CZ288366B6 - 2-Aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazol-6-(2H)-ones exhibiting antitumor activity, their use, pharmaceutical preparation in which they are comprised and process of their preparation - Google Patents
2-Aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazol-6-(2H)-ones exhibiting antitumor activity, their use, pharmaceutical preparation in which they are comprised and process of their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288366B6 CZ288366B6 CZ1995598A CZ59895A CZ288366B6 CZ 288366 B6 CZ288366 B6 CZ 288366B6 CZ 1995598 A CZ1995598 A CZ 1995598A CZ 59895 A CZ59895 A CZ 59895A CZ 288366 B6 CZ288366 B6 CZ 288366B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- ethyl
- indazol
- isoquinino
- dimethylamino
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 116
- -1 alkyl hydrazine Chemical compound 0.000 claims abstract description 90
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 198
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 197
- FVCQWGDUOULXIJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroindazol-6-one Chemical compound O=C1C=CC2=CNNC2=C1 FVCQWGDUOULXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 62
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 59
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical group C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CCGNLDIYJXPDAM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[5-[2-(methylamino)ethylamino]-1h-isoquinolin-2-yl]ethylamino]ethanol Chemical compound C1N(CCNCCO)C=CC2=C1C=CC=C2NCCNC CCGNLDIYJXPDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 22
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 9
- FWTSDBSAFCXASC-UHFFFAOYSA-N (9-chloro-5,10-dioxobenzo[g]isoquinolin-6-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(Cl)C2=C1C(=O)C1=CC=NC=C1C2=O FWTSDBSAFCXASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HZOGOESZZKTIKK-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-6-hydroxybenzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(F)=CC=C2O HZOGOESZZKTIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MRRBIRLOQFHWEK-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-6-methoxybenzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(F)=CC=C2OC MRRBIRLOQFHWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLLVUAAESHIVAZ-UHFFFAOYSA-N benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 ZLLVUAAESHIVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OTIAKQOYRZRDBH-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-6-fluorobenzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical class O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2F OTIAKQOYRZRDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- KFKMGUPDWTWQFM-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine-1,3-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 KFKMGUPDWTWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UOGPJPJWWFYDDS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-difluorobenzoyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F UOGPJPJWWFYDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZQIVSTYIZEKGB-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-fluorobenzoyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1F CZQIVSTYIZEKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DJZPXMHNDQXTLO-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-2-fluorobenzoyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1F DJZPXMHNDQXTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- QFMCLDGPDNLZEA-UHFFFAOYSA-N (9-fluoro-5,10-dioxobenzo[g]isoquinolin-6-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(F)C2=C1C(=O)C1=CC=NC=C1C2=O QFMCLDGPDNLZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTQAFTBKHVLPEV-UHFFFAOYSA-N 3h-naphtho[2,3-e]indazole Chemical class C1=CC=CC2=CC3=C4C=NNC4=CC=C3C=C21 BTQAFTBKHVLPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEIACSMYJCJQTD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-difluorobenzoyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F FEIACSMYJCJQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXMRWOHDQUIQKH-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-6-hydroxybenzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2O VXMRWOHDQUIQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFGSXKJJVBXWCY-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]anthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO FFGSXKJJVBXWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C=C1 QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIFIYDUDNBESHK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydrazinylethylamino)ethanol Chemical compound NNCCNCCO GIFIYDUDNBESHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSPBMGVBLMPJPF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-2-methoxybenzoyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C(=O)C1=CC=NC=C1C(O)=O NSPBMGVBLMPJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCRKQZOASLOIQY-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)methyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1CC1=CC=NC=C1C(O)=O RCRKQZOASLOIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCOHHAVQFVXLPO-UHFFFAOYSA-N 6,9-difluorobenzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(F)=CC=C2F SCOHHAVQFVXLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 229950011363 ametantrone Drugs 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- FPNJNJXOZGNXBE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydrazinylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNN FPNJNJXOZGNXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1 RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXYDEJAJDOABCE-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCNN XXYDEJAJDOABCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OURGIVVPYJACDZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-n-methylethanamine Chemical compound CNCCNN OURGIVVPYJACDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHKIHARISAHZAK-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylethanamine Chemical compound NCCNN JHKIHARISAHZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTZQHYVRXADFHJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-2-methoxybenzoyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C(=O)C1=CN=CC=C1C(O)=O PTZQHYVRXADFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUTKWFIHTBVNIE-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinyl-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCNN YUTKWFIHTBVNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYNIJUDUUIAGMQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylpropan-1-amine Chemical compound NCCCNN ZYNIJUDUUIAGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDFIXFCSJQEZMC-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloro-2-fluorophenyl)methyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1CC1=CC(Cl)=CC=C1F RDFIXFCSJQEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APEZCCMMTOCEJD-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-6-methoxybenzo[g]isoquinolin-10-ol Chemical compound COc1ccc(F)c2c(O)c3cnccc3cc12 APEZCCMMTOCEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- YUYYFOQYECPXRG-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC(Cl)=CC=C1F Chemical compound [Li]C1=CC(Cl)=CC=C1F YUYYFOQYECPXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- ACPOUJIDANTYHO-UHFFFAOYSA-N anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-one Chemical class C1=CC(C(=O)C=2C3=CC=CC=2)=C2C3=NNC2=C1 ACPOUJIDANTYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 2
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- ANNHHDONMUBVSB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-hydrazinylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCNN ANNHHDONMUBVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- FYKIUIBGZIESGU-UHFFFAOYSA-N (9-chlorobenzo[g]isoquinolin-6-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(Cl)C2=CC3=CN=CC=C3C=C12 FYKIUIBGZIESGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOYXBRAZASTOPY-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]anthracene-9,10-dione Chemical compound Nc1c(CCNCCO)ccc2C(=O)c3ccccc3C(=O)c12 IOYXBRAZASTOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIFBZKWQIDV-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)methyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1CC1=CN=CC=C1C(O)=O RKJUIFBZKWQIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BQLVRXINFGCXSS-UHFFFAOYSA-N 6,9-difluorobenzo[g]isoquinoline Chemical class N1=CC=C2C=C3C(F)=CC=C(F)C3=CC2=C1 BQLVRXINFGCXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIVBSURKDVSXMM-UHFFFAOYSA-N 9-chlorobenzo[g]isoquinolin-6-ol Chemical compound ClC1=CC=C(C=2C=C3C=CN=CC3=CC=21)O VIVBSURKDVSXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010051925 Intestinal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- JBGXSAJALRRQQJ-UHFFFAOYSA-N OC=1C2=C(C=C3C=CN=CC13)C(=CC=C2)OC Chemical compound OC=1C2=C(C=C3C=CN=CC13)C(=CC=C2)OC JBGXSAJALRRQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWMUHTIFNGYNFA-UHFFFAOYSA-N benzo[g]isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 JWMUHTIFNGYNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical class C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- MUYSADWCWFFZKR-UHFFFAOYSA-N cinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1C(O)=O MUYSADWCWFFZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CSJDCSCTVDEHRN-UHFFFAOYSA-N methane;molecular oxygen Chemical compound C.O=O CSJDCSCTVDEHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical class [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VACLTXTYDFLHJW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-chloroethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCl VACLTXTYDFLHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituovaných isochinoindazol-6-(2H>onů s protinádorovou účinností, jejich použití, farmaceutického přípravku je obsahujícího a způsobu jejich výroby. Jedná se zde o azaanthrapyrazoly, zejména 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituované [8,7,6-cd]indazol-6-(2H)-ony a 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituované isochino[5,6,7-cd] indazol-6-(2H)-ony.
Vynález se dále týká použití těchto sloučenin, farmaceutického přípravku je obsahujícího a způsobu výroby těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Byly popsány určité l,4-bis[(aminoalkyl)amino]anthracen-9,10-diony, které vykazují protinádorovou účinnost v klinických zkouškách. Zvláště zajímavý byl ametantron, 1—bis [2—(2— hydroxyethylamino)ethyl]amino anthracen-9,10-dion a mitoxantron, 5,8-dihydroxy-l,4-bis [2(2-hydroxyethylamino)ethyl]amino anthracen-9,10-dion [Zee-Cheng a spol., J. Med. Chem. 21, 291-4 (1978), Cheng a spol., „Progress in Medicinal Chemistry“, Ellis G. P. a West G. B. vyd. Elsevier: Amsterdam, 1983, sv. 20 str. 83 a odkazy tam uvedené], Mitoxantron je širokospektré onkolytické činidlo, jehož aktivita je podobná aktivitě anthracyklinového antibiotika doxorubicinu. Klinické zkoušky demonstrovaly, že mitoxantron má zvláště příznivou aktivitu při léčbě rakoviny prsu, akutní leukémii a lymfomu [Legha, Drugs of Today, 20, 629 (1984)]. I když studie na zvířatech demonstrují sníženou kardiotoxicitu ve srovnání s doxorubicinem, byla určitá klinická kardiotoxicita pozorována také u mitoxantronu, většinou u pacientů dříve léčených doxorubicinem [R. Stuart Harris a spol., Lancet, 219 (1984) a zde citované odkazy]. Amentantron byl u zvířat uváděn jako asi desetkrát méně účinný a méně kardiotoxický než mitoxantron. Protože zpožděná toxicita byla pozorována pouze u mitoxantronu po podání dvou léčiv i.p. způsobem tumor nenesoucím krysám v ekviúčinných protinádorových dávkách uvažuje se, že přítomnost 5,8-dihydroxy substituce mitoxantronu by mohla působit opožděné úmrtí [Corbett a spol., Cancer Chemother. Pharmacol., 6, 161 (1981)].
Navíc jak mitoxantron tak amentantron mají význačnou myelodepresivní toxicitu a obě sloučeniny vykazují křížovou rezistenci k buněčným histitypům vyvíjejícím rezistenci k doxorubicinu způsobenou nadměrnou expresí glykoproteinu P. Taková rezistence, která se nazývá multiléčivová rezistence, zahrnuje mnoho protinádorových antibiotik, mezi něž patří amacrin a podofyllotoxinové deriváty, a tato rezistence je jedním z hlavních důvodů terapeutického selhání při léčbě pevných nádorů takovými antibiotiky.
Za účelem překonání výše uvedených nevýhod byly připraveny určité chromofory modifikované anthracendiony. Například evropská patentová přihláška č. 103381 popisuje 2-aminoalkyl-5aminoalkylamino substituované anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-ony (anthrapyrazoly), které jsou nárokovány jako mající protinádorovou účinnost. Protinádorová účinnost uvedených sloučenin v mnoha preklinických modelech byla popsána H. D. Hollis Showalterem a spol. [J. Med. Chem., 30, 121-131 (1987)]. Nicméně nejsou tyto anthrapyrazoly zbaveny toxických vedlejších účinků, obtížné leukopenie (WHO stupeň 3 a 4) a neutropenie (WHO stupeň 4), které omezují dávku ve fázi I a fázi II klinických zkoušek s anthrapyrazoíem CI-941 [I. E. Smith a spol., J. Clin. Oncol. 9, 2141-2147 (1991)]. Navíc je s CI-941 u krys spojena značná nefrotoxicita [D. Campling a M. E. C. Robbins, nephrotoxicity, Peter H. Dekker Bach vyd., str. 345-351 (1991), New York, viz
-1 CZ 288366 B6
Chemical Abstract 116:294η, (1991)] a tito autoři potvrzují, že renální poškození může být klinickým problémem spojeným s anthrapyrazolovou terapií.
Proto je stále žádoucí výzkum stále účinnějších analogů.
Nyní bylo objeveno, že zavedení atomu dusíku do polohy 9 nebo polohy 8 výše uvedených anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-onů poskytuje 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituované isochino[8,7,6-cd]indazol-6-(2H)-ony a 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituovanéisochino[5,6,7-cd]indazol-p(2H)-ony, které se vyznačují významnou protinádorovou účinností.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituované isochinoindazol-615 (2H)-ony s protinádorovou účinností, obecného vzorce I
(I) v němž
R je vodík nebo hydroxyl, jeden ze substituentů X a Y značí uhlík a druhý dusík, s tou podmínkou, že je-li Y dusík, je R 25 vodík,
A a B jsou stejné nebo rozdílné a vybrány ze skupiny zahrnující Ci_iOalkyl nebo fenyl-Cj^alkyl, C2-ioalkyl mající jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující ORi a NR2R3, C2_]0alkyl přerušený jedním nebo dvěma atomy kyslíku nebo jednou -NR4- skupinou 30 a popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma hydroxyly nebo NR2R3 skupinami,
Ri je vodík, C^alkyl, fenyl, fenyl-Ci^alkyl, -S(O2)R5 nebo C2_6alkyl, popřípadě substituovaný NR2R3,
R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a značí vodík, C]_ioalkyl, fenyl-C^alkyl, fenyl, C2_ioalkyl substituovaný jedním nebo dvěma hydroxyly, nebo R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, ethyleniminový kruh nebo 5 či 6členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh obsahující popřípadě jeden nebo dva heteroatomy, jimiž jsou síra, kyslík nebo dusík,
R4 je vybrán ze skupiny vodík, Ci_iOalkyl, C2_iohydroxyalkyl, C2_ioalkyl substituovaný NR2R3, fenyl-Ci^alkyl nebo fenyl,
Rs je C]_ioalkyl nebo fenyl-CMalkyl, jako volné báze a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
-2CZ 288366 B6
Jednu výhodnou skupinu tvoří substituované isochinoindazol-6-(2H)-ony obecného vzorce I, v němž Ri a R2 tvoří heterocyklický kruh, značící 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-tetrahydropyrrolyl, 1-pyrazolyl, 4-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, l-(4-methyl)piperazinyl nebo 1—(4— benzyl)piperazinyl, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Druhou skupinu tvoří substituované isochinoindazol-6-(2H)-ony obecného vzorce I, v němž Y je uhlík a X je dusík a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Třetí skupinou jsou substituované isochinoindazol-6-(2H)-ony obecného vzorce I, v němž Y je dusík a X je uhlík a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Čtvrtou skupinou jsou substituované isochinoindazol-6-(2H)-ony obecného vzorce I, v němž R je vodík a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Nej vý hodnější jsou pak substituované isochinoindazol-6-(2H)-ony obecného vzorce I, v němž R je vodík a A a B jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující skupiny -(CH2)P-NH2, v níž p je celé číslo 2 nebo 3, -(CH2)P-NR2R3, kde p má předchozí význam a R2 a R3 značí methyly, -(CH2)P-NR2R3, kde p má uvedený význam a R2 je vodík a R3 je methyl, -(CH2)P-OH, kde p má uvedený význam, -(CH2)p-NH-(CH2)q-OH, kde p a q jsou nezávisle celá čísla 2 nebo 3, a X a Y mají shora uvedené významy.
