CZ290638B6 - Aminosubstituované pyrazoly jako takové a pro léčbu chorob a farmaceutické prostředky na jejich bázi a meziprodukty pro jejich výrobu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká aminosubstituovaných pyrazolů obecného vzorce I a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Látky vykazují antagonistickou účinnost proti faktoru uvolňujícímu kortikotropin (CRF). Řešení se také týká meziproduktů pro výrobu výše uvedených aminosubstituovaných pyrazolů.ŕ

Description

Aminosubstituované pyrazoly jako takové a pro léčbu chorob a farmaceutické prostředky na jejich bázi a meziprodukty pro jejich výrobu

Oblast techniky

Vynález se týká aminosubstituovaných pyrazolů jako takových a pro léčbu chorob podmíněných stresem a jiných chorob. Dále se vynález týká farmaceutických prostředků na jejich bázi. Aminosubstituované pyrazoly podle vynálezu vykazují antagonistickou účinnost proti faktoru uvolňujícímu kortikotropin (CRF). Vynález se také týká meziproduktů pro výrobu výše uvedených aminosubstituovaných pyrazolů.

Dosavadní stav techniky

Antagonisty CRF jsou zmiňovány v patentech US 4 605 642 a 5 063 245, které se týkají peptidů a pyrazolinonů. Důležitost antagonistů CRF je objasněna v literatuře a je například diskutována v patentu US 5 063 245, který je zde citován náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Nedávný přehled různých účinností, které antagonisty CRF vykazují, je možno nalézt v publikaci M. J. Owens et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 473 (1991). Také celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu. Na základě výzkumu popsaného v těchto dvou a v jiných citacích jsou antagonisty CRF považovány za účinné při léčbě širokého rozsahu chorob, včetně chorob, které mají vztah ke stresu, jako je deprese vyvolaná stresem, stavy úzkosti, bolest hlavy; žaludeční a střevní nevolnost; inflamatorní choroby; potlačení imunity; infekce virem HIV, Alzheimerova choroba; gastrointestinální choroby, anorexia nervosa; hemorrhagický stres; abstinenční příznaky při přerušení požívání drog a alkoholu; narkomanie a problémy s plodností.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou aminosubstituované pyrazoly obecného vzorce I

Y kde

A představuje methylenovou skupinu;

Xi představuje kovalentní vazbu, methylenovou skupinu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, kde R představuje atom vodíku, lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvenou alkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;

Ri, R₂ a R₃ nezávisle představuje vždy lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž dvojná vazba nesousedí s atomem dusíku nebo zbytkem X_b pokud Xj představuje atom kyslíku nebo síry, nebo skupinu vzorce cykloalkyl-(CH2)_n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku a n znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4; nebo Ri a R₂ spolu

-1 CZ 290638 B6 s atomem dusíku, k němuž jsou vázány představuje nasycený čtyř-, pěti- nebo šestičlenný kruh, popřípadě přikondenzovaný k benzoskupině; a R₃ také představuje skupinu vzorce (CH₂)_qQ|Ri9, kde q znamená číslo 0, 1 nebo 2, Q! představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kovalentní vazbu, pokud Xi nepředstavuje kovalentní vazbu a R^ představuje atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce cykloalkyl-(CH₂)_n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku a n znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

Y představuje fenylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, thiazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu nebo piperidylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a methylskupinu nebo jednou trifluormethylskupinu; přičemž Y nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu a

Z představuje (a) skupinu obecného vzorce II

/ 2 XCHR5
		\
i	Z β 1	N·----
r/	(CHgJp	/

(II) kde kruh B představuje fenylový, naftylový, pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový, pyridazinylový, triazolylový, pyrrolylový, pyrazolylový, imidazolylový, triazolylový, thienylový nebo indolylový kruh, z nichž každý je popřípadě substituován methylskupinou, methoxyskupinou, fluorem, chlorem, bromem nebo jodem; nebo nasycený pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh nebo zčásti nenasycený kruh obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby;

R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod nebo trifluormethylskupinu;

R₅ představuje atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CH₂)₀-X₂-(CH2)r-Q2-R6;

Ré představuje atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;

X₂ a Q2 nezávisle představuje vždy kyslík, síru, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden ze symbolů X₂ a Q₂ představuje též kovalentní vazbu;

-2CZ 290638 B6 m představuje číslo 0 nebo 1; o představuje číslo 1 nebo 2;

p představuje číslo 1 nebo 2;

r představuje číslo 0, 1 nebo 2;

(b) skupinu obecného vzorce III

(III) kde R4 a R₅ mají výše uvedený význam a ta u nezávisle představuje vždy číslo 1 nebo 2;

(c) skupinu obecného vzorce -NR₇R₈, kde R₇ a R₈ nezávisle představuje vždy atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu vzorce (CH₂)_VCH₂OH nebo (CH₂)_vNR₉Rio, kde v představuje číslo 0 až 3 a R₉ a R]o nezávisle představuje vždy atom vodíku, nebo lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, skupinu cykloalkyl-(CH₂)_n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku a n představuje číslo 0 až 4, skupinu bicykloalkyl-(CH₂)n, kde bicykloalkyl obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku a n představuje číslo 0 až 4, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku s přikondenzovanou benzoskupinou, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; nebo R₇ a R₈ dohromady spolu s atomem dusíku, k němž jsou vázány tvoří nasycený nebo zčásti nenasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující jeden zbytek ze souboru zahrnujícího kyslík, síru, iminoskupinu a alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo fenylskupinou a případná dvojná vazba nebo dvojné vazby nesousedí s žádnými heteroatomy;

(d) skupinu obecného vzorce IV

(IV) kde B, R4 a R₅ mají výše uvedený význam, w, x, y a z nezávisle představuje vždy číslo 1 nebo 2 a W představuje skupinu (CH₂)_q, kde q má výše uvedený význam, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom kyslíku;

(e) skupinu obecného vzorce V-a nebo V-b

(V-a)

(V-b) kde B, R4, m a p mají výše uvedený význam a W představuje methanový nebo ethanový můstek;

(f) skupinu obecného vzorce VI

kde B a R, mají výše uvedený význam;

(g) skupinu obecného vzorce O(CH₂)_vRn, kde v představuje číslo 0 až 3 a

Rn představuje lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, thiazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu, piperidylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, methylskupinu a trifluormethylskupinu;

(h) skupinu obecného vzorce VII

-4CZ 290638 B6

(VII) kde zbytek A má výše uvedený význam a je připojen v poloze 1 nebo 2, zatímco zbytek R_u je připojen ve zbývající poloze 2 nebo 1; F, G, Η, I, J a K. nezávisle představuje vždy atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž ne více než tři ze symbolů Η, I, J a K představují atomy dusíku a nesousedí spolu více než dva atomy dusíku;

R12 a R₁₃ nezávisle představuje vždy atom vodíku, lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, thioalkanylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkenoxyskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku nebo thioalkenylskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, v nichž dvojná vazba nesousedí s atomem kyslíku nebo síry; a Ri₄ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenoxyskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, v níž dvojná vazba nesousedí s atomem kyslíku nebo skupinu vzorce -X₂-(CH₂)rQ2Rí, kde X₂, r, Q₂ a Ró mají význam uvedený výše v odstavci (a) s tím rozdílem, že Q₂ nepředstavuje síru, nebo R₁₄ představuje skupinu vzorce NR15R16, kde R₁₅ a R,6 nezávisle představuje vždy atom vodíku, lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, v níž dvojná vazba nesousedí s atomem dusíku, nebo skupinu cykloalkyl-(CH₂)_n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku a n má výše uvedený význam, nebo R[₅ a R₁₆ dohromady spolu s atomem dusíku, k němž jsou připojeny, tvoří nasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, popřípadě s přikondenzovanou benzoskupinou; nebo (i) skupinu obecného vzorce XV

(XV) kde D, E, F a G nezávisle představuje vždy atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž ne více než dva ze symbolů D, E, F a G představují atomy dusíku, Rj₂ a R₁₄ mají význam uvedený v odstavci h) a zbytek A, který je definován výše, je připojen k některému z atomů uhlíku v obecném vzorci XV a R₁₄ je připojen k atomu uhlíku, který sousedí s atomem uhlíku, k němuž je připojen zbytek A;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami;

Ze sloučenin obecného vzorce I se dává přednost sloučeninám, kde Y představuje fenylskupinu substituovanou třemi substituenty umístěnými v polohách 2, 4 a 6, například 2,4,6-trichlorfenylskupinu, 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylskupinu nebo 2,6-dichlor-4-fluorfenylskupinu. Jako další konkrétnější soubor sloučenin obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny, kde zbytek XR₃ představuje ethylskupinu nebo methylthioskupinu; sloučeniny, kde Ri a R₂ představuje methylskupinu a sloučeniny, kde Z představuje skupinu NR₇R₈, kde R₇ představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním substituentem ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, nitroskupinu, methylskupinu a methoxyskupinu a R₈ má výše uvedený význam, přičemž přednostně představuje skupinu vzorce (CH₂)₃OH, CH₂CH₂OH nebo methylskupinu.

-5CZ 290638 B6

Ze sloučenin obecného vzorce I se dále dává přednost sloučeninám, kde Z představuje l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylskupinu substituovanou zbytkem R₅, kterým je skupina obecného vzorce -(CH2)₀-X2-(CH2)_r-Q2-R₆ nebo zejména skupina -(CH₂)kOH, kde k představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4 nebo skupina vzorce -CFLOCFLCFLORé. Jinými přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde Z představuje 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yIskupinu, které obsahují substituent R₅ v poloze 3 a mají absolutní konfiguraci v poloze 3 S nebo R nebo R,S.

Přednost se dává dále sloučeninám obecného vzorce I, kde Z má význam uvedený výše v pododstavci (h) a sloučeninám obecného vzorce I, kde Z má význam uvedený výše v pododstavci h), zbytek A je vázán v poloze 1, každý ze symbolů F, G, Η, I, J a K představuje atom uhlíku a R_u představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu. izopropoxyskupinu nebo cyklopropylmethoxyskupinu vázanou v poloze 2.

Další přednostní sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny, kde Z má význam uvedený výše v pododstavci (h), zbytek A je vázán v poloze 1, K. představuje atom dusíku, každý ze symbolů F, G, Η, I a J představuje uhlík a zbytek R₁₄, který m je skupina vzorce -X2-(CH2)rQ₂R6, je vázán v poloze 2; nebo sloučeniny, kde Z má význam uvedený výše v pododstavci (h), zbytek A je vázán poloze 1, K představuje atom dusíku, každý ze symbolů F, G, Η, I a J představuje atom uhlíku a R_í4, která je vázána v poloze 2, představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu nebo cyklopropylmethoxyskupinu; nebo sloučeniny, kde Z má význam uvedená výše v pododstavci (h), zbytek A je připojen v poloze 1 a R₁₄ představuje ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu nebo cyklopropylmethoxyskupinu vázanou vždy v poloze 2. Z těchto přednostních sloučenin, v nichž Z má význam uvedený v pododstavci (h) se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde R₁₃ a R₁₃ představuje vždy atom vodíku.

Další skupinou přednostních sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu definovanou v pododstavci (a), B představuje fenylskupinu, p a m představuje vždy číslo 1 a R₅ představuje methoxymethylskupinu.

Další skupinou přednostních sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu obecného vzorce

kde B představuje fenylskupinu, m znamená číslo 0 a p je číslo 1.

Zvláštní přednost se dává sloučeninám podle vynálezu, zvolenými ze souboru zahrnujícího:

2-{l-[l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-ethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]naftalen-2-yloxy}ethanol, enantiomemí [4-(3-methoxymethyl-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin odvozený od (+)-3-hydroxymethyl1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu,

-6CZ 290638 B6 enantiomerní [2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(3-ethoxymethyl-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl)-5-ethyl-2H_pyrazol-3-yl]dimethylamin odvozený od (+)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu, [2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-ethyM-(7-methoxychinolin-8-ylmethyl)-2Hpyrazol-3-yl]dimethylamin, [2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(2-ethoxynaftalen-l-ylmethyl)-5-ethyl-2H-pyrazol-

3- yl]dimethylamin, [4-(2-ethoxynaftalen-l-ylmethyl)-5-ethyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin, [4-(7-methoxychinolin-8-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3yljdimethylamin,

2-{l-[5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]naftalen-2-yloxy}ethanol, enantiomerní [2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-ethyl-4-(3-methoxymethyl-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin odvozený od (+)-3hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu,

4- (2-cyklopropylmethoxynaftalen-l-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2Hpyrazol-3-yl]dimethylamin,

2-{[5-dimethylamino-3-ethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]naftalen-2yloxy} ethanol,

2-{l-[5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]naftalen-2-yloxy} ethanol, [2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-methoxymethyl-4-(2-methoxynaftalen-l-ylmethyl)2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin,

2-{l-[5-dimethylamino-3-ethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazoM-ylmethyl]naftalen-2yloxy} ethanol, [5-ethyl-4-(2-methoxynaftalen-l-ylmethyl)-2-(2,4,6-trimethylfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin,

2-{2-[l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-ethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-ylmethoxy}ethanol, [4-(3-methoxymethyl-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethylý-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6trimethylfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin a

2-{2-[5-dimethylamino-3-ethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-3-ylmethoxy}ethanol.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce IA (není znázorněn) a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami. Sloučeniny obecného vzorce IA jsou identické se sloučeninami obecného vzorce I, s výjimkou, že A představuje skupinu vzorce CH-alkyl,

-7CZ 290638 B6

C(alkyl)₂, C(alkyl)(alkenyl), CH(CH₂)_n(alkenyl) nebo C(alkenyl)₂, kde každý z alkylů obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, každý z alkenylů obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a n znamená číslo 0 až 4.

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek pro léčbu chorob vyvolaných nebo usnadněných faktorem uvolňujícím kortikotropin, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo IA definovanou výše v množství, které je účinné pro léčbu této choroby a farmaceuticky vhodný nosič. Dále je předmětem vynálezu také farmaceutický prostředek pro léčbu inflamatomích chorob a chorob podmíněných stresem a úzkostí, jako je deprese vyvolaná stresem a bolest hlavy, syndromu podráždění střev, potlačení imunity; infekcí virem humánní imunodeficience (HIV); Alzheimerovy choroby; gastrointestinálních chorob; anorexia nervosa; hemorrhagického stresu; abstinenčních symptomů po vysazení drog a alkoholu; narkomanie; a problémů s plodností, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo IA definovanou výše v množství, které je účinné pro léčbu této choroby a farmaceuticky vhodný nosič. Přednostními a konkrétními farmaceutickými prostředky podle vynálezu jsou prostředky, které obsahují přednostní a konkrétní sloučeniny obecného vzorce I popsané výše.

