JPH04327579A - 環置換２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類および３−アミノクロマン類 - Google Patents
環置換２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類および３−アミノクロマン類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】過去数年間にわたって、神経伝達物質セロ
トニン（５−ヒドロキシトリプタミン：５−ＨＴ）が直
接的または間接的に幾つかの生理現象に関連しているこ
とが明らかになってきた。これらの生理現象には、食欲
、記憶、温度調節、睡眠、性行動、不安、抑うつ状態、
および幻覚誘発作用が含まれる（Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．
Ａ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，１（１９８７））
。 【０００２】多種類の５−ＨＴ受容体が存在することが
わかっている。これらの受容体は、５−ＨＴ１、５−Ｈ
Ｔ２、および５−ＨＴ３受容体として分類されており、
５−ＨＴ１はさらに、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５
−ＨＴ１Ｃ、および５−ＨＴ１Ｄのサブクラスに分類さ
れている。 【０００３】２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン類（２−アミノテトラリン類）および３−
アミノクロマン類から選択された化合物が５−ＨＴ１Ａ
受容体に対する結合親和性を示すことが明らかにされて
いる。ヨーロッパ特許出願番号第３８５６５８号（１９
９０年９月９日公開）には、スルフィド、スルホキシド
、およびスルホンで、それぞれ８位および５位が置換さ
れた２−アミノトテラリン類および３−アミノクロマン
類が記述されており、同時に、これらの化合物が５−Ｈ
Ｔ１Ａ受容体に対する結合親和性を有することが記述さ
れている。別の種類の２−アミノテトラリン類がヨーロ
ッパ特許出願番号第３４３８３０号（１９８９年１１月
２９日公開）に記述されている。これらに化合物は２位
にピペラジニルもしくはホモピペラジニル部分を有して
おり、前記のテトラリン類とは異なり、セロトニン受容
体結合親和性とは対照的にセロトニン再取り込み阻害を
示す。ヨーロッパ特許出願番号第３９９９８２号（１９
９０年１１月２８日公開）には、８位に、特に、Ｎ、Ｏ
またはＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有
していてもよい５または６員環アリール基を有する２−
アミノテトラリン類が記述されている。ＰＣＴ出願ＷＯ
９０／１５０４７（１９９０年１２月１３日公開）には
、５−、６−、７−、または８−位のいずれかが、特に
“ｈｅｔ”で置換されている２−アミノテトラリン類が
記述されている。ここでｈｅｔとは、窒素、炭素、およ
び場合によって酸素を含有する５原子複素環であると記
述されている。 【０００４】本発明者らは、その格別な５−ＨＴ１Ａ活
性故に、例えば性機能障害、不安、抑うつ状態、および
食欲不振などの食事障害などの治療に極めて有用な化合
物群を発見した。 【０００５】本発明は、テトラヒドロナフタレン骨格の
８位またはクロマン骨格の５位に、本明細書中で定義さ
れたイソオキサゾール−３−イルまたはイソオキサゾー
ル−５−イル置換基を有する、新規な環置換２−アミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類および３
−アミノクロマン類を提供する。これらの化合物は５−
ＨＴ１Ａ受容体に対する部分的アゴニストおよびアンタ
ゴニスト活性を有する。 【０００６】より具体的には、本発明は式：【化３】 ［ただし式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリル、また
はシクロプロピルメチルであり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、アリル、シクロプロピルメチル、またはア
リール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり；Ｘは−ＣＨ２−
または−Ｏ−であり；Ｙは、これに結合する炭素原子と
共に、置換もしくは非置換の、次式： 【化４】 ［式中Ｒａはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、シアノ、またはフェニルである］で
表される基から選択される芳香族複素５員環基の環を構
成する］の化合物並びにその薬学的に許容され得る酸付
加塩および溶媒和物に関する。 【０００７】また本発明は、薬学的に許容され得る担体
、希釈剤、または賦形剤を伴った、 式： 【化５】 ［ただし式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリル、また
はシクロプロピルメチルであり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、アリル、シクロプロピルメチル、またはア
リール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり；Ｘは−ＣＨ２−
または−Ｏ−であり；Ｙは、これに結合する炭素原子と
共に、置換もしくは非置換の、次式： 【化６】 ［式中Ｒａはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、シアノ、またはフェニルである］で
表される基から選択される芳香族複素５員環基の環を構
成する］の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る
酸付加塩または溶媒和物からなる医薬製剤を提供する。 【０００８】本発明のさらなる態様は、５−ＨＴ１Ａ受
容体における生物学的応答の調節法である。さらに具体
的には、本発明のさらなる態様は、哺乳類中の５−ＨＴ
１Ａ受容体の調節によって治療され得る種々の障害の治
療法である。これらの障害には、不安、抑うつ状態、性
機能障害、胃腸障害、高血圧症、および食事障害が含ま
れる。これらの方法はいずれも、式： 【化７】 ［ただし式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリル、また
はシクロプロピルメチルであり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、アリル、シクロプロピルメチル、またはア
リール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり；Ｘは−ＣＨ２−
または−Ｏ−であり；Ｙは、これに結合する炭素原子と
共に、置換もしくは非置換の、次式： 【化８】 ［式中Ｒａはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、シアノ、またはフェニルである］で
表される基から選択される芳香族複素５員環基の環を構
成する］の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る
酸付加塩または溶媒和物を利用する。 【０００９】上記の式において、“Ｃ１〜Ｃ４アルキル
”なる用語は、１ないし４炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝状のアルキル鎖を意味する。このようなＣ１〜
Ｃ４アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
およびｔ−ブチルである。 【００１０】“アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）”なる
用語は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基に結合した芳香族炭素環
構造を意味する。このような基の例には、ベンジル、フ
ェニルエチル、α−メチルベンジル、３−フェニルプロ
ピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、４−
フェニルブチルなどがある。 【００１１】上に注釈を付したように、基：【化９】 は置換または非置換の、式： 【化１０】 ［式中Ｒａはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、シアノ、またはフェニルである］の
構造を有する芳香族複素５員環を意味する。 【００１２】この芳香族複素５員環は非置換であること
が好ましい。しかしながら、この環構造中の一炭素原子
または両炭素原子上に存在する水素原子が、Ｃ１〜Ｃ４
アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアル
キル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、またはフェニルか
ら選択されるいずれかの基で置換されていてもよい。 【００１３】複数の置換は本発明の範囲に包含される。 したがって、前述のように、上記の炭素の両方が置換さ
れていてもよい。しかしながら、環置換が存在する場合
には、その環が一置換であることが好ましい。 【００１４】上の記述において、“Ｃ１〜Ｃ４アルキル
”なる用語は前述の定義と同意義である。“Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ”なる用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシのいずれか
を意味する。“Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル”なる用語は、
メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−
ブチルチオ、およびｔ−ブチルチオのいずれかを意味す
る。 【００１５】“アリール”なる用語は、芳香族炭素環構
造を意味する。このような環構造の例は、フェニル、ナ
フチルなどである。 【００１６】本発明の化合物はすべて、哺乳類中の５−
ＨＴ１Ａ受容体の機能を調節する能力を有するが故に、
種々の障害の治療に有用であるが、ある種の化合物がよ
り好ましい。 【００１７】即ち、ＲおよびＲ１は好ましくは、共にＣ
１〜Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、共にｎ−プ
ロピルである。 【００１８】基： 【化１１】 は好ましくは、非置換イソオキサゾール−３−イルまた
はイソオキサゾール−５−イル基である。 【００１９】本発明の化合物は式： 【化１２】 の中で＊記号で印を付けた炭素原子によって表される不
斉炭素を有している。したがって、各化合物は、それぞ
れのｄ−立体異性体およびｌ−立体異性体として存在し
、またこれらの異性体のラセミ体としても存在する。 したがって、本発明の化合物はそのｄｌ−ラセミ体のみ
ならず、それぞれの光学活性なｄ−異性体およびｌ−異
性体をも包含する。 【００２０】上述のように、本発明は上式で定義される
化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩を包含する。本
発明の化合物はアミンであるので、これらは塩基性であ
り、したがって幾つかの無機酸および有機酸のいずれと
も反応して薬学的に許容され得る酸付加塩を形成する。 本発明の化合物の遊離アミンは典型的には室温で油状物
であるので、取り扱いおよび投与を容易にするために、
この遊離塩基を対応する薬学的に許容され得る酸付加塩
に変換することが好ましい。なぜなら、この酸付加塩は
通常室温で固体だからである。一般にこのような塩形成
に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、リン酸などの無機酸、およびｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニ
ルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、
酢酸などの有機酸である。したがって、このような薬学
的に許容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸
水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一
水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩
、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩
、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、
イソブタン酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩
、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩
、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、
ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ
安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスル
ホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、
フェニルラク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキ
シラク酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸
塩などである。好ましい薬学的に許容され得る酸付加塩
は、塩酸、臭化水素酸などの鉱酸で形成される塩、およ
びマレイン酸などの有機酸で形成される塩である。 【００２１】さらに、これらの塩の幾つかは、水もしく
はエタノールなどの有機溶媒によって溶媒和物を形成し
得る。このような溶媒和物も本発明の化合物に包含され
る。 【００２２】次に、本発明の範囲内に包含される化合物
をさらに例示する：２−エチルアミノ−８−（イソオキ
サゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン、３−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（
イソオキサゾール−３−イル）−クロマン、３−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−５−（イソオキサゾール−５−
イル）−クロマンなど。 【００２３】本発明の化合物は、当業者によく知られた
方法で製造することができる。Ｘが−ＣＨ２−である化
合物は８−ブロモ−２−テトラロン経由で合成すること
ができる。次いでこの８−ブロモ−２−テトラロンを目
的のアミンで還元的にアミノ化することによって、目的
の２−アミノ−８−ブロモテトラリン中間体を製造する
。次に、この８−ブロモ中間体を広範囲にわたる様々な
一連の反応のいずれかで用いることによって、本発明の
化合物を製造することができる。 【００２４】Ｘが酸素である本発明の化合物を上述のよ
うにして、ただし５−置換−３−クロマンを使用するこ
とによって入手できる。この分子はｍ−ブロモフェノー
ルから出発する一連の反応によって製造できる。簡単に
述べると、ｍ−ブロモフェノールを、炭酸カリウムの存
在下で臭化アリルで処理することによって、３−ブロモ
フェニルエーテルを製造する。このエーテルをＮ，Ｎ−
ジメチルアニリンの存在下で加熱することによって、２
−アリル−３−ブロモフェノールに変換する。このフェ
ノール化合物をクロロ酢酸エチルと反応させることによ
って、２−アリル−３−（カルボキシメトキシ）ブロモ
ベンゼンのエチルエステルに変換する。オゾンを用いて
酸化した後、還元的に後処理することによって、アリル
基をホルミルメチル置換基に変換し、次いでこの置換基
を、ジョーンズ試薬を用いてさらにカルボキシメチル置
換基に酸化する。これによって得られる生成物は（２−
カルボキシメチル−３−ブロモ）フェノキシ酢酸のエチ
ルエステルである。この化合物のカルボン酸基を酢酸ｔ
−ブチルおよび濃硫酸を用いてエステル化することによ
って、３−ブロモ−２−（カルボ−ｔ−ブトキシ−メチ
ル）フェノキシ酢酸のエチルエステルが生成する。カリ
ウムｔ−ブトキシドの存在下でこのジエステルを環化さ
せることによって、４−ｔ−ブトキシ−カルボニル−５
−ブロモ−３−クロマノンを製造する。酸の存在下、室
温で撹拌することによって、この化合物を５−ブロモ−
３−クロマノンに変換する。 【００２５】本発明の化合物は、ハロ（またはトリフル
オロメチルスルホンオキシ）複素環化合物（任意にさら
に追加の置換基を有していてもよい）を、Ｐｄ（ＰＰｈ
３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、アセ
チルアセトナトニッケル、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２な
どのパラジウムまたはニッケル触媒存在下で、式：【化
１３】 ［ただし式中、ＭはＬｉ、Ｍｇ（ハロ）、Ｓｎ（アルキ
ル）３、Ｚｎ（ハロ）、Ｈｇ（ハロ）、またはＢＯ２Ｈ
２である］の化合物と反応させることによって合成でき
る。 【００２６】このリチウムおよびマグネシウム試薬は、
適切なクロロ、ブロモ、ヨード置換化合物を、それぞれ
有機リチウム試薬およびマグネシウム金属と、テトラヒ
ドロフランまたはエーテルなどの溶媒中で反応させるこ
とによって調製される。上記の亜鉛、錫、および水銀試
薬は、リチウム化した複素環と亜鉛、錫、または水銀誘
導体、例えば塩化亜鉛、クロロトリアルキルスタンナン
、または塩化水銀などとの反応によって調製される。 上記のボロン酸誘導体は、リチウム化した試薬をトリメ
チルホウ酸と反応させ、得られるボロン酸エステルを酸
加水分解することによって調製される。 【００２７】あるいは、この複素環（任意にさらに追加
の置換基を有していてもよい）から導かれた有機金属試
薬を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ
３）２Ｃｌ２、アセチルアセトナトニッケル、ＮｉＣｌ
２（ＰＰｈ３）２などのパラジウムまたはニッケル触媒
存在下で、式： 【化１４】 ［ただし式中、Ｑはブロモ、ヨード、またはトリフルオ
ロメチルスルホニルである］の化合物と反応させること
もできる。 【００２８】上記の複素環の有機金属誘導体中の金属は
、リチウム、マグネシウム（グリニャール試薬）、亜鉛
、錫、水銀、またはボロン酸（−ＢＯ２Ｈ２）で有り得
る。このリチウムおよびマグネシウム試薬は、適切なク
ロロ、ブロモ、またはヨード置換複素環を、それぞれ有
機リチウム試薬およびマグネシウム金属と反応させるこ
とによって調製される。あるいは、複素環化合物をアル
キルリチウムやリチウムジイソプロピルアミドなどの強
塩基で処理することによって、上記のリチウム化した複
素環化合物を調製することができる。上記の亜鉛、錫、
および水銀試薬は、リチウム化したこの複素環化合物を
、例えば塩化亜鉛、クロロトリアルキルスタンナン、ま
たは塩化水銀などの、亜鉛、錫または水銀誘導体と反応
させることによって調製される。ボロン酸誘導体は、上
記のリチウム試薬をトリメチルホウ酸と反応させ、得ら
れたボロン酸エステルを酸加水分解することによって調
製される。 【００２９】また、式： 【化１５】 の化合物を、式： ＋Ｔ＝Ｕ−Ｖ− ［式中のＴ、Ｕ、Ｖは 【表１】 である］の型の１，３−双極子と環状付加（シクロ付加
）させて、式： 【化１６】 の型の生成物を得ることによって、本発明の化合物を調
製することもできる。上の記述において、Ｒ８は好まし
くは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シア
ノ、およびフェニルのいずれかである。 【００３０】本発明の化合物は幾つかの一般的な反応に
よって入手できる。一般的な反応工程を以下に示す。反
応式中、ＲａおよびＲｃ基は次の通りである：Ｒａ：水
素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＣＮ、また
はフェニル； Ｒｃ：水素またはＣ１〜Ｃ３アルキル。 【化１７】 【００３１】上に挙げた合成法は、複素芳香族環リング
に置換基を有する化合物、または複素芳香族環リングに
置換基を有さない化合物を提供する。次の一般的反応は
、複素芳香族環上での置換基の取り込み、相互変換、お
よび除去のための方法論を提供する。これらの転換を行
うための他の方法については、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓ
ｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏ
ｎ”（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋｅ，ＶＣＨ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（
１９８９））に言及されている。以下の記述において、
Ａｒ’は、２−アミノテトラリン環系のＣ−８、または
３−アミノクロマン環系のＣ−５に結合した複素芳香族
系を意味する。 【表２】 Ａ．Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）： Ａｒ’Ｘ→Ａｒ’ＯＲ’
Ｒ’Ｏ−，ＣｕＩ，
（ＤＭＦまたはＤＭＡｃまたは
ＮＭＰ），△ Ａｒ’ＯＨ→Ａｒ’ＯＲ’
塩基，Ｒ’Ｘ’；またはＣＨ２Ｎ２Ｂ．
ヒドロキシ置換基： Ａｒ’ＮＨ２→Ａｒ’ＯＨ
１．ＨＯＮＯ；２．Ｈ３Ｏ＋，△ Ａｒ’
ＯＭｅ→Ａｒ’ＯＨ ４８％ ＨＢｒ，
△；またはＢＢｒ３Ｃ．シアノ置換基： Ａｒ’ＮＨ２→Ａｒ’ＣＮ
１．ＨＯＮＯ；２．ＣｕＣＮ Ａｒ’Ｘ’
→Ａｒ’ＣＮ ＣｕＣＮ，
（ＤＭ
ＦまたはＤＭＡｃまたはＮＭＰ），△
またはＣＮ−
，△Ｄ．Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）： Ａｒ’ＮＨ２→Ａｒ’ＳＲ’
１．ＨＯＮＯ；２．Ｒ’ＳＨ，塩基 Ａｒ
’Ｘ’→Ａｒ’ＳＲ’ Ｒ’Ｓ−，Ｃｕ
Ｉ，
（ＤＭＦまたはＤＭＡｃまたはＮＭＰ），△Ｅ
．アミノ置換基： Ａｒ’ＮＯ２→Ａｒ’ＮＨ２
Ｈ２，触媒（即ちＰｔまたはＰｄ）Ｆ．水素置換基： Ａｒ’Ｘ’→Ａｒ’Ｈ
Ｈ２，触媒；
またはＲ’３ＳｎＨ，２，２−アゾ
ビス−
（２−メチルプロピオニトリル）△
Ａｒ’ＯＨ→Ａｒ’Ｈ １．５−
クロロ−１−フェニルテトラゾール，
２．Ｈ２，触
媒 Ａｒ’ＮＨ２→Ａｒ’Ｈ
１．ＨＯＮＯ，２．Ｈ３ＰＯ２ Ａｒ’
−Ｃｈ２Ｐｈ→Ａｒ’Ｈ Ｈ２，触媒（即ち
Ｐｄ）
本法はベンジル基が複素環リング中の窒素に
結合している場合に適用する。 Ａｒ’ＳＲ’→Ａｒ’Ｈ
ラネーニッケル【００３２】本発明のラセミ体の光学
活性な異性体も本発明の一部であるとみなされる。この
ような光学活性異性体は、それぞれの光学活性前駆体か
ら上述の方法によって調製するか、もしくはラセミ混合
物を分割することによって調製できる。この分割は、分
割試薬の存在下で、クロマトグラフィーを行うことによ
って、もしくは結晶化を繰り返すことによって実行でき
る。とりわけ有用な分割試薬は、ｄ−およびｌ−酒石酸
、ｄ−およびｌ−ジトルオイル酒石酸などである。 【００３３】本発明の化合物の光学活性異性体を製造す
るために特に有用な方法は、８−置換−２−テトラロン
または５−置換−３−クロマノン経由の方法である。こ
れらの中間体はどちらも、光学活性なα−フェネチルア
ミンで還元的にアルキル化した後、得られたジアステレ
オマー（ジアステレオ異性体）混合物を、クロマトグラ
フィーのような既知の方法論で分離することができる。 α−フェネチル部分を開裂させることによって、対応す
る置換光学活性２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレンまたは３−アミノクロマンが生成する。 【００３４】フェネチル部分を除去するために必要な条
件は比較的厳しく、テトラリンまたはクロマン分子核の
完全さを崩壊させる傾向が有り得る。本発明者らは、こ
の開裂がはるかに容易で効果的な方法で実施できること
を発見した。この方法は、とりわけ、使用したα−フェ
ネチルアミンがｐ−ニトロ−α−フェネチルアミンであ
る場合には、温和な開裂条件しか必要としない。 【００３５】ｐ−ニトロ−α−フェネチル部分の開裂は
、そのｐ−ニトロ基を還元し、得られたｐ−アミノ−α
−フェネチル部分を酸触媒加溶媒分解することによって
達成される。ニトロ基の還元は広範囲にわたる種々の還
元剤によって遂行できる。例えばこれらの還元剤の例と
して、トリクロロチタン、水素化アルミニウムリチウム
、または亜鉛／酢酸、または接触水素添加などを挙げる
ことができる。還元生成物の一塩酸塩（または他の一塩
基塩）を、室温で、もしくは場合によってより高温で、
水またはアルコールで処理すると、加溶媒分解による開
裂が起こる。ｐ−ニトロ−α−フェネチル部分を除去す
るために特に便利な条件は、そのアミン一塩酸塩をメタ
ノール中、白金触媒上で水素添加することである。 【００３６】先に示したように、本発明の化合物への中
間体として極めて有用な化合物は、対応する８−ブロモ
テトラリン類である。この８−ブロモ化合物の光学活性
体は、上述したｐ−ニトロ−α−フェネチルアミンを使
用する方法を用いれば調製することができるが、通常の
方法では調製できないことがわかった。 【００３７】本発明の化合物の合成において最初の出発
物質として利用する化合物はよく知られており、当業者
一般が利用する通常の標準的方法によって容易に合成で
きる。 【００３８】本発明の薬学的に許容され得る酸付加塩は
、典型的には、本発明の１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレンまたはクロマンを、等モル量または過剰量の
酸と反応させることによって製造される。一般的にはこ
れらの反応物をジエチルエーテルやベンゼンなどの相溶
性溶媒中で混合することによって、通常は約１時間ない
し１０日間で溶液から塩が析出し、これを濾過によって
単離することができる。 【００３９】以下に記述する実施例８、１８、１９、２
１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９
、３０、および３１は本発明の化合物およびその合成法
をさらに例示するものである。これらの実施例は、何ら
かの点で本発明の範囲を限定することを意図するもので
はなく、またそのように解釈されるべきでもない。残り
の実施例は比較のために記載されている。 【００４０】実施例１：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造ナトリウ
ム（１．４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０
０ｍｌ）中に溶解して、これにヒドロキシルアミン塩酸
塩（４．３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。 この混合物を室温で１時間撹拌し、塩化ナトリウムを除
去するために濾過した。濾液を、２−ジ−ｎ−プロピル
アミノ−８−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン（３．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のエタノール
（５０ｍｌ）溶液に加えた。この反応液を７５℃で６４
時間撹拌し、希ＮａＯＨ溶液中に注ぎ、塩化メチレンで
抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する
ことによって、粗生成物３．５ｇを得た。微量の水酸化
アンモニウムを含む５％メタノール／塩化メチレン溶液
を溶出溶媒として用いるフラッシュクロマトグラフィー
で精製することによって、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（イミノヒドロキシイミノ）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレンを１．３７ｇ得た。 【００４１】前記の生成物（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した後、これにピリジン
（０．１４ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこ
の混合物に、酢酸およびギ酸の混成無水物（１８０ｍｇ
、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時
間撹拌した後、１時間還流した。トリエチルアミン（１
当量）および上記の混成無水物（１．２当量）を加えた
。この混合物を室温で終夜撹拌した後、２時間還流し、
次いで室温で１週間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ
、塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去することによって、４８０ｍｇの残
渣を得た。 【００４２】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、こ
れを微量の水酸化アンモニウムを含む３％メタノール／
塩化メチレン混合液で溶出させた。適切な分画（Ｒｆ＝
０．７（展開液：微量の水酸化アンモニウムを含む５％
メタノール／塩化メチレン））を合わせて、標記の化合
物を１３０ｍｇ得た。ＭＳ（ＦＤ）：３００（１００）
。 【００４３】実施例２：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
・マレイン酸塩の製造 実施例１のように製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（イミノヒドロキシイミノ）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ
）をエタノールに溶解し、これを、ナトリウム（３０ｍ
ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をエタノールに加えることによ
って調製したナトリウムエトキシド含有エタノールに加
えた。得られた混合物中のエタノールの総量は１５ｍｌ
であった。安息香酸メチル（１．２ｍｌ、１０．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、その混合物を７０℃に２時間加熱した。 この間に混合物は少し濁ってきた。この混合物を水中に
注ぎ、その水性混合物を塩化メチレンで抽出した。 この塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去することによって、油状物を１．０ｇ得た。 【００４４】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／酢酸エチル
（３／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わせて
、３００ｍｇの固体を得た。この物質の一部をマレイン
酸塩に変換し、エタノール／エーテル混合液から再結晶
させることによって、白色粉末で融点が１０１〜１０２
℃の標記化合物を１４５ｍｇ得た。 元素分析： 理論値：Ｃ，６８．４１；Ｈ，６．７７；Ｎ，８．５５
実測値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，６．４４；Ｎ，８．６５
【００４５】実施例３：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（フラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレンの製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．２ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、これにマグネシ
ウム削片（９４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この
混合物を還流し、グリニャール形成を開始させるために
ジブロモエタン２滴を加えた。この混合物を１時間還流
した後、これに３−ブロモフラン（０．５８ｍｌ、６．
４ｍｍｏｌ）およびＮｉ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０
．０３ｍｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液（室温で１時
間撹拌した後に０℃に冷却しておいたもの）を加えた。 この混合物を室温で３時間撹拌した後、さらに３−ブロ
モフラン（０．５８ｍｌ）およびＮｉ（ＰＰｈ３）４（
３５ｍｇ）を加えた。反応がそれ以上進行しなくなった
時に、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１０ｍｇ、０．３
ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を室温で終夜撹拌した
。次いでこの混合物を水中に注ぎ、水酸化アンモニウム
を用いてｐＨを１０に調節した。この混合物を塩化メチ
レンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
ることによって０．８ｇの残渣を得た。 【００４６】この残渣をヘキサン／エーテル＝４／１を
用いるシリカゲルカラムで２回精製することによって、
純粋な標記の化合物５０ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：２
９７（１００）。 【００４７】実施例４：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（フラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレンの製造 フラン（０．３ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０
ｍｌ）に溶解し、その混合物を−２０℃に冷却した後、
ｎ−ブチルリチウム（３．２ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ、１
．２Ｍ（ヘキサン溶液））を加えた。この混合物を−２
０℃で３時間撹拌した。この溶液を１５分間かけて、還
流している２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、
３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９０ｍ
ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）混合液
に加えた。この混合物を３時間還流した後ＴＬＣで分析
したところ、反応が約３０％完結していることがわかっ
た。この混合物を室温で終夜撹拌し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）
４（８５ｍｇ）を加え、その混合物を加熱することによ
って還流した。さらに、生成させて−７８℃に冷却した
フラニルアニオン（１．２当量）をゆっくりとこの還流
している反応混合物に加えた。得られた混合物を３．５
時間還流した後、これを室温で終夜撹拌した。次いでこ
の混合物を１０％ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、これにエーテ
ルを加えた。エーテル層を分離し、１０％ ＨＣｌで
２回抽出した。次いで、得られた水層を水酸化アンモニ
