustituidos en el anillo.
ES2153071T3 (es) * 1991-02-08 2001-02-16 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos y 3-aminocromanos sustituidos en anillo.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1063870A (zh) 1992-08-26
EP0498590A1 (en) 1992-08-12
US5426226A (en) 1995-06-20
NZ241495A (en) 1994-10-26
KR920016454A (ko) 1992-09-24
RU94044322A (ru) 1996-10-10
FI920526A0 (fi) 1992-02-07
IE920417A1 (en) 1992-08-12
HUT72659A (en) 1996-05-28
IL114760A0 (en) 1995-11-27
HUT62569A (en) 1993-05-28
AU653197B2 (en) 1994-09-22
AU664520B2 (en) 1995-11-16
CA2060815C (en) 2002-05-14
CA2060815A1 (en) 1992-08-09
YU12992A (sh) 1995-01-31
CZ33292A3 (en) 1993-03-17
DE69231538D1 (de) 2000-11-30
HU9500495D0 (en) 1995-04-28
ATE197145T1 (de) 2000-11-15
AU1077592A (en) 1992-08-13
JP3283892B2 (ja) 2002-05-20
IE970857A1 (en) 2000-02-23
MX9200505A (es) 1992-08-01
JPH04327579A (ja) 1992-11-17
RU2057751C1 (ru) 1996-04-10
HU225163B1 (en) 2006-07-28
NO920489L (no) 1992-08-10
US5571942A (en) 1996-11-05
FI920526L (fi) 1992-08-09
IL100858A0 (en) 1992-11-15
NZ264302A (en) 1995-04-27
MY116454A (en) 2004-02-28
GR3035190T3 (en) 2001-04-30
DE69231538T2 (de) 2001-06-07
NO920489D0 (no) 1992-02-06
ES2153071T3 (es) 2001-02-16
IL100858A (en) 1996-03-31
KR100219995B1 (ko) 1999-09-01
DK0712837T3 (da) 2000-11-20
BR9200426A (pt) 1992-10-13
FI920526A7 (fi) 1992-08-09
CN1036392C (zh) 1997-11-12
DE69218813D1 (de) 1997-05-15
RU2105756C1 (ru) 1998-02-27
HU9200396D0 (en) 1992-04-28
ATE151419T1 (de) 1997-04-15
EP0712837B1 (en) 2000-10-25
GR3023601T3 (en) 1997-08-29
DK0498590T3 (da) 1997-05-05
CN1140167A (zh) 1997-01-15
EP0712837A2 (en) 1996-05-22
ES2102456T3 (es) 1997-08-01
IL114760A (en) 1997-11-20
EP0712837A3 (en) 1997-05-21
HU211848A9 (en) 1995-12-28
YU48927B (sh) 2002-12-10
DE69218813T2 (de) 1997-08-14
HU221184B1 (en) 2002-08-28
NO301825B1 (no) 1997-12-15
PT712837E (pt) 2001-03-30
CN1052218C (zh) 2000-05-10
EP0498590B1 (en) 1997-04-09
ZA92767B (en) 1993-08-03
AU8168794A (en) 1995-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288067B6 (cs) Sloučenina odvozená od 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a její použití
AU728329B2 (en) New substituted biphenyl or phenylpyridine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5716967A (en) Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
DK175824B1 (da) Styrylpyrazoler,-isoxazoler og analoge forbindelser farmaceutiske præparater med aktivitet mod 5-lipoxygenase eller cyclooxygenase eller............
CA2278739A1 (en) Thiazole benzenesulfonamides as .beta.3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
MX2008014959A (es) Compuestos y metodos para modular fxr.
JP7058045B2 (ja) １，３－ジ置換ケテン類化合物及びその使用
BRPI0710266B1 (pt) Composto, medicamento, e, uso de um composto
JP3856829B2 (ja) オキサゾリジノン誘導体、その製造及び治療的使用
RU2062775C1 (ru) 6-гетероциклическизамещенные 4-амино-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индолы или их фармацевтически приемлемые соли и способы их получения
US6166020A (en) Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene derivatives
AU2004312284B2 (en) Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors
IE19970857A1 (en) Ring-substituted 2-amino-1, 2, 3, 4-tetra-hydronaphthalenes and 3-aminochromanes
JP2001524551A (ja) チオフェン−スルホンアミド組成物
MXPA99007032A (en) THIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS&bgr;3

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060205