CZ290304B6 - Amidové deriváty vitaminu D, jejich pouľití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Amidové deriváty vitaminu D, jejich pouľití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290304B6 CZ290304B6 CZ19962660A CZ266096A CZ290304B6 CZ 290304 B6 CZ290304 B6 CZ 290304B6 CZ 19962660 A CZ19962660 A CZ 19962660A CZ 266096 A CZ266096 A CZ 266096A CZ 290304 B6 CZ290304 B6 CZ 290304B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alpha
- preparation
- 3beta
- title compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 title claims abstract description 13
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 title claims abstract description 13
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 164
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 88
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- -1 Vitamin D amide Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000005822 methylenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 claims 2
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 claims 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 claims 1
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 208000001162 steatorrhea Diseases 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 119
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000047 product Substances 0.000 description 69
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 46
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine Chemical compound CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 16
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 14
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 13
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 3
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- BRTGHGKBYNOAPI-UHFFFAOYSA-N n,n-dicyclopropylacetamide Chemical compound C1CC1N(C(=O)C)C1CC1 BRTGHGKBYNOAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMTGCJANOQOGPI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 LMTGCJANOQOGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJDLUEAQOVOI-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-pyridin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CC=CC=C1 SCVJDLUEAQOVOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCOCC1 KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHIGMTHEFHHTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=C2OC(Cl)CCC2=C1 AHIGMTHEFHHTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-oxazol-2-one Chemical class OC1=NC=CO1 XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012683 anionic precursor Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000020197 coconut milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N diselenium Chemical compound [Se]=[Se] XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FCQRKDSALKMOGU-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triphenylphosphane;trichloride Chemical compound Cl[Rh](Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FCQRKDSALKMOGU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940082569 selenite Drugs 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000004799 α-ketoamides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Amidov deriv ty vitaminu D obecn ho vzorce I maj dlouhodob² · inek na modulaci bun k nebo na koncentraci v pn ku v krevn m ob hu. Uveden deriv ty je tedy mo no pou t ve form farmaceutick²ch prost°edk , kter rovn tvo° sou st °e en k l en r zn²ch chorob, zejm na kostn ch, n dorov²ch a ko n ch onemocn n a n kter²ch poruch imunitn ho syst mu. Pops ny jsou rovn zp soby v²roby uveden²ch l tek.\
Description
Amidové deriváty vitaminu D, jejich použití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů vitaminu D, zvláště lalfa-hydroxyvitaminu D3 a jeho analogů s modifikovaným postranním řetězcem v poloze 17. Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku, který tyto deriváty obsahuje, použití uvedených derivátů po výrobu farmaceutického prostředku a farmaceutického prostředku s obsahem těchto derivátů.
Dosavadní stav techniky
Vitamin D3, který je možno vyjádřit vzorcem
je látka, o níž je známo, že hraje základní úlohu v metabolismu vápníku, podporuje vstřebávání vápníku a fosforu ze střev, udržuje příslušnou koncentraci vápníku a fosforu v krevním séru a stimuluje mobilizaci vápníku z kostní tkáně v přítomnosti hormonu příštítných tělísek.
Po zjištění, že jednotlivé vitaminy ze skupiny D jsou in vivo hydroxylovány v játrech v poloze 25 a v ledvinách v poloze lalfa, takže biologicky účinnou látkou je výsledný lalfa,25-dihydroxymetabolit, byla věnována velká pozornost hydroxylovaným analogům vitaminu D s nadějí, že bude dosaženo vyššího účinku na metabolismus vápníku. Následné zjištění, že lalfa,25-dihydroxyvitamin D3 má účinnost na buňky včetně imunosupresivních a imunopotenciačních účinků vedlo k dalším výzkumům analogů ke zjištění dalších látek s touto účinností a popřípadě se sníženým účinkem na metabolismus vápníku vzhledem k tomu, že by žádoucí účinek těchto látek na buňky nebylo možno využít s ohledem na současnou nepřijatelnou vysokou koncentraci vápníku v krevním oběhu a na projevy toxicity vzhledem k účinku těchto látek na metabolismus vápníku.
Shrnutí předchozích prací v této oblasti bylo uvedeno v mezinárodní přihlášce WO 93/09093, kde se popisuje řada analogů vitaminu D s uvedeným účinkem, intensita účinku je obdobná jako účinnost lalfa,25-dihydroxyvitaminu D3, nové analogy však stále ještě mají značný účinek na metabolismus vápníku, který je snížen nejvýše o dva řády ve srovnání s účinkem lalfa,25-dihydroxyvitaminu D3. Při použití takových analogů by proto mohlo dojít ke kumulativní toxicitě při dlouhodobém léčení, zvláště v případě nutnosti systemického podávání.
-1CZ 290304 B6
Byly vysloveny názory, že snížený účinek těchto analogů může být pouze důsledkem jejich rychlejšího metabolismu, při němž dochází ke snížení obíhajícího množství analogu v organismu, jak bylo popsáno vBouillon a další, J. Bone Miner. Rea., 1991, 6, str. 1051 a Dusso a další, Endocrinology, 1991,128, str. 1687. Účinek na modulaci aktivity buněk in vivo může být rovněž snížen, takže může být nutné při systemickém podávání těchto látek použít vyšší dávky, než jaké byly navrhovány na základě výsledků předběžných pokusů in vitro.
Ve svrchu uvedené přihlášce WO 93/09093 je popsána řada derivátů lalfa-hydroxyvitaminu D a jeho 20-epianalogů, v nichž postranní řetězec v poloze 17 končí popřípadě N-substituovanou nebo Ν,Ν-disubstituovanou karbamoylovou skupinou. Takové deriváty mají minimální účinek na metabolismus vápníku, mají například nevýznamné účinky na koncentraci vápníku, mají například nevýznamné účinky na koncentraci vápníku a fosforu v krevním séru krys i při podání dávek, které jsou vyšší než stonásobek běžné dávky pro lalfa,25-dihydroxyvitamin D3, avšak mohou mít účinek na buněčný materiál, jak je možno prokázat vyvolanou diferenciací buněk ajejich zráním, inhibici proliferace a/nebo aktivací monocytů, takže tyto látky mají výhodný terapeutický poměr mezi účinkem na buňky a účinkem na koncentraci vápníku v krevním oběhu. Účinnost na modulaci buněk je v tomto případě překvapující vzhledem k tomu, že tyto látky mají postranní řetězce, obdobné řetězci vitaminu D, přičemž tyto řetězce nemají hydroxylovou skupinu v poloze 24 nebo 25 a v mnoha případech ani nemohou být v těchto polohách hydroxylovány. Dřívější výzkumy totiž napovídaly, že taková hydroxylová skupina je nezbytná pro dosažení účinku na modulaci buněk. Mimoto v dalších případech bylo zjištěno, že přítomnost amidové skupiny v poloze 17 postranního řetězce odpovídajících lalfa-nesubstituovaných sloučenin uděluje těmto látkám antagonistický účinek proti vitaminu D, jak bylo popsáno v US 4 217 288.
Vynález je založen na zjištění, že deriváty lalfa-hydroxyvitaminu D, v nichž postranní řetězec v poloze 17 obsahuje nasycenou skupinu, končící amidovou skupinou a nesoucí hydroxylovou skupinu v poloze alfa nebo beta vzhledem k amidové skupině mohou mít vhodnou kombinaci biologických vlastností, mohou například mít pouze účinek na modulaci buněk nebo pouze účinek na koncentraci vápníku v krevním oběhu, přičemž tento účinek je dlouhodobý. Tato vlastnost je zvláště překvapující vzhledem ktomu, že by tyto látky mohly podléhat metabolické degradaci a rychlému vylučování z organismu ve srovnání s deriváty vitaminu D, které nejsou na postranním řetězci hydroxylovány.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří amidové deriváty vitaminu D obecného vzorce I
K5
-2CZ 290304 B6 kde
R1 a R2, stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku, (Cl-C6)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl, (C6C12)aryl(Cl-C4)alkyl nebo (C6-C12)arylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, (Cl-C4)alkyl, (Cl-C4)alkoxyskupina, (Cl-C4)alkanoyl, (Cl-C4)alkylaminoskupina, di(Cl-C4)alkylaminoskupina, nitroskupina, karbamoyl a (Cl-C4)alkanoylaminoskupina, nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující 1 nebo větší počet dalších heteroatomů ze skupiny O, N a S, R3 znamená methylovou skupinu v konfiguraci alfa nebo beta, jeden ze symbolů Ra a Rb znamená hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu, v níž ochrannou skupinou je skupina na atomu kyslíku, která se volí ze skupiny tri(C 1—C6)alkylsilyl, tri(C6-C12)aiylsilyl, směsný (Cl-C6)alkyl(C6-C12)arylsilyl, (Cl-C6)alkyl, popřípadě přerušený jedním nebo větším počtem atomů kyslíku, tetrahydropyranyl, (Cl-C6)alkanoyl, (C7C15)aroyl, popřípadě halogenovaný (Cl-C6)alkansulfonyl nebo (C6-C12)arensulfonyl a druhý z těchto symbolů znamená atom vodíku,
Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenovou skupinu o až 3 atomech uhlíku a
A= znamená některou ze skupin
(A-8)
-3CZ 290304 B6 kde
R4 a R5 znamenají atomy vodíku nebo ochranné skupiny na kyslíkovém atomu ve významu, uvedeném pro symboly Ra nebo Rb.
V případě, že skupina R^^- znamená heterocyklickou skupinu, může například jít o na atom dusíku vázaný pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolinovou skupinu, thiazolidinyl a thiamorfolinovou skupinu.
Tam, kde R3 ve vzorci I znamená methylovou skupinu v konfiguraci alfa, mají sloučeniny konfiguraci 20R, charakteristickou pro přírodní deriváty vitaminu D. V případě, že R3 je v konfiguraci beta, mají sloučeniny konfiguraci 20S derivátů epivitaminu D. Je zřejmé, že vynález zahrnuje směsi obou izomerů, jednotlivé izomery i směsi izomerů, vznikající v důsledku přítomnosti optického centra ve vedlejším řetězci v místě připojení hydroxylové skupiny ve významu Ra nebo Rb.
O-chráněné deriváty jsou použitelné jako meziprodukty pro výrobu účinných látek obecného vzorce I, v nichž R4 a R5 znamenají atomy vodíku a jeden ze symbolů Ra a Rb znamená hydroxylovou skupinu. Esterifikace nebo jiná ochrana hydroxylové skupiny v postranním řetězci ve významu Ra nebo Rb může být žádoucí v případě, že mají být stereoizomery sloučenin obecného vzorce I od sebe odděleny. V tomto případě znamená zavedení hydroxylové skupiny do postranního řetězce vznik optického středu. Je zřejmé, že při použití O-ochranné skupiny, která je in vivo metabolicky labilní, je možno ethery a estery sloučenin obecného vzorce I přímo použít k léčebným účelům stejně jako ethery, v nichž Ra nebo Rb znamená Cl-C6alkoxyskupinu.
S výhodou znamená nejméně jeden ze symbolů R6 a R7 v obecném vzorci A-1 atom vodíku. Dalšími substituenty, které mohou být v tomto významu přítomny, jsou například methylenová skupina, methylová a ethylová skupina (za vytvoření spiro-vázané cyklopropylové skupiny s atomem uhlíku).
Je zřejmé, že sloučeniny, které obsahují skupiny A-2 a A-3 jsou 5,6-cis, to znamená 5Z nebo
5.6- trans, to znamená E5-izomery analogů vitaminu D. Sloučeniny, obsahující skupiny A-4 a A-5 jsou obdobně, 5,6-cis a 5,6-transizomeiy analogů, 10,19-dihydrovitaminu D a sloučeniny, obsahující skupinu A-8 jsou analogy 19-norvitaminu D.
5.6- transizomery podle vynálezu mají hlavní význam jako meziprodukty pro výrobu odpovídajících 5,6-cis-izomerů, jak bude dále podrobněji uvedeno. Avšak i 5,6-transizomery, v nichž R a R5 znamenají atomy vodíku nebo metabolicky labilní skupiny budou často mít biologickou účinnost, která bude například o jeden řád nižší než účinnost odpovídajících 5,6-cisizomerů a mohou být rovněž použity k léčebným účelům.
Účinné látky obecného vzorce I mají účinnost na buněčný materiál, mohou například vyvolat diferenciaci a zrání buněk, způsobit inhibicí jejich proliferace a/nebo aktivaci monocytů, jak je možno prokázat například způsobem podle publikace Styrt a další, Blood, 1986, 67, str. 334 342. Současně mají tyto látky potlačenou účinnost na koncentraci vápníku v krevním oběhu ve srovnání s lalfa-hydroxy vitaminem D3, jak je možno prokázat například nízkými účinky na koncentraci vápníku a fosforu v krvi krys. Tyto látky tedy mají výhodný poměr modulačního účinku a účinku na koncentraci vápníku v krvi. Jak již bylo uvedeno, mohou tyto látky mít také dlouhodobější účinek než známé látky.
Modulační účinnost na buňky ve spojení s malým nebo žádným účinkem na koncentraci vápníku v krvi způsobuje, že tyto látky mohou být použity jednotlivě nebo v různých kombinacích při léčení neoplastických onemocnění, zvláště při myelogenní leukémii a u plicních nádorů a mohly by také podporovat hojení ran. Dále je možno tyto látky užít jako takové nebo v kombinacích při
-4CZ 290304 B6 chemoterapii infekcí a ve všech dalších případech, při nichž se reakce účastní mononukleámí fagocyty, například při léčení kostních onemocnění, jako jsou osteoporosa, osteopenie a osteodystrofie, jak tomu například je při křivici nebo při některých ledvinových onemocněních, dále je možno uvedené látky použít při autoimunitních onemocněních, při odmítnutí transplantátu, u zánětlivých onemocnění, včetně těch, u nichž se reakce účastní imunitní systém, u neoplasií a hyperplasií, při myopathii, enteropathii nebo srdečních onemocněních spondylitického původu. Mimoto je tyto látky použít také při potlačení účinku parathyroidního hormonu, například k úpravě hladiny vápníku v séru, k léčení kožních onemocnění, jako jsou akné, alopecie, ekzém, svědění, lupenka a projevy stárnutí kůže, včetně reakcí na oslunění, při zvýšeném krevním tlaku, rheumatoidní artritidě, zánětu kloubů při lupence, u sekundárního hyperparathyroidismu, v případě astmatu, u senilní demence včetně Alzheimerovy choroby, při řízení plodnosti u lidí i u jiných živočichů a při léčení poruch krevní srážlivosti, například při rozpouštění, již vytvořených sraženin a/nebo k zábraně jejich tvorby. Vynález zahrnuje také použití uvedených látek pro prevenci těchto stavů a pro výrobu farmaceutických prostředků k uvedeným účelům.