Vynález zahrnuje také tautomemí formy, jednotlivé enantiomery a diastereomery sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich směsi.
Vynález dále zahrnuje netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami přijatelnými pro farmaceutické a veterinární použití, jako jsou soli získávané s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná nebo pyrofosforečná, a/nebo s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, citrónová, benzoová, mléčná, maleinová, fumarová, jantarová, vinná, glutamová, aspartová, glukonová, askorbová a podobně.
Ve sloučeninách obecného vzorce I výraz „fenyl“ znamená fenylové kruhy, které mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty, jako je Cí^alky 1, CF3, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, acetylaminoskupina, formylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, hydroxyl, methoxyl a ethoxyl.
Výhodnými příklady Ci_10alkylu jsou methyl, ethyl, n-propyl, sek.propyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl a n-hexyl.
Výhodnými příklady fenylalkylu jsou benzyl a 4-methoxybenzyl. Jestliže ve sloučeninách obecného vzorce I je C2_i0alkyl přerušený jedním nebo dvěma kyslíkovými atomy nebo jednou -NRi-skupinou a popřípadě je substituován jedním nebo dvěma hydroxyly nebo -NR2R3 skupinami, jsou výhodně alespoň dva atomy uhlíku umístěny mezi uvedenými atomy kyslíku a/nebo mezi -NR4- a -NR2R3 skupinami.
Příklady výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1 a mají tyto chemické názvy:
/ 2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino] isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
2/ 2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[(3-aminopropyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on,
3/ 2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[(2-aminoethyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on,
-3CZ 288366 B6
4/ 2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(inethylamino)ethyl]amino]isochino[8,7,6--cd]indazol-6(2H)-on,
5/ 2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(dimethylainino)ethyl]amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
6/ 2-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino] isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,
7/ 2-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-[(3-aminopropyl)amino]isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)-on,
8/ 2-{2-[(2-hydroxyethyl)amin]ethyl}-5-[(2-aminoethyl)amino]isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)-on,
9/ 2-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[2-(methylamino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,
10/ 2-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[5,6,7cd] indazol-6(2H)-on,
11/ 5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[8,7,6cd] indazol-6(2H)-on,
12/ 5-[(3-aminopropyl)amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)on,
13/ 5-[(2-aminoethyl)amino]-2-[2-(diniethylamino)ethyl]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
14/ 5-{[2-(niethylaniino)ethyl]amino}-2-[2-(dimethylaniino)ethyl]isochino[8,7,6-cd]indazol6-(2H)-on,
15/ 5-{ [2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2HRon,
16/ 5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}-2-[2-(dimethylamino)ethyl] isochino[5,6,7cd] indazol-6(2H)-on,
17/ 5-[(3-aminopropyl)amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)on,
18/ 5-[(2-aminoethyl)amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[5,6,7-cd] indazol-6(2H)-on,
19/ 5-{[2-(niethylamino)ethyl]amino}-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)-on,
20/ 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2HRon,
21/ 2-(2-aminoethyl)-5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on,
22/ 2-(2-aminoethyl)-5-[(3-aminopropyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
-4CZ 288366 B6
23/ 2-(2-aminoethyl)-5-[(2-aminoethyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
24/ 2-(2-aminoethyl)-5-{[2-(methylamino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
25/ 2-(2-aminoethyl)-5-{ [2-(dimethylamino)ethyl]amino} isochino[8,7,6-cd] indazol-6(2H)-on,
26/ 2-(3-aminopropyl)-5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on,
27/2-(3-aminopropyl)-5-[(3-aminopropyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
28/ 2-(3-aminopropyl)-5-[(2-aminoethyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
29/ 2-(3-aminopropyl)-5-{[2-(methylamino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
30/ 2-(3-aminopropyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)on,
31/ 5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}-2-(3-aminopropyl)isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)-on,
32/ 5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}-2-(2-aminoethyl)isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)-on,
33/ 2-[(2-methylamino)ethyl]-5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
34/2-[(2-methylamino)ethyl]-5-[(3-aminopropyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
35/2-[(2-methylamino)ethyl]-5-[(2-aminoethyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
36/ 2-[(2-methylamino)ethyl]-5-{ [2-(methylamino)ethyl]amino} isochino[8,7,6-cd]indazol~
6(2H)-on,
37/ 2-[(2-methylamino)ethyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on,
8/ 2-[(2-methýlamino)ethyl]-5-{ [2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino} isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,
39/ 2-[(2-methylamino)ethyl]-5-[(3-aminopropyl)amino]isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,
40/2-[(2-methyIamino)ethyI]-5-[(2-aminoethyl)amino]isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,
41/ 2-[(2-methylamino)ethyl]-5-{[2-(methylamino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)-on,
42/ 2-[(2-methylamino)ethyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-€d]indazol6(2H)-on,
43/ 2-methyl-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,
44/2-methyl-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on.
-5CZ 288366 B6
Tabulka 1
| č. | Y | X | R | A | B |
| 1 | C | N | H | ch2ch2nhch2ch2oh | CH2CH2NHCH2CH2OH |
| 2 | C | N | H | ch2ch2ch2nh2 | ch2ch2nhch2ch2oh |
| 3 | C | N | H | ch2ch2nh2 | ch2ch2nhch2ch2oh |
| 4 | c | N | H | ch2ch2nhch3 | ch2ch2nhch2ch2oh |
| 5 | c | N | H | CH2CH2N(CH3)2 | ch2ch2nhch2ch2oh |
| 6 | N | C | H | ch2ch2nhch2ch2oh | ch2ch2nhch2ch2oh |
| 7 | N | c | H | ch2ch2ch2nh2 | ch2ch2nhch2ch2oh |
| 8 | N | c | H | ch2ch2nh2 | ch2ch2nhch2ch2oh |
| 9 | N | c | H | ch2ch2nhch3 | ch2ch2nhch2ch2oh |
| 10 | N | c | H | CH2CH2N(CH3)2 | ch2ch2nhch2ch2oh |
| 11 | C | N | H | ch2ch2nhch2ch2oh | CH2CH2N(CH3)2 |
| 12 | c | N | H | ch2ch2ch2nh2 | CH2CH2N(CH3)2 |
| 13 | c | N | H | ch2ch2nh2 | CH2CH2N(CH3)2 |
| 14 | c | N | H | ch2ch2nhch3 | CH2CH2N(CH3)2 |
| 15 | c | N | H | CH2CH2N(CH3)2 | CH2CH2N(CH3)2 |
| 16 | N | C | H | ch2ch2nhch2ch2oh | CH2CH2N(CH3)2 |
| 17 | N | c | H | ch2ch2ch2nh2 | CH2CH2N(CH3)2 |
| 18 | N | c | H | ch2ch2nh2 | CH2CH2N(CH3)2 |
| 19 | N | c | H | ch2ch2nhch3 | CH2CH2N(CH3)2 |
| 20 | N | c | H | CH2CH2N(CH3)2 | CH2CH2N(CH3)2 |
| 21 | C | N | H | ch2ch2nhch2ch2oh | ch2ch2nh2 |
| 22 | c | N | H | ch2ch2ch2nh2 | ch2ch2nh2 |
| 23 | c | N | H | ch2ch2nh2 | ch2ch2nh2 |
| 24 | c | N | H | ch2ch2nhch3 | ch2ch2nh2 |
| 25 | c | N | H | CH2CH2N(CH3)2 | ch2ch2nh2 |
| 26 | c | N | H | ch2ch2nhch2ch2oh | ch2ch2ch2nh2 |
| 27 | c | N | H | ch2ch2nh2 | ch2ch2ch2nh2 |
-6CZ 288366 B6
Tabulka 1 - pokračování
| č. | Y | X | R | A | B |
| 29 | C | N | H | CH2CH2NHCH3 | CH2CH2CH2NH2 |
| 30 | c | N | H | CH2CH2N(CH3)2 | ch2ch2ch2nh2 |
| 31 | N | C | H | ch2ch2nhch2ch2oh | ch2ch2ch2nh2 |
| 32 | N | C | H | ch2ch2nhch2ch2oh | ch2ch2nh2 |
| 33 | c | N | H | ch2ch2nhch2ch2oh | ch2ch2nhch3 |
| 34 | c | N | H | ch2ch2ch2nh2 | ch2ch2nhch3 |
| 35 | c | N | H | ch2ch2nh2 | ch2ch2nhch3 |
| 36 | c | N | H | ch2ch2nhch3 | ch2ch2nhch3 |
| 37 | c | N | H | CH2CH2N(CH3)2 | ch2ch2nhch3 |
| 38 | N | C | H | ch2ch2nhch2ch2oh | ch2ch2nhch3 |
| 39 | N | C | H | ch2ch2ch2nh2 | ch2ch2nhch3 |
| 40 | N | c | H | ch2ch2nh2 | ch2ch2nhch3 |
| 41 | N | c | H | ch2ch2nhch3 | ch2ch2nhch3 |
| 42 | N | c | H | CH2CH2N(CH3)2 | ch2ch2nhch3 |
| 43 | C | N | H | CH2CH2N(CH3)2 | ch3 |
| 44 | N | c | H | CH2CH2N(CH3)2 | ch3 |
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny způsobem zobrazeným ve schématu 1 a zahrnujícím reakci (reakce a) sloučeniny vzorce III:
(lila) X=N, Y=C, (Illb) X=C, Y=N kde Z je OTs (Ots znamená p-toluensulfonyloxyskupinu) nebo Cl a W je F nebo Cl stou podmínkou, že Z a W nemohou současně být Cl, s hydrazinem vzorce IV
H2N-NH-B' (IV) kde B' má významy uvedené u B ve vzorci I nebo B' je skupina, která může být převedena na skupinu B odstraněním chránících skupin primárních nebo sekundárních aminů popřípadě přítomných v B', za vzniku sloučeniny vzorce II
(IIa)X = N, Y = C (lib) X = C, Y = N, která se pak nechá reagovat (reakce b) se sloučeninou obecného vzorce V
H2N-A' (V) kde A' má stejné významy jako A jak je definováno u vzorce I, nebo A' je skupina, která může být převedena na A odstraněním chránících skupin z primárních nebo sekundárních aminů popřípadě přítomných v A', za vzniku sloučenin obecného vzorce Γ
(!')
Jestliže A' a/nebo B' se liší od A a/nebo B, převedou se sloučeniny vzorce I' na sloučeniny vzorce I odstraněním chránících skupin z primárních a/nebo sekundárních aminů popřípadě přítomných v A' a/nebo B'.
Jestliže, je-li to žádoucí, se způsob znázorněný na schématu 1 provede reakcí sloučenin vzorce lila, potom mohou být získány sloučeniny podle vynálezu vzorce la, kde X znamená atom dusíku a Y znamená atom uhlíku. Alternativně, je-li to žádoucí, mohou být získány sloučeniny vzorce Ib reakcí sloučenin vzorce Illb.
Chrániči skupiny primárních a/nebo sekundárních aminů popřípadě přítomných v A' a/ nebo B', které mohou být výhodně použity pro přípravu sloučenin vzorce I, představují (C]-C3)acylderiváty (výhodně acetylderiváty), (Ci~C4)alkoxykarbonylderiváty (výhodně terc.butoxykarbonylderiváty) a (CT-Cio)aralkyloxykarbonylderiváty (výhodně benzyloxykarbonylderiváty).
