PT662076E - Isoquinoindazol-6-(2h)-onas substituidas por 2-aminoalquil-5-aminoalquilamino com actividade antitumor - Google Patents

Isoquinoindazol-6-(2h)-onas substituidas por 2-aminoalquil-5-aminoalquilamino com actividade antitumor Download PDF

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PT662076E
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isoquino
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PT93921290T
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Paul A Krapcho
Ernesto Menta
Ambrogio Oliva
Silvano Spinelli
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Univ Vermont
Novuspharma Spa
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

1
Descrição “Isoquinoindazol-6-(2H)-onas substituídas por 2-aminoalquil-5-•aminoalquilamino com actividade antitumor”
ANTECEDENTES DA INVENCÀO
Campo da invenção A presente invenção diz respeito a azaantrapirazóis, designadamente a isoquino [8, 7, 6-cd] indazol-6-(2H)-onas substituídas por 2- -aminoalquil-5-amino-alquilamino e a isoquino [5, 6, 7-cd] indazol-6(2H)-onas substituídas por 2-aminoalquil-5-aminoalquilamino. Demonstrou-se que estes compostos possuem actividade antitumor. Técnica anterior Têm sido descritas determinadas l,4-bis[(aminoalquil)-amino]-antraceno--9,10-dionas que apresentam actividade antitumor em experiências clínicas. De interesse particular refere-se a ametantrona, l,4-bis{[2-(2-hidroxietilamino)-etil]--amino}-antraceno-9,10-diona e a mitoxantrona, 5,8-di-hidroxi-l,4-bis{[2-(2--hidroxietilarnino)-etil]-amino}-antraceno-9,10-diona. [Zee-Cheng et al., J. Med. Chem. 21, 291-4 (1978); Cheng et al., “Progress in Medicinal Chemistry”, Ellis, G.P. e West, G.B., eds., Elsevier: Amsterdão, 1983, Vol. 20, pp. 83 e referências aí citadas ]. A mitoxantrona é um agente oncolítico de largo espectro, cuja actividade é semelhante à do antibiótico antraciclínico doxorubicina. As experiências clínicas demonstraram que a mitoxantrona tem uma actividade particularmente promissora no tratamento do cancro do pulmão avançado, da leucemia aguda e linfoma [Legha, Drugs of Today, 20, 629 (1984)]. Muito embora os estudos em animais tenham demonstrado uma cardiotoxicidade diminuída em comparação com a doxorubicina. observou-se alguma cardiotoxicidade clínica igualmente com a mitoxantrona, principalmente em pacientes previamente tratados com doxorubicina (R. Stuart Harris et al., Lancet, 219. (1984) e referências aí citadas). A ametantrona tem sido referida como sendo, em animais, cerca de 10 vezes menos potente e menos cardiotóxica do que a mitoxantrona. Dado ter sido observada uma toxicidade retardada apenas com a mitoxantrona após administração dos dois fármacos pela via i.p. a ratos comportando não tumor para dosagens antitumor igualmente eficazes, sugeriu-se que a presença da substituição 5,8-di-hidroxi na mitoxantrona podia estar implicada nas mortes retardadas [Corbett et al., Câncer Chemother. Pharmacol., 6, 161,(1981)].
Além disso, tanto a mitoxantrona como a ametantrona apresentam uma toxicidade mielodepressiva assmalável e ambos os compostos mostram a resistência cruzada a histotipos celulares que desenvolvem resistência contra a doxorubicina mediada pela sobrexpressão de glicoproteina P. Uma tal resistência, que é designada por resistência multifármaco, envolve um número de antibióticos antitumor, de entre os quais se cita a amacrina e os derivados podofilotoxínicos e esta resistência é uma das razões principais para as falhas terapêuticas no tratamento de tumores sólidos com tais antibióticos.
Numa tentativa para ultrapassar os inconvenientes mencionados anteriormente, preparam-se algumas antracenodionas modificadas por cromóforos. Por exemplo, o pedido de patente de invenção europeia N° 103 381 descreve antra [1,9-cd] pirazol-6(2H)-onas substituídas por 2-aminoalquil-5-aminoalquilamino (antrapirazóis) para as quais se reivindica uma actividade antitumor. A actividade antitumor dos referidos compostos num número de modelos pré-clínicos foi referida r 3
por H.D. Hollis Showalter et al. [J. Med. Chem., 30, 121-131, (1987)]. Contudo, os antrapirazóis não estão desprovidos de efeitos tóxicos, em que a leucopenia grave (W. H.O. grau 3 e 4) e a neutropenia (W.H.O. grau 4) constitui uma limitação da dose em ensaios clínicos de fase I e fase II com antrapirazol CI-941 [I.E. Smith et al., J. Clin. Oncol. 9, 2141-2147, (1991)]. Além disso, uma nefrotoxicidade acentuada encontra-se associada com o tratamento com CI-941 do rato [D. Campling e Μ. E. C. Robbins, Nephorotoxicity, Peter H. Dekker Bach editor, pp. 345-352, (1991), New York; ver Chemical Abstract 116:294n. (1992)], e estes autores sugerem que os danos renais podem constituir um problema clínico com a terapia do antrapirazol.
Por consequência, é ainda altamente desejável a investigação de análogos activos mais novos.
Descobriu-se agora que a introdução de um átomo de azoto na posição 9 ou na posição 8 das antra [1,9-cd] pirazol-6(2H)-onas citadas anteriormente proporciona isoquino [8,7,6-cd] indazol-(2H)-onas substituídas por 2-aminoalquil-5--aminoalquilamino e isoquino [5,6,7-cd]indazol-6(2H)-onas, substituídas por 2--amino-alquil-5-aminoalquilammo, respectivamente, as quais são dotadas com uma actividade antitumor acentuada.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os compostos de acordo com a presente invenção têm a fórmula geral (I):
£ O NH-A
N —N^b (I)
na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; um dos símbolos X e Y representam um átomo de carbono e o outro um átomo de azoto, com a condição de quando o símbolo Y representa um átomo de azoto, o símbolo R representa um átomo de hidrogénio; os símbolos A e B são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo alquilo CrCio ou [fenilalquilo]; alquilo C2-Cio comportando um ou dois substituintes escolhidos de entre o grupo que consiste em ORi e NR2R3, alquilo C2--C10 interrompido por um ou dois átomos de oxigénio ou por um grupo de fórmula geral -NR4-, e o referido grupo alquilo C2-C)0 encontra-se eventualmente substituído por um ou dois grupos hidroxi (OH) ou NR2R3; 0 símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-Cé, fenilo, [fenilaquilo], -S(02)R5, alquilo C2-Cô eventualmente substituído por um grupo de fórmula geral NR2R3; os símbolos R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo Q-Cio, [fenilalquilo], fenilo, alquilo C2-Cio substituído por um ou dois grupos hidroxi (OH), ou os símbolos R2 e R3 considerados conjuntamente com um átomo de azoto a que se encontram ligados formam um anel etilenimina ou um anel heterocíclico aromático ou não aromático pentagonal ou hexagonal que contém eventualmente um outro heteroátomo tal como enxofre, oxigénio ou azoto; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CpCio, hidroxialquilo C2-Cio, alquilo C2-Ci0 substituído por NR2R3, [fenilaquilo], fenilo; o símbolo R5 representa um grupo alquilo Q-Cio, [fenilaquilo], como bases livres e os seus sais com sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção refere-se igualmente às formas tautoméncas, aos enantiómeros e diastereoisómeros individuais dos compostos de fórmula geral (I), bem como às suas misturas. A presente invenção refere-se igualmente aos sais não tóxicos dos compostos de fórmula geral (I) com ácidos aceitáveis para uso farmacêutico e veterinário tais como os obtidos por adição de ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfórico e pirofosfórico e/ou ácidos orgânicos tais como os ácidos acético, propiónico, cítrico, benzóico, láctico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, glutâmico, aspártico, glucónico, ascórbico, e similares.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Nos compostos de fórmula geral (I) o termo “fenilo” significa anéis fenilo que podem conter eventualmente um ou dois substitumtes tais como grupos alquilo C1-C4, CF3, átomos halogéneo, grupos nitro, amino, acetilamino, formilamino, dimetilamino, dietilamino, hidroxi, metoxi e etoxi.
Exemplos preferidos de grupos alquilo C1-C10 são metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo.
Exemplos prefendos de [fenilaquilo] são benzilo e 4-metoxi-benzilo. Quando nos compostos de fórmula geral (I) os símbolos A ou B representam, cada um, um grupo alquilo C2-Ci0 interrompido por um ou dois átomos de oxigénio ou por um grupo de fórmula geral -NR4- eventualmente substituído por um ou dois grupos hidroxi ou -NR2R3, pelo menos dois átomos de carbono encontram-se interpostos de preferência entre os referidos átomos de oxigénio e/ou os grupos -NR4- e -NR2R3.
Quando nos compostos de fórmula geral (I), o substituinte de fórmula geral -NR2R3 é um anel heterocíclico aromático ou não aromático pentagonal ou
hexagonal que pode conter um outro heteroátomo tal como enxofre, oxigénio e azoto, os exemplos preferidos de anéis heterocíclicos são 1 -imidazolilo, 1 -pirrolilo, 1-tetra-hidropirrolilo, 1-pirazolilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, l-(4--metil)-piperaziniIo e l-(4-benzil)-piperazinilo.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio e os símbolos X e Y têm os significados defmidos antes.
Os compostos mais preferidos são os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, os símbolos X e Y têm os significados definidos antes e os símbolos A e B representam, cada um, independentemente, um grupo escolhido do grupo que consiste em: - radicais de fórmula geral -(CH2)P-NH2 na qual o símbolo p representa o número inteiro 2 ou 3; - radicais de fórmula geral -(CH2)p-NR2R3 na qual o símbolo p tem os significados definidos antes e os símbolos R2 e R3 representam, cada um, um grupo metilo; - radicais de fórmula geral ~(CH2)P-NR2R3 na qual o símbolo p tem os significados definidos antes, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R3 representa um grupo metilo; - radicais de fórmula geral -(CH2)p-OH na qual o símbolo p tem os significados definidos antes; - radicais de fórmula geral -(CH2)p-NH-(CH2)q-OH na qual os símbolos p e q representam, cada um, independentemente, um número inteiro escolhido do grupo que consiste em 2 ou 3.