Účinné 20R-izomery sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné při léčení infekcí, například v kombinační léčbě, zatímco 20S-epi-izomery jsou použitelné spíše při potlačení reakce imunitního systému, například při léčení autoimunitních onemocnění, zánětů, rheumatoidní artritidy, cukrovky, astmatu a podobně. Tyto poznatky jsou podporovány například také pracemi, týkajícími se analogů 20-epivitaminu D3, například Binderup a další, Biochemical Pharmacology, 1991, 42(8), str. 1569-1575.
Uvedené účinky na metabolismus vápníku a na mobilizaci vápníku z kostí je možno využít například při léčení kostních onemocnění.
V publikaci Neef a další, 9,h Workshop on Vitamin D, 1994, se uvádí, že u derivátů Vitaminu D s běžně ukončenými postranními řetězci, hydroxylovanými v poloze 17 (včetně postranních řetězců, obsahujících heteroatomy v poloze 23) mohou mít analogy s 20,30-dimethylovou, 20-methylenovou nebo 20-spirocyklopropylovou skupinou využitelnou biologickou účinnost, která je obdobná účinnosti odpovídajících 20R-methylsubstituovaných izomerů spíše než odpovídajících 20S-epi-izomerů. Vynález zahrnuje analogy derivátů vzorce I, v nichž R3 znamená dimethyl, methylenovou a spirocyklopropylovou skupinu. Účinné látky podle vynálezu je možno zpracovávat pro běžné podání, například perorálně, včetně podání pod jazyk, paranterálně, rektálně nebo inhalací. Tyto farmaceutické prostředky rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Prostředky pro perorální podání mohou obsahovat fyziologicky přijatelné nosiče a/nebo pomocné látky a mohou být pevné nebo kapalné. Tyto prostředky mohou mít jakoukoliv běžnou formu, včetně tablet, povlékaných tablet, kapslí, kosočtverečných tablet, suspenzí, roztoků a emulzí ve vodě nebo v oleji, sirupů a elixírů nebo může jít o suché produkty, vhodné pro rekonstituci ve vodě nebo v jiném vhodném kapalném prostředí před použitím. Prostředky mohou být upraveny tak, aby obsahovaly jednotlivou dávku. Tablety a kapsle mohou obsahovat běžné pomocné složky, například pojivá, jako sirup, akaciovou gumu, želatinu, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, jako laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační činidla, jako bramborový škrob nebo smáčedla, jako laurylsíran sodný. Tablety mohou být povlékány běžným způsobem.
Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako suspenzní činidla, například sorbitolový sirup, methylcelulózu, sirup s obsahem glukózy a dalšího cukru, želatinu, hydroxymethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, dále emulgační činidla, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciovou gumu, nevodné nosné prostředí včetně jedlých olejů, jako jsou rostlinné oleje, například arašídový olej, mandlový olej, frakcionované kokosové mléko, olej z rybích jater, estery olejů, jako polysorbát 80, propylen
-5CZ 290304 B6 glykol nebo ethylalkohol a konzervační činidla, jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou. Kapalné prostředky mohou být uloženy do kapslí, například z želatiny.
Prostředky, určené pro parenterální podání mohou obsahovat kapalný nosič, vhodný pro toto podání, jako je sterilní bezpyrogenní voda, sterilní ethyloleát, prostý peroxidů, bezvodý alkohol nebo propylenglykol nebo bezvodou směs alkoholu nebo propylenglykolu, tyto prostředky je možno podávat nitrožilně, intraperitoneálně nebo nitrosvalově.
Prostředky pro rektální podání je možno připravit při použití běžného základního materiálu pro výrobu čípků, například kakaového másla nebo jiného glyceridu.
Prostředky pro inhalační podání je možno snadno zpracovat na prostředky, které lze podávat pomocí hnacích prostředků, například v odměřované dávce, může například jít o suspenzi účinné látky v hnacím plynu, například halogenovaném uhlovodíku, uloženou do aerosolové nádobky, která je opatřena odměmým ventilem.
Může být vhodné přidávat do těchto prostředků antioxidační činidla, například kyselinu askorbovou, butylovaný hydroxyanisol nebo hydrochinon k prodloužení možné doby skladování.
V případě, že se kterýkoliv ze svrchu uvedených prostředků připravuje tak, aby obsahoval jednotlivou dávku, bude se tato dávka pohybovat v rozmezí 0,1 až 500, například 0,2 až lOOmikrogramů účinné látky pro jednotlivé podání. Farmaceutické prostředky mohou v případě potřeby obsahovat ještě další účinné látky.
Vhodná denní dávka účinné látky podle vynálezu se může pohybovat v rozmezí 0,2 až 1000, například 0,4 až 200 mikrogramů v závislosti na různých faktorech, jako jsou závažnost léčeného onemocnění, věk, hmotnost a celkový stav nemocného.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit jakýmkoliv běžným způsobem, například některým z následujících postupů:
A) 5,6-cis deriváty vzorce I, je možno získat izomerací odpovídajícího 5,6-transderiváty s následným případným odstraněním O-ochranných skupin. Izomeraci je možno uskutečnit například působením jodu, disulfidu nebo diselenidu nebo ozářením ultrafialovým světlem, s výhodou v přítomnosti sensitizační látky.
B) 5,6-transderiváty I, je možno připravit hydroxylací odpovídající l-nesubstituované-5,6transsloučeniny, například sloučeniny vzorce I, v níž A= znamená skupinu A-9
kde R4 znamená vodík nebo O-ochrannou skupinu.
Hydroxylací je možno uskutečnit při použití selenitového esteru (který může být vytvořen in šitu reakcí oxidu seleničitého nebo kyseliny seleničité a alkohol), například podle GB-A-2 038 834 nebo při použití kyseliny seleničité při pH 3 až 9, například podle GB-A-2 108 506. 1-nesubstituovaný 5,6-transderivát může být připravit také izomerací odpovídajícího 5,6-cis-vitaminu in sítu za oxidačních podmínek.
-6CZ 290304 B6
C) Dalším možným postupem je reakce sloučeniny, která obsahuje prekurzor pro požadovaný postranní řetězec v poloze 17 v několika stupních s jedním nebo několika reakčními činidly pro tvorbu požadovaného postranního řetězce s případnou následnou izomerací a/nebo odstraněním
O-ochranné skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rb znamená hydroxylovou skupinu, je tedy možno připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce II
(II).
kde R3, X a A= mají svrchu uvedený význam, přičemž A= s výhodou znamená některou ze skupin A-2 až A-8 v O-chráněné formě, se solí amidu s jedním nebo dvěma atomy kovu, užije se amid obecného vzorce III ch3.co.nr’r2 (ΠΙ), kde R1 a R2 mají svrchu uvedený význam, užije se například sůl s alkalickým kovem, jako lithná sůl, připravená reakcí amidu vzorce III s bází, jako lithiumdiisopropylamidem.
Je také možno postupovat tak, že se připraví prekurzor požadovaného beta-hydroxyamidového derivátu obecného vzorce I, například odpovídající kyselina, ester, thioester nebo nitril a tento prekurzor se převede na požadovaný derivát vzorce I, například přímou aminolýzou esteru nebo thioesteru nebo přes odpovídající volnou kyselinu (získanou například hydrolýzou esteru, thioesteru nebo nitrilů) nebo přes halogenid kyseliny, získaný z této kyseliny. Je zřejmé, že nitrily mohou být částečně hydrolyzovány na sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 i R2 znamenají atomy vodíku. Reakční činidla, která je možno použít při přípravě takových prekurzorů, zahrnují příslušné metalované estery, dimethalované kyseliny, silylketenacetaly, oxazolony, oxazoly a reakční činidla Reformatskiho, jako alfa-bromestery.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ra znamená hydroxylovou skupinu, je možno získat například přímou hydroxylací sloučeniny obecného vzorce IV
A kde R1, R2, R3, Y a A= mají svrchu uvedený význam, například autooxidací metalovaného, například lithiovaného derivátu působením vzduchu nebo kyslíku v přítomnosti trojvazné sloučeniny fosforu, například trifenylfosfinu nebo také oxidací působením perkyseliny, oxidaci se podrobí silylovaný derivát.
Je také možno použít prekurzor amidu obecného vzorce IV, například odpovídající ester a převést výsledný alfa-hydroxyester na odpovídající amid, například svrchu uvedeným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ra znamená hydroxylovou skupinu, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V
(V), kde R3, Y a A= mají svrchu uvedený význam, s acylovým aniontem (to znamená aniontovým prekurzorem acylové skupiny, například kyanidovým iontem), s následným převedením získaného produktu na požadovaný amid, například přes odpovídající kyselinu nebo ester, například tak, jak bylo uvedeno svrchu.
Alfa-hydroxyamidy obecného vzorce I je také možno připravit redukcí odpovídajících alfa-ketoamidů nebo jejich prekurzorů, například alfa-ketoesterů. Tyto postupy mohou být výhodné vzhledem ktomu, že dovolují stereoselektivní syntézu požadovaného stereoizomeru, například při použití určitých reakčních činidel, jako chirálních boranů k uskutečnění stereoselektivní redukce alfa-ketoesteru s převedením produktu na alfa-hydroxyamid vzorce I, například svrchu uvedeným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ra nebo Rb znamená nižší alkoxyskupinu, je možno připravit například alkylací sloučeniny vzorce I, v němž Ra nebo Rb znamená hydroxyskupinu,
-8CZ 290304 B6 například reakcí s bází, jako hydridem alkalického kovu, jako hydridem draslíku a s alkylhalogenidem, například příslušným jodidem. Je zřejmé, že lalfa- a 3beta-hydroxyskupiny výchozí látky vzorce I je zapotřebí chránit v průběhu alkylace použitím vhodné O-ochranné skupiny.
Sloučeniny obecných vzorců II, IV a V je možno připravit běžnými postupy, popsanými například v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 93/09093, uvedené svrchu. Vhodným postupem je například příprava těchto látek ze sloučenin obecného vzorce VI
(VI), kde R4 a R5 mají svrchu uvedený význam, a/nebo z jejich 5,6-transizomerů a odpovídajících 1-deoxysloučenin.
Uvedené látky je možno připravit oxidativním štěpením, například ozonolýzou dvojné vazby v poloze 22,23 v molekule vitaminu D2, lalfa-hydroxyvitaminu D2 nebo jeho O-chráněného derivátu, sloučeniny se s výhodou stabilizují tvorbou Diels-Alderova dienofilního adičního produktu, například při použití oxidu siřičitého nebo diazacykloderivátu, například způsobem, kteiý byl popsán v britském patentovém spisu č. GB-A-2 114 570.
Tyto 20S-deriváty vzorce VI, popřípadě stále ještě ve formě jejich dienofilních adičních produktů je možno podrobit izomeraci například působením mírné báze, například anorganické báze, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo také terciární organické báze, například 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu, DABCO nebo l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu, DBU. Tímto způsobem se získá směs izomerů 20R a 20S, z níž je pak možno izolovat čistý 20R-epi-izomer, například s použitím chromatografie, nebo je také možno oddělení požadovaného epi-izomeru odložit až do některého z pozdějších stupňů syntézy včetně posledního stupně.
Vyšší homology sloučenin obecného vzorce VI ajejich odpovídajících epi-izomerů, to znamená sloučenin, které obsahují alky lenovou skupinu Y v poloze 17 svého postranního řetězce je například možno připravit tak, že se podrobí redukci alkoholová funkce, například při použití redukčního činidla typu hydridu kovu, jako hydroborátu sodného, čímž se získá odpovídající hydroxymethylovaný derivát. Tento derivát je pak možno převést na odpovídající halogenmethylový derivát, například přeměnou na sulfonátový ester, například na tosylát s následnou nukleofilní přeměnou sulfonátové skupiny reakcí s halogenidem, například s bromidem alkalického kovu. Takto získanou sloučeninu, obsahující halogenmethylovou skupinu, je pak možno uvést do reakce s kyanidem kovu nebo methalovaným derivátem acetonitrilu. Takto zavedenou kyanoskupinu je pak možno převést na karboxaldehydovou skupinu, například reakcí s redukčním činidlem typu hydridu kovu, například s diisobutylaluminiumhydridem. Tento postup je možno podle potřeby opakovat, čímž se získají sloučeniny, obsahující požadovanou skupinu Y.
Obecně je možno O-chráněné sloučeniny obecných vzorců II, IV a V, v nichž A= znamená skupinu A-9 tak, jak byla svrchu definovaná podrobit hydroxylaci v poloze lalfa, tak, jak bylo
-9CZ 290304 B6 svrchu popsáno při popisu reakce B, čímž se získají sloučeniny, v nichž A= znamená některou ze skupin A-2 nebo A-3 ve svrchu uvedeném významu, přičemž R5 v těchto skupinách znamená atom vodíku. Tyto sloučeniny nebo jejich chráněné deriváty, v nichž R5 znamená například trimethylsilyl, je možno hydrogenovat, například v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého 5 kovu, jako tris-trifenylfosfmrhodiumchloridu, čímž se získají odpovídající sloučeniny, v nichž A= znamená skupinu A-4 nebo A-5 ve svrchu uvedeném významu, nebo je tyto látky možno podrobit cyklopropanaci, například reakcí s methylenjodidem v přítomnosti sloučeniny zinku a mědi za vzniku odpovídajících sloučenin, v nichž A= znamená skupinu A-6 nebo A-7 ve svrchu uvedeném významu. Tam, kde je to možné, je popřípadě možno převést získané slouče10 niny na sloučeniny, v nichž R5 znamená O-ochrannou skupinu, například při použití silylace.
19-nor-sloučeniny, to znamená takové sloučeniny, v nichž A= znamená skupinu vzorce A-8 ve svrchu uvedeném významu, je možno připravit způsobem, popsaným v publikaci Perlman a další, Tetrahedron Letters, 1992,33, str. 2937 až 2940.
D) Podle dalšího možného způsobu pro výrobu sloučenin obecného vzorce I je možno modifikovat povahu substituentů na skupině ve významu A=, načež se v případě potřeby může uskutečnit izomerace a/nebo je možno odstranit jakoukoliv přítomnou ochrannou skupinu.
Například sloučeniny obecného vzorce I, v němž A= znamená skupinu obecného vzorce A-4 nebo A-5 je možno připravit tak, že se hydrogenuje odpovídající sloučenina, v níž A= znamená skupinu obecného vzorce A-2 nebo A-3, například při použití způsobu, kteiý byl popsán v britském patentovém spisu č. GB-A-1 583 749. Je zřejmé, že takovou hydrogenaci je také možno uskutečnit v některém předchozím stupni reakce, například již na výchozí látce nebo na 25 některém z meziproduktů.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A- znamená skupinu obecného vzorce A-6 nebo A-7, je možno připravit z odpovídajících sloučenin, v nichž A= znamená skupinu obecného vzorce A-2 nebo A-3, v nichž R4 znamená O-ochrannou skupinu a R5 znamená atom vodíku nebo 30 trimethylsilylovou skupinu, při této reakci se užije Simmons-Smithova methylenace, která byla popsána v publikaci Neef a další, Tetrahedron Letters, 1991,32, str. 5073 - 5076.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž A= znamená skupinu obecného vzorce A-8, je například možno připravit tak, že se rozštěpí dvojná vazba v poloze 7,8 v příslušném derivátu vitaminu D, 35 například v prekurzorové sloučenině obecného vzorce I, v němž A= znamená skupinu obecného vzorce A-9, je možno použít například ozonolýzu nebo je možno postupně uskutečnit reakci s manganistanem draselným a jodistanem sodným, s následnou Wittig-Homerovou reakcí výsledného 8-onu s příslušným prekurzorem kruhu A, například obecného vzorce VII
kde R4 a R5 znamenají O-ochranné skupiny, například způsobem podle publikace Perlman a další, Tetrahedron Letters, 1992, 33, str. 2937 2940.