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu se sloučeniny vzorce I připraví reakcí sloučeniny vzorce ΙΙΓ
-8CZ 288366 B6
(ΙΙΓ) s hydrazinem vzorce IV za vzniku sloučeniny vzorce ΙΓ
(II')
Sloučeniny vzorce ΙΓ se pak nechají reagovat se sloučeninou vzorce V za vzniku sloučeniny vzorce Γ, a tento stupeň je následován odstraněním chránících skupin primárních a sekundárních aminů popřípadě přítomných v A' a/nebo B', za vzniku sloučeniny vzorce I.
V jiném výhodném provedení předloženého vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, kde X je C a Y je N výhodně připraví reakcí sloučeniny vzorce III
(III) s hydrazinem vzorce IV za vzniku sloučenin vzorce II
(II)
-9CZ 288366 B6
Sloučeniny obecného vzorce Π pak reagují se sloučeninou vzorce V za vzniku sloučeniny vzorce Γ, a tento stupeň je následován odstraněním chránících skupin primárních a sekundárních aminů popřípadě přítomných v A' a/nebo B' za vzniku sloučenin vzorce I, kde X je C a Y je N.
Reakce sloučenin vzorce III s hydraziny vzorce IV může být provedena zahříváním sloučenin vzorce ΠΙ se stechiometrickým množstvím hydrazinů IV nebo s přebytkem hydrazinu IV. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, 1,1,1—trichlorethan, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, pyridin, pikolin a jejich směsi, nebo, je-li to žádoucí, použitím sloučeniny vzorce IV samotné jako rozpouštědla. Popřípadě se postupuje za přítomnosti organické báze jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovů alkalických zemin, nebo organické báze jako je trialkylamin, při teplotě od 0 °C do teploty refluxu rozpouštědla.
Výhodně se reakce provádí v rozpouštědle jako je pyridin, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid nebo Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylendiamin, za použití 2 až 10 ekvivalentů sloučeniny vzorce IV na 1 ekvivalent sloučeniny vzorce III a pracuje se při teplotě v rozmezí 5 až 50 °C.
Jestliže ve výhodném provedení předloženého vynálezu reaguje sloučenina vzorce ΙΙΓ s hydrazinem vzorce IV, provádí se reakce výhodně v molámím poměru mezi sloučeninami III a IV, nebo 1:1,05 až 1:1,25 a za použití tetrahydrofuranu jako rozpouštědla při teplotě mezi teplotou místnosti až 50 °C.
Reakce sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce V může být provedena zahříváním sloučenin vzorce II se stechiometrickým množstvím aminu V nebo přebytkem aminu V. Reakce se obvykle provede v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, 1,1,1-trichlorethan, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, pyridin, pikolin a jejich směsi, nebo, je-li to žádoucí, za použití sloučeniny vzorce V samotné jako rozpouštědla, popřípadě za přítomnosti anorganické báze jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, nebo organické báze jako je trialkylamin, při teplotě od 0 do teploty refluxu rozpouštědla.
Výhodně se reakce provádí v rozpouštědle jako je pyridin, chloroform, nebo dimethylsulfoxid, za použití 2 až 10 ekvivalentů sloučeniny vzorce V na 1 ekvivalent sloučeniny vzorce II a zpracování se provede při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C.
Jestliže se ve sloučeninách vzorce ΓΑ' a/nebo B' liší od A a/nebo B, odstranění chránící skupiny primárních a/nebo sekundárních aminofiinkcí se provede postupy dobře známými odborníkům v oboru. Obvyklé techniky je možno nalézt v práci Greena T. W., Wutse P. G. M., „Protective Groups in Organic Synthesiys“ 2. vydání, John Wiley and Sons, 1991.
Například odstranění N-terc.butoxykarbonylové chránící skupiny může být provedeno zpracováním sloučeniny vzorce I' s přebytkem bezvodé kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle jako je (Ci-C4)alkanol, dichlormethan, chloroform, nebo jejich směsi, při teplotě od 0 °C do teploty refluxu rozpouštědla a po dobu v rozmezí od několika minut do několika málo hodin. Výhodně se reakce provádí v ethanolu nebo chloroformu za použití 10 až 20 molámích ekvivalentů bezvodé kyseliny chlorovodíkové při teplotě od 20 °C do 50 °C a obvykle je úplná za čtyři hodiny.
Sloučeniny vzorce IV jsou známé nebo mohou být připraveny podle známých postupů, viz např. J. Med. Chem., 7,493 (1964) a J. Het. Chem., 26, 85 (1989).
Sloučeniny vzorce V jsou známé a obchodně dostupné, nebo mohou být připraveny podle známých postupů. Například příprava některých N-(terc.butoxykarbonyl)alkandiaminů vhodných pro přípravu někteiých sloučenin podle předloženého vynálezu je popsána v Synth. Comm., 20, 2559 (1990) nebo v J. Med. Chem., 33, 97 (1990).
-10CZ 288366 B6
Sloučeniny vzorce III, kde Z = OTs (sloučeniny IIIX) se připraví vícestupňovým postupem, který je znázorněn ve schématu 2, zahrnujícím následující reakce:
c) Friedel-Craftsovu acylaci 1,4-difluorbenzenu anhydridem kyseliny pyridin-3,4-dikarboxylové (VI), kde je vodík nebo vhodná chránící skupina hydroxyskupiny jako je methoxy nebo benzyloxy, za přítomnosti A1C13 (110°C, 22 h), která poskytne regioizomemí ketokyseliny (Vila) a (Vllb);
d) reakci ketokyseliny (Vila) a (Vllb) s methoxidem sodným v methanolu (8,5 h, reflux) za vzniku regioizomemích methoxysubstituovaných ketokyselin (Vlila) a (VlIIb); sloučeniny (Vlila) a (VlIIb), kde Rý je vodík mohou reagovat jako takové v následujícím stupni; jestliže R^ je odlišný od vodíku, čistí se sloučenina (Vlila) krystalizací a reaguje jako čistý regioizomer;
e) redukci sloučenin vzorce Vlila (R^ se liší od vodíku) komplexem Zn/Cu v 75% vodné kyselině mravenčí (1 minuta, teplota místnosti, potom 80 °C, 2 h), čímž se získá sloučenina vzorce IX; jeli R« vodík, mohou být kyseliny IXa a IXb odděleny chromatografií za získání čistých izolovaných stereoizomerů IXa a IXb;
f) cyklizaci vhodné kyseliny IX zahříváním suspenze sloučeniny v kyselině polyfosforečné na 110 až 120 °C po 2 h čímž se získá benzo[g]isochinolin vzorce X;
g) oxidaci sloučeniny X na odpovídající dion XI dusičnanem ceritoamonným ve směsi acetonitrilu a vody (60 °C, 2 h);
h) odstranění methoxyskupiny zdionu XI chloridem hlinitým v methylenchloridu (teplota místnosti 2 h, potom teplota refluxu 1,5 h), čímž se získají sloučeniny vzorce XII, jako odpovídající směs 9-fluor-6-hydroxy- a 9-chlor-6-hydroxy-5,10-dionů XII, což je způsobené částečnou náhradou odštěpitelného fluoridu pomocí AICI3 a
i) konečnou funkcionalizaci volné hydroxyskupiny vzorce XII pomocí toluensulfonylchloridu v pyridinu při teplotě místnosti, čímž se získají požadované sloučeniny vzorce III kde Z = OTs (sloučeniny III); jestliže R^ je chránící skupina hydroxyskupiny, může být odstraněna metodami dobře v oboru známými a získá se sloučenina vzorce III, kde R je OH.
Ve výhodném provedení předloženého vynálezu se příprava meziproduktů XI provádí vícestupňovým postupem, který je znázorněn v reakčním schématu 3 a zahrnuje následující reakce:
- cyklizaci směsi regioizomemích ketokyselin Vila a Vllb pomocí 20% olea při 130 až 140 °C za získání 6,9-difluorbenzo[g]isochinolinů vzorce XIII,
- reakci sloučenin vzorce XIII s jedním ekvivalentem methylátu sodného v rozpouštědle jako je methanol za vzniku směsi meziproduktů XI, které se rozdělí na jednotlivé čisté sloučeniny Xla a Xlb rekiystalizací z rozpouštědla a/nebo sloupcovou chromatografií. Čisté meziprodukty Xla a Xlb se pak zpracují podle rovnice h a i schématu 2 a potom se podle schématu 1 získají sloučeniny Ia a Ib.
V preferovaném postupu tohoto vynálezu, který poskytne sloučeniny vzorce I, kde X = C a Y = N, se 9-chlor-6-fluorbenzo[g]isochinolin-5,10-diony vzorce III připraví vícestupňovým postupem znázorněným ve schématu 4 a zahrnuje následující reakce:
- lithiaci l-chlor-4-fluorbenzenu alkyllithiovým činidlem jako je sek.butyllithiem v THF při -75 °C za vzniku l-lithio-5-chlor-2-fluorbenzenu vzorce XIV,
-11CZ 288366 B6
- acylaci l-lithio-5-chlor-2-fluorbenzenu vzorce XIV, připraveného in šitu podle výše uvedeného stupně, anhydridem kyselina pyridin-3,4-dikarboxylové vzorce VI za vzniku směsi keto-kyselin vzorce XVa a XVb, které mohou být rozděleny na jednotlivé čisté sloučeniny rekrystalizací z rozpouštědla nebo sublimací,
- redukci čisté keto-kyseliny vzorce XVa pomocí Zn/Cu nebo Zn prášku v 75% vodné kyselině mravenčí (15 minut při teplotě místnosti, potom 80 °C, 2 h) za vzniku sloučeniny vzorce XVI,
- oxidační cyklizaci sloučeniny vzorce XVI dýmavou kyselinou sírovou (20-30 % SO3, 10 minut při 130 °C) za vzniku 9-chlor-6-fluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dionů vzorce III. Meziprodukty vzorce III se pak zpracují podle schématu 1 za vzniku sloučeniny vzorce I, kdeX = CaY = N.
Biologická aktivita sloučenin podle vynálezu
Hodnocení biologické aktivity sloučenin podle tohoto vynálezu se provede in vitro a in vivo podle protokolů vyvinutých v US National Cancer Institute.
Hodnocení in vitro cytotoxické aktivity sloučenin podle vynálezu bylo provedeno za použití buněčné linie adenokarcinomu lidského střeva (Lovo) izolované z metastatických uzlin a sublinie exprimující multiléčivovou rezistenci. Sublinie je rezistentní k mnoha protinádorovým činidlům, mezi něž patří doxorubicin, VP-16 a vinkristin. Tato sublinie, nazvaná Lovo/DX, vykazuje sníženou akumulaci doxorubicinu a nadměrnou expresi proteinu [Grandi M., Geroni C., Giuliani F. C., British J. Cancer (1986), 54, 515]. Sloučeniny byly testovány podle MTT zkoušky [Mosman T., „Rapid Colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assay“, J. Immunol. Methods (1983) 65, 55-61; Green L. M., „Rapid colorimetric assay for cell viability; application to the quantitation of cytotoxic and growth inhibitory lymphokines“, J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257-268] ve srovnání s mitoxantronem a doxorubicinem.
Tabulka 2
IC50 (pg/ml)
| sloučenina | LOVO | LOVO/DX | Rl | |
| 0 | 0,3 | 5,0 | 16,7 | |
| 'ΐίΊ | ||||
| JU | ||||
| 0 | 0,5 | 22,4 | 44,8 | |
| A | ||||
| JU | ||||
| N<-x^-N(CH3)2 | ||||
| O | 0,5 | 0,9 | 1,8 | |
| M | JJ | |||
| N Nx-x^'N(CH3h | ||||
| MITOXANTRONE | 0,04 | 0,9 | 22,5 | |
| DOXORUBICIN | 0,9 | 66,6 | 74 |
-12CZ 288366 B6
Obecně, sloučeniny reprezentativní pro tento vynález jsou více cytotoxické než doxorubicin a cytotoxické jako mitoxantron v Lovo buněčné linii. Jestliže je mitoxantron testován v Lovo/DX buněčné linii, byl nalezen index rezistence RI (definován jako poměr IC50 pro rezistentní buněčnou linii k IC50 pro citlivou buněčnou linii) 22,5, což ukazuje, že tato sublinie odpovídající rezistenci k mitoxantronu a ametantronu. Na druhé straně některé sloučeniny podle tohoto vynálezu, jestliže byly testovány v téže rezistentní sublinii, nevykazují žádnou křížovou rezistenci s mitoxantronem a ametantronem, jak je uvedeno v tabulce 2. In vitro hodnocení reprezentativních sloučenin podle vynálezu naznačuje, že reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použitelné při překlonování multiléčivovou rezistenci zprostředkujícího mechanismu nádorové rezistence.
Studie biologické aktivity in vivo reprezentativních sloučenin podle vynálezu byly provedeny za použití P388 a L1210 myších leukemických modelů. Buňky myší leukemie P388 byly intraperitoneálně (ip) nebo intravenózně (iv) injektovány CD2F1 myši. Léčba započala přibližně 24 hodin po transplantaci nádoru a dávky léčiva byly podávány ip (P388 ip/ip) nebo iv (P388 iv/iv) podle předem stanovených protokolů, obvykle ve 4-denních (P388 iv/iv) nebo 4denních (P388 ip/ip) intervalech. Studie byly prováděny po 60 dnů a údaje o smrti každého zvířete byly zaznamenávány. % T/C byla stanovena za použití průměrné doby přežití (mean survival time, MST) pro každou skupinu podle vzorce % T/C = [(MST ošetřená)/(MST kontrola)] x 100
Reprezentativní sloučeniny podle předloženého vynálezu byly schopny zvýšit dobu přežití ošetřených zvířat mnohem více než mitoxantron, což vede k vyšším T/C % hodnotám jakož i tolerovaným dávkám. Navíc uvedené reprezentativní sloučeniny podle vynálezu vykazují antileukemickou aktivitu v širokém rozsahu tolerovaných dávek a zejména, byly aktivní v dávkách, které jsou nižší než maximálně tolerovaná dávka, což znamená přijatelnější terapeutický index v porovnání s mitoxantronem.