ウムでｐＨ１２に調節し、塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去することによって褐色油状物０．７４ｇを得た。 【００４８】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
これを微量の水酸化アンモニウムを含む１％メタノール
／塩化メチレン混合液で溶出させた。適切な分画を合わ
せて、標記の化合物１６０ｍｇを得た。微量の水酸化ア
ンモニウムを含む２％メタノール／塩化メチレンでＲｆ
＝０．３３であった。 【００４９】実施例５：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン・マレイン酸塩および２
−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−メチルピラゾー
ル−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン・臭化水素酸塩 ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１５．
１ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）を、８−ブロモ−２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン（５．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
０ｍｌ）溶液に−７８°で加え、この反応液を−７８°
で１時間撹拌した。気体の二酸化炭素を、深紫色の分散
物が生成するまで−７８℃でこの反応液に導入した。メ
チルリチウム（１．４Ｍ（エーテル）、２３ｍｌ）を加
えた。この反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に
温めた。この反応液を室温でさらに１０分間撹拌した時
にピンク色が消失した。さらにメチルリチウム溶液１０
ｍｌを加えると、反応液が再びピンク色になった。１５
分後、このピンク色が消失し、メチルリチウム溶液をさ
らに１０ｍｌ加えた。この反応液を氷上に注ぎ、塩酸で
酸性にしてエーテルで抽出した。水層を塩基性にして塩
化メチレンで抽出した。この塩基性抽出物を乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）し、濃縮することによって粗生成物３．８ｇ
を得た。微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エ
ーテル（２／１）を用いるフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製することによって、黄色油状の２−
ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−アセチル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン（２．７ｇ、６１％）を得
た。 【００５０】２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−アセチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３．０
ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１２５ｍｌ）に溶
解した後、これにトリス（ジメチルアミノ）メタン（４
．６ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を
終夜８０℃に加熱した後、その溶媒を留去し、その残渣
をメタノール（１００ｍｌ）に溶解した。メチルヒドラ
ジン（２．９ｍｌ、５４．９ｍｍｏｌ）を加えた。 この混合物を６時間還流した後、室温で終夜撹拌した。 次いで、この混合物を水中に注ぎ、この水性混合物を塩
化メチレンで抽出した。この塩化メチレン抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することによって標記
化合物の両者を含む残渣３．７ｇを得た。 【００５１】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、こ
れを微量の水酸化アンモニウムを含む２％メタノール／
塩化メチレンで溶出させた。適切な分画を合わせること
によって主要な異性体２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８
−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン２．１ｇ（微量の水酸化ア
ンモニウムを含む２％メタノール／塩化メチレンでＲｆ
＝０．３１）を得た。この物質をマレイン酸塩に変換し
、その塩をエタノール／エーテル混合液から再結晶させ
ることによって、融点１３９．５〜１４０．５℃の白色
結晶２．３ｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３１１（１００）
。 元素分析： 理論値：Ｃ，６７．４２；Ｈ，７．７８；Ｎ，９．８３
実測値：Ｃ，６７．６２；Ｈ，７．８１；Ｎ，９．８０
【００５２】適切な分画を合わせることによって、少な
い方の異性体２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−
メチルピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン（微量の水酸化アンモニウムを含む
２％メタノール／塩化メチレンでＲｆ＝０．２７）１６
５ｍｇを得た。この物質のＨＢｒ塩を形成させ、これを
メタノール／酢酸エチル混合液から再結晶させることに
よって、融点２０３〜２０４℃の固体３０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＤ）：３１１（１００）。 元素分析： 理論値：Ｈ，５０．７６；Ｈ，６．６０；Ｎ，８．８８
実測値：Ｃ，５０．０９；Ｈ，６．６１；Ｎ，８．６５
【００５３】実施例６：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（５−ヒドロキシピラゾール−３−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造−７８℃の８
−ブロモ−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．２２ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１．１Ｍ、４．４ｍｌ、１．５当量
）を加えた。この反応液を−７８℃で１時間撹拌し、こ
れに二酸化炭素ガスを導入した。得られた混合物を室温
に温めた。この反応液から揮発物を除去した後、その褐
色油状物を水中に注ぎ、エーテルで洗浄した。有機層を
捨て、水層を濃縮してメタノール中に入れた。ＨＣｌガ
スをこの溶液に導入し、その反応液を加熱することによ
って３時間還流した。冷却後、反応液を水（５０ｍｌ）
中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性にした後
、エーテルで抽出した。このエーテル抽出物をＭｇＳＯ
４で乾燥し、濃縮することによって黒色油状物１ｇを得
た。ヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶出させるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによっ
て、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（メトキシカル
ボキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
を４４０ｍｇ得た。 【００５４】ジイソプロピルアミン（２．４２ｍｌ、１
７ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（１７ｍｌ、１
７ｍｍｏｌ、１Ｍ）から−７８℃でＬＤＡを生成させた
。このＬＤＡ溶液を３０分間、−２０℃に温め、−７８
℃に再冷却した後、酢酸ｔ−ブチル（２．８３ｍｌ、２
０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、乾燥ＴＨＦ（
２０ｍｌ）中の２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メト
キシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン（４４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この
反応液を室温に温め、３日間撹拌した。 【００５５】得られた混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ
、塩化メチレン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。この抽出
物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮することによって油状
物１．８ｇを得た。１０％メタノール／塩化メチレンを
溶出液とするフラシュカラムクロマトグラフィーで精製
することによって、黄色油状の２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−８−（ｔ−ブトキシカルボニルアセチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンを１６０ｍｇ得た
。 【００５６】ヒドラジン（１ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を、
２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール
（２５ｍｌ）溶液に加え、室温で２４時間撹拌した。こ
の反応混合物を濃縮した後、塩化メチレン／メタノール
（１／１）を溶出液とするフラッシュクロマトグラフィ
ーを行い、最後にメタノール／酢酸エチルから再結晶さ
せることによって、生成物を単離した。融点：２１４〜
２１６℃。 元素分析： 理論値：Ｃ，７２．８１；Ｈ，８．６８；Ｎ，１３．４
１実測値：Ｃ，７３．０１；Ｈ，８．８１；Ｎ，１３．
２７【００５７】実施例７：２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−（５−メトキシピラゾール−３−イル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造１−メチル
−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（４．２９ｇ、
２９ｍｍｏｌ）を、氷浴中の２５％ＫＯＨ溶液（１０ｍ
ｌ）およびジエチルエーテル（３０ｍｌ）に加えること
によって、ジアゾメタン（２０ｍｍｏｌ）溶液を調製し
た。このエーテル層を、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（５−ヒドロキシピラゾール−３−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン（４００ｍｇ、１．
２８ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２５ｍｌ）中にデカ
ントした。この反応液を濃縮し、その褐色油状物５００
ｍｇを、塩化メチレン／メタノール（９／１）混合液を
溶出液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精
製することによって、標記の化合物を単離した。１９０
ｍｇが回収された。ＦＡＢスペクトルにより、理論値に
合致する分子量３２８が観測された。 【００５８】実施例８：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（イソオキサゾール−５−イル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン・マレイン酸塩の製造実施例
５のように製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−
アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジメチルア
ミノ）メタン（０．３２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のトルエ
ン溶液を加熱して５時間還流し、６０℃に１８時間加熱
した。さらにトリス（ジメチルアミノ）メタン（０．１
６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて、その反応液を６０℃
でさらに２時間撹拌した。この反応液を濃縮することに
よって、橙色粘性油状の２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（１−オキソ−３−（ジメチルアミノ）−プロプ−
２−エニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン（０．３９ｇ）を得た。 【００５９】ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３２ｇ、
４．６ｍｍｏｌ）を、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８
−（１−オキソ−３−（ジメチルアミノ）−プロプ−２
−エニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
（０．７５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶
液に加え、この反応液を室温で撹拌した。この反応液を
濃縮し、残渣を水に溶解した。濃水酸化アンモニウム溶
液を添加することによってこの溶液を塩基性にし、エー
テルで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄して、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することによって、淡橙色粘
性油状物を得た。マレイン酸塩を形成させた。エタノー
ル／エーテルから結晶化させることにより、オフホワイ
ト（黄色がかった白色）結晶の標記の化合物（０．２４
ｇ）を得た。融点：１３６〜１３８°。この塩をエタノ
ールから再結晶させることにより、無色結晶（１５５ｍ
ｇ）を得た。融点：１３９〜１４１°。 元素分析： 理論値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，７．２９；Ｎ，６．７６
実測値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，７．３３；Ｎ，６．７９
【００６０】実施例９：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン・塩酸塩の製造 チアゾール（０．４６ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（１０ｍｌ）に溶解し、その混合物を−７８℃に冷却し
た後、ｎ−ブチルリチウム（６．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ
（ヘキサン））を加えた。この混合物を−２０℃に温め
た後、再び−７８℃に冷却した。得られた混合物を、還
流している２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、
３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７０ｍ
ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）混合物に
ゆっくり加えた。この試薬類を完全に反応混合物中に移
すために、さらにＴＨＦ（１０ｍｌ）を、この混合物に
加えた。反応は、観測されたとしてもきわめて少しであ
った。チアゾールのアニオンが生成しなかったか、また
は分解したと思われた。新たに２当量のチアゾールを、
−７８℃でＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム
で３０分間処理した。得られた淡黄色泥状の混合物を還
流している反応混合物に加え、その混合物を４５分間還
流した後、室温で終夜撹拌した。黒色になったこの反応
混合物を１０％塩酸水溶液中に注ぎ、エーテルで洗浄し
た。水層を分離し、水酸化アンモニウムで塩基性にして
、塩化メチレンで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去することによって、濃褐色油状
物１．６ｇを得た。 【００６１】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
これを微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エー
テルの３／１から１／１混合液への勾配で溶出させた。 第１２〜１６分画を合わせて、褐色油状物１２０ｍｇを
得た。 【００６２】この油状物を臭化水素酸塩に変換し、この
塩をメタノール／酢酸エチルの混合液から再結晶させる
ことにより、黄褐色結晶の標記化合物４５ｍｇを得た。 元素分析： 理論値：Ｃ，４７．９１；Ｈ，５．９３；Ｎ，５．８８
実測値：Ｃ，４７．６２；Ｈ，６．１０；Ｎ，６．１５
【００６３】実施例１０：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレンの製造実施例５のよう
に製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−アセチル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．３ｇ
、４．８ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍｌ）に溶解し、これ
に３１％臭化水素／酢酸混合液（１．２ｍｌ、５．７ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、酢酸中の臭素（０．２９ｍｌ）を
加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、溶媒
を留去し、残渣をメタノールに溶解した。チオ尿素（０
．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間
還流した後、室温で２日間撹拌した。この混合物を水中
に注ぎ、水酸化アンモニウムでｐＨを１２に調節した。 次いで、この混合物を塩化メチレンで抽出し、その抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去することに
より１．７ｇの残渣を得た。 【００６４】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、こ
れを微量の水酸化アンモニウムを含むエーテル／ヘキサ
ン（２／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わせ
ることにより、標記の化合物（微量の水酸化アンモニウ
ムを含むエーテル／ヘキサン（３／１）でＲｆ＝０．２
７）０．８７ｇを得た。 【００６５】マレイン酸塩を形成させた。エタノールか
ら結晶化させることにより、無色結晶のマレイン酸塩が
得られた。融点：１４７〜１４９℃。 元素分析： 理論値：Ｃ，５５．９５；Ｈ，６．４３；Ｎ，７．２４
実測値：Ｃ，５６．１７；Ｈ，６．２３；Ｎ，７．１５
【００６６】実施例１１：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（チアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の製
造 ８５％リン酸（５ｍｌ）に、２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．８７ｇ、２．
６ｍｍｏｌ）を加えた（極めて微量しか溶解しなかった
）。次いで３５％硫酸（２０ｍｌ）を添加することによ
り、溶媒を変化させた。この混合物を０℃に冷却し、そ
の表面下に、シリンジを用いて亜硝酸ナトリウム（４６
０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の濃水溶液を添加した。この
混合物を０℃で５０％次リン酸（２０ｍｌ）にゆっくり
加えた後、その反応混合物を室温に１時間加温した。こ
の混合物を氷上に注ぎ、水酸化アンモニウムでｐＨを１
１に調節した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、そ
の抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去する
ことにより、０．７ｇの残渣を得た。 【００６７】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、こ
れを微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エーテ
ル（２／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わせ
て油状物３５０ｍｇを得た。この物質をｐ−トルエンス
ルホン酸塩に変換し、酢酸エチル／ヘキサン混合液から
再結晶させることにより、融点が１４３〜１４４℃の黄
褐色固体２２０ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３１５（１
００）。 元素分析： 理論値（１／３水和物）：Ｃ，６３．３８；Ｈ，７．０
９；Ｎ，５．６９実測値
：Ｃ，６３．２９；Ｈ，７．０１；Ｎ，５．６７【
００６８】実施例１２：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（キノール−２−イル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレンの製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（１ｇ、３．２２ｍｍｏ
ｌ）を、還流しているマグネシウム削片（１２０ｍｇ、
４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）混合物に加えた
。１，２−ジブロモエタン（０．２ｍｌ、０．００２ｍ
ｍｏｌ）を添加することにより、グリニャール試薬の生
成を開始させた。１．５時間後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中
のＮｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３３ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、２−クロロキノリン（８００ｍｇ
、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液の還流を１
５分間続けた後、これを冷却して、水中に注ぎ、塩化メ
チレンで３回抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮することにより、黒色油状物２．１ｇを得
た。この粗生成物を２つのフラッシュカラムを用いて精
製した。最初のカラムをヘキサン／エーテル（１／１）
で溶出させ、第２のカラムを塩化メチレン／メタノール
（２０／１）で溶出させた。標記の化合物１３０ｍｇを
生成物として集めた。エタノールおよび水中で結晶化し
た後、融点８２℃の固体６６ｍｇを回収した。 元素分析： 理論値（１／３水和物）：Ｃ，８２．３７；Ｈ，８．４
８；Ｎ，７．６８実測値
：Ｃ，８２．３３；Ｈ，８．４４；Ｎ，７．７３【
００６９】実施例１３：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（キノール−３−イル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン・臭化水素酸塩の製造還流しているマ
グネシウム（５２０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
０ｍｌ）混合物に、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−
ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５
ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。 ２時間還流した後にグリニャール試薬が生成し、これに
シリンジを通してＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮｉ（ＰＰｈ
３）２Ｃｌ２（１．０５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた
。 ５分後、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−ブロモキノリン（
３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液の還流を
１時間続けた。 【００７０】冷却後、この溶液を炭酸水素ナトリウム水
溶液中に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した後、黒色油状物７．２ｇが得
られた。この物質を、エーテル／ヘキサン（１／１）混
合液を溶出液とするフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。 【００７１】この物質の一部（５００ｍｇ）を用いてＨ
Ｂｒ塩を製造した。メタノールおよびエーテルから結晶
化して、４２３ｍｇを回収した。融点：２００℃。 ２ＨＢｒ塩に関する元素分析： 理論値：Ｃ，５７．７１；Ｈ，６．２０；Ｎ，５．３８
実測値：Ｃ，５７．７５；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．３４
【００７２】実施例１４：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン・シュウ酸塩の製造ＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）中の２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５ｇ、１６．
１２ｍｍｏｌ）を、還流しているマグネシウム（５００
ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）混合物にゆ
っくり加えた。１，２−ジブロモエタンを１滴添加する
ことによって、グリニャール試薬の開始を行った。２時
間還流を続けた後、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮｉ（ＰＰ
ｈ３）２Ｃｌ２（１．０５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（３ｍｌ、
３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１５分間還流した
後、この混合物を冷却して、炭酸水素ナトリウム中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。この抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮したところ、黒色油状物１０．２
ｇが残った。 【００７３】この粗精製物を、エーテル／ヘキサン（１
／１）を溶媒として用いるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、標記化合物の遊離塩基
１．０５ｇを得た。 【００７４】シュウ酸塩を形成させ、アセトン／エーテ
ルから結晶化することにより、１７３ｍｇの生成物を得
た。融点：１３５℃。 元素分析： 理論値：Ｃ，６９．３２；Ｈ，７．５９；Ｎ，７．０３
実測値：Ｃ，６８．９４；Ｈ，７．６２；Ｎ，６．９０
【００７５】実施例１５：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン・シュウ酸塩の製造ＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）中の２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５ｇ、１６．
７２ｍｍｏｌ）を、還流しているマグネシウム削片（５
００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）混合物
にゆっくり加えた。１，２−ジブロモエタンを１滴添加
することにより、グリニャール試薬の開始を行った。還
流を２時間続けた後、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮｉ（Ｐ
Ｐｈ３）２Ｃｌ２（１．０５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およ
びＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（３ｍｌ
、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液をさらに１
５分間還流した後、これを冷却して水中に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮することにより、黒色油状物１０．５ｇを得た
。 【００７６】ヘキサン／エーテル（１／１）を溶出液と
するフラシュカラムクロマトグラフィーで精製を行い、
標記化合物の遊離塩基１．５ｇを得た。シュウ酸塩を形
成させて、アセトン／エーテルから結晶化することによ
り、褐色粉末２１５ｍｇを得た。融点：１３５℃。 元素分析： 理論値：Ｃ，６９．３２；Ｈ，７．５９；Ｎ，７．０３
実測値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，７．６４；Ｎ，６．８８
【００７７】実施例１６：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン・シュウ酸塩の製造ＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）中の２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５ｇ、１６．
１２ｍｍｏｌ）を、還流しているマグネシウム削片（５
００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）混合物
にゆっくり加えた。１，２−ジブロモエタン１滴により
、グリニャール試薬の開始が起こった。 還流を２時間続けた後、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮｉ（
ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およ
びＴＨＦ（２５ｍｌ）中の４−クロロピリジン（３ｍｌ
、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液をさらに１
．５時間還流した後、冷却して水中に注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮することにより黒色油状物９．７ｇを得た。 【００７８】ヘキサン／エーテル（１／１）を溶出液と
するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
を行った。標記化合物の遊離塩基（８５０ｍｇ）を回収
した。シュウ酸塩（２０６ｍｇ）を形成させ、メタノー
ル／エーテル中で結晶化させた。融点：１９１℃。 元素分析： 理論値：Ｃ，６９．３２；Ｈ，７．５９；Ｎ，７．０３
実測値：Ｃ，６９．４７；Ｈ，７．５５；Ｎ，６．９９
【００７９】実施例１７：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（インドキサジン−３−イル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩の製造ＴＨＦ（２５
ｍｌ）に溶解した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブ
ロモ−１．２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．
０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、これに
ｎ−ブチルリチウム（２．５ｍｌ、１．２７Ｍ（ヘキサ
ン））を加えた。１時間後、塩化ｏ−フルオロベンゾイ
ル（０．３８ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この
混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、−７８℃の水
を加えることにより反応を停止させた。この反応液をＮ
ａＯＨで塩基性にし、塩化メチレンで３回抽出した。こ
の塩基性抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮するこ
とにより、粗残渣２．０ｇを得た。この物質を、微量の
水酸化アンモニウムを含むエーテル／ヘキサン（１／１
）を溶媒とするフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製することにより、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（２’−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（３４０ｍｇ）を得た。 【００８０】ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のアセトンオキシム
（４７．５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）にカリウムｔ−ブ
トキシド（７３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物を室温で１時間撹拌した後、ＴＨＦ中の２−ジ
−ｎ−プロピルアミノ−８−（２’−フルオロベンゾイ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２１
０ｍｇ）をシリンジを通して加えた。得られた混合物を
３時間還流した後、これを冷却して塩化アンモニウム水
溶液中に注いだ。次いでこの混合物をエーテルで抽出し
、その抽出物を乾燥して濃縮することにより、２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−８−［２［（イソプロピリデンア
ミノ）オキシ］ベンゾイル］−１．２．３．４−テトラ
ヒドロナフタレン（３４３ｍｇ）を得た。 【００８１】５％塩酸（１０ｍｌ）およびエタノール（
１０ｍｌ）の混合液中で前記の化合物を還流温度で２．
５時間撹拌した後、これを室温で終夜撹拌した。次いで
この混合物を水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで塩基性
にして、塩化メチレンで抽出した。この抽出物をを硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、不純な生
成物２１９ｍｇを得た。 【００８２】この残渣を、塩化メチレン／メタノール（