Předmětem vynálezu je také způsob léčby chorob vyvolaných nebo usnadněných faktorem uvolňujícím kortikotropin, jehož podstata spočívá vtom, že se pacientovi, který takovou léčbu vyžaduje, podá sloučenina obecného vzorce I nebo IA, definovaná výše, v množství, které je účinné pro léčbu této choroby.

Předmětem vynálezu je také způsob léčby chorob podmíněných stresem a úzkostí, jako je deprese vyvolaná stresem a bolest hlavy, syndromu podráždění střev, inflamatomích chorob, potlačení imunit}; infekcí virem humánní imunodeficience (HIV); Alzheimerovy choroby; gastrointestinálních chorob; anorexia nervosa; hemorrhagického stresu; abstinenčních symptomů po vysazení drog a alkoholu; narkomanie; a problémů s plodností, zejména deprese, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi, který takovou léčbu vyžaduje, podá sloučenina obecného vzorce 1 nebo IA definovaná výše v množství, které je účinné pro léčbu této choroby. Přednostní způsoby léčby podle vynálezu zahrnují způsoby, při nichž se používá přednostních sloučenin obecného vzorce I popsaných výše.

Předmětem vynálezu jsou také meziprodukty obecného vzorce

Y kde

R' představuje hydroxymethylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části;

Ri, R₂ a R3 nezávisle představuje vždy lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž dvojná vazba nesousedí s atomem dusíku nebo zbytkem X_b pokud Xi představuje atom kyslíku nebo síry, nebo skupinu vzorce cykloalkyl-(CH2)n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku a n znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4; nebo R| a R₂ spolu

-8CZ 290638 B6 s atomem dusíku, k němuž jsou vázány představuje nasycený čtyř-, pěti- nebo šestičlenný kruh, popřípadě přikondenzovaný k benzoskupině;

Xi představuje kovalentní vazbu, skupinu CH₂NR, kde R představuje atom vodíku nebo lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry;

a

Y představuje fenylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, thiazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu nebo piperidylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a methylskupinu nebo jednou trifluormethylskupinou; přičemž Y nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu.

Pokud se kdekoliv uvádějí skupiny obecného vzorce (CH₂)_qQ_tR]9 nebo (CH₂)₀X₂(CH₂)_rQ₂Ré, nepředstavují vždy oba symboly z dvojice Xj a Qi nebo X₂ a Q? heteroatomy, pokud q neboř představuje vždy číslo 1.

Pokud Y nebo Rn představují heterocyklickou skupinu, je tato skupina vázána prostřednictvím atomu uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII

(VIII) se sulfonylchloridem, jako methylsulfonylchloridem, v rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo toluenu, při teplotě asi -10 až asi 30 °C, načež se získaná sloučenina nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ZH nebo Z-kov, kde Z má výše uvedený význam a kov představuje alkalický kov, jako sodík, lithium nebo draslík. Reakce se sloučeninou obecného vzorce ZH se obecně provádí v rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo toluen, při teplotě od asi 50 do asi 100 °C za přítomnosti silné báze, jako je hydrid alkalického kovu, například natriumhydrid, lithiumhydrid nebo kaliumhydrid, s výjimkou případu, kdy sloučenina vzorce ZH je sama o sobě dostatečně silnou bází. V posledně uvedeném případě se může použít stechiometrického nadbytku sloučeniny vzorce ZH za přítomnosti vhodné silné báze, jako je trialkylamin, například triethylamin. Reakce se sloučeninou Z-kov se provádí v rozpouštědlech, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od asi 50 do asi 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

-9CZ 290638 B6

II ky 1 )0C

(IX) kde X], Y, R_b R₂ a R₃ mají význam uvedený u obecného vzorce I stím rozdílem, že Rj a R₂ nepředstavují atomy vodíku, s redukčním činidlem, které je kompatibilní s chemickými substituenty aminopyrazolového kruhu, například diizobutylaluminiumhydridem, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, například tetrahydrofuranu nebo etheru, při teplotě v rozmezí od asi -5 do asi 30 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IX je možno vyrobit s odpovídajících sloučenin, kde R] a R₂ představuje vždy atom vodíku (sloučeniny obecného vzorce X, není znázorněn) reakcí nejprve s hydridem alkalického kovu, jako natriumhydridem a potom s alkylačními činidly obecného vzorce R]Hal a R₂Hal, kde Hal představuje chlor nebo brom a Rj a R₂ mají význam uvedený u obecného vzorce I stím rozdílem, že nepředstavují atomy vodíku. Tyto reakce se provádějí v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi 5 do asi 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce X je možno vyrobit reakcí hydrazinu obecného vzorce NH₂NHY, kde Y má význam uvedený u obecného vzorce I s esterem 2-kyanoakrylové kyseliny obecného vzorce XI

(xi) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Xi představuje atom síry; obecného vzorce XII (XII)

pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X] představuje kovalentní vazbu; obecného vzorce XIII

-10CZ 290638 B6

R₁₇0C /CN

II (XIII)

C

R₃0^{Z X}0^ri8 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X] představuje atom kyslíku; nebo obecného vzorce XIV

RizOC. /CN

|] (XIV) c

R₃HN^{Z x}sr₁₈ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Xi představuje skupinu NR a R představuje atom vodíku.

V obecných vzorcích XI, XII, XIII a XIV R₁₇ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku aR₁₈ přestavuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku. Výše vedené reakce se provádějí v rozpouštědle, jako je alkohol s 1 až 8 atomy uhlíku, při teplotě od asi 50 do asi 150 °C, účelně při teplotě zpětného toku reakční směsi. Ve výše uvedených vzorcích představuje, v souladu s běžně akceptovanými konvencemi označování stereoizomerů, vlnovka, že vzorce zahrnují oba izomery příslušných sloučenin.

Meziprodukty obecného vzorce IX získané výše uvedenou reakcí ze sloučeniny obecného vzorce XIV vykazují strukturu odpovídající vzorci IXA

(IXA)

Tyto sloučeniny je možno trialkylovat za použití alespoň tří ekvivalentů hydridu alkalického kovu a sloučeniny obecného vzorce R₂Hal, kde Hal představuje chlor nebo brom, přičemž se může postupovat způsobem popsaným výše v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce X na sloučeniny obecného vzorce IX, a tak se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri, R₂ a R mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, přičemž však nepředstavují atomy vodíku.

Výše uvedené meziprodukty obecného vzorce IXA je možno nechat reagovat se sloučeninou poskytující N-chránicí skupinu, za účelem nahrazení atomu vodíku ve skupině NHR₃ a vzniklé produkty lze alkylovat sloučeninou obecného vzorce R₂Hal nebo R₃Hal, přičemž po odstranění

-11 CZ 290638 B6

N-chránicí skupiny se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde X_t představuje skupinu vzorce NRR₃, kde R představuje atom vodíku a R₂ a R₃ mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, přičemž však nepředstavují atomy vodíku.

Reakcí sloučenin obecného vzorce XV

kde M má stejný význam jako X] a představují síru a R₃ má stejný význam jako R_1S a představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s aminy, jako je sloučenina obecného vzorce RNH₂ nebo RR₃NH, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C se získají sloučeniny obecného vzorce XV, kde Rig-M a Xj-R₃ přestavuje vždy skupinu vzorce RNH nebo NRR₃, kde R má význam uvedený výše u obecného vzorce I a R₃ představuje lineární alkylskupinu, rozvětvenou alkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, v níž dvojná vazba nesousedí s atomem dusíku.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z má význam uvedený výše v pododstavci (a), (h) nebo (i), R₅ nebo R_u představuje skupinu vzorce X₂(CH₂)_rQ₂R6, kde Q₂ představuje atom kyslíku a X₂, raRé mají význam uvedený výše, přičemž však R$ nepředstavuje atom vodíku, je možno připravit alkylací odpovídající sloučeniny, kde R₅ představuje skupinu vzorce (CH^o-Xr-ÍCl-hjr-Qr-Ré a R_]4 představuje skupinu vzorce -X₂-(CH₂)-Q₂-R6, přičemž ve výše uvedených vzorcích R₆ představuje vždy atom vodíku a Q₂ atom kyslíku. Pokud skupina R₃ nebo R14 obsahuje terminální hydroxyskupinu, nechá se příslušná sloučenina nejprve reagovat se silnou bází, jako je hydrid alkalického kovu, například hydrid lithia, sodíku nebo draslíku, v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě od asi 50 do asi 100 °C.

Výsledný alkoxid alkalického kovu se potom nechá reagovat s alkyl- nebo arylsulfonylesterem obecného vzorce HO(CH₂)_rQ₂R«, kde R^ má význam uvedený výše v pododstavci (a), přičemž však nepředstavuje atom vodíku. Tato reakce se provádí za přítomnosti rozpouštědla, jako je methylenchlorid nebo toluen, v teplotním rozmezí přibližně 50 až 100 °C. Výše uvedené sulfonylestery je možno vyrobit stejným postupem, jaký byl popsán výše v souvislosti s aktivací sloučenin obecného vzorce IX.

Místo hydridu alkalického kovu se může použít jiné silné báze, jako jsou organokovové báze, například N-butyllithium, nebo báze s aminovým aniontem, jako je lithiumdiizopropylamid. V takovém případě se reakce, kterou vzniká alkoxid kovu, může provádět v tetrahydrofuranu při teplotě od asi -5 do asi 65 °C.

Výše uvedené alkylace se také může použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X, představuje atom kyslíku a R₃ představuje skupinu vzorce -(CH₂)_qQiR_l9, kde q, Qi a R19 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, přičemž však R19 nepředstavuje hydroxyskupinu. Při tom se jako výchozích látek používá odpovídajících sloučenin, kde X]R₃ představuje hydroxyskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce IA, kde A představuje skupinu vzorce CH-alkyl nebo CH(CH₂)_n(alkenyl), kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyl obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a n znamená číslo 0 až 4 (sloučeniny obecného vzorce IB - tento vzorec není zakreslen), je možno vyrobit ze sloučenin obecného vzorce IX reakcí s Grignardovým činidlem obecného vzorce R|₉MgHal, kde R_I9 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu alkenyl-

(CH₂)_n, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyl obsahuje 3 až S atomů uhlíku a n znamená číslo 0 až 4. Tato reakce se provádí obvyklým způsobem, například v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, jako rozpouštědlo, při teplotě přibližně v rozmezí od -78 do 50 °C a vznikne při ní keton obecného vzorce XVI

(xvi)

Tento keton se může převést na odpovídající enamin reakcí se sloučeninou obecného vzorce ZH, kde Z má význam uvedený výše v odstavcích (a) až (d). Tato reakce se provádí za standardních podmínek dehydrogenace katalyzované kyselinou. Enamin je možno převést na sloučeninu obecného vzorce IA, kde A představuje skupinu CHR19, hydrogenací vodíkem za zvýšeného tlaku a za přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu nebo redukcí hydridem, jako je natrium- nebo lithiumkyanborhydrid, v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu.

Sloučeniny obecného vzorce IB je alternativně možno získat ze sloučenin obecného vzorce IX reakcí se sloučeninou obecného vzorce ZH, kde Z má význam uvedený výše v odstavci (a) až (d), za přítomnosti hydridového redukčního činidla, jako je natrium- nebo lithiumkyanborhydrid.

Sloučeniny obecného vzorce IA, kde A představuje skupinu vzorce C(alkyl)₂, C(alkyl)(alkenyl) nebo C(alkenyl)₂, kde každý z alkylů obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a alkenyl obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku, je možno vyrábět ze sloučenin obecného vzorce IX reakcí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou při teplotě zpětného toku. Přitom vzniknou sloučeniny obecného vzorce XVII

XiRj jT \ (xvii)

I

Y

Sloučeniny obecného vzorce XVII se mohou hromovat, například působením pyridiniumbromidu v tetrahydrofuranu, za vzniku odpovídajících 4-bromidů obecného vzorce XVIII (není znázorněn), které lze in šitu 4-metalovat, jako například působením terc.butyllithia v diethyletheru při -78 °C a potom nechat in šitu reagovat s iminovou sloučeninou obecného vzorce ( + ) _x ^r19 (-5 V X ^XR ^K20 kde R]9 má výše uvedený význam, R₂₀ má význam symbolu R19, Z má význam uvedený v odstavci (a) až (d) a X představuje halogen.

Sloučeniny obecného vzorce IA, kde A představuje skupinu vzorce CHR19, kde R_t9 má výše uvedený význam, Z má význam uvedený v odstavci (h) nebo (i) a R₎₄ neobsahuje kyselé atomy vodíku, jako například vodíky hydroxylových skupin, je možno vyrábět ze sloučenin obecného

-13 CZ 290638 B6 vzorce I, kde Z má význam uvedený v odstavci (h) nebo (i) a ostatní substituenty mají výše uvedený význam u obecného vzorce I, působením silné báze, jako terc.butyllithia v etheru nebo tetrahydrofuranu a následující alkylací ve stejném rozpouštědle za použití halogenidu obecného vzorce RjgX, kde R,₉ a X mají význam uvedený výše.

Pokud obsahují sloučeniny podle vynálezu chirální centrum, zahrnuje vynález racemické směsi a jednotlivé enantiomery těchto sloučenin. Tak například sloučeniny podle vynálezu, kde Z představuje 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylskupinu, obsahují chirální centrum, pokud je skupina Z substituována v poloze 3 zbytkem Rs, kde R₅ má význam uvedený u obecného vzorce I s tím rozdílem, že nepředstavuje vodík, přičemž toto chirální centrum je označeno hvězdičkou v dále uvedeném vzorci

Přednostní sloučeniny obecného vzorce I nebo IA zahrnují sloučeniny odvozené od pravotočivého (+)-enantiomeru meziproduktu ZH vzorce

kde R₅ představuje hydroxymethylskupinu nebo alkoxymethylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Adiční soli s kyselinami se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze sloučeniny obecného vzorce I nebo IA působí jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vodné kyseliny. Při izolaci solí se používá běžných koncentračních nebo krystalizačních technik. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu fumarovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, jodovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou, sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a podobné kyseliny.

Nové sloučeniny obecného vzorce I nebo IA podle tohoto vynálezu je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových, nebo několikanásobných dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené smícháním nových sloučenin obecného vzorce I nebo IA s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu, například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod., kterých se může přímo použít pro podávání pacientům. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá bubřidla, jako je škrob, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný

- 14CZ 290638 B6 a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně v kapslích z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktosy a vysokomolekulárních polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.