Protinádorová aktivita reprezentativních sloučenin podle vynálezu byla hodnocena také na modelu myší leukemie L1210.
Buňky leukemie L1210 byly intraperitoneálně (ip) nebo intravenózně (iv) injektovány CDF1 myši a ošetření započalo přibližně 24 hodin po transplantaci nádoru. Dávky léčiv byly podány ip (LI210 ip/ip) nebo iv (L1210 iv/iv) podle předem stanovených protokolů, obvykle 3-denní (L1210 iv/iv) nebo 4-denní (L1210 ip/ip) intervaly. Studie byly prováděny po 60 dnů a údaje o smrti každého zvířete byly zaznamenávány. % T/C byla stanovena za použití průměrné doby přežití (MST) pro každou skupinu za použití vzorce:
% T/C = [(MST ošetřená)/(MST kontrola)] x 100
Také v dalším modelu leukemie vykazují reprezentativní sloučeniny podle vynálezu vynikající aktivitu ve srovnání s klinicky používaným protinádorovým léčivem mitoxantronem. Protože reprezentativní sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují dobré výsledky proti in vivo modelům myších P388 a L1210 leukémiím, které jsou považovány za odpovídající protinádorové aktivitě u lidí, jsou zde popsané sloučeniny pokládány za použitelné a působící proti lidským leukémiím a pevným nádorům citlivým k ošetření protinádorovými antibiotiky.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou proto být použity jako aktivní složky terapeutických přípravků pro vyvolání regrese a/nebo zmírnění rakovin u savců, jsou-li podány v množstvích v rozmezích od asi 1 mg do asi 0,4 g na kilogram tělesné hmotnosti. Preferovaný dávkový režim by měl být od asi 1 mg do asi 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den. Jednotková dávka může být použita tak, že se podává od asi 70 mg do asi 3,5 g účinné sloučeniny na subjekt o tělesné hmotnosti asi 70 kg během 24 hodinové periody. Dávka může být upravena tak, aby byla kompatibilní s dalšími režimy léčby jako je radiační terapie.
-13CZ 288366 B6
Farmaceutický přípravek může mít formu tablety, kapsle, gelové kapsle, čípků, lyofílizovaných prášků a roztoků pro intravenózní podání. Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které jej však nikterak neomezují a jeho variace jsou zřejmé pro odborníky v oboru.
Příklady provedení vynálezu
Preparativní příklad 1
Anhydrid kyseliny pyridin-3,4-dikarboxylové
Směs kyseliny pyridin-3,4-dikarboxylové (15,0 g) a acetanhydridu (30 ml) se refluxuje dvě hodiny. Přebytek acetanhydridu se odstraní destilací a anhydrid se oddělí a čistí sublimací (123 °C při 4 Pa) a získá se anhydrid kyseliny pyridin-3,4-dikarboxylové jako bílá pevná látka (10,1 g), t.t. 74 až 76 °C.
lH-NMR (CDC13): 7,94 (d, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,39 (s, 1H).
Preparativní příklad 2
Kyselina 4-(2,5-difluorbenzoyl)nikotinová a 3-(2,5-difluorbenzoyl)isonikotinová kyselina
Směs anhydridu kyseliny pyridin-3,4-dikarboxylové (5,0 g) a chloridu hlinitého (17,5 g) v 1,4— difluorbenzenu (65 ml) se zahřívá na olejové lázni na 110 °C 22 hodin. Přebytek 1,4difluorbenzenu se odstraní destilací. Zbytek se ochladí na ledové lázni a rozloží se ledovou vodou (75 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (6,3 ml). Vysrážená pevná látka se odfiltruje a sušením se získá přibližně 4:1 směs kyseliny 4-(2,5-difluorbenzoyl)nikotinové a 3(2,5-difluorbenzoyl)isonikotinové jako bílého prášku (7,7 g), která se rekiystaluje z acetonitrilu a vody, t.t. 214 až 217 °C.
1 H-NMR (DMSO-d6): 7,4 (m), 7,5 (m), 7,90 (m), 8,80 (d), 8,90 (d), 9,15 (s).
Rekiystalizací tohoto materiálu (15,97 g) z absolutního ethanolu (360 ml) se získá téměř čistá kyselina 3-(2,5-difluorbenzoyl)isonikotinová (1,146 g).
Preparativní příklad 3
Kyselina 4-(2-methoxy-5-fluorbenzoyl)nikotinová a kyselina 3-(2-methoxy-5-fluorbenzoyl)isonikotinová
Směs kyseliny 4-(2,5-difluorbenzoyl)nikotinové a kyseliny 3-(2,5-difluorbenzoyl)isonikotinové z preparativního příkladu 2 (14,1 g) se přidá k roztoku methylátu sodného, připraveného přidáváním sodíku (6,8 g) po částech k suchému methanolu (140 ml). Reakční směs se nechá reagovat 8,5 hodiny při teplotě refluxu a přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí na asi třetinu svého objemu, přidá se voda (100 ml) a zbývající methanol se odstraní destilací. Ke zbytku se pomalu přidá koncentrovaná HC1 (25 ml) za chlazení na 10 °C a získaná sraženina se oddělí sáním a promyje se 0,lN HC1 a získá se přibližně 4:1 směs kyseliny 4-(2-methoxy-5fluorbenzoyl)nikotinové a kyseliny 3-(2-methoxy-5-fluorbenzoyl)isonikotinové (11,31 g), t.t. >230 °C.
-14CZ 288366 B6 ‘H-NMR (DMSO-ds): 3,40 (s), 3,45 (s), 7,15 (m), 7,37 (d), 7,42-7,63 (m), 7,26 (d), 8,60 (s), 8,83 (d), 9,07 (s), 13,55 (šs).
Preparativní příklad 4
Kyselina 4-(2-methoxy-5-fluorbenzyl)nikotinová [a kyselina 3-(2-methoxy-5-fluorbenzyl)isonikotinová]
Zinek-měď (L. F. Fieser a M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, sv. 1, str. 1292) (1,5 g) se přidá k míchané suspenzi kyseliny 4-(2-methoxy-5-fluorbenzoyl)nikotinové a kyseliny 3-(2methoxy-5-fluorbenzoyl)isonikotinové z preparativního příkladu 3 (1,222 g) v kyselině mravenčí (15 ml) a vodě (5 ml). Po 15 minutách při teplotě místnosti se reakční směs zahřívá dvě hodiny na olejové lázni udržované na 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs filtruje přes skleněný sintrovaný filtr a pevné látky se pečlivě promyjí 75% vodnou kyselinou mravenčí (10 ml) a potom ethylacetátem (10 ml). Spojené filtráty se zahustí na asi 5 ml, zpracují se s 0,5N HC1 (15 ml) a extrahují ethylacetátem (3 x 20 ml), nakonec se nasytí chloridem sodným a dále se extrahují směsí ethylacetát/l,2-dimethoxyethan 3:1 (2 x 20 ml). Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se žlutavý zbytek. Chromatografií tohoto materiálu na sloupci silikagelu eluentem ethylacetát/methanol/kyselina octová v poměru 96/4/0 až 90/10/1 objemově se získá kyselina 4—(2— methoxy-5-fluorbenzyl)nikotinová (0,805 g) jako žlutavě bílá pevná látka, t.t. 220 °C.
'H-NMR (DMSO-d6): 3,70 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,91-7,12 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,97 (s, 1H).
Z výše uvedené sloupcové chromatografie může být také získáno určité množství kyseliny 3-(2methoxy-5-fluorbenzyl)isonikotinové.
Preparativní příklad 5
9- Fluor-10-hydroxy-6-methoxybenzo[g]isochinolin
Směs kyseliny 4-(2-methoxy-5-fluorbenzyl)nikotinové (0,63 g) a kyseliny polyfosforečné (15 g) se zahřívá na 110 až 120 °C dvě hodiny za míchání. Zahřívání se odstraní a přidá se voda (50 ml) k reakční směsi, dokud tato je ještě teplá (60 °C). Směs se ochladí na 0 °C, neutralizuje se 20% hydroxidem sodným a nechá se stát při teplotě místnosti 1,5 hodiny; potom se extrahuje 4% methanolem v chloroformu (4 x 75 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a získá se 9-fluor-
10- hydroxy-6-methoxybenzo[g]isochinolin (0,40 g) jako nachově červená pevná látka, t.t. 210 °C (z ethanolu).
'H-NMR (DMSO-d6): 3,87 (s, 3H), 6,70-6,83 (m, 2H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 12,30 (šs, 1H).
UV (ethanol): lambda max. (nm, Ej%, cm): 539 (204), 398 (513), 378 (452), 266 (1232).
IR (KBr): 729,1245,1499,1528,1620,1644 a 2838 cm’1.
-15CZ 288366 B6
Preparativní příklad 6
9-Fluor-6-methoxybenzo[g]isochinolin-5,10-dion
Roztok dusičnanu cerito-amonného (CAN 13,70 g) ve vodě (50 ml) se přidá během dvaceti minut k míchané suspenzi 9-fluor-10-hydroxy-6-methoxybenzo[g]isochinolinu (1,22 g) v acetonitrilu (150 ml). Na konci přidávání se získaná suspenze zahřívá na 60 °C dvě hodiny a získá se čirý, tmavý roztok, který se ochladí na teplotu místnosti a zředí se vodou (100 ml). Po odstranění acetonitrilu destilací za sníženého tlaku se vodná fáze nasytí chloridem sodným a extrahuje se methylenchloridem (3 x 150 ml). Spojené organické roztoky se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluant: methylenchlorid/ethylacetát v poměru od 85/15 do 75/25 obj./obj.) a získá se 9-fluor-6-methoxybenzo[g]isochinolin-5,l0-dion jako hnědožlutá pevná látka (0,48 g), t.t. >220 °C.
‘H-NMR (CDCls): 4,05 (s, 3H), 7,38 (dd, J=3,39, 0,39 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=10,37, 9,39 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=5,09, 0,78 Hz, 1H), 9,07 (d, >5,09 Hz, 1H), 9,45 (d, >0,78 Hz, 1H).
Preparativní příklad 7
6,9-difluorbenzo[g] isochinolin-5,10-dion
Roztok směsi kyseliny 4-(2,5-difluorbenzoyl)nikotinové a 3-(2,5-difluorbenzoyl)isonikotinové z preparativního příkladu 2 (61,07 g) ve 20% oleu (100 ml) se zahřívá na 140 °C a přitom se ve čtyřech podílech přidá 20% oleum (vždy 13,2 ml) ve 20minutovém intervalech. Po čtvrtém přídavku se směs zahřívá 20 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozloží se směsí ledu (1500 g), vodou (1500 ml) a 35% NaOH (350 ml). Směs se čtyřikrát extrahuje methylenchloridem (1 x1000 ml, potom 3x500 ml). Spojené organické roztoky se promyjí vodou (2 x 1000 ml), suší se (síranem sodným) a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Získaná tmavočervená pevná látka (66,0 g) se rozpustí ve vroucím THF (840 ml) a provede se odbarvení aktivním uhlím (8,40 g). Po 30 minutách se směs za horka zfiltruje a filtrát se zahustí na 200 ml. Získaná sraženina se oddělí odsátím a získá se 6,9-difluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dion (43,00 g), t.t. 201 až 203 °C.
Zahuštěním matečného louhu na 70 ml se získá druhý podíl produktu (3,35 g), t.t. 200 až 202 °C.
Preparativní příklad 8
9-Fluor-6-methoxybenzo[g]isochinolin-5,10-dion a 6-fluor-9-methoxy[g]isochinolin-5,10dion
Roztok methylátu sodného se připraví pod atmosférou dusíku v přikapávací nálevce ze suchého methanolu (97,6 ml) a po částech přidávaného sodíku (2,024 g). Po vymizení sodíku se roztok přikape během 2h 35 min k míchanému roztoku 6,9-difluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dionu z preparativního příkladu 7 (19,615 g) v suchém THF (883 ml) při 20 °C. Po ukončení přidávání se roztok zahustí na polovinu svého objemu na rotační odparce, potom se ochladí na 18 °C na 30 min. Pevná látka se oddělí sáním a promyje se THF (100 ml) potom se suspenduje ve vodě (80 ml) za míchání přes noc a opětnou filtrací se získá pevná látka A (7,4 g).
Matečný THF roztok se zahustí dosucha. Získaná pevná látka se suspenduje ve vodě (78 ml) za míchání po dobu 1 hodiny a filtrací se získá pevná látka B (12,9 g).