１０／１）を溶出液とするフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、標記化合物の遊離塩基
１２１ｍｇを得た。 【００８３】この遊離塩基を塩酸塩に変換し、酢酸エチ
ルおよびエーテルの混合液から再結晶化することにより
、固体６５ｍｇを得た。融点：１８６℃。 【００８４】実施例１８：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（５−ヒドロキシイソオキサゾール−３−イル）
−１．２．３．４−テトラヒドロナフタレン実施例６の
ように製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（ｔ
−ブトキシカルボニルアセチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を
メタノール（２５ｍｌ）中に入れた。１０当量のヒドロ
キシルアミン塩酸塩（８．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加え
て、その反応液を室温で４８時間撹拌した。 この溶液を濾過することにより、未使用のヒドロキシア
ミン塩酸塩を除去した。次いでこの混合物を濃縮し、メ
タノール／酢酸エチルから３回結晶化した。標記の化合
物（３０ｍｇ）を回収した。ＦＤ質量分析は、理論値に
合致する分子量３１４を示した。 【００８５】実施例１９：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造氷浴中
の２５％ＫＯＨ溶液（１０ｍｌ）およびエーテル（３０
ｍｌ）に１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニ
ジン（４．２９ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えることにより
、ジアゾメタン（２０ｍｍｏｌ）を生成させた。 このエーテル溶液を、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８
−（５−ヒドロキシイソオキサゾール−３−イル）−１
．２．３．４−テトラヒドロナフタレン（２００ｍｇ）
を含むメタノール（２５ｍｌ）溶液中にデカントした。 １５分間撹拌した後、過剰量のジアゾメタンを除去する
ために、反応容器中に窒素ガスを吹き込んだ。次いでこ
の混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥（
硫酸マグネシウム）し、濃縮した後、粗生成物１ｇを回
収した。この粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（
１０／１）を溶出液とするフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。褐色油状の標記化合物（６０ｍｇ
）を集めた。 【００８６】実施例２０：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（３−ブロモイソオキサゾール−５−イル）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・マレイン酸塩
の製造 トリエチルアミン（１００ｍｌ）中の２−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ−８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン（４．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）に、ヨウ
化銅（Ｉ）（２２８ｍｇ）、塩化ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（ＩＩ）（８４１ｍｇ）およびト
リメチルシリルアセチレン（１．７ｍｌ）を加えた。こ
の混合物を室温で終夜撹拌した。この反応液を水中に注
ぎ、エーテルで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄
し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮することにより、粗
生成物５ｇを得た。塩化メチレン／メタノール（２０／
１）を溶媒とするフラッシュクロマトグラフィーで精製
することにより、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（
２−トリメチルシリルエチニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレンを４．３３ｇ得て、この生成物を
次の反応に使用した。 【００８７】２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（２−
トリメチルシリルエチニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（４．３ｇ）およびフッ化テトラエチ
ルアンモニウム（１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０
ｍｌ）溶液を室温で１８時間撹拌し、還流温度で６時間
撹拌した。この反応液を濃縮し、その残渣を塩化メチレ
ンに溶解した。この溶液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）し、濃縮することにより、褐色油状物３．６ｇを
得た。塩化メチレン／メタノール（２０／１）を溶媒と
するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−ジ
−ｎ−プロピルアミノ−８−エチニル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（１．１ｇ、通算３６％）を
得た。 【００８８】水（１ｍｌ）を含む酢酸エチル（９０ｍｌ
）中で、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−エチニル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（９００ｍｇ
、３．５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。酢酸エチル（１
０ｍｌ）中のＢｒ２ＣＮＯＨ（７１５．８ｍｇ）を加え
、その混合物を室温で２日間撹拌した後、炭酸カリウム
（１５０ｍｇ）およびＢｒ２ＣＮＯＨ（２５０ｍｇ）を
加えた。この混合物を更に４時間撹拌した後、これを水
中に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。この酢酸エチル洗浄
液を合わせて乾燥し、濃縮することにより、残渣１．０
ｇを得た。この残渣を、塩化メチレン／メタノール（２
０／１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー
で精製した。適切な分画を合わせて約１２０ｍｇの物質
を得た。エーテルを加え、固体を生成させて、これを濾
過した。この濾液が含む精製物をマレイン酸塩に変換し
た。酢酸エチル／ヘキサン混合液から結晶化することに
より、標記の化合物（８４ｍｇ）を得た。融点：１１３
〜１１４℃。 元素分析： 理論値：Ｃ，５５．９９；Ｈ，５．９２；Ｎ，５．６８
実測値：Ｃ，５５．７７；Ｈ，５．９０；Ｎ，５．４８
【００８９】実施例２１：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（４−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・マレイン酸塩
の製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（８．５ｇ、２７．４ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解し、これを−７８
℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（２５．７ｍｌ、
１．６Ｍ（ヘキサン））を加えた。この混合物を−７８
℃で１時間撹拌した後、プロピオンアルデヒド（２．４
ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温
に温めた後、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。こ
の抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去するこ
とにより、黄色油状物９．１ｇを得た。 【００９０】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
これを微量の水酸化アンモニウムを含む３％メタノール
／塩化メチレン混合液で溶出させた。適切な分画を合わ
せて、透明油状の２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（
１’−ヒドロキシプロピル）−１．２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレンを６．５ｇ（８２．０％）得た。 【００９１】前記の生成物を塩化メチレン（２５０ｍｌ
）に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（
１７．０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を４Ａモレキュラーシ
ーブ（３０ｇ）と共に加えた。この混合物を室温で３時
間撹拌した後、エーテル（２５０ｍｌ）およびセライト
を加えた。この混合物を短いシリカゲルカラム上に注ぎ
、エーテルで溶出させた。反応液にエーテルを加えた時
に析出した褐色泥状物を溶解するためにメタノールを加
えた。この物質をカラムに加え、１０％メタノール／塩
化メチレンで溶出させた。この溶出液を濃縮することに
より、褐色油状物を得て、これをさらに、まずヘキサン
／エーテル（２／１）を、次いでエーテル単品を溶媒と
して用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。生成
物を含む分画を合わせて濃縮することにより、２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−８−プロピオニル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンを４．７ｇ得た。 【００９２】２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−プロピ
オニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１
．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶
解し、トリス（ジメチルアミノ）メタン（２．２ｍｌ）
を加えた。この混合物を８０℃に終夜加熱した。次いで
この混合物の溶媒を留去し、その残渣を酢酸（１５ｍｌ
）に入れた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（７３０ｍｇ、
１０．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で終夜撹
拌した。この混合物を水中に注ぎ、水酸化アンモニウム
でｐＨを１１に調節し、得られた混合物を塩化メチレン
で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去することにより、橙色油状物１．５ｇを得た。 【００９３】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
これを微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エー
テル（２／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わ
せて、標記化合物の遊離塩基１．０ｇ（６１．３％）を
得た。 【００９４】この遊離塩基（５０ｍｇ）をマレイン酸塩
に変換し、エタノール／エーテル混合液から再結晶化す
ることにより、融点が１１８℃の白色結晶５５ｍｇを得
た。 元素分析（Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ５に関して）：理論値：
Ｃ，６７．２７；Ｈ，７．５３；Ｎ，６．５４実測値：
Ｃ，６６．９９；Ｈ，７．６０；Ｎ，６．３５【００９
５】実施例２２：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（
４−エチルイソオキサゾール−５−イル）−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレンの製造２−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン（５．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（５０ｍｌ）に溶解し、この混合物を−７８℃に冷却し
た後、ｎ−ブチルリチウム（２１．０ｍｌ、０．９２Ｍ
（ヘキサン））を加えた。この混合物を３０分間撹拌し
、ブチルアルデヒド（１．８５ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ
）を加えた。この混合物を室温に温め、終夜撹拌した後
、これを水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。この抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することに
より、残渣６．４ｇを得た。この残渣をシリカゲルカラ
ムに充填し、これを微量の水酸化アンモニウムを含む２
％メタノール／塩化メチレン混合液で溶出させた。適切
な分画を合わせて、濃厚油状の２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−８−（１’−ヒドロキシブチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンを４．８ｇ得た。 【００９６】この油状物（４．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解し、これに４Ａ
モレキュラーシーブ（３０ｇ）を加えた。この混合物を
撹拌し、ＰＣＣ（１０．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を加
えた。撹拌を室温で３時間続けた後、この混合物をシリ
カゲルのパッド上に注ぎ、まずエーテルで、次いで微量
の水酸化アンモニウムを含む３％メタノール／塩化メチ
レンで、連続的に溶出することにより、褐色油状の生成
物を回収した。 【００９７】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
これを微量の水酸化アンモニウムを含む３％メタノール
／塩化メチレン混合液で溶出させた。適切な分画を合わ
せて、油状物を得た。この油状物をエーテルに溶解する
と褐色の沈殿が生成した。この沈殿を濾過によって除去
し、その濾液の溶媒を留去することにより、淡褐色油状
の２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブチリル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンを３．０ｇ得た。 【００９８】カリウムｔ−ブトキシド（０．８２ｇ、７
．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０
０ｍｌ）に懸濁した。ＴＨＦ中のギ酸エチル（１．０ｇ
、１３．３ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加
えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ヒドロキ
シルアミン（１．２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、固
体を溶解するのに充分量の水を加えた。得られたｐＨ６
の混合物を室温で２０時間撹拌した後、これを水中に注
ぎ、水酸化アンモニウムでｐＨを１２に調節した。次い
でこの混合物を塩化メチレンで抽出した。この抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をトル
エン（１００ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸
（１００ｍｇ）を加えた。次いでこの混合物を１．５時
間還流した後、これを水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出
した。この塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。 【００９９】残渣をシリカゲルカラムに充填し、これを
微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エーテル（
２／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わせて、
標記の化合物０．９ｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３２７（
１００）。 【０１００】実施例２３：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１
．２，３，４−テトラヒドロナフタレン・マレイン酸塩
の製造 カリウムｔ−ブトキシド（４５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ中に懸濁し、ＴＨＦ中の酢酸エチル（０．７
ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−８−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン（実施例５のように製造したもの）（０．５ｇ
、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。使用したＴＨＦ量は計３
０ｍｌであった。次いでこの混合物を室温で終夜撹拌し
た後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６４０ｍｇ、９．２
ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの反応混合物を室温で６
４時間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、水酸化アン
モニウムでｐＨを６ないし１２に調節した。次いでこの
混合物をクロロホルム／イソプロピルアルコール（３／
１）混合液で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去することにより、固体４５０ｍｇを
得た。この固体をトルエンに溶解し、少量のｐ−トルエ
ンスルホン酸を加え、その混合物を２時間還流した。 次いでこの混合物を水中に注ぎ、水酸化アンモニウムで
ｐＨを１２に調節し、その混合物を塩化メチレンで抽出
した。この塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去することにより、褐色油状物３９０ｍｇ
を得た。 【０１０１】この油状物をシリカカラムに充填し、これ
を微量の水酸化アンモニウムを含む２％メタノール／塩
化メチレン混合液で溶出させた。適切な分画を合わせて
、標記化合物の遊離塩基２１０ｍｇ（３５％）を得た。 【０１０２】この化合物をマレイン酸塩に変換し、これ
をエタノール／エーテル混合液から再結晶化することに
より、融点が１２５．５〜１２７．５℃の標記化合物２
００ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３１３（１００）。 元素分析（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ５に関して）：理論値：
Ｃ，６７．２７；Ｈ，７．５３；Ｎ，６．５４実測値：
Ｃ，６７．５２；Ｈ，７．２９；Ｎ，６．４８【０１０
３】実施例２４：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（
３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン・臭化水素酸塩の製造 アセトフェノンオキシム（７５０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ
）をＴＨＦに溶解し、この混合物を−５℃に冷却した。 ｎ−ブチルリチウム（１２．０ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ
）を加え、その混合物を−５℃で１時間撹拌した。 実施例６のように製造し、ＴＨＦに溶解した２−ジ−ｎ
−プロピルアミノ−８−メトキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン（０．８ｇ、２．８ｍ
ｍｏｌ）を加え（混合物中のＴＨＦ量は計１００ｍｌ）
、この混合物を室温に温めた。次いでこの混合物を水中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。この抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、残渣１
．４ｇを得た。 【０１０４】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、こ
れを、微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エー
テル（２／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わ
せて、標記化合物の遊離塩基２２０ｍｇを得た。 【０１０５】この遊離塩基を臭化水素酸塩に変換し、こ
れをメタノール／酢酸エチル混合液から再結晶化するこ
とにより、融点が１７１．５〜１７３℃の白色粉末１５
０ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３７４（１００）。 元素分析（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２ＯＢｒに関して）：理論値
：Ｃ，６５．９３；Ｈ，６．８６；Ｎ，６．１５実測値
：Ｃ，６５．７４；Ｈ，６．８６；Ｎ，５．９２【０１
０６】実施例２５：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−
（イソオキサゾール−３−イル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン・塩酸塩の製造実施例５のように
製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−アセチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３．５ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（２．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍ
ｌ）溶液を加えた。この溶液を室温で終夜撹拌した。こ
の反応液を水中に注ぎ、ｐＨを１２に調節した後、塩化
メチレンで抽出した。この抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）し、濃縮して濃厚油状物１．５ｇを得た。まず微量の
水酸化アンモニウムを含む３％メタノール／塩化メチレ
ンを、次いで微量の水酸化アンモニウムを含む５％メタ
ノール／塩化メチレンを溶出溶媒として用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製することにより、２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−８−（１−オキシイミノエチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを０．９８
ｇ得た。 【０１０７】２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−
オキシイミドエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ノフタレン（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶
解し、その溶液を−５℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチ
ウム（９．２ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混
合物は深赤色になった。−５℃で１時間撹拌した後、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、その混合物を室温
で終夜撹拌した。この混合物を硫酸（３ｇ）を含むＴＨ
Ｆ／水（４／１）混合液中に注いだ。得られた混合物を
１時間還流した後、これを水中に注ぎ、水酸化アンモニ
ウムでｐＨを１２に調節した。この混合物を塩化メチレ
ンで抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去することにより、残渣１．１ｇを得た。 【０１０８】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、こ
れを、微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エー
テル（２／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わ
せて標記化合物の遊離塩基２１０ｍｇを得た。 【０１０９】この遊離塩基を塩酸塩に変換し、これをメ
タノール／酢酸エチル混合液から再結晶化することによ
り、融点が１８３〜１８４℃の黄褐色結晶性固体１００
ｍｇを得た。 元素分析： 理論値：Ｃ，６８．１４；Ｈ，８．１３；Ｎ，８．３７
実測値：Ｃ，６７．７４；Ｈ，８．３０；Ｎ，８．２０
【０１１０】実施例２６：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・臭化水素酸塩
の製造 実施例２１のように製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のメタノール
（４０ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．
７ｇ、２４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を加えた。 この溶液を室温で終夜撹拌した。この反応液を水中に注
ぎ、ｐＨを１２に調節した後、塩化メチレンで抽出した
。この抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すること
により、粗２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−オ
キシイミノプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレンを７６０ｍｇ得た。この粗生成物は次の工程
に使用できる程度の純度であった。 【０１１１】２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−
オキシイミドプロピル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン（０．７６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
に溶解し、この溶液を−５℃に冷却した後、ｎ−ブチル
リチウム（８．８ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物を−５℃で１時間撹拌している間に、混合物が
深橙赤色になった。ＤＭＦ（０．３９ｍｌ、５．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、冷却を停止した。この混合物を４５分間
撹拌した後、これを、硫酸（３ｇ）を含むＴＨＦ／水（
４／１）混合液（２５ｍｌ）中に注いだ。得られた混合
物を１時間還流した後、室温で終夜撹拌した。この混合
物を水中に注ぎ、エーテルで洗浄し、水酸化アンモニウ
ム溶液でｐＨを１２に調節した。次いでこの混合物を塩
化メチレンで抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去して残渣（１．０ｇ）を得た。 【０１１２】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、微
量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エーテル（２
／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わせて、標
記化合物の遊離塩基３４０ｍｇを得た。 【０１１３】この遊離塩基を臭化水素酸塩に変換し、こ
れを、メタノール／酢酸エチル混合液から再結晶化する
ことにより、融点が１５６〜１５７℃の標記化合物２１
５ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３１３（１００）。 元素分析： 理論値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，７．４３；Ｎ，７．１２
実測値：Ｃ，６１．０６；Ｈ，７．７１；Ｎ，６．７２
【０１１４】実施例２７：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（４−エチルイソオキサゾール−３−イル）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造実施例２
２のように製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−
ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶
解し、水に溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３
ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０
時間撹拌した後、これを水中に注ぎ、水酸化アンモニウ
ムを用いてｐＨを１０に調節した。次いでこの混合物を
塩化メチレンで抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去した。その残渣をシリカゲルカラム
に充填し、微量の水酸化アンモニウムを含む３〜５％メ
タノール／塩化メチレン混合液の勾配で溶出させた。適
切な分画を合わせて溶媒を留去することにより、２−ジ
−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−オキシイミノブチル
）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを１．１
ｇ得た。微量の水酸化アンモニウムを含む４％メタノー
ル／塩化メチレンでＲｆ＝０．３０。ＭＳ（ＦＤ）：３
１６（１００）。 【０１１５】この生成物（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）
をＴＨＦに溶解し、ｎ−ブチルリチウム（５．０ｍｌ、
７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は、−５℃で１
時間撹拌している間に赤色を呈した。Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０．５ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、
この混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの混合物を
、硫酸（６ｇ）を含むＴＨＦ／水（４／１）混合液（４
０ｍｌ）中に注いだ。得られた混合物を２時間還流し、
室温に冷却し、水中に注ぎ、水酸化アンモニウムを用い
てｐＨを１２に調節した。次いでこの混合物を塩化メチ
レンで抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去して、残渣１．１５ｇを得た。 【０１１６】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、微
量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エーテル（２
／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わせて標記
の化合物２７０ｍｇを得た。微量の水酸化アンモニウム
を含むヘキサン／エーテル（２／１）でＲｆ＝０．２８
。ＭＳ（ＦＤ）：３２７（１００）。 【０１１７】実施例２８：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・臭化水素酸塩
の製造 実施例２５のように製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−（１−オキシイミドエチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、これを−５℃に冷
却した。ｎ−ブチルリチウム（５．３ｍｌ、８．４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。深い赤色が維持した。３０分後、酢酸
エチル（０．４５ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、その
混合物を室温に温めた。次いでこの混合物を水中に注ぎ
、その全量を塩化メチレンで抽出した。この抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して残渣を得た。 この残渣をトルエンに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸
（１００ｍｇ）を加えた。この混合物を１時間還流した
後、これを室温に冷却し、水中に注ぎ、水酸化アンモニ
ウムでｐＨを１２に調節した。この混合物を塩化メチレ
ンで抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去することにより、残渣１．１ｇを得た。 【０１１８】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、ま
ず微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エーテル
（２／１）混合液で、次いで微量の水酸化アンモニウム
を含むヘキサン／エーテル（１／１）混合液で溶出させ
た。適切な分画を合わせて遊離塩基２６０ｍｇを得て、
これを臭化水素酸塩に変換した。この塩を酢酸エチルか
ら再結晶化することにより、暗色結晶１１５ｍｇを得た
。この結晶をメタノール／酢酸エチル／ヘキサン混合液
から結晶化することにより、融点１６５〜１６５．５℃
の標記化合物１００ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３１２