Pro parenterální podávání se může používat roztoků nové sloučeniny obecného vzorce I v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být izotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenosní, intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.

Sloučeniny podle vynálezu je dále také možno podávat topicky, pokud mají sloužit k léčbě inflamatomích chorob na kůži, a k tomuto účelu se jich používá v podobě krémů, želé, gelů, past a mastí. Také tyto prostředky se vyrábějí způsoby známými z dosavadního stavu techniky ve shodě s běžnými farmaceutickými praktikami.

Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo IA podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Dávkování také závisí na léčené chorobě. Obvyklá denní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta. Pro léčbu inflamatomích chorob bude obvykle zapotřebí dávkování v rozmezí od 0,1 do asi 100 mg/kg a pro léčbu Alzheimerovy choroby, jakož i chorob vyvolaných stresem, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa, hemorrhagického stresu, abstinenčních syndromů při vysazení drogy nebo alkoholu nebo problémů s plodností bude vhodná dávka ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg.

Způsoby zkoušení sloučenin obecného vzorce I nebo IA na antagonistickou účinnost proti CRF jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1985). Při tomto zkoušení se zjišťuje vazebná aktivita zkoušené sloučeniny k receptorů CRF. Hodnoty vazebné aktivity sloučenin obecného vzorce I a IA podle vynálezu, obvykle leží v rozmezí od asi 0,2nM do asi 10μΜ koncentrace.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

A. Methylester 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichIorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny

Roztok methylesteru 2-kyano-3,3-bismethylsulfanylakrylové kyseliny (454,3 g, 2,23 mol) a 2,4,6-trichlorfenylhydrazinu (472,7 g, 2,23 mol) v ethanolu (3,5 litru) se 1,5 hodiny intenzivně vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti a přidá se k ní voda (850 ml). Směs se 30 minut intenzivně míchá. Zrnitá sraženina se odfiltruje a promyje směsí vody a ethanolu v poměru 1 : 3 (objemově) (1 litr). Produkt usušený na vzduchu se ještě suší 2 dny při 45 °C za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 160 až 162 °C.

- 15CZ 290638 B6

B. Methylester 5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol^lkarboxylové kyseliny

K dobře míchané suspenzi natriumhydridu (232,4 g 60% disperse natriumhydridu v minerálním oleji, 139,4 g, 5,81 mol natriumhydridu) v bezvodém tetrahydrofuranu (4 litry) chlazené v ledové lázni se rychle přikape roztok 711,6 g sloučeniny ze stupně A (1,94 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu a poté se pomalu přidá methyljodid (1376 g, 9,7 mol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (2 litry) a vodě (3 litry). Oddělená vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 2 litry ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě amorfní pevné látky v kvantitativním výtěžku.

¹³C NMR (CDC1₃): 163,0, 156,9, 152,7, 136,0, 135,8, 134,2, 128,8,51,1,41,0, 13,4.

C. (5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl)methanol

K intenzivně míchanému roztoku sloučeniny ze stupně B (322 g, 0,816 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (4,5 litru) chlazenému v ledové lázni se během 2 hodin přikape diizobutylaluminiumhydrid (2,863 litru l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 2,86 mol). Reakční směs se míchá ještě 40 minut při teplotě 0 až 5 °C a poté se za chlazení v ledové lázni rozloží přídavkem methanolu (400 ml). Ke směsi za důkladného míchání se přidá roztok nasyceného vodného roztoku vinanu sodnodraselného a vody (1:1 objemově, 4 litry) a ethylacetát (3 litry). Organická, fáze se oddělí, extrahuje postupně stejným objemem vody a vodného roztoku chloridu sodného a nakonec vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Zbytek se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z cyklohexanu (3 litry). Získá se 132 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 108 až 110 °C.

Příklad 2

A. Methylester 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methylsulfanyI-lHpyrazoM-karboxylové kyseliny

Směs methylesteru 2-kyano-3,3-bismethylsulfanylakrylové kyseliny (49,8 g, 0,245 mol) a 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu (60,0 g, 0,245 mol) v bezvodém ethanolu (390 ml) se 1,5 hodiny intenzivně vaří pod zpětným chladičem. K intenzivně míchanému roztoku se ještě za tepla 10 minut plynule rychle přikapává voda (480 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Získaná těžká bezbarvá pevná sraženina sloučeniny uvedené v nadpisu se odsaje a vysuší za vakua (80,7 g) ’H NMR (CDClj): 2,44 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,73 (s, 2H).

B. Methylester l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-methylsulfanyllH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny

K intenzivně míchanému roztoku sloučeniny ze stupně A (35,4 g, 88,45 mmol) a methyljodidu (55,08 ml, 125,53 g, 0,884 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (255 ml) ochlazenému na 5 °C se během 10 minut po částech přidá natriumhydrid (10,62 g, 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji; 6,37 g, 0,266 mol natriumhydridu). Poté se směs 5 hodin prudce vaří pod zpětným chladičem. Chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce skončila. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se rozpustí ve směsi ethylacetátu (150 ml) a vody (150 ml). Hodnota pH roztoku se přidáním uhličitanu sodného nastaví na 9. Organický extrakt se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 41,16 g sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

- 16CZ 290638 B6 'H NMR (CDClj): 2,44 (s, 3H), 2,71 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 7,71 (s, 2H).

C. [l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-

4—yl] methanol

K intenzivně míchanému roztoku sloučeniny ze stupně B (6,4 g, 14,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (175 ml) chlazenému na -78 °C se během 10 minut pomalu přikape roztok diizobutylaluminiumhydridu v toluenu (49,3 ml l,0M roztoku, 49,3 mmol). Směs se míchá 20 minut při -78 °C. Alikvotní vzorek se podrobí chromatografií na tenké vrstvě, která ukáže, že reakce ještě neskončila. Reakční směs se ihned ohřeje na teplotu okolí a po 20 minutách při této teplotě je reakce dokončena. (Kromě požadovaného produktu navíc vznikne méně polární meziprodukt, identifikovaný jako odpovídající C-4-methyIderivát). Ke směsi se přidá methanol (162 ml) (zprvu opatrně) za účelem rozložení reakční směsi. Směs se 15 minut zahřívá na 35 °C, čímž vznikne zrnitá sraženina. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se extrahuje ethylacetátem (150 ml). Z organického extraktu se filtrací oddělí pevná látka a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na olej. Celý vzorek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3 objemově, jako mobilní fáze. Získá se 1,93 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pěny.

'H NMR (CDClj): 2,50 (s, 3H), 2,70 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 7,70 (s, 2H).

Příklad 3

A. Methylester 5-amino-l-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4karboxylové kyseliny

Způsobem popsaným v příkladu 2A se 4-brom-2,6-dimethylfenylhydrazin (11,17 g, 55 mmol) nechá reagovat s methylesterem 2-kyano-3,3-bismethylsulfanylakrylové kyseliny (13,8 g, 55 mmol) v 90 ml ethanolu. Získá se 13,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě nažloutlé amorfní pevné látky.

'H NMR (CDCIj): 2,06 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 7,32 (s, 2H).

B. Methylester l-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-lHpyrazol-4-karboxylové kyseliny

Za použití sloučeniny získané podle stupně A (13,0 g, 35 mmol), natriumhydridu (4,2 g 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, 105 mmol natriumhydridu), methyljodidu (10,9 ml, 175 mmol) a tetrahydrofuranu (90 ml), jako rozpouštědla, se způsobem popsaným v příkladu 1B získá sloučenina jmenovaná v nadpise (14,15 g) ve formě žluté amorfní pevné látky.

¹³C NMR (CDClj): 163,1, 155,5, 151,2, 138,5, 136,8, 131,3, 122,8, 100,8,51,0,42,0, 17,6, 13,4

C. [l-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4-yl]methanol

Za použití sloučeniny získané podle stupně B (12,0 g, 30 mmol), diizobutylaluminiumhydridu (lOOml l,0M roztoku v toluenu, lOOml) a bezvodého tetrahydrofuranu (170 ml) se způsobem popsaným v příkladu 2C získá 3,6 g sloučeniny uvedená v nadpise, která se izoluje ve formě bezbarvého oleje.

¹³C NMR (CDClj): 151,8, 148,1, 138,7, 137,2, 131,1, 122,3, 106,7,61,7,42,6, 17,8, 15,7

-17CZ 290638 B6

Příklad 4

A. Methylester 5-amino-3-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny

K roztoku methylesteru 2-kyano-3-methyl-3-ethoxyakrylové kyseliny 3,5 g, 0,021 mol) v ledové kyselině octové (20 ml) se za míchání přidá 2,4,6-trichlorfenylhydrazin (4,38 g, 0,021 mol) a poté triethylamin (2,0 ml, 1,46, 0,014 mol). Reakční směs se 13 hodin vaří pod zpětným chladičem, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získaný tmavý olej se rozpustí ve směsi 100 ml methylenchloridu a 100 ml vody. Oddělená organická fáze se extrahuje stejným objemem vody, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 5,8 g oranžového oleje. Celé množství získaného oleje se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 3 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se světleoranžová amorfní pevná látka (3,20 g). Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) Rf (silikagel, UV detekce, ethylacetát: hexan =1:3 objemově) = 0,43

B. Methylester 5-dimethylamino-3-methyl-(2,4,6-trichlorfenyl)-l H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny

K intenzivně míchanému roztoku sloučeniny ze stupně A (3,2 g, 9,6 mmol) a methyljodidu (3,0 ml, 6,84 g, 48 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu chlazenému v ledové lázni se po částech přidá natriumhydrid (1,15 g 60% disperse natriumhydridu v minerálním oleji, 690 mg, 29 mmol natriumhydridu). Reakční směs se 15 minut míchá při 5 °C a poté 20 hodin při teplotě okolí, načež se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná nažloutlá pevná látka se rozpustí ve směsi 100 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Přidáním uhličitanu sodného se pH směsi nastaví na 12. Vodná fáze se oddělí a třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Tři spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 3,5 g titulní sloučeniny ve formě oranžové pevné amorfní látky. TLC Rf (silikagelové desky, UV detekce, ethylacetát: hexan =1:3 objemově): 0,73.

C. [5-dimethylamino-3-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol^l-yl]methanol

K dobře míchanému roztoku sloučeniny ze stupně B (350 mg, 0,96 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) ochlazenému na -78 °C se po kapkách přidá diizobutylaluminiumhydrid (2,90 ml, l,0M diizobutylaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, 2,9 mmol diizobutylaluminiumhydridu). Směs se míchá 1 hodinu při -78 °C, dále jednu hodinu přidá 5 °C a 2 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se rozloží přikapáním (při 5 °C) methanolu (7 ml). Směs se míchá 15 minut při teplotě okolí, poté 10 minut při 35 až 40 °C, načež se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná žlutá pevná látka se extrahuje ethylacetátem (7 ml). Nerozpuštěná pevná látka se odfiltruje. Filtrát se extrahuje stejným objemem vody, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,32 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě naoranžovělého oleje. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

D. Enantiomerní {2-[5-dimethylamino-3-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl}methanol

K dobře míchanému roztoku sloučeniny ze stupně C (160 mg, 0,48 mmol) a triethylaminu (0,08 ml, 0,60 mmol) v bezvodém methylenchloridu (3 ml) chlazenému v ledové lázni se najednou přidá methansulfonylchlorid (0,04 ml, 59,2 mg, 0,52 mmol). Směs se míchá 15 minut při 5 °C, aby se dokončila tvorba in šitu methansulfonátu sloučeniny ze stupně C. Ke směsi se přidá pravotočivý enantiomer 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (310 mg, 1,9 mmol), bezvodý Ν,Ν-dimethylformamid (0,51 ml) a acetonitril (1,2 ml). Směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě okolí, 19 hodin zahřívá na 55 °C a zkoncentruje za sníženého tlaku.

- 18CZ 290638 B6

Oranžový zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu (100 ml) a vody (100 ml) a pH roztoku se přídavkem uhličitanu sodného nastaví na 10. Oddělená vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se \y suší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku na oranžovou polotuhou látku (0,7 g). Celý vzorek produktu se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 3 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se 170 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle oranžového oleje.

^I3NMR (CDCIj): 151,6, 151,0, 136,2, 135,3, 135,0, 133,6. 133,3. 129,0, 128,6, 127,0, 126,5, 126,1, 107,5, 62,0, 58,0, 47,6, 45.6, 42,6, 26,2, 13,1.

Příklad 5

A. Methylester 2-kyano-3,3-diethoxyakrylové kyseliny

Reakční směs methylkyanacetátu (5,0 ml, 57 mmol) a tetraethylorthokarbonátu (17,99 ml, 86 mmol) v acetanhydridu (8,11 ml, 86 mmol) se 5 hodin zahřívá na 130 °C a poté 18 hodin na 110°C. Reakční směs se ochladí a extrahuje dvakrát vždy 125 ml hexanu. Oranžový olej nerozpustný v hexanu obsahuje asi 40 % hmotnostních požadované sloučeniny (podle kontroly NMR). Surového produktu se bez dalšího přečištění použije pro následující reakční krok.

TLC R_f (silikagelové desky, u.v. detekce, ethylacetát/hexan 15:85 objemově): 0,13.

B. Methylester 5-amino-3-ethoxy-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-l H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny

Surový produkt získaný ve stupni A (4,76 g, obsahující asi 1,9 g, 9,6 mmol methylesteru 2-kyano-3,3-diethoxyakrylové kyseliny) se smísí s 2,4,6-trichlorfenylhydrazinem (2,02 g, 9,6 mmol) v ethanolu (15 ml). Získaná směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje směsí methylenchloridu (100 ml) a vody (100 ml), jejíž pH se přídavkem uhličitanu sodného nastaví na 10. Oddělená vodná fáze se promyje dvakrát vždy 50 ml methylenchloridu. Tři spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku zkoncentrují na olej (5,98 g). Čistota tohoto surového produktu se výrazně zvýší mžikovou chromatografií (silikagel, 40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 15 : 85 objemově, jako mobilní fáze. Získá se 910 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového oleje.

TLC Rf (silikagelové desky, u.v. detekce, ethylacetát/hexan = 15:85 objemově): 0,26.

Získaného produktu se použije bez dalšího přečištění v následujícím stupni.