Exemplos específicos dos compostos preferidos de acordo com a presente invenção encontram-se indicados no quadro 1 e têm os nomes químicos seguintes: (1) 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]--isoquino-[8,7,6-cd]-indazol-6(2H)-ona; (2) 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[(3-aminopropil)-amino]-isoquino[8,7,6--cd]-indazol-6(2H)-ona; (3) 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[(2-amino)-etil)-amino]-isoquino[8,7,6--cd]-indazol-6(2H)-ona; (4) 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-(metilamino)-etil]-amino]-isoquino--[8,7,6-cd]-indazol-6(2H)-ona; (5) 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino--[8,7,6-cd]-indazol-6(2H)-ona; (6) 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]--isoquino-[5,6,7-cd]-indazol-6(2H)-ona; (7) 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[(3-aminopropil)-amino]-isoquino[5,6,7--cd]-mdazol-6(2H)-ona; (8) 2-[2-[(2-hidroxietil)-ammo]-etil]-5-[(2-aminoetil)-amino]-isoquino[5,6;,7-cd]--indazol-6(2H)-ona; (9) 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-(metilamino)-etil]-amino]-isoquino--[5,6,7-cd]-indazol-6(2H)-ona; (10) 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino--[5,6,7-cd]-indazol-6(2H)-ona; (11) 5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]-2-[2-(dimetilamino)-etil]-isoquino--[8,7,6-cd]-indazol-6(2H)-ona; 7% 8 (12) 5-[(3-aminopropil)-amino]-2-[2-(dimetilamino)-etil]-isoquino-[8,7,6-cd]--indazol-6(2H)-ona; (13) 5-[(2-aminoetil)-amino]-[2-[2-(dimetilamino)-etil]-isoquino-[8,7,6-cd]--indazol-6(2H)-ona; (14) 5-[[2-(metilammo)-etil]-ammo]-2-[2-(dimetilamino)-etil]-isoquino-[8,7,6--cd]-indazol-6(2H)-ona; (15) 5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-2-[2-(dimetilammo)-etil]-isoquino[8,7,6--cd]-indazol-6(2H)-ona; (16) 5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]-2-[2-(dimetilamino)-etil]-isoquino--[5,6,7-cd]-inda2ol-6(2H)-ona; (17) 5-[(3-ammopropil)-amino]-2-[2-(dimetilammo)-etil]-isoquino-[5,6,7-cd]--indazol-6(2H)-ona; (18) 5-[(2-aminoetil)-amino]-[2-(dimetilamino)-etil]-isoqumo-[5,6,7-cd]-indazol--6(2H)-ona; (19) 5-[[2-(metilammo)-etil]-ammo]-2-[2-(dimetilamino)-etil]-isoquino-[8,7,6--cd]-indazol-6(2H)-ona; (20) 5-[[2-(dimetílamino)-etil]-amino]-2-[2-(dimetilamino)-etil]-isoquino[5,6,7--cd]-mdazol-6(2H)-ona; (21) 2-[2-aminoetil]-5-[[2-[(2-hidroximetil)-amino]-etil]-amino]-isoquino-[8,7,6--cd] -indazol-6( 2 H)-ona; (22) 2-[2-ammoetil]-5-[(3-aimnopropil)-amino]-isoquino-[8,7,6-cd]-indazol--6(2H)-ona; (23) 2-[2-aminoetil)-5-[(2-aminoetil)-amino]-isoquino-[8,7,6-cd]-indazol-6(2H)- -ona; & (24) 2-[2-ammoetil]-5-[[2-(metilammo)-etil]-armno]-isoquino-[8,7,6-cd]-indazol--6(2H)-ona; (25) 2-[2-aminoetil]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-ammo]-isoquino-[8,7,6-cd]--indazol-6(2H)-ona; (26) 2-[3-aminopropil)-5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]-isoquirio-[8,7,6--cd]-indazol-6(2H)-ona; (27) 2-[3-aminopropil]-5-[(3-ammopropil)-amino]-isoquino-[8,7,6-cd]-indazol--6(2H)-ona; (28) 2-[3-aminopropil]-5-[(2-amino)-etil)-amino]-isoquino-[8,7,6-cd]-indazol--6(2H)-ona; (29) 2-[3-aminopropil]-5-[[2-(metilamino)-etil]-amino]-isoqumo-[8,7,6-cd]--indazol-6(2H)-ona, (30) 2-[3-aminopropil]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-ammo]-isoqumo-[8,7,6-cd]--indazol-6(2H)-ona; (31) 5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]-2-[3-aminopropil]-isoquino-[5,6,7--cd]-mdazol-6(2H)-ona; (32) 5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]-2-[2-aminoetil]-isoquino-[5,6,7--cd] -indazol -6(2H)-ona; (33) 2-[(2-metilammo)-etil]-5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]-isoquino--[8,7,6-cd]-indazol-6(2H)-ona; (34) 2-[(2-metilamino)-etil]-5-[(3-aminopropil)-amino]-isoquino-[8,7,6-cd]--indazol-6(2H)-ona, (35) 2-[(2-metilamino)-etil]-5-[(2-aminoetil)-amino]-isoquino-[8,7,6-cd]-indazol--6(2H)-ona;
(36) (37) (38) (39) (40) (41) (42) (43) (44) 2-[(2-metilammo)-etil]-5-[[2-metilamino)-etil]-amino]-isoquino-[8,7,6-cd]- -indazol-6(2H)-ona; 2-[(2-metilammo)]-etil]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino-[8,7,6- -cd]-indazol-6(2H)-ona; 2-[(2-metilamino)-etil]-5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]>etil]-amino]-isoqumo- -[8,7,6-cd]-indazol-6(2H)-ona; 2-[(2-metilamino)-etil]-5-[(3-aminopropil)-amino]-isoquino-[5,6,7-cd]- -indazol-6(2H)-ona; 2-[(2-metilamino)-etil]-5-[(2-ammoetil)-amino]-isoquino-[5,6,7-cd]-indazol- -6(2H)-ona; 2-[(2-metilamino)-etil]-5-[[2-(metilamino)-etil]-amino]-isoquino-[5,6,7-cd]- -indazol-6(2H)-ona; 2-[(2-metilamino)-etil]-5-[[2-(dimetilammo)-etil]-amino]-isoquino-[5,6,7- -cd]-indazol-6(2H)-ona; 2-metil-5-[[(2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino-[5,6,7-cd]-indazol- -6(2H)-ona, 2-metil-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino-[5?6,7-cd]-indazol-6(2H)- -ona; QUADRO 1
N-N~-b
N.° Y X R 1 C N H 2 C N H 3 c N H 4 c N H 5 c N H 6 N C H 7 N C H 8 N c H 9 N c H 10 N c H 11 C N H 12 c N H 13 c N H 14 c N H 15 c N H 16 N C H 17 N c H 18 N c H 19 N c H 20 N c H 21 C N H 22 c N H 23 c N H 24 c N H 25 c N H 26 c N H 27 c N H 29 c N H 30 c N H 31 N C H 32 N c H 33 c N H 34 c N H 35 c N H 36 c N H 37 c N H 38 N C H 39 N C H 40 N c H 41 N c H 42 N c H 43 C N H 44 N c H _A_
CH2CH2NHCH2CH2OH ch2ch2ch2nh2 ch2ch2nh2 ch2ch2nhch3 CH2CH2N(CH3)2 ch2ch2nhch2ch2oh ch2ch2ch2nh2 ch2ch2nh2 ch2ch2nhch3 CH2CH2N(CH3)2 ch2ch2nhch2ch2oh ch2ch2ch2nh2 ch2ch2nh2 ch2ch2nhch3 CH2CH2N(CH3)2 ch2ch2nhch2ch2oh ch2ch2ch2nh2 ch2ch2nh2 ch2ch2nhch3 CH2CH2N(CH3)2 ch2ch2nhch2ch2oh ch2ch2ch2nh2 ch2ch2nh2 ch2ch2nhch3 CH2CH2N(CH3)2 ch2ch2nhch2ch2oh ch2ch2nh2 ch2ch2nhch3 CH2CH2N(CH3)2 ch2ch2nhch2ch2oh ch2ch2nhch2ch2oh ch2ch2nhch2ch2oh ch2ch2ch2nh2 ch2ch2nh2 ch2ch2nhch3 CH2CH2N(CH3)2 ch2ch2nhch2ch2oh ch2ch2ch2nh2 ch2ch2nh2 ch2ch2nhch3 CH2CH2N(CH3)2 CH2CH2N(CH3)2 CH2CH2N(CH3)2 _B_
CH2CH2NHCH2CH2OH cc cc cc cc
CH2CH2NHCH2CH2OH cc
CC cc cc CH2CH2N(CH3)2 cc cc cc cc CH2CH2N(CH3)2 cc cc cc cc ch2ch2nh2 cc cc cc cc ch2ch2ch2nh2 cc cc cc ch2ch2ch2nh2 ch2ch2nh2 ch2ch2nhch3 cc cc cc cc ch2ch2nhch3 cc cc cc cc ch3 ch3
Pode preparar-se os compostos de acordo com a presente invenção pelo processo descrito no esquema 1 e que envolve a reacção (reacção a) de um composto de fórmula geral (III):
R O Z
(llla) X = N, Y = C
(lllb) X = C, Y = N na qual o símbolo Z representa um grupo OTs (representando o símbolo OTs o grupo p-tolueno-sulfoniloxi) ou um átomo de cloro e o símbolo W representa um átomo de flúor ou de cloro, com a condição de os símbolos Z e W não poderem representar simultaneamente um átomo de cloro, com uma hidrazina de fórmula geral (IV): H2N-NH-B’ (IV) na qual o símbolo B’ tem os significados definidos antes para o símbolo B conforme definido na fórmula geral (I), ou o símbolo B’ representa um grupo que pode ser convertido no grupo B mediante eliminação dos grupos protectores das aminas primárias ou secundárias e eventualmente presentes em B’, para se obter um composto de fórmula geral (II):
II I Ν Ν -- Β’ (Ha) (Hb) X = Ν, Υ = C X = C, Υ = Ν que se faz então reagir (reacção b) com um composto de fórmula geral (V): (V) H2N-A’ na qual o símbolo A’ tem os mesmos significados que o símbolo A conforme definido na fórmula geral (I), ou o símbolo A’ representa um grupo que pode ser convertido em A mediante eliminação dos grupos protectores das aminas primárias ou secundárias eventualmente presentes em A’, para se obter os compostos de fórmula geral (Γ):
II I N N^b·
Quando os símbolos A’ e/ou B’ são diferentes dos símbolos A e/ou B, converte-se os compostos de fórmula geral (Γ) nos compostos de fórmula geral (I) mediante eliminação dos grupos protectores das aminas primárias e/ou secundárias eventualmente presentes em A’ e/ou B\
Quando, se se desejar, se realiza o processo descrito no esquema 1 mediante reacção dos compostos de fórmula geral (Illa), então pode obter-se os compostos de acordo com a invenção de fórmula geral (Ia) na qual o símbolo X representa um átomo de azoto e o símbolo Y representa um átomo de carbono. Como alternativa, se se desejar, fazendo reagir os compostos de fórmula geral (Illb), pode obter-se os compostos de fórmula geral (Ib).
Os grupos protectores das aminas primárias e/ou secundárias eventualmente presentes em A’ e/ou B’ que podem ser utilizados com vantagem para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) são representados por derivados acilo (C1-C3) (de preferência derivados de acetilo), derivados alcoxicarbonilo (C)-C4) (de preferência derivados de terc.-butoxicarbonilo) e por derivados aralquiloxicarbonilo (C7-C10) (de preferência derivados de benziloxicarbonilo).
Numa forma de realização preferida da presente invenção, prepara-se os compostos de fórmula geral (I) mediante reacção de um composto de fórmula geral (ΙΠ’): R O OTs
com uma hidrazina de fórmula geral (IV) para se obter um composto de fórmula geral (II’):
(II')
Faz-se então reagir os compostos de fórmula geral (ΙΓ) com um composto de fórmula geral (V) para se obter um composto de fórmula geral (Γ), fase essa que é seguida pela eliminação dos grupos protectores das aminas primárias e secundárias eventualmente presentes em A’ e/ou B’, para se obter um composto de fórmula geral (I).
Numa outra forma de realização preferida da presente invenção, prepara-se de preferência os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um átomo de carbono e o símbolo Y representa um átomo de azoto mediante reacção de um composto de fórmula geral (III”):
com uma hidrazina de fórmula geral (IV) para se obter um composto de fórmula geral (II”):
Faz-se então reagir os compostos de fórmula geral (II”) com um composto de fórmula geral (V) para se obter um composto de fórmula geral (Γ), passo em que é seguido pela eliminação dos grupos protectores das aminas primárias e secundárias eventualmente presentes em A’ e/ou B’, para se obter um composto de fórmula geral
(I) na qual o símbolo X representa um átomo de carbono e o símbolo Y representa um átomo de azoto.
Pode realizar-se a reacção dos compostos de fórmula geral (III) com as hidrazinas de fórmula geral (IV) mediante aquecimento dos compostos de fórmula geral (III) com uma quantidade estequiométrica de hidrazinas de fórmula geral (IV) ou um excesso de hidrazinas de fórmula geral (IV). Realiza-se habitualmente a reacção no seio de um solvente inerte tal como cloreto de metileno, clorofórmio 1,1,1 -tricloroetano, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, piridina, picolina e as suas misturas, ou se assim se desejar, utilizando o composto de fórmula geral (IV) propriamente dito como solvente, eventualmente na presença de uma base inorgânica tal como um carbonato ou um hidrogeno-carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou uma base orgânica tal como a trialquilamina, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente.
De preferência, realiza-se a reacção no seio de um solvente tal como piridina, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido ou Ν,Ν,Ν’ ,N ’ -tetrametileti lenodiamina, utilizando entre 2 e 10 equivalentes do composto de fórmula geral (IV) por 1 equivalente do composto de fórmula geral (III) e trabalhando a uma temperatura compreendida entre 5°C e 50°C.
Quando, numa forma de realização particular da presente invenção, se faz reagir um composto de fórmula geral (ΙΙΓ) com uma hidrazina de fórmula geral (IV), realiza-se de preferência a reacção com uma razão molar entre os compostos de fórmula geral (III) e os compostos de fórmula geral (IV) compreendida entre Μ 1:1,05 e 1:1,25 e utilizando o tetra-hidrofurano como solvente a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 50°C.
Pode realizar-se a reacção dos compostos de fórmula geral (II) com os compostos de fórmula geral (V) mediante aquecimento dos compostos de fórmula geral (II) com uma quantidade estequiométrica da amina de fórmula geral (V) ou com um excesso da amina de fórmula geral (V). Realiza-se habitualmente a reacção no seio de um solvente inerte tal como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,1,1--tricloroetano, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, pindina, picolina e as suas misturas, ou, se assim se desejar, utilizando o composto de fórmula geral (V) propriamente dito como solvente, eventualmente na presença de uma base inorgânica tal como um carbonato ou um hidrogeno-carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou uma base orgânica tal como uma trialquilamina, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente.
Realiza-se de preferência a reacção no seio de um solvente tal como piridina, clorofórmio ou dimetilsulfóxido, utilizando entre 2 e 10 equivalentes do composto de fórmula geral (V) por 1 equivalente do composto de fórmula geral (II) e trabalhando a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C.
Quando, nos compostos de fórmula geral (F), os símbolos A’ e/ou B’ são diferentes dos símbolos A e/ou B, realiza-se a eliminação do grupo protector das funções amino primárias e/ou secundárias seguindo os processos bem conhecidos dos técnicos da especialidade. Ensinamentos úteis podem ser encontrados em T. W., Wuts, P G M., “Protective Groups in Organic Synthesis”, segunda Edição, John Wiley & Sons, 1991.
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Por exemplo, pode realizar-se a eliminação do grupo protector N-(terc --butoxicarbonilo) mediante tratamento de um composto de fórmula geral (Γ) com um excesso de ácido clorídrico anidro no seio de um solvente tal como um alcanol (C1-C4), diclorometatno, clorofórmio, ou as suas misturas, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente e durante um intervalo de tempo compreendido entre alguns minutos até algumas horas. De preferência realiza-se a reacção no seio de etanol ou de clorofórmio utilizando entre 10 e 20 equivalentes molares de ácido clorídrico anidro a uma temperatura compreendida entre 20°C e 50°, e encontra-se geralmente terminada ao fim de quatro horas.
Os compostos de fórmula geral (IV) são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com processo conhecidos, veja-se por exemplo, J. Med. Chem., ]_, 493, (1964) e J. Het. Chem., 26, 85, (1989).
Os compostos de fórmula geral (V) são conhecidos e encontram-se disponíveis no comércio, ou podem ser preparados de acordo com processos conhecidos. Por exemplo, a preparação de algumas N-(terc.-butoxicarbonil)--alcanodiaminas úteis para a preparação de alguns compostos de acordo com a presente invenção encontra-se descrita em Synth. Comm., 20, 2559, (1990) ou em J. Med. Chem., 33, 97 (1990).