（１００）。 元素分析： 理論値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，７．４３；Ｎ，７．１２
実測値：Ｃ，６１．３０；Ｈ，７．４３；Ｎ，６．９２
【０１１９】実施例２９：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（５−メチルチオイソオキサゾール−３−イル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造実施
例５のように製造し、ＴＨＦに溶解した２−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ−８−アセチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、カ
リウムｔ−ブトキシド（０．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し
た。二硫化炭素（０．２６ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を加
え、その混合物を３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（
０．５２ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を終夜
続けた後、この混合物を水中に注ぎ、水酸化アンモニウ
ムでｐＨを１２に調節し、得られた混合物を塩化メチレ
ンで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去することにより、黄色油状物１．５ｇを得た
。 【０１２０】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
微量の水酸化アンモニウムを含む３％メタノール／塩化
メチレン混合液で溶出させた。２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−８−［３，３−ジ（メチルチオ）−１−オキソプ
ロプ−２−エン−１−イル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（１．１ｇ）を得た。 【０１２１】メタノール（１０ｍｌ）中の前記の生成物
（０．３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシル
アミン塩酸塩（２６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、メタ
ノール（１０ｍｌ）にナトリウム（１３０ｍｇ、５．７
ｍｍｏｌ）を加えることによって調製したナトリウムメ
トキシド溶液に加えた。この混合物を終夜還流した後、
室温に冷却し、水中に注ぎ、塩酸希釈液を用いてｐＨを
１２に調節した。次いでこの混合物を塩化メチレン並び
にクロロホルム／イソプロピルアルコール（３／１）混
合液で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を留去することにより、残渣１８０ｍｇを得た。 【０１２２】この残渣を、微量の水酸化アンモニウムを
含む３〜５％メタノール／塩化メチレン混合液の勾配を
用いるフラッシュシリカゲルカラム上で分離した。適切
な分画を合わせて、標記の化合物９０ｍｇ（２７．４％
）を得た。微量の水酸化アンモニウムを含む３％メタノ
ール／塩化メチレンでＲｆ＝０．３９。ＭＳ（ＦＤ）：
３４４（１００）。 【０１２３】実施例３０：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（３−メチルチオイソオキサゾール−５−イル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・マレイン
酸塩の製造 実施例２９のように製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−［３，３−ジ（メチルチオ）−１−オキソプロ
プ−２−エン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン（０．６４、１．７ｍｍｏｌ）をトルエ
ン／酢酸混合液に溶解した。水（１０ｍｌ）中のヒドロ
キシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）および
酢酸ナトリウム（１．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。 次いでこの混合物を均一にするために、エタノール（１
０ｍｌ）を加えた。この混合物を１００℃に１８時間加
熱した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６ｇ）を加
えた。この混合物を１００℃でさらに４時間撹拌し、さ
らにヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６ｇ）を加えた。 次いでこの混合物を１００℃で２時間撹拌した後、室温
で終夜撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、その水性混
合物をエーテルで２回洗浄した後、１０％塩酸で抽出し
た。水層を合わせて、塩基性（ｐＨ１２）にした。次い
でこの混合物を塩化メチレンで抽出し、その抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、暗
黄色油状物５６０ｍｇを得た。 【０１２４】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
微量の水酸化アンモニウムを含む１．５〜２％メタノー
ル／塩化メチレンの勾配で溶出させた。適切な分画を合
わせて、生成物２３０ｍｇを得た。この生成物をマレイ
ン酸塩に変換し、酢酸エチル／ヘキサン混合液から再結
晶化することにより、融点１１８〜１１９．５℃の標記
化合物２１０ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３４４（１０
０）。 元素分析： 理論値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，７．００；Ｎ，６．０８
実測値：Ｃ，６２．８４；Ｈ，７．０４；Ｎ，６．０２
【０１２５】実施例３１：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（４−メトキシイソオキサゾール−５−イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・臭化水素酸
塩の製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（５．０ｇ、１６．１ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、これを−７８
℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（３．２２ｍｌ、
１Ｍ（ヘキサン））を加えた。この混合物を１．５時間
、−７８℃に保った。この溶液を排管を通して−７８℃
のメトキシ酢酸メチル（７．５ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ溶液に移した。この反応混合物を室温で終夜撹
拌し、ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出
した。この抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する
ことにより、粗生成物６．８ｇを得た。 【０１２６】次に、この物質をクロマトグラフィー用カ
ラムに充填し、微量の水酸化アンモニウムを含む４％メ
タノール／塩化メチレンを用いてこの物質を溶出させた
。適切な分画を合わせて、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−メトキシアセチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレンを１．４ｇ得た。 【０１２７】トルエン（２５ｍｌ）中の２−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ−８−メトキシアセチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ）およびトリス（
ジメチルアミノ）メタン（１．５ｍｌ）を加熱して、１
．５時間還流した。この反応液を濃縮することにより、
粗２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−オキソ−２
−メトキシ−３−（ジメチルアミノ）−プロプ−２−エ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１
．２ｇ）を得た。 【０１２８】ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ）を
、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−オキソ−２
−メトキシ−３−（ジメチルアミノ）−プロプ−２−エ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロンフタレン（１
．１ｇ）のメタノール溶液に加え、その反応液を室温で
終夜撹拌した。この反応液を濃縮し、その残渣をトルエ
ンに溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（６６０ｍｇ）
をこの溶液に加え、その反応液を加熱して２時間還流し
た。この反応液を濃縮し、その残渣を水／塩化メチレン
混合液に溶解した。この混合物を炭酸水素ナトリウム溶
液中に注ぎ、得られた混合物を塩化メチレンで抽出した
。この抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することによ
り、油状物（６００ｍｇ）を得た。エーテル／ヘキサン
（１／１）を溶媒として用いるフラッシュクロマトグラ
フィーで精製することにより、標記化合物の遊離塩基１
６０ｍｇを得た。臭化水素酸塩を形成させた。メタノー
ル／エーテルから２回再結晶化することにより、白色結
晶の標記化合物（８６ｍｇ）を得た。融点：１７８℃。 元素分析： 理論値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，７．１４；Ｎ，６．８４
実測値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，７．２３；Ｎ，６．６０
【０１２９】実施例３２：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（２ーアミノピリミジン−４−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレンの製造実施例８のよう
に製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−オ
キソ−３−（ジメチルアミノ）−プロプ−２−エニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．１８
ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解
した。この混合物にグアニジン（０．０７ｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下、６０℃で１８時
間撹拌した。次いでこの混合物を室温に冷却している間
に、結晶性固体が生成した。この結晶を濾過し、イソプ
ロパノール、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥すること
により、光沢のある板状の標記化合物７０ｍｇを得た。 この生成物をイソプロピルアルコールから再結晶するこ
とにより、融点が１８８〜１８９℃の無色結晶を得た。 元素分析： 理論値：Ｃ，７４．０４；Ｈ，８．７０；Ｎ，１７．２
７ 実測値：Ｃ，７４．３０；Ｈ，８．７０；Ｎ，１７．４
５ 【０１３０】実施例３３：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（ピラゾール−３−イル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン・シュウ酸塩の製造実施例８のよ
うに製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−
オキソ−３−（ジメチルアミノ）−プロプ−２−エニル
）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．７
５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に
溶解した。この混合物にヒドラジン（０．１６ｍｌ）を
加え、その混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌した後
、揮発物を減圧下で除去することにより、暗橙色残渣を
得た。この残渣をエーテルに溶解して、フラッシュシリ
カカラムに充填した。このカラムを、微量の水酸化アン
モニウムを含むエーテルで溶出させた。 【０１３１】第９〜１３分画を集めて混合し、これを減
圧下で濃縮することにより、無色の粘性油状物０．３９
ｇを得た。この油状物をシュウ酸塩に変換し、これをエ
タノール／エーテル混合液から結晶化することにより、
融点が１４８〜１５０℃で無色結晶の標記化合物０．２
６ｇを得た。 元素分析： 理論値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，７．５４；Ｎ，１０．８
４ 実測値：Ｃ，６５．３３；Ｈ，７．４４；Ｎ，１０．８
３ 【０１３２】実施例３４：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン・マレイン酸塩の製造 ナトリウム（０．０４６ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノ
ール（２０ｍｌ）に加えた。次に、得られた溶液にベン
ズアミドオキシム（１．６３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え
、次いで２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メトキシカ
ルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
０．５６ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流
温度で１８時間撹拌した後、これを濾過し、濾液を水で
希釈した。この水性混合物を塩化メチレンで抽出し、そ
の有機部分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、これを
減圧下で濃縮することにより、緑色油状物を得た。 【０１３３】塩化メチレンに溶解したこの油状物をフラ
ッシュシリカカラムに充填し、このカラムを、微量の水
酸化アンモニウムを含むヘキサン／エーテル（１／１）
混合液で溶出させた。 【０１３４】第４〜７分画を合わせて減圧下で濃縮する
ことによって、無色の油状物０．４４ｇを得た。この生
成物をマレイン酸塩に変換し、これをエタノール／エー
テル混合液から室温で結晶化することによて、融点が１
４４〜１４５℃の無色結晶である標記化合物０．２８ｇ
を得た。 元素分析： 理論値：Ｃ，６８．４１；Ｈ，６．７７；Ｎ，８．５５
実測値：Ｃ，６８．６５；Ｈ，６．６４；Ｎ，８．５５
【０１３５】実施例３５：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（３−メチル−１，２，４−オキシジアゾール−
５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
・マレイン酸塩の製造 ナトリウム（０．０２３ｇ、１ｍｍｏｌ）を無水エタノ
ール（１０ｍｌ）に加えた。次いで、この混合物にアセ
トアミドオキシム（０．４４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、
次いで、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メトキシカ
ルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
０．２９ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流
温度で４時間撹拌した後、これを室温に冷却し、水で希
釈した。次いでこの水性混合物を塩化メチレンで抽出し
、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で濃縮することにより、淡黄色油状物０．３９ｇを得た
。 【０１３６】この油状物をヘキサンに溶解し、フラッシ
ュシリカカラムに充填した。このカラムを、微量の水酸
化アンモニウムを含むヘキサン／エーテル（１／１）混
合液で溶出させた。 【０１３７】第６〜９分画を合わせて減圧下で濃縮する
ことにより、無色の粘性油状物０．２８ｇを得た。マレ
イン酸塩を形成させ、エタノール／エーテルから再結晶
化することにより、融点が１１５〜１１７℃の無色結晶
１１０ｍｇを得た。 元素分析： 理論値：Ｃ，６４．３２；Ｈ，７．２８；Ｎ，９．７８
実測値：Ｃ，６４．２９；Ｈ，７．１５；Ｎ，９．６８
【０１３８】先に述べたように、本発明の化合物は５−
ＨＴ１Ａ受容体に対する結合親和性を有する。したがっ
て本発明のもう１つの態様は、５−ＨＴ１Ａ受容体の活
性を調節する必要がある哺乳類に薬学的に有効な量の本
発明の化合物を投与することからなる、５−ＨＴ１Ａ受
容体活性の調節法である。 【０１３９】“薬学的に有効な量〃という用語は、本明
細書で使用される場合、セロトニン１ａ受容体に結合す
ることができる本発明の化合物量を表現している。本発
明に従って投与される化合物の特定の投与量は、もちろ
ん、例えば、投与される化合物、投与経路、治療される
べき症状などを含む、その事例を取り巻く特定の状況に
よって決められるであろう。典型的な１日あたりの投与
量は、一般的には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ
／ｋｇの本発明の活性化合物を含むであろう。好ましい
１日あたりの投与量は一般的には、約０．０５ｍｇ／ｋ
ｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約０．１〜約
０．５ｍｇ／ｋｇであろう。 【０１４０】本発明の化合物は、経口投与、直腸投与、
経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内
投与を含む種々の経路で投与できる。 【０１４１】多様な生理機能が脳のセロトニン作動性神
経系によって影響を及ぼされることがわかってきた。本
発明の化合物は、哺乳類における性機能障害、食事障害
、抑うつ状態、アルコール依存症、痛み、老人性痴呆、
不安、胃腸障害、高血圧症、喫煙など、５−ＨＴが仲介
する種々の状態および障害を治療する能力を有すると考
えられる。したがって本発明は、上記の障害を、上に記
載した哺乳類中における５−ＨＴ受容体での作用のため
の比率で治療する方法をも提供する。 【０１４２】本発明の化合物のセロトニン１ａ受容体へ
の結合能を立証するために次の実験を実施した。三重水
素化された８−ヒドロキシ−２−ジイソプロピルアミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３Ｈ−８
−ＯＨ−ＤＰＡＴ）によって特異的に標識される部位は
、５−ＨＴ１Ａ受容体であると同定された。この一般的
な操作法はＷｏｎｇ等、Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓ
ｍ．７１：２０７−２１８（１９８８）に説明されてい
る。 【０１４３】ハーランインダストリーズ（Ｈａｒｌａｎ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ，ＩＮ
）から入手したオスのスプラーグ・ドーリーラット（１
１０〜１５０ｇ）にプリナカウエービーリビタム（Ｐｕ
ｒｉｎａ Ｃｈｏｗ ａｂ ｌｉｂｉｔｕｍ）を、研究
に用いる前に少なくとも３日間摂取させた。ラットを断
頭によって殺した。脳を迅速に取り出し、大脳皮質を４
℃で摘出した。 【０１４４】脳組織を０．３２Ｍショ糖中でホモジナイ
ズした。１０００ｘｇで１０分間遠心分離した後、１７
０００ｘｇで２０分間遠心分離し、粗シナプトソーム分
画（ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍａｌ ｆｒａｃｔｉｏｎ）を
沈降させた。ペレットを１００体積の５０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中に懸濁し、これを３７℃
で１０分間インキュベートした後、５００００ｘｇで１
０分間遠心分離した。この工程を繰り返し、最終的に得
たペレットを氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（
ｐＨ７．４）中に懸濁した。 【０１４５】３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの結合を、過去
に記述された方法（Ｗｏｎｇ等，Ｊ．ＮｅｕｒａｌＴｒ
ａｎｓｍ．６４：２５１−２６９（１９８５））に従っ
て行った。簡潔に記述すると、大脳皮質から単離したシ
ナプトソーム膜を、２ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ パルギリン、０．６
ｍＭ アスコルビン酸、５ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｎ
Ｍ ３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、および０．１〜１０
００ｎＭの試験化合物中で、３７℃で１０分間インキュ
ベートした。減圧下で試料をガラス繊維（ＧＦＢ）フィ
ルターを通して濾過することにより結合を停止させた。 このフィルターを氷冷した緩衝液５ｍｌで２回洗浄し、
これをＰＣＳ（アマシャム／セアル（Ａｍｅｒｓｈａｍ
／Ｓｅａｒｌｅ））シンチレーション液１０ｍｌと共に
、シンチレーションバイアルに入れた。放射活性を液体
シンチレーション分光計で測定した。非特異的結合を確
立するために、別の試料中には非標識の１０μＭの８−
ＯＨ−ＤＰＡＴを入れた。３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの
特異的結合を、１０μＭの非標識８−ＯＨ−ＤＰＡＴの
存在下と、非存在下で、それぞれ結合した放射活性の差
と定義する。 【０１４６】本発明の化合物の、脳５−ＨＩＡＡおよび
血清コルチコステロンレベルに与えるインビボの影響に
ついても試験した。体重１５０〜２００ｇのオスのスプ
ラーグ・ドーリーラットに、被験化合物の水溶液を皮下
もしくは経口投与した。処置の１時間後にそのラットを
断頭し、動脈血を集めた。その血を凝固させた後、遠心
分離によって血清を分離した。血清中のコルチコステロ
ン濃度を、Ｓｏｌｅｍ，Ｊ．Ｈ．；Ｂｒｉｎｃｋ−Ｊｏ
ｈｎｓｅｎ，Ｔ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖ
ｅｓｔ．，１７，１（１９６５）の分光蛍光計法で測定
した。断頭したラットの全脳を迅速に取り出し、ドライ
アイス上で凍結して、−１５℃で保存した。５−ＨＩＡ
Ａ濃度を、Ｆｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｗ．；Ｓｎｏｄｄｙ，Ｈ
．Ｄ．；Ｐｅｒｒｙ，Ｋ．Ｗ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．４
０，１９２１（１９８７）に記述されている電気化学的
検出器のついた液体クロマトグラフィーで測定した。 【０１４７】本発明の種々の化合物の評価結果を次の表
３に記載する。表３の内容について以下に説明する。第
１欄は評価した化合物の実験番号を示す。第２欄はＩＣ
５０値として示される、３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの結
合を５０％阻害するのに必要な被験化合物の濃度をｎＭ
濃度で表している。第３欄は皮下投与した被験化合物の
、脳５−ＨＩＡＡレベルの低下に関する最小有効投与量
（ＭＥＤ）を示している。第４欄は皮下投与した被験化
合物の、血清コルチコステロンレベルの上昇に関するＭ
ＥＤを示している。第５欄は被験化合物を経口投与した
事以外は第３欄と同じ情報を示している。第３〜５欄に
示した結果は５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性を示している
。 【表３】 ５−ＨＴ１Ａ受容体におけるインビトロ結合お
よびインビボアゴニスト活性
実験番号 ５−Ｈ
Ｔ１Ａ ５−ＨＩＡＡ
コルチコステロン ５−ＨＩＡＡ
インヒ゛トロ結合
ＭＥＤ ＭＥＤ
ＭＥＤ
（ＩＣ５０，ｎＭ） （ｍｇ／ｋｇ，
ｓｃ） （ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ） （ｍ
ｇ／ｋｇ，ｐｏ） ２
３６ ５（５−イル） ７．２
５（３−イル） ５
＞１．０ １．０
６ ６２
８
０．４４ ０．１
０．３ ３ ９
１２ ＞１
．０ ＞１．０ １０
１９ １１ ４
．９ ＞１．０ ＞１．０
１２ ８７
１３ １６ １４
７．２ ＞１．
０ ＞１．０ １５
３３ １６ ９．８
＞１．０ ＞１．０ １
７ ５
＞１．０ ＞１．０ ２０
２．５ ＞１．０
＞１．０ ２１
１．９ ０．３
１．０ ＞１０ ２３
１．３ １．０
＞１．０ ２４
７２ ２５ １．４
０．３ ０．３
１０ ２６
６．４ １．０ ＞
１．０ ２８ ３．８
＞１．０ ＞１．０ ３０
１．２
＞１．０ ＞１．０ ３１
１．７ １．０
＞１．０ ３２ ６
７ ３３
４．９ ＞１．０
＞１．０ ３４ １１ ３
５ １６
【０１４８】本発明の化合
物を投与前に製剤化することが好ましい。したがって、
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物と、そのた
めの薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を
含む医薬製剤である。 【０１４９】本医薬製剤を、よく知られており容易に利
用できる成分を用いる既知の方法で調製する。本発明の
組成物を製造する場合、通常は活性成分を担体と混合す
るか、もしくは担体によって希釈するか、あるいはカプ
セル、シャセー（香料袋：ｓａｃｈｅｔ）、紙、または
他の容器の形態を取り得る担体中に封入するであろう。 担体が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分の
ための運搬体、添加剤または媒質として作用する、固体
、半固体、または液体物質であってもよい。したがって
本組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、シャセー、
カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロ
ップ、（固体または液体媒質中の）エアゾル剤、例えば
１０％重量までの活性化合物を含む軟膏、軟ゼラチンカ
プセルおよび硬ゼラチンカプセル、座剤、滅菌注射液、
滅菌封入粉末剤などの形態を取ることができる。 【０１５０】適切な担体、賦形剤、希釈剤の例には、乳
糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニト
ール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギナート、トラガカント、ゼラチン、カルシウムシリ
ケート、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルヒ
ドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエー
ト、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油がある。 本製剤は、任意に滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、
保存剤、甘味剤、着香剤などを含んでもよい。本発明の
組成物は、当該技術分野でよく知られている方法を利用
して患者に投与された後に、活性成分が迅速に放出され
るか、または徐々に放出されるか、あるいは遅延して放
出されるように製剤することができる。 【０１５１】本組成物を、各製剤が一般的には約０．１
〜約５００ｍｇの活性成分を含んでおり、好ましくは約
１〜２５０ｍｇの活性成分を含んでいる、単位剤形で調
剤することが好ましい。“単位剤形”なる用語は、被投
与者となるヒトまたは他の哺乳類のための単位薬剤とし
て適している、物理的に分離した単位を意味しており、
その各単位は目的の治療効果を生み出すように計算され
、予め決定された活性物質量を、適切な医薬的担体と共
に含有している。 【０１５２】以下の製剤例は、単に例示するだけであり
、本発明の範囲を制限することを意図するものではない
。 【０１５３】製剤１ 硬ゼラチンカプセルを次の成分を使用して調製する：【
表４】
量（ｍｇ
／カフ゜セル）２−シ゛−ｎ−フ゜ロヒ゜ルアミノ−８
−（イソオキサソ゛ール−３−イル）−
１，２，３，４−テトラヒト゛ロナ
フタレン・塩酸塩
２５０デンプン（乾燥）
２００ス
テアリン酸マグネシウム
１０
計 ４６０ｍｇ上記の成分
を混合し、硬ゼラチンカプセル中に４６０ｍｇ量で封入
する。 【０１５４】製剤２ 錠剤を次の成分を使用して調製する： 【表５】
量（ｍｇ
／錠剤）２−シ゛−ｎ−フ゜ロヒ゜ルアミノ−８−（４
−メチルイソオキサソ゛ール−３−イル）−１，２，３
，４−テトラヒト゛ロナフタレン・塩酸塩
２５０セルロース（微結
晶）
４００二酸化ケイ素（ヒュームド（ｆｕｍｅ
ｄ）） １０ステア
リン酸
５
計 ６６５ｍｇ
上記の成分を配合し、各重量が６６５ｍｇの錠剤を形成
するように圧縮する。 【０１５５】製剤３ 次の成分を含むエアゾル溶液を調製する：【表６】
重量
（％）２−シ゛イロフ゜ロヒ゜ルアミノ−８−（４−メ
トキシイソオキサソ゛ール−３−イル）− １，２，３，４−テトラヒト゛ロナフタレン・塩酸塩
０．２５ エタノール
２９．７５プロ
ペラント２２（クロロシ゛フルオロメタン）
７０．００
計 １００．００【０１５６】
活性物質をエタノールと混合し、その混合物をプロペラ
ント２２の一部に加えて−３０℃に冷却し、これを充填
装置に移す。次に、必要な量をステンレス鋼容器に入れ
て、これを残りのプロペラントで希釈する。次いでバル
ブユニットを容器に装着する。 【０１５７】製剤４ それぞれが６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下の
ように製造する： 【表７】 ２−メチルエチルアミノ−８−（３−メチルチオイソオ
キサソ゛ール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ト゛ロナフタレン・マレイン酸塩
６０ ｍｇデンプン
４５ ｍｇ微結晶性セ
ルロース
３５ ｍｇポリビニルピロ
リドン（１０％水溶液）
４ ｍｇカルボキシメチルデンプンナトリウム
４．５ｍｇリン
酸マグネシウム
０．５ｍｇタルク
１ ｍ
ｇ
計
１５０ ｍｇ【０１５８】活性成分、デンプンおよ
びセルロースを４５番メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに
通して完全に混合する。得られた粉末をポリビニルピロ
リドンを含有する水溶液と混合した後、その混合物を１
４番メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通す。このように
製造した顆粒を５０℃で乾燥し、１８番メッシュ（Ｕ．
Ｓ．）のふるいに通す。次に、前以て６０番メッシュＵ
．Ｓ．のふるいに通したカルボキシメチルデンプンナト
リウム、リン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に
加えて混合した後、錠剤機上で圧縮することにより、各
重量が１５０ｍｇの錠剤を得る。 【０１５９】製剤５ それぞれが８０ｍｇの活性成分を含有するカプセルを以
下のように製造する： 【表８】 ２−フ゜ロヒ゜ルアミノ−８−（４−エチルイソオキサ
ソ゛ール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒト゛
ロナフタレン・塩酸塩
８０ｍｇデンプン
５９ｍｇ微結晶性セルロース
５９ｍｇリン酸マグネシウム
２ｍｇ
計 ２００ｍｇ【０１６０】活性成
分、セルロース、デンプンおよびリン酸マグネシウムを
混合して、４５番メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通し
、その２００ｍｇ量を硬ゼラチンカプセル中に封入する
。 【０１６１】製剤６ それぞれが２２５ｍｇの活性成分を含有する座剤を以下
のように製造する： 【表９】 ２−シ゛−ｎ−フ゜ロヒ゜ルアミノ−８−（５−ヒト゛
ロキシイソオキサソ゛ール−３−イル）−１，２，３，
４−テトラヒト゛ロナフタレン・塩酸塩
２２５ｍｇ飽和脂肪酸グ
リセリド
２０００ｍｇ
計 ２２２５ｍｇ【０１６２】
活性成分を６０番メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通し
、最小必要量の熱量で前以て融解させた飽和脂肪酸グリ
セリド中に懸濁させる。次ぎにこの混合物を、名目上２
ｇ容量の座剤型に注入し、冷却する。 【０１６３】製剤７ ５ｍｌ剤あたり５０ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤を
以下のように製造する： 【表１０】 ２−シ゛アリルアミノ−８−（３−フェニルイソオキサ
ソ゛ール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒト゛
ロナフタレン・塩酸塩
５０ｍｇカルボキシメチルセル
ロースナトリウム
５０ｍｇシロップ
１．２５ｍｌ安息香酸溶液
０．１０ｍｌ香料
適量着
色料
適量精製水
全量を５ｍｌにする量【０１６４】活性成分を４５番メ
ッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通し、これをカルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合する
ことにより、滑らかなペーストを作る。安息香酸溶液、
香料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添
加する。次に、充分量の水を加えて必要な体積にする。 【０１６５】製剤８ 静脈内用製剤を以下のように調製する：【表１１】 ２−シ゛エチルアミノ−８−（イソオキサソ゛ール−５
−イル）−１，２，３，４−テトラヒト゛ロナフタレン
・塩酸塩
１００ｍｇ生理食塩水
１０００ｍｌ【０１６６】上記成分の溶液を一般
的には、抑うつ状態にある患者に対して毎分１ｍｌの速
度で静脈内に投与する。
トニン（５−ヒドロキシトリプタミン：５−ＨＴ）が直
接的または間接的に幾つかの生理現象に関連しているこ
とが明らかになってきた。これらの生理現象には、食欲
、記憶、温度調節、睡眠、性行動、不安、抑うつ状態、
および幻覚誘発作用が含まれる（Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．
Ａ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，１（１９８７））
。 【０００２】多種類の５−ＨＴ受容体が存在することが
わかっている。これらの受容体は、５−ＨＴ１、５−Ｈ