C. Methylester 5-dimethylamino-3-ethoxy-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny ze stupně B (910 mg, 2,5 mmol) a methyljodidu (778 pl, 12,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml), chlazenému v ledové lázni se během 5 minut po částech přidá natriumhydrid (300 mg 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, 180 mg,

7,5 mmol natriumhydridu). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje směsí methylenchloridu (60 ml) a vody (60 ml). Oddělená vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 30 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku na jantarově zbarvený olej (980 mg). Celý vzorek oleje se podrobí mžikové chromatografií

-19CZ 290638 B6 (silikagel, 40 μιη) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 5 : 95 objemově, jako mobilní fáze. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (353 mg).

TLC Rf (silikagelové desky, u.v. detekce, ethylacetát/hexan = 5:95 objemově): 0,26.

D. [5-dimethylamino-3-ethoxy-l-(2,4.6-trichlorfenyl)-lH-pyrazoG4-yl]methanol

Způsobem popsaným v příkladu 2C se sloučenina ze stupně 5C (340 mg, 0,87 mmol) převede na odpovídající alkohol (230 mg bezbarvého oleje). Tohoto produktu se po příslušeném zpracování (bez chromatografie) použije bez dalšího přečištění v následujícím stupni.

TLC R_f (silikagelové desky, u.v. detekce, ethylacetát/hexan = 15:85 objemově): 0,20.

E. Enantiomemí {2-[5-dimethylamino-3-ethoxy-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-^l-ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl}methanol

K dobře míchané směsi roztoku sloučeniny ze stupně 5D (asi 69 mg, 0,19 mmol) v methylenchloridu (1 ml) a triethylaminu (32 μΐ. 0,23 mmol) chlazené v ledové lázni se přidá methansulfonylchlorid (16 μΐ, 0,21 mmol). Směs se 15 minut míchá a poté se kní přidá pravotočivý izomer 3-hydroxymethyl-l,2,3.4-tetrahydroizochinolinu (124 mg, 0,72 mmol) a bezvodý N,N-dimethylformamid (0,1 ml). Získaná směs se 4 hodiny zahřívá na 50 °C, míchá ještě 48 hodin při teplotě okolí, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje směsí methylenchloridu (60 ml) a vody (60 ml), jejíž pH se uhličitanem sodným nastaví na 10. Oddělená vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 30 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku zkoncentrují na olej (410 mg). Celý vzorek tohoto oleje se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se 7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pěny.

'HNMR (CDC1₃): (3H, t, J = 8 Hz), 2,5-2,8 (7H, 6H, s překrývání s 1H, m), 2,95 (lH,dd), 3,2 - 4,1 (7H, široký, překrývání multipletů), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 6,96 - 7,38 (4H, široký m), 7,4 (2H, s).

Příklad 6

Enantiomemí {2-[l-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-lHpyrazol-4-ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl}methanol

Za použití pravotočivého izomeru 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (528 mg, 3,24 mmol) rozpuštěného ve směsi acetonitrilu (15 ml) a Ν,Ν-dimethylformamidu (0,5 ml) a in šitu vzniklého methansulfonátu sloučeniny z příkladu 3C (300 mg, 0,81 mmol), triethylaminu (169 μΐ, 1,20 mmol) a methansulfonylchloridu (81,5 μΐ, 1,05 mmol) vbezvodém methylenchloridu (6 ml) se kondenzací a zpracováním reakční směsi způsobem popsaným v příkladu 4D po flash chromatografii na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 9 (objemově) získá bezbarvá amorfní pevná látka.

TLC Rf (silikagelové desky, u.v. detekce, ethylacetát/hexan = 1:4 objemově): 0,30.

HRMS m/z 514,1402 (M, C₂₅H3oBrN₄OS).

-20CZ 290638 B6

Příklad 7

Racemický {2-[5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl}methanol

K. míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 1C (700 mg, 1,9 mmol) a triethylaminu (0,304, 2,2 mmol) v bezvodém methylenchloridu ochlazenému na 5 °C se přidá methansulfonylchlorid (0,164 ml, 2,1 mmol). In šitu vznikne odpovídající methansulfonát. Reakční směs se 25 minut míchá při 5 °C a přidá se kní roztok (+)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (1,24 g, 7,6 mmol) ve směsi acetonitrilu (5 ml) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (1,5 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá v olejové lázni na 55 až 60 °C a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu (100 ml) a vody (100 ml) a pH směsi se nastaví na 9,5 přídavkem uhličitanu sodného. Organický extrakt se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku na jantarově zbarvenou sklovitou látku. Celý vzorek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:10 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (800 mg).

¹³CNMR (CDCIj): 151,8, 149,6, 136,2, 135,5, 134,7, 133,6, 132,4, 129,0, 128,7, 127,1, 126,4, 126,0, 108,7, 62,2, 57,7, 48,3, 45,3, 42,8, 25,9, 14,7.

Příklad 8

Enantiomemí {2-[5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4yimethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl}methanol

K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 1C (258 mg, 0,704 mmol) a triethylaminu (0,112 ml, 0,80 mmol) v bezvodém methylenchloridu ochlazenému na 5 °C se přidá methansulfonylchlorid (0,061 ml, 0,79 mmol). In šitu vznikne odpovídající methansulfonát. Reakční směs se 20 minut míchá při 5 °C a přidá se k ní roztok pravotočivého enantiomeru (+)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (230 mg, 1,4 mmol) ve směsi acetonitrilu (2,5 ml) a bezvodého Ν,Ν-dimethyIformamidu (1 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá v olejové lázni o teplotě 60 °C a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Pevný zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu (25 ml) a vody (25 ml) a pH směsi se nastaví na

9,5 přídavkem uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje stejným objemem vody, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku na pevnou látku. Celý vzorek se suspenduje v izopropylalkoholu (3 ml), směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a odfiltruje se pevný vedlejší produkt. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na olej (0,41 g). Celý vzorek tohoto oleje se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 5 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se 60 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

¹³C NMR (CDC1₃) je identické se spektrem racemické sloučeniny z příkladu 7.

Příklad 9

Enantiomemí {2-[dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-l,2,3,4—tetrahydroizochinolin-3-yl}methanol

Způsobem popsaným v příkladu 4D se za použití levotočivého enantiomeru 3-hydroxymethyl1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu, jako nukleofílního substrátu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

-21 CZ 290638 B6 ^l3C NMR (CDCI3): je ve všech ohledech identické se spektrem titulní (racemické) sloučeniny z příkladu 7.

Příklad 10

Enantiomemí {2-(1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-methylsulfanyllH-pyrazol-4-ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl} methanol

Za použití pravotočivého enantiomeru 3-hydroxymethyl-l,2,3.4-tetrahydroizochinolinu (376 mg, 2,3 mmol) rozpuštěného ve směsi acetonitrilu (1,5 ml) a bezvodého N.N-dimethylformamidu (0,5 ml) a in šitu vzniklého methansulfonátu sloučeniny z příkladu 2C se způsobem popsaným v příkladu 4D vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 4 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se 56 mg požadovaného sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

TLC Rf (silikagelové desky, u.v. detekce, methanol/methylenchlorid 1 : 4 objemově): 0,4

HRMS m/z 544,1078 (M, C₂₄H₂₄C1₂F₃N₄OS).

Příklad 11

A. Racemický (2,3-dihydro-lH-indol-2-yl)methanol

Racemická 2,3-dihydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina (5,0 g, 30,6 mmol) se suspenduje v methanolu (50 ml). Ke směsi se přidá methoxid sodný (1,66 g, 30,6 mmol) a získaná suspenze se míchá několik minut, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Celý vzorek se suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml). K suspenzi se během 15 minut přikape roztok lithiumaluminiumhydridu (l,0M roztok v tetrahydrofuranu, 30,6 ml, 30,6 mmol). Reakční směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a poté se za chlazení v ledové lázni opatrně rozloží přikapáním 15% vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml). Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se (±)-2-hydroxymethylindolin (3,69 g) ve formě viskózního hnědého oleje, kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. TLC R_f (silikagelové desky, u.v. detekce, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 objemově, jako mobilní fáze): 0,15.

B. Racemický {l-[5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol4-ylmethyl]-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl}methanol

Způsobem popsaným v příkladu 4D se racemická směs ze stupně A (895 mg, 6 mmol) nechá reagovat sin šitu vyrobeným methansulfonátem získaným z 500 mg (1,5 mmol) sloučeniny z příkladu 1C. Surový produkt se po zpracování podle příkladu 4D podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se 124 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.

¹³CNMR (CDCh): 153,0, 150,7, 148,6, 136,2, 135,7, 135,0, 129,6, 128,7, 127,2, 124,5, 119,2, 109,7, 108,9, 67,8, 63,1, 45,1, 42,8, 31,7, 14,4.

Příklad 12

A. 2-benzyl-4H-izochinolin-l,3-dion

-22CZ 290638 B6

Směs obsahující homoftalovou kyselinu (25 g, 0,139 mol) a benzylamin (15,2 ml, 14,91 g, 0,139 mol) se 2 hodiny zahřívá na 165 až 180 °C za intenzivního vývoje vodní páry. Směs se poté ochladí a vzniklá tvrdá zelená pevná látka se rozmělní na prášek, který se trituruje s diethyletherem. Ze směsi se odfiltruje 29,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle zelené granulámí pevné látky (29,4 g), které se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění. TLC R_f (silikagelové desky, u.v. detekce, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 15 : 85 objemově, jako mobilní fáze): 43.

¹³CNMR (CDCIj): 169,9, 164,8, 137,1, 134,1, 133,7, 129,3, 129,0, 128,4, 127,7, 127,1, 125,4,

43.3.36.5.

B. Racemický 2-benzyl-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-izochinolin-l-on

K dobře míchanému roztoku 2-benzyl-4H-izochinolin-l,3-dionu (5,0 g, 20 mmol) v methanolu (40 ml) chlazenému v ledové lázni se během 20 minut po částech přidá natriumborhydrid (3,0 g, 80 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě okolí. Kontrolou pomocí TLC alikvotu reakční směsi se potvrdí, že ve značné míře vznikl produkt, přičemž zůstává přítomno určité množství výchozí látky.

TLC Rf (silikagelové desky, u.v. detekce, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 7 objemově, jako mobilní fáze): 0,24.

Reakční směs chlazená v ledové lázni se opatrně rozloží vodou (3 ml) a přidá se k ní bezvodý.. síran sodný. Po vysušení se směs přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se

3,5 g tmavě zeleného oleje, který se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : Ί (objemově), jako mobilní fáze. Získá se 1,35 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky. Této nestálé látky se ihned použije pro následující reakci.

C. Racemický methylester (2-benzyl-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl)octové kyseliny

Natriumhydrid (307 mg 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, 184 mg, 7,7 mmol natriumhydridu) se během několika minut po částech přidá k dobře míchanému roztoku racemické směsi ze stupně B (1,35 g, 5,34 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) chlazenému v ledové lázni. Potom se ke směsi během několika minut po částech přidá methyldiethylfosfonoacetát (1,76 ml, 2,015 g, 9,6 mmol) a získaná směs se poté 24 hodin míchá při teplotě okolí a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu (50 ml) a vody (50 ml). Oddělený vodný extrakt se extrahuje dvakrát vždy 10 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej (2,4 g) se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 15 : 85 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 650 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého viskosního oleje.

¹³CNMR (CDCIj): 171,3, 163,7, 137,8, 135,6, 132,2, 128,9, 128,7, 128,3, 128,1 (2), 127,6,

127.3.51.8.51.7.48.7.36.1.32.5.

D. Racemický 2-(2-benzyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl)ethanol

K dobře míchanému roztoku racemické směsi ze stupně C (650 mg, 2,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) chlazenému v ledové lázni se během 5 minut přikape roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (6,11 ml l,0M roztoku, 6,11 mmol lithiumaluminiumhydridu). Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě okolí, poté ochladí v ledové lázni a opatrně rozloží přídavkem 15% vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml). Směs se vysuší přídavkem bezvodého síranu sodného a potom se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.

-23 CZ 290638 B6

Získá se sloučenina uvedená v nadpisu v kvantitativním výtěžku jako bezbarvý olej. TLC Rf (silikagelové desky, u.v. detekce, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 objemově, jako mobilní fáze): 0,21.

E. Racemický 2-(l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl)ethanol (+)-2-(2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl)ethanol (610 mg, 2,3 mmol) se 5 hodin hydrogenuje v Parrově hydrogenačním zařízení při tlaku 275 kPa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (305 mg) za použití směsi methanolu (15 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,25 ml), jako rozpouštědla. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný olej se rozpustí ve směsi vodného roztoku uhličitanu sodného (pH 9) (50 ml) a methylenchloridu (50 ml). Vodná fáze se oddělí a extrahuje dvakrát vždy 10 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu v kvantitativním výtěžku jako viskosní bezbarvý olej.

¹³C NMR (CDClj): 135,4, 134,2, 129,3, 126,3, 126,1, 125,9, 63,1, 55,5, 47,9, 37,2, 35,5.

F. Racemický 2-{2-[5-dimethylaminomethylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-l H-pyrazol-4ylmethyl]-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl} methanol

Racemický 2-(l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl)ethanol (400 mg, 2,4 mmol) se nechá reagovat s methansulfonátem sloučeniny z příkladu IC připravený in šitu způsobem popsaným v příkladu 4D. Získá se 80 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého viskózního oleje.

ⁱ³CNMR (CDCls): 151,9, 149,8, 136,2, 135,5, 134,8, 133,1 (2), 129,3, 128,7, 126,9, 126,2, 126,0, 108,0, 62,3, 55,3, 48,0, 46,1, 42,3, 32,5, 29,1, 14,8.

Příklad 13 [4-(3-butoxymethyl-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl)]dimethylamin

K roztoku bezvodého tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá racemická směs z příkladu 7 (0,21 g, 0,41 mmol) a natriumhydrid (82 mg 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, 49 mg, 2,0 mmol natriumhydridu).

¹³CNMR (CDCIj): 152,0, 149,9, 136,1, 135,3, 134,9, 134,7, 134,0, 129,1, 128,6, 126,4, 126,0,

125,5, 109,4, 71,1, 69,8, 56,2, 50,4, 47,9, 42,4, 41,9, 30,8, 19,4, 15,2, 13,9.

Příklad 14

Racemický [4-(3-methoxymethyl-3,4-<lihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl)-5-methylsulfanyl2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin

K roztoku racemické směsi z příkladu 7 (200 mg, 0,39 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2,0 ml) se přidá natriumhydrid (78 mg 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, 46 mg, 2,0 mmol natriumhydridu). Získaná směs se 15 minut míchá při teplotě okolí a přidá se kní methyljodid (0,10 ml, 1,6 mmol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí, načež se zní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu (20 ml) a vody (20 ml). Vodná fáze se oddělí a extrahuje třikrát stejným objemem ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi

-24CZ 290638 B6 ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 10 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 118 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.