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral (III) na qual Z = OTs [compostos (III’)] por um processo de fases múltiplas, descrito no esquema 2, que envolve as reacçÕes seguintes: (c) a acilação de Friedel e Craft de 1,4-difluorobenzeno com anidridos piridina-3,4-dicarboxílicos (IV) em que o símbolo R* representa um átomo de 1 1
hidrogénio ou um grupo protector apropriado da função hidroxi tal como metoxi ou benziloxi, na presença de A1C13 (110°C, 22 h) que permite obter os ceto-ácidos regioisoméricos de fórmulas gerais (Vila) e (Vllb); (d) a reacção dos cetoácidos de fórmulas gerais (Vila) e (Vllb) com metóxido de sódio no seio de metanol (8,5 h, refluxo) que conduz aos cetoácidos metoxi-substituídos regioisoméricos de fórmulas gerais (VlIIa) e (VlIIb); pode tratar-se os compostos de fórmulas gerais (VlIIa) e (VlIIb) em que o símbolo representa um átomo de hidrogénio como tais na fase seguinte; quando o símbolo Ré não representa um átomo de hidrogénio, purifica-se o composto de fórmula geral (VlIIa) mediante cristalização e faz-se reagir como regioisómero puro; (e) a redução de compostos de fórmula geral (VlIIa) (o símbolo R6 não representa um átomo de hidrogénio) com o par Zn/Cu no seio ácido fórmico aquoso a 75% (15 minutos à temperatura ambiente e depois a 80°C durante 2 horas) que permite obter o composto de fórmula geral (IX); quando o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio, pode separar-se os ácidos de fórmulas gerais (IXa) e (IXb) mediante cromatografia para se obter os regioisómeros puros isolados de fórmulas gerais (IXa) e (IXb); (f) a ciclização do ácido apropriado de fórmula geral (IX) mediante aquecimento de uma suspensão do composto em ácido polifosfónco à temperatura de 110-120°C durante 2 horas permite obter a benzo[g]isoqumolina (X); (g) a oxidação do composto de fórmula geral (X) para se obter a diona correspondente de fórmula geral (XI) com o nitrato de cério e amónio numa mistura de acetonitrilo e água (60°C, 2 h); (h) a eliminação do grupo metoxi da diona de fórmula geral (XI) com cloreto de alumínio em cloreto de metileno (temperatura ambiente 2 h, e depois à temperatura de refluxo durante 1,5 h) para se obter os compostos de fórmula geral (XII) que correspondem a uma mistura de 9-fluoro-6-hidroxi e 9-cloro-6-hidroxi--5,10-dionas (XII) devido à substituição parcial do fluoreto eliminável por meio de A1C13; e (i) a fimcionalização final do grupo hidroxi livre de fórmula geral (XII) por meio de cloreto de tolueno-sulfonilo no seio de piridina à temperatura ambiente, conduz aos compostos desejados de fórmula geral (III) na qual Z = OTs [compostos (III)]; quando 0 símbolo representa um grupo protector da função hidroxi, ele pode ser removido de acordo com métodos bem conhecidos do técnico da especialidade, obtendo-se assim o composto de fórmula geral (III) na qual o símbolo R representa um OH.
Numa forma de realização preferida da presente invenção, realiza-se a preparação dos intermediários de fórmula geral (XI) recorrendo a um processo de fases múltiplas descrito no esquema 3 e que envolve as reacções seguintes: - a ciclização da mistura dos cetoácidos regioisoméricos de fórmulas gerais (Vila) e (Vllb) com óleum a 20% à temperatura de 130-140°C para se obter as 6,9--difluorobenzo [g] isoquinolinas (XIII); - a reacção do composto de fórmula geral (XIII) com um equivalente de metilato de sódio no seio de um solvente tal como metanol para se obter uma mistura de intermediários de fórmula geral (XI) que se separa nos compostos puros individuais de fórmulas gerais (Xla) e (Xlb) mediante a recristalização a partir de um solvente e/ou cromatografia de coluna. Processa-se então os intermediários
puros de fórmulas gerais (Xla) e (Xlb) de acordo com a equação (h) e (i) no esquema 2 e em seguida de acordo com o esquema 1 para se obter os compostos de fórmulas gerais (Ia) e (Ib), respectivamente.
No processo preferido de acordo com a presente invenção que proporciona os compostos de fórmula geral (I) na qual X = C e Y = N, prepara-se as 9-cloro-6--fluorobenzo[g]isoquinolma-5,10-dionas de fórmula geral (III’) pelo processo de fases múltiplas descrito no esquema 4 e que envolve as reacções seguintes: - a litiação do 1-cloro-4-fluorobenzeno com um reagente de alquil-lítio tal como butil-sec-lítio em THF à temperatura de -75°C para se obter o l-lítio-5-cloro--2-flurobenzeno (XIV); - a acilação do l-lítio-5-cloro-2-fluorobenzeno (XIV), gerado in situ de acordo com a fase anterior, com amdridos piridina-3,4-dicarboxílicos (VI) para se obter a mistura de cetoácidos de fórmulas gerais (XVa) e (XVb) que podem ser separados nos compostos puros individuais mediante recristalização a partir de um solvente ou por sublimação; - a redução do ceto-ácido puro de fórmula geral (XVa) com o par Zn/Cu ou zinco em pó em ácido fórmico aquoso a 75% (15 minutos à temperatura ambiente e depois à temperatura de 80°C durante 2 horas), para se obter um composto de fórmula geral (XVI); - a ciclização oxidativa do composto de fórmula geral (XVI) com ácido sulfurico fumante (20-30% SO3, 10’, 130°C) para se obter as 9-cloro-6--fluorobenzo[g] isoquinolina-5,10-dionas de fórmula geral (III”).
Processa-se então os intermediários de fórmula geral (III”) de acordo com 0 esquema 1 para se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual X = C e Y = N.
ACTIVIDADE BIOLÓGICA DOS COMPOSTOS DA INVENCÀO
Realizou-se a avaliação da actividade biológica dos compostos de acordo com a presente invenção in vitro e in vivo seguindo os protocolos desenvolvidos pelo U.S. National Câncer Institute.
Realizou-se a avaliação da actividade citotóxica in vitro dos compostos de acordo com a presente invenção utilizando uma linha de células do adenocarcinoma do cólon humano (Lovo) isolada a partir do nódulo metastático e uma sublinha que exprime a resistência multifármaco. A sublinha é resistente a um número de agentes antitumor, de entre os quais se encontram a doxorubicina, VP-16 e vincristina. Esta sublinha (denominada Lovo/DX) mostra uma acumulação reduzida de doxorubicina e uma sobreexpressão de uma proteína (Grandi, M., Geroni, C., Giuliani, F.C., British J. Câncer, (1986), 54, 515). Ensaiaram-se os compostos de acordo com o ensaio de MTT (Mosman, T. (“Rapid Colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assay”, J. Immunol. Methods, (1983), 65, 55-63; Green, L. M., “Rapid colorimetric assay for cell viability; application to the quantitation of cytotoxic and growth inhibitory lymphokines”, J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257-268) em comparação com a mitoxantrona e a doxorubicina. QUA. 2
Quadro 2
Ciso (pg/ml) composto LOVO LOVO/DX RI o N‘—n^nh1 0,3 5,0 16,7 0 NH*V'S'"NH* N n(CHj), 0,5 22,4 44,8 o nh^N(Ch^ N'—·Ν·^ν<οη5), 0,5 0,9 1,8 MITOXANTRONA 0.04 0.9 22.5 DOXORUBICINA 0.9 66.6 74
De uma maneira geral, os compostos representativos da presente invenção eram mais citotóxicos do que a doxorubicina e tão citotóxicos como a mitoxantrona na linha de células Lovo. Quando se ensaiou a mitoxantrona na linha de células Lovo/DX, descobriu-se um índice de resistência RI (definido para a razão da Ciso para a linha de células resistentes para a Ciso da linha de células sensíveis) elevada da ordem de 22,5, o que é indicativo de que esta sublinha tem uma resistência adquirida à mitoxantrona e à ametrantona. Por outro lado, alguns compostos de acordo com a presente invenção, quando ensaiados na mesma sublinha resistente, não apresentam qualquer resistência cruzada com a mitoxantrona e a ametantrona conforme indicado no Quadro 2. A avaliação in vitro dos compostos representativos 24 24
da presente invenção sugere que os compostos representativos da invenção podem ser úteis a fim de ultrapassar o mecanismo mediado pela resistência multifármaco da resistência ao tumor.
Realizaram-se estudos da actividade biológica in vivo dos compostos representativos da invenção utilizando modelos de leucemia murina P388 e LI210. Injectaram-se por via intraperitoneal (ip) ou intravenosa (iv) células de leucemia murina P388 em murganhos CD2F1. Iniciou-se o tratamento cerca de 24 horas após o transplante do tumor e administraram-se dosagens do fármaco ip (P388 ip/ip) ou iv (P388 iv/iv) de acordo com protocolos previamente estabelecidos, usualmente com 3 dias de intervalo (P388 iv/iv) ou 4 dias de intervalo (p388 ip/ip). Realizaram-se os estudos durante um intervalo de tempo de 60 dias e registou-se os dados de morte para cada animal. Determinou-se a % T/C utilizando o tempo de sobrevivência médio (MST) para cada grupo de acordo com a fórmula % T/C = [(MST tratado) / (MST controlo)] x 100
Os compostos representativos de acordo com a presente invenção foram susceptíveis de aumentar o tempo de sobrevivência de animais tratados significativamente mais do que a mitoxantrona, conduzindo a valores mais elevados de T/C % para dosagens bem toleradas. Além disso, os compostos representativos anteriores de acordo com a presente invenção apresentaram actividade antileucémica ao longo de uma ampla gama de dosagens bem toleradas e, em particular, foram activos para dosagens que eram inferiores à dose tolerada máxima, proporcionando uma indicação para o índice terapêutico mais favorável em comparação com a mitoxantrona. Ζίί
Avaliou-se também a actividade antitumor dos compostos representativos da presente invenção no modelo de leucemia murina L1210.
Injectaram-se por via intraperitoneal (ip) ou por via intravenosa (iv) linhas de células de leucemia L1210 em murganhos CDF1 e iniciou-se o tratamento cerca de 24 horas após o transplante do tumor. Administraram-se dosagens dos fármacos ip (L1210 ip/ip) ou iv (L1210 iv/iv) de acordo com protocolos previamente estabelecidos, utilizando intervalos de 3 dias (LI210 iv/iv) ou 4 dias (L1210 ip/ip). Realizaram-se os estudos durante um intervalo de tempo de 60 dias e registou-se os dados de morte para cada animal. Determinou-se a T/C % utilizando o tempo de sobrevivência médio (MST) para cada grupo de acordo com a fórmula: % T/C [(MST tratado) / (MST controlo)] x 100
De igual modo, neste outro modelo de leucemia, os compostos representativos de acordo com a presente invenção apresentaram uma actividade superior à do fármaco mitoxantrona antitumor usado clinicamente. Como os compostos representativos de acordo com a presente invenção apresentam bons resultados contra modelos in vivo de leucemias murinas P388 e LI210, que são considerados como predictivos de actividade antitumor em seres humanos, espera-se que os compostos descritos na presente memória descritiva funcionem contra leucemias humanas e tumores sólidos sensíveis ao tratamento com antibióticos antitumor.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem, por consequência, ser utilizados como ingredientes activos de composições terapêuticas para induzir a regressão e/ou a paliação de cancros em mamíferos quando administrados em quantidades compreendidas entre cerca de 1 mg e cerca de 0,4 g por quilograma de
peso do corpo. Um regime de dosagem preferido encontra-se compreendido entre cerca de 1 mg e cerca de 50 mg por quilograma de peso do corpo por dia. Pode utilizar-se uma unidade de dosagem de modo que sejam administrados entre cerca de 70 mg e cerca de 3,5 g do composto activo a um indivíduo com cerca de 70 kg de peso do corpo em um intervalo de tempo de 24 horas. Pode ajustar-se a dosagem de modo a ser compatível com outros regimes de tratamento, tais como uma terapia de radiação. A composição farmacêutica pode apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, supositórios, pós liofilizados e soluções para administração intravenosa. A invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes. SÍNTESE DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO Exemplo Preparativo 1 Anidrido do ácido piridina-3,4-dicarboxílico
Aquece-se a refluxo durante duas horas uma mistura de 15,0 g de ácido piridina-3,4-dicarboxílico e 30 ml de anidrido acético. Elimina-se o excesso de anidrido acético mediante destilação e isola-se o anidrido e purifica-se mediante sublimação (123°C a 400 Pa, 3 mm Hg) para se obter o anidrido do ácido piridina--3,4-dicarboxílico sob a forma de um sólido branco (10,1 g). P F : 74-76°C. RMN'H (CDC13): 7,94 (d, 1H); 9,24 (d, 1H); 9,39 (2, 1H).
Exemplo Preparativo 2 Ácido 4-(2,5-difluorobenzoíl)-nicotinico e ácido 3-(2,5-difluorobenzoíl)--isonicotinico ?si
Aquece-se num banho de óleo à temperatura de 110°C durante 22 horas uma mistura de 5,0 g do anidrído do ácido pindina-3,4-dicarboxí lico e 17,5 g de cloreto de alumínio em 1,4-difluorobenzeno (65 ml). Isola-se o 1,4-difluorobenzeno em excesso mediante destilação. Arrefece-se o resíduo com um banho de gelo e extingue-se com 75 ml de água gelada e com 6,3 ml de ácido clorídrico concentrado. Filtra-se o sólido precipitado e seca-se para se obter um mistura a cerca de 4/1 de ácido 4-(2,4-difluorobenzoil)-nicotínico e ácido 3-(2,5-difluorobenzoil)-isonicotínico respectivamente, sob a forma de um pó branco (7,7 g) que pode ser recristalizado a partir de acetomtrilo e água. P.F.: 214-217°C. RMN'H (DMSO-dé): 7,4 (m); 7,5 (m); 7,90 (m); 8,80 (d), 8,90 (d); 9,15 (s). A recristalização de 15,97 g deste material a partir de 360 ml de etanol absoluto permite obter 1,146 g do ácido 3-(2,5-difluorobenzoil)-isonicotínico praticamente puro.
Exemplo Preparativo 3 Ácido 4-(2-metoxi-5-fluorobenzoíl)-nicotínico e ácido 3-(2-metoxi-5--fluorobenzoíl)-isonicotínico
Adiciona-se 14,1 g da mistura de ácido 4-(2,4-difluorobenzoíl)-nicotínico e de ácido 3-(2,5-difluorobenzoíl)-isonicotínico do Exemplo Preparativo 2 a uma solução de metóxido de sódio, preparada mediante adição gradual de 6,8 g de sódio a 140 ml de metanol anidro. Deixa-se reagir a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 8,5 horas e à temperatura ambiente durante a noite. Concentra-se a mistura reaccional até cerca de um terço do seu volume, adiciona-se 100 ml de água e elimina-se o metanol remanescente mediante destilação. Adiciona-se lentamente 25 ml de ácido clorídrico concentrado ao resíduo enquanto se arrefece à temperatura de 10°C e isola-se o precipitado obtido mediante aspiração e lavagem com ácido clorídrico 0,1 N para se obter uma mistura a cerca de 4:1 de ácido 4-(2-metoxi-5--fluorobenzoíl)-nicotínico e ácido 3-(2-metoxi-5-fluorobenzoíl)-isonicotínico (11,31 g)· P.F.: > 230°C. RMNlH (DMSO-dé): 3,40 (s); 3,45 (s); 7,15 (m); 7,37 (d); 7,42-7,63 (m); 7,26 (d); 8,60 (s); 8,83 (d); 9,07 (s), 13,55 (br.s).