Ｔ２、および５−ＨＴ３受容体として分類されており、
５−ＨＴ１はさらに、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５
−ＨＴ１Ｃ、および５−ＨＴ１Ｄのサブクラスに分類さ
れている。 【０００３】２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン類（２−アミノテトラリン類）および３−
アミノクロマン類から選択された化合物が５−ＨＴ１Ａ
受容体に対する結合親和性を示すことが明らかにされて
いる。ヨーロッパ特許出願番号第３８５６５８号（１９
９０年９月９日公開）には、スルフィド、スルホキシド
、およびスルホンで、それぞれ８位および５位が置換さ
れた２−アミノトテラリン類および３−アミノクロマン
類が記述されており、同時に、これらの化合物が５−Ｈ
Ｔ１Ａ受容体に対する結合親和性を有することが記述さ
れている。別の種類の２−アミノテトラリン類がヨーロ
ッパ特許出願番号第３４３８３０号（１９８９年１１月
２９日公開）に記述されている。これらに化合物は２位
にピペラジニルもしくはホモピペラジニル部分を有して
おり、前記のテトラリン類とは異なり、セロトニン受容
体結合親和性とは対照的にセロトニン再取り込み阻害を
示す。ヨーロッパ特許出願番号第３９９９８２号（１９
９０年１１月２８日公開）には、８位に、特に、Ｎ、Ｏ
またはＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有
していてもよい５または６員環アリール基を有する２−
アミノテトラリン類が記述されている。ＰＣＴ出願ＷＯ
９０／１５０４７（１９９０年１２月１３日公開）には
、５−、６−、７−、または８−位のいずれかが、特に
“ｈｅｔ”で置換されている２−アミノテトラリン類が
記述されている。ここでｈｅｔとは、窒素、炭素、およ
び場合によって酸素を含有する５原子複素環であると記
述されている。 【０００４】本発明者らは、その格別な５−ＨＴ１Ａ活
性故に、例えば性機能障害、不安、抑うつ状態、および
食欲不振などの食事障害などの治療に極めて有用な化合
物群を発見した。 【０００５】本発明は、テトラヒドロナフタレン骨格の
８位またはクロマン骨格の５位に、本明細書中で定義さ
れたイソオキサゾール−３−イルまたはイソオキサゾー
ル−５−イル置換基を有する、新規な環置換２−アミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類および３
−アミノクロマン類を提供する。これらの化合物は５−
ＨＴ１Ａ受容体に対する部分的アゴニストおよびアンタ
ゴニスト活性を有する。 【０００６】より具体的には、本発明は式：【化３】 ［ただし式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリル、また
はシクロプロピルメチルであり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、アリル、シクロプロピルメチル、またはア
リール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり；Ｘは−ＣＨ２−
または−Ｏ−であり；Ｙは、これに結合する炭素原子と
共に、置換もしくは非置換の、次式： 【化４】 ［式中Ｒａはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、シアノ、またはフェニルである］で
表される基から選択される芳香族複素５員環基の環を構
成する］の化合物並びにその薬学的に許容され得る酸付
加塩および溶媒和物に関する。 【０００７】また本発明は、薬学的に許容され得る担体
、希釈剤、または賦形剤を伴った、 式： 【化５】 ［ただし式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリル、また
はシクロプロピルメチルであり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、アリル、シクロプロピルメチル、またはア
リール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり；Ｘは−ＣＨ２−
または−Ｏ−であり；Ｙは、これに結合する炭素原子と
共に、置換もしくは非置換の、次式： 【化６】 ［式中Ｒａはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、シアノ、またはフェニルである］で
表される基から選択される芳香族複素５員環基の環を構
成する］の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る
酸付加塩または溶媒和物からなる医薬製剤を提供する。 【０００８】本発明のさらなる態様は、５−ＨＴ１Ａ受
容体における生物学的応答の調節法である。さらに具体
的には、本発明のさらなる態様は、哺乳類中の５−ＨＴ
１Ａ受容体の調節によって治療され得る種々の障害の治
療法である。これらの障害には、不安、抑うつ状態、性
機能障害、胃腸障害、高血圧症、および食事障害が含ま
れる。これらの方法はいずれも、式： 【化７】 ［ただし式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリル、また
はシクロプロピルメチルであり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、アリル、シクロプロピルメチル、またはア
リール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり；Ｘは−ＣＨ２−
または−Ｏ−であり；Ｙは、これに結合する炭素原子と
共に、置換もしくは非置換の、次式： 【化８】 ［式中Ｒａはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、シアノ、またはフェニルである］で
表される基から選択される芳香族複素５員環基の環を構
成する］の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る
酸付加塩または溶媒和物を利用する。 【０００９】上記の式において、“Ｃ１〜Ｃ４アルキル
”なる用語は、１ないし４炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝状のアルキル鎖を意味する。このようなＣ１〜
Ｃ４アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
およびｔ−ブチルである。 【００１０】“アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）”なる
用語は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基に結合した芳香族炭素環
構造を意味する。このような基の例には、ベンジル、フ
ェニルエチル、α−メチルベンジル、３−フェニルプロ
ピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、４−
フェニルブチルなどがある。 【００１１】上に注釈を付したように、基：【化９】 は置換または非置換の、式： 【化１０】 ［式中Ｒａはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、シアノ、またはフェニルである］の
構造を有する芳香族複素５員環を意味する。 【００１２】この芳香族複素５員環は非置換であること
が好ましい。しかしながら、この環構造中の一炭素原子
または両炭素原子上に存在する水素原子が、Ｃ１〜Ｃ４
アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアル
キル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、またはフェニルか
ら選択されるいずれかの基で置換されていてもよい。 【００１３】複数の置換は本発明の範囲に包含される。 したがって、前述のように、上記の炭素の両方が置換さ
れていてもよい。しかしながら、環置換が存在する場合
には、その環が一置換であることが好ましい。 【００１４】上の記述において、“Ｃ１〜Ｃ４アルキル
”なる用語は前述の定義と同意義である。“Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ”なる用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシのいずれか
を意味する。“Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル”なる用語は、
メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−
ブチルチオ、およびｔ−ブチルチオのいずれかを意味す
る。 【００１５】“アリール”なる用語は、芳香族炭素環構
造を意味する。このような環構造の例は、フェニル、ナ
フチルなどである。 【００１６】本発明の化合物はすべて、哺乳類中の５−
ＨＴ１Ａ受容体の機能を調節する能力を有するが故に、
種々の障害の治療に有用であるが、ある種の化合物がよ
り好ましい。 【００１７】即ち、ＲおよびＲ１は好ましくは、共にＣ
１〜Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、共にｎ−プ
ロピルである。 【００１８】基： 【化１１】 は好ましくは、非置換イソオキサゾール−３−イルまた
はイソオキサゾール−５−イル基である。 【００１９】本発明の化合物は式： 【化１２】 の中で＊記号で印を付けた炭素原子によって表される不
斉炭素を有している。したがって、各化合物は、それぞ
れのｄ−立体異性体およびｌ−立体異性体として存在し
、またこれらの異性体のラセミ体としても存在する。 したがって、本発明の化合物はそのｄｌ−ラセミ体のみ
ならず、それぞれの光学活性なｄ−異性体およびｌ−異
性体をも包含する。 【００２０】上述のように、本発明は上式で定義される
化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩を包含する。本
発明の化合物はアミンであるので、これらは塩基性であ
り、したがって幾つかの無機酸および有機酸のいずれと
も反応して薬学的に許容され得る酸付加塩を形成する。 本発明の化合物の遊離アミンは典型的には室温で油状物
であるので、取り扱いおよび投与を容易にするために、
この遊離塩基を対応する薬学的に許容され得る酸付加塩
に変換することが好ましい。なぜなら、この酸付加塩は
通常室温で固体だからである。一般にこのような塩形成
に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、リン酸などの無機酸、およびｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニ
ルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、
酢酸などの有機酸である。したがって、このような薬学
的に許容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸
水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一
水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩
、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩
、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、
イソブタン酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩
、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩
、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、
ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ
安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスル
ホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、
フェニルラク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキ
シラク酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸
塩などである。好ましい薬学的に許容され得る酸付加塩
は、塩酸、臭化水素酸などの鉱酸で形成される塩、およ
びマレイン酸などの有機酸で形成される塩である。 【００２１】さらに、これらの塩の幾つかは、水もしく
はエタノールなどの有機溶媒によって溶媒和物を形成し
得る。このような溶媒和物も本発明の化合物に包含され
る。 【００２２】次に、本発明の範囲内に包含される化合物
をさらに例示する：２−エチルアミノ−８−（イソオキ
サゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン、３−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（
イソオキサゾール−３−イル）−クロマン、３−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−５−（イソオキサゾール−５−
イル）−クロマンなど。 【００２３】本発明の化合物は、当業者によく知られた
方法で製造することができる。Ｘが−ＣＨ２−である化
合物は８−ブロモ−２−テトラロン経由で合成すること
ができる。次いでこの８−ブロモ−２−テトラロンを目
的のアミンで還元的にアミノ化することによって、目的
の２−アミノ−８−ブロモテトラリン中間体を製造する
。次に、この８−ブロモ中間体を広範囲にわたる様々な
一連の反応のいずれかで用いることによって、本発明の
化合物を製造することができる。 【００２４】Ｘが酸素である本発明の化合物を上述のよ
うにして、ただし５−置換−３−クロマンを使用するこ
とによって入手できる。この分子はｍ−ブロモフェノー
ルから出発する一連の反応によって製造できる。簡単に
述べると、ｍ−ブロモフェノールを、炭酸カリウムの存
在下で臭化アリルで処理することによって、３−ブロモ
フェニルエーテルを製造する。このエーテルをＮ，Ｎ−
ジメチルアニリンの存在下で加熱することによって、２
−アリル−３−ブロモフェノールに変換する。このフェ
ノール化合物をクロロ酢酸エチルと反応させることによ
って、２−アリル−３−（カルボキシメトキシ）ブロモ
ベンゼンのエチルエステルに変換する。オゾンを用いて
酸化した後、還元的に後処理することによって、アリル
基をホルミルメチル置換基に変換し、次いでこの置換基
を、ジョーンズ試薬を用いてさらにカルボキシメチル置
換基に酸化する。これによって得られる生成物は（２−
カルボキシメチル−３−ブロモ）フェノキシ酢酸のエチ
ルエステルである。この化合物のカルボン酸基を酢酸ｔ
−ブチルおよび濃硫酸を用いてエステル化することによ
って、３−ブロモ−２−（カルボ−ｔ−ブトキシ−メチ
ル）フェノキシ酢酸のエチルエステルが生成する。カリ
ウムｔ−ブトキシドの存在下でこのジエステルを環化さ
せることによって、４−ｔ−ブトキシ−カルボニル−５
−ブロモ−３−クロマノンを製造する。酸の存在下、室
温で撹拌することによって、この化合物を５−ブロモ−
３−クロマノンに変換する。 【００２５】本発明の化合物は、ハロ（またはトリフル
オロメチルスルホンオキシ）複素環化合物（任意にさら
に追加の置換基を有していてもよい）を、Ｐｄ（ＰＰｈ
３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、アセ
チルアセトナトニッケル、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２な
どのパラジウムまたはニッケル触媒存在下で、式：【化
１３】 ［ただし式中、ＭはＬｉ、Ｍｇ（ハロ）、Ｓｎ（アルキ
ル）３、Ｚｎ（ハロ）、Ｈｇ（ハロ）、またはＢＯ２Ｈ
２である］の化合物と反応させることによって合成でき
る。 【００２６】このリチウムおよびマグネシウム試薬は、
適切なクロロ、ブロモ、ヨード置換化合物を、それぞれ
有機リチウム試薬およびマグネシウム金属と、テトラヒ
ドロフランまたはエーテルなどの溶媒中で反応させるこ
とによって調製される。上記の亜鉛、錫、および水銀試
薬は、リチウム化した複素環と亜鉛、錫、または水銀誘
導体、例えば塩化亜鉛、クロロトリアルキルスタンナン
、または塩化水銀などとの反応によって調製される。 上記のボロン酸誘導体は、リチウム化した試薬をトリメ
チルホウ酸と反応させ、得られるボロン酸エステルを酸
加水分解することによって調製される。 【００２７】あるいは、この複素環（任意にさらに追加
の置換基を有していてもよい）から導かれた有機金属試
薬を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ
３）２Ｃｌ２、アセチルアセトナトニッケル、ＮｉＣｌ
２（ＰＰｈ３）２などのパラジウムまたはニッケル触媒
存在下で、式： 【化１４】 ［ただし式中、Ｑはブロモ、ヨード、またはトリフルオ
ロメチルスルホニルである］の化合物と反応させること
もできる。 【００２８】上記の複素環の有機金属誘導体中の金属は
、リチウム、マグネシウム（グリニャール試薬）、亜鉛
、錫、水銀、またはボロン酸（−ＢＯ２Ｈ２）で有り得
る。このリチウムおよびマグネシウム試薬は、適切なク
ロロ、ブロモ、またはヨード置換複素環を、それぞれ有
機リチウム試薬およびマグネシウム金属と反応させるこ
とによって調製される。あるいは、複素環化合物をアル
キルリチウムやリチウムジイソプロピルアミドなどの強
塩基で処理することによって、上記のリチウム化した複
素環化合物を調製することができる。上記の亜鉛、錫、
および水銀試薬は、リチウム化したこの複素環化合物を
、例えば塩化亜鉛、クロロトリアルキルスタンナン、ま
たは塩化水銀などの、亜鉛、錫または水銀誘導体と反応
させることによって調製される。ボロン酸誘導体は、上
記のリチウム試薬をトリメチルホウ酸と反応させ、得ら
れたボロン酸エステルを酸加水分解することによって調
製される。 【００２９】また、式： 【化１５】 の化合物を、式： ＋Ｔ＝Ｕ−Ｖ− ［式中のＴ、Ｕ、Ｖは 【表１】 である］の型の１，３−双極子と環状付加（シクロ付加
）させて、式： 【化１６】 の型の生成物を得ることによって、本発明の化合物を調
製することもできる。上の記述において、Ｒ８は好まし
くは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シア
ノ、およびフェニルのいずれかである。 【００３０】本発明の化合物は幾つかの一般的な反応に
よって入手できる。一般的な反応工程を以下に示す。反
応式中、ＲａおよびＲｃ基は次の通りである：Ｒａ：水
素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＣＮ、また
はフェニル； Ｒｃ：水素またはＣ１〜Ｃ３アルキル。 【化１７】 【００３１】上に挙げた合成法は、複素芳香族環リング
に置換基を有する化合物、または複素芳香族環リングに
置換基を有さない化合物を提供する。次の一般的反応は
、複素芳香族環上での置換基の取り込み、相互変換、お
よび除去のための方法論を提供する。これらの転換を行
うための他の方法については、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓ
ｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏ
ｎ”（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋｅ，ＶＣＨ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（
１９８９））に言及されている。以下の記述において、
Ａｒ’は、２−アミノテトラリン環系のＣ−８、または
３−アミノクロマン環系のＣ−５に結合した複素芳香族
系を意味する。 【表２】 Ａ．Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）： Ａｒ’Ｘ→Ａｒ’ＯＲ’
Ｒ’Ｏ−，ＣｕＩ，
（ＤＭＦまたはＤＭＡｃまたは
ＮＭＰ），△ Ａｒ’ＯＨ→Ａｒ’ＯＲ’
塩基，Ｒ’Ｘ’；またはＣＨ２Ｎ２Ｂ．
ヒドロキシ置換基： Ａｒ’ＮＨ２→Ａｒ’ＯＨ
１．ＨＯＮＯ；２．Ｈ３Ｏ＋，△ Ａｒ’
ＯＭｅ→Ａｒ’ＯＨ ４８％ ＨＢｒ，
△；またはＢＢｒ３Ｃ．シアノ置換基： Ａｒ’ＮＨ２→Ａｒ’ＣＮ
１．ＨＯＮＯ；２．ＣｕＣＮ Ａｒ’Ｘ’
→Ａｒ’ＣＮ ＣｕＣＮ，
（ＤＭ
ＦまたはＤＭＡｃまたはＮＭＰ），△
またはＣＮ−
，△Ｄ．Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）： Ａｒ’ＮＨ２→Ａｒ’ＳＲ’
１．ＨＯＮＯ；２．Ｒ’ＳＨ，塩基 Ａｒ
’Ｘ’→Ａｒ’ＳＲ’ Ｒ’Ｓ−，Ｃｕ
Ｉ，
（ＤＭＦまたはＤＭＡｃまたはＮＭＰ），△Ｅ
．アミノ置換基： Ａｒ’ＮＯ２→Ａｒ’ＮＨ２
Ｈ２，触媒（即ちＰｔまたはＰｄ）Ｆ．水素置換基： Ａｒ’Ｘ’→Ａｒ’Ｈ
Ｈ２，触媒；
またはＲ’３ＳｎＨ，２，２−アゾ
ビス−
（２−メチルプロピオニトリル）△
Ａｒ’ＯＨ→Ａｒ’Ｈ １．５−
クロロ−１−フェニルテトラゾール，
２．Ｈ２，触
媒 Ａｒ’ＮＨ２→Ａｒ’Ｈ
１．ＨＯＮＯ，２．Ｈ３ＰＯ２ Ａｒ’
−Ｃｈ２Ｐｈ→Ａｒ’Ｈ Ｈ２，触媒（即ち
Ｐｄ）
本法はベンジル基が複素環リング中の窒素に
結合している場合に適用する。 Ａｒ’ＳＲ’→Ａｒ’Ｈ
ラネーニッケル【００３２】本発明のラセミ体の光学
活性な異性体も本発明の一部であるとみなされる。この
ような光学活性異性体は、それぞれの光学活性前駆体か
ら上述の方法によって調製するか、もしくはラセミ混合
物を分割することによって調製できる。この分割は、分
割試薬の存在下で、クロマトグラフィーを行うことによ
って、もしくは結晶化を繰り返すことによって実行でき
る。とりわけ有用な分割試薬は、ｄ−およびｌ−酒石酸
、ｄ−およびｌ−ジトルオイル酒石酸などである。 【００３３】本発明の化合物の光学活性異性体を製造す
るために特に有用な方法は、８−置換−２−テトラロン
または５−置換−３−クロマノン経由の方法である。こ
れらの中間体はどちらも、光学活性なα−フェネチルア
ミンで還元的にアルキル化した後、得られたジアステレ
オマー（ジアステレオ異性体）混合物を、クロマトグラ
フィーのような既知の方法論で分離することができる。 α−フェネチル部分を開裂させることによって、対応す
る置換光学活性２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレンまたは３−アミノクロマンが生成する。 【００３４】フェネチル部分を除去するために必要な条
件は比較的厳しく、テトラリンまたはクロマン分子核の
完全さを崩壊させる傾向が有り得る。本発明者らは、こ
の開裂がはるかに容易で効果的な方法で実施できること
を発見した。この方法は、とりわけ、使用したα−フェ
ネチルアミンがｐ−ニトロ−α−フェネチルアミンであ
る場合には、温和な開裂条件しか必要としない。 【００３５】ｐ−ニトロ−α−フェネチル部分の開裂は
、そのｐ−ニトロ基を還元し、得られたｐ−アミノ−α
−フェネチル部分を酸触媒加溶媒分解することによって
達成される。ニトロ基の還元は広範囲にわたる種々の還
元剤によって遂行できる。例えばこれらの還元剤の例と
して、トリクロロチタン、水素化アルミニウムリチウム
、または亜鉛／酢酸、または接触水素添加などを挙げる
ことができる。還元生成物の一塩酸塩（または他の一塩
基塩）を、室温で、もしくは場合によってより高温で、
水またはアルコールで処理すると、加溶媒分解による開
裂が起こる。ｐ−ニトロ−α−フェネチル部分を除去す
るために特に便利な条件は、そのアミン一塩酸塩をメタ
ノール中、白金触媒上で水素添加することである。 【００３６】先に示したように、本発明の化合物への中
間体として極めて有用な化合物は、対応する８−ブロモ
テトラリン類である。この８−ブロモ化合物の光学活性
体は、上述したｐ−ニトロ−α−フェネチルアミンを使
用する方法を用いれば調製することができるが、通常の
方法では調製できないことがわかった。 【００３７】本発明の化合物の合成において最初の出発
物質として利用する化合物はよく知られており、当業者
一般が利用する通常の標準的方法によって容易に合成で
きる。 【００３８】本発明の薬学的に許容され得る酸付加塩は
、典型的には、本発明の１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレンまたはクロマンを、等モル量または過剰量の
酸と反応させることによって製造される。一般的にはこ
れらの反応物をジエチルエーテルやベンゼンなどの相溶
性溶媒中で混合することによって、通常は約１時間ない
し１０日間で溶液から塩が析出し、これを濾過によって
単離することができる。 【００３９】以下に記述する実施例８、１８、１９、２
１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９
、３０、および３１は本発明の化合物およびその合成法
をさらに例示するものである。これらの実施例は、何ら
かの点で本発明の範囲を限定することを意図するもので
はなく、またそのように解釈されるべきでもない。残り
の実施例は比較のために記載されている。 【００４０】実施例１：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造ナトリウ
ム（１．４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０
０ｍｌ）中に溶解して、これにヒドロキシルアミン塩酸
塩（４．３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。 この混合物を室温で１時間撹拌し、塩化ナトリウムを除
去するために濾過した。濾液を、２−ジ−ｎ−プロピル
アミノ−８−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン（３．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のエタノール
（５０ｍｌ）溶液に加えた。この反応液を７５℃で６４
時間撹拌し、希ＮａＯＨ溶液中に注ぎ、塩化メチレンで
抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する
ことによって、粗生成物３．５ｇを得た。微量の水酸化
アンモニウムを含む５％メタノール／塩化メチレン溶液
を溶出溶媒として用いるフラッシュクロマトグラフィー
で精製することによって、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（イミノヒドロキシイミノ）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレンを１．３７ｇ得た。 【００４１】前記の生成物（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した後、これにピリジン
（０．１４ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこ
の混合物に、酢酸およびギ酸の混成無水物（１８０ｍｇ
、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時
間撹拌した後、１時間還流した。トリエチルアミン（１
当量）および上記の混成無水物（１．２当量）を加えた
。この混合物を室温で終夜撹拌した後、２時間還流し、
次いで室温で１週間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ
、塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去することによって、４８０ｍｇの残
渣を得た。 【００４２】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、こ
れを微量の水酸化アンモニウムを含む３％メタノール／
塩化メチレン混合液で溶出させた。適切な分画（Ｒｆ＝
０．７（展開液：微量の水酸化アンモニウムを含む５％
メタノール／塩化メチレン））を合わせて、標記の化合
物を１３０ｍｇ得た。ＭＳ（ＦＤ）：３００（１００）
。 【００４３】実施例２：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
・マレイン酸塩の製造 実施例１のように製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（イミノヒドロキシイミノ）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ
）をエタノールに溶解し、これを、ナトリウム（３０ｍ
ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をエタノールに加えることによ
って調製したナトリウムエトキシド含有エタノールに加
えた。得られた混合物中のエタノールの総量は１５ｍｌ
であった。安息香酸メチル（１．２ｍｌ、１０．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、その混合物を７０℃に２時間加熱した。 この間に混合物は少し濁ってきた。この混合物を水中に
注ぎ、その水性混合物を塩化メチレンで抽出した。 この塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去することによって、油状物を１．０ｇ得た。 【００４４】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／酢酸エチル
（３／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わせて
、３００ｍｇの固体を得た。この物質の一部をマレイン
酸塩に変換し、エタノール／エーテル混合液から再結晶
させることによって、白色粉末で融点が１０１〜１０２
℃の標記化合物を１４５ｍｇ得た。 元素分析： 理論値：Ｃ，６８．４１；Ｈ，６．７７；Ｎ，８．５５
実測値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，６．４４；Ｎ，８．６５
【００４５】実施例３：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（フラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレンの製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．２ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、これにマグネシ
ウム削片（９４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この
混合物を還流し、グリニャール形成を開始させるために
ジブロモエタン２滴を加えた。この混合物を１時間還流
した後、これに３−ブロモフラン（０．５８ｍｌ、６．
４ｍｍｏｌ）およびＮｉ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０
．０３ｍｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液（室温で１時
間撹拌した後に０℃に冷却しておいたもの）を加えた。 この混合物を室温で３時間撹拌した後、さらに３−ブロ
モフラン（０．５８ｍｌ）およびＮｉ（ＰＰｈ３）４（
３５ｍｇ）を加えた。反応がそれ以上進行しなくなった
時に、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１０ｍｇ、０．３
ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を室温で終夜撹拌した
。次いでこの混合物を水中に注ぎ、水酸化アンモニウム
を用いてｐＨを１０に調節した。この混合物を塩化メチ
レンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
ることによって０．８ｇの残渣を得た。 【００４６】この残渣をヘキサン／エーテル＝４／１を
用いるシリカゲルカラムで２回精製することによって、
純粋な標記の化合物５０ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：２
９７（１００）。 【００４７】実施例４：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（フラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレンの製造 フラン（０．３ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０
ｍｌ）に溶解し、その混合物を−２０℃に冷却した後、
ｎ−ブチルリチウム（３．２ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ、１
．２Ｍ（ヘキサン溶液））を加えた。この混合物を−２
０℃で３時間撹拌した。この溶液を１５分間かけて、還
流している２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、
３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９０ｍ
ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）混合液
に加えた。この混合物を３時間還流した後ＴＬＣで分析
したところ、反応が約３０％完結していることがわかっ
た。この混合物を室温で終夜撹拌し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）
４（８５ｍｇ）を加え、その混合物を加熱することによ
って還流した。さらに、生成させて−７８℃に冷却した
フラニルアニオン（１．２当量）をゆっくりとこの還流
している反応混合物に加えた。得られた混合物を３．５
時間還流した後、これを室温で終夜撹拌した。次いでこ
の混合物を１０％ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、これにエーテ
ルを加えた。エーテル層を分離し、１０％ ＨＣｌで
２回抽出した。次いで、得られた水層を水酸化アンモニ
ウムでｐＨ１２に調節し、塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去することによって褐色油状物０．７４ｇを得た。 【００４８】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
これを微量の水酸化アンモニウムを含む１％メタノール
／塩化メチレン混合液で溶出させた。適切な分画を合わ
せて、標記の化合物１６０ｍｇを得た。微量の水酸化ア
ンモニウムを含む２％メタノール／塩化メチレンでＲｆ
＝０．３３であった。 【００４９】実施例５：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン・マレイン酸塩および２
−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−メチルピラゾー
ル−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン・臭化水素酸塩 ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１５．
１ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）を、８−ブロモ−２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン（５．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
０ｍｌ）溶液に−７８°で加え、この反応液を−７８°
で１時間撹拌した。気体の二酸化炭素を、深紫色の分散
物が生成するまで−７８℃でこの反応液に導入した。メ
チルリチウム（１．４Ｍ（エーテル）、２３ｍｌ）を加
えた。この反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に
温めた。この反応液を室温でさらに１０分間撹拌した時
にピンク色が消失した。さらにメチルリチウム溶液１０
ｍｌを加えると、反応液が再びピンク色になった。１５
分後、このピンク色が消失し、メチルリチウム溶液をさ
らに１０ｍｌ加えた。この反応液を氷上に注ぎ、塩酸で
酸性にしてエーテルで抽出した。水層を塩基性にして塩
化メチレンで抽出した。この塩基性抽出物を乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）し、濃縮することによって粗生成物３．８ｇ
を得た。微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エ
ーテル（２／１）を用いるフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製することによって、黄色油状の２−
ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−アセチル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン（２．７ｇ、６１％）を得
た。 【００５０】２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−アセチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３．０
ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１２５ｍｌ）に溶
解した後、これにトリス（ジメチルアミノ）メタン（４
．６ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を
終夜８０℃に加熱した後、その溶媒を留去し、その残渣
をメタノール（１００ｍｌ）に溶解した。メチルヒドラ
ジン（２．９ｍｌ、５４．９ｍｍｏｌ）を加えた。 この混合物を６時間還流した後、室温で終夜撹拌した。 次いで、この混合物を水中に注ぎ、この水性混合物を塩
化メチレンで抽出した。この塩化メチレン抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することによって標記
化合物の両者を含む残渣３．７ｇを得た。 【００５１】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、こ
れを微量の水酸化アンモニウムを含む２％メタノール／
塩化メチレンで溶出させた。適切な分画を合わせること
によって主要な異性体２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８
−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン２．１ｇ（微量の水酸化ア
ンモニウムを含む２％メタノール／塩化メチレンでＲｆ
＝０．３１）を得た。この物質をマレイン酸塩に変換し
、その塩をエタノール／エーテル混合液から再結晶させ
ることによって、融点１３９．５〜１４０．５℃の白色
結晶２．３ｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３１１（１００）
。 元素分析： 理論値：Ｃ，６７．４２；Ｈ，７．７８；Ｎ，９．８３
実測値：Ｃ，６７．６２；Ｈ，７．８１；Ｎ，９．８０
【００５２】適切な分画を合わせることによって、少な
い方の異性体２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−
メチルピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン（微量の水酸化アンモニウムを含む
２％メタノール／塩化メチレンでＲｆ＝０．２７）１６
５ｍｇを得た。この物質のＨＢｒ塩を形成させ、これを
メタノール／酢酸エチル混合液から再結晶させることに
よって、融点２０３〜２０４℃の固体３０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＤ）：３１１（１００）。 元素分析： 理論値：Ｈ，５０．７６；Ｈ，６．６０；Ｎ，８．８８
実測値：Ｃ，５０．０９；Ｈ，６．６１；Ｎ，８．６５
【００５３】実施例６：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（５−ヒドロキシピラゾール−３−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造−７８℃の８
−ブロモ−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．２２ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１．１Ｍ、４．４ｍｌ、１．５当量
）を加えた。この反応液を−７８℃で１時間撹拌し、こ
れに二酸化炭素ガスを導入した。得られた混合物を室温
に温めた。この反応液から揮発物を除去した後、その褐
色油状物を水中に注ぎ、エーテルで洗浄した。有機層を
捨て、水層を濃縮してメタノール中に入れた。ＨＣｌガ
スをこの溶液に導入し、その反応液を加熱することによ
って３時間還流した。冷却後、反応液を水（５０ｍｌ）
中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性にした後
、エーテルで抽出した。このエーテル抽出物をＭｇＳＯ
４で乾燥し、濃縮することによって黒色油状物１ｇを得
た。ヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶出させるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによっ
て、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（メトキシカル
ボキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
を４４０ｍｇ得た。 【００５４】ジイソプロピルアミン（２．４２ｍｌ、１
７ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（１７ｍｌ、１
７ｍｍｏｌ、１Ｍ）から−７８℃でＬＤＡを生成させた
。このＬＤＡ溶液を３０分間、−２０℃に温め、−７８
℃に再冷却した後、酢酸ｔ−ブチル（２．８３ｍｌ、２
０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、乾燥ＴＨＦ（
２０ｍｌ）中の２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メト
キシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン（４４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この
反応液を室温に温め、３日間撹拌した。 【００５５】得られた混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ
、塩化メチレン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。この抽出
物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮することによって油状
物１．８ｇを得た。１０％メタノール／塩化メチレンを
溶出液とするフラシュカラムクロマトグラフィーで精製
することによって、黄色油状の２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−８−（ｔ−ブトキシカルボニルアセチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンを１６０ｍｇ得た
。 【００５６】ヒドラジン（１ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を、
２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール
（２５ｍｌ）溶液に加え、室温で２４時間撹拌した。こ
の反応混合物を濃縮した後、塩化メチレン／メタノール
（１／１）を溶出液とするフラッシュクロマトグラフィ
ーを行い、最後にメタノール／酢酸エチルから再結晶さ
せることによって、生成物を単離した。融点：２１４〜
２１６℃。 元素分析： 理論値：Ｃ，７２．８１；Ｈ，８．６８；Ｎ，１３．４
１実測値：Ｃ，７３．０１；Ｈ，８．８１；Ｎ，１３．
２７【００５７】実施例７：２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−（５−メトキシピラゾール−３−イル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造１−メチル
−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（４．２９ｇ、
２９ｍｍｏｌ）を、氷浴中の２５％ＫＯＨ溶液（１０ｍ
ｌ）およびジエチルエーテル（３０ｍｌ）に加えること
によって、ジアゾメタン（２０ｍｍｏｌ）溶液を調製し
た。このエーテル層を、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（５−ヒドロキシピラゾール−３−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン（４００ｍｇ、１．
２８ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２５ｍｌ）中にデカ
ントした。この反応液を濃縮し、その褐色油状物５００
ｍｇを、塩化メチレン／メタノール（９／１）混合液を
溶出液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精
製することによって、標記の化合物を単離した。１９０
ｍｇが回収された。ＦＡＢスペクトルにより、理論値に
合致する分子量３２８が観測された。 【００５８】実施例８：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（イソオキサゾール−５−イル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン・マレイン酸塩の製造実施例
５のように製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−
アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジメチルア
ミノ）メタン（０．３２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のトルエ
ン溶液を加熱して５時間還流し、６０℃に１８時間加熱
した。さらにトリス（ジメチルアミノ）メタン（０．１
６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて、その反応液を６０℃
でさらに２時間撹拌した。この反応液を濃縮することに
よって、橙色粘性油状の２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（１−オキソ−３−（ジメチルアミノ）−プロプ−
２−エニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン（０．３９ｇ）を得た。 【００５９】ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３２ｇ、
４．６ｍｍｏｌ）を、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８
−（１−オキソ−３−（ジメチルアミノ）−プロプ−２
−エニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
（０．７５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶
液に加え、この反応液を室温で撹拌した。この反応液を
濃縮し、残渣を水に溶解した。濃水酸化アンモニウム溶
液を添加することによってこの溶液を塩基性にし、エー
テルで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄して、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することによって、淡橙色粘
性油状物を得た。マレイン酸塩を形成させた。エタノー
ル／エーテルから結晶化させることにより、オフホワイ
ト（黄色がかった白色）結晶の標記の化合物（０．２４
ｇ）を得た。融点：１３６〜１３８°。この塩をエタノ
ールから再結晶させることにより、無色結晶（１５５ｍ
ｇ）を得た。融点：１３９〜１４１°。 元素分析： 理論値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，７．２９；Ｎ，６．７６
実測値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，７．３３；Ｎ，６．７９
【００６０】実施例９：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン・塩酸塩の製造 チアゾール（０．４６ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（１０ｍｌ）に溶解し、その混合物を−７８℃に冷却し
た後、ｎ−ブチルリチウム（６．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ
（ヘキサン））を加えた。この混合物を−２０℃に温め
た後、再び−７８℃に冷却した。得られた混合物を、還
流している２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、
３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７０ｍ
ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）混合物に
ゆっくり加えた。この試薬類を完全に反応混合物中に移
すために、さらにＴＨＦ（１０ｍｌ）を、この混合物に
加えた。反応は、観測されたとしてもきわめて少しであ
った。チアゾールのアニオンが生成しなかったか、また
は分解したと思われた。新たに２当量のチアゾールを、
−７８℃でＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム
で３０分間処理した。得られた淡黄色泥状の混合物を還
流している反応混合物に加え、その混合物を４５分間還
流した後、室温で終夜撹拌した。黒色になったこの反応
混合物を１０％塩酸水溶液中に注ぎ、エーテルで洗浄し
た。水層を分離し、水酸化アンモニウムで塩基性にして
、塩化メチレンで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去することによって、濃褐色油状
物１．６ｇを得た。 【００６１】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
これを微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エー
テルの３／１から１／１混合液への勾配で溶出させた。 第１２〜１６分画を合わせて、褐色油状物１２０ｍｇを
得た。 【００６２】この油状物を臭化水素酸塩に変換し、この
塩をメタノール／酢酸エチルの混合液から再結晶させる
ことにより、黄褐色結晶の標記化合物４５ｍｇを得た。 元素分析： 理論値：Ｃ，４７．９１；Ｈ，５．９３；Ｎ，５．８８
実測値：Ｃ，４７．６２；Ｈ，６．１０；Ｎ，６．１５
【００６３】実施例１０：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレンの製造実施例５のよう
に製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−アセチル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．３ｇ
、４．８ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍｌ）に溶解し、これ
に３１％臭化水素／酢酸混合液（１．２ｍｌ、５．７ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、酢酸中の臭素（０．２９ｍｌ）を
加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、溶媒
を留去し、残渣をメタノールに溶解した。チオ尿素（０
．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間
還流した後、室温で２日間撹拌した。この混合物を水中
に注ぎ、水酸化アンモニウムでｐＨを１２に調節した。 次いで、この混合物を塩化メチレンで抽出し、その抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去することに
より１．７ｇの残渣を得た。 【００６４】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、こ
れを微量の水酸化アンモニウムを含むエーテル／ヘキサ
ン（２／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わせ
ることにより、標記の化合物（微量の水酸化アンモニウ
ムを含むエーテル／ヘキサン（３／１）でＲｆ＝０．２
７）０．８７ｇを得た。 【００６５】マレイン酸塩を形成させた。エタノールか
ら結晶化させることにより、無色結晶のマレイン酸塩が
得られた。融点：１４７〜１４９℃。 元素分析： 理論値：Ｃ，５５．９５；Ｈ，６．４３；Ｎ，７．２４
実測値：Ｃ，５６．１７；Ｈ，６．２３；Ｎ，７．１５
【００６６】実施例１１：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（チアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の製
造 ８５％リン酸（５ｍｌ）に、２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．８７ｇ、２．
６ｍｍｏｌ）を加えた（極めて微量しか溶解しなかった
）。次いで３５％硫酸（２０ｍｌ）を添加することによ
り、溶媒を変化させた。この混合物を０℃に冷却し、そ
の表面下に、シリンジを用いて亜硝酸ナトリウム（４６
０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の濃水溶液を添加した。この
混合物を０℃で５０％次リン酸（２０ｍｌ）にゆっくり
加えた後、その反応混合物を室温に１時間加温した。こ
の混合物を氷上に注ぎ、水酸化アンモニウムでｐＨを１
１に調節した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、そ
の抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去する
ことにより、０．７ｇの残渣を得た。 【００６７】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、こ
れを微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エーテ
ル（２／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わせ
て油状物３５０ｍｇを得た。この物質をｐ−トルエンス
ルホン酸塩に変換し、酢酸エチル／ヘキサン混合液から
再結晶させることにより、融点が１４３〜１４４℃の黄
褐色固体２２０ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３１５（１
００）。 元素分析： 理論値（１／３水和物）：Ｃ，６３．３８；Ｈ，７．０
９；Ｎ，５．６９実測値
：Ｃ，６３．２９；Ｈ，７．０１；Ｎ，５．６７【
００６８】実施例１２：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（キノール−２−イル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレンの製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（１ｇ、３．２２ｍｍｏ
ｌ）を、還流しているマグネシウム削片（１２０ｍｇ、
４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）混合物に加えた
。１，２−ジブロモエタン（０．２ｍｌ、０．００２ｍ
ｍｏｌ）を添加することにより、グリニャール試薬の生
成を開始させた。１．５時間後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中
のＮｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３３ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、２−クロロキノリン（８００ｍｇ
、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液の還流を１
５分間続けた後、これを冷却して、水中に注ぎ、塩化メ
チレンで３回抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮することにより、黒色油状物２．１ｇを得
た。この粗生成物を２つのフラッシュカラムを用いて精
製した。最初のカラムをヘキサン／エーテル（１／１）
で溶出させ、第２のカラムを塩化メチレン／メタノール
（２０／１）で溶出させた。標記の化合物１３０ｍｇを
生成物として集めた。エタノールおよび水中で結晶化し
た後、融点８２℃の固体６６ｍｇを回収した。 元素分析： 理論値（１／３水和物）：Ｃ，８２．３７；Ｈ，８．４
８；Ｎ，７．６８実測値
：Ｃ，８２．３３；Ｈ，８．４４；Ｎ，７．７３【
００６９】実施例１３：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−（キノール−３−イル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン・臭化水素酸塩の製造還流しているマ
グネシウム（５２０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
０ｍｌ）混合物に、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−
ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５
ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。 ２時間還流した後にグリニャール試薬が生成し、これに
シリンジを通してＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮｉ（ＰＰｈ
３）２Ｃｌ２（１．０５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた
。 ５分後、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−ブロモキノリン（
３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液の還流を
１時間続けた。 【００７０】冷却後、この溶液を炭酸水素ナトリウム水
溶液中に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した後、黒色油状物７．２ｇが得
られた。この物質を、エーテル／ヘキサン（１／１）混
合液を溶出液とするフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。 【００７１】この物質の一部（５００ｍｇ）を用いてＨ
Ｂｒ塩を製造した。メタノールおよびエーテルから結晶
化して、４２３ｍｇを回収した。融点：２００℃。 ２ＨＢｒ塩に関する元素分析： 理論値：Ｃ，５７．７１；Ｈ，６．２０；Ｎ，５．３８
実測値：Ｃ，５７．７５；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．３４
【００７２】実施例１４：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン・シュウ酸塩の製造ＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）中の２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５ｇ、１６．
１２ｍｍｏｌ）を、還流しているマグネシウム（５００
ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）混合物にゆ
っくり加えた。１，２−ジブロモエタンを１滴添加する
ことによって、グリニャール試薬の開始を行った。２時
間還流を続けた後、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮｉ（ＰＰ
ｈ３）２Ｃｌ２（１．０５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（３ｍｌ、
３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１５分間還流した
後、この混合物を冷却して、炭酸水素ナトリウム中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。この抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮したところ、黒色油状物１０．２
ｇが残った。 【００７３】この粗精製物を、エーテル／ヘキサン（１
／１）を溶媒として用いるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、標記化合物の遊離塩基
１．０５ｇを得た。 【００７４】シュウ酸塩を形成させ、アセトン／エーテ
ルから結晶化することにより、１７３ｍｇの生成物を得
た。融点：１３５℃。 元素分析： 理論値：Ｃ，６９．３２；Ｈ，７．５９；Ｎ，７．０３
実測値：Ｃ，６８．９４；Ｈ，７．６２；Ｎ，６．９０
【００７５】実施例１５：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン・シュウ酸塩の製造ＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）中の２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５ｇ、１６．
７２ｍｍｏｌ）を、還流しているマグネシウム削片（５
００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）混合物
にゆっくり加えた。１，２−ジブロモエタンを１滴添加
することにより、グリニャール試薬の開始を行った。還
流を２時間続けた後、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮｉ（Ｐ
Ｐｈ３）２Ｃｌ２（１．０５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およ
びＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（３ｍｌ
、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液をさらに１
５分間還流した後、これを冷却して水中に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮することにより、黒色油状物１０．５ｇを得た
。 【００７６】ヘキサン／エーテル（１／１）を溶出液と
するフラシュカラムクロマトグラフィーで精製を行い、
標記化合物の遊離塩基１．５ｇを得た。シュウ酸塩を形
成させて、アセトン／エーテルから結晶化することによ
り、褐色粉末２１５ｍｇを得た。融点：１３５℃。 元素分析： 理論値：Ｃ，６９．３２；Ｈ，７．５９；Ｎ，７．０３
実測値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，７．６４；Ｎ，６．８８
【００７７】実施例１６：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン・シュウ酸塩の製造ＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）中の２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５ｇ、１６．
１２ｍｍｏｌ）を、還流しているマグネシウム削片（５
００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）混合物
にゆっくり加えた。１，２−ジブロモエタン１滴により
、グリニャール試薬の開始が起こった。 還流を２時間続けた後、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮｉ（
ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およ
びＴＨＦ（２５ｍｌ）中の４−クロロピリジン（３ｍｌ
、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液をさらに１
．５時間還流した後、冷却して水中に注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮することにより黒色油状物９．７ｇを得た。 【００７８】ヘキサン／エーテル（１／１）を溶出液と
するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
を行った。標記化合物の遊離塩基（８５０ｍｇ）を回収
した。シュウ酸塩（２０６ｍｇ）を形成させ、メタノー
ル／エーテル中で結晶化させた。融点：１９１℃。 元素分析： 理論値：Ｃ，６９．３２；Ｈ，７．５９；Ｎ，７．０３
実測値：Ｃ，６９．４７；Ｈ，７．５５；Ｎ，６．９９
【００７９】実施例１７：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（インドキサジン−３−イル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩の製造ＴＨＦ（２５
ｍｌ）に溶解した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブ
ロモ−１．２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．
０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、これに
ｎ−ブチルリチウム（２．５ｍｌ、１．２７Ｍ（ヘキサ
ン））を加えた。１時間後、塩化ｏ−フルオロベンゾイ
ル（０．３８ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この
混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、−７８℃の水
を加えることにより反応を停止させた。この反応液をＮ
ａＯＨで塩基性にし、塩化メチレンで３回抽出した。こ
の塩基性抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮するこ
とにより、粗残渣２．０ｇを得た。この物質を、微量の
水酸化アンモニウムを含むエーテル／ヘキサン（１／１
）を溶媒とするフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製することにより、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（２’−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（３４０ｍｇ）を得た。 【００８０】ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のアセトンオキシム
（４７．５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）にカリウムｔ−ブ
トキシド（７３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物を室温で１時間撹拌した後、ＴＨＦ中の２−ジ
−ｎ−プロピルアミノ−８−（２’−フルオロベンゾイ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２１
０ｍｇ）をシリンジを通して加えた。得られた混合物を
３時間還流した後、これを冷却して塩化アンモニウム水
溶液中に注いだ。次いでこの混合物をエーテルで抽出し
、その抽出物を乾燥して濃縮することにより、２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−８−［２［（イソプロピリデンア
ミノ）オキシ］ベンゾイル］−１．２．３．４−テトラ
ヒドロナフタレン（３４３ｍｇ）を得た。 【００８１】５％塩酸（１０ｍｌ）およびエタノール（
１０ｍｌ）の混合液中で前記の化合物を還流温度で２．
５時間撹拌した後、これを室温で終夜撹拌した。次いで
この混合物を水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで塩基性
にして、塩化メチレンで抽出した。この抽出物をを硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、不純な生
成物２１９ｍｇを得た。 【００８２】この残渣を、塩化メチレン／メタノール（
１０／１）を溶出液とするフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、標記化合物の遊離塩基
１２１ｍｇを得た。 【００８３】この遊離塩基を塩酸塩に変換し、酢酸エチ
ルおよびエーテルの混合液から再結晶化することにより
、固体６５ｍｇを得た。融点：１８６℃。 【００８４】実施例１８：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（５−ヒドロキシイソオキサゾール−３−イル）
−１．２．３．４−テトラヒドロナフタレン実施例６の
ように製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（ｔ
−ブトキシカルボニルアセチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を
メタノール（２５ｍｌ）中に入れた。１０当量のヒドロ
キシルアミン塩酸塩（８．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加え
て、その反応液を室温で４８時間撹拌した。 この溶液を濾過することにより、未使用のヒドロキシア