-10CZ 290304 B6
Obecně může být přítomna geometrie 5,6-cis nebo 5,6-trans v jakémkoliv stupni reakcí, které byly popsány v odstavcích C a D, přestože může být výhodné použít 5,6-transizomery v průběhu svrchu uvedené lalfa-hydroxylace a při oxidativním štěpení dvojné vazby v poloze 22,23.
Přeměna 5,6-transgeometrie na 5,6-cis-formu se tedy s výhodou provádí až po zavedení požadované lalfa-hydroxylové skupiny.
Je zřejmé, že řadu reakčních postupů, které byly svrchu uvedeny, je možno uskutečnit také při použití příslušných steroidních 5,7-dienů (nebo také při použití steroidních 5-enů, které je možno na takové dieny převést), s následnou přeměnou získaných steroidních produktů na požadované analogy vitaminu D, například pomocí ozáření ultrafialovým světlem.
Obecně je možno O-ochranné skupiny, přítomné v polohách lalfa a/nebo v polohách 3beta a/nebo v postranním řetězci odstranit například některým z běžných postupů, které jsou z literatury známy a jsou v literatuře dobře popsány. Například esterifikační acylové skupiny je možno odstranit hydrolýzou v bazickém prostředí, například při použití alkoxidu alkalického kovu v alkanolu. Skupiny, tvořící ethery, například silylové skupiny, je možno odstranit hydrolýzou v kyselém prostředí nebo působením fluoridu, například tetraalkylamoniumfluoridu. Použití takových ochranných skupin, labilních v kyselém prostředí, avšak stálých v bazickém prostředí, může mít specifickou výhodu v průběhu tvorby postranního řetězce vzhledem k silně bazickým podmínkám, které se obvykle při takových reakcích používají.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které nemají sloužit k omezení vynálezu. Všechny uvedené teploty jsou ve °C. Výchozí látky a meziprodukty jsou identifikovány s odkazem na následující obecný vzorec VIII
A
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Příprava 1/a
Příprava 20alfa-acetoxymethyl-l alfa-hydroxy-3-beta-triisopropylsillyoxy-9,10-sekopregna5(E)-dienu /Vzorec (VIII)-A = (A-5); R3 = alfa-CH3; R4 = (i-Pr)Si; R5 = H; L = O.CO.CH3; Y = CH2/
Roztok 450,0 mg tris-trifenylfosfinrhodiumchloridu ve 30,0 ml benzenu (nebo ve směsi benzenu a ethanolu /1:1), je míchán v atmosféře vodíku tak dlouho, dokud je zaznamenávána ještě
-11 CZ 290304 B6 spotřeba vodíku. K této reakční směsi je poté přidán roztok 500,0 mg 20alfa-acetoxymethyllalfa-hydroxy-3beta-triisopropylsilyIoxy-8,10-sekopregna-5(E),7,10,( 19)-trienu.
/Vzorec (VIII)-A = (A-3); R3 = alfa-CH3; R4 = (i-Pr)3Si; R5 = H; L = O.CO.CH3; Ya = CH2přičemž jako alternativu lze použít příslušný lalfa-trimethylsilylether/ ve 30,0 ml etheru. Vzniklá reakční směs je míchána v atmosféře vodíku, dokud není spotřebován 1 ekvivalent vodíku (cca 21 ml).
V nadpise uvedené sloučeniny jsou přečištěny pomocí chromatografíe, přičemž izomery 10(R) a 10(S) mohou být v tomto stadiu volitelně rozděleny.
Ultrafialová spektroskopie:
Lambdamax. = cca 243; 251 a 261 nm; s hodnotami epsilon = cca 35.000; 40.000 a 27.000.
Příprava 1/b
Příprava 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20alfa-hydroxymethyl-9,10-sekopregna-5(E); 7-dienu /Vzorec (VIII) - A = (A-5); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; L = OH; Y = CH2/
Dien (cca 500,0 mg), připravený v rámci výše popsané Přípravy 1/a, ve 2,0 ml dichlormethanu, je reagován se 250,0 mg chlortriisopropylsilanu a se 350,0 mg imidazolu, a vzniklá reakční směs je míchána při teplotě místnosti přes noc.
Po ukončení této operace je surový bis-silylether rozpuštěn v 10,0 ml tetrahydrofuranu, a po přidání 100,0 mg tetrahydrohlinitanu lithného, je reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 až 2,0 hodin.
Po rozkladu přebytku tetrahydrohlinitanu lithného (opatrným přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného), je reakční směs zpracována až na v nadpise uvedený, žádaný alkohol.
Příprava 2
Příprava 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20alfa-hydroxymethyl-9,10-sekopregna-5(Z); 7-dienu /Vzorec (VIII) - A = (A-4); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; L = OH; Y = CH2/.
Výchozí materiál, tj. 5-(E)-trien, získaný v rámci výše popsané Přípravy 1/a, je fotoizomerizován ozařováním v benzenu po dobu 1,0 hodiny, za přítomnosti fenazinu, a je získán odpovídající 5-(Z)-trien, který je dále hydrogenován postupem popsaným výše v Příprava 1/a; a silylován a deacetylován postupem, popsaným výše v Přípravě 1/b.
Získaná, v nadpise uvedená sloučenina, vykazuje následující analytické hodnoty:
Ultrafialová spektroskopie:
UV lambdamax. = cca 243; 251 a 261 nm; s hodnotami epsilon = cca 35.000; 40.000 a 27.000.
-12CZ 290304 B6
Epi-sloučeniny (např. 20beta-hydroxymethyl); odpovídající produktům připravených v rámci uvedené Přípravy 1 a 2, jsou získány stejnými postupy, za použití výchozí 20-epi-sloučeniny, tj. 20beta-acetoxymethyl-lalfa-hydroxy-3beta-triisopropysilyloxy-9,10-sekopregna5(E),7,10(19)-trienu, /Vzorec (VIII) - A = (A-3); R3 = beta-CH3; R4 = (i-Pr)3Si; R5 = H; L = O.CO.CH3; Y = CH2/, který jako takový je připraven izomerizací 20-aldehydu, získaného ozonolýzou adduktu oxidu siřičitého s vitaminem D2, s následnou redukcí s lalfa-hydroxylací 20-epi-aldehydu.
Příprava 3
Příprava 3/a
Příprava 20afa-acetoxymethyl-l alfa-hydroxy-3beta-triisopropylsilyloxy-l 0-spirocyklopropyl-
9.10- sekopregna-5(E)-; 7-dienu /Vzorec (VIII) - A = (A-7); R3 = alfa-CH3; R4 = (i-Pr)3Si; R5 = H; L = OCO.CH3; Y = CH2/
Směs zinku a mědi (1,08 g) a 0,90 ml dijodmethanu v 6,0 ml etheru, je zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, za stálého míchání, po dobu 40 minut.
Ku vzniklé reakční směsi je přidán roztok cca 500,0 mg 20alfa-acetoxymethyl-lalfa-hydroxy3beta-triisopropylsilyloxy-9,10-sekopregna-5(E),7,10( 19)-trienu, /Vzorec (VIII) - A = (A-3); R3 = alfa-CH3; R4 = (i-Pr)3Si; R5 = H; L = O.CO.CH3; Y = CH,-; přičemž jako alternativu lze použit příslušný lalfa-trimethylsilylether/ v 9,0 ml etheru a vzniklá reakční směs je míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, dokud většina výchozího materiálu nezreaguje. (Kontrola pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC): obvykle 4,0 hodiny pro lalfa-trimethylsilylether; méně pro lOalfa-hydroxy-sloučeninu).
Poté je reakční směs zfiltrována, rozpouštědlo je odstraněno a za účelem odstranění zbytkového dijodmethanu, je produkt chromatografován.
V nadpise uvedená sloučenina vykazuje následující analytické hodnoty:
Ultrafialová spektroskopie:
UV lambdamax. = cca 246; 253 a 263 nm; s hodnotami epsilon = cca 29.000; 36.000 a 25.000.
Příprava 3/b
Příprava 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20alfa-hydroxymethyl-l 0-spirocyklopropyl-
9.10- sekopregna-5(E); 7-dienu /Vzorec (VID) - A = (A-7); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; L = OH; Y = CH2/.
Dien (cca 500,0 mg), získaný v rámci výše popsané Přípravy 3/a, ve 2,0 ml dichlormethanu, je reagován s 250,0 mg chlortriisopropylsilanu a se 350,0 mg imidazolu, a vzniklá reakční směs je míchána při teplotě místnosti přes noc.
-13CZ 290304 B6
Po zakončení této operace je surový bis-silylether rozpuštěn v 10,0 ml tetrahydrofuranu, a po přidání 100,0 mg tetrahydrohlinitanu lithného, je reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 až 2,0 hodin.
Po rozkladu přebytku tetrahydrohlinitanu lithného (opatrným přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného), je reakční směs zpracována až na v nadpise uvedený, žádaný alkohol.
Příprava 4
Příprava 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20alfa-hydroxymethyl-l 0-spirocyklopropyl-
9,10-sekopregna-5(Z); 7-dienu /Vzorec (VIII) - A = (A-6); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; L = OH; Y = CH2/.
Postup, použitý v rámci výše popsané Přípravy 3/a, je analogický aplikován za použití výchozího materiálu, tj. příslušného 5(Z)-trienu, připraveného fotoizomerizací ze 5(E)-trienu, jakje popsáno výše v Přípravě 2.
Reakce 5(Z)-trienu je poněkud pomalejší než 5(E)-trienu.
Silylací a deacetylací, prováděnou analogickým postupem, popsaným v Přípravě 3/b výše, se získá žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Ultrafialová spektroskopie:
UV lambdamax = cca 246; 253 a 263 nm; s hodnotami epsilon = cca 29.000; 36.000 a 25.000.
Příprava 5
Příprava lalfa,3beta-bis-t-butyldimethylsilyloxy-20-beta-hydroxymethyl-19-nor-9,10sekopregna-5(E)-; 7-dienu /Vzorec (VIII) - A = (A-8); R3 = beta-CH3; R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si; L = OH; Y = CH2/.
Sloučenina 1 alfa,3beta-bis-t-butyldimethylsilyloxy-20alfa-formyl-l 9-nor-9,10-sekopregna5,7-dien /Vzorec (Π) -A =(A-8); R1 = alfa-CH3; R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si; Y = valenční vazba/, (cca 1,50 g);
získaná postupem, popsaným v odborném časopise Tetrahedron Lett., 33, str. 2937 (1992), je rozpuštěna v 15,0 ml benzenu a 15,00 ml methanolu a izomerizována, po umístění v roztoku se 400,0 μΐ DBU, tj. l,8-diazabicyklo-/5.4.0/-undec-7-en, v prostoru, chlazeném na teplotu 0 °C, přes noc.
Směs normálních (20alfa-formyl) a epi-(20beta-formyl) aldehydů může být rozdělena chromatograficky (oxid křemičitý se směsí 15% benzenu v hexanu jako elučního činidla) ještě před, nebo po redukci aldehydu (1,0 g) ve 30,0 ml benzenu, prováděné se 400,0 mg tetrahydroboritanu sodného v 15,0 ml ethanolu, přidávaného po kapkách při teplotě 0 °C, přičemž reakční směs je míchána při teplotě 0 °C ještě další 0,50 hodiny.
Po ukončení této operace je produkt chromatograficky rozdělen (silikagel za použití benzenu nebo etheru v hexanu, jako elučních činidel).
-14CZ 290304 B6
Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Příprava 6
Příprava 6/a
Příprava nitrilu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-23-nor-9,10-sekochola-5(E)-7,10,19trienové kyseliny (směs 20-normálních a 20-epi izomerů).
/Vzorec (VIII) - A = (A-3); R3 = alfa-; a beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; L = CN; Y = CH2/.
Roztok 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-(alfa,beta)-tosyloxymethyl-9,10-sekopregna5(E),7,10(19)-trienu, /Vzorec (VIII)-A = (A-3); R3 = alfa,beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; L = O.tosyl; Y = CH2/ (1,0 g), v 5,0 ml dimethylsulfoxidu, obsahujících 390,0 mg kyanidu draselného, byl zahříván při teplotě 90 °C po dobu 2,0 hodin.
Vzniklý produkt byl vytřepán s diethyletherem, promyt a přečištěn sloupcovou chromatografií.
Bylo získáno 748,0 g žádaného, v nadpise uvedeného nitrilu.
Ultrafialová spektroskopie:
UV (Et2O) lambdamax = 267; lambdami. - 229 nm;
Nukleární magnetická resonance (NMR tetrachlormethan):
delta 5,36-6,13 (ABk.; 6,7-H's); 4,83 (š,s.; 19-H's); 4,13- 4,46 (m.; 1,3- H's); 0,53 (s.; 18-H's).
Příprava 6/b
Příprava 1 alfa,3 beta-bis-tri isopropylsilyloxy-23-nor-9,10-sekochola-5(E),7,10,19-trienkarboxaldehydu (směs 20-normálních a 20-epi-izomerů).
/Vzorec (II) - A = (A-3); R3 = alfa- a beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Y = CH2/.
Nitril (480,0 mg), připravený v rámci výše popsané Přípravy 6/a, ve 3,0 ml hexanu, byl vychlazen na teplotu minus 78 °C a poté reagován s diisobutylaluminiumhydridem (1,40 ml 1M roztoku v heptanu).
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1,0 hodiny a poté byla zpracována s etherem a s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného.
Vzniklý produkt byl vytřepán do etheru.
Analytické hodnoty surového produktu:
-15CZ 290304 B6
Ultrafialová spektroskopie:
UV (Et2O) lambdamax = 270; lambda™™ = 229 nm;
Infračervená spektroskopie (tetrachlormethan): nýmax = 1730 cm-1
NMR (tetrachlormethan):
delta 10,60 (š.s.; CHO); 5,53 - 6,23 (ABk; 6,7-H's); 4,76 (š.s.; 19-H's); 4,16 - 4,43 (m.; 1,3-H's); 0,56 (s.; 18-H's).
Příprava 6/c
Příprava lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-(alfa,beta)-(2-hydroxyethyl)-9,10-sekopregna-5(E)-7,10,19-trienu /Vzorec (VIII)-A = (A-3); R3 = alfa-; a beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; L = OH; Y = (CH2)2/.