Exemplo Preparativo 4 Ácido 4-(2-metoxi-5-fluorobenzil)-nicotínico e ácido 3-(2-metoxi-5-fluorobenzil)--ísonicotínico
Adiciona-se o par zinco-cobre (L. F. Fieser and M. Fieser, Reagentes for Organic Synthesis, Vol. 1, pag. 1292) (1,5 g) a uma suspensão agitada da mistura de ácido 4-(2-metoxi-5-fluorobenzoíl)-nicotínico e ácido 3-(2-metoxi-5-fluorobenzoíl)--isonicotínico do Exemplo Preparativo 3 (1,222 g) em 15 ml de ácido fórmico e 5 ml de água. Decorridos 15 minutos à temperatura ambiente aquece-se a mistura reaccional durante duas horas com um banho de óleo mantido à temperatura de 80°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente filtra-se a mistura reaccional através de um filtro de vidro sinterizado e lava-se homogeneamente os sólidos com 10 ml de ácido fórmico aquoso a 75% e em seguida com 10 ml de acetato de etilo. Concentra-se os filtrados reunidos até cerca de 5 ml, trata-se com 15 ml de ácido clorídrico 0,5 N e extrai-se com acetato de etilo (3 x 20 ml); finalmente satura-se com cloreto de sódio e extrai-se ainda com acetato de etilo/l,2-dimetoxietano 3/1 (2 x 20 ml). Seca-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio anidro e 79 elimina-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo amarelado. Submete-se este material a cromatografía de coluna sobre gel de sílica (eluente: acetato de etilo/metanol/ácido acético desde 96/4/0 até 90/10/1 v/v/v) para se obter o ácido 4-(2-metoxi-5-fluorobenzil)-nicotínico (0,805 g) sob a forma de um sólido branco amarelado. P.F.: > 220°C. RMNlH (DMSO-dé): 3,70 (s, 3H); 4,33 (s, 2H); 6,91-7,12 (m, 3H); 7,21 (d, 1H); 8,61 (d, 1H); 8,97 (s, 1H). A partir da cromatografía de coluna anterior pode também isolar-se algum ácido 3-(2-metoxi-5-fluorobenzil)-isonicotínico.
Exemplo Preparativo 5 9-fluoro-10-hidroxi-6-metoxibenzo[g]isoquinolina
Aquece-se à temperatura de 110-120°C durante duas horas com agitação uma mistura de 0,63 g de ácido 4-(2-metoxi-5-fluorobenzil)-nicotínico e 15 g de ácido polifosfórico. Remove-se o aquecimento e adiciona-se 50 ml de água à mistura reaccional enquanto ainda quente (60°C). Arrefece-se a mistura a 0°C, neutraliza-se com hidróxido de sódio a 20% e deixa-se sob agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas; finalmente extrai-se com metanol a 4% em clorofórmio (4 x 75 ml). Lava-se as fases orgânicas reunidas com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e elimina-se os solventes sob pressão reduzida para se obter a 9-fluoro--10-hidroxi-6-metoxibenzo[g]isoquinolma (0,40 g) sob a forma de um sólido -vermelho púrpura. P.F.: > 210°C (em etanol). ΚίνίΝ'Η (DMSO-dé): 3,87 (s, 3H); 6,70-6,83 (m, 2H); 6,92-7,00 (m, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 12,30 (br.s, 1H). UV (etanol): lambda max. (nm) (Ει«φ) (cm): 539 (204); 398 (513); 378 (452); 266 (1232). IV (KBr): 729, 1245, 1499, 1528, 1620, 1644 e 2838 cm'1.
Exemplo Preparativo 6 9-fluoro-6-metoxibenzo[g]isoquinolina-5,10-diona
Adiciona-se uma solução de nitrato de cério e amónio (CAN; 13,70 g) em 50 ml de água durante 20 minutos a uma suspensão agitada de 9-fluoro-10-hidroxi-6--metoxi-benzo[g]isoquinolina (1,22 g) em acetonitrilo (150 ml). Terminada a adição aquece-se a suspensão obtida à temperatura de 60°C durante duas horas para se obter uma solução límpida escura que se arrefece até à temperatura ambiente e se dilui com 100 ml de água. A seguir à eliminação do acetonitrilo mediante destilação sob pressão reduzida satura-se a fase aquosa com cloreto de sódio e extrai-se com cloreto metileno (3 x 150 ml). Seca-se as soluções orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio anidro e elimina-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/acetato de etilo desde 85/15 até 75/25 v/v) para se obter a 9-fluoro-6--metoxibenzo[g]isoquinolina-5,l 0-diona sob a forma de um sólido castanho-amarelo (0,48 g). P.F.: > 220°C. RMN*H (CDC13): 4,05 (s, 3H); 7,38 (dd, J=3,39, 9,39 Hz, 1H); 7,55 (dd, J= 10,37, 9,39 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=5,09, 0,78 Hz, 1H); 9,07 (d, J=5,09 Hz, 1H); 9,45 (d, J=0,78 Hz, 1H).
Exemplo Preparativo 7 6,9-difluorobenzo[g]isoquinolina-5,10-diona
Aquece-se à temperatura de 140°C, enquanto se adiciona óleum a 20% em quatro porções (13,2 ml cada uma) em intervalos de 20 minutos, uma solução da mistura de ácido 4-(2,5-difluorobenzoíl)-nicotínico e ácido 3-(2,5--difluorobenzoíl)-isomcotínico do Exemplo Preparativo 2 (61,07 g) em 100 mL de óleum em 20%. Após a quarta adição aquece-se mistura durante 20 minutos, arrefece-se então até à temperatura ambiente e extingue-se com uma mistura de 1500 g de gelo, 1500 ml de água e 350 ml de NaOH a 35%. Extrai-se a mistura quatro vezes com cloreto de metileno (1 x 1000 ml seguida por 3 x 500 ml). Lava-se as soluções orgânicas diluídas com água (2 x 1000 ml), seca-se (Na2S04) e elimina-se o solvente mediante evaporação rotativa. Dissolve-se 56,0 g do sólido vermelho escuro assim obtido em THF à ebulição (840 ml) e adiciona-se 8,40 g de carvão descorante. Decorridos 30 minutos filtra-se a mistura enquanto quente e concentra--se o filtrado até 200 ml. Isola-se o precipitado obtido mediante filtração com aspiração para se obter a 6,9-difluorobenzo[g]isoquinolina-5,10-diona (43,00 g). P.F.: 201-203°C. A concentração das águas mães até 70 ml permite obter uma segunda colheita do produto (3,35 g), m.p. 200-202°C.
Exemplo Preparativo 8 9-fluoro-6-metoxibenzo[g]isoquinolina-5,10-diona e 6-fluoro-9-metoxibenzo[g]iso-quinolína-5,10-diona
Prepara-se uma solução de metóxido de sódio sob atmosfera de azoto numa ampola de carga a partir de 97,6 ml de metanol seco e adiciona-se gradualmente 2,024 g de sódio. Quando todo o sódio desapareceu despeja-se a solução gota a gota durante 2 horas e 35 minutos a uma solução agitada de 6,9-difluorobenzo[g]isoqui- pi nolina-5,10-diona do Exemplo Preparativo 7 (19,615 g) em THF anidro (883 ml) à temperatura de 20°C. No final da adição concentra-se a solução até metade do volume por evaporação rotativa e arrefece-se até 18°C durante 30 minutos. Isola-se o sólido que se separa mediante filtração com aspiração e lava-se com THF (100 ml); suspende-se então em 80 ml de água com agitação durante a noite e filtra-se novamente para se obter o sólido A (7,4 g).
Concentra-se a solução mãe de THF até à secura. Suspende-se o sólido obtido em 78 ml de água sob agitação durante 1 hora e filtra-se para se obter o sólido B (12,9 g).
Aquece-se a refluxo durante 30 minutos do sólido A (9,30 g) em 45 ml de cloreto de metileno. Após arrefecimento até à temperatura ambiente isola-se o sólido mediante filtração com aspiração, lava-se com cloreto de metileno (5x3 ml) e seca--se sob vazio à temperatura de 40°C para se obter a 6-metoxi-9-fluorobenzo[g]iso-quinolina-5,10-diona (8,65 g) sob a forma de um composto puro. P.F.: 248-250°C. RMN'H (CDCIj): 4,05 (s, 3H); 7,40 (dd (J=9,39, 3,91 Hz) IH); 7,55 (dd, J=10,37, 9,39 Hz, 1H); 8,00 (dd, J=5,09, 0,78 Hz, 1H); 9,05 (d, J=5,09 Hz, 1H); 9,48 (d, J=0,78 Hz, 1H).
Dissolve-se o sólido B (14,0 g) em 140 ml de cloreto de metileno e elimina--se a porção insolúvel mediante filtração. Aplica-se a solução de cloreto de metileno a uma cromatografia de coluna sobre gel de sílica (630 g), que se elui à pressão ambiente com cloreto de metileno. Quando as bandas cromatográficas amarelas aparecem bem separadas elui-se a coluna com misturas de cloreto de metileno/acetato de etilo desde 10/1 até 8/2, até 1/1 para se obter uma mistura a 94/6 33^^^ (avaliação por HPLC) de 9-metoxi-6-fluorobenzo[g]isoquinolina-5,10-diona e 6--metoxi-9-fluorobenzo[g]-isoquinolina-5,10-diona, respectivamente, (6,50 g). P.F.: 168-170°C.
Exemplo Preparativo 9 a) 9-fluoro-6-hidroxibenzo[g]isoquinolina-5,10-diona e 9-cloro-6-hidroxiben- zo[g]isoquinolina-5,10-diona (mistura a 1/1: reacção em pequena escala)
Agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas sob atmosfera de azoto uma mistura de 9-fluoro-6-metoxibenzo[g]isoquinolina-5,l 0-diona (0,072 g) e 0,112 g de tricloreto de alumínio em 40 ml de cloreto de metileno anidro. Adiciona-se uma outra porção de 0,190 g de cloreto de alumínio e deixa-se reagir a mistura a refluxo durante 1,5 horas e à temperatura ambiente durante a noite. A seguir à adição de 15 ml de salmoura separa-se a fase aquosa e extrai-se com cloreto de metileno (3x5 ml). Seca-se as soluções orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio anidro e elimina--se o solvente mediante destilação sob pressão reduzida para se obter uma mistura a cerca de 1:1 (0,070 g) de 9-fluoro-6-hidroxibenzo[g]isoquinolina-5,10-diona (mancha amarela com movimento mais lento sobre a placa de gel de sílica em cromatografia em camada fina, eluente cloreto de metileno/acetato de etilo a 70/30) e 9-cloro-6- -hidroxibenzo[g]isoquinolina-5,l 0-diona (mancha amarela com movimento mais rápido no sistema cromatográfico anterior) que se utiliza sem purificação ulterior na fase seguinte. A 9-fluoro-6-hidroxibenzo[g]isoquinolina-5,l 0-diona tem o seguinte espectro de RMN'H (CDCIj): 7,38 (dd, 1H); 7,53 (dd, 1H); 8,09 (dd, 1H); 9,15 (d, 1H); 9,57 (d, 1H); 12,56(5, 1H) A 9-cloro-6-hidroxibenzo[g]isoquinolina-5,10-diona tem o seguinte espectro de RMNlH (CDClj): 7,91 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,07 (dd, 1H); 9,13 (d, 1H); 9,58 (d, 1H); 12,95 (s, 1H). b) 9-fluoro-6-hidroxibenzo[g]isoquinolina-5,10-diona e 9-cloro-6-hidroxi-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona (mistura a 9/1: preparação multigrama): Adiciona-se 19,05 g de cloreto de alumínio de uma só vez a uma solução agitada a refluxo de 6-metoxi-9-fluorobenzo[g]isoquinolina-5,10-diona (7,20 g) em 432 ml de cloreto de metileno. Após refluxo durante 4 horas arrefece-se a mistura reaccional e despeja-se em 1300 ml de água. Adiciona-se 200 ml de cloreto de metileno e após agitação durante 10 minutos separa-se a fase orgânica. Satura-se a solução aquosa com NaCl e extrai-se ainda com 3 x 400 ml de cloreto de metileno. Lava-se as soluções orgânicas reunidas com 1 000 ml de salmoura, seca-se e elimina-se o solvente mediante evaporação rotativa. Cristaliza-se 6,5 g do sólido castanho obtido a partir de 65 ml de acetato de etilo/n-hexano a 1/1 para se obter uma mistura a 9/1 (avaliação por ΙΙΜΝΉ) de 9-fluoro-6-hidroxibenzo[g]-isoquinolina-5,10-diona e 9-cloro-6-hidroxibenzo[g]isoquinolina-5,10-diona, respectivamente, (6,00 g). P.F.: fusão parcial a 179-181°C; fusão completa a 193-195°C.
Exemplo Preparativo 10 a) 9-fluoro-6-(p-tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona e 9- -cloro-6-(p-tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona (mistura a 1/1: preparação em pequena escala)
Dissolve-se em 2 ml de piridina anidra a mistura a 1:1 de 9-fluoro-6--hidroxibenzo[g]isoquinolina-5,10-diona e 9-cloro-6-hidroxibenzo[g]isoquinolina- 3 -5,10-diona, do Exemplo Preparativo 9a, (0,060 g) e adiciona-se 0,095 g de cloreto de p-tolueno-sulfonilo. Após agitação à temperatura ambiente durante uma hora, adiciona-se 0,25 ml de trietilamina e prossegue-se a agitação durante mais uma hora. Concentra-se a mistura reaccional até praticamente à secura e distribui-se entre HC1 1 N (4 ml) sulfato de amónio a 20% (6 ml) e 10 ml de acetato de etilo. Separa-se a fase aquosa, extrai-se com acetato de etilo (3x5 ml) e elimina-se. Seca-se as soluções orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se até à secura para se obter uma mistura a cerca de 1:1 (0,095 g) de 9-fluoro-6-(p--tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona e 9-cloro-6-(p-tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]isoquinoliria-5,10-diona que se utiliza sem purificação ulterior na fase seguinte.