ミン塩酸塩を除去した。次いでこの混合物を濃縮し、メ
タノール／酢酸エチルから３回結晶化した。標記の化合
物（３０ｍｇ）を回収した。ＦＤ質量分析は、理論値に
合致する分子量３１４を示した。 【００８５】実施例１９：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造氷浴中
の２５％ＫＯＨ溶液（１０ｍｌ）およびエーテル（３０
ｍｌ）に１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニ
ジン（４．２９ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えることにより
、ジアゾメタン（２０ｍｍｏｌ）を生成させた。 このエーテル溶液を、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８
−（５−ヒドロキシイソオキサゾール−３−イル）−１
．２．３．４−テトラヒドロナフタレン（２００ｍｇ）
を含むメタノール（２５ｍｌ）溶液中にデカントした。 １５分間撹拌した後、過剰量のジアゾメタンを除去する
ために、反応容器中に窒素ガスを吹き込んだ。次いでこ
の混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥（
硫酸マグネシウム）し、濃縮した後、粗生成物１ｇを回
収した。この粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（
１０／１）を溶出液とするフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。褐色油状の標記化合物（６０ｍｇ
）を集めた。 【００８６】実施例２０：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（３−ブロモイソオキサゾール−５−イル）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・マレイン酸塩
の製造 トリエチルアミン（１００ｍｌ）中の２−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ−８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン（４．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）に、ヨウ
化銅（Ｉ）（２２８ｍｇ）、塩化ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（ＩＩ）（８４１ｍｇ）およびト
リメチルシリルアセチレン（１．７ｍｌ）を加えた。こ
の混合物を室温で終夜撹拌した。この反応液を水中に注
ぎ、エーテルで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄
し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮することにより、粗
生成物５ｇを得た。塩化メチレン／メタノール（２０／
１）を溶媒とするフラッシュクロマトグラフィーで精製
することにより、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（
２−トリメチルシリルエチニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレンを４．３３ｇ得て、この生成物を
次の反応に使用した。 【００８７】２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（２−
トリメチルシリルエチニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（４．３ｇ）およびフッ化テトラエチ
ルアンモニウム（１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０
ｍｌ）溶液を室温で１８時間撹拌し、還流温度で６時間
撹拌した。この反応液を濃縮し、その残渣を塩化メチレ
ンに溶解した。この溶液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）し、濃縮することにより、褐色油状物３．６ｇを
得た。塩化メチレン／メタノール（２０／１）を溶媒と
するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−ジ
−ｎ−プロピルアミノ−８−エチニル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（１．１ｇ、通算３６％）を
得た。 【００８８】水（１ｍｌ）を含む酢酸エチル（９０ｍｌ
）中で、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−エチニル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（９００ｍｇ
、３．５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。酢酸エチル（１
０ｍｌ）中のＢｒ２ＣＮＯＨ（７１５．８ｍｇ）を加え
、その混合物を室温で２日間撹拌した後、炭酸カリウム
（１５０ｍｇ）およびＢｒ２ＣＮＯＨ（２５０ｍｇ）を
加えた。この混合物を更に４時間撹拌した後、これを水
中に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。この酢酸エチル洗浄
液を合わせて乾燥し、濃縮することにより、残渣１．０
ｇを得た。この残渣を、塩化メチレン／メタノール（２
０／１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー
で精製した。適切な分画を合わせて約１２０ｍｇの物質
を得た。エーテルを加え、固体を生成させて、これを濾
過した。この濾液が含む精製物をマレイン酸塩に変換し
た。酢酸エチル／ヘキサン混合液から結晶化することに
より、標記の化合物（８４ｍｇ）を得た。融点：１１３
〜１１４℃。 元素分析： 理論値：Ｃ，５５．９９；Ｈ，５．９２；Ｎ，５．６８
実測値：Ｃ，５５．７７；Ｈ，５．９０；Ｎ，５．４８
【００８９】実施例２１：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（４−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・マレイン酸塩
の製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（８．５ｇ、２７．４ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解し、これを−７８
℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（２５．７ｍｌ、
１．６Ｍ（ヘキサン））を加えた。この混合物を−７８
℃で１時間撹拌した後、プロピオンアルデヒド（２．４
ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温
に温めた後、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。こ
の抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去するこ
とにより、黄色油状物９．１ｇを得た。 【００９０】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
これを微量の水酸化アンモニウムを含む３％メタノール
／塩化メチレン混合液で溶出させた。適切な分画を合わ
せて、透明油状の２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（
１’−ヒドロキシプロピル）−１．２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレンを６．５ｇ（８２．０％）得た。 【００９１】前記の生成物を塩化メチレン（２５０ｍｌ
）に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（
１７．０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を４Ａモレキュラーシ
ーブ（３０ｇ）と共に加えた。この混合物を室温で３時
間撹拌した後、エーテル（２５０ｍｌ）およびセライト
を加えた。この混合物を短いシリカゲルカラム上に注ぎ
、エーテルで溶出させた。反応液にエーテルを加えた時
に析出した褐色泥状物を溶解するためにメタノールを加
えた。この物質をカラムに加え、１０％メタノール／塩
化メチレンで溶出させた。この溶出液を濃縮することに
より、褐色油状物を得て、これをさらに、まずヘキサン
／エーテル（２／１）を、次いでエーテル単品を溶媒と
して用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。生成
物を含む分画を合わせて濃縮することにより、２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−８−プロピオニル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンを４．７ｇ得た。 【００９２】２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−プロピ
オニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１
．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶
解し、トリス（ジメチルアミノ）メタン（２．２ｍｌ）
を加えた。この混合物を８０℃に終夜加熱した。次いで
この混合物の溶媒を留去し、その残渣を酢酸（１５ｍｌ
）に入れた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（７３０ｍｇ、
１０．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で終夜撹
拌した。この混合物を水中に注ぎ、水酸化アンモニウム
でｐＨを１１に調節し、得られた混合物を塩化メチレン
で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去することにより、橙色油状物１．５ｇを得た。 【００９３】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
これを微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エー
テル（２／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わ
せて、標記化合物の遊離塩基１．０ｇ（６１．３％）を
得た。 【００９４】この遊離塩基（５０ｍｇ）をマレイン酸塩
に変換し、エタノール／エーテル混合液から再結晶化す
ることにより、融点が１１８℃の白色結晶５５ｍｇを得
た。 元素分析（Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ５に関して）：理論値：
Ｃ，６７．２７；Ｈ，７．５３；Ｎ，６．５４実測値：
Ｃ，６６．９９；Ｈ，７．６０；Ｎ，６．３５【００９
５】実施例２２：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（
４−エチルイソオキサゾール−５−イル）−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレンの製造２−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン（５．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（５０ｍｌ）に溶解し、この混合物を−７８℃に冷却し
た後、ｎ−ブチルリチウム（２１．０ｍｌ、０．９２Ｍ
（ヘキサン））を加えた。この混合物を３０分間撹拌し
、ブチルアルデヒド（１．８５ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ
）を加えた。この混合物を室温に温め、終夜撹拌した後
、これを水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。この抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することに
より、残渣６．４ｇを得た。この残渣をシリカゲルカラ
ムに充填し、これを微量の水酸化アンモニウムを含む２
％メタノール／塩化メチレン混合液で溶出させた。適切
な分画を合わせて、濃厚油状の２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−８−（１’−ヒドロキシブチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンを４．８ｇ得た。 【００９６】この油状物（４．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解し、これに４Ａ
モレキュラーシーブ（３０ｇ）を加えた。この混合物を
撹拌し、ＰＣＣ（１０．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を加
えた。撹拌を室温で３時間続けた後、この混合物をシリ
カゲルのパッド上に注ぎ、まずエーテルで、次いで微量
の水酸化アンモニウムを含む３％メタノール／塩化メチ
レンで、連続的に溶出することにより、褐色油状の生成
物を回収した。 【００９７】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
これを微量の水酸化アンモニウムを含む３％メタノール
／塩化メチレン混合液で溶出させた。適切な分画を合わ
せて、油状物を得た。この油状物をエーテルに溶解する
と褐色の沈殿が生成した。この沈殿を濾過によって除去
し、その濾液の溶媒を留去することにより、淡褐色油状
の２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブチリル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンを３．０ｇ得た。 【００９８】カリウムｔ−ブトキシド（０．８２ｇ、７
．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０
０ｍｌ）に懸濁した。ＴＨＦ中のギ酸エチル（１．０ｇ
、１３．３ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加
えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ヒドロキ
シルアミン（１．２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、固
体を溶解するのに充分量の水を加えた。得られたｐＨ６
の混合物を室温で２０時間撹拌した後、これを水中に注
ぎ、水酸化アンモニウムでｐＨを１２に調節した。次い
でこの混合物を塩化メチレンで抽出した。この抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をトル
エン（１００ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸
（１００ｍｇ）を加えた。次いでこの混合物を１．５時
間還流した後、これを水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出
した。この塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。 【００９９】残渣をシリカゲルカラムに充填し、これを
微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エーテル（
２／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わせて、
標記の化合物０．９ｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３２７（
１００）。 【０１００】実施例２３：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１
．２，３，４−テトラヒドロナフタレン・マレイン酸塩
の製造 カリウムｔ−ブトキシド（４５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ中に懸濁し、ＴＨＦ中の酢酸エチル（０．７
ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−８−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン（実施例５のように製造したもの）（０．５ｇ
、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。使用したＴＨＦ量は計３
０ｍｌであった。次いでこの混合物を室温で終夜撹拌し
た後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６４０ｍｇ、９．２
ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの反応混合物を室温で６
４時間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、水酸化アン
モニウムでｐＨを６ないし１２に調節した。次いでこの
混合物をクロロホルム／イソプロピルアルコール（３／
１）混合液で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去することにより、固体４５０ｍｇを
得た。この固体をトルエンに溶解し、少量のｐ−トルエ
ンスルホン酸を加え、その混合物を２時間還流した。 次いでこの混合物を水中に注ぎ、水酸化アンモニウムで
ｐＨを１２に調節し、その混合物を塩化メチレンで抽出
した。この塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去することにより、褐色油状物３９０ｍｇ
を得た。 【０１０１】この油状物をシリカカラムに充填し、これ
を微量の水酸化アンモニウムを含む２％メタノール／塩
化メチレン混合液で溶出させた。適切な分画を合わせて
、標記化合物の遊離塩基２１０ｍｇ（３５％）を得た。 【０１０２】この化合物をマレイン酸塩に変換し、これ
をエタノール／エーテル混合液から再結晶化することに
より、融点が１２５．５〜１２７．５℃の標記化合物２
００ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３１３（１００）。 元素分析（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ５に関して）：理論値：
Ｃ，６７．２７；Ｈ，７．５３；Ｎ，６．５４実測値：
Ｃ，６７．５２；Ｈ，７．２９；Ｎ，６．４８【０１０
３】実施例２４：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（
３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン・臭化水素酸塩の製造 アセトフェノンオキシム（７５０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ
）をＴＨＦに溶解し、この混合物を−５℃に冷却した。 ｎ−ブチルリチウム（１２．０ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ
）を加え、その混合物を−５℃で１時間撹拌した。 実施例６のように製造し、ＴＨＦに溶解した２−ジ−ｎ
−プロピルアミノ−８−メトキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン（０．８ｇ、２．８ｍ
ｍｏｌ）を加え（混合物中のＴＨＦ量は計１００ｍｌ）
、この混合物を室温に温めた。次いでこの混合物を水中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。この抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、残渣１
．４ｇを得た。 【０１０４】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、こ
れを、微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エー
テル（２／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わ
せて、標記化合物の遊離塩基２２０ｍｇを得た。 【０１０５】この遊離塩基を臭化水素酸塩に変換し、こ
れをメタノール／酢酸エチル混合液から再結晶化するこ
とにより、融点が１７１．５〜１７３℃の白色粉末１５
０ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３７４（１００）。 元素分析（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２ＯＢｒに関して）：理論値
：Ｃ，６５．９３；Ｈ，６．８６；Ｎ，６．１５実測値
：Ｃ，６５．７４；Ｈ，６．８６；Ｎ，５．９２【０１
０６】実施例２５：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−
（イソオキサゾール−３−イル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン・塩酸塩の製造実施例５のように
製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−アセチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３．５ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（２．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍ
ｌ）溶液を加えた。この溶液を室温で終夜撹拌した。こ
の反応液を水中に注ぎ、ｐＨを１２に調節した後、塩化
メチレンで抽出した。この抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）し、濃縮して濃厚油状物１．５ｇを得た。まず微量の
水酸化アンモニウムを含む３％メタノール／塩化メチレ
ンを、次いで微量の水酸化アンモニウムを含む５％メタ
ノール／塩化メチレンを溶出溶媒として用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製することにより、２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−８−（１−オキシイミノエチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを０．９８
ｇ得た。 【０１０７】２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−
オキシイミドエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ノフタレン（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶
解し、その溶液を−５℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチ
ウム（９．２ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混
合物は深赤色になった。−５℃で１時間撹拌した後、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、その混合物を室温
で終夜撹拌した。この混合物を硫酸（３ｇ）を含むＴＨ
Ｆ／水（４／１）混合液中に注いだ。得られた混合物を
１時間還流した後、これを水中に注ぎ、水酸化アンモニ
ウムでｐＨを１２に調節した。この混合物を塩化メチレ
ンで抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去することにより、残渣１．１ｇを得た。 【０１０８】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、こ
れを、微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エー
テル（２／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わ
せて標記化合物の遊離塩基２１０ｍｇを得た。 【０１０９】この遊離塩基を塩酸塩に変換し、これをメ
タノール／酢酸エチル混合液から再結晶化することによ
り、融点が１８３〜１８４℃の黄褐色結晶性固体１００
ｍｇを得た。 元素分析： 理論値：Ｃ，６８．１４；Ｈ，８．１３；Ｎ，８．３７
実測値：Ｃ，６７．７４；Ｈ，８．３０；Ｎ，８．２０
【０１１０】実施例２６：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・臭化水素酸塩
の製造 実施例２１のように製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のメタノール
（４０ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．
７ｇ、２４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を加えた。 この溶液を室温で終夜撹拌した。この反応液を水中に注
ぎ、ｐＨを１２に調節した後、塩化メチレンで抽出した
。この抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すること
により、粗２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−オ
キシイミノプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレンを７６０ｍｇ得た。この粗生成物は次の工程
に使用できる程度の純度であった。 【０１１１】２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−
オキシイミドプロピル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン（０．７６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
に溶解し、この溶液を−５℃に冷却した後、ｎ−ブチル
リチウム（８．８ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物を−５℃で１時間撹拌している間に、混合物が
深橙赤色になった。ＤＭＦ（０．３９ｍｌ、５．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、冷却を停止した。この混合物を４５分間
撹拌した後、これを、硫酸（３ｇ）を含むＴＨＦ／水（
４／１）混合液（２５ｍｌ）中に注いだ。得られた混合
物を１時間還流した後、室温で終夜撹拌した。この混合
物を水中に注ぎ、エーテルで洗浄し、水酸化アンモニウ
ム溶液でｐＨを１２に調節した。次いでこの混合物を塩
化メチレンで抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去して残渣（１．０ｇ）を得た。 【０１１２】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、微
量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エーテル（２
／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わせて、標
記化合物の遊離塩基３４０ｍｇを得た。 【０１１３】この遊離塩基を臭化水素酸塩に変換し、こ
れを、メタノール／酢酸エチル混合液から再結晶化する
ことにより、融点が１５６〜１５７℃の標記化合物２１
５ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３１３（１００）。 元素分析： 理論値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，７．４３；Ｎ，７．１２
実測値：Ｃ，６１．０６；Ｈ，７．７１；Ｎ，６．７２
【０１１４】実施例２７：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（４−エチルイソオキサゾール−３−イル）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造実施例２
２のように製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−
ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶
解し、水に溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３
ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０
時間撹拌した後、これを水中に注ぎ、水酸化アンモニウ
ムを用いてｐＨを１０に調節した。次いでこの混合物を
塩化メチレンで抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去した。その残渣をシリカゲルカラム
に充填し、微量の水酸化アンモニウムを含む３〜５％メ
タノール／塩化メチレン混合液の勾配で溶出させた。適
切な分画を合わせて溶媒を留去することにより、２−ジ
−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−オキシイミノブチル
）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを１．１
ｇ得た。微量の水酸化アンモニウムを含む４％メタノー
ル／塩化メチレンでＲｆ＝０．３０。ＭＳ（ＦＤ）：３
１６（１００）。 【０１１５】この生成物（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）
をＴＨＦに溶解し、ｎ−ブチルリチウム（５．０ｍｌ、
７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は、−５℃で１
時間撹拌している間に赤色を呈した。Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０．５ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、
この混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの混合物を
、硫酸（６ｇ）を含むＴＨＦ／水（４／１）混合液（４
０ｍｌ）中に注いだ。得られた混合物を２時間還流し、
室温に冷却し、水中に注ぎ、水酸化アンモニウムを用い
てｐＨを１２に調節した。次いでこの混合物を塩化メチ
レンで抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去して、残渣１．１５ｇを得た。 【０１１６】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、微
量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エーテル（２
／１）混合液で溶出させた。適切な分画を合わせて標記
の化合物２７０ｍｇを得た。微量の水酸化アンモニウム
を含むヘキサン／エーテル（２／１）でＲｆ＝０．２８
。ＭＳ（ＦＤ）：３２７（１００）。 【０１１７】実施例２８：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・臭化水素酸塩
の製造 実施例２５のように製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−（１−オキシイミドエチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、これを−５℃に冷
却した。ｎ−ブチルリチウム（５．３ｍｌ、８．４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。深い赤色が維持した。３０分後、酢酸
エチル（０．４５ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、その
混合物を室温に温めた。次いでこの混合物を水中に注ぎ
、その全量を塩化メチレンで抽出した。この抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して残渣を得た。 この残渣をトルエンに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸
（１００ｍｇ）を加えた。この混合物を１時間還流した
後、これを室温に冷却し、水中に注ぎ、水酸化アンモニ
ウムでｐＨを１２に調節した。この混合物を塩化メチレ
ンで抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去することにより、残渣１．１ｇを得た。 【０１１８】この残渣をシリカゲルカラムに充填し、ま
ず微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン／エーテル
（２／１）混合液で、次いで微量の水酸化アンモニウム
を含むヘキサン／エーテル（１／１）混合液で溶出させ
た。適切な分画を合わせて遊離塩基２６０ｍｇを得て、
これを臭化水素酸塩に変換した。この塩を酢酸エチルか
ら再結晶化することにより、暗色結晶１１５ｍｇを得た
。この結晶をメタノール／酢酸エチル／ヘキサン混合液
から結晶化することにより、融点１６５〜１６５．５℃
の標記化合物１００ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３１２
（１００）。 元素分析： 理論値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，７．４３；Ｎ，７．１２
実測値：Ｃ，６１．３０；Ｈ，７．４３；Ｎ，６．９２
【０１１９】実施例２９：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（５−メチルチオイソオキサゾール−３−イル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造実施
例５のように製造し、ＴＨＦに溶解した２−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ−８−アセチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、カ
リウムｔ−ブトキシド（０．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し
た。二硫化炭素（０．２６ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を加
え、その混合物を３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（
０．５２ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を終夜