Aldehyd (440,0 mg), připravený v rámci výše popsané Přípravy 6/b, v 10,0 ml benzenu, byl reagován při teplotě 0 °C s roztokem 105,0 mg tetrahydroboritanu sodného v 10,0 ml ethanolu, a poté byl míchán při teplotě místnosti po dobu 45 minut.
Po ukončení této operace byl produkt přečištěn chromatografií a bylo získáno 380,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Lambdamax. = 269; lambdamin. = 228 nm;
IR (tetrachlormethan):
nýmax.= 3500 - 3700 cnf1;
NMR (tetrachlormethan):
delta 5,53-6,30 (ABk.; 6,7-H's); 4,73 (š.s.; 19-H's); 4,16-4,43 (m.; 1,3-H's); 0,56 (s.; 18-H's).
Izomery (o C-20) byly rozděleny opatrnou chromatografií, za použití směsi 1,20 g silikagelu a 30% benzenu v hexanu, jako elučního činidla.
20beta-(epi)-izomer (145,0 mg) byl méně polární a byl eluován jako prvý, následován směsí izomeru a poté s 20alfa (normálním) izomerem (360,0 mg).
Příprava 6/d
Příprava lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20alfa-(2-bromethyl)-9,10-sekapregna5(E),7,10(19)-trienu /Vzorec (VIII) - A = (A-3); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; L = Br; Y = CH2)2/.
Normální alkohol (200,0 mg), připravený v rámci výše popsané Přípravy 6/c, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin v 5,0 ml dichlormethanu, obsahujícího 110,0 mg p-toluen-16CZ 290304 B6 sulfonylchloridu a 243,0 μΐ pyridinu. Ktéto reakční směsi bylo přidáno 20,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs byla míchána po dobu dalších 2,0 hodin a poté dále zpracována.
Surový tosylát byl rozpuštěn v 6,60 ml acetonitrilu a v 6,60 ml dichlormethanu, obsahujících 317,0 mg bromidu lithného a 40,0 mg 1,8-bis-dimethylaminonaftalenu („protonová houba“) a reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem při teplotě 80 °C, po dobu 30,0 minut.
Poté byla směs ochlazena a zpracována dále. Bylo získáno 261,0 mg, chromatografícky přečištěného, žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Lambdamax = 267; lambda™™ = 228 nm.
NMR (tetrachlormethan):
delta (5,43- 6,16 (ABk; 6,7-H's); 4,76 (š.s.; 19-H's); 4,14- 4,45 (m.; 1,3-H's); 3,16 (m.; CH2Br); 0,50 (s.; 18-H's).
Příprava 7
Příprava 7/a
Příprava 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20alfa-formyl-9,10-sekopregna-5(E)-; 7-dienu /Vzorec (II) - A = (A-5); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i—Pr)3Si; Y = valenční vazba/.
V nadpise uvedenou sloučeninu lze připravit oxidací produktu, získaného v rámci výše popsané Přípravy 1/b, za použití pyridinium dichromanu; pyridinium chlorchromanu nebo aktivovaného dimethylsulfoxidu (Swemův postup).
Příprava 7/b
Příprava 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20alfa-formyl-9,10-sekopregna-5(Z); 7-dienu /Vzorec (II) - A = (A-4); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Y = valenční vazba/.
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickou, výše zmíněnou oxidací produktu, získaného v rámci výše popsané Přípravy 2.
Příprava 7/c
Příprava lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20alfa-formyl-10-spirocyklopropyl-9,10sekopregna-5(E); 7-dienu /Vzorec (II) - A = (A-7); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i—Pr)3Si; Y = valenční vazba/.
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickou, výše zmíněnou oxidací produktu, získaného v rámci výše popsané Přípravy 3/b.
-17CZ 290304 B6
Příprava 7/d
Příprava 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20alfa-formyl-l 0-spirocyklopropyl-9,10sekopregna-5(Z); 7-dienu /Vzorec (II) - A = (A—6); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i—Pr)3Si; Y = valenční vazba/.
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickou, výše zmíněnou oxidací produktu, získaného v rámci výše popsané Přípravy 4.
Příprava 8
Příprava 8/a
Příprava 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20alfa-fbrmylmethyl-9,10-sekopregna-5(E);
7-dienu /Vzorec (II) - A = (A-5); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Y = CH2/.
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena reakcí produktu, získaného v rámci výše popsané Přípravy 1/b, analogickým postupem, popsaným výše v Přípravě 6/a a 6/b.
Příprava 8/b
Příprava 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20alfa-formylmethyl-9,10-sekopregna-5(Z);
7-dienu /Vzorec (II) - A = (A-4); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Y = CH2/.
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickou, výše popsanou reakcí produktu, získaného v rámci Přípravy 2, popsané výše.
Příprava 8/c
Příprava 1 alfa,3 beta-bis-triisopropylsilyloxy-20alfa-formylmethyl-l 0-spirocyklopropyl-9,10sekopregna-5(E); 7-dienu /Vzorec (II) - A = (A-7); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Y = CH2/.
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickou, výše popsanou reakcí produktu, získaného v rámci Přípravy 3/b, popsané výše.
Příprava 8/d
Příprava lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20alfa-formylmethyl-10-spirocyklopropyl-9,10sekopregna-5(Z); 7-dienu /Vzorec (II) - A = (A-6); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Y = CH2/.
-18CZ 290304 B6
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickou, výše popsanou reakcí produktu, získaného v rámci Přípravy 4, popsané výše.
Příprava 8/e
Příprava 1 alfa,3beta-bis-t-butyldimethylsilyloxy-20beta-fbrmylmethyl-l 9-nor-9,10sekopregna-5(E); 7-dienu /Vzorec (Π) - A = (A-8); R3 = beta-CH3; R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si; Y = CH2/.
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickou, výše popsanou reakcí produktu, získaného v rámci Přípravy 5, popsané výše.
Příklad 1
Stupeň a)
Příprava piperidinamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-23-hydroxy-9,10-sekochola5(E),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (směs 20R a 20S izomerů) /Vzorec (I)-A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-; a beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = OH; Rb = Η; Y = valenční vazba/.
Roztok lithium diisopropylamidu (0,5 ml) (2,0M roztok ve směsi heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzen - Aldrich; katalog č. 36, str. 179-8), byl přidán po kapkách ku směsi 20R a 20S izomerů piperidinamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-9,10-sekochola-5(E),7,10( 19)-trien-24ové kyseliny (90,0 mg) /Vzorec (IV)-A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa- a beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si;
V = valenční vazba/ a 63,0 mg trifenylfosfinu, v 1,50 ml tetrahydrofuranu, a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Poté byla směs přidána po kapkách ku 2,0 ml diethyletheru a následně byla probublávána kyslíkem po dobu 1,0 hodiny.
Poté byl k reakční směsi přidán nasycený roztok vodného chloridu amonného a produkt byl vytřepán do diethyletheru a po zpracování byl izolován chromatografíí.
Bylo získáno 30,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě přibližně směsi 1 : 1 izomerů 23R a 23S.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Lambdamax = 204; 269; lambda^. = 229 nm; Ε^,/Επώ. = 3,90.
IR(CDC13):
nýmax. = 3520 - 3240(OH); 1625; 1460 cm’1;
-19CZ 290304 B6
Stupeň b)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-23-hydroxy-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (směs 20R a 20S izomerů) /Vzorec (I)-A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa- a beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = OH; Rb = Η; Y = valenční vazba/.
Roztok produktu (30,0 mg), připraveného v rámci Stupně a), popsaném výše, ve 4,0 ml benzenu, obsahujícího 14,0 mg fenazinu, byl fotoizomerizován ozařováním po dobu 20,0 minut. Po zpracování byl produkt izolován pomocí chromatografie.
Bylo získáno 25,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Lambdamax. = 206; 261; lambdamin = 228 nm; Επ,^./Ε,™ = 1,8.
Stupeň c)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,23-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19}-trien-24-ové kyseliny (směs 20R a 20S izomerů) /Vzorec (I)-A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-; a beta-CH3; R4 = R5 = Rb = H; Ra = OH; Y = valenční vazba/.
Produkt (26,0 mg), získaný v rámci předcházejícího, výše uvedeného Stupně b), rozpuštěný v 0,20 ml tetrahydrofuranu, byl reagován s 0,20 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti. Po 3,0 hodinách byla reakční směs dále zpracována a desilylována, a finální produkt byl izolován pomocí chromatografie.
Bylo získáno 16,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (EtOH):
Lambdamax = 207; 262; lambda™™ = 228 nm; E^/Emin. = 1,7.
IR(CDC13):
nýmax. = 3620 - 3300 (OH); 1630; 1460 cm1
NMR(CDC13):
delta 0,57 (s.; 18-H's); 3,0-3,70 (m.; NCH2's); 3,90-4,60 (m.; 1,3; 23-H's); 4,8; 5,40 (ea.,s.; 19-H's); 5,60 - 6,50 (ABk; 6,7-H's).
Příprava diisopropylamidu 1 alfa,3beta,23-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10(19}-trien-24ové kyseliny /Vzorec (I)-A = (A-2); R1 = R2 = i-Pr; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Rb = H; Ra = OH; Y = valenční vazba/.
-20CZ 290304 B6
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše ve Stupních a) a b), za použití diisopropylamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-9,10sekochola-5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny, jako výchozího materiálu.
/Vzorec (I)-A = (A-2); R1 = R2 = i-Pr R3 = alfa-CH3; R4= R5 =(i-Pr)3Si; Ra= Rb = H;
Y = valenční vazba/.
Příprava diethylamidu 1 alfa,3beta,23-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I)-A = (A-2); R1 = R2 = C2H5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Rb = H; Ra = OH; Y = valenční vazba/.
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše ve Stupních a) a c), za použití diethylamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny, jako výchozího materiálu.
/Vzorec (I)-A = (A-2); R1 = R2 = C2H5; R3 = alfa-CH3; R4= R5 = (iPr)3Si; Ra = Rb= H;
Y = valenční vazba/.
Příprava morfolinamidu lalfa,3beta,23-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I)-A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)2O(CH2)2; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Rb = H; Ra = OH;
Y = valenční vazba/.
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše ve Stupních a) a c), za použití morfolinamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-9,10-sekochola-5(E),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny, jako výchozího materiálu.
/Vzorec (I)-A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)2.O.(CH2)2; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (iPr)3Si; Ra = Rb = Η; Y = valenční vazba/.
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,23-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,-dien-24~ové kyseliny /Vzorec (I)-A = (A-4); R* + R2 = (C2H)5; R3 = alfa-CH3; R4= R5 = Rb = H; Ra= OH;
Y = valenční vazba/.
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše ve Stupních a) a c), za použití piperidinamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-9,10-sekochola-5(Z),7-dien-24-ové kyseliny, jako výchozího materiálu.
/Vzorec (I>-A = (A-4); R1 + R2 = (C2H)5; R3 = alfa-€H3; R4 = R5 = (iPr)3Si; Ra = Rb = H;
Y = valenční vazba/.
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,23-trihydroxy-l 0-spirocyklopropyl-9,10-sekochola5(Z),7-dien-24-ové kyseliny /Vzorec (I)-A = (A-6); R1 + R2 = (C2H)5; R3 = alfa-CH3; R4= R5 = Rb = H; Ra= OH;
Y = valenční vazba/.
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše ve Stupních a) a c), za použití piperidinamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-10-spirocyklopropyl-9,10-sekochola-5(Z),7-dien-24-ové kyseliny, jako výchozího materiálu.
-21 CZ 290304 B6 /Vzorec (I)-A = (A-6); R1 + R2 = (C2H)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = Rb = H;
Y = valenční vazba/.
Příprava dimethylamidu, lalfa,3beta,23b-trihydroxy-23-bis-homo-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I)-A * (A-2); R1 = R2 = CH3; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = H; Ra = OH; Y = (CH2)2/.
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše ve Stupních a) a c), za použití dimethylamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-23-bishomo-9,10-sekochola-5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny, jako výchozího materiálu.
/Vzorec (I)-A = (A-2); R1 = R2 = CH3; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = Rb = H;
Y = (CH2)2/.
Příprava piperidinamidu lalfa,3beta,23-trihydroxy-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24-ové kyseliny /Vzorec (I)-A = (A-8); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Rb =H; Ra= OH;
Y = valenční vazba/.
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše ve Stupních a) a b), za použití piperidinamidu lalfa,3beta-bis-t-butyldimethylsilyloxy-19-nor9,10-sekochola-5,7-dien-24-ové kyseliny, jako výchozího materiálu.
/Vzorec (I)-A = (A-8); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si; Ra = Rb = H;
Y = valenční vazba/.
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,23a-trihydroxy-23-homo-9,10-sekochola-5(Z),7,10(19)trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I)-A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Rb = Η; Y = CH2 /, Ra = OH/
Y nadpise uvedenou žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše ve Stupních a) a c), za použití piperidinamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-23-homo-9,10sekochola-5(E),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny, jako výchozího materiálu.
/Vzorec (I)-A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = Rb = H;
Y = (CH2)/.
Příklad 2
Stupeň a)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-hydroxy-9,10sekochola-5(E),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I)-A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = OH; Rb = H; Y = valenční vazba/.
Ku roztoku piperidinamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-9,10-sekochola5(E),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (160 mg)
-22CZ 290304 B6 /Vzorec (IV)-A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Y = valenční vazba/.
a 105,0 mg trifenylfosfinu, ve 2,0 ml tetrahydrofuranu, byl přidán po kapkách 2M roztok lithium diisopropylamidu (v heptanu, tetrahydrofuranu/ethylbenzenu) (0,20 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Poté byla směs přidána po kapkách ku 1,0 ml diethyletheru a byla poté probublávána kyslíkem po dobu 10,0 minut.
Poté byl k reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a produkt byl vytřepán do diethyletheru a po dalším zpracování byl izolován chromatografii.
Bylo získáno zpět 20,0 mg výchozího nezreagovaného materiálu a 110,0 mg v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě přibližně 1 : 1 směsi 23R a 23S izomerů.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Lambdamax. = 269; lambdamin. = 229 nm; Ε^/Επώ. = 4,6.
IR (tetrachlormethan):
nýraax. 3520 - 3300 (OH); 1640; 1460 cm’1;
NMR (tetrachlormethan):
delta 0,57 (s.; 18-H's); 3,0-3,70 (m.; NCH2's); 3,80 - 4,60 (m.; 1,3; 23-H's); 4,60-5,40 (š.s.; 19-H's); 5,30 - 6,40 (ABk.; 6,70 - H's).
Stupeň b)
Příprava piperidinamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-hydroxy-9,10sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I)-A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = OH; Rb = H; Y = valenční vazba/.