Pode obter-se os compostos puros individuais mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica desta mistura (eluente: cloreto de metileno/n--hexano/acetato de etilo desde 50/45/5 até 50/40/10 v/v/v) e têm os seguintes dados analíticos: 9-cloro-6-(p-tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona: P.F. 173-174°C. ΙΙΜΝΉ (CDC13): 2,45 (s, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,50-7,57 (m, 2H); 7,82-7,94 (m, 3H); 9,08 (d, 1H); 9,48 (s, 1H). 9-cloro-6-(p-tolueno-sulfomloxi)-benzo[g]isoquionolina-5,10-diona: P.F.: 180-181°C. RMN'H (CDC13): 2,45 (s, 3H); 7,35 (d, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,78-7,91 (m, 4H); 9,07 (d, 1H); 9,48 (s,lH). Μ b) 9-fluoro-6-(p-tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona e 9-cloro-6-(p-tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona (mistura a 9/1: preparação multigrama):
Adiciona-se 8,20 ml de trietilamina a uma suspensão agitada a 9/1 de 9--fluoro-6-hidroxibenzo[g]isoquinolina-5,10-diona e 9-cloro-6-hidroxibenzo[g]-isoquinolina-5,10-diona, respectivamente, do Exemplo Preparativo 9b (5,53 g) e 8,47 ml de cloreto de p-tolueno-sulfonilo em 166 ml de cloreto de metileno. Deixa-se a solução violeta avermelhada assim obtida à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 1 hora e despeja-se então em 500 ml de água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se ainda a solução aquosa com 100 ml de cloreto de metileno. Seca-se as soluções orgânicas reunidas (Na2S04) e concentra-se até à secura. Suspende-se o sólido obtido em n-hexano (100 ml) durante 1 hora e filtra-se para se obter uma mistura a 9:1 (avaliação por RMN!H) de 9-fluoro-6-(p-tolueno-sulfonilo-xi)-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona e 9-cloro-6-(p-tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]-isoquinolina-5,10-diona, respectivamente, (8,85 g). P.F.: 156-158°C.
Exemplo Preparativo 11 Ácido 3-(5-cloro-2-fluorobenzoíl)-isonicotínico e ácido 4-(5-cloro-2-fluorobenzoíl)--nicotínico
Adiciona-se gota a gota por meio de uma seringa a uma solução agitada de 1 --cloro-4-fluorobenzeno (0,97 g) em THF (70 ml) à temperatura de -75°C sec.-butil--lítio (1,3 M em ciclo-hexano; 6,0 ml) que se mantém sob atmosfera de azoto. Após agitação durante mais 30 minutos, transfere-se a mistura amarela, gota a gota, através de uma cânula encamisada para uma mistura agitada de anidrido do ácido piridina-3,4-dicarboxílico (1,00 g) em THF (100 ml) à temperatura de -78°C sob uma atmosfera de azoto. Deixa-se aquecer a solução amarela pálida até -20°C durante 4 horas. Elimina-se o THF sob pressão reduzida. Dissolve-se o sólido amarelo obtido em 10 ml de água, arrefece-se até 0°C, acidifica-se com HC1 diluído num banho de gelo e isola-se o precipitado resultante mediante filtração. Por aquecimento do sólido branco com 30 ml de acetona, permanece 0,095 g de um material insolúvel que, por análise de RMN'H é uma mistura a 94/4 do ácido 3-(5--cloro-2-fluorobenzoíl)-isonicotínico e do ácido 4-(5-cloro-2-fluorobenzoíl)--nicotínico, respectivamente. P.F.: 289-291°C.
Após centrifugação, elimina-se o sobrenadante e submete-se a evaporação rotativa para se obter cristais de uma mistura a 94/6 (por análise de RMN*H) de ácido 4-(5-cloro-2-fluorobenzoíl)-nicotínico e de ácido 3-(5-cloro-2- -fluorobenzoíl)-isonicotínico, respectivamente (0,947 g). P.F. 236-237°C. A sublimação de 0,025 g desta mistura a 180-205°C/0,5 mm Hg permite obter um sólido branco com uma razão de 98/2 de ácido 4-(5-cloro-2--fluorobenzoíl)-nicotínico e ácido 3-(5-cloro-2-fluorobenzoíl)-isonicotínico, respectivamente (20 mg). Ácido 4-(5-cloro-2-fluorobenzoíl)-nicotinico: RMNlH (CDCI3/CD3OD 9/1): 6,96 (m, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,86 (m, 1H), 8,76 (d, 1H); 9,18 (s, 1H). Ácido 3-(5-cloro-2-fluorobenzoíl)-isonicotínico: RMN'H (DMSO-dé): 7,37 (m, 1H); 7,75 (m, 2H), 7,83 (d, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,90 (d, 1Η).
Exemplo Preparativo 12 Ácido 4-(5-cloro-2-fluorobenzil)-nicotínico
Adicona-se 0,75 g do par zinco-cobre a uma mistura agitada de ácido 4-(5--cloro-2-fluorobenzoíl)-nicotínico e de ácido 3-(5-cloro-2-fluorobenzoíl)--isonicotínico do Exemplo Preparativo 11 (numa base molar de 94/6, 0,60 g) em ácido fórmico a 75%. Agita-se a mistura reaccional exotérmica e efervescente durante 15 minutos antes de se aquecer à temperatura de 80°C durante 2 horas. Após arrefecimento até 40°C, filtra-se a mistura através de uma ampola de vidro sinterizado. Lava-se o sólido com ácido fórmico a 75% (1x5 ml) e com acetato de etilo (2 x 5 ml). Concentra-se a mistura mediante evaporação rotativa até cerca de 2 ml. Dissolve-se o óleo laranja em 3 ml de HC1 0,5 N e extrai-se com acetato de etilo (3 x 10 ml), depois satura-se com NaCl e extrai-se com acetato de etilo/1,2-dimetoxietano (2x5 ml). Seca-se os extractos reunidos com Na2S04 e elimina-se os solventes mediante evaporação rotativa para se obter uma espuma amarela. Recristaliza-se 0,541 g de espuma em 1 ml de acetonitrilo quente para se obter o ácido 4-(5-cloro-2-fluorobenzil)-nicotínico (0,142 g). P.F.: 174-176°C. RMN'H (CDCI3/CD3OD 9/1): 4,43 (s, 2H); 6,79 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,11 (d, 1H); 8,55 (d, 1H); 9,12 (s, 1H).
Exemplo Preparativo 13 9-cloro-6-fluorobenzo[g]isoquinolina-5,10-diona
Adiciona-se ácido sulfurico fumante (30% S03; 0,31 ml) a ácido 4-(5-cloro--2-fluorobenzil)-nicotínico do Exemplo Preparativo 12. Aquece-se rapidamente a mistura escura até 130°C durante 10 minutos num balão equipado com um tubo de secagem cheio com algodão. Após arrefecimento até à temperatura ambiente. extingue-se a mistura reaccional com 3 g de gelo e extrai-se com cloreto de metileno (4x7 ml). Seca-se os extractos reunidos com Na2SC>4 e elimina-se o solvente mediante evaporação rotativa para se obter a 9-cloro-6-fluoro-benzo[g]isoquinolina--5,10-diona sob a forma de um sólido amarelo (0,045 g; rendimento 82%). P.F.: 204-206°C. RMN'H (CDCI3): 7,45 (m, 1H); 7,83 (m, 1H); 7,98 (d, 1H); 9,08 (d, 1H); 9,49 (s, 1H).
Exemplo 1 5-(p-toluenosulfoniloxi)-2-metilisoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona
Dissolve-se a mistura da 1:1 de 9-fluoro-6-(p-tolueno-sulfoniloxi)--benzo[g]iso-quinolina-5,10-diona e de 9-cloro-6-(p-toleuno-sulfoniloxi)-benzo[g]-isoquinolina-5,10-diona do Exemplo Preparativo 10a, (0,041 g) em 2 ml de piridina anidra e adiciona-se uma solução 1M recentemente preparada de N-metil-hidrazina em piridina (0,183 ml). Após agitação durante três horas à temperatura ambiente concentra-se a mistura reaccional até à secura e adiciona-se 5 ml de água, 5 ml de uma solução saturada de NaH2PC>4 e extrai-se várias vezes com 50 ml de cloreto de metileno. Seca-se as soluções orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio anidro e elimina-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/acetato de etilo 90/10 v/v (50 ml), em seguida 75/25 (50 ml), em seguida 60/40 (50 ml) e finalmente 40/60 (50 ml) para se obter a 2-metil-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)-isoquino-[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona. ΚΜΝ’Η (CDCI3): 2,42 (s, 3H); 4,25 (s, 3H); 7,33 (d, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,95 (d, 2H); 8,07 (d, 1H); 8,80 (d, 1H); 9,50 (s, 1H).
Exemplo 2 2-[2-(dimetilamino)-etil]-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)- -ona
Sob atmosfera de azoto adiciona-se uma solução de 2--(dimetilaminoetil)-hidrazina (J. Med. Chem. 7, 493, 1964) (1,86 g) em 0,6 ml de THF anidro durante 30 minutos a uma mistura agitada a 9:1 de 9-fluoro-6-(p--tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona e de 9-cloro-6-(p-tolueno--sulfoniloxi)-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona do Exemplo Preparativo 10b (2,4 g) em THF (24 ml) contendo N,N-di-isopropiletilamina (1,10 ml). Tem lugar uma reacção ligeiramente exotérmica e a temperatura da reacção sobe de 20°C para 25°C. Após uma hora à temperatura ambiente despeja-se a mistura reaccional em 240 ml de água e agita-se a suspensão obtida durante 30 minutos. Separa-se o sólido mediante aspiração, lava-se com água e seca-se à temperatura de 40°C para se obter a 2-[2-(dimetilamino)-etil]-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)-isoquino[8,7,6-cd]indazol--6(2H)-ona (1,44 g). P.F.: 139-141°C. RMN'H (CDCI3): 2,35 (s, 6H); 2,45 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,52 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,95 (d, 2H); 8,10 (d, 1H); 8,80 (d, IH); 9,55 (s, 1H). Exemplo 3 2-[2-(N-butoxicarbonilammo)-etil]-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)-isoquino[8,7,6-cd]- indazol-6(2H)-ona
Prepara-se a 2-(N-terc.-butoxicarbonilaminoetil)-hidrazina mediante reacção da N-t-butoxicarboml-2-cloro-etilamina com hidrazina seguindo um processo adaptado a partir de J. Med. Chem. 7, 493, (1964). Sob atmosfera de azoto adiciona-
-se durante 30 minutos uma solução de (2-N-terc.-butoxicarbonilaminoetil)--hidrazina (9,2 g) em 10 ml de THF anidro a uma mistura agitada a 9:1 de 9-fluoro--6-(p-tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona e de 9-cloro-6-(p--tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona do Exemplo Preparativo 10b (3,0 g) em THF (25 ml) contendo N,N-di-isopropietilamina (1,38 ml). Tem lugar uma reacção ligeiramente exotérmica e a temperatura da reacção sobe de 21°C para 24°C. Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente isola-se o precipitado obtido com aspiração, lava-se com THF/n-hexano 1/1 (15 ml) e seca-se à temperatura de 40°C sob vazio, para se obter a 2-[2-(N-terc.-butoxicarbonilamino)--etil]-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona (1,33 g). P.F : 206-208°C. RMí^H (CDC13): 1,4 (s, 9H); 2,45 (s, 3H); 3,75 (q, 2H); 4,70 (t, 2H); 4,92 (br, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,50 (d, 1H); 7, 75 (d, 1H); 7,95 (d, 2H); 8,09 (d, 1H); 8,78 (d, 1H); 9,50 (s, 1H).
Exemplo 4 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)-isoquino[8,7,6-cd]- indazol-6(2H)-ona
Despeja-se gota a gota uma solução de 2-[(2-hidroxietilamino)-etil]-hidrazina (J. Het. Chem. 26, 85, (1989); 0,179 g) em 0,5 ml de etanol absoluto a uma solução agitada da mistura a 9:1 de 9-fluoro-6-(p-tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]isoquinolina--5,10-diona e de 9-cloro-6-(p-tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona do Exemplo Preparativo 10b (0,200 g) em THF (2,0 ml) contendo trietilamina (0,073 ml). Após agitação durante duas horas à temperatura ambiente adiciona-se uma quantidade adicional de 2-[(2-hidroxietilamino)-etil]-hidrazina (0,179 g) em 0,5 42, ml de etanol absoluto e decorridas mais duas horas concentra-se a mistura reaccional até um volume de cerca de 1 ml. Adiciona-se 20 ml de água e deixa-se a mistura sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. Isola-se o precipitado mediante filtração com aspiração, seca-se sob vazio à temperatura de 40°C e finalmente suspende-se em acetato de etilo à ebulição para se obter a 2-[2-[(2--hidroxietil)-amino]-etil]-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)--ona (0,060 g). P.F.: 131-133°C. RMN'H (DMS0-d6/D20): 2,45 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,40 (s, 1H).
Exemplo 5
Preparação das 2-(aminoalquil)-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)-isoquino[8,7,6-cd]indazol--6(2H)-onas
Utilizando o processo dos exemplos 1-4, obtém-se os compostos seguintes mediante reacção das misturas de 9-fluoro-6-(p-tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]isoqui-nolina-5,10-diona e de 9-cloro-6-(p-tolueno-sulfoniloxi)-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona do Exemplo Preparativo 10, com uma hidrazina substituída escolhida de entre o grupo que consiste em 2-(dietilaminoetil)-hidrazina [J. Med. Chem., 7, 493, (1964)], 3-dimetilaminopropil-hidrazina [J. Het. Chem., 23, 1491, (1986)], 2--aminoetil-hidrazina [J. Het. Chem., 23, 1491, (1986)], 2-(metilaminoetil)-hidrazina, 2-hidroxietil-hidrazina, 3-aminopropil-hidrazina [J. Het. Chem. 23, 1491, (1986)]; 2-[2-(dietilamino)-etil]-5-(p-tolueno-sulfoniIoxi)-isoquiono[8,7,6-cd]indazol-6(2H)--ona, 43 43
2-[3-(dimetilamíno)-propil]-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)-isoquiono[8,7,6-cd]indazol- -6(2H)-ona; 2-[2-(amino)-etil]-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona; 2-[2-(metilamino)-etil]-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)- -ona; 2-[3-(amino)-etil]-5-(p-tolueno-sulfomloxi)-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona. Exemplo 6 5-cloro-2metilisoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona
Adiciona-se gota a gota no decurso de 2 minutos uma solução de metil--hidrazina (0,76 M; 0,021 g) em 0,6 ml de pnidina a uma solução agitada de 9-cloro--6-fluorobenzo[g]isoqumolina-5,10-diona do Exemplo Preparativo 13 em 0,5 ml de piridina arrefecida com um banho de gelo. Aparece um precipitado amarelo na solução escura após 6 minutos. Decorridas 1,3 horas reduz-se a mistura reaccional até metade do seu volume através de uma corrente suave de azoto e extingue-se com 5 g de gelo. Isola-se o precipitado amarelo pálido mediante filtração com aspiração, lava-se com água gelada (2 x 1 ml) e seca-se sob vazio. Purifica-se o sólido amarelo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: clorofórmio/metanol 96/4 v/v) para se obter a 5-cloro-2-metilisoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona (0,033 g; rendimento 71%) sob a forma de um sólido amarelo. P.F.: 244-245°C. RMN'H (CDC13): 4,25 (2, 3H); 7,59 (dd, 2H); 7,92 (d, 1H); 8,84 (d, 1H); 9,55 (s, 1H).