-16CZ 288366 B6
Pevná látka A (9,30 g) v methylenchloridu (45 ml) se zahřívá pod refluxem 30 min. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevná látka odsaje, promyje se methylenchloridem (5x3 ml) a suší se za vakua při 40 °C. Získá se 6-methoxy-9-fluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dion (8,65 g) jako čistá sloučenina, t.t. 248 až 250 °C.
'H-NMR (CDC13): 4,05 (s, 3H), 7,40 (dd, J=9,39, 3,91 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=10,37, 9,39 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=5,09, 0,78 Hz, 1H), 9,05 (d, J=5,09 Hz, 1H), 9,48 (d, J=0,78 Hz, 1H).
Pevná látka B (14,0 g) se rozpustí v methylenchloridu (140 ml) a nerozpustný podíl se odfiltruje. Methylenchloridový roztok se aplikuje na silikagelovou kolonu (630 g) a chromatografuje se za eluce methylenchloridem při tlaku okolí. Když se žluté chromatografické pásy jeví být dobře odděleny, eluuje se kolona směsí methylenchlorid/ethylacetát v poměru od 10/1 do 8/2 až 1/1 a získá se směs 94/6 (HPLC hodnocení) 9-methoxy-6-fluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dionu a 6methoxy-9-fluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dionu (6,50 g), t.t. 168 až 170 °C.
Preparativní příklad 9
a) 9-fluor-6-hydroxybenzo[g]isochinolin-5,10-dion a
9-chlor-6-hydroxybenzo[g]isochinolin-5,10-dion (směs 1/1, reakce v malém měřítku)
Směs 9-fluor-6-methoxybenzo[g]isochinolin-5,10-dionu (0,072 g) a chloridu hlinitého (0,112 g) v suchém methylenchloridu (40 ml) se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny pod atmosférou dusíku. Přidá se další podíl chloridu hlinitého (0,190 g) a směs se nechá reagovat pod refluxem 1,5 hodiny a při teplotě místnosti přes noc. Po přídavku solanky (15 ml) se vodná fáze oddělí a extrahuje se methylenchloridem (3x5 ml). Spojené organické roztoky se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Získá se přibližně 1:1 směs (0,070 g) 9-fluor-6-hydroxybenzo[g]isochinolin-5,10-dionu (pomaleji se pohybující žlutá skvrna na silikagelové destičce pro TLC, eluant methylenchlorid/ethylacetát 70/30) a 9-chlor-6-hydroxybenzo[g]isochinolin-5,10-dionu (rychleji se pohybující žlutá skvrna ve výše uvedeném chromatografickém systému), který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
9-Fluor-6-hydroxybenzo[g]isochinolin-5,10-dion má následující ’Η-NMR spektrum (CDC13): 7,38 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H), 9,15 (d, 1H), 9,57 (d, 1H), 12,56 (s, 1H),
9-Chlor-6-hydroxybenzo[g]isochinolin-5,10-dion má následující 1 H-NMR spektrum (CDC13): 7,91 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 9,13 (d, 1H), 9,58 (d, 1H), 12,95 (s, 1H):
b) 9-Fluor-6-hydroxybenzo[g]isochinolin-5,10-dion a
9-chlor-6-hydroxybenzo[g]isochinolin-5,10-dion (směs 9/1, příprava ve větším měřítku)
Chlorid hlinitý (19,05 g) se přidá najednou k míchané refluxujícímu roztoku 6-methoxy-9fluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dionu (7,20 g) v methylenchloridu (432 ml). Po 4 hodinách refluxování se reakční směs ochladí a nalije se do vody (1300 ml). Přidá se methylenchlorid (200 ml) a po 10 min míchání se organická fáze oddělí. Vodný roztok se nasytí NaCl a dále se extrahuje methylenchloridem (3 x 400 ml). Spojené organické roztoky se promyjí solankou (1000 ml), suší se a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Získaná hnědá pevná látka (6,5 g) se rekrystaluje z ethylacetátu/n-hexanu 1/1 (65 ml) a získá se směs 9/1 (podle ’Η-NMR) 9-fluor-6-hydroxybenzo[g]isochinolin-5,10-dionu a 9-chlor-6-hydroxybenzo[g]isochinolin-
5,10-dionu (6,00 g), t.t.: částečně taje při 179 až 181 °C, úplné tání při 193 až 195 °C.
-17CZ 288366 B6
Preparativní příklad 10
a) 9-Fluor-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dion a 9-chlor-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dion (směs 1/1, příprava v malém měřítku)
Směs 1:1 9-fluor-6-hydroxybenzo[g]isochinolin-5,10-dionu, preparativní příklad 9a (0,060 g) se rozpustí v suchém pyridinu (2 ml) a přidá se p-toluensulfonylchlorid (0,095 g). Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se přidá triethylamin (0,25 ml) a v míchání se pokračuje další hodinu. Reakční směs se zahustí téměř dosucha a rozdělí se mezi 1N HC1 (4 ml), 20% síran amonný (6 ml) a ethylacetát (10 ml). Vodná fáze se oddělí, extrahuje ethylacetátem (3x5 ml) a odloží. Spojené organické roztoky se suší nad bezvodým síranem sodným a zahuštěním dosucha se získá směs přibližně 1:1 (0,095 g) 9-fluor-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10dionu a 9-chlor-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dionu, která se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
Čisté jednotlivé sloučeniny mohou být získány chromatografií této směsi na sloupci silikagelu (eluce: methylenchlorid/n-hexan/ethylacetát v poměru od 50/45/5 do 50/40/10 obj./obj./obj.) a mají následující analytické hodnoty:
9-fluor-6-(p-4oluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dion, t.t. 173 až 174 °C, ‘H-NMR (CDCIj): 2,45 (s, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,82-7,94 (m, 3H), 9,08 (d, 1H), 9,48 (s, 1H),
9-Chlor-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dion, t.t. 180 až 181 °C.
Ή-NMR (CDClj): 2,45 (s, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,78-7,91 (m, 4H), 9,07 (d, 1H), 9,48 (s, 1H).
b) 9-Fluor-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dion a 9-chlor-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dion (směs 9/1, příprava ve větším měřítku).
Triethylamin (8,20 ml) se přidá k míchané suspenzi 9/1 směsi 9-fluor-6-hydroxybenzo[g]isochinolin-5,10-dionu z preparativního příkladu 9b (5,53 g) a p-toluensulfonylchloridu (8,47 ml) v methylenchloridu (166 ml), červenofíalový roztok, který se takto získá, se nechá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku 1 hodinu a pak se nalije do vody (500 ml). Organická fáze se oddělí a vodný roztok se dále extrahuje methylenchloridem (100 ml). Spojené organické ro21oky se suší (síranem sodným) a zahustí se dosucha. Získaná pevná látka se na 1 hodinu suspenduje v n-hexanu (100 ml) a filtrací se získá směs 9:1 (podle ’Η-NMR) 9-fluor-6-(ptoluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,l 0-dionu a 9-chlor-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dionu (8,85 g). T.t. 156 až 158 °C.
Preparativní příklad 11
Kyselina 3-(5-chlor-2-fluorbenzoyl)isonikotinová a kyselina 4-(5-chlor-2-fluorbenzoyl)nikotinová
Sek.butyllithium (1,3M v cyklohexanu, 6,0 ml) se přidá po kapkách stříkačkou k míchanému roztoku 1-chlor—4-fluorbenzenu (0,97 g) v THF (70 ml) při -75 °C, který je udržován pod atmosférou dusíku. Po dalších 30 minutách míchání se žlutá směs přenese oplášťovanou kanylou do míchané směsi anhydridu kyseliny pyridin-3,4-dikarboxylové (1,00 g) v THF (100 ml) při -78 °C pod dusíkem. Světležlutý roztok se nechá ohřát na -20 °C na 4 hodiny. THF se odstraní za sníženého tlaku. Získaná pevná žlutá látka se rozpustí ve vodě (10 ml) a ochladí se na 0 °C a okyselí se zředěnou HC1 na ledové lázni a výsledná sraženina se odfiltruje. Po zahřátí bílé
-18CZ 288366 B6 pevné látky s acetonem (30 ml), se získá nerozpustný materiál (0,095 g), kterým podle 'H-NMR analýza je směs 94/4 kyseliny 3-(5-chlor-2-fluorbenzoyl)isonikotinové a kyseliny 4-(5-chlor2-fluorbenzoyl)nikotinové. T.t. 289 až 291 °C.
Po odstředění se supematant odstraní na rotační odparce se získají krystaly ve směsi 94/6 (podle 'H-NMR analýza) 4-(5-chlor-2-fluorbenzoyl)nikotinové a kyseliny 3-(5-chlor-2-fluorbenzoyl)isonikotinové (0,947 g). T.t. 236 až 237 °C.
Sublimací této směsi (0,025 g) při 180 až 205 °C (0,5 mm Hg) se získá bílá pevná látka v poměru ío 98/2 kyseliny 4-(5-chlor-2-fluorbenzoyl)nikotinové a kyseliny 3-(5-chlor-2-fluorbenzoyl)isonikotinové (20 mg).
Kyselina 4-(5-chlor-2-fluorbenzoyl)nikotinová: 'H-NMR (CDC13) CD3OD 9/1/: 6,96 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,76 (d, 1H), 9,18 (s, 1H).
Kyselina 3-(5-chlor-2-fluorbenzoyl)isonikotinová: 'H-NMR (DMSO-d6): 7,37 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,90 (d, 1H).
Preparativní příklad 12
Kyselina 4-(5-chlor-2-fluorbenzyl)nikotinová
Zinek-měď (0,75 g) se přidá k míchané směsi kyseliny 4-(5-chlor-2-fluorbenzoyl)nikotinové 25 a kyseliny 3-(5-chlor-2-fluorbenzoyl)isonikotinové z preparativního příkladu 11 (94/6 molámě,
0,60 g) v 75% kyselině mravenčí. Exothermní a plyn vyvíjející reakční směs se míchá 15 minut před zahřátím na 80 °C na 2 hodiny. Po ochlazení na 40 °C se směs zfíltruje přes sintrovanou skleněnou nálevku. Pevná látka se promyje 75% kyselinou mravenčí (1 x 5 ml) a ethylacetátem (2x5 ml). Směs se zahustí na rotační odparce na asi 2 ml. Získaný oranžový olej se rozpustí 30 v 0,5N HC1 (3 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x10 ml), potom se nasytí NaCl a extrahuje ethylacetátem/l,2-dimethoxyethanem (2x5 ml). Spojené extrakty se suší síranem sodným a rozpouštědla se odstraní na rotační odparce. Získá se žlutá pěna. Tato pěna se (0,541 g) rekrystaluje z horkého acetonitrilu (1 ml) a získá se kyselina 4-(5-chlor-2-fluorbenzyl)nikotinová (0,142 g, t.t. 174 až 176 °C.
'H-NMR (CDCI3) CD3OD 9(1): 4,3 (s, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 8,55 (d,lH), 9,12 (s, 1H).
Preparativní příklad 13
9-Chlor-6-fluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dion
Dýmavá kyselina sírová (30% SO3, 0,31 ml) se přidá ke kyselině 4-(5-chlor-2-fluorbenzyl)45 nikotinové připravené v preparativním příkladu 12. Tmavá směs se rychle zahřeje na 130 °C na min v baňce opatřené sušicí trubičkou naplněnou bavlnou. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozloží ledem (3 g) a extrahuje se methylenchloridem (4x7 ml). Spojené extrakty se suší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a získá se 9chlor-6-fluorbenzo[g]isochinolin-5,l 0-dion jako žlutá pevná látka (0,045 g, 82% výtěžek). T.t. 50 204 až 206 °C.
'H-NMR (CDCI3): 7,45 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 9,08 (d, 1H), 9,49 (s, 1H).
-19CZ 288366 B6
Příklad 1
5-(p-Toluensulfonyloxy)-2-methylisochino[7,7,6-cd]indazoI-6(2H)-on
Směs 1:1 9-fluor-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dionu a 9-chlor-6-(ptoluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dionu, preparativní příklad 10a (0,041 g) se rozpustí v suchém pyridinu (2 ml) a přidá se čerstvě připravený 1M roztok N-methylhydrazinu v pyridinu (0,183 ml). Po třech hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí dosucha a přidá se voda (5 ml), nasycený roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (5 ml) a extrahuje se několikrát methylenchloridem (50 ml). Spojené organické roztoky se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu [eluant: methylenchlorid/ethylacetát 90/10 obj./obj., potom 75/25 (50 ml), potom 60/40 (50 ml) a nakonec 40/60 (50 ml)] a získá se 2-methyl-5-(ptoluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on.
’Η-NMR (CDCIj): 2,42 (s, 3H), 4,25 (s, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,50 (s, 1H).
Příklad 2
2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on
Pod atmosférou dusíku se přidá roztok 2-(dimethylaminoethyl)hydrazinu (J. Med. Chem. 7, 493, 1964, 1,86 g) vbezvodém THF (6,0 ml) během 30 minut k míchané 9:1 směsi 9-fluor-6-(ptoluensulfonyloxy)benzo[g] isochinolin-5,10-dionu a 9-chlor-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dionu z preparativního příkladu 10b (2,4 g) v THF (24 ml), obsahujícím N,N-diisopropylethylamin (1,10 ml). Dojde k mírně exothermní reakci a teplota reakce se zvýší ze 20 °C na 25 °C. Pojedná hodině při teplotě místnosti se reakční směs nalije do vody (240 ml) a získaná suspenze se míchá 30 minut. Pevná látka se oddělí odsátím, promyje se vodou a sušením při 40 °C se získá 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on (1,44 g). T.t. 139 až 141 °C.