Roztok produktu (110,0 mg), připraveného v rámci výše popsaného Stupně a), ve 14,0 ml benzenu, obsahujícího 50,0 mg fenazinu, byl fotoizomerizován ozařováním po dobu 45,0 minut. Po dalším zpracování byl produkt izolován pomocí chromatografie.
Bylo získáno 70,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Lambdamax = 205; 262; lambdam,n. = 227; Ε^/Επώ,. = 1,60
IR (tetrachlormethan):
nýmax. 3520 - 3300 (OH); 1640; 1460 cm’1.
NMR (tetrachlormethan):
delta 0,50 (s.; 18-H's); 3,0-3,60 (m.; NCH2's); 3,60 - 4,50 (m.; 1,3; 23-H's); 4,50; 5,20 (š.s.; 19-H's); 5,40 - 6,10 (ABk, 6,70 -H's).
-23CZ 290304 B6
Stupeň c)
Příprava piperidinamidu 20-epi-l alfa,3beta,23-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien24-ové kyseliny /Vzorec (I)-A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Rb = H; Ra = OH; Y = valenční vazba/.
Produkt, (70,0 mg), získaný v rámci předcházejícího, výše uvedeného Stupně b), rozpuštěný v 0,50 ml tetrahydrofuranu, byl reagován s 0,50 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti. Po 4,0 hodinách byla reakční směs dále zpracována a desilylována, a finální produkt byl izolován pomocí chromatografie.
Bylo získáno 16,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (EtOH):
Lambdamax. 207; 263; lambdami,, 227 nm; Em^/Emm. 1,60.
IR(CDC13):
nýmax. = 3640 - 3200 (OH); 1625 cm”1.
NMR(CDC13):
delta 0,57 (s.; 18-H's); 0,97 (d.; 21-H's); 3,00-3,80 (m.; NCH2's); 3,80- 4,60 (m.; 1,3;
23- H's); 4,80; 5,40 (ea.; s.; 19-H's); 5,70 - 6,60 (ABk.; 6,7-H's).
Příprava diisopropylamidu 1 alfa,3beta,23-trihydroxy-20-epi-9,10-sekochola-5(Z),7,10(19)— trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = i-Pr; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Rb = H; Ra = OH;
Y = valenční vazba/.
Y nadpise uvedenou žádanou sloučeninu lze připravit analogickými postupy, popsanými výše ve Stupních a) a c), za použití diisopropylamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-9,10sekochola-5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny, jako výchozího materiálu.
/Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = i-Pr; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = Rb = H;
Y = valenční vazba/.
Příprava diethylamidu 1 alfa,3 beta,23-trihydroxy-20-epi-9,10-sekochola-5(Z),7,10(19)-trien-
24- ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = C2H5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Rb = H; Ra = OH;
Y = valenční vazba/.
Y nadpisu uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše ve Stupních a) a c), za použití diethylamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-9,10sekochola-5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny, jako výchozího materiálu.
/Vzorec (I) - A = (A-2); R* = R2 = C2H5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = Rb = H;
Y = valenční vazba/.
-24CZ 290304 B6
Příprava morfolinamidu 1 alfa,3beta,23-trihydroxy-20-epi-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2).O.(CH2)3; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Rb = H; Ra = OH;
Y = valenční vazba/.
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše ve Stupních a) a c), za použití morfolinamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyíoxy-20-epi-9,10sekochola-5(E),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny, jako výchozího materiálu.
/Vzorec (I) - A = (A-3); R1 + R2 = (CH2).O.(CH2)2; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = Rb = Η; Y = valenční vazba/.
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,23a-trihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Rb = H; Ra = OH; Y = CH2/
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše ve Stupních a) a c), za použití piperidinamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23homo-9,10-sekochola-5(E),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny, jako výchozího materiálu.
/Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = Rb = H;
Y = CH2/.
Příprava piperidinamidu lalfa,3beta,23-trihydroxy-20-epi-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-8); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Rb = H; Ra = OH;
Y = valenční vazba/
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše ve Stupních a) a c), za použití piperidinamidu lalfa,3beta-bis-t-butyldimethylsilyloxy-20-epi19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24-ové kyseliny, jako výchozího materiálu.
/Vzorec (I) - A = (A-8); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si; Ra = Rb = H;
Y = valenční vazba/.
Příklad 3
Stupeň a)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-22-hydroxy-9,10-sekochola5(E),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/
K roztoku 305,0 mg N-acetylpiperidinu v 5,0 ml tetrahydrofuranu, byl přidán po kapkách 1,0 ml 2M roztoku lithiumdiisopropylamidu v tetrahydrofuranu, a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
-25CZ 290304 B6
Po ochlazení směsi na teplotu minu 78 °C byl k reakční směsi přidán po kapkách roztok alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20S-formyl-9,10-sekopregna-5(E),7,10( 19)-trienu, (333,0 mg) /Vzorec (I) - A = (A-3); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i—Pr)3Si; Y = valenční vazba/ v 5,0 ml tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byla postupně vytemperována na teplotu místnosti a po přidání nasyceného vodného roztoku chloridu amonného byl produkt vytřepán do ethylacetátu a přečištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Uvedenou operací byly postupně získány následující složky:
mg nezreagovaného výchozího materiálu
100,0 mg méně polárního izomerů žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, sdále uvedenými, analytickými hodnotami:
Ultrafialová spektroskopie (Et2OH):
Lambdamax 269; lambdamin. 234 nm; Emax/Emm. = 3,0.
IR (tetrachlormethan):
nýmax. 3620-3300 OH); 1630; 1465 cm’1;
NMR (tetrachlormethan):
delta 0,60 (s.; 18-H's); 3,10- 3,80 (m.; NCH2's); 3,80 -4,80 (m.; 1,30; 22-H's); 4,80-5,10 (š.s.; 19-H's); 5,60 - 6,60 (ABk; 6,7-H's);
a
160,0 mg více polárnějšího izomerů žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, sdále uvedenými, analytickými údaji:
Ultrafialová spektroskopie (Et2OH):
Larnbdamax. 269; lambdamin. 231 nm; Em^/Emm. 3,30.
IR (tetrachlormethan):
nýmax. 3620 - 3300 (OH); 1630; 1465 cm“1
NMR(CDC13):
delta 0,53 (s.; 18-H's); 3,00- 3,70 (m.; NCH2's); 3,70-4,70 (m.; 1,3; 22-H's); 4,70- 5,00 (š.s.; 19-H's); 5,40 - 6,60 (ABk.; 6,70 - H's).
Stupeň b)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-22-hydroxy-9,10-sekochola5(Z)-,7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (Izomer A)
-26CZ 290304 B6 /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH;
Y = valenční vazba/.
Roztok 50,0 mg méně polárního izomerů, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného, Stupně a), v 6,50 ml benzenu, obsahujícího 22,0 mg fenazinu, byl fotoizomerizován ozařováním po dobu 30 minut. Po dalším zpracování byl produkt izolován pomocí chromatografíe.
Bylo získáno 35,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Larnbdamax. 262, lambdanún. 227 nm; Επ,^/Ε^η. 1,60.
IR(CDC13):
nýmax. 3600-3200 (OH); 1610; 1450 cm’1;
NMR (CDC13):
delta 0,53 (s.; 18-H's); 3,00- 3,70 (m.; NCH2's); 3,70-4,70 (m.; 1,3; 22-H's); 4,80 - 5,20 (ea.; s.; 19-H's); 5,50 - 6,40 (ABk.; 6,7-H's).
Stupeň c)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-22-hydroxy-9,10-sekochola5(Z)-,7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (Izomer B) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/.
Roztok 70,0 mg více polárního izomerů, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), v 9,0 ml benzenu, obsahujícího 32,0 mg fenazinu, byl fotoizomerizován ozařováním po dobu 45 minut. Po dalším zpracování byl produkt izolován pomocí chromatografíe.
Bylo získáno 60,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Lambdamax 262; lambdamjn. 226 nm; Emax./Emin. = 1,50
IR(CDC13):
nýmax. = 3640-3200 (OH); 1615; 1445 cm’1
NMR(CDC13):
delta 0,50 (s.; 18-H's); 3,00-3,60 (m.; NCH2's); 3,60 - 4,50 (m.; 1,3; 22-H's); 4,60- 5,20 (ea., s.; 19-H's); 5,50 - 6,40 (ABk.; 6,7-H's).
-27CZ 290304 B6
Stupeň d)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny (Izomer A) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH;
Y = valenční vazba/.
Produkt (35,0 mg), získaný v rámci předcházejícího, výše uvedeného Stupně b), rozpuštěný v 0,30 ml tetrahydrofuranu, byl reagován s 0,30 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti. Po 3,0 hodinách byla reakční směs dále zpracována a desilylována, a finální produkt byl isolován pomocí chromatografie na tenké vrstvě.
Bylo získáno 20,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Lambdaraax 263; lambdamm 227 nm; Emax./Emin. 1,60.
IR(CDC13):
nýmax. 3640-3240 (OH); 1615; 1450 cm4;
NMR (CDC13):
delta 0,60 (s.; 18-H's); 0,95 (d.; 21-H's); 3,00 -3,70 (m.; NCH2's); 3,80 -4,60 (m.; 1,3; 22-H's); 4,80 - 5,40 (ea.; s.; 19-H's); 5,60 - 6,50 (ABk.; 6,70 - H's).
Stupeň e)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (Izomer B) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH;
Y = valenční vazba/
Produkt (60,0 mg), získaný v rámci předcházejícího Stupně c), uvedeného výše, rozpuštěný v 0,50 ml tetrahydrofuranu, byl reagován s 0,50 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti. Po 3,0 hodinách byla reakční směs dále zpracována a desilylována, a finální produkt byl izolován pomocí chromatografie na tenké vrstvě.
Bylo získáno 24,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (EtOH):
Lambdamax. 263; lambdamm. 227 nm; Emax./Emin. 1,60.
IR(CDC13):
nýmax. 3640-3160(OH); 1615; 1445 cm4;
-28CZ 290304 B6
NMR (CDC13):
delta 0,50 (s.; 18-H's); 3,00 -3,60 (m.; NCH2's); 3,60-4,40 (m.; 1,3; 22-H's); 4,50-5,20 (ea.; s.; 19-H's); 5,50 - 6,40 (ABk.; 6,7-H's).
Stupeň f)
Příprava diisopropylamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-22-hydroxy-9,10-sekochola5(E)-,7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 = R2 = i-Pr; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/.
Ku roztoku 515,0 mg Ν,Ν-diisopropylacetamidu ve 13,50 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno po kapkách 1,50 ml 2M roztoku lithiumdiisopropylamidu v tetrahydrofuranu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a poté byla ochlazena na teplotu minus 78 °C.
Poté byl reagován roztok 100,0 mg lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20S-formyl-9,10sekopregna-5(E),7,10( 19)-trienu, /Vzorec (II) - A = (A-3); R3 - alfa-CH3; R4 = R5 = (i—Pr)3Si; Y = valenční vazba/ ve 2,0 ml tetrahydrofuranu, přidávaný po kapkách při teplotě minus 78 °C, s částí takto získaného enolátového roztoku (3,80 ml). Reakční směs byla udržována při teplotě minus 78 °C ještě po dobu 1,0 hodiny, poté byl ku směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a po vytřepání do ethylacetátu byl produkt přečištěn pomocí chromatografie.
Bylo získáno 38,0 mg méně polárního izomeru (A), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Lambdamax 268 nm;
IR (tetrachlormethan):
nýmax. 3600 - 3300 (OH); 1635 cm’1;
NMR (tetrachlormethan):
delta 0,60 (s.; 18-H's); 3,30 - 4,00 (m.; NCH's); 4,00- 4,80 (m.; 1,3; 22-H's); 4,80- 5,00 (š.s.; 19-H's); 5,40 - 6,40 (ABk.; 6,7-H's);
a
48,0 mg více polárního izomeru (B), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Lambdami 269 nm;
IR (tetrachlormethan):
nýmax. 3600 - 3200 (OH); 1630; 1470 cm’1;
-29CZ 290304 B6
NMR (CDClj):
delta 0,53 (s.; 18-H's); 3,20- 3,70 (m.; NCH's); 3,70-4,70 (m.; 1,3; 22-H's); 4,70-5,10 (š.s.; 19-H's); 5,50 - 6,50 (ABk.; 6,70-H's).
Stupeň g)
Příprava diisopropylamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-22-hydroxy-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (Izomer A) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = i-Pr; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/.
Roztok 38,0 mg méně polárního izomeru, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f), v 5,0 ml benzenu, obsahujícího 17,0 mg fenazinu, byl fotoizomerizován ozařováním po dobu 1,0 hodiny. Po dalším zpracování byl produkt izolován pomocí chromatografíe.
Bylo získáno 30,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Lambdamax 263; lambdamin 226 nm; Emax/Emin. 2,10;
IR (tetrachlormethan):
nýmax. 3600 - 3200, (OH); 1635; 1470 cm4;
NMR (tetrachlormethan):
delta 0,56 (s.; 18-H's); 3,30- 4,60 (m.; NCH's, 1,3; 22-H's); 4,60- 5,30 (ea.; s.; 19-H's); 5,50 - 6,30 (ABk.; 6,70 - H's).
Stupeň h)
Příprava di isopropylamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-22-hydroxy-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (Izomer B) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = i-Pr; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/.
Roztok 48,0 mg více polárního izomeru, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f), v 6,0 ml benzenu, obsahujícího 22,0 mg fenazinu, byl fotoizomerizován ozařováním po dobu 1,0 hodiny. Po dalším zpracování byl produkt izolován pomocí chromatografíe.
Bylo získáno 30,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Lambdami 254, lambdamjn 226 nm, Emax/Emjn 2,00,
-30CZ 290304 B6
IR (tetrachlormethan):
nýmax. 3600 - 3200 (OH); 1630; 1465 cm-1;
NMR (tetrachlormethan):
delta 0,50 (s.; 18-H's): 3,20-4,60 (m.; NCH's; 1,3; 22-H's); 4,70- 5,20 (ea.; s.; 19-H's); 5,50- 6,30 (ABk.; 6,70 -H's).
Stupeň i)
Příprava diisopropylamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien-24ové kyseliny (Izomer A) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = i-Pr; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb= OH;
Y = valenční vazba/
Produkt (30,0 mg), získaný v rámci předcházejícího, výše uvedeného Stupně g), rozpuštěný ve 0,23 ml tetrahydrofuranu, byl reagován s 0,23 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti. Po 4,0 hodinách byla reakční směs dále zpracována a desilylována, a finální produkt byl isolován pomocí chromatografie na tenké vrstvě.
Bylo získáno 14,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (EtOH):
Larnbdamax 265; lambda^. 227 nm; E^/Emm. 2,00;
IR (CDC13):
nýmax. 3640-3200 (OH); 1620; 1450 cm’1;
NMR(CDC13):
delta 0,57 (s.; 10-H's); 0,93 (d.; 21-H's); 3,50-4,60 (m.; NCH's; 1,3; 22-H's); 4,70-5,40 (ea.; s.; 19-H's); 5,70 - 6,60 (ABk.; 6,70 - H's).
