CZ288601B6 - Způsob přípravy dihydrochloridu azithromycinu - Google Patents
Způsob přípravy dihydrochloridu azithromycinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288601B6 CZ288601B6 CZ1995960A CZ96095A CZ288601B6 CZ 288601 B6 CZ288601 B6 CZ 288601B6 CZ 1995960 A CZ1995960 A CZ 1995960A CZ 96095 A CZ96095 A CZ 96095A CZ 288601 B6 CZ288601 B6 CZ 288601B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azithromycin
- solvent
- dihydrochloride
- dissolved
- hydrogen chloride
- Prior art date
Links
- WUTMHODASJRZBL-KUJJYQHYSA-N Cl.Cl.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 Chemical compound Cl.Cl.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WUTMHODASJRZBL-KUJJYQHYSA-N 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-o Chemical compound O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960003256 azithromycin monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 5
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- -1 azithromycin mono- Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Monohydr t azithromycinu nebo dihydr t azithromycinu rozpuÜt n² v ni Ü m (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)alkoholu nebo ni Ü m (C.sub.3.n.-C.sub.6.n.)ketonu se nech reagovat s 1,6 a 2 ekv. plynn ho chlorovod ku rozpuÜt n ho v such m ni Ü m (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)alkoholu v koncentraci 12 a 20 % (hmotn./obj.) a p°i teplot 10 a 15 .degree.C, z skan² produkt se vysr p° davkem nerozpouÜt dla p°i teplot 10 a 25 .degree.C, p°i pom ru rozpouÜt dlo:nerozpouÜt dlo 1:1,8 a 1:8 (obj./obj.) a potom se izoluje filtrac .\
Description
Způsob přípravy dihydrochloridu azithromycinu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy dihydrochloridu azithromycinu, který je farmaceuticky přijatelnou solí antibiotika azithromycinu, použitelného jako antibakteriální činidlo se širokým spektrem účinnosti.
Dosavadní stav techniky
Azithromycin, polosyntetické makrolidové antibiotikum, je představitelem třídy azalidů (Kobrehel G. a spol., BE 892357, 7/1982; Bright G.M., US 4474768, 10/1984), vykazujících široké spektrum účinnosti vůči mikrobům, zahrnujícím gram-negativní bakterie a intracelulámí mikroorganismy. Jeho dihydrátová forma (Sumamed™) se používá ve farmaceutických přípravcích vhodných pro perorální podání pro léčení infekčních bakteriálních chorob.
Stejné biologické vlastnosti jsou známy pro jeho adiční sůl, která pro svoji dobrou rozpustnost ve vodném médiu může být použita pro parenterální podání ve farmaceuticky vhodných formách (injekce, infuze).
Dosud byly popsány v literatuře dva způsoby přípravy dihydrochloridu azithromycinu. Podle Brighta (výše citovaný US patent) se reakce azithromycinu a hydrochloridu pyridinu provádí v methylenchloridu a, po odpaření rozpouštědla, se dihydrochlorid azithromycinu izoluje z vodného roztoku lyofilizací v 54,4% výtěžku.
Podle Djokiče a spol., J.Chem.Research (M), 1988, 1239-1261, se dihydrochlorid azithromycinu získá lyofilizací chlorovodíkového vodného roztoku azithromycinu (pH 6,4 až 6,5) v 91,6% výtěžku.
Nyní bylo nalezeno - a to představuje objekt vynálezu - že dihydrochlorid azithromycinu může být připraven novým srážecím postupem, který je přijatelnější z ekonomického a technického hlediska, než postupy, které dosud byly popsány v literatuře.
Podstata vynálezu
Bylo zajištěno, že dihydrochlorid azithromycinu může být získán reakcí mono- nebo dihydrátu azithromycinu rozpuštěného v nižších C1-C4 alkoholech nebo nižších C3-C6 ketonech se 2 ekv. plynného chlorovodíku rozpuštěného v suchém nižším C]-C4 alkoholu v koncentraci 12 až 20 % (hmotn./obj.) a při teplotě 10 až 15 °C, a produkt se vysráží přídavkem nerozpouštědla k reakční směsi nebo nalitím reakční směsi do nerozpouštědla při teplotě 10 až 25 °C.
Výrazem „nižší alkoholy“ jsou míněny alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol a jejich isomemí formy.
Výrazem „nižší ketony“ jsou míněny ketony jako je dimethylketon, methylethylketon, isobutylmethylketon a podobné sloučeniny, ve kterých jsou mono- a dihydrát azithromycinu dobře rozpustné a které jsou také mísitelné s nerozpouštědly produktu, jako jsou ethery, výhodně diisopropylether.
Poměr rozpouštědla k nerozpouštědlu se může měnit od 1 : 1,8 do 1 : 8 a nejvýhodnější je poměr 1 :5,8 (hmotn./obj.).
Po ukončení přikapávání reaktantů se reakční směs míchá další hodinu v uvedeném teplotním intervalu, potom se získaný dihydrochlorid azithromycinu odfiltruje, promyje se studeným nerozpouštědlem a suší se ve vakuu.
Způsob přípravy dihydrochloridu azithromycinu podle předloženého vynálezu je ilustrován následujícími neomezujícími příklady.