’Η-NMR (CDCI3): 2,35 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,55 (s, 1H).
Příklad 3
2-[2-(N-terc.-Butoxykarbonylamino)ethyl]-5-(5-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]-6(2H)on (2-N-terc.Butoxykarbonylaminoethyl)hydrazin se připraví reakcí N-terc.butoxykarbonyl-2chlorethylaminu s hydrazinem podle postupu popsaného v J. Med. Chem. 7, 493 (1964). Pod atmosférou dusíku se během 30 minut přidá roztok (2-N-terc.butoxykarbonylaminoethyl)hydrazinu (9,2 g) vbezvodém THF (10ml) kmíchané 9:1 směsi 9-fluor-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dionu a 9-chlor-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-
5,10-dionu z preparativního příkladu 10b (3,0 g) v THF (25 ml), obsahujícím N,N-diisopropylethylamin (1,38 ml). Dojde ke slabě exothermní reakci a teplota reakční směsi stoupne z 21 na 24 °C. Po míchání po jednu hodinu při teplotě místnosti se získaná sraženina oddělí odsátím, promyje se THF/n-hexan 1/1 (15 ml) a suší se při 40 °C za vakua a získá se 2-[2-(Nterc.butoxykarbonylamino)ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on (1,33 g). T.t. 206 až 208 °C.
-20CZ 288366 B6 ’Η-NMR (CDClj): 1,4 (s, 9H), 2,45 (s, 3H), 3,75 (q, 2H), 4,70 (t, 2H), 4,92 (š, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,50 (s, 1H).
Příklad 4
2- {2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-c]indazol-6(2H)on
Roztok 2-[(2-hydroxyethylamino)ethyl]hydrazinu [J. Het. Chem., 26, 85, (1989), 0,179 g] v absolutním ethanolu (0,5 ml) se přikape do míchaného roztoku 9:1 směsi 9-fluor-6-(ptoluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dionu a 9-chlor-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dionu z preparativního příkladu 10b (0,200 g) v THF (2,0 ml), obsahujícím triethylamin (0,073 ml). Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá další podíl 2-[(2hydroxyethylamino)ethyl]hydrazinu (0,179 g) v absolutním ethanolu (0,5 ml) a po dvou dalších hodinách se reakční směs zahustí na objem asi 1 ml. Přidá se voda (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Sraženina se odfiltruje, suší se za vakua při 40 °C a potom se rozmíchá ve vroucím ethylacetátu a získá se 2-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on (0,060 g). T.t. 131 až 133 °C.
’Η-NMR (DMSO-de/DzO): 2,45 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,40 (s, 1H).
Příklad 5
Příprava 2-(aminoalkyl)-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-onů
Použitím postupů z příkladů 1-4 se získají následující sloučeniny reakcí směsi 9-fluor-6-(ptoluensulfonyloxy)benzo[g] isochinolin-5,10-dionu a 9-chlor-6-(p-toluensulfonyloxy)benzo[g]isochinolin-5,10-dionu z preparativního příkladu 10, se substituovaným hydrazinem vybraným ze skupiny, zahrnující 2-(diethylaminoethyl)hydrazin [J. Med. Chem., 7, 493 (1964)],
3- dimethylaminopropylhydrazin [J. Met. Chem. 23, 1491 (1986)], 2-aminoethylhydrazin [J. Med. Chem. 23, 1491, (1986)], 2-(methylaminoethyl)hydrazin, 2-hydroxyethylhydrazin, 3aminopropylhydrazin [J. Met. Chem., 23, 1491 (1986)];
2-[2-(diethylamino)ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
2-[3-(dimethylamino)propyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
2-[2-(amino)ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
2-[2-(methylamino)ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
2-[3-(amino)propyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on.
Příklad 6
5-Chlor-2-methylisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on
Roztok methylhydrazinu (0,76 M, 0,021 g) v pyridinu (0,6 ml) se přikape během dvou minut k míchanému roztoku 9-chlor-6-fluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dionu z preparativního příkladu 13 v pyridinu (0,5 ml) chlazenému na ledové lázni. Po 6 minutách se ve tmavém roztoku objeví žlutá sraženina. Po 1,3 h se reakční směs redukuje na asi polovinu svého objemu mírným
-21CZ 288366 B6 proudem dusíku a rozloží se ledem (5 g). Světležlutá sraženina se odsaje a promyje se ledovou vodou (2x1 ml) a suší se za vakua. Žlutá pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluant: chloroform/methanol 96/4 obj./obj.) a získá se 5-chlor-2-methylisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on (0,033 g, 71% výtěžek) jako žlutá pevná látka. T.t. 244 až 245 °C.
'H-NMR (CDClj): 4,25 (s, 3H), 7,59 (dd, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 9,55 (s, 1H).
Příklad 7
Příprava 2-(aminoalkyl)-5-chlorisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-onů
Za použití postupu z příkladu 6 se získají následující sloučeniny reakcí 9-chlor-6fluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dionu z preparativního příkladu 13 se substituovaným hydrazinem vybraným ze skupiny, zahrnující (2-N-terc.butoxykarbonylaminoethyl)hydrazin, 2(dimethylaminoethyl)hydrazin [J. Med. Chem., 7, 493 (1964)], 2-(diethylaminoethyl)hydrazin [J. Med. Chem., 7, 493 (1964)], 2-[(2-hydroxyethylamino)ethyl]hydrazin [J. Het. Chem., 26, 85 (1989)], 3-dimethylaminopropylhydrazin [J. Het. Chem., 23, 1491 (1986)], 2-aminoethylhydrazin [J. Het. Chem., 23, 1491 (1986)], 2-(methylaminoethyl)hydrazin, 2-hydroxyethylhydrazin, 3-aminopropylhydrazin [J. Het. Chem., 23,1491 (1986)]:
2-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]-5-chlorisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on, t.t. 226 až 228 °C, 'H-NMR (CDClj + CD3OD): 1,30 (s, 9H), 3,58 (t, 2H), 4,63 (t, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H), 9,40 (s, 1H),
2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-5-chlorisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on, t.t. 160 až 161 °C, 'H-NMR (CDCI3): 2,32 (s, 6H), 2,95 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,60 (s, 1H),
2-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-chlorisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,
2-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-chlorisochinolin[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,
2-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-chlorisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on, t.t. 148 až 152,5 °C, 'H-NMR (CDClj + CD3OD): 2,75 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,63 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,40 (s, 1H),
2-[3-(dimethylamino)propyl]-5-chlorisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,
2-[2-(amino)ethyl]-5-chIorisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,
2-[2-(methylamino)ethyl]-5-chlorisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,
2-[2-(hydroxy)ethyl]-5-chlorisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,
2-[3-(amino)propyl]-5-chlorisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on.
-22CZ 288366 B6
Příklad 8
5-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-2-methylisochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on
1M roztok Ν,Ν-dimethylethylendiaminu v pyridinu (0,10 ml) se přidá k míchané suspenzi 2methyl-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-onu (0,02 g) v suchém pyridinu (2 ml). Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahřeje na 70 °C na 13 hodin a po 2, 4 a 11 hodinách se přidá další množství roztoku Ν,Ν-dimethylethylendiaminu (0,1, 0,05, 0,05 ml). Pyridin a přebytek Ν,Ν-dimethylethylendiaminu se odstraní destilací za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 (50 ml) a solanku (10 ml) ke které se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 ml). Organický roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní destilací. Získaný oranžový zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu [eluent: CHCI3/MeOH 95/5 (30 ml) a pak CHCl3/MeOH/NH4OH 90/15/0,5 (50 ml)] a získá se 2-methyl-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on (0,11 g) jako červenooranžová pevná látka. T.t. 208 až 216 °C (rozkl.).
'H-NMR (CDC13): 2,40 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 3,57 (q, 2H), 4,25 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,30 (št, 1H), 9,62 (d, 1H).
Příklad 9
2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on
Roztok 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)onu z příkladu 2 (0,463 g) a 2-(dimethylamino)ethylaminu (0,80 ml) v suchém pyridinu (4,63 ml) se zahřívá na 80 °C 1 h, 30 min pod dusíkem. Roztok se pak zahustí dosucha a získaný tmavý zbytek se rozdělí mezi solanku (30 ml) a ethylacetát (4 x 25 ml). Spojené organické roztoky se suší nad síranem sodným a zahustí se na asi 3 ml. Po přídavku n-hexanu (12 ml) a jedné hodině míchání se sraženina odsaje a získá se 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-[2(dimethylamino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on (0,23 g). T.t. 150 až 152 °C, 'H-NMR (CDC13): 2,32 (s, 6H), 2,40 (s, 6H), 2,70 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,60 (q, 2H), 4,65 (t, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,30 (š, 1H), 9,65 (s, 1H).
Příklad 10
2-[2-(N-terc.Butoxykarbonylammo)ethyl]-5-{[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on
Suspenze 2-[2-(N-terc-butoxykarbonylamino)ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6cd]indazol-6(2H)-onu z příkladu 3 (0,535 g) a N-(terc.butoxykarbonyl)ethylendiaminu [připraven podle Synt. Comm., 20, 2559 (1990), 1,12 g] v suchém pyridinu (5,35 ml) se zahřívá na 80 °C. Tmavý roztok takto získaný se udržuje na této teplotě 5 hodin, potom se zahustí dosucha a rozdělí se mezi solanku (30 ml) a ethylacetát (2 x 25 ml). Oranžověčervená pevná látka nerozpustná ve dvojfázové směsi se oddělí sáním a suší se při 40 °C za vakua (0,43 g).
Tento materiál (0,60 g) se čistí sloupcovou chromatografíí (SiO2, eluant: methylenchlorid/methanol od 90/10 do 70/30 obj./obj.). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se na asi 20 ml a 2-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]-5-{[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on se oddělí jako červenooranžové krystaly (0,45 g). T.t. 21 laž 213 °C.
-23CZ 288366 B6 ’Η-NMR (CDCl3/DMSO-d6 9/1): 1,3 (s, 9H), 1,4 (s, 9H), 3,32 (q, 2H), 3,58 (m, 4H), 4,58 (t, 2H), 6,20 (š, 1H), 6,40 (š, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,20 (š, 1H), 9,49 (s, 1H).
Příklad 11
2-[2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[8,7,6cd] indazol-6(2H)-on
Suspenze 2-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6cd]indazol-6(2H)-onu (0,056 g) a 2-(dimethylamino)ethylaminu (0,80 ml) v suchém pyridinu (0,50 ml) se zahřívá na 80 °C. Získaný tmavý roztok se udržuje na této teplotě 1 hodinu, potom se ponechá přes noc při teplotě místnosti. Získaná tmavá sraženina se odsaje a čistí se sloupcovou chromatografií (S1O2, eluant ethylacetát a pak methylenchlorid/methanol 9/0,5 obj./obj.) a získá se 2-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]-5-{ [2-(dimethylamino)ethyl]amino} isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on (0,024 g) jako červenooranžová pevná látka. T.t. 225 až 227 °C (z methylenchloridu).
'H-NMR (CDCh): 1,43 (s, 9H), 2,40 (s, 6H), 2,7 (t, 2H), 3,55 (q, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 5,23 (šm, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,76 (d, 1H), 9,6 (s, 1H).
Příklad 12
Isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ony
Postupem podle příkladů 8 až 11 se připraví následující sloučeniny reakcí 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-onu z příkladu 2, 2—[2— (N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)onu z příkladu 3 nebo 2-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-(p-toluensulfonyloxy)isochino[8,7,6-c]indazol-6(2H)-onu z příkladu 4 se vhodně substituovaným aminem:
2-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd] indazol-6(2H)-on, ’Η-NMR (CDCh): 3,25 (m, 6H), 3,61 (t, 4H), 3,71 (m, 4H), 3,98 (q, 2H), 4,65 (t, 2H), 5,31 (š, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,30 (š, 1H), 9,69 (s, 1H),
2-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[3-(amino)propyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on, 'H-NMR (CDCI3): 2,05 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,58 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,78 (q, 2H), 4,62 (t, 2H), 5,20 (š, 3H), 7,10 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,15 (š, 1H), 9,30 (t, 1H),
9,71 (s, 1H),
2-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[2-(amino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on, ’Η-NMR (CDCI3): 3,20 (m, 4H), 3,58 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,86 (q, 2H), 4,61 (t, 2H), 5,15 (š, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,15 (š, 1H), 9,30 (t, 1H), 9,71 (s, 1H),
2-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[2-(methylamino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,
-24CZ 288366 B6 'H-NMR (CDClj): 2,61 (s, 3H), 3,06 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,88 (q, 2H),
4,65 (t, 2H), 5,10 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,99 (š, 2H), 9,35 (t,lH), 9,66 (s, 1H).