¹³CNMR (CDCIs): 152,0, 149,8, 136,1, 135,3, 134,8, 134,6, 133,9, 129,1, 128,6, 126,5, 126,1,

125,6, 109,2, 71,8, 58,9, 56,0, 50,6, 47,6, 42,4, 30,6, 15,2.

Příklad 15

Enantiomemí [4-(3-methoxymethyl-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin

K. dobře míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 8 (200 mg, 0,39 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá natriumhydrid (78 mg 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, 46,8 mg, 2,0 mmol natriumhydridu). Směs se míchá 5 minut při teplotě okolí a přidá se k ní methyljodid (0,097 ml, 1,6 mmol). Směs se míchá 16 hodin při teplotě okolí a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu (60 ml) a vody (60 ml). Oddělená vodná fáze se třikrát extrahuje vždy stejným objemem čerstvého ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší (bezvodým síranem sodným) a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 510 mg oranžového oleje, který se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 10 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 50 mg (24 %) jediné enantiomemí sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě nažloutlého oleje.

Údaje TLC Rf a *H NMR a ¹³C NMR spektra této sloučeniny jsou ve všech ohledech identické s údaji pro racemický produkt získaný podle příkladu 14.

Příklad 16

Enantiomemí [4-(3-izopropoxymethyl-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin

K dobře míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 8 (310 mg, 0,61 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá natriumhydrid (140 mg 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, 84 mg, 3,5 mmol natriumhydridu). Směs se míchá 5 minut při teplotě okolí a přidá se k ní izopropyljodid (0,42 ml, 4,2 mmol). Směs se míchá 23 hodin při teplotě okolí a přidá se k ní další bezvodý tetrahydrofuran (1 ml) a natrium hydrid (120 mg 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, 72 mg, 3,0 mmol natriumhydridu) a po 5 minutách druhá dávka izopropyljodidu (0,30 ml, 3,0 mmol). V míchání při teplotě okolí se pokračuje dalších 5 hodin a ze směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu (60 ml) a vody (60 ml). Oddělená vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 30 ml čerstvého ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší (bezvodým síranem sodným) a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 600 mg oranžového oleje, který se podrobí chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 10 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 2,0 mg světle žlutého oleje.

Údaje TLC R_fNMR spektra jsou ve všech ohledech identické s údaji pro racemický protějšek této sloučeniny získaný podle příkladu 17.

Příklad 17

Racemický [4-(3-izopropoxymethyl-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin

-25 CZ 290638 B6

Způsobem popsaným v příkladu 15 se nejprve sloučenina z příkladu 7 (215 mg, 0,42 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) nechá reagovat s natriumhydridem (100 mg 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, 60 mg, 2,5 mmol natriumhydridu) a vzniklý produkt se nechá reagovat s izopropyljodidem (0,29 ml, 497 mg, 2,9 mmol). Získá se 20 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.

¹³CNMR (CDCIj): 152,1, 149,7, 136,1, 135,3, 134,7 (2), 134,0, 129,1, 128,6, 126,4, 126,0, 125,5, 109,4, 71,9, 67„ 56,6, 50,3, 48,0, 42,4, 30,9, 22,3, 22,1, 15,2.

Příklad 18

Racemický dimethyl-{4-[3-(3-methylbutoxymethyl)-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl]-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2-pyrazol-3-yl}amin

Způsobem popsaným v příkladu 16 se nejprve sloučenina z příkladu 7 (210 mg, 0,41 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) nechá reagovat s natriumhydridem (100 mg 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, 60 mg, 2,5 mmol natriumhydridu) a vzniklý produkt se nechá reagovat s izopentyljodidem (570 mg, 2,9 mmol). Získá se 44 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje. ¹³C NMR (CDC1₃): 152,0, 149,9, 136,1, 135,3, 134,7 (2), 134,0, 129,1,

128,6, 126,4, 126,0, 125,5, 109,3, 69,8, 56,2, 50,3, 47,9, 42,4, 38,6, 30,9, 25,1, 22,7, 22,6, 15,2.

Příklad 19

Racemický {4-[3-(2-methoxyethoxymethyl)-3,4-dichlor-lH-izochinolin-2-ylmethyl]-5methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl}dimethylamin

K roztoku sloučeniny z příkladu 7 (64 mg, 0,12 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá natriumhydrid (17,5 mg 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, 10,5 mg, 0,44 mmol natriumhydridu). Získaná směs se míchá 15 minut a přidá se k ní l-jod-2-methoxyethan (0,1 ml, 0,5 mmol). Směs se míchá 48 hodin a poté 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Alikvotní vzorek se podrobí kontrolní chromatografií na tenké vrstvě, která ukáže, že reakce ještě není skončena. Ke směsi se přidá další natriumhydrid (33 mg 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, 20 mg, 1,0 mmol natriumhydridu), l-jod-2-methoxyethan (100 μΐ, 0,5 mmol) a bezvodý tetrahydrofuran (0,8 ml). Směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem, aby reakce doběhla do konce. Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu (20 ml) a vody (20 ml). Oddělená vodná fáze se extrahuje třikrát stejným objemem ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se oranžová pryskyřice, která se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 23 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.

¹³CNMR (CDCIj): 152,1, 149,7, 136,3, 135,4, 134,7 (2), 134,0, 129,1, 128,6, 126,5, 126,0, 125,5, 109,4, 72,0, 70,5, 70,3, 59,1, 56,0, 50,2,47,9, 42,4, 30,7, 15,2.

Příklad 20

Enantiomerní 2-{2-[5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol4-ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-ylmethoxy}ethanol a odpovídající terc.butyldimethylsilylether

-26CZ 290638 B6

K roztoku sloučeniny z příkladu 8 (100 mg, 0,195 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (0,2 ml) se přidá natriumhydrid (18,4 mg 60% disperse natriumhydridu v minerálním oleji, 11,04 mg, 0,46 mmol natriumhydridu). Získaná směs se míchá 5 minut při teplotě okolí a poté se k ní přidá l-jod-2-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethan (222 mg, 0,39 mmol). Reakční směs se 2.5 hodiny zahřívá na 85 °C. Alikvotní vzorek se podrobí chromatografií na tenké vrstvě, která ukáže, že alkylace skončila. Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu (50 ml) a vody (50 ml). Oddělený organický extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 285 mg žlutého oleje. Celý vzorek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2,5 : 97,5 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se 14 mg přečištěné silylované sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.

¹³CNMR (CDCIj): ppm 152,0, 149,9, 136,1, 135,3, 134,8, 134,6, 133,9. 129,1. 128.6, 126,4, 126,0, 125,5, 109,3, 72,7, 70,3, 62,7, 56,2, 50,5, 47,7, 42,4, 30,6, 25,9, 22,6, 18,4, 15,2.

Celý vzorek silylované sloučeniny uvedené v nadpisu (14 mg, 0,021 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu. K roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (42 pl l,00M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,042 mmol) a získaná směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Chromatografie na tenké vrstvě ukáže přítomnost malého množství silylované sloučeniny. Přídavkem 4 pl l,0M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu se dosáhne úplné desilylace během 30 minut. Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu (20 ml) a vody (20 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 10 ml čerstvého ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 20 mg oleje. Celý vzorek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se 11,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu jako první ve formě bezbarvého oleje.

TLC Rf (silikagelové desky, u.v. detekce, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3 objemově, jako mobilní fáze): 0,20.

Příklad 21

1- [5-dimethyIamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]naftalen-2-ol a dimethyl-[5-methylsulfanyl-4-(naftalen-2-yloxymethyl)-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]amin

Způsobem popsaným v příkladu 4D se in šitu v bezvodém methylenchloridu (12 ml) vyrobí methansulfonát sloučeniny z příkladu 1C (3 mmol). Odděleně se k míchanému roztoku 2-naftolu (1,73 g, 12 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml) během několika minut po částech přidá natriumhydrid (480 mg, 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, 288 mg, 12 mmol natriumhydridu). Směs se míchá 20 minut při teplotě okolí a potom se směs sodné soli

2- naftolu a Ν,Ν-dimethylformamidu přidá k výše popsanému roztoku methansulfonátu a methylenchloridu. Získaná směs se 18 hodin míchá při 50 °C, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu (60 ml) a vody (60 ml), přičemž se pH směsi přidáním IN vodné kyseliny chlorovodíkové nastaví na 6. Oddělená vodná fáze se extrahuje 60 ml Čerstvého ethylacetátu. Spojené organické extrakty se extrahují stejným objemem vody, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 2,9 g jantarově zbarveného oleje. Celý vzorek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 9 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se 338 mg sloučeniny uvedené v nadpisu jako první (produkt C-alkylace) ve formě bezbarvé pěny a 46 mg sloučeniny uvedené v nadpisu jako druhé (produkt O-alkylace) ve formě bezbarvého oleje.

Sloučenina uvedená v nadpisu jako první (produkt C-alkylace):

-27CZ 290638 B6 ¹³CNMR (CDCIj): 152,9, 149,1, 148,2, 136,5 (2), 135,1, 133,2, 129,4, 128,9. 128,6, 128,5,

126.1, 123,7, 123,0, 119,5, 118,0, 113,0, 42,7, 19,6, 16,0.

Sloučenina uvedená v nadpisu jako druhá (produkt 0-alkvlace):

¹³CNMR (CDCIj): 156,5, 153,4, 149,7, 136,1, 135,6, 134,6, 129,4, 129,1, 128,7. 127,7. 126,8,

126.4, 123,8, 119,3, 107,3, 107,0, 60,5,42,6, 15,7.

Příklad 22

Dimethyl-[5-methylsulfanyM-fenoxymethyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]amin a 2-[5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]fenol

K roztoku fenolu (564 mg, 6,0 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (1,0 ml) se během 5 minut po částech přidá natriumhydrid (240 mg 60% disperse natriumhydridu v minerálním oleji, 144 mg, 6,0 mmol natriumhydridu). Směs se 15 minut míchá při teplotě okolí. Odděleně se způsobem popsaným v příkladu 4D vyrobí methansulfonát sloučeniny z příkladu 1C (1,5 mmol) in šitu v bezvodém methylenchloridu (6 ml). Celý vzorek obsahující fenolát sodný a N,N-dimethylformamid se najednou převede k výše uvedeným způsobem vyrobeného roztoku methansulfonátu (přitom se směs dobře míchá a chladí ledem). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá na 50 °C, zbaví se rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se extrahuje směsí _ ethylacetátu a vody (vždy 60 ml), načež se pH vodné fáze nastaví na 6,0 přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové. Oddělená vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 30 ml čerstvého ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, extrahují stejným objemem vody, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Vzniklá pevná látka (900 mg) se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 9 (objemově), jako elučního činidla. Po této chromatografií, na kterou se použije celé množství vyrobeného vzorku, se získá nečistý vzorek (90 mg) C-alkylované titulní sloučeniny a podobně zčásti přečištěný vzorek (190 mg) O-alkylované titulní sloučeniny. Obě sloučeniny se dále odděleně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a methylchloridu v poměru 2 :3 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 11 mg C-alkylované titulní sloučeniny a 58 mg O-alkylované titulní sloučeniny.

Sloučenina uvedená v nadpisu jako první (produkt C-alkylace):

^,3CNMR (CDCIj): 154,4, 149,4, 149,0, 136,4, 136,1, 135,0, 130,2, 128,8, 127,8, 126,1, 120,3,

116.1, 111,2, 42,7, 15,7.

Sloučenina uvedená v nadpisu jako druhá (produkt O-alkylace):

¹³CNMR (CDCIj): 158,6, 153,1, 149,5, 136,1, 135,6, 134,5, 129,5, 128,7, 121,0, 115,1, 107,2,

60.4, 42,6, 15,7.

Příklad 23 [4-(2-methoxynaftalen-l-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3yljdimethylamin

K dobře míchanému roztoku sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 21 jako první (121 mg, 0,25 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (1,0 ml) se během 5 minut po částech přidá natriumhydrid (25 mg 60% disperse natriumhydrid v minerálním oleji, 15 mg, 0,63 mmol natriumhydridu). Směs se míchá 10 minut při teplotě okolí a přidá se kní methyljodid (78 μΐ,

-28CZ 290638 B6

1,25 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a přidá se kní druhá dávka methyljodidu (78 μΐ, 1,25 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu (60 ml) a vody (60 ml). Oddělený vodný extrakt se extrahuje dvakrát vždy 30 ml čerstvého ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 138 mg žlutého oleje. Celý vzorek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 9 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se 74 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

¹³CNMR (CDCIj): 154,9, 149,9, 148,4, 136,3 (2), 135.3, 133,5, 129.3, 128.5, 128,4, 128,3, 135,9, 124,2, 123,3, 121,1, 113,5, 112,7, 56,5, 41,7, 19,8, 15,2.

Příklad 24 [4-(2-izopropoxynaftalen-l-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-

3- yl]dimethylamin

K dobře míchanému roztoku sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 21 jako první (120 mg, 0,24 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (1,0 ml) se během 5 minut po částech přidá natriumhydrid (29 mg 60% disperse natriumhydridu v minerálním oleji, 17,4 mg, 0,73 mmol natriumhydridu). Směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a přidá se kní 2-jodpropan (192 pl, 1,92 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí. Alikvotní vzorek se podrobí chromatografií na tenké vrstvě, která ukáže, že reakce ještě neskončila. Ke směsi se přidá druhá dávka 2-jodpropanu (200 pl, 2,0 mmol). Reakční směs se míchá dalších 18 hodin a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu (60 ml) a vody (60 ml). Oddělená vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 20 ml čerstvého ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 161 mg žlutého oleje. Mžikovou chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 5 : 95 (objemově), jako mobilní fáze se získá 70 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pěny.

^I3CNMR (CDCh): 153,4, 150,0, 148,4, 136,3 (2), 135,2, 133,8, 129.4, 128,4, 128,2, 128,1, 1215,7, 124,5, 123,3, 116,2, 112,8,71,6,41,6, 22,6, 20,1, 15,3.