-1CZ 288601 B6 s
i
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku dihydrátu azithromycinu (5 g, 0,0064 mol) v isopropanolu (20 ml), se překape 2,5 ml 18% roztoku plynného chlorovodíku v suchém isopropanolu (0,0124 mol plynného chlorovodí5 ku) za míchání během 5 minut při teplotě 10 až 15 °C. Výsledná reakční směs se přikape do diisopropyletheru (130 ml) za míchání během 30 minut. V míchání reakční směsi se pokračuje další hodinu ph teplotě místnosti, potom se sraženina odfiltruje, promyje se studeným isopropanolem (5 ml) a suší se 5 hodin ve vakuové sušárně při 40 °C. Získá se 5,15 g (98,4 %) dihydrochloridu azithromycinu, t.t. 186 až 192 °C.
o ‘H NMR (CDC13) δ ppm 2,84 (s, 9H N(CH3)2 a NCH3)
3,36 (s, 3H, OCH3).
Elementární analýza pro C38H72Oi2N2.2 HC1 vypočteno 8,63 % Cl nalezeno 8,40 % Cl.
Příklad 2
K roztoku dihydrátu azithromycinu (5 g, 0,0064 mol) v acetonu (10 ml), se za míchání během 5 minut přikape 2,5 ml 18% roztoku plynného chlorovodíku v suchém isopropanolu (0,0124 mol plynného chlorovodíku) při teplotě 10 až 15 °C. Potom se za udržování téže teploty přikape k reakční směsi během 1 hodiny diisopropylether (60 ml), vysrážená sůl se odfiltruje. Získá se 20 5,20 g (98,9 %) dihydrochloridu azithromycinu.
Příklad 3
Postupem podle příkladu 2 se z dihydrátu azithromycinu (2 g, 0,0025 mol) rozpuštěného v acetonu (4 ml) reakcí s 1,15 ml 12,9% roztoku plynného chlorovodíku v suchém methanolu (0,0041 mol plynného chlorovodíku), získá 2,06 g (98,5 %) dihydrochloridu azithromycinu.
Příklad 4
Způsobem podle příkladu 1 se z monohydrátu azithromycinu (2 g, 0,0026 mol) rozpuštěného v methanolu (8 ml), 1,16 ml 12,9% roztoku plynného chlorovodíku v suchém methanolu (0,0041 mol plynného chlorovodíku) a diisopropyletheru (16 ml), získá 2,10 g (98,5%) dihydrochloridu azithromycinu.
Claims (2)
- 30 PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy dihydrochloridu azithromycinu, vyznačující se tím, že se monohydrát azithromycinu nebo dihydrát azithromycinu rozpuštěný v nižším C>-C4 alkoholu nebo nižším C3-C6 ketonu nechá reagovat s 1,6 až 2 ekvivalenty plynného chlorovodíku rozpuštěného v suchém nižším Ci-C4 alkoholu v koncentrací 12 až 20 % hmotn./obj. a při teplotě35 10 až 15 °C, získaný produkt se vysráží přídavkem nerozpouštědla při teplotě 10 až 25 °C, při poměru rozpouštědlo: nerozpouštědlo 1 : 1,8 až 1 : 8 obj/obj. a potom se izoluje filtrací.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že nerozpouštědlem je ether, výhodně diethylether nebo diisopropylether.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR944251 | 1994-04-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ96095A3 CZ96095A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ288601B6 true CZ288601B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=10946198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1995960A CZ288601B6 (cs) | 1994-04-15 | 1995-04-14 | Způsob přípravy dihydrochloridu azithromycinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ288601B6 (cs) |
-
1995
- 1995-04-14 CZ CZ1995960A patent/CZ288601B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ96095A3 (en) | 1995-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0581552A2 (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
| SK281178B6 (sk) | Spôsob prípravy dihydrochloridu azitromycínu | |
| CS274462B2 (en) | Method of 10-dihydro-10-dexy-11-azarythronolides prepararation | |
| CS219591A3 (en) | O-methyl derivatives of azithromycin a, process for their preparation and intermediates for their preparation as well as their use when preparing pharmaceuticals | |
| MX2014015249A (es) | Derivados de segunda generacion del antibiotico antifungico anfotericina b de n-sustiduidos y metodos de su preparacion y aplicacion. | |
| PT92263B (pt) | Processo para a preparacao de analogos da serina com actividade antibiotica | |
| US5574154A (en) | Process for the preparation of cephalosporanic compounds | |
| CA2079733A1 (en) | Hydrobromide of dc-89 derivative | |
| WO1995002594A1 (en) | Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides | |
| US10442835B2 (en) | Water-soluble rapamycin derivatives | |
| ES2477268T3 (es) | Sales hidrocloruro de un derivado fosfonato de glucop�ptido | |
| CZ288601B6 (cs) | Způsob přípravy dihydrochloridu azithromycinu | |
| NO175963B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et vannopplöselig antibiotisk preparat | |
| JPH11504647A (ja) | 抗生物質 | |
| US5032581A (en) | Tylosin derivatives | |
| EP2852601A1 (en) | Semisynthetic derivatives of nystatin a1 | |
| Bojarska-Dahlig et al. | L-aspartate of erythromycin A cyclic 11, 12-carbonate, a new semisynthetic erythromycin derivative | |
| ES2266883T3 (es) | Nuevos antibioticos semisinteticos aza-macrolidos. | |
| US20080221076A1 (en) | Crystalline Sodium Salt of Cephalosporin Antibiotic | |
| CN116410245B (zh) | D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN114315898B (zh) | 一种磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法及注射剂 | |
| JP2006507314A (ja) | ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの置換９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体 | |
| MOTOKAWA | Orally Active Cephalosporins. IV.” Synthesis, Antibacterial Activity and Oral Absorption of 3-(1H-1, 2, 3-Triazol-4-yl) thiomethylthio-cephalosporins | |
| RU2292210C1 (ru) | Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (ii) | |
| NO171275B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av synisomerer av terapeutisk aktive 3-cefem-4-karboksylsyrederivater med forbedrede farmakokinetika |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060414 |