2-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on, 'H-NMR (CDC13): 2,42 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,58 (q, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,61 (t, 2H), 5,15 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,11 (š, 1H), 9,35 (t, 1H), 9,65 (s, 1H),
2-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]mdazol-6(2H)-on, 'H-NMR (CDC13 + CD3OD): 1,40 (s, 9H), 3,31 (m, 4H), 3,52 (q, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,85 (t, 2H),
4,71 (t, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,76 (d, 1H), 9,61 (s, 1H),
2-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]-5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on, 'H-NMR (CDCI3 + CDjOD): 1,45 (s, 9H), 3,18 (m, 4H), 3,73 (q, 2H), 3,80 (m, 4H), 4,67 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,60 (s, 1H),
2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}isochino[8,7,6cd]indazol-6(2H)-on, t.t. 156 až 157 °C, 'H-NMR (CDCI3): 2,30 (s, 6H), 2,91 (m, 4H), 3,08 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,60 (t, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,45 (š, 1H), 9,60 (s, 1H),
2-[2-(Diinethylamino)ethyl]-5-{[2-(amino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on, ‘H-NMR (CDCI3 + CD3OD): 2,30 (s, 6H), 2,95 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,51 (s, 1H).
Příklad 13
5-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-2-methylisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on
5-Chlor-2-methylisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on z příkladu 6 (0,013 g) se přidá 2(dimethylamino)ethylaminu (0,34 ml). Žlutá směs se zahřeje rychle na teplotu refluxu a udržuje se při ní 1 hodinu. Přebytek diaminu se odstraní z oranžového roztoku mírným proudem dusíku. Získaná oranžová směs se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s elučním gradientem [1 % methanol/chloroform (25 ml), 2 % methanol/chloroform (25 ml), 4 % methanol/chloroform (25 ml), 8 % methanol/chloroform (25 ml), 12 % methanol/chloroform (25 ml), 16 % methanol/chloroform (50 ml)] a získá se 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methylisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on (0,010 g) jako hnědooranžová pevná látka. T.t. 212 až 216 °C.
‘H-NMR (CDCI3): 2,36 (s, 6H), 2,69 (t, 2H), 3,54 (q, 2H), 4,21 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,19 (š, 1H), 9,67 (s, 1H).
-25CZ 288366 B6
Příklad 14
2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)-on
Pod atmosférou dusíku se přidá N,N-dimethylethylendiamin (1,79 ml) k míchanému roztoku 2[2-(dimethylamino)ethyl]-5-chlorisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-onu (0,539 g) v pyridinu (6,80 ml) a výsledný roztok se zahřívá na 80 °C 12 hodin. Pyridin a přebytek N,N-dimethylethylendiaminu se odstraní na rotační odparce a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za eluce nejprve methylenchloridem, potom methylenchloridem/methanolem 95/5 a nakonec methylenchloridem/methanolem/konc.amoniakem od 95/5/0,5 do 95/5/1 obj./obj./obj. Frakce, obsahující žlutý požadovaný produkt se spojí a rozpouštědla se odstraní na rotační odparce. Získaný zbytek se (0,529 g) krystaluje z diisopropyletheru a získá se 2-[2(dimethylamino)ethyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)on jako žlutý prášek (0,291 g). T.t. 110 až 111 °C.
'H-NMR (CDClj): 2,31 (s, 6H), 2,38 (s, 6H), 2,71 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,55 (q, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,30 (š.t, 1H), 9,71 (s, 1H).
Příklad 15
Isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ony
Použitím postupů z příkladů 13 nebo 14 se připraví následující sloučeniny reakcí 2-[2-(Nterc.butoxykarbonylamino)ethyl]-5-chlorisochino[5,6)7-cd]indazol-6(2H)-onu, 2-[2—(dimethylamino)ethyl]-5-chlorisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-onu nebo 2-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-chlorisochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-onu z příkladu 7:
2-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]-5-{[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on, t.t. 211 až 213 °C.
'H-NMR (CDC13): 1,40 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 3,55 (q, 2H), 3,65 (q, 2H), 3,77 (q, 2H), 4,69 (t, 2H), 5,55 (š, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H), 9,10 (š.t, 1H), 9,38 (s, 1H).
2-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]-5-{[2-(amino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on (reakce provedena při 50 °C v DMSO jako rozpouštědlo), t.t. 221 až 222 °C, 'H-NMR (CDC13): 1,43 (s, 9H), 3,13 (t, 2H), 3,58 (q, 2H), 3,75 (q, 2H), 3,67 (t, 2H), 5,05 (š, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,30 (š, 1H), 9,75 (s, 1H),
2-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]-5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd] indazol-6(2H)-on, 'H-NMR (CDC13 + CD3OD): 1,48 (s, 9H), 3,25 (m, 4H), 3,74 (q, 2H), 3,80 (m, 4H), 4,68 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,75 (s, 1H),
2-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[5,6,7cd]indazol-6(2H)-on,
-26CZ 288366 B6 ’Η-NMR (CDCI3): 1,44 (s, 9H), 2,31 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 3,68 (q, 2H), 3,75 (q, 2H), 4,68 (t, 2H), 5,10 (šm, H), 7,03 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,33 (š.t, 1H), 9,71 (s, 1H),
2-[2-(dimethylamino)ethy]]-5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on, ‘H-NMR (CDCI3 + CD3OD): 2,40 (s, 6H), 2,95 (t, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,82 (m, 4H), 4,70 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,70 (s, 1H),
2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-{[2-(amino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on, ‘H-NMR (CDCb): 2,39 (s, 6H), 2,95 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,68 (q, 2H), 4,68 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,33 (št, 1H), 9,72 (s, 1H),
2-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on (reakce provedena při 52 °C v DMSO jako rozpouštědle), t.t. 148 až 151 °C, ‘H-NMR (D2O): 2,75 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 6,10 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,95 (d, 1H),
2-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[2-(amino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazoI6(2H)-on, 'H-NMR (CDC13 + CD3OD): 2,97 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,68 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,66 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,76 (s, 1H),
2-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[3-(amino)propyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)-on, 'H-NMR (CDCI3 + CD3OD): 2,09 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,82 (t, 2H),
4.66 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,68 (s, 1H),
2-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[2-(methylamino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on, 'H-NMR (CDCI3 + CD3OD): 2,48 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,58 (t, 2H), 3,83 (t, 2H),
4.67 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,67 (s, 1H),
2-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]aniino}isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on, ‘H-NMR (CDCÍ3 + CD3OD): 2,31 (s, 6H), 2,72 (t, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,57 (t, 2H), 3,87 (t, 2H),
4,71 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,81 (d, 1H), 9,70 (s, 1H),
2-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on, 'H-NMR (CDClj + CD3OD): 1,41 (s, 9H), 3,29 (m, 4H), 3,56 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,83 (t, 2H),
4.68 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,68 (s, 1H).
-27CZ 288366 B6
Příklad 16
Odstranění terc.butoxykarbonylové chránící skupiny
Pod atmosférou dusíku se ethanolický roztok bezvodého HC1 (5N, 0,40 ml) přikape do míchané suspenze 2-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]-5-{[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on z příkladu 10 (0,104 g) v absolutním ethanolu (2,1 ml). Výchozí materiál se rozpustí a pak dojde k vysrážení tmavě červené pevné látky během přídavku ethanolického HC1. Tato pevná látka se znovu rozpustí v absolutním ethanolu a roztok se zahřeje na 40 °C na 2 hodiny 30 minut. Během zahřívání je pozorována tvorba červenoamarantové sraženiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá diethylether (10 ml) a sraženina se odsaje pod dusíkem. Získá se 2-[2-(amino)ethyl]-5-{[2-(amino)ethyl]amino}isochino[8,7,6cd]indazol-6(2H)-on, trihydrochlorid (0,070 g). T.t. 247 až 250 °C.
'H-NMR (D2O): 3,40 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,87 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,10 (s, 2H).
UV (H2O): XmaxíEi·/,) = 230 nm (650 cm), 2,40 nm (555 cm), 370 nm (244 cm), 591 nm (342 cm).
Příklad 17
Postupem podle příkladu 16 se připraví následující sloučeniny jako trihydrochloridové soli, jestliže se vychází ze vhodných N-terc.butoxykarbonylderivátů z příkladu 11,12,14 nebo 15:
2-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-5-{[2-(amino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on, ‘H-NMR (D2O): 3,07 (t, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,69 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,83 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,15 (s, 1H),
2-[2-(amino)ethyl]-5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}isochino[8,7,6-€d]indazol6(2H)-on, ‘H-NMR (D2O): 3,28 (t, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 4,90 (t, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H), 9,77 (s, 1H),
2-[2-(amino)ethyl]-5-{[(2-dimethylamino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on, t.t. 224 °C (rozkl.), 'H-NMR (D2O): 3,00 (s, 6H), 3,60 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,93 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,77 (α, 1H), 9,43 (s, 1H),
UV (HC1 0,lN): Xmax(Eio/o) = 236 nm (485 cm), 382 nm (205 cm), 507 nm (232 cm),
2-[2-(amino)ethyl]-5-{[2-(amino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H}-on, t.t. nad 260 °C, 'H-NMR (D2O): 3,42 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 5,05 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 9,55 (s, 1H),
UV (HC1 0,lN): Xmax(Ei%) = 245 nm (622 cm), 275 nm (181 cm), 351 nm (258 cm), 472 nm (327 cm), 494 nm (353 cm),
-28CZ 288366 B6
2-[2-(amino)ethyl)]-5-{[-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)-on,
2-[2-(amino)ethyl)]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on.
Příklad 18
2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-5-{[2-(amino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ondimaleát
Roztok kyseliny maleinové (0,30 g) v absolutním ethanolu (0,4 ml) se přikape do míchaného roztoku 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-{ [2-(amino)ethyl]amino} isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-onu z příkladu 12 (0,030 g) v absolutním ethanolu (1,5 ml) udržovanému na 50 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs udržuje na 50 °C 3 minuty a pak se ochladí na teplotu místnosti. Po jedné hodině se vyloučený červenoamarantový krystalický materiál odfiltruje, promyje se ethanolem a suší se za vakua při 40 °C. Získá se 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-{[2(amino)ethyl]amino}isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on-dimaleát (0,029 g). T.t. 175 a 175,5 °C.
'H-NMR (D2O): 3,00 (s, 6H), 3,40 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,90 (t, 2H), 6,00 (s, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,00 (s, 1H),
UV (HC1, 0,lN): MEi%) = 236 nm (436 cm), 382 nm (169 cm), 507 nm (190 cm).
Příklad 19
Postupem podle příkladu 18 se připraví následující maleátové soli salifíkací odpovídajících isochinoindazol-6(2H)-onů kyselinou maleinovou:
2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochmo[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on-dimaleát, t.t. 189 až 191 °C, 'H-NMR (DMSO-d6): 2,88 (s, 12H), 3,37 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,95 (q, 2H), 5,01 (t, 2H), 6,00 (s, 4H), 7,38 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,20 (št, 1H), 9,55 (s, 1H),
UV (H2O): λπΗχίΕ]·/.) = 368 nm (154 cm), 469 nm (206 cm), 490 nm (211 cm),
2-[2-(dimethylamino)ethyl)]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)Ý)n-dimaleát, t.t. 142 až 146 °C, ‘H-NMR (D2O): 3,00 (s, 6H), 3,05 (s, 6H), 3,60 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 5,07 (t, 2H), 6,15 (s, 4H), 7,20 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,30 (s, 1H),
UV (H2O): Aroa/E]·/.) = 292 nm (108 cm), 352 nm (133 cm), 476 nm (215 cm),
2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-{[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino}isochino[8,7,6cd]indazol-6(2H)-on-dimaleát, t.t. 156 až 157 °C, 'H-NMR (D2O): 3,05 (s, 6H), 3,30 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,88 (m, 4H), 4,03 (t, 2H), 4,96 (t, 2H),
6,00 (s, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,05 (s, 1H),
UV (H2O): WEi·/.) = 368 nm (1057 cm), 491 nm (210 cm).