Příklad 25

4- [5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazoW—ylmethyl]—4Hizochinolin-l,3-dion

K dobře míchané suspenzi homoftalimidu (467 mg, 2,9 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (1,8 ml) se najednou přidá natriumhydrid (128 mg 60% disperse natriumhydridu v minerálním oleji, 76,8 mg, 3,2 mmol natriumhydridu). Získaná směs se 20 minut zahřívá na 65 °C. Způsobem popsaným v příkladu 4D se in sítu připraví sloučenina z příkladu 1C (1,9 mmol). Obě směsi se ochladí na 5 °C a celé množství směsi natriumhomoftalimidu a Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí s methansulfonátovým roztokem. Ke směsi se přidá acetonitril (5 ml), směs se 18 hodin zahřívá na 65 °C a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědla. Získá se pevná látka, která se extrahuje směsí methylenchloridu (100 ml) a vody (100 ml) s pH nastaveným na 9. Oddělená organická fáze se extrahuje stejným objemem zředěného vodného roztoku uhličitanu sodného o pH 9 a potom se extrahuje stejným objemem vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 909 mg pěny. Celý vzorek se překrystaluje z izopropylalkoholu (30 ml), čímž se získá 140 mg (14,4 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 186 až 187 °C.

-29CZ 290638 B6

Příklad 26

2-[5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]izoindol-1,3-dion

K dobře míchanému roztoku ftalimidu (427 mg, 2,9 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml) chlazenému v ledové lázni se přidá natriumhydrid (128 mg 60% disperse natriumhydridu v minerálním oleji, 77 mg, 3,2 mmol natriumhydridu). Získaná směs se 20 minut míchá při teplotě okolí. Odděleně se k roztoku sloučeniny z příkladu 1C (700 mg, 1,9 mmol) a triethylaminu (304 μΐ, 2,2 mmol) v bezvodém methylenchloridu (9 ml) chlazenému v ledové lázni přidá najednou methansulfonylchlorid (104 pl, 2,1 mmol). Získaná směs se 15 minut míchá při 5 °C, aby se dokončila in šitu tvorba methansulfonátu sloučeniny z příkladu 1C. K. čerstvě vyrobenému roztoku methansulfonátu ochlazenému na 5 °C se za míchání přidá celé množství směsi natriumftalimidu a Ν,Ν-dimethylformamidu, také ochlazené na 5 °C. Získaná směs se 18 hodin mírně vaří pod zpětným chladičem, načež se zní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje směsí (pH 8) methylenchloridu (100 ml) a zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (lOOml). Oddělená organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 762 mg oleje. Celý vzorek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (30 g, 40 pm) za použití vždy 250 ml směsi ethylacetátu a hexanu v poměru nejprve 6 : 94, poté 8 : 92, 12 : 88 a 1 : 4, jako mobilní fáze. Získá se 160 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

ⁱ³CNMR (CDClj): 167,8, 151.7, 148,6, 136,3, 135,6, 134,7, 133,9, 132,1, 128,6, 123,3, 106,4,42,5,31,9, 15,0.

Příklad 27

A. Methylester 5-amino-l-(2.6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-ethyl-lH-pyrazoMkarboxylové kyseliny

Roztok methylesteru 2-kyano-3-ethyl-3-ethoxyakrylové kyseliny (20,14 g, 109 mmol) a 2,6—dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu (26,93 g, 109 mmol) v ledové kyselině octové (42 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá 18 hodin při teplotě okolí. Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a získaný olej se extrahuje 150 ml ethylacetátu. Zbývající kyselina octová se z extraktu odstraní jeho smísením s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Oddělený ethylacetátový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej (47 g). Celý vzorek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 15 : 85 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se 19,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě voskovité pevné látky.

TLC R_f (silikagelové desky, u.v. detekce, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 15 : 85 objemově, jako mobilní fáze): 0,30.

¹³CNMR (CDClj): 165,2, 157,0, 151,5, 137,0, 127,5, 126,1 (2), 123,8, 12,4, 116,7, 93,2, 50,8,

22,1, 12,8.

B. Methylester l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-ethyl-lH-pyrazol4-karboxylové kyseliny

Obecným postupem popsaným v příkladu 4B se za použití 19,4 g (52 mmol) sloučeniny ze stupně A izoluje 22,73 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového oleje.

-30CZ 290638 B6

TLC R_f (silikagelové desky, u.v. detekce, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 15 : 85 objemově, jako mobilní fáze): 0,73.

¹³CNMR (CDClj): 163,7, 158,6, 156,5, 136,3, 127,6, 125,8, 125,7, 124,0, 120,4, 116,8, 102,4, 51,0, 42,1,22,7, 13,0.

C. [l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-ethyl-lH-pyrazoM-yl]methanol

K roztoku sloučeniny ze stupně B (9,0 g, 22,6 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (80 ml) chlazenému v lázni ze suchého ledu a acetonu se během 5 minut přikape l,0M roztok diizobutylaluminiumhydridu (75 ml, 75 mmol diizobutylaluminiumhydridu). Reakční směs se míchá 30 minut při 5 °C za chlazení v ledové lázni. Reakční směs se rozloží přídavkem vody (4,5 ml), míchá 10 minut a poté ohřeje na 50 °C. Ze vzniklé heterogenní (želatinovité) směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (100 ml) a směs se přefiltruje přes celit. Z filtrátu se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve 40 ml směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 9 (objemově), čímž se získá bezbarvá pevná látka (5,1 g), která se odfiltruje a vysuší. Celý vzorek se dále přečistí třikrát opakovaným postupem, který zahrnuje suspendování ve 20 ml hexanu a odfiltrování produktu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,6 g) ve formě bezbarvé pevné látky.

TLC Rf (silikagelové desky, u.v. detekce, za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 4 objemově, jako mobilní fáze): 0,40.

¹³C NMR (CDClj): 156,5, 152,1, 136,5, 127,7, 125,7 (2), 124,1, 120,5, 116,9, 106,7,61,4,43,1, 20,6, 13,4.

D. 8-[l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-ethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]chinolin-7-ol

Obecným postupem popsaným v příkladu 21 se za použití 7-hydroxychinolinu (237 mg, 1,63 mmol) namísto 2-naftolu, jako nukleofilního činidla a in šitu připraveného methansulfonátu sloučeniny ze stupně C, jako substrátu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (produkt C-alkylace, 208 mg), která se izoluje ve formě světle žluté amorfní pevné látky.

TLC Rf (silikagelové desky, u.v. detekce, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 objemově, jako mobilní fáze): 0,36.

HRMS m/z 509,10872 (M+l, Cz^NíOCIjFj)

Příklad 28

Enantiomemí {2-[l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-ethyl-lHpyrazoI-4-ylmethyI]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl}methanol

Obecným postupem popsaným v příkladu 4D se za použití (+)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu, jako nukleofilního činidla a sloučeniny z příkladu 27C (762 mg, 2,0 mmol), jako substrátu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, která se izoluje jako amorfní pevná látka (190 mg).

TLC Rf (silikagel, UV detekce, ethylacetát: hexan =1:4 objemově): 0,16 ¹³CNMR (CDClj): 156,5, 151,4, 136,7, 136,6, 133,6, 133,3, 129,0, 127,8, 126,9, 126,5, 126,0, 125,7, 125,6, 124,2, 120,5, 117,0, 107,2, 61,9, 58,2, 47,8, 45,7, 42,6, 26,6, 20,7, 13,2.

-31 CZ 290638 B6

Příklad 29

A. Methylester 5-amino-3-ethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny

Obecným postupem popsaným v příkladu 27A se nechá reagovat methylester 2-kyano-3-ethyl-

3-ethoxyakrylové kyseliny (145 g, 0,79 mol) s 2,4,6-trichlorfenylhydrazinem (167 g, 0,79 mol). Produkt se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (176 g) ve formě oranžového oleje.

TLC Rf (silikagelové desky, u.v. detekce, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 objemově, jako mobilní fáze): 0,43.

'HNMR (CDClj): 7,43 (2H, s), 5,14 (2H, široký s), 3,78 (3H, s), 2,74 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz).

B. Methylester 5-dimethylamino-3-ethyl-l-(2,4,6-trichlorfeny!}-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny

Obecným postupem popsaným v příkladu 4B se za použití titulní sloučeniny ze stupně A (4,64 g, 1,3 mmol) (2,9 g) se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (2,9 g), která se izoluje ve formě oranžové pevné látky.

TLC Rf (silikagelové desky, u.v. detekce, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:10 objemově, jako mobilní fáze): 0,42.

'HNMR (CDClj): 7,44 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,70 (6H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz).

C. [5-dimethylamino-3-ethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl}-lH-pyrazoM-yl]methanol

Obecným postupem popsaným v příkladu 27C se za použití sloučeniny ze stupně B tohoto příkladu (1,50 mg, 4,0 mol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, která se izoluje ve formě bezbarvé voskovité pevné látky (320 mg).

TLC Rf (silikagelové desky, u.v. detekce, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 objemově, jako mobilní fáze): 0,16 ‘HNMR (CDClj): 7,36 (2H, s), 4,50 (2H, m), 2,65 (6H, s), 2,58 (2H, q,J = 7,6Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz).

D. Enantiomerní {2-[5-dimethylamino-3-ethyl--l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl}methanol

Obecným postupem popsaným v příkladu 4D se za použití pravotočivého enantiomeru (+)-3-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (240 mg, 1,4 mmol), jako nukleofílního činidla a in šitu připraveného methansulfonátu sloučeniny ze stupně C, jako substrátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 :6 (objemově). Získá se 12 mg čisté látky ve formě žlutého oleje.

¹³CNMR (CDCI3): 155,5, 151,9, 135,3, 143,9, 143,1, 133,5, 128,9, 128,6, 126,7, 126,2, 109,3, 86,8, 71,6, 58,2, 50,6, 43,1, 31,3, 20,5, 13,8.

HRMS m/z 493,1345 (M+l, C₂₄H₂₈N₄OC1₃).

-32CZ 290638 B6

Příklad 30

Dihydrochlorid [2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(3-ethoxymethyl-3,4-dihydro-lHizochinolin-2-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2H-pyrazol-3-yl)]dimethylaminu

Při teplotě okolí se k roztoku volné báze sloučeniny uvedené v nadpisu tohoto příkladu (38 mg) ve směsi bezvodé kyseliny chlorovodíkové a diethyletheru (0,5 ml) přikape 5 kapek směsi nasyceného etherového roztoku bezvodého chlorovodíku. Ihned vznikne bílá krystalická sůl sloučeniny uvedené v nadpisu, která se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku (35 mg, o teplotě io tání 75,0 až 75,3 °C).

Příklad 31

Následující sloučeniny se vyrobí postupy podle příkladů uvedených v tabulce 1.

Z“CH₂

N‘

Cl

-33CZ 290638 B6

Tabulka 1

Z	NMR	Způsob podle př.č.
Benzyloxy	,3C NMR (CDCI3): 152.9, 149,9, 138,3, 136,1, 135,5, 134,6, 128,7, 128,4, 128,0, 127,6, 108,2, 72,0, 61.9, 42,7,15,3.	22
oo 0 1	”C NMR (CDCIj): 152.7, 149,9, 137,6, 136,9, 136,1, 135,4, 134,7, 129,7, 128.9, 128,7, 127,4, 125,6, 108.7, 74,5, 60,1,42,8, 29,2, 27.9, 18,9, 15,4.	22
3-Hexyloxy	Ή NMR (CDCIj): 0,88 (1H, m), 1,08 (8H, m), 1,26 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,52 (3H, m), 2,67 (6H, s), 2,69 (2H, m), 3,46 (3H, m), 7,45 (2H, s).	22
N(C2H5)2 (4-trifluoromethyl místo 4chlor )	Ή NMR (CDCIj): 1,04 (6H, t), 2,47 (3H, s), 2,52 (4H, q), 2,66 (6H, s), 3,43 (2H, s), 7,68 (2H, s).	10
Cyklopropylamino	’3C NMR (CDCIj): 151,5, 148,9, 136,2, 135,3, 134,7, 128,6, 110,6, 43,0, 42,2, 30,0, 15,0, 6,5	7

-34CZ 290638 B6

Z	NMR	Způsob podle pr.č.
Cyklopentylamino	’3C NMR (CDCIj): 151,5, 148,8, 135,2, 135,3, 134,7, 128,6, 110,8, 59,4, 42,9,41,6, 33,2, 24,1, 15,1	7
(3-methoxyfenyl)-2- amino ethyl	Ή NMR (CDCIj): 2,02 (lH,širokýs), 2,50 (3H, s), 2,66 (6H, s), 3,72 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,80 (1H, m), 6,96 (2H, překrývání multipletů), 7,75 (1H, m), 7,44 (2H, s).	7
(4-trifluori chlor )	nethyl n	A lísto 4-	Ή NMR (CDCIJ: 2,52 (3H, s), 2,65 (6H, s), 2,76 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,55 (2H, s), 3,68 (2H, s), 7,0-7,19 (4H, m), 7,71 (2H, s).	10
N(C2H5)2	nC NMR (CDCIj): 151.8, 149,7, 136,2, 135,2, 134.8, 128,6, 109,8, 47,1, 46,0, 42,4, 15,1, 11,5.	7
		A	13C NMR (CDCIj): 152,3, 149,7, 136,1, 135,3, 135,2, 134,7, 128,6, 126,5, 126,0, 125,5, 108,5, 55,7, 51,4, 49,8, 42,4, 29,5, 15,2. Ή NMR (CDCIj): 2,50 (3H, s), 2,64 (SH, s), 2,75 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,54 (2H, s), 3,67 (2H, s), 7,0-7,17 (4H, m), 7,45 (2H, s).	7
2-cyklopropylmethylen- amino	Ή NMR (CDCIj): 0,12 (2H, m), 0,46 (2H, m), 0,97 (1H, m), 1,67 (1H, široký s), 2,46 (3H, s), 2,66 (6H, s), 3,68 (2H, s), 7,41 (2H, s).	7