続けた後、この混合物を水中に注ぎ、水酸化アンモニウ
ムでｐＨを１２に調節し、得られた混合物を塩化メチレ
ンで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去することにより、黄色油状物１．５ｇを得た
。 【０１２０】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
微量の水酸化アンモニウムを含む３％メタノール／塩化
メチレン混合液で溶出させた。２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−８−［３，３−ジ（メチルチオ）−１−オキソプ
ロプ−２−エン−１−イル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（１．１ｇ）を得た。 【０１２１】メタノール（１０ｍｌ）中の前記の生成物
（０．３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシル
アミン塩酸塩（２６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、メタ
ノール（１０ｍｌ）にナトリウム（１３０ｍｇ、５．７
ｍｍｏｌ）を加えることによって調製したナトリウムメ
トキシド溶液に加えた。この混合物を終夜還流した後、
室温に冷却し、水中に注ぎ、塩酸希釈液を用いてｐＨを
１２に調節した。次いでこの混合物を塩化メチレン並び
にクロロホルム／イソプロピルアルコール（３／１）混
合液で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を留去することにより、残渣１８０ｍｇを得た。 【０１２２】この残渣を、微量の水酸化アンモニウムを
含む３〜５％メタノール／塩化メチレン混合液の勾配を
用いるフラッシュシリカゲルカラム上で分離した。適切
な分画を合わせて、標記の化合物９０ｍｇ（２７．４％
）を得た。微量の水酸化アンモニウムを含む３％メタノ
ール／塩化メチレンでＲｆ＝０．３９。ＭＳ（ＦＤ）：
３４４（１００）。 【０１２３】実施例３０：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（３−メチルチオイソオキサゾール−５−イル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・マレイン
酸塩の製造 実施例２９のように製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−［３，３−ジ（メチルチオ）−１−オキソプロ
プ−２−エン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン（０．６４、１．７ｍｍｏｌ）をトルエ
ン／酢酸混合液に溶解した。水（１０ｍｌ）中のヒドロ
キシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）および
酢酸ナトリウム（１．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。 次いでこの混合物を均一にするために、エタノール（１
０ｍｌ）を加えた。この混合物を１００℃に１８時間加
熱した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６ｇ）を加
えた。この混合物を１００℃でさらに４時間撹拌し、さ
らにヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６ｇ）を加えた。 次いでこの混合物を１００℃で２時間撹拌した後、室温
で終夜撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、その水性混
合物をエーテルで２回洗浄した後、１０％塩酸で抽出し
た。水層を合わせて、塩基性（ｐＨ１２）にした。次い
でこの混合物を塩化メチレンで抽出し、その抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、暗
黄色油状物５６０ｍｇを得た。 【０１２４】この油状物をシリカゲルカラムに充填し、
微量の水酸化アンモニウムを含む１．５〜２％メタノー
ル／塩化メチレンの勾配で溶出させた。適切な分画を合
わせて、生成物２３０ｍｇを得た。この生成物をマレイ
ン酸塩に変換し、酢酸エチル／ヘキサン混合液から再結
晶化することにより、融点１１８〜１１９．５℃の標記
化合物２１０ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：３４４（１０
０）。 元素分析： 理論値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，７．００；Ｎ，６．０８
実測値：Ｃ，６２．８４；Ｈ，７．０４；Ｎ，６．０２
【０１２５】実施例３１：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（４−メトキシイソオキサゾール−５−イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・臭化水素酸
塩の製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（５．０ｇ、１６．１ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、これを−７８
℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（３．２２ｍｌ、
１Ｍ（ヘキサン））を加えた。この混合物を１．５時間
、−７８℃に保った。この溶液を排管を通して−７８℃
のメトキシ酢酸メチル（７．５ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ溶液に移した。この反応混合物を室温で終夜撹
拌し、ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出
した。この抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する
ことにより、粗生成物６．８ｇを得た。 【０１２６】次に、この物質をクロマトグラフィー用カ
ラムに充填し、微量の水酸化アンモニウムを含む４％メ
タノール／塩化メチレンを用いてこの物質を溶出させた
。適切な分画を合わせて、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−メトキシアセチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレンを１．４ｇ得た。 【０１２７】トルエン（２５ｍｌ）中の２−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ−８−メトキシアセチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ）およびトリス（
ジメチルアミノ）メタン（１．５ｍｌ）を加熱して、１
．５時間還流した。この反応液を濃縮することにより、
粗２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−オキソ−２
−メトキシ−３−（ジメチルアミノ）−プロプ−２−エ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１
．２ｇ）を得た。 【０１２８】ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ）を
、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−オキソ−２
−メトキシ−３−（ジメチルアミノ）−プロプ−２−エ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロンフタレン（１
．１ｇ）のメタノール溶液に加え、その反応液を室温で
終夜撹拌した。この反応液を濃縮し、その残渣をトルエ
ンに溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（６６０ｍｇ）
をこの溶液に加え、その反応液を加熱して２時間還流し
た。この反応液を濃縮し、その残渣を水／塩化メチレン
混合液に溶解した。この混合物を炭酸水素ナトリウム溶
液中に注ぎ、得られた混合物を塩化メチレンで抽出した
。この抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することによ
り、油状物（６００ｍｇ）を得た。エーテル／ヘキサン
（１／１）を溶媒として用いるフラッシュクロマトグラ
フィーで精製することにより、標記化合物の遊離塩基１
６０ｍｇを得た。臭化水素酸塩を形成させた。メタノー
ル／エーテルから２回再結晶化することにより、白色結
晶の標記化合物（８６ｍｇ）を得た。融点：１７８℃。 元素分析： 理論値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，７．１４；Ｎ，６．８４
実測値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，７．２３；Ｎ，６．６０
【０１２９】実施例３２：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（２ーアミノピリミジン−４−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレンの製造実施例８のよう
に製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−オ
キソ−３−（ジメチルアミノ）−プロプ−２−エニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．１８
ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解
した。この混合物にグアニジン（０．０７ｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下、６０℃で１８時
間撹拌した。次いでこの混合物を室温に冷却している間
に、結晶性固体が生成した。この結晶を濾過し、イソプ
ロパノール、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥すること
により、光沢のある板状の標記化合物７０ｍｇを得た。 この生成物をイソプロピルアルコールから再結晶するこ
とにより、融点が１８８〜１８９℃の無色結晶を得た。 元素分析： 理論値：Ｃ，７４．０４；Ｈ，８．７０；Ｎ，１７．２
７ 実測値：Ｃ，７４．３０；Ｈ，８．７０；Ｎ，１７．４
５ 【０１３０】実施例３３：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（ピラゾール−３−イル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン・シュウ酸塩の製造実施例８のよ
うに製造した２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１−
オキソ−３−（ジメチルアミノ）−プロプ−２−エニル
）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．７
５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に
溶解した。この混合物にヒドラジン（０．１６ｍｌ）を
加え、その混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌した後
、揮発物を減圧下で除去することにより、暗橙色残渣を
得た。この残渣をエーテルに溶解して、フラッシュシリ
カカラムに充填した。このカラムを、微量の水酸化アン
モニウムを含むエーテルで溶出させた。 【０１３１】第９〜１３分画を集めて混合し、これを減
圧下で濃縮することにより、無色の粘性油状物０．３９
ｇを得た。この油状物をシュウ酸塩に変換し、これをエ
タノール／エーテル混合液から結晶化することにより、
融点が１４８〜１５０℃で無色結晶の標記化合物０．２
６ｇを得た。 元素分析： 理論値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，７．５４；Ｎ，１０．８
４ 実測値：Ｃ，６５．３３；Ｈ，７．４４；Ｎ，１０．８
３ 【０１３２】実施例３４：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン・マレイン酸塩の製造 ナトリウム（０．０４６ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノ
ール（２０ｍｌ）に加えた。次に、得られた溶液にベン
ズアミドオキシム（１．６３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え
、次いで２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メトキシカ
ルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
０．５６ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流
温度で１８時間撹拌した後、これを濾過し、濾液を水で
希釈した。この水性混合物を塩化メチレンで抽出し、そ
の有機部分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、これを
減圧下で濃縮することにより、緑色油状物を得た。 【０１３３】塩化メチレンに溶解したこの油状物をフラ
ッシュシリカカラムに充填し、このカラムを、微量の水
酸化アンモニウムを含むヘキサン／エーテル（１／１）
混合液で溶出させた。 【０１３４】第４〜７分画を合わせて減圧下で濃縮する
ことによって、無色の油状物０．４４ｇを得た。この生
成物をマレイン酸塩に変換し、これをエタノール／エー
テル混合液から室温で結晶化することによて、融点が１
４４〜１４５℃の無色結晶である標記化合物０．２８ｇ
を得た。 元素分析： 理論値：Ｃ，６８．４１；Ｈ，６．７７；Ｎ，８．５５
実測値：Ｃ，６８．６５；Ｈ，６．６４；Ｎ，８．５５
【０１３５】実施例３５：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（３−メチル−１，２，４−オキシジアゾール−
５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
・マレイン酸塩の製造 ナトリウム（０．０２３ｇ、１ｍｍｏｌ）を無水エタノ
ール（１０ｍｌ）に加えた。次いで、この混合物にアセ
トアミドオキシム（０．４４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、
次いで、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メトキシカ
ルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
０．２９ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流
温度で４時間撹拌した後、これを室温に冷却し、水で希
釈した。次いでこの水性混合物を塩化メチレンで抽出し
、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で濃縮することにより、淡黄色油状物０．３９ｇを得た
。 【０１３６】この油状物をヘキサンに溶解し、フラッシ
ュシリカカラムに充填した。このカラムを、微量の水酸
化アンモニウムを含むヘキサン／エーテル（１／１）混
合液で溶出させた。 【０１３７】第６〜９分画を合わせて減圧下で濃縮する
ことにより、無色の粘性油状物０．２８ｇを得た。マレ
イン酸塩を形成させ、エタノール／エーテルから再結晶
化することにより、融点が１１５〜１１７℃の無色結晶
１１０ｍｇを得た。 元素分析： 理論値：Ｃ，６４．３２；Ｈ，７．２８；Ｎ，９．７８
実測値：Ｃ，６４．２９；Ｈ，７．１５；Ｎ，９．６８
【０１３８】先に述べたように、本発明の化合物は５−
ＨＴ１Ａ受容体に対する結合親和性を有する。したがっ
て本発明のもう１つの態様は、５−ＨＴ１Ａ受容体の活
性を調節する必要がある哺乳類に薬学的に有効な量の本
発明の化合物を投与することからなる、５−ＨＴ１Ａ受
容体活性の調節法である。 【０１３９】“薬学的に有効な量〃という用語は、本明
細書で使用される場合、セロトニン１ａ受容体に結合す
ることができる本発明の化合物量を表現している。本発
明に従って投与される化合物の特定の投与量は、もちろ
ん、例えば、投与される化合物、投与経路、治療される
べき症状などを含む、その事例を取り巻く特定の状況に
よって決められるであろう。典型的な１日あたりの投与
量は、一般的には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ
／ｋｇの本発明の活性化合物を含むであろう。好ましい
１日あたりの投与量は一般的には、約０．０５ｍｇ／ｋ
ｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約０．１〜約
０．５ｍｇ／ｋｇであろう。 【０１４０】本発明の化合物は、経口投与、直腸投与、
経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内
投与を含む種々の経路で投与できる。 【０１４１】多様な生理機能が脳のセロトニン作動性神
経系によって影響を及ぼされることがわかってきた。本
発明の化合物は、哺乳類における性機能障害、食事障害
、抑うつ状態、アルコール依存症、痛み、老人性痴呆、
不安、胃腸障害、高血圧症、喫煙など、５−ＨＴが仲介
する種々の状態および障害を治療する能力を有すると考
えられる。したがって本発明は、上記の障害を、上に記
載した哺乳類中における５−ＨＴ受容体での作用のため
の比率で治療する方法をも提供する。 【０１４２】本発明の化合物のセロトニン１ａ受容体へ
の結合能を立証するために次の実験を実施した。三重水
素化された８−ヒドロキシ−２−ジイソプロピルアミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３Ｈ−８
−ＯＨ−ＤＰＡＴ）によって特異的に標識される部位は
、５−ＨＴ１Ａ受容体であると同定された。この一般的
な操作法はＷｏｎｇ等、Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓ
ｍ．７１：２０７−２１８（１９８８）に説明されてい
る。 【０１４３】ハーランインダストリーズ（Ｈａｒｌａｎ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ，ＩＮ
）から入手したオスのスプラーグ・ドーリーラット（１
１０〜１５０ｇ）にプリナカウエービーリビタム（Ｐｕ
ｒｉｎａ Ｃｈｏｗ ａｂ ｌｉｂｉｔｕｍ）を、研究
に用いる前に少なくとも３日間摂取させた。ラットを断
頭によって殺した。脳を迅速に取り出し、大脳皮質を４
℃で摘出した。 【０１４４】脳組織を０．３２Ｍショ糖中でホモジナイ
ズした。１０００ｘｇで１０分間遠心分離した後、１７
０００ｘｇで２０分間遠心分離し、粗シナプトソーム分
画（ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍａｌ ｆｒａｃｔｉｏｎ）を
沈降させた。ペレットを１００体積の５０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中に懸濁し、これを３７℃
で１０分間インキュベートした後、５００００ｘｇで１
０分間遠心分離した。この工程を繰り返し、最終的に得
たペレットを氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（
ｐＨ７．４）中に懸濁した。 【０１４５】３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの結合を、過去
に記述された方法（Ｗｏｎｇ等，Ｊ．ＮｅｕｒａｌＴｒ
ａｎｓｍ．６４：２５１−２６９（１９８５））に従っ
て行った。簡潔に記述すると、大脳皮質から単離したシ
ナプトソーム膜を、２ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ パルギリン、０．６
ｍＭ アスコルビン酸、５ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｎ
Ｍ ３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、および０．１〜１０
００ｎＭの試験化合物中で、３７℃で１０分間インキュ
ベートした。減圧下で試料をガラス繊維（ＧＦＢ）フィ
ルターを通して濾過することにより結合を停止させた。 このフィルターを氷冷した緩衝液５ｍｌで２回洗浄し、
これをＰＣＳ（アマシャム／セアル（Ａｍｅｒｓｈａｍ
／Ｓｅａｒｌｅ））シンチレーション液１０ｍｌと共に
、シンチレーションバイアルに入れた。放射活性を液体
シンチレーション分光計で測定した。非特異的結合を確
立するために、別の試料中には非標識の１０μＭの８−
ＯＨ−ＤＰＡＴを入れた。３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの
特異的結合を、１０μＭの非標識８−ＯＨ−ＤＰＡＴの
存在下と、非存在下で、それぞれ結合した放射活性の差
と定義する。 【０１４６】本発明の化合物の、脳５−ＨＩＡＡおよび
血清コルチコステロンレベルに与えるインビボの影響に
ついても試験した。体重１５０〜２００ｇのオスのスプ
ラーグ・ドーリーラットに、被験化合物の水溶液を皮下
もしくは経口投与した。処置の１時間後にそのラットを
断頭し、動脈血を集めた。その血を凝固させた後、遠心
分離によって血清を分離した。血清中のコルチコステロ
ン濃度を、Ｓｏｌｅｍ，Ｊ．Ｈ．；Ｂｒｉｎｃｋ−Ｊｏ
ｈｎｓｅｎ，Ｔ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖ
ｅｓｔ．，１７，１（１９６５）の分光蛍光計法で測定
した。断頭したラットの全脳を迅速に取り出し、ドライ
アイス上で凍結して、−１５℃で保存した。５−ＨＩＡ
Ａ濃度を、Ｆｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｗ．；Ｓｎｏｄｄｙ，Ｈ
．Ｄ．；Ｐｅｒｒｙ，Ｋ．Ｗ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．４
０，１９２１（１９８７）に記述されている電気化学的
検出器のついた液体クロマトグラフィーで測定した。 【０１４７】本発明の種々の化合物の評価結果を次の表
３に記載する。表３の内容について以下に説明する。第
１欄は評価した化合物の実験番号を示す。第２欄はＩＣ
５０値として示される、３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの結
合を５０％阻害するのに必要な被験化合物の濃度をｎＭ
濃度で表している。第３欄は皮下投与した被験化合物の
、脳５−ＨＩＡＡレベルの低下に関する最小有効投与量
（ＭＥＤ）を示している。第４欄は皮下投与した被験化
合物の、血清コルチコステロンレベルの上昇に関するＭ
ＥＤを示している。第５欄は被験化合物を経口投与した
事以外は第３欄と同じ情報を示している。第３〜５欄に
示した結果は５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性を示している
。 【表３】 ５−ＨＴ１Ａ受容体におけるインビトロ結合お
よびインビボアゴニスト活性
実験番号 ５−Ｈ
Ｔ１Ａ ５−ＨＩＡＡ
コルチコステロン ５−ＨＩＡＡ
インヒ゛トロ結合
ＭＥＤ ＭＥＤ
ＭＥＤ
（ＩＣ５０，ｎＭ） （ｍｇ／ｋｇ，
ｓｃ） （ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ） （ｍ
ｇ／ｋｇ，ｐｏ） ２
３６ ５（５−イル） ７．２
５（３−イル） ５
＞１．０ １．０
６ ６２
８
０．４４ ０．１
０．３ ３ ９
１２ ＞１
．０ ＞１．０ １０
１９ １１ ４
．９ ＞１．０ ＞１．０
１２ ８７
１３ １６ １４
７．２ ＞１．
０ ＞１．０ １５
３３ １６ ９．８
＞１．０ ＞１．０ １
７ ５
＞１．０ ＞１．０ ２０
２．５ ＞１．０
＞１．０ ２１
１．９ ０．３
１．０ ＞１０ ２３
１．３ １．０
＞１．０ ２４
７２ ２５ １．４
０．３ ０．３
１０ ２６
６．４ １．０ ＞
１．０ ２８ ３．８
＞１．０ ＞１．０ ３０
１．２
＞１．０ ＞１．０ ３１
１．７ １．０
＞１．０ ３２ ６
７ ３３
４．９ ＞１．０
＞１．０ ３４ １１ ３
５ １６
【０１４８】本発明の化合
物を投与前に製剤化することが好ましい。したがって、
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物と、そのた
めの薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を
含む医薬製剤である。 【０１４９】本医薬製剤を、よく知られており容易に利
用できる成分を用いる既知の方法で調製する。本発明の
組成物を製造する場合、通常は活性成分を担体と混合す
るか、もしくは担体によって希釈するか、あるいはカプ
セル、シャセー（香料袋：ｓａｃｈｅｔ）、紙、または
他の容器の形態を取り得る担体中に封入するであろう。 担体が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分の
ための運搬体、添加剤または媒質として作用する、固体
、半固体、または液体物質であってもよい。したがって
本組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、シャセー、
カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロ
ップ、（固体または液体媒質中の）エアゾル剤、例えば
１０％重量までの活性化合物を含む軟膏、軟ゼラチンカ
プセルおよび硬ゼラチンカプセル、座剤、滅菌注射液、
滅菌封入粉末剤などの形態を取ることができる。 【０１５０】適切な担体、賦形剤、希釈剤の例には、乳
糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニト
ール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギナート、トラガカント、ゼラチン、カルシウムシリ
ケート、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルヒ
ドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエー
ト、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油がある。 本製剤は、任意に滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、
保存剤、甘味剤、着香剤などを含んでもよい。本発明の
組成物は、当該技術分野でよく知られている方法を利用
して患者に投与された後に、活性成分が迅速に放出され
るか、または徐々に放出されるか、あるいは遅延して放
出されるように製剤することができる。 【０１５１】本組成物を、各製剤が一般的には約０．１
〜約５００ｍｇの活性成分を含んでおり、好ましくは約
１〜２５０ｍｇの活性成分を含んでいる、単位剤形で調
剤することが好ましい。“単位剤形”なる用語は、被投
与者となるヒトまたは他の哺乳類のための単位薬剤とし
て適している、物理的に分離した単位を意味しており、
その各単位は目的の治療効果を生み出すように計算され
、予め決定された活性物質量を、適切な医薬的担体と共
に含有している。 【０１５２】以下の製剤例は、単に例示するだけであり
、本発明の範囲を制限することを意図するものではない
。 【０１５３】製剤１ 硬ゼラチンカプセルを次の成分を使用して調製する：【
表４】
量（ｍｇ
／カフ゜セル）２−シ゛−ｎ−フ゜ロヒ゜ルアミノ−８
−（イソオキサソ゛ール−３−イル）−
１，２，３，４−テトラヒト゛ロナ
フタレン・塩酸塩
２５０デンプン（乾燥）
２００ス
テアリン酸マグネシウム
１０
計 ４６０ｍｇ上記の成分
を混合し、硬ゼラチンカプセル中に４６０ｍｇ量で封入
する。 【０１５４】製剤２ 錠剤を次の成分を使用して調製する： 【表５】
量（ｍｇ
／錠剤）２−シ゛−ｎ−フ゜ロヒ゜ルアミノ−８−（４
−メチルイソオキサソ゛ール−３−イル）−１，２，３
，４−テトラヒト゛ロナフタレン・塩酸塩
２５０セルロース（微結
晶）
４００二酸化ケイ素（ヒュームド（ｆｕｍｅ
ｄ）） １０ステア
リン酸
５
計 ６６５ｍｇ
上記の成分を配合し、各重量が６６５ｍｇの錠剤を形成
するように圧縮する。 【０１５５】製剤３ 次の成分を含むエアゾル溶液を調製する：【表６】
重量
（％）２−シ゛イロフ゜ロヒ゜ルアミノ−８−（４−メ
トキシイソオキサソ゛ール−３−イル）− １，２，３，４−テトラヒト゛ロナフタレン・塩酸塩
０．２５ エタノール
２９．７５プロ
ペラント２２（クロロシ゛フルオロメタン）
７０．００
計 １００．００【０１５６】
活性物質をエタノールと混合し、その混合物をプロペラ
ント２２の一部に加えて−３０℃に冷却し、これを充填
装置に移す。次に、必要な量をステンレス鋼容器に入れ
て、これを残りのプロペラントで希釈する。次いでバル
ブユニットを容器に装着する。 【０１５７】製剤４ それぞれが６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下の
ように製造する： 【表７】 ２−メチルエチルアミノ−８−（３−メチルチオイソオ
キサソ゛ール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ト゛ロナフタレン・マレイン酸塩
６０ ｍｇデンプン
４５ ｍｇ微結晶性セ
ルロース
３５ ｍｇポリビニルピロ
リドン（１０％水溶液）
４ ｍｇカルボキシメチルデンプンナトリウム
４．５ｍｇリン
酸マグネシウム
０．５ｍｇタルク
１ ｍ
ｇ
計
１５０ ｍｇ【０１５８】活性成分、デンプンおよ
びセルロースを４５番メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに
通して完全に混合する。得られた粉末をポリビニルピロ
リドンを含有する水溶液と混合した後、その混合物を１
４番メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通す。このように
製造した顆粒を５０℃で乾燥し、１８番メッシュ（Ｕ．
Ｓ．）のふるいに通す。次に、前以て６０番メッシュＵ
．Ｓ．のふるいに通したカルボキシメチルデンプンナト
リウム、リン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に
加えて混合した後、錠剤機上で圧縮することにより、各
重量が１５０ｍｇの錠剤を得る。 【０１５９】製剤５ それぞれが８０ｍｇの活性成分を含有するカプセルを以
下のように製造する： 【表８】 ２−フ゜ロヒ゜ルアミノ−８−（４−エチルイソオキサ
ソ゛ール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒト゛
ロナフタレン・塩酸塩
８０ｍｇデンプン
５９ｍｇ微結晶性セルロース
５９ｍｇリン酸マグネシウム
２ｍｇ
計 ２００ｍｇ【０１６０】活性成
分、セルロース、デンプンおよびリン酸マグネシウムを
混合して、４５番メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通し
、その２００ｍｇ量を硬ゼラチンカプセル中に封入する
。 【０１６１】製剤６ それぞれが２２５ｍｇの活性成分を含有する座剤を以下
のように製造する： 【表９】 ２−シ゛−ｎ−フ゜ロヒ゜ルアミノ−８−（５−ヒト゛
ロキシイソオキサソ゛ール−３−イル）−１，２，３，
４−テトラヒト゛ロナフタレン・塩酸塩
２２５ｍｇ飽和脂肪酸グ
リセリド
２０００ｍｇ
計 ２２２５ｍｇ【０１６２】
活性成分を６０番メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通し
、最小必要量の熱量で前以て融解させた飽和脂肪酸グリ
セリド中に懸濁させる。次ぎにこの混合物を、名目上２
ｇ容量の座剤型に注入し、冷却する。 【０１６３】製剤７ ５ｍｌ剤あたり５０ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤を
以下のように製造する： 【表１０】 ２−シ゛アリルアミノ−８−（３−フェニルイソオキサ
ソ゛ール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒト゛
ロナフタレン・塩酸塩
５０ｍｇカルボキシメチルセル
ロースナトリウム
５０ｍｇシロップ
１．２５ｍｌ安息香酸溶液
０．１０ｍｌ香料
適量着
色料
適量精製水
全量を５ｍｌにする量【０１６４】活性成分を４５番メ
ッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通し、これをカルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合する
ことにより、滑らかなペーストを作る。安息香酸溶液、
香料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添
加する。次に、充分量の水を加えて必要な体積にする。 【０１６５】製剤８ 静脈内用製剤を以下のように調製する：【表１１】 ２−シ゛エチルアミノ−８−（イソオキサソ゛ール−５
−イル）−１，２，３，４−テトラヒト゛ロナフタレン
・塩酸塩
１００ｍｇ生理食塩水
１０００ｍｌ【０１６６】上記成分の溶液を一般
的には、抑うつ状態にある患者に対して毎分１ｍｌの速
度で静脈内に投与する。
Claims (4)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリル、またはシク
ロプロピルメチルであり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、アリル、シクロプロピルメチル、またはアリール
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり；Ｘは−ＣＨ２−または
−Ｏ−であり；Ｙはそれが結合している炭素と共に、置
換または非置換の、次式： 【化２】 ［式中Ｒａはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、シアノ、またはフェニルである］の
基から選択される芳香族複素５員環リングを構成する］
の化合物、並びに、医薬的に許容されるその酸付加塩お
よび溶媒和物。 - 【請求項２】 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（
イソオキサゾール−５−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレンである請求項１の化合物。 - 【請求項３】 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（
イソオキサゾール−３−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレンである請求項１の化合物。 - 【請求項４】 請求項１から３までのいずれかの化合
物、あるいは医薬的に許容され得るその塩または溶媒和
物を活性成分とする、５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性医薬
製剤。
Applications Claiming Priority (2)
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