Exemplo 7
Preparação das 2-(aminoalquíl)-5-cloroisoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-onas 44
Utilizando o processo do Exemplo 6 obtém-se os compostos seguintes mediante reacção da 9-cloro-6-fluorobenzo[g]isoquinolina-5,10-diona do Exemplo Preparativo 13 com uma hidrazina substituída escolhida de entre grupo que consiste em (2-N-terc.-butoxicarbonilaminoetil)-hidrazina, 2-(dimetilaminoetil)-hidrazina [J. Med. Chem., 7, 493, (1964)], 2-(dietilaminoetil)-hidrazina [J. Med. Chem., 7, 493, (1964)], 2-[(2-hidroxietilamino)-etil]-hidrazina (J. Het. Chem., 26, 85, (1989)], 3--dimetilaminopropil-hidrazina [J. Het. Chem., 23, 1491, (1986)], 2-amino-etil--hidrazina [J. Het. Chem., 23, 1491, (1986)], 2-(metilaminoetil)-hidrazina, 2--hidroxetil-hidrazina, 3-aminopropil-hidrazina [J. Het. Chem., 23, 1491, (1986)]; 2--[2-(N-terc.-butoxicarbonilamino)-etil]-5-cloroisoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona; P.F.: 226-228°C. RMN'H (CDC13 + CD3OD): 1,30 (s, 9H); 3,58 (t, 2H); 4,63 (t, 2H); 7,54 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,90 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H); 9,40 (s, 1H). 2-[2-(dimetilamino)-etil]-5-cloroisoqumo[5,6,7-cd]mdazol-6(2H)-ona; P.F.: 160-161°C. RMN1H (CDCIj): 2,32 (s, 6H); 2,95 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 7,60 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 8,00 (dd, 1H); 8,88 (d, 1H); 9,60 (s, 1H); 2-[2-(dietilamino)-etil]-5-cloroisoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona; 2-[2-(dietilamino)-etil]-5-cloroisoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona; 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-cloroisoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona; P.F.. 148-152,5°C. RMN*H (CDCI3 + CD3OD): 2,75 (t, 2H); 3,43 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 4,63 (t 2H); 7,55 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,98 (dd, 1H); 8,73 (d, 1H); 9,40 (s, 1H); 2-[3-(dimetilamino)-propil]-5-cloroisoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona;
2-[2-(aminoetil]-5-cloroisoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona; 2-[2-(metilamino)-etil]-5-cloroisoqumo[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona; 2-[2-(hidroxi)-etil]-5-cloroisoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona; 2-[3-(amino)-propil]-5-cloroisoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona.
Exemplo 8 5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-2-metilisoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona
Adiciona-se uma solução 1M de Ν,Ν-dimetiletilenodiamina em piridina (0,10 ml) a uma suspensão agitada de 2-metil-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)--isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona (0,02 g) em 2 ml de piridina anidra. Após agitação à temperatura ambiente durante uma hora aquece-se a mistura reaccional à temperatura de 70°C durante 13 horas enquanto se adicionam outras quantidades de uma solução de Ν,Ν-dimetiletilenodiamina (0,1; 0,05; 0,05 ml) após 2, 4 e 11 horas, respectivamente. Elimina-se a piridina e a Ν,Ν-dimetiletilenodiamina em excesso mediante destilação sob pressão reduzida e distribui-se o resíduo obtido entre CH2C12 (50 ml) e 10 ml de salmoura à qual se adicionou 1 ml de uma solução saturada de NaHC03, Seca-se a solução orgânica sobre Na2S04 anidro e elimina-se o solvente mediante destilação. Purifica-se o resíduo laranja obtido mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: CHCb/MeOH 95/5 (30 ml) seguido por CHCb/MeOH/NHiOH 90/15/0,5 (50 ml) para se obter a 2-metil-5-[[2--(dimetilammo)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona (0,011 g) sob a forma de um sólido cor laranja avermelhado. P.F.: 208-215°C (dec.). RMN*H (CDClj): 2,40 (2, 3H); 2,75 (t, 2H); 3,57 (q, 2H); 4,25 (s, 3H); 6,97 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,79 (d, 1H); 9,30 (br.t, 1H); 9,62 (d, 1H).
4
Exemplo 9 2-[2-(dimetilamino)-etil]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]- indazol-6(2H)-ona
Aquece-se à temperatura de 80°C durante 1 hora e 30 minutos sob atmosfera de azoto uma solução de 2-[2-(dimetilamino)-etil]-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)--isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona do Exemplo 2 (0,463 g) e 2- -(dimetilamino)-etilamina (0,80 ml) em 4,63 ml de piridina anidra. Concentra-se então a solução até à secura e distribui-se o resíduo escuro obtido entre 30 ml de salmoura e acetato de etilo (4 x 25 ml). Seca-se as soluções orgânicas reunidas sobre Na2S04 e concentra-se até cerca de 3 ml. Após adição de 12 ml de n-hexano e agitação durante uma hora isola-se o precipitado mediante filtração com aspiração e seca-se à temperatura de 40°C sob vazio para se obter a 2-[2-(dimetilamino)-etil)]-5--[[2-dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona (0,23 g). P.F.: 150-152°C. RMNlH (CDC13): 2,32 (s, 6H); 2,40 (s, 6H); 2,70 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,60 (q, 2H); 4.65 (t, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,80 (d, 1H); 9,30 (br, 1H); 9.65 (s, 1H).
Exemplo 10 2-[2-(N-terc.-butoxicarbonilamino)-etil]5-[[2-(N-terc.-butoxicarbonilamino)-etil]- -amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona
Aquece-se à temperatura de 80°C uma suspensão de 2-[2-(N-terc --butoxicarbomlamino)-etil]-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)-isoquino-[8,7,6-cd]indazol--6(2H)-ona do Exemplo 3 (0,535 g) e N-(terc.-butoxicarbonil)-etilenodiamina (preparada de acordo com Synt. Comm., 20, 2559, (1990); 1,12 g) em 5,35 ml de piridina anidra. Mantém-se a solução escura obtida a esta temperatura durante 5 horas, depois concentra-se até à secura e distribui-se entre 30 ml de salmoura e 2+x 25 ml de acetato de etilo. Separa-se o sólido laranja amarelo insolúvel na mistura bifásica mediante filtração com aspiração e seca-se à temperatura de 40°C sob vazio (0,43 g).
Purifica-se 0,60 g deste material mediante cromatografia de coluna (Si02, eluente cloreto de metileno/metanol desde 90/10 até 70/30 v/v). Reúne-se as ffacções que contêm o produto e concentra-se até cerca de 20 ml e separa-se a 2-[2--(N-terc.-butoxicarbonilamino)etil]-5-[[2-(N-terc.-butoxicarbonilamino)-etil]-ami-no]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona sob a forma de cristais vermelho-laranja (0,45 g). P.F.: 211-213°C. RMN^ (CDCfi/DMSO-d^ 9/1): 1,3 (s, 9H); 1,4 (s, 9H); 3,32 (q, 2H); 3,58 (m, 4H); 4,58 (t, 2H); 6,20 (br, 1H); 6,40 (br, 1H); 7,05 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,65 (d, 1H); 9,20 (br, 1H); 9,49 (s, 1H).
Exemplo 11 2-[2-(N-terc.-butoxicarbonilamino)-etil]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino- [8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona
Aquece-se à temperatura de 80°C uma suspensão de 2-[2-(N-terc.--butoxicarbomlamino)-etil]-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)-isoquino-[8,7,6-cd]indazol--6(2H)-ona (0,056 g) e 2-(dimetilamino)-etilamina (0,080 ml) em 0,50 ml de piridina anidra. Mantém-se a solução escura obtida a esta temperatura durante 1 hora e depois deixa-se à temperatura ambiente durante a noite. Separa-se o precipitado escuro obtido mediante filtração com aspiração e purifica-se mediante cromatografia
de coluna (S1O2, eluente acetato de etilo e em seguida cloreto de metileno/metanol 9/0,5 v/v) para se obter a 2-[2-(N-terc.-butoxicarbonilamino)-etil]-5-[[2--(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]índazol-6(2H)-ona (0,024 g) sob a forma de um sólido vermelho-laranja. P.F.: 225-227°C (a partir de cloreto de metileno). RMN*H (CDCI3): 1,43 (s, 9H); 2,40 (s, 6H); 2,7 (t, 2H); 3,55 (q, 2H); 3,78 (m, 2H); 4,65 (t, 2H); 5,23 (br.m, 1H); 6,87 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 8,28 (dd, 1H); 8,76 (d, 1H); 9,6 (s, 1H).
Exemplo 12
Isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-onas
Seguindo os processos dos Exemplos 8-11, prepara-se os compostos seguintes mediante reacção de 2-[2-(dimetilamino)-etil]-5-(p-tolueno-sulfoniloxi)--isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona do Exemplos 2, 2-[2-(N-terc.- -butoxicarbomlamino)-etil]-5-(p-tolueno-sulfomloxi)-isoquino[8,7,6-cd]indazol--6(2H)-ona do Exemplo 3 ou 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-(p-tolueno--sulfoniloxi)-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona do Exemplo 4 com a amina escolhida apropriadamente: 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-(2-hidroxietil]-amino]-etil]-amino]-isoquino- [8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona; RMN'H (CDCI3): 3,25 (m, 6H); 3,61 (t, 4H); 3,71 (m, 4H); 3,98 (q, 2H); 4,65 (t, 2H); 5,31 (br, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,83 (d, 1H); 9,30 (br, 1H); 9,69 (s, 1H). 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[3-(amino)-propil]-amino]-isoquino-[8,7,6cd]-rndazol -6(2 H)-ona,
2-[2-[(N-terc.-butoxicarbonilaniino)-etil]-5-[[2-(2-hidroxietil]-amino]-etil]-amino]- -isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona; RMN'H (CDCIj + CD3OD): 1,45 (s, 9H); 3,18 (m, 4H); 3,73 (q, 2H); 3,80 (m, 4H); 4,67 (t, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,25 (dd, 1H); 8,75 (d, 1H); 9,60 (s, 1H). 2-[2-(dimetilamino)-etil]-5-[[2-(2-hidroxietil]-amino]-etil]-amino]-isoquino[8,7,6--cd]-indazol-6(2H)-ona; RMN'H (CDCI3): 2,30 (s, 6H); 2,91 (m, 4H); 3,08 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,75 (m, 2H); 4,60 (t, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,25 (dd, 1H); 8,75 (d, 1H); 9,45 (br, 1H), 9,60 (s, 1H). 2-[2-(dimetilamino)-etil]-5-[[2-(amino)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol- -6(2H)-ona; RMN'H (CDC13 + CD3OD): 2,30 (s, 6H); 2,95 (t, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,58 (t, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,18 (dd, 1H); 8,66 (d, 1H); 9,51 (s, 1H). Exemplo 13 5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-2-metilisoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona
Adiciona-se 5-cloro-2-metilisoquino[5,6,7-cd]mdazol-6(2H)-ona do Exemplo 6 (0,013 g) a 2-(dimetilamino)-etilamina (0,34 ml). Aquece-se rapidamente a refluxo durante 1 hora a mistura amarela. Elimina-se a diamina em excesso a partir da solução laranja através de uma corrente suave de azoto. Purifica-se a mistura laranja obtida mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica com uma eluição gradiente (1% de metanol/clorofórmio (25 ml), 2% de metanol/clorofórmio (25 ml), 4% de metanol/clorofórmio (25 ml), 8% de metanol/clorofórmio (25 ml), 12% de metanol/clorofórmio (25 ml), 16% de metanol/clorofórmio (25 ml), 24% de metanol/clorofórmio (50 ml) para se obter a 5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-2- 51 -metilisoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona (0,010 g) sob a forma de um sólido laranja avermelhado. P.F.: 212-216°C. RMN'H (CDClj): 2,36 (s, 6H); 2,69 (t, 2H); 3,54 (q, 2H); 4,21 (s, 3H); 6,91 (d, 1H); 7,54 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,79 (d, 1H); 9,19 (br, 1H); 9,67 (s, 1H).
Exemplo 14 2-[2-(dimetilamino)-etil)]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino[5,6,7-cd]- indazol-6(2H)-ona
Sob atmosfera de azoto adiciona-se N,N-dimetiletilenodiamina (1,79 ml) a uma solução agitada de 2-[2-(dimetilamino)-etil]-5-cloroisoquino[5,6,7-cd]indazol--6(2H)-ona (0,539 g) em 6,80 ml de piridina e aquece-se a solução resultante à temperatura de 80°C durante 12 horas. Elimina-se a piridina e a N,N--dimetiletilenodiamina em excesso por evaporação rotativa e purifica-se o resíduo obtido mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo em primeiro lugar com cloreto de metileno, em seguida com cloreto de metileno/metanol a 95/5 e finalmente com cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado desde 95/5/0,5 até 95/5/1 v/v/v. Reúne-se as fracções que contêm o produto amarelo desejado e evapora-se os solventes no evaporador rotativo. Cristaliza-se 0,529 g do resíduo obtido em éter diisopropílico para se obter a 2-[2-(dimetilamino)-etil)]-5-[[2--(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona sob a forma de um pó amarelo (0,291 g). P.F.: 110-111°C. 5 RMN*H (CDCI3): 2,31 (s, 6H); 2,38 (s, 6H); 2,71 (t, 2H); 2,92 (t, 2H); 3,55 (q, 2H); 4,65 (t, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 8,10 (dd, 1H); 8,83 (d, 1H); 9,30 (br.t., 1H); 9,71 (s, 1H).