Stupeň j)
Příprava diisopropylamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19}-trien-24— ové kyseliny (Izomer B) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = i-Pr; R3= alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb= OH;
Y = valenční vazba/
Produkt (38,0 mg), získaný v rámci předcházejícího, výše uvedeného Stupně h), rozpuštěný v 0,285 ml tetrahydrofuranu, byl reagován s 0,285 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti. Po 3,0 hodinách byla reakční směs dále zpracována a desilylována, a finální produkt byl izolován pomocí chromatografie na tenké vrstvě.
Bylo získáno 21,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
-31 CZ 290304 B6
Ultrafialová spektroskopie (EtOH):
Lambdamax 265, lambda^n 227 nm, Ema.x./Emin. 2,00,
IR(CDC13):
nýmax 3640-3220 (OH); 1620; 1455 cm’1;
NMR (CDC13):
delta 0,53 (s.; 18-H's); 3,60-4,70 (m.; NCH's 1,3; 22-H's); 4,80- 5,40 (ea.; s.; 19-H's); 5,70 - 6,60 (ABk.; 6,70 -H's).
Příprava dimethylamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = CH3; R3= alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb= OH;
Y = valenční vazba/
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, za použití Ν,Ν-dimethylacetamidu jako amidu, místo N-acetylpiperidinu, použitého ve Stupni a), nebo Ν,Ν-diisopropylacetamidu, použitého ve Stupni f).
Příprava morfolinamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-9,10-sekochola-5 (Z),7,10( 19}-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)2.O.(CH2)2; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH;
Y = valenční vazba/.
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, za použití N-acetylmorfolinu, jako amidu.
Příprava N-methylanilidu lalfa,3beta,22-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien-24ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = CeHj; R2 = CH3; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH;
Y = valenční vazba/
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, za použití N-methylacetanilidu, jako amidu.
Příprava diethylamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = C2H5; R3= alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb= OH;
Y = valenční vazba/
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, za použití diethylacetamidu, jako amidu.
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-9,10-sekochola-5(E),7-dien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-5); R1 + R2 = (CH2)5; R3= alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb= OH;
Y = valenční vazba/
-32CZ 290304 B6
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, za použití N-acetylpiperidinu a produktu, získaného v rámci výše popsané Přípravy 7)a, jako výchozích materiálů.
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7-dien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-^l·); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH;
V = valenční vazba/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, a použití N-acetylpiperidinu a produktu, získaného v rámci výše popsané Přípravy 7)b, jako výchozích materiálů.
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-l 0-spirocyklopropyl-9,10-sekochola5(E),7-dien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-7); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb= OH;
V = valenční vazba/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, za použití N-acetylpiperidinu a produktu, získaného v rámci výše popsané Přípravy 7)c, jako výchozích materiálů.
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-l 0-spirocyklopropyl-9,10-sekochola5(Z),7-dien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-6); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb= OH;
V = valenční vazba/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, za použití N-acetylpiperidinu a produktu, získaného v rámci výše popsané Přípravy 7)d, jako výchozích materiálů.
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-l9-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-8); R* + R2 = (CH2)5; R3= alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb= OH;
V = valenční vazba/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, za použití N-acetylpiperidinu, a lalfa,3beta-bis-t-butyldimethylsilyloxy-20alfa-formyl-19nor-9,10-sekopregna-5,7-dienu, /Vzorec (II) - A = (A-8); R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si; Y = valenční vazba/, jako výchozích materiálů.
-33CZ 290304 B6
Příklad 4
Stupeň a)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-22-hydroxy-9.10-sekochola-5(E),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/
Ku roztoku 914,0 mg N-acetylpiperidinu v 15,0 ml tetrahydrofúranu, bylo přidáno po kapkách 3,0 ml 2M roztoku lithiumdiisopropylamidu v tetrahydrofúranu, a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po ochlazení směsi na teplotu minus 78 °C byla reakční směs (3,60 ml) přidána po kapkách k roztoku (1 alfa,3beta-bis-triisopropyIsilyloxy-20R-formyl-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19}— trienu, (170,0 mg).
/Vzorec (II) - A = (A-3); R3 = beta-CH3; R4 = (i - Pr)3Si; Y = valenční vazba/ ve 3,0 ml tetrahydrofúranu.
Vzniklá reakční směs byla postupně vytemperována na teplotu místnosti a po přidání nasyceného vodného roztoku chloridu amonného byl produkt vytřepán do ethylacetátu a přečištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 175,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě směsi 22R a22S izomerů.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Lambdamax = 272; 207; lambdamin = 232 nm; Emax./Emin. 3,10;
IR (tetrachlormethan):
nýmax. 3600 - 3300 (OH); 1630; 1465 cm’1;
NMR(CDC13):
delta 0,64 (s.; 18-H's); 3,10- 3,80 (m.; NCH2's); 3,80-4,80 (m.; 1,3; 22-H's); 4,80- 5,10 (š.s.; 19-H's); 5,60 - 6,60 (ABk.; 6,7- H's).
Stupeň b)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-22-hydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3= beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/.
Roztok 45,0 mg produktu, získaného v rámci výše popsaného Stupně a), v 6,0 ml benzenu, obsahujícího 21,0 mg fenazinu, byl fotoizomerizován ozařováním po dobu 20,0 minut. Po dalším zpracování byl produkt izolován pomocí chromatografie.
-34CZ 290304 B6
Bylo získáno 32,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (EbO):
Larnbdamax. 264; 207; larnbdamm 227 nm; Ε^./Ε^η 1,80;
IR(CDC13):
nýmax. 3660 - 3300 (OH); 1620; 1465 cm’1;
NMR (CDC13):
delta 0,50 (s.; 18-H's); 3,00-3,70 (m.; NCH2's); 3,80-4,70 (m.; 1,3; 22-H's); 4,70; 5,30 (ea.; s.; 19-H's); 5,60 - 6,40 (ABk; 6,7 - H's).
Stupeň c)
Příprava piperidinamidu 20-epi-l alfa,3beta,22-trihydroxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/
Produkt (32,0 mg), získaný v rámci předcházejícího, výše uvedeného Stupně b), rozpuštěný v 0,25 ml tetrahydrofuranu, byl reagován s 0,25 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti. Po 3,0 hodinách byla reakční směs dále zpracována a desilylována, a finální produkt byl izolován pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
Bylo získáno 15,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialové spektroskopie (EtOH):
Lambdamax. 265, 207; lambdamin. 228 nm; Ε^,/Ε^η. 1,80;
IR (CDC13):
nýmax. 3660 - 3200 (OH); 1620; 1450 cm’1;
NMR (CDC13):
delta 0,53 (s.; 18-H's); 3,10 -3,80 (m.; NCH2's); 3,80- 4,60 (m.; 1,3; 23-H's); 4,80; 5,40; (ea.; s.; 19-H's); 5,70 - 6,60 (ABk.; 6,7-H's).
Stupeň d)
Příprava piperidinamidu 22-benzoyloxy-lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-9,10sekochola-5(E),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3= beta-CH3; R4 = R5 = (i - Pr)3Si; Ra = H; Rb = C6H5.CO; Y = valenční vazba/.
-35CZ 290304 B6
Směs izomerů 22R a 22S, produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), (40,0 mg), v 1,0 ml pyridinu, byla reagována se 40,0 mg benzoylchloridu, při teplotě místnosti, po dobu 3,0 hodin.
Následujícím zpracováním bylo zjištěno, že 22R a 22S benzoátové estery je možno oddělit chromatografií na tenké vrstvě, za použití silikagelu a směsi ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno:
I) 30,0 mg méně polárního izomerů žádané, v nadpise uvedené sloučeniny:
Ultrafialová spektroskopie (E2O):
Lambdamax. 271; lambdamin. 226 nm; E^/Emm. 2,80;
IR(CDC13):
nýmax. 1710 (ester OO); 1630; 1460 cm-1;
NMR(CDC13):
delta 0,60 (s.; 18-H's); 3,20-3,70 (m.; NCH2's); 3,90- 4,80 (m.; 1,30-H's); 4,80-5,00 (š.s.; 19-H's); 5,50 - 6,50 (ABk.; 6,7- H's); 6,90 - 8,10 (m.; C6H5) a
II) 14,0 mg více polárního izomerů, v nadpise uvedené, žádané sloučeniny.
Stupeň e)
Příprava piperidinamidu 22-benzyloxy-l alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-9,10sekochola-5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (Izomer A) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3= beta-CH3; R4 = R5 = (i - Pr)3Si; Ra = H; Rb = C6H5.CO2; Y = valenční vazba/
Roztok méně polárního izomerů, získaného v rámci výše uvedeného Stupně d), (50,0 mg), předpokládaného na základě Cramova pravidla jako 22R izomer, v 5,0 ml benzenu, obsahujícího 20,0 mg fenazinu, byl fotoizomerizován ozařováním po dobu 20,0 minut. Po dalším zpracování byl produkt izolován pomocí chromatografie.
Bylo získáno 40,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Larnbdamax. 263; lambdamin. 244 nm; Emax./Emin. 1,10;
IR(CDC13):
nýmax.= 1705; 1625 cm’1;
-36CZ 290304 B6
NMR (CDC13):
delta 0,60 (s.; 18-H's); 3,30-3,80 (m.; NCH's); 4,0- 4,80 (m.; 1,3; -H's); 4,80-5,30 (ea.; s.; 19-H's); 5,30- 5,80 (m.; 22-H's); 5,50- 6,30 (ABk.; 6,70- H's); 7,30- 8,30 (m.; Ar-H's).
Stupeň f)
Příprava piperidinamidu 22-benzoyloxy-lalfa,3beta-dihydroxy-20-epi-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (Izomer A) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = C6H5.CO2; Y = valenční vazba/
Produkt, získaný v rámci výše uvedeného Stupně e) (40,0 mg), rozpuštěný ve 0,30 ml tetrahydrofiiranu, byl reagován s 0,30 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti. Po 3,0 hodinách byla reakční směs dále zpracována a desilylována, a finální produkt byl izolován pomocí chromatografie na tenké vrstvě.
Bylo získáno 20,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Lambdamax. 228; 265; lambda^. 247 nm; E^/E^. 1,10;
IR(CDC13):
nýmax. 3700 - 3200, (OH); 1710; 1625 cm’1;
NMR (CDC13):
delta 0,60 (s.; 18-H's); 1,10 (d.; 21-H's); 3,10 - 3,70 (m.; NCH's); 3,80-4,60 (m.; 1,3-H's); 4,70 - 5,60 (2 ea., s.; m.; 19; 22-H's); 5,60 - 6,50 (ABk; 6,7-H's); 7,10-8,10 (m.; Ar H's).
Stupeň g)
Příprava piperidinamidu 22-hydroxy-l alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-9,10sekochola-5(E),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (Izomer A) /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i - Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/.
Roztok méně polárního izomeru (140,0 mg), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), byl reagován při teplotě místnosti s 0,20 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného ve 2,0 ml n-butanolu, po dobu 2,0 dnů. Vzniklé produkty byly dále zpracovány a izolovány pomocí chromatografie na tenké vrstvě.
Kromě 23,0 mg nezreagovaného výchozího materiálu a 35,0 mg 22,23-alkenu, vzniklého při eliminaci, bylo získáno 41,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
IR (CDC13):
nýmax. 3600 - 3200; 1620; 1450 cm’1;
-37CZ 290304 B6
NMR (CDCI3):
delta 0,53 (s.; 18-H's); 3,10-3,90 (m.; NCH's); 3,90-4,80 (m.; 1,3-H's); 4,80- 5,10 (š.s.; 19-H's); 5,60 - 6,70 (ABk.; 6,70 - H's).
Stupeň h)
Příprava piperidinamidu 22-hydroxy-l alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-9,10sekochola-5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (Izomer A) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/.
Roztok 41,0 mg produktu, získaného v rámci výše popsaného Stupně g), v 5,0 ml benzenu, obsahujícího 20,0 mg fenazinu, byl fotoizomerizován ozařováním po dobu 20,0 minut. Po dalším zpracování byl produkt izolován pomocí chromatografie.
Bylo získáno 30,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
Larnbdamax. 262; lambdamin. 227 nm; Emax./EmÍn. 1,50;
IR(CDC13):
nýmax.= 3650 — 3200 (OH); 1615; 1450 cm-1;
NMR(CDC13):
delta 0,53 (s.; 18-H's); 3,10 - 3,80 (m.; NCH2's); 4,00- 4,60 (m.; 1,3; 22-H's); 4,70; 5,30 (e.a., s.; 19-H's); 5,70 - 6,30 (ABk.; 6,7- H's).
Stupeň i)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-20-epi-9,10-sekochola-5(Z),7,10(19)-trien24-ové kyseliny (Izomer A) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3= beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/
Produkt, získaný v rámci výše uvedeného Stupně h), (30,0 mg), rozpuštěný ve 0,25 ml tetrahydrofuranu, byl reagován s 0,25 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti. Po 3,0 hodinách byla reakční směs dále zpracována a desilylována, a finální produkt byl izolován pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
Bylo získáno 17,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (EtOH):
UV lambdamax. 263; lambdamin. 227 nm; Emax/Emm. 1,60;
-38CZ 290304 B6
IR (CDC13):
nýmax. 3640 - 3140 (OH); 1610; 1445 cm-1;
NMR (CDClj):
delta 0,53 (s.; 18-H's); 0,88 (d.; 21-H's); 3,10-3,80 (m.; NCH2's); 4,00-4,60 (m.; 1,3; 22-H's); 4,80; 5,40 (ea.; s.; 19-H's); 5,70 - 6,80 (ABk.; 6,7 - H's).
Příprava dimethylamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-20-epi-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = CH3; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH;
Y = valenční vazba/.
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, s tím rozdílem, že místo N-acetylpiperidinu, použitého ve Stupni a), se použije N,N-dimethylacetamid.
Příprava morfolinamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-20-epi-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)2.O.(CH2)2; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH;
Y = valenční vazba/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, s tím rozdílem, že místo N-acetylpiperidinu, použitého ve Stupni a), se použije N-acetylmorfin.
Příprava Ν,Ν-dicyklopropylamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-20-epi-9,10-sekochola5(Z),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = cyklopropyl; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH;
Y = valenční vazba/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, s tím rozdílem, že místo N-acetylpiperidinu, použitého ve Stupni a), se použije N,N-dicyklopropylacetamid.
Příprava diethylamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-20-epi-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = C2H5; R3= beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH;
Y = valenční vazba/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, s tím rozdílem, že místo N-acetylpiperidinu, použitého ve Stupni a), se použije N,N-diethylacetamid.
-39CZ 290304 B6
Příklad 5
Stupeň a)
Příprava diisopropylamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-22-hydroxy-20-epi-9,10-sekochola-5(E),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 = R2 = i-Pr; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i - Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/.