-35CZ 290638 B6

Z	NMR	Způsob podle př.č.
H3c H3C	’3C NMR (CDClj): 152,3, 149,6, 147,4, 147,1, 136,1, 135,3, 134,7, 128,6, 127,0, 126,5, 111,4, 109,5, 108,5, 55,9, 55,9, 55,3, 53,5, 51,4, 50,0, 42,4, 29,1, 15,1.	7
bj 1	'HNMR (CDClj): 1,9 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,46 (6H, s), 2,66 (2H, t), 3,22 (2H, t), 3,70 (2H, s), 6,4 (1H, m), 6,6-6,8 (3H, m), 7,17 (1H, s), 7,36 (1H, s).	7
C\J NH 1	’3C NMR (CDClj): 151.7, 149,1, 139,3, 137,5, 136,2, 135,4, 134,8, 129,2, 129,0, 128,6, 125,7, 125,8, 110.7, 55,3, 43,0, 40,7, 29,5, 28,0, 18,9, 15,2.	7
HjC	’3C NMR (CDClj): 157,7, 149,5, 136,4, 135,2, 135,0, 128,6, 111,7, 54,3. 45,1,42,4, 32,6, 18,9, 18,8, 15,1.	7
(p-chlorbenzyl)(3-propanol)amino	’3C NMR (CDClj): 151,8, 149,9, 137,1, 136,2, 135.6, 135,0, 133,0, 131,0, 128.7, 128,4, 107,5, 63,1, 58,2, 52,6, 48,1,42,3. 28,6, 14,7.	7
(m-chlorbenzyl)(3-propanoi)amino	’3C NMR (CDClj): 151,8, 149,9, 140,9, 136,2, 135.5, 134,8, 134,1, 129,6, 129.5, 128,7, 127,6, 127,3, 107.6, 62,9, 58,3, 52,4, 48,1, 42.3, 28,8, 14,7.	7
(m-methoxybenzyl)(3-propanol)amino	’3C NMR (CDClj): 159.6, 151,8, 150,0. 140,3, 136,2, 135,5, 134,9, 129,2, 128.6, 121,9, 114,8, 113,0, 107,8, 63,0, 59,0, 55,2, 52,5, 48,1, 42,3, 28,7, 14,7.	7

-36CZ 290638 B6

Z	NMR	Způsob podle př.c.
(p-methylbenzyl)- (3-propanol)amino	’3C NMR (CDCIJ: 151,8, 150,1, 136,8, 136,2, 136,1, 135,5, 135,3, 134,9. 129,7, 128,9, 128,6, 107,7, 63,3, 58,7, 52,6, 48,1,42,2, 28,6, 21,1, 14,7.	7
(p-nitrobenzyl)- (3-propanol)amino	”C NMR (CDCIj): 151.8, 149,7, 147,1, 147,07, 136,1, 135,6, 134,7, 130,0, 129.8, 128,7, 123,5, 107,6, 62,4, 58,2, 52,4, 48,4, 42,5, 29,0, 14,5.	7
	13C NMR (CDCIJ: 151.6, 149,2, 136,3, 136,2, 135,3, 128,6, 110,8, 63,7, 51.6, 47,1,42,5, 38,4, 29,8, 28,6, 25.7, 24,9, 21,4, 15,1.	7
benzylmethylamino	13C NMR (CDCIJ: 152,0, 149,9, 139,5, 136,2, 135.3, 134,8, 129,2, 128,6, 128,2, 125,9, 109,1, 62,2, 51.3, 42,6, 41,3, 15,0.	7
benzyl(2-hydroxyethyl)am:no	,3C NMR (CDCIJ: 151,7, 149,4, 138,8, 136,2, 135.5, 134,8, 129,5, 129,0, 128.6, 128,3, 128.2, 127,2, 108.7, 59,0, 58,9,'55,0, 47,9. 42,9, 14,5.	7
	’3C NMR (CDCIJ: 152,0, 149,7, 136,1, 135,3, 134,9, 134,8, 134,6, 133,9, 129,1, 128,6, 126,5, 126,1, 125,5, 116,7 (2), 109,2, 72,2, 69,4, 56,2, 50.4, 47,8, 42,4, 30,8, 15,2.	13

Příklad 32

Následující sloučeniny se vyrobí kondenzačním postupem popsaným v příkladu 4D a následující alkylací podle příkladu 15 (v případě těch sloučenin uvedených v tabulce 2, v nichž R nepředstavuje atom vodíku). Tyto sloučeniny jsou odvozeny od pravotočivého enantiomeru (+ý-3-substituovaného 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu vyrobeného obecným postupem podle io preparativního postupu 2 uvedeného dále. Pyrazolová výchozí látka se vyrobí způsobem popsaným v příkladu, který je uveden v tabulce 2.

-37CZ 290638 B6

Tabulka 2

R’	R	xr3	NMR nebo HRMS	Způsob podle př.č.
cf3	ch3	c2h5	HRMS m/z 541,1710 (M+1, C2SH30N4OCI2F3	27C
Cl	ch3	c2hs	”C NMR (Ó, CDCI3) ppm 156,1, 151,6, 136,2, 135,0, 134,6, 133,9, 129,1, 128,5 (2). 126,5, 126,1, 125,6, 107.5, 72,3, 58,9, 56,3, 50,3, 47,1, 42,6, 30,4, 20,7, 13.5.	29C
cf3	c2h5	c2h5	HRMS m/z 554,1853 (M, C27H3,N4OC!jF3)	27C
Cl	H	c3h7	”C NMR (<J, CDCI3) ppm 154,8 151,5, 136,4, 135,4, 133,6, 133,2, 129,0, 128,6, 127,0, 126,5, 126,1, 107,5, 62,1, 58,0, 47,5, 45,5, 42,6, 29,3, 26,0, 22.2, 13,7.	29C

-38CZ 290638 B6

Příklad 33

Následující sloučeniny se vyrobí postupy uvedenými v tabulce 3.

Tabulka 3

R'	R'	xr3	NMR nebo HRMS	Způsob podle př.ó.
Cl		sch3	HRMS m/z 545,08672 (M, C27H2eCI3N3OS)	21, 23
Cl	C2H5	och3	13C NMR (ď, CDCI3) ppm 162.5, 153,9, 150,2, 136,9, 135,2, 134,9, 133,5, 129,4, 128.4, 128,2, 127,9, 125,7, 124,4, 123,1, 122.5, 114,8, 98,9, 65,0, 55,4, 41,6, 17,8, 15,2.	5D, 21, 23
Cl	CH2CH=CH2	SCHj	’3C NMR (δ, CDCI3) ppm 153,9, 149,9, 148.4, 136,3, 135,3, 135,2, 133,9, 133,6, 129.5, 128,5, 128,3, 125.9, 124,4, 123,4, 121.7, 117,3, 114,8, 112.7, 70,4, 41,7, 19.9, 15,2.	21, 23

-39CZ 290638 B6

Cl	C2Hs	sch3	13C NMR (ó, CDCI3) ppm 154,2, 149,9, 148.4, 136,3, 135,2, 135,1, 133,6, 129,3, 128.4, 128,2, 125,8, 124.4, 123,2, 121,4, 114.5, 112,8, 64,9, 41.5, 19,9, 15,3, 15,2.	21,23
Cl	CH(CH3)2	sch3	’3C NMR (d, CDCIj) ppm 154,2, 149,9, 148.4, 136,3, 135,2, 135,1, 133,7, 129,3, 128.4, 128,2, 125,8, 124.4, 123,1, 121,2, 114,3, 112,8, 75,7, 41.5, 28,8, 19,8, 19.5, 15,2.	21, 23
Cl	H	c2h5	HRMS m/z 473,0651 (M, C24H22CI3N3O)	29C, 21
Cl	c2h5	c2h5	’3C NMR (d, CDCI3) ppm 155,0, 154,0, 149,2, 136,5, 136,0, 135,1, 133,6, 129,3, 128.4, 128.3, 128,1, 125,8, 124^2, 123,2, 121.5, 114,2, 110,6, 64,7. 42,1,20,9, 19.5, 15,3, 13,0.	29C, 21,23
Cl	H (6-methoxy substituovaný)	SCH3	’3C NMR (d, CDCIJ ppm 155,6, 151,2, 149,0, 148,1, 136,5, 136,4, 135,2, 130,4, 128,8, 128,5, 127*2, 125.3, 120,0, 118,7, 118.4, 113,1, 106,9, 55,3, 42,7, 19,8, 16,0.	21
cf3	H	c2h5	HRMS m/z 508,12123 (M+1, Cjs^íjNjOCIjFj,	27C, 21
cf3	C2H5	c2h5	HRMS m/z 536,15083 (M + 1, C27H27N,OCI2F3)	27C, 21.23

-40CZ 290638 B6

Příklad 34

Následující sloučeniny uvedené v tabulce 4 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 23. Výchozí sloučeniny pro tento postup se vyrobí postupem podle příkladu 21.

Tabulka 4

R'	R'	xr3	H	K	NMR (CDCI3) ppm
Cl	ch3	sch3	N	CH	,3C NMR: 154,9, 150,0, 148.1, 147,4, 143,7, 142,2, 136.2, 135,5, 135,0, 133,1, 129.3, 128,5, 121,1, 120,6, 116,8, 112,0, 56,5, 41,6, 19,5, 15,1.
	ch3	c2h5	CH	N	Ή NMR: 8,96 (1H, m), 8,19 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,66 (2H, s), 7,3-7,42 (2H, 2 překrývání multipletů), 4,63 (3H, s), 3,87 (6H, s), 2,24 (2H, q, J=7,5 Hz), 0,92 (3H, t, J=7,5 Hz)
Cl	ch3	sch3	CH	N	13C NMR: 158,4, 150,0, 149,6, 148,9, 147,6, 146,0, 136.3, 135,1, 128.4, 127,3, 124,0, 123,5, 118*7, 114,4, 113.4, 56,3, 42,4, 18,9, 15,5.

-41 CZ 290638 B6

cf3

c2h5

c2h5

CH

N

13C NMR: 155,8,149,4, 149,0, 140,0, 136,8, 132,6, 132,0, 128,0, 127,4, 125,5, 125.4, 124,3, 123,5, 120,8, 118.4, 115,2, 111,0, 64,6, 42,5, 21,0, 18,9, 14,9, 12,9.

Příklad 35

A. Terc.butyldimethylsilylether 2-{ l-[l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-ethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]naftalen-2-yloxy}ethanolu

K. dobře míchanému roztoku l-[l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3ethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]naftalen-2-olu (130 mg, 0,26 mmol) (viz tabulka 3) v tetrahydrofuranu (1,0 ml) se během 5 minut po částech přidá natrium hydrid (31 mg 60% disperse natriumhydridu v minerálním oleji, 19 mg, 0,78 mmol natriumhydridu). Po dalších 5 minutách se přidá 744 mg (2,6 mmol) l-jod-2-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethanu a směs se 18 hodin zahřívá na 45 až 50 °C. Po této době ukáže kontrolní chromatografie na tenké vrstvě, že reakce dosud nedoběhla do konce. Ještě dvakrát se přidá vždy 744 mg (2,6 mmol) l-jod-2-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethanu a směs se vždy znovu 18 hodin zahřívá na 50 °C. Potom se rozpouštědlo, odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu a vody (vždy 100 ml). Oddělený organický extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 5 : 95 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (53 mg).

'HNMR (CDClj): 0,07 (6H, s), 0,88 (9H, s), 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,24 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,42 (6H, s), 3,96 (2H, t), 4,15 (2H, t), 7,16 - 7,32 (3H, m), 7,58 (2H, s), 7,64 - 7,75 (2H, m), 7,8-7,88 (1H, m).

B. 2-{l-[l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-ethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]naftalen-2-yloxy}ethanol

Roztok sloučeniny ze stupně A (50 mg, 0,075 mmol) a tetrabutylamoniumfluoridu (150 pl l,00M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,15 mol) v tetrahydrofuranu (0,25 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Celý vzorek se rozpustí ve směsi ethylacetátu (50 ml) a vody (50 ml). Oddělený organický extrakt se extrahuje dvakrát stejným objemem vody, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku na olej (50 mg). Celý vzorek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (40 pm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu 3 : 7 (objemově), jako mobilní fáze. Získá se 27 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pevné látky.

TLC R_f (silikagelové desky, u.v. detekce, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 7 objemově, jako mobilní fáze): 0,34 'H NMR (CDC1₃): 1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,12 (1H, široký m), 2,34 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,47 (6H, s), 3,95 - 4,08 (2H, m), 4,24 (2H, t), 4,33 (2H, s), 7,25 - 7,46 (3H, m), 7,68 (2H, s), 7,75 - 7,94 (2H, m), 8,00 (1H, m).

-42CZ 290638 B6

Příklad 36

2-{8-[l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-ethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]chinolin-7-yloxy}ethanol

Způsobem popsaným v příkladu 35 se sloučenina z příkladu 27D (200 mg, 0,39 mmol) převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu (36 mg, izolovanou ve formě amorfní pevné látky).

'HNMR (CDClj): 0,96 (3H, t), 2,02 (1H, široký), 2,34 (6H, s), 3,86 (2H, m), 4,13 (2H, t), 4,62 (2H, s), 7,14-7,42 (2H, překrývání multipletů), 7,61 (2H, s), 7,71 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 8,88 (1H, m).

Následující preparativní postupy ilustrují přípravu meziproduktů.

Preparativní postup 1

Racemický (l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl)methanol [označovaný též názvem (±}-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin]

K. dobře míchané suspenzi hydrochloridu l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karboxylové kyseliny (75 g, 0,351 mol, Aldrich Chemical Co.) v bezvodém methanolu (600 ml) chlazené v ledové lázni se během 10 minut po malých částech přidá methoxid sodný (37,92 g, 0,702 mol). Směs se 30 minut intenzivně míchá, methanol se odstraní a bezbarvý zbytek se vysuší za vakua (přes noc). Celé množství vzorku se rozmíchá v bezvodém tetrahydrofuranu, přičemž dojde k úplnému rozpuštění jeho organické části. K této směsi se za dobrého míchání během 20 minut přidá l,0M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (351 ml, 0,352 mol) ve formě rychlého proudu (reakce je mírně exotermická). Reakční směs se potom intenzivně vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Potom se směs ochladí na 5 °C a rozloží se opatrným přidáním 15% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutá pevná látka, která se získá jako zbytek, se rozpustí v methylenchloridu (400 ml) a filtrací se odstraní zbytek anorganických solí. Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě oranžové pevné látky (47,01 g, 70 %).

TLC R_f (silikagelové desky, u.v. detekce, za použití směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 5 : 95 objemově, jako mobilní fáze): 0,46.

¹³C NMR (CDClj): 135,4, 134,1, 129,3, 126,3, 126,1, 125,9, 65,4, 55,0, 47,8, 30,9.