Exemplo 15
Isoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-onas
Utilizando os processos dos Exemplos 13 ou 14, prepara-se os compostos seguintes mediante reacção de 2-[2-N-terc.-butoxicarbonilamino)-etil]-5-cloroiso-quino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona, 2-[2-(dimetilamino)-etil]-5-cloroisoquino[5,6,7--cd]indazol-6(2H)-ona, ou 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-cloroisoquino[5,6,7--cd]indazol-6(2H)-ona do Exemplo 7: 2-[2-(N-terc.-butoxicarbonilamino)-etil]-5-[[2-(N-terc.-butoxicarbonilamino)-etil]- -amino]-isoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona; P.F.. 211-213°C. RM^H (CDCI3): 1,40 (s, 9H); 1,46 (s, 9H); 3,55 (q, 2H); 3,65 (q, 2H); 3,77 (q, 2H); 4,69 (t, 2H); 5,55 (br, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,93 (dd, 1H); 8,70 (d, 1H); 9,10 (br.t, 1H); 9,38 (s, 1H). 2-[2-(N-terc.-butoxicarbonilamino)-etil]-5-[[2-(amino)-etil]-amino]-isoquino[5,6,7- -cd]-indazol-6(2H)-ona; (reacção realizada à temperatura de 50°C no seio de DMSO como solvente) P.F.: 221-222°C. RMN‘H (CDCI3): 1,43 (s, 9H); 3,13 (t, 2H); 3,58 (q, 2H); 3,75 (q, 2H); 3,67 (t, 2H); 5,05 (br, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,05 (dd, 1H); 8,60 (d, 1H); 9,30 (br, 1H); 9,75 (s, 1H). 2-[2-(N-terc.-butoxicarbonilamino)-etil]-5-[[2-(2-hidroxietil]-amino]-etil]-amino]- isoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona; RMN‘H (CDCI3 + CD3OD): 1,48 (s, 9H); 3,25 (m, 4H); 3,74 (q, 2H); 3,80 (m, 4H); 4.68 (t, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 8,09 (dd, 1H); 8,80 (d, 1H); 9,75 (s, 1H). 2-[2-(N-terc.-butoxicarbonilammo)-etil]-5-[[2-dimetilammo)-etil]-amino]-isoquino-[5,6,8-cd]indazol-6(2H)-ona; RMN!H (CDCI3): 1,44 (s, 9H); 2,31 (s, 6H); 2,75 (t, 2H); 3,68 (q, 2H); 3,75 (q, 2H); 4.68 (t, 2H); 5,10 (br.m., H); 7,03 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,85 (d, IH); 9,33 (br.t., 1H); 9,71 (s, 1H). 2-[2-(dimetilamino)-etiI]-5-[[2-[(2-hidroxietiI]-amino]-etil]-amino]-isoquino-[5,6,7- -cd]-indazol-6(2H)-ona; RMN'H (CDCI3 + CD3OD): 2,40 (s, 6H); 2,95 (t, 2H); 3,23 (m, 4H); 3,82 (m, 4H); 4,70 (t, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,13 (dd, 1H), 8,85 (d, 1H); 9,70 (s, 1H). 2-[2-(dimetilammo)-etil]-5-[[2-(amino)-etil]-amino]-isoquino[5,6,7-cd]indazol--6(2H)-ona; RMN‘H (CDCI3): 2,39 (s, 6H); 2,95 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,68 (q, 2H); 4,68 (t, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,12 (dd, 1H); 8,85 (d, 1H); 9,33 (br.t., 1H); 9,72 (s, 1H). 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-(2-hidroxietil]-amino]-etil]-amino]-isoquino-[5,6,7-cd] indazol-6(2H)-ona; P.F.. 148-151°C. RMN'H (D20): 2,75 (m, 6H); 2,95 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,70 (m, 4H); 4,05 (m, 2H); 6,10 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,95 (d, 1H). 2-[2-[(2-hidroxietil)-ammo]-etil]-5-[[2-(amino)-etil]-amino]-isoquino-[5,6,7-cd]-indazol-6(2H)-ona; 54 RMN'H (CDCI3 + CD3OD): 2,97 (t, 2H); 3,30 (m, 4H); 3,68 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4.66 (t, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 8,10 (dd, 1H); 8,83 (d, 1H); 9,76 (s, 1H). 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[3-(ammo)-propil]-amino]-isoqumo-[5,6,7-cd]-indazol-6(2H)-ona, ΪΙΜΝΉ (CDC13 + CD3OD): 2,09 (m, 2H); 2,57 (t, 2H); 3,30 (m, 4H); 3,53 (t, 2H); 3.82 (t, 2H), 3,82 (t, 2H); 4,66 (t, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,05 (dd, 1H); 8,80 (d, 1H); 9,68 (s, 1H). 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-(metilammo)-etil]-ammo]-isoquino-[5,6,7- -cd]-indazol-6(2H)-ona; RMN'H (CDCI3 + CD3OD): 2,48 (s, 3H); 2,83 (t, 2H); 3,28 (m, 4H); 3,58 (t, 2H); 3.83 (t, 2H); 4,67 (t, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,03 (dd, 1H); 8,80 (d, 1H); 9.67 (s, 1H). 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino-[5,6,7--cd] -indazol-6(2H)-ona; ΙΙΜΝ'Η (CDC13 + CD3OD): 2,31 (s, 6H); 2,72 (t, 2H); 3,33 (m, 4H); 3,57 (t, 2H); 3,87 (t, 2H); 4,71 (t, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 8,09 (dd, 1H); 8,81 (d, 1H); 9,70 (s, 1H). 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2“(N-terc.-butoxicarbonilamino)-etil]-ainmo]- isoquino[5,6,7-cd]mdazol-6(2H)-ona; RMN'H (CDCI3 + CD3OD): 1,41 (s, 9H); 3,29 (m, 4H); 3,56 (t, 2H); 3,79 (t, 2H); 3.83 (t, 2H); 4,68 (t, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,08 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H); 9.68 (s, 1H).
Exemplo 16
Eliminação do grupo protector t-butoxicarbonilo
Sob atmosfera de azoto despeja-se gota a gota uma solução etanólica de HC1 anidro (5N; 0,40 ml) em uma suspensão agitada de 2-[2-(N-terc- -butoxicarbonilarnino)-etil]-5-[[2-(N-terc.-butoxicarbonilamino)-etil]-amino]-isoqui-no-[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona do Exemplo 10 (0,104 g) em 2,1 ml de etanol absoluto. Observa-se uma dissolução inicial do material de partida seguida pela precipitação de um sólido vermelho escuro durante a adição do HC1 etanólico. Volta a dissolver-se este sólido em etanol absoluto e aquece-se a solução até 40°C durante 2 horas e 30 minutos. Observa-se a formação gradual de um precipitado vermelho--amaranto durante o aquecimento. Após arrefecimento até à temperatura ambiente adiciona-se 10 ml de éter dietílico e isola-se o precipitado mediante filtração com aspiração sob atmosfera de azoto, para se obter o tricloridrato de 2-[2-(amino)-etil]--5-[[2-(amino)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona (0,070 g). P.F.: 247-250°C. RMI^H (D20): 3,40 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,87 (t, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,04 (dd, 1H), 8,62 (d, 1H); 9,10 (s, 2H). UV (H20): λ™* (E]»0) = 230 nm (650 cm); 240 nm (555 cm); 370 nm (244 cm); 591 nm (342 cm).
Exemplo 17
Seguindo o processo do Exemplo 16, prepara-se os compostos seguintes sob a forma do sal tricloridrato a partir dos derivados apropriados N-terc --butoxicarbonílicos dos Exemplos 11, 12, 14 ou 15: 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-(amino)-etil]-amino]-isoquino-[8,7,6-cd]- indazol-6(2H)-ona; 56 RMN!H (D20): 3,07 (t, 2H); 3,39 (m, 4H); 3,69 (t, 2H); 3,88 (t, 2H); 4,83 (t, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,33 (dd, 1H); 8,78 (d, 1H); 9,15 (s, 1H). 2-[2-(ammo)-etil]-5-[[2-(2-hidroxietil)-amino]-etil]-ammo]-isoqnino-[8,7,6-cd]- indazol-6(2H)-ona; RMN*H (D20): 3,28 (t, 2H); 3,31 (m, 4H); 3,85 (m, 4H); 4,90 (t, 2H); 7,03 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,72 (d, 1H), 9,77 (s, 1H). 2-[2-(ammo)-etil]-5-[[(2-(dimetilammo)-etil]-amino]-isoquino-[8,7,6-cd]indazol- -6(2H)-ona; P.F.: 224°C (dec.). ΚΜΝ^ (D20): 3,00 (s, 6H); 3,60 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,07 (t, 2H); 4,07 (t, 2H); 4,93 (t, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,43 (dd, 1H); 8,77 (d, 1H); 9,43 (s, 1H). UV (HC1 0,1 N): λ^,χ (Ei%) = 236 nm (485 cm); 382 nm (205 cm); 507 nm (232 cm). 2-[2-(ammo)-etil]-5-[[2-[(ammo)-etil]-ammo]-isoqumo[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona; P.F.: > 260°C. RMN‘H (D20): 3,42 (t, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,00 (t, 2H); 5,05 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,62 (d, 1H); 8,87 (d, 1H); 9,55 (s, 1H). UV /HC1 0,1 N): λ^χ (Eln) = 245 nm (622 cm); 275 nm (181 cm); 351 nm (258 cm); 472 nm (327 cm); 494 nm (353 cm). 2-[2-(amino)-etil]-5-[[2-(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]-isoquino[5,6,7-cd]- indazol-6(2H)-ona; 2-[2-(amino)-etil]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino[5,6,7-cd]indazol- -6(2H)-ona,
Exemplo 18
Dimaleato de 2-[2-(dimetilanúno)-etil]-5-[[2-(amino)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6--cd]-indazol-6(2H)-ona
Adiciona-se uma solução de 0,030 g de ácido maleico em 0,4 ml de etanol absoluto a uma solução agitada de 2-[2-(dimetilamino)-etil]-5-[[2-(amino)-etil]--amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona do Exemplo 12 (0,030 g) em 1,5 ml de etanol absoluto mantido à temperatura de 50°C. Terminada a adição mantém-se a mistura reaccional à temperatura de 50°C durante 3 minutos e deixa-se em seguida arrefecer até à temperatura ambiente. Decorrida uma hora filtra-se o material cristalino vermelho-amaranto que se separa, lava-se com etanol e seca-se sob vazio à temperatura de 40°C para se obter o dimaleato de 2-[2-(dimetilamino)-etil]-5--[[2-(amino)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona (0,029 g). P.F.: 175-175,5°C. RMN*H (D20): 3,00 (s, 6H); 3,40 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 4,90 (t, 2H); 6,00 (s, 4H); 7,00 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,55 (d, 1H); 9,00 (s, 1H). UV (HC10,1N): λ™, (E1%) = 236 nm (436 cm); 382 nm (169 cm); 507 nm (190 cm). Exemplo 19
Seguindo o processo do Exemplo 18, prepara-se os seguintes sais maleato mediante salificação das isoquinoindazol-6(2H)-onas apropriadas com ácido maleico:
Dimaleato de 2-[2-(dimetilamino)-etil)]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino-[8,7,6-cd] indazol-6(2H)-ona P.F.. 189-191 °C. yj 58 RMN‘H (DMSO-dé): 2,88 (s, 12H); 3,37 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,95 (q, 2H); 5,01 (t, 2H); 6,00 (s, 4H); 7,38 (d, 1H); 8,20 (dd, 1H); 8,85 (d, 1H); 9,20 (br.t., 1H); 9,55 (s, 1H). UV (H20): (Ei%) = 368 nm (154 cm); 469 nm (206 cm); 490 nm (211 cm).
Dimaleato de 2-[2-(dimetilamino)-etil)]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino-[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona P.F.: 142-146°C. ΚΜΝ'Η (D20): 3,00 (s, 6H); 3,05 (s, 6H); 3,60 (t, 2H); 3,92 (t, 2H); 4,08 (t, 2H); 5,07 (t, 2H); 6,15 (s, 4H); 7,20 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,75 (d, 1H); 9,30 (s, 1H). UV (H20): λ,,ωχ (Ei%) = 292 nm (108 cm); 352 nm (133 cm); 476 nm (215 cm). Dimaleato de 2-[2-(dimetilammo)-etil)]-5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]--isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona P.F.: 156-157°C. RMN‘H (D20): 3,05 (s, 6H); 3,30 (m, 2H); 3,54 (t, 2H); 3,88 (m, 4H); 4,03 (t, 2H); 4,96 (t, 2H); 6,00 (s, 4H); 7,00 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 8,53 (d, 1H); 9,05 (s, 1H). UV (H20): ^ax (Ei%) = 368 nm (1057 cm); 491 nm (210 cm).

Claims (12)

  1. Reivindicações 1. Composto de fórmula geral (I):
    na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; um dos símbolos X e Y representa um átomo de carbono e o outro um átomo de azoto, com a condição de quando o símbolo Y representa um átomo de azoto, o símbolo R representa um átomo de hidrogénio; os símbolos A e B são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo alquilo C1-C10 ou femlalquilo; alquilo C2-C10 comportando um ou dois substituintes escolhidos de entre o grupo que consiste em ORi e NR2R3; alquilo C2--Cio interrompido por um ou dois átomos de oxigénio ou por um grupo de fórmula geral -NR4-, e o referido grupo alquilo C2-Ci0 encontra-se eventualmente substituído por um ou dois grupos hidroxi (OH) ou NR2R3; o símbolo Rt representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CrC6, fenilo, fenilaquilo, -S(02)R5, alquilo C2-C6 eventualmente substituído por um grupo de fórmula geral NR2R3; os símbolos R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Q-Cio, femlalquilo, fenilo, alquilo C2-C)0 substituído por um ou dois grupos hidroxi (OH), ou os símbolos R2 e R3 considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um anel etilenimina ou um anel heterocíclico aromático ou não aromático pentagonal ou hexagonal que contém eventualmente outros heteroátomos tais como enxofre, oxigénio ou azoto; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-Cl0, hidroxialquilo C2-Cl0, alquilo C2-Cto substituído por NR2R3, femlaquilo, fenilo; o símbolo R5 representa um grupo alquilo CpCio ou fenilaquilo; em que o grupo fenilo significa anéis fenilo que podem conter eventualmente um ou dois substituintes escolhidos de entre grupos alquilo C1-C4, CF3, átomos de halogéneo, grupos nitro, amino, acetilamino, formilamino, dimetilamino, dietilamino, hidroxi, metoxi e etoxi, e em que o símbolo fenilalquilo representa de preferência um grupo benzilo e 4--metoxi-benzilo, encontrando-se os compostos de fórmula geral (I) sob a forma de bases livres ou de sais com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o referido anel heterociclico é escolhido de entre o grupo que consiste em 1-imidazolilo, 1-pirrolilo, 1-tetra-hidropirrolilo, 1-pirazolilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, l-(4--metil)-piperazinilo e 1 -(4-benzil)-piperazinilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação l em que o símbolo Y representa um átomo de carbono e o símbolo X representa um átomo de carbono.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo Y representa um átomo de azoto e o símbolo X representa um átomo de azoto.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que 0 símbolo R representa um átomo de hidrogénio e os símbolos A e B são escolhidos, cada um, independentemente, de entre o grupo que consiste em: -(CH2)p-NH2, em que o símbolo p representa o número inteiro 2 ou 3; -(CH2)p-NR2R3 em que o símbolo p tem os significados definidos antes e os símbolos R2 e R3 representam, cada um, um grupo metilo; -(CH2)p-NR2R3 em que o símbolo p tem os significados definidos antes e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R3 representa um grupo metilo; -(CH2)p-OH em que o símbolo p tem os significados definidos antes; -(CH2)p-NH-(CH2)q-OH em que os símbolos p e q representam, cada um, independentemente, um número mteiro escolhido de entre o grupo que consiste em 2 ou 3.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 escolhido de entre o grupo que consiste em 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona; 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[(3-aminopropil)-amino]-isoquino[8,7,6-cd]- indazol-6(2H)-ona; 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[(2-amino)-etil)-amino]-isoquino[8,7,6-cd]- indazol-6(2H)-ona, 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-(metilamino)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6- -cd]-indazol-6(2H)-ona; 2-[2-[(2~hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino-[8,7,6- -cd]-indazol-6(2H)-ona; 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]- -isoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona; 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[(3-aminopropil)-amino]-isoquino[556,7-cd]- indazol-6(2H)-ona; 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[(2-aminoetil)-amino]-isoquino[5,6,7-cd]- indazol-6(2H)-ona; 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-(metilamino)-etil]-amino]-isoquino[5,6,7- -cd]indazol-6(2H)-ona; 2-[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino[5,6,7- -cd]-indazol-6(2H)-ona; 5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]-2-[2-(dimetilamino)-etil]-isoquino-[8,7,6- -cd]-indazol-6(2H)-ona, 5-[(3-aminopropil)-ammo]-2-[2-(dimetilamino)-etil]-isoquino[8,7,6-cd]indazol- -6(2H)-ona, 5-[(2-aminoetil)-amino]-[2-[2-(dimetilamino)-etiI]-isoquino[8,7,6-cd]mdazol-6(2H)- -ona; 5-[[2-(metilamino)-etil]-amino]-2-[2-(dimetilamino)-etil]-isoquino[8,7,6-cd]-indazol -6(2H)-ona; 5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-2-[2-(dimetilamino)-etil]-isoquino[8,7,6-cd]- indazol-6(2H)-ona; 5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]-2-[2-(dimetilamino)-etil]'isoquino-[5,6,7- -cd]-mdazol-6(2H)-ona; 5-[(3-aminopropil)-ammo]-2-[2-(dimetilamino)-etil]-isoquino[5,6,7-cd]indazol- -6(2H)-ona; 5-[(2-ammoetil)-amino]-[2-(dimetilamino)-etil]-isoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)- 5-[[2-(metilamino)-etil]-amino]-2-[2-(dimetilamino)-etil]-isoqumo[8,7,6-cd]- indazol-6(2H)-ona; 5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-2-[2-(dimetilammo)-etil]-isoquino[5,6,7-cd]- indazol-6(2H)-ona, 2-[2-aminoetil]-5-[[2-[(2-hidroximetil)-amino]-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]- indazol-6(2H)-ona, 2-[2-aminoetil]-5-[(3-aminopropil)-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona; 2-[2-ammoetil)-5-[(2-aminoetil)-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona; 2-[2-aminoetil]-5-[[2-(metilamino)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)- -ona, 2-[2-aminoetil]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)- -ona; 2-[3-aminopropil)-5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]- indazol-6(2H)-ona; 2-[3-aminopropil]-5-[(3-ammopropil)-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazoI-6(2H)-ona; 2-[3-aminopropil]-5-[(2-ammo)-etil)-ammo]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)-ona; 2-[3-aminopropil]-5-[[2-(metilamino)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)- -ona; 2-[3-aminopropil]-5-[[2-(dimetilammo)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol- -6(2H)-ona; 5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]-2-[3-aminopropil]-isoquino[5,6,7-cd]- mdazol-6(2H)-ona, 5-[[2-[(2-hidroxxetil)-amino]-etil]-amino]-2-[2-aininoetil]-isoquino[5,6,7-cd]- indazol-6(2H)-ona,
    2-[(2-metilamino)-etil]'5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]-isoquino[8,7,6- -cd]indazol-6(2H)-ona; 2-[(2-metilamino)-etil]-5-[(3-aminopropil)-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)- -ona; 2-[(2-metilamino)-etil]-5-[(2-aminoetil)-amino]-isoquino[8,7,6-cd]indazol-6(2H)- -ona; 2-[(2-metilamino)-etil]-5-[[2-metilamino)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]-indazol- -6(2H)-ona; 2-[(2-metilamino)]-etil]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino[8,7,6-cd]- indazol-6(2H)-ona, 2-[(2-metilammo)-etil]-5-[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-etil]-amino]-isoquino[8,7,6- -cd]indazol-6(2H)-ona; 2-[(2-metilamino)-etil]-5-[(3-aminopropil)-amino]-isoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)- -ona; 2-[(2-metilamino)-etil]-5-[(2-aminoetil)-amino]-isoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)- -ona; 2-[(2-metilamino)-etil]-5-[[2-(metilamino)-etil]-amino]-isoquino[5,6,7-cd]-indazol- -6(2H)-ona; 2-[(2-metilamino)-etil]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoqumo[5,6,7-cd]-indazol -6(2 H)-ona; 2-metil-5-[[(2-(dimetilamino)-etil]-ammo]-isoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)--ona; 7S4 2-metil-5-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-isoquino[5,6,7-cd]indazol-6(2H)-ona, sob a forma das suas bases livres e dos seus sais com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  8. 8. Composição farmacêutica apropriada para o tratamento de tumores em um paciente que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 e um diluente ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  9. 9. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1 na preparação de uma medicamento para o tratamento de tumores.
  10. 10. Processo para a síntese de um composto de fórmula geral (I):
    na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; um dos símbolos X e Y representa um átomo de carbono e o outro um átomo de azoto, com a condição de quando o símbolo Y representa um átomo de azoto, o símbolo R representa um átomo de hidrogénio; os símbolos A e B são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo alquilo CpCio ou fenilalquilo; alquilo C2-Ci0 comportando um ou dois substituintes escolhidos de entre o grupo que consiste em ORi e NR2R3, alquilo C2--C10 interrompido por um ou dois átomos de oxigénio ou por um grupo de fórmula geral -NR4-, e o referido grupo alquilo C2-Ci0 encontra-se eventualmente substituído por um ou dois grupos hidroxi (OH) ou NR2R3,
    o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6, fenilo, [fenilaquilo], -S(02)R5, alquilo C2-C6 eventualmente substituído por um grupo de fórmula geral NR2R3, os símbolos R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C)0, fenilalquilo, fenilo, alquilo C2-C10 substituído por um ou dois grupos hidroxi (OH), ou os símbolos R2 e R3 considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um anel etilenimina ou um anel heterociclico aromático ou não aromático pentagonal ou hexagonal que contém eventualmente outros heteroátomos tais como enxofre, oxigénio ou azoto; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C10, hidroxialquilo C2-Cio, alquilo C2-Ci0 substituído por NR2R3, fenilaquilo, femlo; 0 símbolo R5 representa um grupo alquilo CpCio, aralquilo C7-C10; em que fenilo significa anéis fenilo que podem conter eventualmente um ou dois substituintes escolhidos de entre grupos alquilo C1-C4, CF3, átomos de halogéneo, grupos nitro, amino, acetilamino, formilamino, dimetilamino, dietilamino, hidroxi, metoxi e etoxi, e em que fenilalquilo representa de preferência benzilo e 4-metoxi-benzilo, compreendendo o referido método as fases de: a) reacção dos compostos de fórmula geral (III) R O
    O W ι - 3%f na qual o símbolo Z representa um grupo OTs (representando o símbolo OTs o grupo p-tolueno-sulfoniloxi) ou um átomo de cloro e o símbolo W representa um átomo de flúor ou de cloro, com a condição de os símbolos Z e W não poderem representar simultaneamente um átomo de cloro, com uma hidrazina de fórmula geral (IV): H2N-NH-B’ (IV) na qual o símbolo B’ tem os significados definidos antes para o símbolo B conforme definido na fórmula geral (I), ou o símbolo B’ representa um grupo que pode ser convertido no grupo B mediante eliminação dos grupos protectores das aminas primárias ou secundárias e eventualmente presentes em B’, para se obter um composto de fórmula geral (II):
    b) que se faz então reagir com um composto de fórmula geral (V): H2N-A’ (V) na qual o símbolo A’ tem os mesmos significados que o símbolo A conforme definido na fórmula geral (I), ou o símbolo A’ representa um grupo que pode ser convertido em A mediante eliminação dos grupos protectores das aminas primárias ou secundárias eventualmente presentes em A’, para se obter os compostos de fórmula geral (Γ):
    e quando os símbolos A’ e/ou B’ são diferentes dos símbolos A e/ou B, converte-se os compostos de fórmula geral (Γ) nos compostos de fórmula geral (I) mediante eliminação dos grupos protectores das aminas primárias e/ou secundárias eventualmente presentes em A’.
  11. 11. Método para a síntese de compostos de fórmula geral (ΙΙΓ) O OTs R
    na qual os símbolos X, Y, R e W têm os significados definidos na reivindicação 10, compreendendo o referido método as fases seguintes: c) a acilação de Friedel e Craft de 1,4-difluorobenzeno com anidridos piridina-3,4-dicarboxílicos de fórmula geral (VI) na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector apropriado da função hidroxi tal como metoxi ou benziloxi, na presença de AICI3 para se obter os cetoácidos regioisoméricos de fórmulas gerais (Vila) e (Vllb); (d) a reacção dos cetoácidos de fórmulas gerais (Vila) e (Vllb) com metóxido de sódio no seio de metanol para se obter os cetoácidos metoxi--substituídos regioisoméricos de fórmulas gerais (VHIa) e (VlIIb), pode fazer-se reagir os compostos de fórmulas gerais (VlIIa) e (VlIIb) em que o símbolo R$ representa um átomo de hidrogénio como tais na fase seguinte; quando o símbolo não representa um átomo de hidrogénio, purifica-se o composto de fórmula geral (VlIIa) mediante cristalização e faz-se reagir como regioisómero puro; (e) a redução de compostos de fórmula geral (VlIIa) (o símbolo não representa um átomo de hidrogénio) com o par Zn/Cu em forma ácida para se obter o composto de fórmula geral (IX); quando o símbolo R$ representa o átomo de hidrogénio, pode separar-se os ácidos de fórmulas gerais (IXa) e (IXb) mediante cromatografia para se obter os regioisómeros puros isolados de fórmulas gerais (IXa) e (IXb); (f) a ciclização do ácido apropriado de fórmula geral (IX) mediante aquecimento de uma suspensão do composto em ácido polifosfórico para se obter a benzo [g]isoqumolina (X); (g) a oxidação do composto de fórmula geral (X) para se obter a diona correspondente de fórmula geral (XI) mediante nitrato de cério e amónio em uma mistura de acetonitrilo e água; (h) a eliminação do grupo metoxi da diona de fórmula geral (XI) por meio de cloreto de alumínio em cloreto de metileno para se obter os compostos de fórmula geral (XII) que correspondem a uma mistura de 9-fluoro-6-hidroxi e 9-cloro-6--hidroxi-5,10-dionas (XII) devido à substituição parcial do fluoreto eliminável por meio de A1C13, e (i) a funcionalização final do grupo hidroxi livre de fórmula geral (XII) por meio de cloreto de tolueno-sulfonilo em piridina para se obter os compostos desejados de fórmula geral (III) na qual Z = OTs; quando o símbolo R6 representa um grupo protector da função hidroxi, ele pode ser removido de acordo com métodos bem conhecidos do técnico da especialidade, obtendo-se assim o composto de fórmula geral (III) na qual o símbolo R representa um grupo OH, de acordo com o esquema seguinte:
    ESQUEMA
    (X) (Xa) X = N; Y = C (Xb) X = C; Y = N (XI) (Xla) X = N; Y = C (Xlb) X = C; Y = N (h)
    (lll'a) X = N; Y = C (lll'b) X = C; Y = N 0)
    (XII) (Xlla) X = N; Y = C (Xllb) X = C; Y = N
  12. 12. Método para a preparação de compostos de fórmula geral (III’)
    na qual o símbolo R tem os significados definidos antes, compreendendo o referido método as fases seguintes: a) litiação de 1-cloro-4-fluorobenzeno com um reagente de alquil-lítio tal como sec-butil-lítio em THF à temperatura de -75°C para se obter o l-lítio-5--cloro-2-fluorobenzeno (XIV); b) aciliação do 1-lítio-5-cloro-2-fluorobenzeno (XIV) gerado in situ de acordo com a fase anterior, com amdridos piridina-3,4-dicarboxílicos de fórmula geral (VI) para se obter a mistura de cetoácidos de fórmula geral (XVa) e (XVb) que pode ser separada nos compostos puros individuais mediante recristalização a partir de um solvente ou mediante sublimação; c) redução do cetoácido puro de fórmula geral (XVa) com o par Zn/Cu ou zinco em pó em ácido fórmico aquoso a 75% (15 minutos à temperatura ambiente e depois 80°C durante 2 horas) para se obter o composto de fórmula geral (XVI); e d) ciclização oxidativa do composto de fórmula geral (XVI) com ácido sulíurico fumante (20-30% S03, 10’, 130°C) para se obter as 9-cloro-6--fluorobenzo[g]isoquinolina-5-10-dionas de fórmula geral (III”), de acordo com o esquema seguinte: 15 k
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