K roztoku 1,03 g Ν,Ν-diisopropylacetamidu v 15,0 ml tetrahydrofuranu, byly přidány po kapkách 3,0 ml 2M roztoku lithiumdiisopropylamidu v tetrahydrofuranu, a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Poté byl k části enolátového roztoku (2,90 ml) přidán při teplotě minus 78 °C roztok, připravený rozpuštěním 120,0 mg lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20R-formyl-9,10-sekopregna5(E),7,10(19)-trienu, /Vzorec (I) - A = (A-3); R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i - Pr)3Si; Y = valenční vazba/ ve 2,0 ml tetrahydrofuranu.
Teplota reakční směsi byla udržována na minus 78 °C po dobu 15,0 minut a poté byl ku směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a produkt byl vytřepán s ethylacetátem a přečištěn pomocí chromatografíe.
Bylo získáno:
13,0 mg méně polárního izomerů žádané, v nadpise uvedené sloučeniny (A):
Ultrafialové spektroskopie (Et2):
UV lambdamax. = 268; lambdami 227 nm; Emax/Emm. 4,40;
a
52,0 mg více polárního izomerů žádané, v nadpise uvedené sloučeniny (B):
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
UV lambdamax. = 269 nm;
IR(CDC13):
nýmax. 3600-3200 (OH); 1620; 1450 cm’1;
NMR(CDC13):
delta 0,56 (s.; 18-H's); 3,20-4,70 (m.; NCH's; 1,3; 22-H's); 4,70- 5,00 (š.s.; 19-H's); 5,40-6,60 (ABk.; 6,7-H's).
-40CZ 290304 B6
Stupeň b)
Příprava diisopropylamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-22-hydroxy-20-epi-9,10sekochola-5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (Izomer B) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = i-Pr; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/
Roztok 52,0 mg více polárního izomerů, získaného v rámci výše popsaného Stupně a), v 6,50 ml benzenu, obsahujícího 23,0 mg fenazinu, byl fotoizomerizován ozařováním po dobu 40,0 minut. Po dalším zpracování byl produkt izolován pomocí chromatografie.
Bylo získáno 40,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (EbO):
UV lambdamax = 263; lambda^. 226; Ε^,/Επώ. 1,40;
IR (CDC13):
nýmax. 3600 - 3200 (OH); 1615; 1450 cm1;
NMR (CDC13):
delta 0,50 (s.; 18-H's); 3,30-4,60 (m.; NCH's; 1,3; 22-H's); 4,60-5,30 (ea.; s.; 19-H's); 5,60 - 6,40 (ABk.; 6,7-H's).
Stupeň c)
Příprava diisopropylamidu 1 alfa,3beta,22-trihydroxy-20-epi-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)trien-24-ové kyseliny (Izomer B) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = i-Pr; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/
Produkt, získaný v rámci výše uvedeného Stupně b), (40,0 mg), rozpuštěný v 0,30 ml tetrahydrofuranu, byl reagován s 0,30 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti. Po 4,0 hodinách byla reakční směs dále zpracována a desilylována, a finální produkt byl izolován pomocí chromatografie na tenké vrstvě.
Bylo získáno 16,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (EtOH):
UV lambdamax. 263; lambdamin 227 nm; E^/Emin 1,60;
IR (CDC13):
nýmax = 3640 - 3160 (OH); 1620; 1450 cm’1
NMR (CDC13):
delta 0,53 (s.; 18-H's); 0,87 (d.; 21-H's); 3,00-4,60 (m.; NCH's; 1,3; 22-H's); 5,00- 5,30 (ea.; s.; 19-H's); 5,60 - 6,50 (ABk.; 6,7- H's).
-41 CZ 290304 B6
Příklad 6
Stupeň a)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-homo-23-hydroxy-
9,10-sekochola-5(E)-,7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH; Y = CH2/
K roztoku 457,0 mg N-acetylpyridinu ve 13,50 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno po kapkách 1,50 ml 2M roztoku lithiumdiisopropylamidu v tetrahydrofuranu, a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Poté byl k části enolátového roztoku (2,50 ml) přidán (po kapkách) při teplotě minus 78 °C roztok, připravený rozpuštěním 75,0 mg lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-(epi)-formylmethyl-9,10-sekopregna-5(E),7,10( 19)-trienu, /Vzorec (Π) - A = (A-3); R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Y = CH2/ ve 2,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté byla teplota reakční směsi vytemperována postupně na teplotu místnosti, a reakční směs byla ponechána stát v klidu po dobu 3,0 hodin. Po skončení této operace byl ku směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a produkt byl vytřepán do diethyletheru a přečištěn pomocí chromatografíe na silikagelu za použití směsi ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno:
20,0 mg nezreagovaného výchozího materiálu a
175,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě 23R a 23S izomerů.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
UV Lambdamax 269 nm;
IR(CDC13):
nýmax. = 3600 - 3320 (OH); 1635; 1470 cm’1;
NMR(CDC13):
delta 0,51 a 0,56 (s.; 18-H's); 3,10-3,60 (m.; NCH2's); 3,60-4,70 (m.; 1,3; 23-H's);
4,70 - 5,00 (š.s.; 19- H's); 5,60 - 6,60 (ABk; 6,70 - H's).
-42CZ 290304 B6
Stupeň b)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-homo-23-hydroxy-
9,10-sekochola-5(Z)-,7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH; Y = CH,/.
Roztok, připravený rozpuštěním směsi 60,0 mg 23R a 23S izomerů, získané v rámci výše popsaného Stupně a), v 7,50 ml benzenu, obsahujícího 27,0 mg fenazinu, byl fotoizomerizován ozařováním po dobu 35 minut. Po dalším zpracování byl produkt izolován pomocí chromatografie.
Bylo získáno:
30,0 mg méně polárního izomeru, v nadpise uvedené, žádané sloučeniny (A):
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
UV lambdamax 264; lambdamin 227; Emax./Emin. 1,90;
IR(CDC13):
nýmax. 3600 - 3320 (OH); 1635; 1470 cm-1
NMR (tetrachlormethan):
delta 0,53 (s.; 18-H's); 3,00- 3,60 (m.; NCH2's); 3,60- 4,60 (m.; 1,3; 23-H's); 4,60; 5,20 (ea.; s.; 19-H's); 5,50 - 6,30 (ABk; 6,7- H's);
a
24,0 mg více polárního izomeru žádané, v nadpise uvedené sloučeniny (B):
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
UV lambdamax. 265; lambdamm. 227; Emax./Emm. 1,90;
IR (tetrachlormethan):
nýmax. 3600 - 3300 (OH); 1635; 1470 cm-1
NMR (tetrachlormethan):
delta 0,50 (s.; 18-H's); 3,00- 3,60 (m.; NCH2's); 3,60 -4,60 (m.; 1,3; 23-H's); 4,60; 5,30 (ea.; s.; 19-H's); 5,60 - 6,50 (ABk; 6,70-H's).
-43CZ 290304 B6
Stupeň c)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,23-trihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (Izomer B) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH,; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH; Y = CH2/
Více polární izomer (24,0 mg), získaný v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně b), rozpuštěný v 0,18 ml tetrahydrofuranu, byl reagován s 0,18 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti. Po 3,0 hodinách byla reakční směs dále zpracována a desilylována a finální produkt byl izolován pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
Bylo získáno 13,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (EtOH):
UV lambdaraax 265; lambdamin 220 nm; Emax./Emin. 2,0;
IR(CDC13):
nýmax. = 3640 - 3300 (OH); 1620; 1450 cm-1;
NMR (CDC13):
delta 0,50 (s.; 18-H's); 0,83 (d.; 21-H's); 3,10-3,70 (m.; NCH2's); 3,70-4,60 (m.; 1,3; 23-H's); 4,70; 5,40 (ea.; s.; 19-H's); 5,60 - 6,50 (ABk; 6,7-H's).
Stupeň d)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,23-trihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny (Izomer A) /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH; Y = CH2/.
Méně polární izomer (30,0 mg), získaný v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně b), rozpuštěný v 0,24 ml tetrahydrofuranu, byl reagován s 0,24 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, v tetrahydrofuranu. Po 3,0 hodinách byla reakční směs dále zpracována a desilylována a finální produkt byl izolován pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
Bylo získáno 13,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (EtOH):
UV lambdamax. 266; lambdamin. 228 nm; Emax./Emin. 2,0;
IR(CDC13):
nýmax. 3640 - 3240 (OH); 1620; 1450 cm’1;
-44CZ 290304 B6
NMR (CDClj):
delta 0,56 (s.; 18-H's); 3,00- 3,70 (m.; NCH2's); 3,70-4,50 (m.; 1,3; 23-H's); 4,70; 5,50 (ea.; s.; 19-H's); 5,60 - 6,60 (ABk.; 6,7-H's).
Příprava dimethylamidu 1 alfa,3beta,23-trihydroxy-20-epi-23-homo-9,l 0-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = CH3; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = H; Rb = OH; Y = CH2/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, s tím rozdílem, že místo N-acetylpiperidinu, použitého ve Stupni a), se použije N,N-dimethylacetamid.
Příprava morfolinamidu 1 alfa,3beta,23-trihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)2.O.(CH2)2; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH;
V = CH,/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, stím rozdílem, že místo N-acetylpiperidinu, použitého ve Stupni a), se použije N-acetylmorfin (?).
Příprava N-methylanilidu 1 alfa,3beta,23-trihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = C6H5; R2 = CH3; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH;
V = CH,/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, s tím rozdílem, že místo N-acetylpiperidinu, použitého ve Stupni a), se použije N-methylacetanilid.
Příprava diethylamidu 1 alfa,3 beta,23-trihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = C2H5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH; Y = CH2/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, s tím rozdílem, že místo N-acetylpiperidinu, použitého ve Stupni a), se použije N,N-diethylacetamid.
Příprava Ν,Ν-dicyklopropylamidu lalfa,3beta,23-trihydroxy-20-epi-23-homo-9,10sekochola-5(Z),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = cyklopropyl; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH;
V = ch2/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše; s tím rozdílem, že místo N-acetylpiperidinu, použitého ve Stupni a), se použije N,N-dicyklopropylacetamid.
-45CZ 290304 B6
Příprava piperidinamidu lalfa,3beta,23-trihydroxy-23-homo-9,10-sekochola-5(E),7-dien,-24ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-5); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH; Y = CH2/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, při použití N-acetylpiperidinu a produktu, získaného v rámci výše popsané Přípravy 8)a, jako výchozích materiálů.
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,23-trihydroxy-23-homo-9,10-sekochola-5(Z),7-dien-24ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-4); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH; Y = CH3/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, při použití N-acetylpiperidinu a produktu, získaného v rámci výše popsané Přípravy 8)b, jako výchozích materiálů.
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta,23-trihydroxy-23-homo-l 0-spirocyklopropyl-9,10sekochola-5(E),7-dien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-7); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH; Y = CH2/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, při použití N-acetylpiperidinu, a produktu, získaného v rámci výše popsané Přípravy 8)c, jako výchozích materiálů.
Příprava piperidinamidu lalfa,3beta,23-trihydroxy-23-homo-10-spirocyklopropyl-9,10sekochola-5(Z),7-dien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-6); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH; Y = CH2/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, při použití N-acetylpiperidinu, a produktu, získaného v rámci výše popsané Přípravy 8)d, jako výchozích materiálů.
Příprava piperidinamidu lalfa,3beta,23-trihydroxy-23-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7dien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-8); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OH; Y = CH2/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, při použití N-acetylpiperidinu, a produktu, získaného v rámci výše popsané Přípravy 8)e, jako výchozích materiálů.
-46CZ 290304 B6
Příklad 7
Stupeň a)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-22-methoxy-9,10sekochola-5(E),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OCH3; Y = valenční vazba/
K roztoku 125,0 mg piperidinamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-22-hydroxy-
9,10-sekochola-5(E),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny, /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/,
50,0 mg sloučeniny 18-crown-6 a 100,0 μΐ methyljodidu ve 3,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno po kapkách při teplotě minus 10 °C 0,10 ml hydridu draselného, ve formě 35% disperze v minerálním oleji.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě minus 10 °C po dobu 45 minut, a poté byla ochlazena s ledem. Produkt byl po vytřepání do etheru dále zpracován a poté izolován pomocí sloupcové chromatografie.
Bylo získáno 100,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
UV lambdamax. 268; lambdamin. 230 nm; Emax./Emin. 3,70;
IR(CDC13):
nýmax. 1615; 1440 cm”1;
NMR(CDC13):
delta 0,56 (s.; 18-H's); 3,00-3,70 (m.; NCH2's); 3,30 (s.; OMe); 3,70-4,80 (m.; 1,3; 22-H's); 4,80 - 5,10 (š.s.; 19-H's); 5,50 - 6,80 (ABk.; 6,7 - H's).
Stupeň b)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-22-methoxy-9,10sekochola-5(Z)-,7,10,( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3= beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = H; Rb = OCH3; Y = valenční vazba/
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a) (100,0 mg), rozpuštěný v 10,0 ml benzenu, obsahujícího 45,0 mg fenazinu, byl fotoizomerizován ozařováním po dobu 1,0 hodiny. Po dalším zpracování byl produkt izolován pomocí chromatografie.
Bylo získáno 80,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
-47CZ 290304 B6
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
UV lambdamax 262, lambdamjn 226 nm, Emax/Emjn- 1,50,
IR (CDCI3):
nýmax.= 1615; 1460 cm'1;
NMR (CDClj):
delta 0,50 (s.; 18-H's); 3,00 - 3,60 (m.; NCH2's); 3,23 (s.; OMe); 3,70 - 4,80 (m.; 1,3; 22-H's); 4,60; 5,30 (ea.; s.; 19-H's); 5,60 - 6,20 (ABk; 6,7 - H's).
Stupeň c)
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-dihydroxy-20-epi-22-methoxy-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = H; Ra = H; Rb = OCH3;
Y = valenční vazba/
Produkt, získaný v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně b), (100,0 mg), rozpuštěný v 0,60 ml tetrahydrofuranu, byl reagován s 0,60 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti. Po 4,0 hodinách byla reakční směs dále zpracována a desilylována, a finální produkt byl izolován pomocí chromatografie na tenké vrstvě.
Bylo získáno 38,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Ultrafialová spektroskopie (Et2O):
UV lambdamax = 263; larnbdamin. 227; Emax/Emin. = 1,6;
IR(CDC13):
nýmax. 3600-3200; 1610; 1440 cm'1;
NMR (CDCI3):
delta 0,50 (s.; 18-H's); 3,10-3,60 (m.; NCH/s); 3,23 (s.; OMe); 3,60-4,60 (m.; 1,3; 22-H's); 4,70; 5,40 (ea.; s.; 19-H's); 5,60 - 6,60 (ABk; 6,7-H's).
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-dihydroxy-20-epi-22-ethoxy-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3= beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OC2H5;
Y = valenční vazba/
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy popsanými výše, s tím rozdílem, že místo methyljodidu, použitého ve výše popsaném Stupni a), je použit ethyljodid.