Preparativní postup 2

Pravotočivý enantiomer (l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl)methanolu [označovaný též názvem (+)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin]

K roztoku (±)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (z preparativního postupu 1, 47,01 g, 0,288 mol) v izopropylalkoholu (159 ml) se přidá roztok (S)-(+)-mandlové kyseliny (43,81 g, 0,288 mol) v izopropylalkoholu (159 ml). Vzniklý roztok se 48 hodin nechá stát při teplotě okolí a během této doby se z něho vyloučí těžká oranžová krystalická hmota. Tato krystalická pevná látka (13,06 g) se oddělí a rozpustí v horkém izopropylalkoholu (63 ml). Roztok se nechá 1 hodinu stát při teplotě okolí a nově vytvořená krystalická pevná látka se odfiltruje (8,2 g, teplota tání 138 °C). Překrystalovací postup se ještě dvakrát opakuje, přičemž se použije nejprve 63 ml a potom 60 ml izopropylalkoholu. Po první rekrystalizaci se získá 7,08 g a po druhé 6,76 g krystalické pevné látky (v obou případech se krystalizace nechá probíhat 2 hodiny při teplotě okolí a teprve potom se produkt odfiltruje). Po závěrečné krystalizaci se získá produkt o teplotě tání 138 až 139 °C. Celé množství vzorku se rozpustí ve směsi

-43CZ 290638 B6 methylenchloridu (300 ml) a vody (100 ml), přičemž hodnota pH se nastaví uhličitanem draselným na 9,5. Oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje třemi 50ml dávkami čerstvého methylenchloridu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se opticky vypěstěná sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (2,02 g, 8,6 %).

[cc]²⁰ _D = + 103° (c = 1,83, dichlormethan);

¹³CNMR (CDC1₃) je totožné se spektrem odpovídající racemické sloučeniny vyrobené v preparativním postupu 1.

Preparativní postup 3

Levotočivý enantiomer (l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl)methanolu [označovaný též názvem (~)-3-hydroxymethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin]

Postupuje se způsobem popsaným v preparativním postupu 2 s tím rozdílem, že se místo (S)-(+)-mandlové kyseliny použije (R)-(-)-niandlové kyseliny. Získá se levotočivá titulní sloučenina (0,65 g, 7,3 % ve formě bezbarvé amorfní pevné látky).

[a]²⁰ _D = -100,4° (c = 1,43, dichlormethan);

'Η NMR a ^l3C NMR (CDCI3) jsou totožná ve všech ohledech se spektry odpovídající racemické sloučeniny vyrobené v preparativním postupu 1 a spektry pravotočivého enantiomeru vyrobeného v preparativním postupu 2.

Claims (21)

1.

PATENTOVÉ

Aminosubstituované pyrazoly obecného vzorce I kde představuje methylenovou skupinu;

Xi

Rn představuje kovalentní vazbu, methylenovou skupinu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, kde R představuje atom vodíku, lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvenou alkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;

R₂ a R₃ nezávisle představuje vždy lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž dvojná vazba nesousedí s atomem dusíku nebo zbytkem X_b pokud X] představuje atom kyslíku nebo síry, nebo skupinu vzorce cykloalkyl-(CH₂)n, kde cykloalkyl

-44CZ 290638 B6 obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku a n znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4; nebo Ri a R₂ spolu s atomem dusíku, k němuž jsou vázány představuje nasycený čtyř-, pěti- nebo šestičlenný kruh, popřípadě přikondenzovaný k benzoskupině; a R₃ také představuje skupinu vzorce (CH₂)qQ]R_l9, kde q znamená číslo 0, 1 nebo 2, Qi představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kovalentní vazbu, pokud X] nepředstavuje kovalentní vazbu a Rj₉ představuje atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce cykloalkyl-(CH₂)_n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku a n znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

Y představuje fenylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, thiazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu nebo piperidylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a methylskupinu nebo jednou trifluormethylskupinou; přičemž Y nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu a

Z představuje (a) skupinu obecného vzorce II

/ chr₅ / \ (. Z B I N--- r/ <CH₂)_P /

(II) , kde kruh B představuje fenylový, naftylový, pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový, pyridazinylový, triazolylový, pyrrolylový, pyrazolylový, imidazolylový, triazolylový, thienylový nebo indolylový kruh, z nichž každý je popřípadě substituován methylskupinou, methoxyskupinou, fluorem, chlorem, bromem nebo jodem; nebo nasycený pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh nebo zčásti nenasycený kruh obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby;

R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod nebo trifluormethylskupinu;

R₅ představuje atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CH₂)₀-X₂-(CH₂)_r-Q₂-R6;

Rů představuje atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;

-45CZ 290638 B6

X? a Q₂ nezávisle představuje kyslík, síru, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden ze symbolů X₂ a Q₂ představuje též kovalentní vazbu;

m představuje číslo 0 nebo 1;

o představuje číslo 1 nebo 2;

p představuje číslo 1 nebo 2;

r představuje číslo 0, 1 nebo 2;

(b) skupinu obecného vzorce III kde Rj a R₃ mají výše uvedený význam a t a u nezávisle představuje vždy číslo 1 nebo 2;

(c) skupinu obecného vzorce -NR₇R₈, kde R₇ a R₈ nezávisle představuje vždy atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu vzorce (CH₂)_VCH₂OH nebo (CH^vNRqRk), kde v představuje číslo 0 až 3 a R₉ a R_]0 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, skupinu cykloalkyl-(CH₂)n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku a n představuje číslo 0 až 4, skupinu bicykloalkyl-(CH₂)_n, kde bicykloalkyl obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku a n představuje číslo 0 až 4, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku s přikondenzovanou benzoskupinou, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; nebo R₇ a R₈ dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou vázány tvoří nasycený nebo zčásti nenasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující jeden zbytek ze souboru zahrnujícího kyslík, síru, iminoskupinu a alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo fenylskupinou a případná dvojná vazba nebo dvojné vazby nesousedí s žádnými heteroatomy;

(d) skupinu obecného vzorce IV (IV) ,

-46CZ 290638 B6 kde B, Rj a R₅ mají výše uvedený význam, w, x, y a z nezávisle představuje vždy číslo 1 nebo 2 a W představuje skupinu (CH₂)_q, kde q má výše uvedený význam, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom kyslíku;

(e) skupinu obecného vzorce V-a nebo V-b (V-a) (V-b) kde B, R4, m a p mají výše uvedený význam a W představuje methanový nebo ethanový můstek;

(f) skupinu obecného vzorce VI

II

I kde B a R4 mají výše uvedený význam;

(g) skupinu obecného vzorce O(CH₂)_vRn, kde v představuje číslo 0 až 3 a

Rn představuje lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, thiazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu, piperidylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, methylskupinu a trifluormethylskupinu;

(h) skupinu obecného vzorce VII

-47CZ 290638 B6 (VII) , kde zbytek A má výše uvedený význam a je připojen v poloze 1 nebo 2, zatímco zbytek je připojen ve zbývající poloze 2 nebo 1; F, G, Η, I, J a K nezávisle představuje vždy atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž ne více než tři ze symbolů Η, I, J a K. představují atomy dusíku a nesousedí spolu více než dva atomy dusíku;

R12 a R₁₃ nezávisle představuje vždy atom vodíku, lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, thioalkanylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkenoxyskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku nebo thioalkenylskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, v nichž dvojná vazba nesousedí s atomem kyslíku nebo síry; a R_i4 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenoxyskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, v níž dvojná vazba nesousedí s atomem kyslíku nebo skupinu vzorce -X₂-(CH2)rQ2R<5, kde X₂, r, Q₂ a Rů mají význam uvedený výše v odstavci (a) s tím rozdílem, že Q2 nepředstavuje síru, nebo R_u představuje skupinu vzorce NR₁₅R_t6, kde Ri₅ a R₁₆ nezávisle představuje vždy atom vodíku, lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, v níž dvojná vazba nesousedí s atomem dusíku, nebo skupinu cykloalkyl-(CH2)n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku a n má výše uvedený význam, nebo R15 a R₁₆ dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, popřípadě s přikondenzovanou benzoskupinou; nebo (i) skupinu obecného vzorce XV (XV) , kde D, E, F a G nezávisle představuje vždy atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž ne více než dva ze symbolů D, E, F a G představují atomy dusíku, R₎₂ a R_u mají význam uvedený v odstavci h) a zbytek A, který je definován výše, je připojen k některému z atomů uhlíku v obecném vzorci XV a R₁₄ je připojen k atomu uhlíku, který sousedí s atomem uhlíku, k němuž je připojen zbytek A;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami;

2. Aminosubstituované pyrazoly podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y představuje

2.4.6- trisubstituovanou fenylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

3. Aminosubstituované pyrazoly podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Y představuje

2.4.6- trichlorfenylskupinu, 2,6-dichlor~4-trifluormethylfenylskupinu nebo 2,6-dibrom-4-fluorfenylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 2 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

-48CZ 290638 B6

4. Aminosubstituované pyrazoly podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde X1-R3 představuje ethylskupinu nebo methylthioskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

5. Aminosubstituované pyrazoly podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde R| aRi představuje vždy methylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 4 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

6. Aminosubstituované pyrazoly podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu vzorce NR₇R_S, kde R₇ představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním substituentem ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, nitroskupinu, methylskupinu a methoxyskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

7. Aminosubstituované pyrazoly podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R_s představuje 3-hydroxypropylskupinu, 2-hydroxyethylskupinu nebo methylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 6 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

8. Aminosubstituované pyrazoly podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde Z představuje l,2.3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylskupinu, R₅ představuje skupinu vzorce (CH2). -X₂—(CH₂)_r-Q₂-R<s a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

9. Aminosubstituované pyrazoly podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R₅ představuje skupinu vzorce (CH₂)kOH, kde k představuje číslo 1 až 4 nebo vzorce -CH₂OCH₂CH₂OR6 a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 8 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

10. Aminosubstituované pyrazoly podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde Z představuje l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylskupinu, kde R₅ je substituován v poloze 3, přičemž absolutní konfigurace v poloze 3 je S, R nebo R,S a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

11. Aminosubstituované pyrazoly podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu obecného vzorce přičemž absolutní konfigurace v poloze 3 je určena odvozením od (+)-3-hydroxymethyl1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu, R₁₉ představuje methylskupinu, ethylskupinu, izopropylskupinu, cyklopropylmethylenskupinu nebo hydroxyethylenskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

12. Aminosubstituované pyrazoly podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu definovanou v odstavci (h) nároku 1 a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

13. Aminosubstituované pyrazoly podle nároku 12 obecného vzorce I, kde zbytek A je připojen v poloze 1, zbytek R14, kterým je skupina vzorce X₂-(CH₂)_r-Q₂R₆, je připojen v poloze 2

-49CZ 290638 B6 a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 12 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

14. Aminosubstituované pyrazoly podle nároku 13 obecného vzorce I, kde F, G, Η, I a J představuje vždy atom uhlíku, K. představuje atom uhlíku nebo dusíku, Ru představuje 2-methoxyskupinu, 2-ethoxyskupinu, 2-izopropoxyskupinu nebo 2- cyklopropylmethoxyskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 12 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

15. Aminosubstituované pyrazoly podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu obecného vzorce kde K představuje atom uhlíku nebo dusíku, R₂₀ představuje methylskupinu, ethylskupinu, izopropylskupinu, cyklopropylmethylenskupinu nebo hydroxyethylenskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

16. Aminosubstituované pyrazoly podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu definovanou v odstavci (a) nároku 1, B představuje fenylskupinu, p a m představuje vždy číslo 1, R₅ představuje methoxymethylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

17. Aminosubstituované pyrazoly podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu obecného vzorce kde B představuje fenylskupinu, m představuje číslo 0, p představuje číslo 1 a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

18. Aminosubstituované pyrazoly podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího

2-{ 1—[ l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-ethyl-l H-pyrazol-4-ylmethyl]naftalen-2-yloxy}ethanol,

-50CZ 290638 B6 enantiomemí [4-(3-methoxymethyl-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin odvozený od (+ý-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu, enantiomemí [2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(3-ethoxymethyl-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl)-5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin odvozený od (+)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu, [2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-ethyl-4-(7-methoxychinolin-8-ylmethyl)-2Hpyrazol-3-yijdimethylamin, [2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(2-ethoxynaftalen-l-ylmethyl)-5-ethyl-2H-pyrazol-

3- yl]dimethylamin, [4-(2-ethoxynaftalen-l-ylmethyl)-5-ethyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin, [4-(7-methoxychinolin-8-ylmethyl)-5-methylsulfonyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3yl]dimethylamin,

2-{l-[5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]naftalen-2-yloxy} ethanol, enantiomemí [2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-ethyl^l-(3-methoxymethyl-3,4-dihydro-TH-izochinolin-2-ylmethyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin odvozený od (+)-3hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu a

4- (2-cyklopropylmethoxynaftalen-l-ylmethyl)-5-methyIsuIfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2Hpyrazol-3-yl]dimethylamin.

19. Farmaceutický prostředek pro léčbu a) chorob vyvolaných nebo usnadněných faktorem uvolňujícím kortikotropin nebo b) inflamatorních chorob a chorob podmíněných stresem a úzkostí, jako je deprese vyvolaná stresem a bolest hlavy, syndromu podráždění střev, potlačení imunity; infekcí virem humánní imunodeficience; Alzheimerovy choroby; gastrointestinálních chorob; anorexia nervosa; hemorrhagického stresu; abstinenčních symptomů po vysazení drog a alkoholu; narkomanie; a problémů s plodností, vyznačující se tím, že obsahuje aminosubstituovaný pyrazol obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a farmaceuticky vhodný nosič.

20. Sloučeniny obecného vzorce

Y kde

R' představuje hydroxymethylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části;

-51 CZ 290638 B6

Ri, R₂ a R₃ nezávisle představuje vždy lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž dvojná vazba nesousedí s atomem dusíku nebo zbytkem X₍, pokud X] představuje atom kyslíku nebo síry, nebo skupinu vzorce cykloalkyl-(CH₂)_n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku a n znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4; nebo R| a R₂ spolu s atomem dusíku, k němuž jsou vázány představuje nasycený čtyř-, pěti- nebo šestičlenný kruh, popřípadě přikondenzovaný k benzoskupině;

Xi představuje kovalentní vazbu, skupinu CH₂NR, kde R představuje atom vodíku nebo lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry;

a

Y představuje fenylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, thiazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupínu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu nebo piperidylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a methylskupinu nebo jednou trifluormethylskupinou; přičemž Y nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu;

jako meziprodukty pro přípravu aminosubstituovaných pyrazolů podle nároku 1.

21. Aminosubstituované pyrazoly a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení a) chorob vyvolaných nebo usnadněných faktorem uvolňujícím kortikotropin nebo b) inflamatorních chorob a chorob podmíněných stresem a úzkostí, jako je deprese vyvolaná stresem a bolest hlavy, syndromu podráždění střev, potlačení imunity; infekcí virem humánní imunodeficience; Alzheimerovy choroby; gastrointestinálních chorob; anorexia nervosa; hemorrhagického stresu; abstinenčních symptomů po vysazení drog a alkoholu; narkomanie; a problémů s plodností.