-29CZ 288366 B6
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2-Aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituované isochinoindazol-6-(2H)-ony sprotinádorovou účinností, obecného vzorce I (I).v němžR je vodík nebo hydroxyl, jeden ze substituentů X a Y značí uhlík a druhý dusík, s tou podmínkou, že je-li Y dusík, je R vodík,A a B jsou stejné nebo rozdílné a vybrány ze skupiny zahrnující C]_ioalkyl nebo fenyl-Ci^alkyl, 20 C2_ioalkyl mající jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující ORi a NR2R3,C2_ioalkyl přerušený jedním nebo dvěma atomy kyslíku nebo jednou -NRr- skupinou a popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma hydroxyly nebo NR2R3 skupinami,Ri je vodík, C i^alky 1, fenyl, fenyl-C^alkyl, -S(O2)Rs nebo C2_6alkyl, popřípadě substituovaný 25 NR2R3,R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a značí vodík, Ci_iOalkyl, fenyl-Ci^alkyl, fenyl, C2_ioalkyl substituovaný jedním nebo dvěma hydroxyly, nebo R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, ethyleniminový kruh nebo 5 či óčlenný aromatický nebo nearomatický 30 heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy jimiž jsou síra, kyslík nebo dusík,R4 je vybrán ze skupiny vodík, Cj-ioalkyl, C2_]0hydroxyalkyl, C2_i0alkyl substituovaný NR2R3, fenyl-Ci^alkyl nebo fenyl,35 R5je C]_ioalkyl nebo fenyl-C]_4alkyl, jako volné báze a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.40 2. Substituované isochinoindazol-6-(2H)-ony podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R2 aR3 tvoří heterocyklický kruh, značící 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-tetrahydropyrrolyl, 1pyrazolyl, 4-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, l-(4-methyl)piperazinyl nebo l-(4benzyl)piperazinyl, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.45 3. Substituované isochinoindazol-6-(2H)-ony podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Y je uhlík a X je dusík a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.-30CZ 288366 B64. Substituované isochinoindazol-6-(2H)-ony podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Y je dusík a X je uhlík a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.5. Substituované isochinoindazol-6-(2H)-ony podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R je vodík a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.6. Substituované isochinoindazol-6-(2H)-ony podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R je vodík a A a B jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující skupiny -(CH2)p-NH2, v níž p je celé číslo 2 nebo 3, -(CH2)p-NR2R3, kde p má předchozí význam a R2 a R3 značí methyly, -(CH2)pNR2R3, kde p má uvedený význam a R2 je vodík a R3 je methyl, -(CH2)p-OH, kde p má uvedený význam, -(CH2)p-NH-(CH2)q-OH, kde p a q jsou nezávisle celá čísla 2 nebo 3, a X a Y mají shora uvedené významy.7. Substituované isochinoindazol-6-(2H)-ony podle nároku 1 zahrnující
- 2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[(3-aminopropyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on,2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[(2-aminoethyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on,2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]isochmo[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on.8. Substituované isochinoindazol-6-(2H)-ony podle nároku 1 zahrnující2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[(3-aminopropyl)amino]isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)-on,2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[(2-aminoethyl)amino]isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)-on,2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,
- 5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[8,7,
- 6-cd]indazol-6(2H)-on,5-[(3-aminopropyl)amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[8,
- 7,6-cd]indazol-6(2H)-on,-31CZ 288366 B65-[(2-aminomethyl)amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[
- 8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]-2-[2-(dimethylaniino)ethyl]isochinolino[8,7,6-cd]indazol5 6(2H>-on,5-[[2-(dimethylamino)ethyI]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on,10 5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,5-[(3-aminopropyl)amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,15 5-[(2-aminoethyl)amino]-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)-on,20 5-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)-on,2-[2-aminoethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on,2-[2-aminoethyl]-5-[(3-aminopropyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,2-[2-aminoethyl]-5-[(2-aminoethyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on530 2-[2-aminoethyl]-5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,2-[2-aminoethyl]-5-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,2-[3-aminopropyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]isochino[8,7,6-cd]indazol35 6(2H)-on,2-[3-aminopropyl]-5-[(3-aminopropyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,2-[3-aminopropyl]-5-[(2-amino)ethylamino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,2-[3-aminopropyl]-5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,2-[3-ammopropyl]-5-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,45 5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-2-[3-aminopropyl]isochino[5,6,7-cd]mdazol6(2H)-on,5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-2-[2-aminoethyl]isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H}-on,2-[(2-methylamino)ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]aniino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,2-[(2-methylamino)ethyl]-5-[(3-aminopropyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,-32CZ 288366 B62-[(2-methylamino)ethyl]-5-[(2-aminoethyl)amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on,2-[(2-methylamino)ethyl]-5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)on,2-[(2-methylamino)ethyl]-5-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]isochino[8,7,6-cd]indazol6(2H)-on,2-[(2-methylamino)ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,2-[(2-methylamino)ethyl]-5-[(3-aminopropyl)amino]isochino[5,6,7-cd]indazol-p(2H)-on,2-[(2-methylamino)ethyl]-5-[(2-aminoethyl)amino]isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on,2-[(2-methylamino)ethyl]-5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)on,2-[(2-methylamino)ethyl]-5-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]isochino[5,6,7-cd]indazol6(2H)-on,2-methyl-5-[[2-(dimethylamino)ethyI]amino]isochino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-on a2-methyl-5-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]isochino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-on, jako volné báze a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
- 9. Použití 2-aminoalkyi-5-aminoalkyiamino substituovaných isochinoindazol-6-(2H)-onů podle nároků 1 až 8 pro výrobu farmaceutického přípravku proti nádorům.
- 10. Farmaceutický přípravek pro léčení nádorů, vyznačený tím, že jako účinnou látku obsahuje substituované isochinoindazol-6-(2H)-ony podle nároků 1 až 8 ve spojení s farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo přísadami.
- 11. Způsob výroby 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituovaných isochinoindazol-6(2H)-onů podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž všechny substituenty mají významy definované v nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce ΠΙ (III), v němž Z je p-toluensulfonyloxyskupina nebo chlor a W je fluor nebo chlor, s tou podmínkou, že Z a W neznačí současně chlor, a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci s alkylhydrazinem obecného vzorce IVNHr-NH-B' (IV)-33CZ 288366 B6 kde B' má významy uvedené pro B u vzorce I, nebo B' je skupina, kterou lze převést na B odstraněním chránících skupin primárních aminů popřípadě přítomných v B', za vzniku sloučeniny obecného vzorce II (Π), v němž všechny substituenty mají shora uvedené významy, načež se získaná sloučenina obecného vzorce Π nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VNHr-A' (V), kde A' má stejné významy jako A u vzorce I, nebo A' je skupina, kterou lze převést na A odstraněním chránících skupin primárních nebo sekundárních aminů popřípadě přítomných v A', za vzniku sloučenin vzorce Γ v němž všechny substituenty mají shora uvedené významy, a jsou-li A' a/nebo B' rozdílné od A a/nebo B, převedou se sloučeniny vzorce Γ na sloučeniny vzorce I odstraněním chránících skupin primárních a/nebo sekundárních aminů popřípadě přítomných v A'.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94160792A | 1992-09-08 | 1992-09-08 | |
| US08/103,641 US5519029A (en) | 1992-09-08 | 1993-08-11 | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ59895A3 CZ59895A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ288366B6 true CZ288366B6 (en) | 2001-06-13 |
Family
ID=26800681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1995598A CZ288366B6 (en) | 1992-09-08 | 1993-09-08 | 2-Aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazol-6-(2H)-ones exhibiting antitumor activity, their use, pharmaceutical preparation in which they are comprised and process of their preparation |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662076B1 (cs) |
| JP (1) | JP3497168B2 (cs) |
| CN (1) | CN1051549C (cs) |
| AT (1) | ATE200491T1 (cs) |
| AU (1) | AU680431B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ288366B6 (cs) |
| DE (1) | DE69330131T2 (cs) |
| DK (1) | DK0662076T3 (cs) |
| ES (1) | ES2155452T3 (cs) |
| FI (1) | FI109538B (cs) |
| GR (1) | GR3036175T3 (cs) |
| HU (1) | HU220616B1 (cs) |
| NO (1) | NO302618B1 (cs) |
| PT (1) | PT662076E (cs) |
| RU (1) | RU2130937C1 (cs) |
| SG (1) | SG52494A1 (cs) |
| WO (1) | WO1994006795A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5596097A (en) * | 1994-03-08 | 1997-01-21 | The University Of Vermont | Hetero-annulated indazoles |
| CA2226310A1 (en) * | 1995-07-06 | 1997-01-23 | University Of Vermont | New pyrido-thiopyranoindazoles with anti-tumor activity |
| IT1277576B1 (it) * | 1995-09-13 | 1997-11-11 | Boehringer Mannheim Italia | 2-2-(2-idrossietil) ammino etil -5- 2-metilammino etil ammino indazolo 4,3-gh isochinolin-6 (2h)-one come agente antitumorale |
| IT1286509B1 (it) * | 1996-11-29 | 1998-07-15 | Boehringer Mannheim Italia | Derivati 2, 3, 4, 7-tetraidropiridoindazolo-(1,4)benzodiazepinici aventi attivita' antitumorale |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US6747039B2 (en) | 2002-03-12 | 2004-06-08 | Albany Molecular Research, Inc. | Aza-benzothiopyranoindazoles with antitumor activity |
| CN103787970A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-05-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一锅煮法制备6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮的工艺 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL69211A (en) * | 1982-07-23 | 1987-01-30 | Warner Lambert Co | Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0676409B2 (ja) * | 1990-11-22 | 1994-09-28 | 協和醗酵工業株式会社 | ピラゾロアクリドン誘導体 |
-
1993
- 1993-09-08 SG SG1996005180A patent/SG52494A1/en unknown
- 1993-09-08 WO PCT/US1993/008241 patent/WO1994006795A1/en not_active Ceased
- 1993-09-08 RU RU95110932A patent/RU2130937C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 CN CN93117377A patent/CN1051549C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-08 DE DE69330131T patent/DE69330131T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-08 DK DK93921290T patent/DK0662076T3/da active
- 1993-09-08 AT AT93921290T patent/ATE200491T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 JP JP50810594A patent/JP3497168B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-08 ES ES93921290T patent/ES2155452T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-08 AU AU48441/93A patent/AU680431B2/en not_active Ceased
- 1993-09-08 PT PT93921290T patent/PT662076E/pt unknown
- 1993-09-08 EP EP93921290A patent/EP0662076B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-08 HU HU9500676A patent/HU220616B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 CZ CZ1995598A patent/CZ288366B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-06 FI FI951023A patent/FI109538B/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-03-07 NO NO950877A patent/NO302618B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-05 GR GR20010401024T patent/GR3036175T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI109538B (fi) | 2002-08-30 |
| HUT70145A (en) | 1995-09-28 |
| CZ59895A3 (en) | 1995-11-15 |
| SG52494A1 (en) | 1998-09-28 |
| WO1994006795A1 (en) | 1994-03-31 |
| CN1101046A (zh) | 1995-04-05 |
| FI951023A0 (fi) | 1995-03-06 |
| RU2130937C1 (ru) | 1999-05-27 |
| HU9500676D0 (en) | 1995-04-28 |
| NO950877L (no) | 1995-05-08 |
| EP0662076B1 (en) | 2001-04-11 |
| DE69330131T2 (de) | 2001-08-30 |
| DK0662076T3 (da) | 2001-05-07 |
| HU220616B1 (hu) | 2002-03-28 |
| PT662076E (pt) | 2001-09-28 |
| ATE200491T1 (de) | 2001-04-15 |
| JPH08503933A (ja) | 1996-04-30 |
| NO950877D0 (no) | 1995-03-07 |
| NO302618B1 (no) | 1998-03-30 |
| CN1051549C (zh) | 2000-04-19 |
| EP0662076A1 (en) | 1995-07-12 |
| RU95110932A (ru) | 1996-12-27 |
| FI951023A7 (fi) | 1995-03-31 |
| AU680431B2 (en) | 1997-07-31 |
| DE69330131D1 (de) | 2001-05-17 |
| ES2155452T3 (es) | 2001-05-16 |
| AU4844193A (en) | 1994-04-12 |
| GR3036175T3 (en) | 2001-10-31 |
| JP3497168B2 (ja) | 2004-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN117425648A (zh) | 作为parp7抑制剂的化合物 | |
| KR100193593B1 (ko) | 6,9-비스 (치환된 아미노) 벤조 [g]이소퀴놀린 -5,10- 디논 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US6903133B2 (en) | Anticancer compounds | |
| CZ288366B6 (en) | 2-Aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazol-6-(2H)-ones exhibiting antitumor activity, their use, pharmaceutical preparation in which they are comprised and process of their preparation | |
| EP0536208B1 (en) | 1,2-dihydro-3h-dibenzisoquinoline-1,3-dione anticancer agents | |
| KR100269832B1 (ko) | 종양치료 활성을 지닌 2-아미노알킬-5-아미노알킬아미노 치환된 이소퀴노인다졸-6-(2h)-온 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JPH07267936A (ja) | 抗腫瘍組成物および治療法 | |
| CN116529252B (zh) | 用于持续释放治疗剂的前药及其用途 | |
| EP0750619B1 (en) | Hetero-annulated indazoles | |
| US5604246A (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones | |
| US10875860B2 (en) | Azaindenoisoquinoline compounds and uses thereof | |
| CA2143853C (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazole-6-(2h)-ones with antitumour activity | |
| EP3494122B1 (en) | Substituted heteropentadieno-pyrrolopyrimidine ribonucleosides for therapeutic use | |
| EP0660824A1 (en) | 1,2 DIHYDRO-3-H-DIBENZ(de,h) ISOQUINOLINE 1,3 DIONE AND THEIR USE AS ANTICANCER AGENTS | |
| KR100647532B1 (ko) | 신규한1-／2-치환-1Ｈ／-2Ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｇ]프탈라진-4,9-디온 화합물, 그 제조방법 및 그 약학적 조성물 | |
| CZ286654B6 (cs) | 2-/2-/(2-hydroxyethyl) amino/ethyl/-5-//(2-methylamino)ethyl/amino/indazol/4,3-gh/isochinolin-6(2H) on, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| WO1998025910A1 (en) | NEW DERIVATIVES OF 6-[(AMINOALKYL)AMINO]-7H-BENZO[e]-PERIMIDIN-7-ONE, METHOD OF THEIR PREPARATION, AND THEIR USE AS A MEDICAMENT | |
| WO2017160898A1 (en) | Aza-a-ring indenoisoquinoline topoisomerase i poisons |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100908 |