-48CZ 290304 B6
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-dihydroxy-20-epi-22-propoxy-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OC3O7;
Y = valenční vazba/
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, s tím rozdílem, že místo methyljodidu, použitého ve výše popsaném Stupni a), je použit propyljodid.
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-dihydroxy-20-epi-23-methoxy-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Rb = H; Ra = OCH3;
Y = valenční vazba/
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy popsanými výše, při použití piperidinamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-hydroxy-9,10-sekochola-5(E),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny, /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = OH; Rb = H;
Y = valenční vazba/ v reakci.
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-dihydroxy-23-methoxy—9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Rb = H; Ra = OCH3;
Y = valenční vazba/
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými, výše popsanými postupy, při použití piperidinamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-23-hydroxy-9,10-sekochola5(E),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny, /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = OH; Rb = H;
Y = valenční vazba/, v reakci.
Příprava diisopropylamidu 1 alfa,3beta-dihydroxy-20-epi-23-methoxy-9,10-sekochola-5(Z); 7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 + R2 = i-Pr; R3= beta-CH3; R4 = R5 = Rb = H; Ra = OCH3;
Y = valenční vazba/
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, za použití diisopropylamidu lalfa,3beta-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-hydroxy-9,10-sekochola-5(E),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny, /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 = R2 = i-Pr; R3 - beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = OH; Rb = H;
Y = valenční vazba/, v reakci.
-49CZ 290304 B6
Příprava diethylamidu 1 alfa,3beta-dihydroxy-20-epi-23-methoxy-9,10-sekochola5(Z),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = C2H5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Rb = H; Ra = OCH3;
Y = valenční vazba/
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, za použití diethylamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-hydroxy-9,10-sekochola-5(E),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny, /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 = R2 = C2H5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i-Pr)3Si; Ra = OH; Rb = H;
Y = valenční vazba/, v reakci.
Příprava diisopropylamidu 1 alfa,3beta-dihydroxy-20-epi-22-methoxy-9,10-sekochola-5(Z); 7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = i-Pr; R3= beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OCH3;
Y = valenční vazba/
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, za použití diisopropylamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-22-hydroxy-9,10sekochola-5(E), 7,10(19)-trien-24-ové kyseliny, /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 = R2 = i-Pr; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i - Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH;
Y = valenční vazba/, v reakci.
Příprava diisopropylamidu 1 alfa,3beta-dihydroxy-22-methoxy-9,10-sekochola-5(Z),7,10( 19)trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-2); R1 = R2 = i-Pr; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OCH3;
Y = valenční vazba/
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, za použití diisopropylamidu lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-22-hydroxy-9,10-sekochola5(E),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny, /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 = R2 = i-Pr; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = (i - Pr)3Si; Ra = H; Rb = OH;
Y = valenční vazba/;
v reakci.
Příprava piperidinamidu 1 alfa,3beta-dihydroxy-20-epi-23-homo-23-methoxy-9,10sekochola-5 (E),7,10(19)-trien-24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OCH3;
Y = CH2/
Y nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, za použití piperidinamidu, lalfa,3beta-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-hoo-23-hydroxy-9,10sekochola-5 (E),7,10( 19)-trien-24-ové kyseliny,
-50CZ 290304 B6 /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = beta-CH3; R4 = R5 = (i - Pr)3Si; Ra = H;
Rb = OH; Y = CH2/, v reakci.
Příprava piperidinamidu lalfa,3beta-dihydroxy-22-methoxy-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien24-ové kyseliny /Vzorec (I) - A = (A-8); R1 + R2 = (CH2)5; R3= alfa-CH3; R4 = R5 = Ra = H; Rb = OCH3;
Y = valenční vazba/
V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, lze připravit analogickými postupy, popsanými výše, za použití piperidinamidu lalfa,3beta-bis-t-butyldimethylsilyloxy-22-hydroxy-19-nor-9,10sekochola-5,7-dien-24-ové kyseliny, /Vzorec (I) - A = (A-3); R1 + R2 = (CH2)5; R3 = alfa-CH3; R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si; Ra = H; Rb = OH; Y = valenční vazba/,
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Amidové deriváty vitaminu D obecného vzorce I kdeR1 a R2, stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku, (Cl-C6)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl, (C6C12)aryl(Cl-C4)alkyl nebo C6-C12arylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny: atom halogenu, (Cl-C4)alkyl, (Cl-C4)alkoxyskupina, (Cl-C4)alkanoyl, (Cl-C4)alkylaminoskupina, di(Cl-C4)alkylaminoskupina, nitroskupina, karbamoyl a (Cl-C4)alkanoylaminoskupina, nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující 1 nebo větší počet dalších heteroatomů ze skupiny O, N a S, R3 znamená methylovou skupinu v konfiguraci alfa nebo beta, jeden ze symbolů Ra a Rb znamená hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu, v níž ochrannou skupinou je skupina na atomu kyslíku, která se volí ze skupiny tri(C 1—C6)alkylsilyl,-51 CZ 290304 B6 tri(C6-C12)arylsilyl, směsný (Cl-C6)alkyl(C6-C12)arylsilyl, (Cl-C6)alkyl, popřípadě přerušený jedním nebo větším počtem atomů kyslíku, tetrahydropyranyl, (Cl-Có)alkanoyl, (C7-C15)aroyl, popřípadě halogenovaný (Cl-C6)alkansulfonyl nebo (C6-C12)arensulfonyl a druhý z těchto symbolů znamená atom vodíku,Y znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenovou skupinu o až 3 atomech uhlíku aA= znamená některou ze skupin (A-3) (A-8) kdeR4 a R5 znamenají atomy vodíku nebo ochranné skupiny na kyslíkovém atomu ve významu, uvedeném pro symboly Ra nebo Rb.
- 2. Amidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v nichž se R1 a R2 volí ze skupiny methyl, ethyl, isopropyl a fenyl.
- 3. Amidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v nichž skupina znamená piperidinylovou nebo morfolinovou skupinu.-52CZ 290304 B6
- 4. Amidové deriváty podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I v nichž A= znamená některou ze skupin (A-3a)
- 5. Použití amidových derivátů podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu prostředků pro léčení chorob ze skupiny křivice, osteomalacie, osteoporosa, hypoparathyroidismus, hypofosfatemie, hypokalcemie a/nebo kostní onemocnění spojená s těmito stavy, tetanie za snížené koncentrace vápníku v krevním oběhu, srdeční selhání, osteodystrofie na ledvinovém podkladu, biliámí cirhóza, steatorrhea, sekundární hypokalcemie a s tím spojená kostní onemocnění, hojení ran, řízení plodnosti, potlačení účinků parathyroidního hormonu, poruchy srážlivostí krve nebo léčení nebo profylaxe neoplastických onemocnění, infekcí, kostních onemocnění, autoimunitních onemocnění, reakce mezi hostitelem a transplantátem, odmítnutí transplantátu, zánětlivá onemocnění, nádory, hyperplasie, myopathie, enteropathie, spondylitické srdeční onemocnění, kožní choroby, zvýšený krevní tlak, reumatoidní artritis, artritis při lupence, sekundární hyperparathyroidismus, astma, mozkové poruchy, včetně senilní demence u člověka i jiných živočichů.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje amidové deriváty podle některého z nároků 1 až 4 spolu s fyziologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
- 7. Způsob výroby amidových derivátů vitaminu D obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že seA) podrobí izomeraci 5,6-transizomer obecného vzorce I na odpovídající 5,6-cisizomer a pak se v případě potřeby odstraní jakákoliv přítomná O-ochranná skupina, nebo seB) hydroxyluje 1-nesubstituovaný 5,6-transanalog sloučeniny obecného vzorce I za vzniku 5,6-transizomeru amidového derivátu vzorce I, načež se popřípadě uskuteční izomerace a/nebo se odštěpí jakákoliv O-ochranná skupina, nebo seC) uvede do reakce derivát vitaminu D, obsahující prekurzor postranního řetězce v poloze 17 v jednom nebo několika stupních při použití alespoň jednoho reakčního činidla pro vytvoření požadovaného postranního řetězce, načež se popřípadě uskuteční izomerace a/nebo se odstraní jakákoliv O-ochranná skupina, nebo se-53CZ 290304 B6D) podrobí hydrogenaci nebo methylenaci sloučenina obecného vzorce I s methylenovým substituentem v poloze 10 za vzniku odpovídající sloučeniny s methylovým nebo spirocyklopropylovým substituentem v poloze 10, a pak se popřípadě uskuteční izomerace a/nebo se odstraní ochranné skupiny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9405715A GB9405715D0 (en) | 1994-03-23 | 1994-03-23 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ266096A3 CZ266096A3 (en) | 1997-06-11 |
| CZ290304B6 true CZ290304B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=10752346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962660A CZ290304B6 (cs) | 1994-03-23 | 1995-03-23 | Amidové deriváty vitaminu D, jejich pouľití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811562A (cs) |
| EP (1) | EP0751932B1 (cs) |
| JP (1) | JP3790544B2 (cs) |
| KR (1) | KR100361556B1 (cs) |
| CN (1) | CN1073557C (cs) |
| AT (1) | ATE181063T1 (cs) |
| AU (1) | AU685249B2 (cs) |
| CA (1) | CA2185813A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290304B6 (cs) |
| DE (1) | DE69510189T2 (cs) |
| DK (1) | DK0751932T3 (cs) |
| ES (1) | ES2132651T3 (cs) |
| FI (1) | FI112359B (cs) |
| GB (1) | GB9405715D0 (cs) |
| GR (1) | GR3031084T3 (cs) |
| HU (1) | HUT75520A (cs) |
| IL (1) | IL113113A (cs) |
| NO (1) | NO309188B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ282453A (cs) |
| WO (1) | WO1995025718A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA952377B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19619036A1 (de) | 1996-04-30 | 1997-11-13 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US6043385A (en) * | 1997-12-16 | 2000-03-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D derivatives |
| DE19935771A1 (de) * | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| WO2001012312A2 (en) * | 1999-08-17 | 2001-02-22 | Battelle Memorial Institute | Chemical reactor and method for catalytic gas phase reactions |
| AU2005201074B2 (en) * | 1999-08-17 | 2007-10-18 | Battelle Memorial Institute | A Chemical reactor and method for gas phase reactant catalytic reactions |
| US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
| US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
| WO2002028862A2 (en) | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Emory University | Triptolide analogs for the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
| CA2981549A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-08-05 | Berg Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
| CN106265695B (zh) | 2009-08-14 | 2021-05-07 | 博格有限责任公司 | 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物 |
| CN112156097A (zh) | 2013-05-29 | 2021-01-01 | 博格有限责任公司 | 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发 |
| JP7644444B2 (ja) * | 2021-03-02 | 2025-03-12 | 学校法人東京理科大学 | 異性体調製装置 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221008B1 (hu) * | 1991-11-07 | 2002-07-29 | Research Institute For Medicine And Chemistry | D-vitamin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények |
| GB9206648D0 (en) * | 1992-03-26 | 1992-05-06 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| DE4234382A1 (de) * | 1992-10-06 | 1994-04-07 | Schering Ag | 25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| GB9309422D0 (en) * | 1993-05-07 | 1993-06-23 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
-
1994
- 1994-03-23 GB GB9405715A patent/GB9405715D0/en active Pending
-
1995
- 1995-03-23 HU HU9602572A patent/HUT75520A/hu unknown
- 1995-03-23 CN CN95192735A patent/CN1073557C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-23 WO PCT/GB1995/000658 patent/WO1995025718A1/en not_active Ceased
- 1995-03-23 IL IL11311395A patent/IL113113A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 KR KR1019960705257A patent/KR100361556B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-23 AT AT95912345T patent/ATE181063T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 JP JP52450395A patent/JP3790544B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-23 US US08/704,613 patent/US5811562A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-23 CA CA002185813A patent/CA2185813A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-23 EP EP95912345A patent/EP0751932B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 ZA ZA952377A patent/ZA952377B/xx unknown
- 1995-03-23 ES ES95912345T patent/ES2132651T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 AU AU19560/95A patent/AU685249B2/en not_active Ceased
- 1995-03-23 DE DE69510189T patent/DE69510189T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-23 CZ CZ19962660A patent/CZ290304B6/cs unknown
- 1995-03-23 DK DK95912345T patent/DK0751932T3/da active
- 1995-03-23 NZ NZ282453A patent/NZ282453A/en unknown
-
1996
- 1996-09-20 FI FI963754A patent/FI112359B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 NO NO963949A patent/NO309188B1/no unknown
-
1999
- 1999-08-26 GR GR990402167T patent/GR3031084T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE181063T1 (de) | 1999-06-15 |
| KR100361556B1 (ko) | 2003-02-17 |
| DE69510189D1 (de) | 1999-07-15 |
| GR3031084T3 (en) | 1999-12-31 |
| JPH09510472A (ja) | 1997-10-21 |
| KR970701692A (ko) | 1997-04-12 |
| CZ266096A3 (en) | 1997-06-11 |
| CA2185813A1 (en) | 1995-09-28 |
| WO1995025718A1 (en) | 1995-09-28 |
| IL113113A (en) | 2001-03-19 |
| NO309188B1 (no) | 2000-12-27 |
| FI112359B (fi) | 2003-11-28 |
| NZ282453A (en) | 1997-04-24 |
| AU1956095A (en) | 1995-10-09 |
| HUT75520A (en) | 1997-05-28 |
| EP0751932A1 (en) | 1997-01-08 |
| NO963949D0 (no) | 1996-09-20 |
| CN1149288A (zh) | 1997-05-07 |
| FI963754L (fi) | 1996-09-20 |
| US5811562A (en) | 1998-09-22 |
| GB9405715D0 (en) | 1994-05-11 |
| CN1073557C (zh) | 2001-10-24 |
| DE69510189T2 (de) | 1999-11-11 |
| HU9602572D0 (en) | 1996-11-28 |
| IL113113A0 (en) | 1995-06-29 |
| ES2132651T3 (es) | 1999-08-16 |
| EP0751932B1 (en) | 1999-06-09 |
| NO963949L (no) | 1996-11-22 |
| AU685249B2 (en) | 1998-01-15 |
| DK0751932T3 (da) | 1999-11-15 |
| ZA952377B (en) | 1996-02-07 |
| FI963754A0 (fi) | 1996-09-20 |
| JP3790544B2 (ja) | 2006-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3703099B2 (ja) | ビタミンｄアミド誘導体 | |
| EP0710227B1 (en) | Vitamin d analogues | |
| EP0614455B1 (en) | Vitamin d amide derivatives | |
| KR100399661B1 (ko) | 비타민d및아마이드유도체 | |
| CZ290304B6 (cs) | Amidové deriváty vitaminu D, jejich pouľití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| JP2000503636A (ja) | ビタミンｄの１７―側鎖アルキニル―および２０―オキソプレグナ―誘導体、その製法および医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |