JPH07509727A

JPH07509727A - Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有するアミノ置換ピラゾール

Info

Publication number: JPH07509727A
Application number: JP6514158A
Authority: JP
Inventors: ブライト，ジーン・マイケル
Original assignee: フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date: 1992-12-17
Filing date: 1993-11-12
Publication date: 1995-10-26
Anticipated expiration: 2013-07-30
Also published as: RU2142455C1; NO952396L; PL184942B1; IL107945A0; HU224440B1; HU9303616D0; GR3025840T3; ATE161009T1; CA2150129A1; RU95113967A; CN1036456C; CZ290638B6; KR950704260A; ZA939403B; PL177886B1; PL309358A1; FI112228B; ES2110214T3; PL178515B1; TW336932B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＲＦアンタゴニスト活性を有するアミノ置換ピラゾール本発明は、置換ピラゾール類、それらを含む医薬組成物、及びストレス関連疾患その他の治療におけるそれらの使用に係わる。該化合物は副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト活性を有する。

ＣＲＦアンタゴニストは、それぞれペプチド及びピラゾリノンに関する米国特許第４，６０５．６４２号明細書及び同第５．０６３．２４５号明細書に記載されている。ＣＲＦアンタゴニストの重要性は文献に示され、例えば米国特許第５．０６３．２４５号明細書で議論されており、該特許明細書は参照により本明細書の一部を構成するものとする。

ＣＲＦアンタゴニストが有する種々の活性の最新の概要は、やはり参照により本明細書の一部を構成するものとするＭ。

Ｊ、Ｏｗｃｎｓら、Ｐｈａｒｍ、Ｒｅｖ、、Ｖｏｌ、４３．ｐｐ４２５〜４７３　（１９９１）に見られる。上記２つの文献その他に記載の研究に基づき、ＣＲＦアンタゴニストは、ストレス誘発性抑うつ、不安及び頭痛といったストレス関連疾用、腹腸症候群：炎症性疾患：免疫抑制：ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）感染症；アルツノ１イマー病：胃腸疾患；神経性食欲不振：出血性ストレス；薬物及びアルコール禁断症状；薬物中毒、及び妊娠困難（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ　ｐｒｏｂｌｅｍｓ）を含む広範囲の疾患の治療に有効である。

本発明は、式〔式中、ＡはＣＨ２であり：Ｘｌは、共有結合、ＣＩ　！、ｏｌＳまタハＮＲ［：：”ｃ’Ｒは、水素、直鎖Ｃ１−６アルキルまたは分枝鎖ＣＳ−Ｓアルキルである］であり：Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立に、直鎖Ｃ１−８アルキル、分枝鎖Ｃ３−８アルキル、ＣＳ−ｍアルケニル［この場合、二重結合はＮまたはＸＩが酸素または硫黄であるならばＸｌと隣合わない］、またはＣ３−７ンクロアルキル（ＣＨｚ） −［ここでｎはＯｌｌ、２．３または４である］であるか；或いは、Ｒ１とＲ２が窒素と一緒になって、ベンゾと任意に縮合した飽和４．５または６員環を形成し、Ｒ３はまた（ＣＨ２）−Ｑ　ＩＲ＋ｏ［ここでｑは０，１または２であり、ＱｌはＯＳＳ。

ＮＨ，Ｎ（Ｃ＋−Ｓアルキル）またはＸｌが共有結合でないならば共有結合であり得、Ｒ目は水素、直鎖ｃ、−６アルキル、分枝鎖Ｃ３１アルキル、ｃ　ｓ−ｍアルケニルまたはｃ、−６シクロアルキル（ＣＨ２）、（ここでｎは０〜４である）であるコであり；Ｙは、フェニル、チェニル、ベンゾチェニル、ピリジル、キノリル、ビラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサシリル、ベンズイソオキサシリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキサシリル、ベンゾオキサシリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり、これらの基は各々、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルのうちのいずれか１種の１〜３個または１個のトリフルオロメチルで置換されていてもよいが、但しＹは未置換フェニルではなく：Ｚは、（ａ）（式中、Ｂ環は、各々がメチル、メトキン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ビリダノニル、トリアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チェニルまたはインドリルであるか、或いは、飽和５もしくは６員炭素環または１もしくは２つの二重結合を有する一部不飽和環であり；Ｒ４は、水素、Ｃ３−６アルキル、Ｃ１−、アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルであり。

Ｒ５は、水素、直鎖Ｃ０−６アルキル、分枝鎖Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、または（ＣＨ２）。−Ｘ　２−（ＣＨ２）　、−Ｑ　ｔ−Ｒ６てあり。

Ｒ６は、水素、直鎖Ｃ１−６アルキル、分枝鎖Ｃ３−８アルキル、またはＣ３− ８アルケニルであり：Ｘ２及びＱ２は各々独立に、ＯＳＳ　、　Ｎ　Ｈ、Ｎ　（ＣＩ−Ｓアルキル）であるか、またはＸ２及びＱ！の一方は共有結合であり得。

ｍはＯまたは１であり。

０は１または２であり；ｐは１または２であり；ｒは０．１または２である）　：（ｂ）（式中、Ｒ４及びＲ５は前記定義の通りであり、を及びＵは各々独立に１または２である）　。

（Ｃ）　ＮＲ７Ｒａ１式中、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素、各々がヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ，−５アルキルまたはＣ１−５アルコキンのうちの１もしくは２個で置換されていてもよい、Ｃ３−６直鎖アルキル、分枝鎖Ｃ８−８アルキル、Ｃ３−６アルケニル、（ＣＨ２）ｗＣＨ２０Ｈ、（ＣＨ２）、Ｎ　ＲｅＲｔｏ　［ここでＶは０〜３であり、Ｒ９及びＲＩＧは各々独立に水素または直鎖Ｃ１−６アルキルである］、Ｃ３−１２ンクロアルキル、（Ｃ５田シクロアルキル）（ＣＨ、）、、（Ｃ＠−＋ｏ−１２ンクロアルキルＨｔ）、［ここでｎは０〜４であるコ、ベンゾ縮合ｃ、−６シクロアルキル、Ｃ，−、ヒドロキシアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ，、アルキレン）であるか、或いは、Ｒ７とＲ６は窒素原子と一緒になって、○、５ＳＮＨまたはＮ（Ｃｌ−Ｓアルキル）のうちの１個を含み得、Ｃｌ−Ｓアルキル、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてもよい飽和または一部不飽和５〜７員環［ここで二重結合はへテロ原子と隣合っていない］を形成する）　：（ｄ）（式中、Ｂ、Ｒ４及びＲ５は前記定義の通りであり、Ｗ、Ｘ。

ｙ及びＺは各々独立に１または２であり、Ｗは（ＣＨ２）。

［ここでｑは前記定義の通りである］　、Ｎ（Ｃ，−、アルキル）または酸素である）　。

（ｅ）（式中、Ｂ、Ｒ，、ｍ及びｐは前記定義の通りである）　；（ｆ）（式中、Ｂ及びＲ４は前記定義の通りである）　；（ｇ　）　Ｏ（ＣＨ２）−ＲＩ＋（式中、■は０〜３であり、Ｒ１は、各々がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのいずれか１種の１または２個で置換されていてもよい、直鎖Ｃ１−６アルキル、分枝鎖ｃ３−８アルキル、フェニル、ナフチル、１．２，３．４−テトラヒドロナフチル、チェニル、ベンゾチェニル、ピリジル、キノリル、ビラジノリル、ビリミノル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、インチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソオキサシリル、ベンズイソオキサシリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキサシリル、ベンゾオキサシリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはチェニルである）　；（ｈ）（式中、Δは前記定義の通りであって、１または２位に結合しており、その一方でＲ１４はそれぞれ２または１位に結合しており；Ｆ、ＧＳＨＸ　Ｉ、Ｊ及びＫは独立にＣまたはＮであるが、但しＨＳ　Ｉ、Ｊ及びＫのうち窒素は３つまでであり、しかも隣合うのは２つまでであり；ＲＩ２及びＲｂ２は各々独立に、水素、直鎖Ｃ１−６アルキル、分枝鎖Ｃ５−、アルキル、Ｃ３−８アルケニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオール、Ｃｌ−１２アルコキノ、Ｃｌ−１２チオアルカニル、またはＣ３−＋ｚアルケノキノもしくはＣ３−１□チオアルケニル［ここで二重結合は酸素または硫黄と隣合っていない］であり；Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃｌ−１２アルコキシ、Ｃ３−１２アルケノキシ［ここで二重結合は酸素と隣合っていない］　、−Ｘ　２−（ＣＨ２）、Ｑ　！Ｒ１１［ここでＸ２、ｒ、Ｑ２及びＲ６は前記（ａ）で定義した通りであるが、但しＱ２は硫黄ではない］、またはＲＩ４は、Ｎ　Ｒ＋ｓＲｌｓ　［ここでＲＩＢ及びＲ１は各々独立に、水素、直鎖Ｃ＋−ｓアルキル、分枝ｍｃｓ− ｓアルキル、Ｃ３−８アルケニル（ここで二重結合は窒素と隣合っていない）、もしくはＣ３−７シクロアルキルー（ＣＨ２）、（ここでｎは前記定義の通りである）であるか、またはＲ１５とＲ１６は窒素と一緒になって、ベンゾと任意に縮合した飽和５もしくは６員環を形成するコである）　；または（式中、ＤＳＥＳＦ及びＧは独立にＣまたはＮであるが、但し、ＤＳＥ、Ｆ及びＧのうち窒素は２つまでであり、ＲＩ２及びＲ１４は前記（ｈ）で定義した通りであり、前記定義のＡは式ＸＶの炭素に結合しており、Ｒ＋４は、Ａが結合している炭素と隣合う位置にある炭素に結合している）である〕の化合物及びその医薬上容認可能な酸付加塩に係わる。

より特定の本発明の式■の化合物としては、Ｙが、２．４及び６位に１つずつの３つの置換基で置換されたフェニル、例えば２．４．６−トリクロロフエニル、２．６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニルまたは２．６−ジクロロ− ４−フルオロフェニルが挙げられる。

他のより特定の式Ｉの化合物としては、ＸＲ８がエチルまたはメチルチオであるもの、Ｒ１及びＲ２が各々メチルであるもの、及びＺがＮ　Ｒ？　Ｒｓであって、Ｒ７がフェニル、またはフルオロ、クロロ、ニトロ、メチルもしくはメトキンのうちの１個で置換されたフェニルであり、Ｒ，が前記定義のもの、好ましくは（ＣＨ２）３０Ｈ，ＣＨｚＣＨｚＯＨまたはメチルであるものが挙げられる。

好ましい式１の化合物は、Ｚが、−（ＣＨ２）。−Ｘ　２−（ＣＨ２）、−Ｑ２ −Ｒ８、特に−（ＣＩ□）、ＯＨ［ここでｋは１〜４の整数であるコまたは−ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２０ＲｓであるＲ３で置換された１、２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルであるものである。他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｚが、Ｒ５が３位に置換されていると共に３位の絶対配置がＳ、ＲまたはＲ，Ｓである１、２，３．４−テトラヒドロキノリン−２−イルであるものである。

好ましい式■の化合物としては、Ｚが前記（ｈ）で定義されているもの；及びＺが前記（ｈ）で定義されたものであり、Ａが１位に結合しており、Ｆ、Ｇ、ＨｌＩ、Ｊ及びＫが各々炭素であり、Ｒ１４が２位にあるメトキシ、エトキン、イソプロポキシまたはシクロプロピルメトキシであるものが挙げられる。

他の好ましい式１の化合物としては、Ｚが前記（ｈ）で定義されたものであり、Ａが１位に結合しており、Ｋが窒素であり、Ｆ、Ｇ、ＨｌＩ及びＪが各々炭素であり、ＲＩ４が２位にあるーＸ　ｚ−（ＣＨ２）、Ｑ　２Ｒｓであるもの；Ｚが前記（ｈ）で定義されたものであり、Ａが１位に結合しており、Ｋが窒素であり、Ｆ、Ｇ、Ｈ，Ｉ及びＪが各々炭素であり、Ｒ１４が２位にあるメトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロピルメトキンであるもの：及び、Ｚが前記（ｈ）で定義されたものであり、Ａが１位に結合しており、Ｒ１，が２位にあるエトキシ、イソプロポキンまたはシクロプロピルメトキンであるものが挙げられる。Ｚが前記（ｈ）で定義されたものである上記好ましい式１の化合物においては、Ｒ＋２及びＲ８３は水素であるのが好ましい。

他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｚが前記（ａ）で定義されたものであり、Ｂがフェニルであり、ｐ及びｍが各々１であり、Ｒ５がＣＩ　２０　ＣＨ３であるものである。

好ましい式Ｉの化合物として、Ｚが〔式中、Ｂはフェニルであり、ｍは０であり、ｐは１である〕であるものが挙げられる。

特定の最も好ましい本発明化合物として以下のものが挙げられる２　−ＩＩ−［１−（２，６−）クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）− ５−ジメチルアミノ−３−エチル−ＩＨ−ピラゾール−４−イルメチルコーナフタシン−２−イルオキシ）　−エタノール。

（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから誘導された鏡像異性［４−（３−メトキ／メチル−３，４−ジヒドロ−ＩＨ− イソキノリン−２＝イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（２，４，６ −トリクロロフエニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル〕−ジメチルアミン：（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから誘導された鏡像異性［２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（３−エトキシメチル−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−イソキノリン− ２−イルメチル）−５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミン；［２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−エチル− ４−（７−ノドキシキノリン−８−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミン。

［２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミン。

［４−（２−エトキンナフタレン−１−イルメチル）−５−エチル−２−（２，４，６−１−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミン：［４−（７−メトキシ千ノリンー８−イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミン；２−　＋１−　［５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ナフタレンー２−イルオキシ）−エタノール：（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから誘導された鏡像異性［２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル−５−エチル−４−（３−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−イソキノリン−２−イルメチル）−２８−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミン。

［４−（２−ンクロブロピルメトキシナフタレン−１−イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール −３−イル］−ジメチルアミン：２−＋［５−ジメチルアミノ−３−エチル−１−（２，４゜６−トリメチルフエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルコーナフタシン−２−イルオキシ） −エタノール；２−＋１−［５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−１，−（２，４，６−１−リメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ナフタレンー２−イルオキシ）−エタノール：［２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メトキシメチル−４−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾール −３−イル］−ジメチルアミン；２−＋１−［５−ジメチルアミノ−３−エチル−１−（２゜４．６−トリクロロフェニル）−ＬＨ−ピラゾール−４−イルメチル］−ナフタレンー２−イルオキシ）−エタノール；［５−エチル−４−（２−メトキノ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−（２，４，６−１−リメチルフェニル）−２Ｈ−ビラゾールー３ −イル］−ジメチルアミン：２１２−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−ジメチルアミノ−３−エチル−ＩＨ−ピラゾール− ４−イルメチルコー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメトキシ）−エタノール：［４−（３−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−ＩＨ− イソキノリン−２−イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（２，４，６ −トリメチルフエニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル〕−ジメチルアミン、及び２−＋２−［５−ジメチルアミノ−３−エチル−１−（２゜４．６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメトキシ）−エタノール。

本発明は、式ＩＡ（図示せず）の化合物及びその医薬上容認可能な酸付加塩にも係わる。式ＩＡの化合物は、ＡがＣＨ（Ｃ＋−ｓアルキル）、Ｃ（Ｃ，−。アルキル）２、Ｃ（Ｃ＋−ｓアルキル）（Ｃ３−８アルケニル）、ＣＨ（ＣＨ２）− （Ｃ３−ｓアルケニル）（ここでｎは０〜４である）、またはＣ（Ｃ３−８アルケニル）２であることを除き、式■のものと同一である。

本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子によって誘発または助長される疾患の治療用の医薬組成物であって、前記疾患の治療に有効な量の前述の式Ｉまたは式ＩＡの化合物と、医薬上容認可能な担体とを含む医薬組成物、及び、炎症性障害、ストレス誘発性抑うつ及び頭痛を含むストレス及び不安関連障害、腹腸症候群、免疫抑制、ＨＩＶ感染症、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬物及びアルコール禁断症状、薬物中毒、及び妊娠困難の治療用の組成物であって、前記障害の治療に有効な量の前述の式Ｉまたは式ＩΔの化合物と、医薬上容認可能な担体とを含む組成物をも包含する。好ましいより特定の本発明組成物は、前述の好ましいより特定の式Ｉの化合物を含むものである。

本発明は更に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子によって誘発または助長される疾患の治療方法であって、かかる治療が必要な患者に前述の式Ｉまたは式ＩＡの化合物を投与することからなる方法と、ストレス誘発性抑うつ及び頭痛を含むストレス及び不安関連障害、腹腸症候群、炎症性障害、免疫抑制、ＨＩＶ感染症、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬物及びアルコール禁断症状、薬物中毒、及び妊娠困難、特に抑うつの治療方法であって、かかる治療が必要な患者に前述の式Ｉまたは式ＩＡの化合物を投与することからなる方法とにも係わる。好ましいより特定の本発明方法は、前述のごとき好ましいより特定の式Ｉの化合物を投与するものである。

本発明は更に、式〔式中、Ｒ゛はＣＨ２０ＨまたはＣ（０）Ｏ（ＣＩ−ｓアルキル）であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立に、直鎮ｃｌ−ａアルキル、分枝鎖ＣＳ−Ｓアルキル、Ｃト、アルケニル［この場合、二重結合はＮまたはＸｌが酸素または硫黄であるならばＸＩと隣合わない］、Ｃ５−ｔンクロアルキル（ＣＨｔ）−［ここでｎはＯｌｌ、２．３または４である］であるか；或いは、Ｒ３とＲ２が窒素と一緒になって、ベンゾと任意に縮合した飽和４．５または６員環を形成し；Ｘ、は、共有結合、ＣＨ２ＮＲ［ここでＲは水素または直鎖Ｃ１−６アルキルである］、ｏまたはＳであり；Ｙは、フェニル、チェニル、ベンゾチェニル、ピリジル、キノリル、ピラノノリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサシリル、ベンズイソオキサシリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキサシリル、ベンゾオキサシリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり、これらの基は各々、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルのうちのいずれか１種の１〜３個または１個のトリフルオロメチルで置換されていてもよいが、但しＹは未置換フェニルではない〕の中間化合物にも係わる。

本明細書において基（ＣＨｚ）−Ｑ　＋Ｒ＋ｅ及び（ＣＨ、）。−Ｘｌ−（ＣＨ２）、−０２−Ｒ６に言及するとき、ｑまたはｒがそれぞれ１であるならば、ＸｌとＱＩｓ及びＸｌとＱ２はそれぞれ両方がへテロ原子であることはない。

ＹまたはＲ１、が複素環式基であるときは、該基は炭素原子を介して結合している。

式Ｉの化合物は、式の化合物を、メチルスルホニルクロリドのごとき塩化スルホニルと、塩化メチレンまたはトルエンのごとき溶剤中で約−１０℃〜約３０℃の温度で反応させ、次いで式Ｚ　ＨまたはＺＭｅｔａｌ［ここでＺは前記定義の通りであり、Ｍｅｔａｌはナトリウム、リチウムまたはカリウムのごときアルカリ金属である］と反応させることにより製造し得る。ＺＨとの反応は通常は塩化メチレンまたはトルエンのごとき溶剤中で、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウムまたは水素化カリウムのごとき強塩基の存在下で、約５０〜約１００℃ の温度で進行する。但し、Ｚ　Ｈ自体が十分に強い塩基である場合は、化学量論的に過剰量のＺ　Ｈを使用してもよいし、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンのごとき適当な強塩基の存在下で化学量論量のＺＨを使用してもよい。

Ｚ　Ｍｅｔａｌとの反応は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき溶剤中で約５０〜約１００°Ｃの温度で進行する。

式〜１の化合物は、式。

〔式中、Ｘ、、Ｙ、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３は式１に関して定義した通りであるが、但しＲ１及びＲ，は水素ではない〕の化合物を、アミノピラゾール環の化学物質と適合性の還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムと、テトラヒドロフランまたはエーテルのごとき反応不活性溶剤中で温度約−５〜３０℃で反応させることにより製造し得る。

式■の化合物は、Ｒ１及びＲ２が水素である対応化合物（式Ｘ１図示せず）を、まず水素化ナトリウムのごときアルカリ金属水素化物と、次いでアルキル化剤Ｒ，Ｈａｌ及びＲ、ｌ１ａｌ　［ここでＨａｌはクロロまたはブロモであり、Ｒ，及びＲ２は式Ｉに関して定義した通りであるが、但し水素ではないコと、テトラヒドロフランのごとき溶剤中で温度約５〜８０°Ｃで反応させることにより製造し得る。

式Ｘの化合物は、Ｘ、がＳである式１の化合物を生成するためには式。

１］Ｘｌが共有結合である式Ｉの化合物を生成するためには式・關Ｒ１□ＱＣＣＮＸｌがＯである式１の化合物を生成するためには式：ＩＲ，７ＱＣＣＮＩ　ＸｍＲ３００Ｒ＋ｓを有し、更にＸｌがＮＲであり、Ｒが水素である式１の化合物を生成するためには式％式％〔式中、Ｒ１７はＣｌ−３アルキルであり、ＲＩＭはＣし２アルキルである〕を有する２−シアノ−アクリル酸エステルを、式ＮＨ，ＮＨＹ［ここでＹは式Ｉに関して定義した通りである］のヒドラジンと反応させることにより製造し得る。上記反応はＣ１−６アルコールのごとき溶剤中で約５０〜１５０℃、便宜的には反応混合物の還流温度で実施される。式中の波線−ｍ＝は、立体異性体を示す慣用表記に従い、この化合物のいずれの異性体も含まれることを示す。

式ＸｒＶの化合物から上記反応によって得られた式■の中間体は、式：を有する。上記中間体は、少なくとも３当量のアルカリ金属水素化物及びＲ２１１ａｌ［ここでｌ１ａｌはクロロまたはブロモである］を使用し、式Ｘの化合物の式■の化合物への変換に対して上述したようにトリアルキル化し、Ｒ，、Ｒ２及びＲが式Ｉに関して定義した水素以外のものである式Ｉの化合物を得ることができる。

上記式■＾の中間体を窒素保護基供与化合物と反応させてＮ　ＨＲ３基中の水素を置換し、次いでＲ，ｌ１ａｌまたはＲ５ｌｌａｌでアルキル化し、窒素保護基を除去し、ＸｌがＮＲＲｌ［ここでＲは水素であり、Ｒ２及びＲ５は式１に関して定義した水素以外のものであるコである式１の化合物が得られる。

式〔式中、Ｍ即ちＸｌはＳであり、Ｒ３即ちＲ１はＣｌ−Ｓアルキルである〕の化合物を、ＲＮ　Ｈ２またはＲＲ３ＮＨのごときアミンとエタノールのごとき適当な溶剤中で約００Ｃ〜約１００℃で反応させると、Ｒ＋ｓｈｉ及びＸｌＲｓが各々ＲＮＨまたはＮＲＲ３［ここでＲは式Ｉに関して定義した通りであり、Ｒ３は直鎖アルキル、分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−８アルケニル（ここで二重結合は窒素と隣合っていない）である］である式Ｘｖの化合物となる。

Ｚが前記（ａ）、（ｈ）または（ｉ）［ここでＲ６またはＲＩ４はＸ　ｚ（ＣＨｔ）、Ｑ　２Ｒ＠　（但しＣ２は酸素であり、Ｘ２、ｒ及びＲ６は前記定義の通りであるが、Ｒ６は水素ではない）である］に定義した通りである式Ｉの化合物は、Ｒ８またはＲ１４が（ＣＨ２）。−Ｘ　２−（ＣＨ２）ｚ−Ｑ　２−Ｒ６及び−Ｘ　ｔ−（ＣＨｚ）７Ｑ２Ｒ６［各々において、Ｒ６は水素であり、Ｃ２は酸素である］である対応化合物をアルキル化することにより製造し得る。Ｒ６及びＲＩ４が末端ヒドロキシ基を有するこのようなケースでは、まずヒドロキシを、アルカリ金属水素化物、例えば水素化リチウム、ナトリウムまたはカリウムのごとき強塩基と、ジメチルホルムアミドのごとき溶剤中で約５０℃〜１００℃で反応させる。

得られたアルカリ金属アルコキシドを、次いで、式ＨＯ（ＣＨ２）、Ｑ　２Ｒａ　［コこでＲ６は前記（ａ）で定義した通りであるが、水素ではない］のアルキルまたはアリールスルホニルエステルと反応させる。この反応は、塩化メチレンまたはトルエンのごとき溶剤の存在下で約５０℃〜１００℃で実施される。上記スルホニルエステルは、式■の化合物の活性化に対して記載したのと同じ方法で製造し得る。

上記アルカリ金属水素化物は、ｎ−ブチルリチウムのごとき有機金属塩基や、リチウムジイソプロピルアミドのごときアミンアニオン塩基を含む他の強塩基で代替し得る。

このような場合、金属アルコキシド形成反応はテトラヒドロフラン中で約−５℃ 〜約６５℃の温度で実施し得る。

同様のアルキル化により、Ｘｌが酸素であり、Ｒ３が（ＣＨ２）−Ｑ　Ｉ　Ｒｒｅ　（ここでＱ　ＳＱ　＋及びＲ１は式Ｉに関して定義した通りであるが、但しＲ１，はヒドロキシではない）である式Ｉの化合物を、Ｘ　＋　Ｒｓがヒドロキシである対応化合物から製造し得る。

（式ＩＢ（図示せず）を有する）ＡがＣＨ（ＣＩ−ａアルキル）またはＣＨ（ＣＨ２）、（Ｃｓ−＋＋フルヶ＝ル）（ここでｎはＯ〜４である）である式ＩＡの化合物は、式■の化合物を、式Ｒ＋　ｏＭ　ｇ　Ｈａ　ｌ　［式中、Ｒ＋　ｇ　ハＣ＋　−６７ｋ　＋　ルマタｌ；！　（ＣＩ（ｚ）−（Ｃ３−８アルケニル）（ここでｎはｏ〜４である）であるコのグリニヤール試薬と常法において、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で約−７８℃〜５゜のケトンを形成することにより製造し得る。ケトンＸＶＩは、標準的な酸触媒脱水素化条件下で式ＺＨ［ここでＺは前記定義のうち（ａ）〜（ｄ）のものである］の化合物と反応させることにより対応エナミンに変換し得る。エナミンは、貴金属触媒の存在下に加圧下で水素を用いて水素化するか、または、シアノホウ水素化ナトリウムもしくはリチウムのごとき水素化物を用いてジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）中で還元することにより、ＡがＣＨＲＩ９である式ＩＡの化合物に変換し得る。

或いは、式ＩＢの化合物は、式■の化合物をＺＨ［ここでＺは上述の（ａ）〜（ｄ）であるコとシアノホウ水素化ナトリウムまたはリチウムのごとき水素化物還元剤の存在下で反応させることにより製造し得る。

ＡがＣ（ＣＩ−ａアルキル）２、Ｃ（ＣＩ−６アルキル）（Ｃｓ−ａアルケニル）またはＣ（Ｃ、−ｓアルケニル）２である式ＩＡの化合物は、式■の化合物を濃塩酸と還流下で反応させ、式：の化合物を形成することにより製造し得る。化合物Ｘ■を例えば臭素化ピリジニウムを用いてＴＨＦ中で臭素化して対応の式Ｘ ■（図示せず）の４−プロミドを形成し、これを例えばジエチルエーテル中でｔ −ブチルリチウムを用いて一７８℃でその場で４−金属化し、更に式：〔式中、Ｒ５，は前記定義の通りであり、Ｒ２０はＲｌｏであり、Ｚは前述のごとき（ａ）〜（ｄ）であり、Ｘはハロゲンである〕のリチウム化合物を用いてその場で処理し得る。

ＡがＣＨＲ＋ｏ［ここでＲｉは前記定義の通りである］であり、Ｚが前述のごとき（ｈ）または（１）であり、Ｒ１４が酸性水素、例えばヒドロキシルを持たない式ＩＡの化合物は、Ｚが（ｈ）または（ｉ）であり、他方の置換基が式Ｉに関して定義した通りである式■の化合物を、ｔ−ブチルリチウムのごとき強塩基を用いてエーテルまたはＴＨＦ中で処理し、次いで同じ溶剤中で弐Ｒ１，Ｘ［ここでＲｌｏ及びＸは前記定義の通りである］のハロゲン化物を用いてアルキル化することにより製造し得る。

本発明の化合物がキラル中心を有する場合、本発明はかかる化合物のラセミ混合物及び個々の鏡像異性体を包含するものと理解される。例えばＺが１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリニルである本発明化合物は、Ｚの３位がＲ５［ここでＲ６は式Ｉに関して定義した通りであるが、水素ではない］で置換されたとき、次のようなキラル中心を有〔キラル中心は＊で示されている〕。

好ましい本発明の式■またはＩＡの化合物として、式：〔式中、Ｒ５はヒドロキシメチルまたは（ＣＩ−。アルコキシ）メチルである〕の中間化合物ＺＨの右旋性（＋）鏡像異性体から誘導されるものが挙げられる。

酸付加塩は、式ＩまたはＩＡの遊離塩基の溶液または懸濁液を１化学当量の医薬上容認可能な酸で処理することにより慣用方法で製造される。塩を単離する際には慣用の濃縮または結晶化技術が使用される。適当な酸の例としては、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｌ）−トルエンスルホン酸）及び類縁の酸が挙げられる。

本発明化合物は、単独または医薬上容認可能な担体と組合せて、−回または複数回の服用で投与し得る。適当な医薬上容認可能な担体としては不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶剤が挙げられる。式ＩまたはＩＡの新規化合物と医薬上容認可能な担体とを組合せて形成された医薬組成物は、錠剤、粉剤、トローチ、シロップ、注射液などの種々の剤形で容易に投与される。かかる医薬組成物は、所望であれば、着香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含み得る。従って経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムといった種々の賦形剤を、澱粉、アルギン酸及びある種の複合シリケートといった崩壊剤及び、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアゴムといった結合剤と一緒に含む錠剤を使用し得る。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクといった滑沢剤も錠剤形成に有用であることが多い。類似の固体組成物は、軟及び硬ゼラチンカプセル内の充填物としても使用され得る。これに好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキンールが経口投与に所望される場合は、必須の活性成分を、種々の甘味料または着香料、着色料または染料、所望であれば乳化剤または懸濁剤、更に水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはこれらを組合せた希釈剤と併用する。

非経口投与のためには、ゴマまたは落花生油、水性プロピレンゲリコールまたは滅輌水溶液中に式Ｉの新規化合物を含む溶液を使用し得る。かかる水溶液は必要であれば適当に緩衝し、希釈液を十分な生理食塩水またはグルコースを用いて等張にすべきである。かかる特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。使用する滅菌水性溶媒は、当業者には公知の標準方法により容易に得られる。

更に、皮膚の炎症状態を治療する場合には本発明化合物を局所投与することができ、これは、標準医薬実施態様に従ってクリーム、ゼリー、シェル、ペースト及び軟膏によって行い得る。

式■またはＩＡの化合物の有効用量は、医師には公知のように、予定される投与経路並びに患者の年齢及び体重などの他の要素に従う。更に用量は治療すべき疾患にも従うが、本発明に従って治療される前述のごとき疾患に対する日投与量は一般に治療される患者の体重１ｋｇ当たり約０゜１〜５０ｍｇである。特に、炎症性疾患の治療に対して（ま約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇが必要であり、アル゛ンノ１イマー病に対しては約０．１〜５０ｍｇが必要であり、ストレス誘発性疾患、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬物及びアルコール禁断症状、並びに妊娠困難１こ対しても同様である。

式Ｉ及び）Ａの化合物のＣＲＦアンタゴニスト活性を試験する方法は、ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇＹ、１１６．１６５３−１６５９　（１９８５）及びＰｅｐｔｉｄｅｓ、１０．１７９−１８８　（１９８５）に記載されており、ＣＲＦレセプターに対する試験化合物の結合活性を決定する。

式Ｉ及びＩＡの化合物の結合活性は概して約０．２ｎｍ。

１〜約１０μｍｏｌである。

以下、実施例によって本発明を説明する。

実施例１６−トリクロロフエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル２−レアノー３，３−ビスメチルスルフアニルアクリル酸メチルエステル（４５４，３ｇ、２．２３モル）及び２゜４．６−１−ジクロロフェニルヒドラジン（４７２，７ｇ。

２２３モル）のエタノール溶液（３，５１）を１．５時間激しく還流した。反応混合物を周囲温度で一晩静置した。

水（８５０ｍｌ）を添加し、生じた混合物を３０分間激しく撹拌した。粒状の沈殿物をろ過し、水／エタノール（容量比１・３）溶液（１１）で洗浄した。風乾した生成物を更に真空下（４５℃）で２日間乾燥して表題化合物を黄色の結晶質固体として得た。融点１６０〜１６２℃。

無水テトラヒドロフラン（４１）中の水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液２３２．４ｇ、水素化ナトリウム１３９．４ｇ、５．８１モル）のよ（撹拌し、水浴冷却したスラリーに、無水テトラヒドロフランに溶解した工程Ａの化合物７１１．６ｇ　（１，９４モル）を急速に滴下添加し、次いでヨウ化メチル（１３７６ｇ、９゜７モル）を徐々に滴下添加した。次いで反応物を窒素下、周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を真空下で除去した。

酢酸エチル（２１）及び水（３１）を添加して残留物を溶解した。分離した水性層を各２１の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して表題化合物を非晶質固体として定量的収量で得た。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　１６３．０．１５６．９．１５２．７．１３６．０．１３５．８．１３４．２．１２８．８．５１．１．４２D０．１３．４゜無水テトラヒドロフラン（４，５１）中の工程Ｂの化合物（３２２ｇ、０８１６モル）のよく撹拌し、水浴冷却した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１，０Ｍのテトラヒドロフラン溶液２．８６３］、２．８６モル）を２時間かけて滴下添加した。次いで反応混合物を更に４Ｏ分間０〜５℃で撹拌した後、メタノール（４００ｍｌ）を添加して（水浴冷却しながら）反応停止した。１．１（容量比）のロッシェル塩飽和水溶液（４１）及び酢酸エチル（３１）を添加し、よく撹拌した。有機層を分離し、等量の水及びブラインで順次抽出し、最後に無水硫酸マグネシウムで脱水した。真空下で濃縮して固体残留物を得、それをンクロヘキサン（３１）から結晶化して表題化合物１３２ｇを無色の結晶質固体として得た。融点１０８〜１ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル無水エタノール（３９０ｍｌ）中の２−シアノ−３，３−ビスメチルスルフアニルアクリル酸メチルエステル（４９，８ｇ、０．２４５モル）及び２．６−ジクロロ−４− トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（６０，０ｇ、０゜２４５モル）を合わせ、反応混合物を１５時間激しく還流した。まだ温かく、よ（撹拌した溶液に、水（４８０ｍ１）を１０分かけて継続的（滴下、急流）に添加した。周囲温度で一晩撹拌すると表題化合物の重い無色の固体沈殿物が生じ、それを吸引ろ過及び真空乾燥によって単離した（８０．　７　ｇ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　２．４４　（３Ｈ，ｓ）、　３．８２　（３Ｈ，ｓ）、　５．１８　（２＋、　ｓ）、　７．７３　（２Ｈ，刀j。

８．１−　（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル５℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（２５５ｍ　ｌ　）中の工程Ａの化合物（３５，４ｇ、８８．４５ミリモル）及びヨウ化メチル（５５，０８ｍ１．１２５．５３ｇ、０゜８８４モル）のよ（撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（鉱油分散液中の６０％の水素化ナトリウム１０．６２ｇ：水素化ナトリウム６．３７ｇ、０．２６６モル）を１０分かけて少量ずつ添加した。次いで混合物を５時間激しく還流した。薄層クロマトグラフィーによる検査によって反応の完了が示された。混合物を真空下で濃縮して固体を得、次いでそれを酢酸エチル／水混合物（各１５０ｍ１）に溶解し、炭酸ナトリウムでｐ　Ｈを９に調整した。有機抽出物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して表題化合物４１．１６ｇを無色の非晶質固体として得’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　２．４４　（３Ｈ，ｓ）、　２．７２　（６Ｈ，ｓ）、　３．８６　（３Ｈ，ｓ）、　７．７１　（２Ｈ，ｓj。

−７８℃に維持した無水テトラヒドロフラン（１７５ｍｌ）中の工程Ｂの化合物（６，４ｇ、１４．９ミリモル）のよく撹拌した溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１０Ｍ溶液４９．３ｍｌ、４９．３ミリモル）を１０分かけて徐々に滴下添加した。−７８℃で２０分間撹拌後に一部を薄層クロマトグラフィーによって検査すると反応が不完全であることが示された。反応混合物を直ちに周囲温度に加温した。周囲温度で２０分以内に反応が完了したことが知見された。（所望の生成物に加えて、対応するＣ−４メチル誘導体と同定される極性がより小さい副産物が形成された。）まず慎重にメタノール（１６２ｍｌ）を添加し、反応を停止させた。混合物を１５分で３５℃に加温し、粒状の沈殿物が製造された。反応物を真空下で濃縮して固体を得、それを酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。固体をろ過によって有機抽出物から分離した。

ろ液を真空下で濃縮して油を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ；容量比１３の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物１．９３ｇを無色の非晶質の泡状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）二２．５０　（３Ｈ，ｓ）、　２．７０　（６Ｈ，ｓ）、　４．５０　（２Ｈ，ｓ）、　７．７０　（２Ｈ，ｓ）B ニル）−３−メチルスルファニル−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル実施例２Ａによって、４−ブロモ−２，６−ツメチルフエニルヒドラジン（１１，１７ｇ、５５ミリモル）をエタノール９０ｍ１中の２−ノアノー３．３−ビスメチルスルフアニルアクリル酸メチルエステル（１３，８ｇ、５５ミリモル）と反応させた。表題化答物１３．Ｏｇを薄い黄色の非晶質固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　２．０６　（６Ｈ，ｓ）、　２．４８　（３Ｈ，ｓ）、　３．８６　（３Ｈ，ｓ）、　４．９４　（２Ｈ，ｓj、　７．３２　（２Ｈ，ｓ）。

８．１−（４−ブロモ−２，６−ツメチルフエニル）−５−ジメチルアミノ−３ −メチルスルファニル−ＩＨ−ピラ工程Ａの化合物（１３，０ｇ、３５ミリモル）、水素化ナトリウム（鉱油分散液中の６０％の水素化ナトリウム４゜２ｇ１水素化ナトリウム１０５ミリモル）、ヨウ化メチル（１０，９ｍｌ、１７５ミリモル）及び溶剤としてのテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）を使用して実施例ＩＢの方法によって表題化合物（１４，１５ｇ）を黄色の非晶質固体として得た。

１３０　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　１６３．１　、１５５．５．１５１．２．１３８．５．１３６．Ｅｌ、　１３１．３．１２２．８．１０O．８．５１．０゜４２．０．１７．６．１３．４゜Ｃ，［１−（４−ブロモ−２，６−ツメチルフエニル）−５−ツメチルアミノ− ３−メチルスルファニル−ＩＨ−ピラゾール−４−イルコメタノール工程Ｂの化合物（１２，０ｇ、３０ミリモル）、水素化／イソブチルアルミニウム（１，０Ｍのトルエン溶液１０Ｑｍｌ、１００モル）及び無水テトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）を使用して、実施例２Ｃの方法によって表題化合物（３，６ｇ）を製造し、無色の油として単離した。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　１５１．８．１４８．１．１３８．７．１３７．２．１３１．１．１２２．３．１０６．７．６１．７．４２D６゜１７．８．１５．７゜ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチ水酢酸（２０ｍｌ）中の２−シアノ−３メチル−３−エトキシアクリル酸メチルエステル（３，５ｇ、０．０２１（−ル）ｃ７）溶ｌに２．４．６−１−リクロロフェニルヒトラジン（４，３８ｇ、０．０２１モル）を撹拌しながら添加し、次いでトリエチルアミン（２，０ｍｌ、１．４６ｇ、０゜０１４モル）を添加した。反応物を１３時間還流した。真空下の溶剤除去によって暗色の油を得、それを塩化メチレン／水（各１００ｍ１）に溶解した。分離した有機層を等量の水で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮してオレンジ色の油（５，８ｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメソシュ、容量比１・３の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（３，２０ｇ）を薄いオレンジ色の非晶質固体として得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）Ｒ，（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比１：３の酢酸エチル／ヘキサン）：０．４３゜メチルエステル無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の工程Ａの化合物（３，２ｇ、９．６ミリモル）及びヨウ化メチル（３゜０ｍｌ、６．８４ｇ、４８ミリモル）のよく撹拌し、水浴冷却した溶液に水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液１．１５ｇ、水素化ナトリウム６９０ｍｇ。

２９ミリモル）を滴下添加した。反応混合物を５℃で１５分間、次いで周囲温度で２０時間撹拌した。真空下で濃縮して薄い黄色の固体を得、それを酢酸エチル／水（各１００ｍ１）に溶解して炭酸ナトリウムでｐ　Ｈを１２に調節した。分離した水性層を酢酸エチル各５０ｍ１で２回抽出した。合わせた３つの有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（３，５ｇ）をオレンジ色の非晶質固体として得た。ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比１・３の酢酸エチル／へ６−トリクロロフエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール一７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の工程Ｂの化合物（３５０ｍｇ、０．９６ミリモル）のよ（撹拌した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（無水テトラヒドロフラン中の１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム２．９０ｍ１；水素化ジイソブチルアルミニウム２．９ミリモル）を滴下添加した。−７８℃で１時間、更に５℃で１時間撹拌後、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。次いでメタノール（７ｍｌ）を（５℃で）滴下添加することによって反応を停止した。混合物を周囲温度で１５分間、次いで３５〜４０℃で１０分間撹拌した。

真空下で濃縮して黄色の固体を得、それを酢酸エチル（７ｍｌ）で抽出した。残留する不溶性の固体をろ過によって除去した。ろ液を等量の水で抽出し、脱水（無水硫酸ナトリウム）し、真空下で濃縮して表題化合物（０，３２ｇ）を薄いオレンジ色の油として得た。生成物を更に精製せずに次の工程で使用した。

Ｄ、鏡像異性体の［２−［５−ツメチルアミノ−３−メチル−１−（２，４，６ −１−リクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）　メタノール無水塩化メチレン（３ｍｌ）中の工程Ｃの化合物（１００ｍｇ、０．４８ミリモル）及びトリエチルアミン（０゜０８ｍ１．０．６０ミリモル）の水浴冷却し、よく撹拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（０，０４ｍ１．５９゜２ｍｇ、ｏ、５２ミリモル）を一度に添加した。５℃で１５分間撹拌して３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの右旋性鏡像異性体である、工程Ｃの化合物のメシレート（３１０ｍｇ、１．９ミリモル）を完全にその場で形成した後、無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，５１ｍ１）及びアセトニトリル（１，２ｍ１）を添加した。周囲温度で半時間撹拌後、反応混合物を５５℃で１９時間加熱した。真空下で濃縮してオレンジ色の残留物を得、それを酢酸エチル／水（各１００ｍ１）に溶解し、炭酸ナトリウムでｐ　Ｈを１０に調整した。分離した水性層を酢酸エチル各５Ｑｍｌで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮してオレンジ色の半固体（０，７ｇ）を得た。全試料のフラノツユクロマトグラフィー（ンリカゲル、４０ミクロレメノンユ、容量比１３の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（１，７０ｍｇ）を薄いオレンジ色の浦として得た。

無水酢酸中（８，ｌ１ｍ１，８６ミリモル）のメチルシアノアセテート（５，０ｍｌ、５７ミリモル）及びテトラエチルオルトカーボネート（１７，９９ｍ１，８６ミリモル）から成る反応混合物を１３０℃で５時間、次いで１１０℃で１８時加熱した。冷却した反応残留物をヘキサン各１２５ｍ１で２回抽出した。約４０重量％の所望の化合物を含むヘキサン不溶性のオレンジ色の油が残った（ＮＭＲ検査で確認された）。この粗な生成物を更に精製せずに次の工程で使用した。

ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検出、容量比１５８５の酢酸エチル／ヘキサン）クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メ工程へで得た粗な生成物（４，７６ｇ、２−シアノ−３゜３−ジェトキシアクリル酸メチルエステル約１．９ｇ、９゜６ミリモルを含む）をエタノール（１５ｍｌ）中の２，４゜６−トリクロロフエニルヒドラジン（２，０２ｇ、９．６ミリモル）と合わせた。生じた混合物を１８時間還流した。

溶剤を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン／水（各１００ｍ１）で抽出し、炭酸ナトリウムでｐＨを１０に調整した。分離した水性抽出物を塩化メチレン各５Ｑｍｌで２回洗浄した。３つの合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して浦（５，９８ｇ）を得た。この粗な表題化合物の純度はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ；容量比１５・８５の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって著しく向上し、表題化合物９１０ｍｇをオレンジ色の油として得た。

ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比１５・８５の酢酸エチル／ヘキサン）＋０．２６゜生成物を更に精製せずに次の工程で使用した。

Ｃ５−ジメチルアミノ−３−エトキン−１−（２，４゜６−トリクロロフエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カル無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の工程Ｂの化合物（９１０ｍｇ、２．５ミリモル）及びヨウ化メチル（７７８μｍ、１２．５ミリモル）の水浴冷却した溶液に、水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液３００ｍｇ；水素化ナトリウム１８０ｍｇ、７．５ミリモル）を５分かけて少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。

溶剤を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン／水（各６０ｍ１）に抽出した。

分離した水性層を塩化メチレン各３０ｍ１で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して琥珀色の油（９８０ｍｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ；容量比５．９５の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（３５３ｍｇ）を無色の油として得た。

ＴＬＣＲ１（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比５．９５の酢酸エチル／ヘキサン）：Ｑ、２６゜Ｄ、　［５−ジメチルアミノ−３−エトキシ−１−（２，４゜６＝トリクロロフエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール実施例２Ｃの手順を使用して、工程５Ｃの化合物（３４Ｏｍｇ、０．８７ミリモル）の化合物を対応するアルコール（無色の浦２３０ｍｇ）に変換した。処理後（クロマトグラフィーせず）の生成物は更に精製せずに次の工程で使用した。

ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比１５：８５の酢酸エチル／ヘキサン）：０．２０゜工程５Ｄの化合物（推定６９ｍｇ、０．１９ミリモル）及びトリエチルアミン（３２μｍ、０．２３ミリモル）のよく撹拌し、水浴冷却した塩化メチレン溶液（１ｍｌ）に、塩化メタンスルホニル（１６μｍ、０．２１ミリモル）を添加した。１５分撹拌後、３−ヒドロキシメチル−１，２゜３．４−テトラヒドロイソキノリンの右旋性異性体（１２４ｍｇ、０．７２ミリモル）及び無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，１ｍ１）を添加し、生じた混合物を５０℃で４時間加熱した。周囲温度で更に４８時間撹拌後、溶剤を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン／水（各６０ｍ１）に抽出してｐＨを１０に調整した（炭酸ナトリウム）。分離した水性層を塩化メチレン各３０ｍ１で２回抽出した。合わせた有機抽出物を脱水（無水硫酸ナトリウム）し、真空下で濃縮して油（４１０ｍｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ；容量比１：４の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（７ｍｇ）を無色の泡状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）；　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８　Ｈｚ）、　２．５−２．８　（７Ｈ；　ｂｓの５７７７４の一＊ｉｎ　＞。

２．９５　（？Ｈ，ｄｄｌ、　３．２−４゜１　（７Ｈ，’幻へ、　を今か１窯　）　４．２５　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−８比）・６・外７．３８　（４Ｈ，／Ｚ　４　ｍｌ、　７．４５　（２Ｈ，８）。

アセトニトリル／無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（それぞれ１５ｍ１と０．５ｍ１）に溶解した３−ヒドロキソメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの右旋性の異性体（５２８ｍｇ、３．２４ミリモル）、その場で発生させた実施例３Ｃのメシレート（３００ｍｇ。

０．８１ミリモル）、無水塩化メチレン（６ｍｌ）中のトリエチルアミン（１６９μＩ、１．２０ミリモル）及び塩化メタンスルホニル（８１，５１ｚｌ、１．０５ミリモル）を使用して、実施例４Ｄの結合方法／処理及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ：容量比１：９の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（２１ｍｇ、収率５％）を無色の非晶質固体として製造した。

ＴＬＣＲ，（ンリカゲルプレート、紫外線検出；容量比１．４の酢酸エチル／ヘキサン）：Ｑ、３０゜ＨＲＭＳ　ｒｒｕ’ｚ　５１４．１４０２　（Ｍ、　Ｃ，Ｈ，。ＢｒＮ４０Ｓ）。

５℃に冷却した無水塩化メチレン中の実施例ＩＣの化合物（７００ｍｇ、１．９ミリモル）及びトリエチルアミン（０，３０４ｍ１．２．２ミリモル）の撹拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（０，１６４ｍ１．２．１ミリモル）を添加し、対応するメシレートをその場で形成した。反応混合物を５℃で２５分間撹拌した。アセトニトリル／無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（それぞれ５ｍｌと１．５ｍ１）中の（±）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン（１，，２４ｇ、７．６ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を５５〜６０’Ｃの油浴で１８時間加熱した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各１００ｍ１）に溶解し、ｐ　Ｈを９．５に調整した（炭酸ナトリウム）。有機抽出物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して琥珀色のガラスを得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メツシュ；容量比１：１０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（８００ｍｇ）を無色の非晶質固体として得た。

”ＣＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ２）：　１５１．８．１４９．６，１３６．２．１３５．５．１３４．乙１３３．６．１３３．４．１２９．０．P２１３．７゜１２７．１．１２６．４．１２６．０．１０１３．７．６２．２．５７．７．４Ｂ、３．４５．３．４２．８．２５．９．１４．７゜鏡像異性体の［２−［５− ジメチルアミノ−３−メチルス＋５℃に冷却した無水塩化メチレン中の実施例ＩＣの化合物（２５８ｍｇ、０．７０４ミリモル）及びトリエチルアミン（０，１１２ｍ１，０．８０ミリモル）の撹拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（０，，０６１ｍ１．０．７９ミリモル）を添加して対応するメシレートをその場で形成した。反応物を５°Ｃで２０分間撹拌した。アセトニトリル／無水Ｎ、Ｎ−）メチルホルムアミド（それぞれ２．５ｍｌと１ｍ１）中の３−ヒドロキシメチル −１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリンの右旋性の鏡像異性体（２３０ｍｇ、１４ミリモル）の溶液を添加し、生じた混合物を６０℃の油浴で】８時間加熱した。溶剤を真空下で除去し、生じた固体残留物を塩化メチレン／水（各２５ｍ１）に溶解してｐＨを９．５に調整した（炭酸ナトリウム）。

有機層を分離し、等量の水で洗浄し、脱水（無水硫酸ナトリウム）し真空下で濃縮して固体を得た。全試料をイソプロピルアルコール（３ｍｌ）中にほぐした。

周囲温度で１時間撹拌後、固体副産物をろ過した。ろ液を真空下で濃縮して７ＩＩＩ（０，４１ｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ；容量比１：５の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（６０ｍｇ）を無色の非晶質固体として得た。

Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：実施例７で製造したラセミ体化合物と同じである。

実施例９鏡像異性体の［２−［５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフエニル）−１！■−ピラゾール−４−イルメチルテトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノール実施例４Ｄの手順に従い、３ −ヒドロキシメチル−１。

２、３．４−テトラヒドロイソキノリンの左旋性の鏡像異性体を核性基質として使用して、表題化合物を無色の非晶質固体として製造した。

”Ｃ　ＮＭＲスペクトル：実施例７の表題（ラセミ体）化合物の場合とあらゆる点で同じである。

フルオロメチルフェニル）−５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−ＩＨ−ピラゾール−４−イルメチル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノールアセトニトリル／無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（それぞれ１．５ｍｌと０．５ｍ１）に溶解した３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの右旋性の鏡像異性体（３７６ｍｇ、２．３ミリモル）及び実施例２Ｃの化合物のその場で発生させたメシレートを使用し、実施例４Ｄの方法及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ：容量比１：４のメタノール／塩化メチレンで溶離）によって表題化合物（５６ｍｇ）を無色の油として得た。ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比１：４のメタノ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｚ　５４４．１０７Ｂ　（Ｍ、　Ｃ，４Ｈ，４Ｃ１，Ｆ、Ｎ４０Ｓ）。

ラセミ体の２．３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸（５，０ｇ、３０．６ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）に懸濁した。ナトリウムメトキシド（１，６６ｇ、３０．６ミリモル）を添加し、生じたスラリーを数分間撹拌した後、溶剤を真空下で除去した。全試料を無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に懸濁した。水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液；３０．６ｍｌ、３０．６ミリモル）を１５分かけて滴下添加した。反応混合物を３時間還流した。次いで水浴冷却した混合物を１５％の水酸化ナトリウム水（４ｍｌ）の滴下添加によって慎重に反応停止した。反応物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して（±）−２−ヒドロキシメチルインドリン（３，６９ｇ）を粘性の茶色の油として得、それを更に精製せずに次の工程で使用した。ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検−出；容量比１：４の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）：０．１５゜Ｂ、ラセミ体の（１−［５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−１−リクロロフェニル）−ＩＨ−ピラゾール−４−イルメチル］− ２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−２−イル）メタノール実施例４Ｄの手順によって、工程Ａのラセミ混合物（８９５ｍｇ、６ミリモル）を、実施例ＩＣの化合物５００ｍｇ（１，５ミリモル）から誘導された、その場製造のメシレートと反応させた。実施例４Ｄに記載した通りに処理後、粗な生成物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ；容量比１：４の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、表題化合物（１２４ｍｇ）を無色の油として得た。

１３ＣＮＭ日（ＣＤＣＩ、）：　１５３．０，１５０．乙１４８．６．１３６．２．１３５．７．１３５．０．１２９．６．１２８．７．１Q７．２゜１２４．５．１１９．２．１０９．乙１０Ｂ、９．６７．８．６３．１　、４５．１　、４２．８．３１．乙１４．４゜ホモフタル酸（２５ｇ、０．１３９モル）及びベンジルアミン（１５，２ｍｌ、１４．９１ｇ、０．１３９モル）から成る混合物を１６５〜１８０℃で２時間加熱すると、水蒸気が激しく発生した。冷却して緑の堅ＬＮ固体を得、それを微粉砕し、ジエチルエーテルで磨砕し、ろ過１こよって単離して表題化合物（２９，４ｇ）を薄０緑の粒状固体として得、更に精製せずに次の工程で使用した。

ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比１５：８５の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）：０．４３メタノール（４０ｍ　ｌ　）中の２−ベンジル− ４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン（５，０ｇ、２０ミリモル）のよ（撹拌し、水浴冷却した溶液に、ホウ水素化ナトリウム（３，０ｇ、８０ミリモル）を２Ｑ分かけて少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応物の一部をＴＬＣ検査して生成物が相当量形成されたが、出発材料がなお残留していることが確認された。表題化合物のＴＬＣＲ＋（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比３；７の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）：０．２４゜水浴冷却した反応混合物を水（３ｍｌ）で慎重に停止した。

無水硫酸ナトリウムを添加して混合物を脱水し、次いでろ過した。ろ液を真空下で濃縮して濃い緑色の油（３，５ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメソシュ：容量比３ニアの酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、表題化合物を無色の非晶貿固体（１゜３５ｇ）として得た。このものは不安定なので次の工程に直ちに使用した。

水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液３０７ｍｇ：水素化ナトリウム１．８４ｍｇ、７．７ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の工程Ｂのラセミ混合物（１，３５ｇ、５．３４ミリモル）のよく撹拌し、水浴冷却した溶液に数分間かけて少量ずつ添加した。ジエチルホスホノ酢酸メチル（１，７６ｍ１．２゜０１５ｇ、９．６ミリモル）を数分かけて少量ずつ添加し、次いで生じた混合物を２４時間周囲温度で撹拌した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各５０ｍ１）に溶解した。分離した水性抽出物を酢酸エチル各１０ｍ１で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して茶色の油（２，４ｇ）を得た。

全試料のフラッシュクロマトグラフイー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ、容量比１５：８５の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、表題化合物（６５０ｍｇ）を無色の粘性な油として得た。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　１７１３．１６３．７．１３７．８．１３５．６．１３２．２．１２８．９．１２８．７．１２８．３．１２W．１（２）、　１２７．６．１２乙３．５１．１３．５１．７．４８．７．３６．２．３２．５゜無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の工程Ｃのラセミ混合物（６５０ｍｇ、２．０ミリモル）のよく撹拌し、水浴冷却した溶液に、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの溶液（１，０Ｍ溶液６．１１ｍ１．水素化リチウムアルミニウム６．１１ミリモル）を５分かけて滴下添加した。次いで反応混合物を２４時間周囲温度で撹拌した後、水浴冷却し、１５％の水酸化ナトリウム水（２ｍｌ）で慎重に停止した。混合物に無水硫酸ナトリウムを添加して脱水し、次いでろ過した。ろ液を真空下で濃縮して表題化合物を無色の油として定量的収量で得た。

ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検出：容量比１：４の酢酸エチル／ヘキサン）：０．２１Ｅ、ラセミ体の２−　（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）エタノール（±）−２−（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３ −イル）エタノール（６１０ｍｇ。

２．３ミリモル）を、４０ｐｓｉゲージでパール装置（１０％の炭素担持パラジウム触媒３０５ｍｇ；メタノール／濃塩酸溶剤（それぞれ１５ｍ１と０．２５ｍ１））上で５時間水素添加した。触媒をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して油を得、それを希炭酸ナトリウム水（ｐＨ９）／塩化メチレン（各５０ｍ１）に溶解した。水性層を分離し、塩化メチレン各１０ｍ１で２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して表題化合物を粘性な無色の油として得た（定量的収量）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　１３５．４．１３４．２．１２９．３．１２６．３．１２６．１．１２６．９．６３．２．５５．５．４７．X゜３７．２．３５．５゜ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）エタノールラセミ体の２−　（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）エタノール（４００ｍｇ、２．４ミリモル）を、実施例４Ｄの方法によって実施例１ｃの化合物のその場製造のメシレートと反応させて表題化合物（８０ｍｇ）を無色の粘性な油として得た。

”ＣＮＭ’Ｒ（ＣＤＣＩ、）：　１５１．９．１４９．８．１３６．２．１３５．５．１３４．８．１３３．１　（２）、　１２９．３．１Q８．７゜１２６．９．１２６．２．１２６．０．１０Ｂ、０．６２．３．５５．３．４８．０．４６．１　、４２．３．３２．６．２９．１　、１４D８゜実施例１３［４−（３−ブトキシメチル−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−イソキノリン−２−イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（２，４，６−）リクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ジメチルアミン実施例７のラセミ混合物（０，２１ｇ、０．４１ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液８２ｍｇ；水素化ナトリウム４９ｍｇ、２．０ミリモル）を添加し、生じた混合物を１０分間撹拌した後、ヨウ化ｎ−ブチル（０，１９ｍ１，３０７ｍｇ、１．７ミリモル）を添加した。反応混合物を２４時間撹拌した。反応液の一部を薄層クロマトグラフィー検査すると反応が未完であることが示された。水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液８２ｍｇ；水素化ナトリウム４９ｍｇ、２．０ミリモル）、無水テトラヒドロフラン（０，５ｍ１）及びヨウ化ｎ−ブチル（０，１９ｍ　ｌ　、３０７ｍｇ、１．７ミリモル）を更に追加し、生じた混合物を２４時間周囲温度で撹拌すると反応が本質的に完了した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各５０ｍ１）に溶解した。

分離した水性抽出物を酢酸エチル各１０ｍ１で３回抽出した。合わせた有機抽出物を脱水しく無水硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して粘性なオレンジ色の油（０，３ｇ）を得た。順次フラッシュ及び重量溶離方法を含むクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ；容量比１：１０の酢酸エチル／ヘキサンで溶Ｍ）によって、表題化合物（１５０ｍｇ）を粘性な黄色の油として得た。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、ｌ：　１５２．０．１４９．９．１３６．１　、１３５．３．１３４．９．１３４．７．１’３４．０．１２９．ｔ@１２Ｂ、６゜１２６．４．１２６．０．１２５．５．１０９．４，７１．１　、６９．８，５６．２．５０．４，４７．９．４２．４，３１．９，３０．W．１９．４．１５．２．１３．９゜実施例１４ラセミ体の［４−（３−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−イソキノリン−２−イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（２，４，６−トリクロロフエニル）−２８−ピラゾール−３−イル〕ジメチルアミン無水テトラヒドロフラン（２，０ｍ１）中の実施例７のラセミ混合物（２００ｍｇ、０．３９ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液７８ｍｇ；水素化ナトリウム４６ｍｇ、２．０ミリモル）を添加し、生じた混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。

ヨウ化メチル（０，１０ｍ１，１．６ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各２０ｍ１）に溶解した。

水性層を分離し、等量の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を脱水しく無水硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して黄色の油を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ；容量比１・１０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、表題化合物（１１８ｍｇ）を薄い黄色の油として得た。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　１５２．０，１４９．８，１３６．１，１３５．３，１３４．８，１３４．６，１３３．９，１２９．１，１Q８．６゜１２６．５．１２６．１．１２５．６．１０９．２．７１．８．６Ｂ、９．５６．０．５０．６．４７．６．４２．４．３０．６．１５．２K 鏡像異性体の［４−（３−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−イソキノリン−２−イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（２，４，６−トリクロロフエニル）−２■］−ピラゾール−３−イルコツメチルアミン無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の実施例８の化合物（２００ｍｇ、０．３９ミリモル）のよ（撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液７８ｍｇ＋水素化ナトリウム４６．８ｍｇ、２．０ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０，０９７ｍ　ｌ、１．６ミリモル）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌後、溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各６０ｍ１）の混合物に抽出した。次いで分離した水性層を新たな等量の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を脱水しく無水硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮してオレンジ色の油（５１０ｍｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ；容量比１・１０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、単一の鏡像異性体の表題化合物（５０ｍｇ、収率２４％）を薄い黄色の油として得た。ＴＬＣＲ，データ及び’ＨＮＭＲＩ３ＣＮＭＲスペクトルは実施例１４で得た対応するがラセミ生成物で得られたものとあらゆる点で同じであった。

鏡像異性体の［４−（３−イソプロポキンメチル−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−イソキノリン−２−イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（２，４，６− １−リクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ジメチルアミン無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の実施例８の化合物（３１０ｍｇ、０．６１ミリモル）のよく撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液１４０ｍｇ；水素化ナトリウム８４ｍｇ、３．５ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した後、ヨウ化イソプロピル（０，４２ｍ　ｌ、４．２ミリモル）を添加した。次いで反応物を周囲温度で２３時間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）及び水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液１２０ｍｇ。

水素化ナトリウム７２ｍｇ、３０ミリモル）を追加し、５分後に更にヨウ化イソプロピル（０，３０ｍ１．３．０ミリモル）を追加した。周囲温度での撹拌を更に５時間継続した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水（３６０ｍｌ）で抽出した。分離した水性層を新たな酢酸エチル各３０ｍ１で２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮してオレンジ色の油（６００ｍｇ）を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ；容量比１：１０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、表題化合物（２，Ｏｍｇ）を薄い黄色の油として得た。表題化合物のＴＬＣＲ，データ及びＮＭＲスペクトル特性は実施例１７で得られるラセミ体対応物のものとあらゆる点で同じであった。

実施例１５の手順を使用し、無水テトラヒドロフラン（２ｍｇ）中の実施例７の化合物（２１５ｍｇ、０．４２ミリモル）を最初に水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液１００ｍｇ；水素化ナトリウム６０ｍｇ１２５ミリモル）、次にヨウ化イソプロピル（０，２９ｍ１．４９７ｍｇ、２．９ミリモル）と反応させて表題化合物（２０ｍｇ）を黄色の油として得た。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　１５２．１．１４９．７．１３６．１．１３５．３．１３４．７　（２）、　１３４．０．１２９．１．１Q８．６゜１２６．４．１２６．０．１２５．５．１０９．４．７１．９．６７．０．６６．６．６０．３．４Ｂ、０．４２．４．３０．９．２２．３C２２．１．１５．２゜実施例１８ラセミ体の＋４−　［３−（３−メチルブトキシメチル）−夫一支二Ｚ旦Σ三二 ↓且二ヱ又土スユ乞二ｌ二乙至２ヱ上ニー５−メチルスルファニル−２−（２４，６−１−リクロロフェニル）−２−ピラゾール−３−イル）　ジメチルアミ？実施例１６の手順を使用し、無水テトラヒドロフラン（２ｍｇ）中の実施例７の化合物（２１０ｍｇ５０．４１ミリモル）を最初に水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液１００ｍｇ；水素化ナトリウム６０ｍｇ、２．５ミリモル）、次にヨウ化イソペンチル（５７０ｍｇ、２．９ミリモル）と反応させて表題化合物（４４ｍｇ）を黄色の油として得た。

＋３０　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　１５２．０．１４９．９．１３６．１．１３５．３．１３４．７　（２）、　１３４．０．１２９．１．P２８．６゜１２６．４．１２６．０．１２５．５．１０９．３，６９．８，６６．２，５０．３，４７．９，４２．４．３Ｂ、６，３０．９，２５．１D２２．７，２２．６．１５．２゜ラセミ体の＋４−　［３−（２−メトキシエトキシメチル）−３，４−ジヒドロ −ＩＨ−イソキノリン−２−イルメチル］−５−メチルスルファニル−２−（２，４，６−トリクロロフエニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ジメチルアミン無水テトラヒドロフラン（０，５ｍ１）中の実施例７の化合物（６４ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液１７．５ｍｇ：水素化ナトリウム１０．５ｍｇ、０．４４ミリモル）を添加し、生じた混合物を１５分間撹拌した。１−ヨード−２−メトキシエタン　（０，１ｍｇ、０．５ミリモル）を添加した。還流で４８時間、次に６時間撹拌後、一部を薄層クロマトグラフィーにより検査すると反応が未完了であることが示された。更に水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液３３ｍｇ；水素化ナトリウム２０ｍｇ、１．０ミリモル）、１−ヨード−２−メトキシエタン　（１００μｌ、０．５ミリモル）及び無水テトラヒドロフラン（０，８ｍ１）を追加し、混合物を１８時間還流して反応を完了させた。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各２０ｍ１）に溶解した。分離した水性層を等Ｉの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮してオレンジ色のゴムを得た。フランシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４００ミフロンメツンユ：量比１：４の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、表題化合物（２３ｍｇ）を薄い黄色の油として得た。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　１５２．１．１４９．７．１３６．３．１３５．４．１３４．７　（２）、　１３４．０．１２９．１．１２W．６゜１２６．５．１２６．０．１２５．５．１０９．４．７２．０．７０．５．７０．３．５９．１．５６．０．５０．２゜４７．９．４２．４D３０．７．１５．２゜無水テトラヒドロフラン（０，２ｍ１）中の実施例８の化合物（１００ｍｇ、０．１９５ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液１８．４ｍｇ：水素化ナトリウム１１．０４ｍｇ、０．４６ミリモル）を添加し、反応混合物を５分間周囲温度で撹拌した後、１−ヨード−２−（ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）エタン（２２２ｍｇ、０．３９ミリモル）を添加した。次いで反応物を８５℃で２．５時間加熱した。反応液の一部を薄層クロマトグラフィーにより試験すると、アルキル化が完了していることが示された。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水混合物（各５０ｍ１）に溶解した。次いで分離した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して黄色の油（２８５ｍｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ；容量比２．５：９７．５の酢酸エチル／ヘキサンで溶ｌ１ｌ）によって、精製されたシリル化表題化合物（１４ｍｇ）を無色の油として得た。

”ＣＮＭ日（ＣＤＣＩ、）：　ｐｐｍ　１５２．０，１４９．９，１３６．１，１３５．３，１３４．８，１３４．６，１３３．９，１２９D１゜１２８．６．１２６．４．１２６．０．１２５．５．１０９．３．７２．７．７０．３．６２．７．６６．２．５０．６．４７°７°４２°S°３０．６．２５ °９゜２２．６．１８．４．１５．２゜シリル化された表題化合物（１４ｍｇ、０．０２１ミリモル）の全試料をテトラヒドロフランに溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１．　００Ｍ溶液４２μ！、０．０４２ミリモル）を添加し、生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによって少量のシリル化された化合物が残っていることが示された。テトラヒドロフラン中の１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム４μｍの追加によって３０分以内に脱シリル化が完了した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各２０ｍ１）混合物に溶解した。

層を分離し、水性部分を新たな酢酸エチル各１０ｍ１で２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して油（２０ｍｇ）を得た。

全試料のフラ。

ンユクロマトグラフィー（シリカゲル、４００ミフロンメツンユ容量比１：３の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、最初の表題化合物（１１，５ｍｇ）を無色の油として得た。

ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比１：３の酢酸エチル／ヘキサン）：０．２０実施例２１１−〔５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ナフタレンー２−オール及び［５−メチルスルファニル−４−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−２−（２，４，６−トリクロロフエニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ジメチルアミン実施例４Ｄの手順を使用し、実施例ＩＣの化合物のメシレート（３ミリモル）を無水塩化メチレン（１２ｍｌ）中にその場で製造した。別に、水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液４８０ｍｇ、水素化ナトリウム２８８ｍｇ、１２ミリモル）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の２−ナフトール（１，７３ｇ１１２ミリモル）の撹拌した溶液に数分かけて少量ずつ添加した。周囲温度で２０分間撹拌後、２−ナフトール／Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物のナトリウム塩を、上で製造したメシレート／塩化メチレン溶液に添加した。生じた混合物を５０℃で１８時間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各６０ｍ１）に抽出し、ｐＩ（を６に調整した（ＩＮの塩酸水）。分離した水性層を新たな酢酸エチル６０ｍ１で抽出した。合わせた有機抽出物を等Ｉの水で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して琥珀色の油（２，９ｇ）を得た。全試料のフラソ／ユクロマトグラフィー（シリカゲル、４００ミフロンメツンユ：量比１．９の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、第一の表題化合物（Ｃ−アルキル化生成物；３８８ｍｇ）を無色の泡状物として、第二の表題化合物（０−アルキル化生成物、４６ｍｇ）を無色の油として得た。

第一の表題化合物（Ｃ−アルキル化生成物）”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１５２．９゜１４９．１．１４８．２．１３６．５　（２）、　１３５．１．１３３．２．１２９．４．１２８．９．１２８．６．１２８．５．１２６．P．１２３．７．１２３．０゜１１９．５．１１８．０．１１３．０．４２．７．１９．６．１６．０゜第二の表題化合物（０−アルキル化生成物）（５−メチルスルファニル−４−フェノキシメチル−２−（２，４，６−トリクロロフエニル）−２Ｈ−ピラゾール−３− イル］ジメチルアミン及び２−［５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル −１−（２，４，６−トリクロロフエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］フェノール無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，０ｍ１）中のフェノール（５６４ｍｇ、６．０ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６０にの水素化ナトリウム鉱油分散液２４　Ｑｍｇ、水素化ナトリウム１４４ｍｇ、６．０ミリモル）を５分かけて少量ずつ添加した。次いで混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。別に、実施例４Ｄの手順を使用し、実施例ＩＣの化合物のメシレート（１，５ミリモル）を無水塩化メチレン（６ｍｌ）中にその場で製造した。フエノ−ルナトリウム塩／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの全試料を、上で製造した（よ（撹拌し、水浴冷却した）メシレート溶液に一度で添加し、生じた混合物を５０℃で１８時間加熱した。溶剤を真空下で除去し、生じた混合物を酢酸エチル／水（各６０ｍ１）に抽出し、水性層のｐＨを６゜０に調整した（ＩＮの塩酸水）。分離した水性層を新たな酢酸エチル各３０ｍ１で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、等量の水で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して固体（９００ｍｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメソシュ：容量比１：９の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、Ｃ−アルキル化表題化合物の不純な試料（９０ｍｇ）及びＯ−アルキル化表題化合物の同様に部分的に精製された試料（１９０ｍｇ）を得た。試料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（容量比２：３のヘキサン／塩化メチレンで溶離）に別々にかけて両方の化合物を最終的に精製することによって、Ｃ−アルキル化表題化合物及びＯ−アルキル化表題化合物をそれぞれ１１ｍｇ及び５８ｍｇ得た。

第二の表題化合物（Ｃ−アルキル化生成物）：第一の表題化合物（０−アルキル化生成物）：１”ｃ　ＮＭＲ（ＣＩＸす：　１ＢＢ、６゜１５３．１．１４９．５．１３６．１．１３５．６．１３４．５．１２９．６．１２＋３．７．１２１．０．１１６．１．１０７．２．６０D４．４２．６．１５．７゜実施例２３［４−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−５−メチルスルファニル −２−（２，４，６−トリクロロフエニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ジメチルアミン無水テトラヒドロフラン（１，０ｍ１）中の実施例２１の第一の表題化合物（１２１ｍｇ、０．２５ミリモル）のよく撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液２５　ｍ　ｇ　ｓ水素化ナトリウム１５ｍｇ、０．６３ミリモル）を５分かけて少量ずつ添加した。

混合物を周囲温度で１０分間撹拌後、ヨウ化メチル（７８μｍ、１．２５ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間撹拌（周囲温度）した後、更にヨウ化メチル（７８μｍ、１．２５ミリモル）を追加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した後、真空下で溶剤を除去した。残留物を酢酸エチル／水（各６０ｍ１）に抽出した。分離した水性抽出物を新たな酢酸エチル各３０ｍ１で２回抽出した。

合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して黄色の油（１３８ｍｇ）を得た。全試料を使用するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ：容量比１・９の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（７４ｍｇ）を無色の非晶質固体として得た。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　１５４．９，１４９．９，１４８．４，１３６．３　（２）、１３５．３，１３３．５，１２９．３，１２１R．５゜１２８・４．１２８．３．１２５．９．１２４．２．１２３．３．１２１．１．１１３．５．１１２．乙圀、６．４１．７．１９．８．１５D２゜実施例２４［４−（２−イソプロポキンナフタレン−１−イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（２，４，６−１−リクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３− イル］ジメチルア旦２無水テトラヒドロフラン（１，０ｍ１）中の実施例２１の第一の表題化合物（１２０ｍｇ、０．２４ミリモル）のよく撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液２９ｍｇ、水素化ナトリウム１７゜４ｍｇ、０７３ミリモル）を５分かけて少量ずつ添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌後、２−ヨードプロパン（１９２μｌ、１．９２ミリモル）を添加し、生じた混合物を１８時間撹拌した（周囲温度）。反応液の一部をＴＬＣ検査すると、反応が未完であることが示された。更に２−ヨードプロパン（２００μｍ、２．０ミリモル）を追加し、混合物を更に１８時間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各６０　ｍ　ｌ　）に抽出した。分離した水性層を新たな酢酸エチル各２０ｍ１で２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して黄色の油（１６１ｍｇ）を得た。

フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ：容量比５：９５の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（７０ｍｇ）を無色の泡状物として得た。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　１５３．４．１５０．０．１４８．４．１３６．３　（２）、　１３５．２．１３３．８．１２９゜４．１２W．４゜１２８．２．１２８．１．１２５．７．１２４．５．１２３．３．１１６．２．１１２．８．７１．６．４１．６．２２．６．２０．１．１T．３゜ルー４−イルメチル］−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジ無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，８ｍ１）中のホモフタルイミド（４６７ｍｇ、２．９ミリモル）のよく撹拌した懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液１２８ｍｇ、水素化ナトリウム７６゜８ｍｇ、３．２ミリモル）を一度に添加した。生じた混合物を６５℃で２０分間撹拌した。実施例４Ｄの手順を使用し、実施例ＩＣの化合物（１，９ミリモル）をその場で製造した。両方の混合物を５℃に冷却しながら、ナトリウムホモフタルイミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの全試料及びメシレート溶液を合わせた。アセトニトリル（５ｍｌ）を添加し、混合物を１８時間６５℃で加熱した。溶剤を真空下で除去して固体を得、それを塩化メチレン／水（各１００ｍ１）に抽出し、ｐＨを９．０に調整した。分離した有機層を等量の重炭酸ナトリウム水（ｐＨ９）で抽出し、次いで等量の水で抽出した。無水硫酸ナトリウム上での脱水及び真空下での濃縮によって泡状物（９０９ｍｇ）を得た。全試料をイソプロピルアルコール（３Ｑｍｌ）から結晶化することによって表題化合物１４０ｍｇ（収率１４．４％）を得た（無色結晶、融点１８６〜１８７℃）。

２−［５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−１無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のフタルイミド（４２７ｍｇ、２．９ミリモル）のよ（撹拌し、水浴冷却した溶液に、水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液１２８ｍｇ、水素化ナトリウム７７ｍｇ、３．２ミリモル）を添加した。生じた混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。別に、無水塩化メチレン（９ｍ１）中の実施例ＩＣの化合物（７００ｍｇ、１．９ミリモル）及びトリエチルアミン（３０４μｍ、２．２ミリモル）の水浴冷却した溶液に、塩化メタンスルホニルを一度に添加し、生じた混合物を１５分間撹拌して（５℃）実施例ＩＣの化合物のメシレートのその場での形成を完了した。新たに製−したメシレート溶 −液を撹拌しながら（５℃）、ナトリウムフタルイミド／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物全部（同様に５℃に冷却）を一度に添加し、生じた反応混合物を１８時間静かに撹拌した。溶剤を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン／冷型炭酸ナトリウム水（ｐＨ８；各１００ｍ１）に抽出した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、真空下で濃縮して油（７６２ｍｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、４０ミクロンメツシュ；順次収集された４つの溶離液２５０ｍ１に対してそれぞれ容量比６：９４．８９２．１２：８８及び１．４の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（１６０ｍｇ）を無色の非晶質固体として得た。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　１６７．８．１５１．７．１４８．６．１３６．３．１３５．６．１３４．７．１３３．９．１３２．１．１QＢ、６゜１２３．３．１０６．４．４２．５．３１．９．１５．０゜氷酢酸（４２ｍｌ）中の２−シアノ−３−エチル−３−二トキノアクリル酸メチルエステル（２０，１４ｇ、１０９ミリモル）及び２．６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフエニルヒドランン（２６，９３ｇ、１０９ミ盲ノモル）から成る溶液を還流で４時間加熱し、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、残留油を１５０ｍ１の酢酸エチルに抽出した。飽和重炭酸ナトリウム水と混合することによって残留酢酸を抽出物から除去した。分離した酢酸エチル抽出物を脱水（無水硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して茶色の油（４７ｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ：容量比１５：８５の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（１９，５ｇ）を螺状の固体として得た。ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検出：容量比１５　：　８５の酢酸エチル／ヘキサン）＋０．３０ニル）−５−ジメチルアミノ −３−エチル−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル実施例４Ｂの一般的方法によって、工程Ａの化合物１９４４ｇ（５２ミリモル）を使用して表題化合物を製造し、オレンジ色の油（２２，７３ｇ）として分離した。ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比１５：８５の酢酸エチル／ヘキサン）：０．７３１３ＣＮＭ日（ＣＤＣＩ、）　１６３．７．１５Ｅ１．６．１５６．５．１３６．３．１２７．６．１２５．８．１２５．７．１２４．０．P２Ｑ、４゜１１６．８．１０２．４．５１．０．４２．１．２２．７゜１３．０Ｃ，［１− （２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の工程Ｂの化合物（９，０ｇ、２２．６ミリモル）のドライアイス−アセトン浴冷却した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液（７５ｍｌ水素化ジイソブチルアルミニウム、７５ミリモル）を５分かけて滴下添加した。次いで反応物を５℃（水浴）で３０分間撹拌した。反応混合物を水（４，５ｍ１）の添加によって停止し、１０分間撹拌した後、５０℃に加温した。溶剤を不均質（ゼラチン状の）混合物から真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）でほぐし、混合物をセライトを通してろ過した。ろ液溶剤を真空下で除去した。生じた残留物を酢酸エチル／ヘキサン４０ｍ１　（容量比１：９）でほぐし、無色の固体を得、それをろ過し、乾燥した（５．１ｇ）。更にヘキサン各２０ｍ１で順次３回はぐすことによって全試料を精製（及びろ過による生成物単離）し、表題化合物（３，６ｇ）を無色の固体として得た。ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検出：容量比１：４の酢酸エチル／ヘキサン）：０．４０ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　１５６．５．１５２．１．１３６．５．１２７．７．１２５．７　（２）、　１２４．１．１２０．５．１１U．９゜１０６．７．６１．４．４３．１　、２０．６．１３．４゜Ｄ、８−　［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−ジメチルアミノ− ３−エチル−ＩＨ−ピラゾール−４−イルメチル］キノリンー７−オール実施例２１の一般的方法によって請求核性の反応体としては２−ナフトールの代わりに７−ヒドロキシキノリン（２３７ｍｇ、１．６３ミリモル）、基質としてはその場で形成された工程Ｃのメシレートを使用して、表題化合物（Ｃ−アルキル化生成物２０８ｍｇ）を製造し、薄い黄色の非晶質固体として単離した。ＴＬＣＲ＋（シリカゲルプレート、紫外線検出：容量比１：４の酢酸エチル／ヘキサン）：０．３６ＨＲＭＳ　ｒｒｔｚ　５０９．１０８７２　（Ｍ−Ｎ　、　Ｃ，４Ｈ，、Ｎ４０ＣＩ、Ｆ、）。

実施例４Ｄの一般的方法によって請求核性の反応体としては（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、基質としては実施例２７Ｃの化合物（７６２ｍｇ、２．０ミリモル）を使用して、表題化合物を製造し、非晶質固体（１９０ｍｇ）として単離した。

ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート；紫外線検出；容量比１．４の酢酸エチル／ヘキサン）：０．１６１３０　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　１５６．５．１５１．４．１３６．７．１３６．６．１３３．６．１３３．３．１２９．０．１２７．８． P２６．９゜１２６．５．１２６．０．１２５．７．１２５．６．１２４．２．１２０．５．１１７．０．１０７．２．６１．９．５８．２．４７．８．S５．７．４２．６．２６．６゜２０、乙１３．２゜ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル実施例２７　Ａの一般的方法によって、２−シアノ−３−エチル−３−エトキンアクリル酸メチルエステル（１４５ｇ、０゜７９モル）を２．４．６−トリクロロフエニルヒドラノン（１６７ｇ、０．７９モル）と反応させて、（４０ミクロンメツシュのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、容量比１：４の酢酸エチル／ヘキサンで溶離して）表題化合物（１７６ｇ）をオレンジ色の油として得た。ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比１：４の酢酸エチル／ヘキサン）＋０．４３’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　７．４３　（２Ｈ，ｓ）、　５．１４　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　３．７８　（３Ｈ，ｓ）、　２．７４@（２Ｈ，ｑ。

Ｊ−７，６Ｈｚ）、　１．２０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７，６Ｈｚ）。

実施例４Ｂの一般的方法によって、工程Ａの化合物（４゜６４ｇ、１．３ミリモル）を使用して、表題化合物（２゜９ｇ）を製造し、オレンジ色の固体として単離した。ＴＬＣＲ１（シリカゲルプレート；紫外線検出：容量比１：１０の酢酸エチル／ヘキサン）：０．４２’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　７．４４　（２Ｈ，ｓｌ、　３．８４　（３Ｈ，ｓ）、　２．８４　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．６　）−１ｚ）A　２．７０　（６Ｈ，ｓ）。

１．２３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，６比）。

Ｃ，［５−ジメチルアミノ−３−エチル−１−（２，４゜６−トリクロロフエニル）−１８−ピラゾール−４−イル］実施例２７Ｃの一般的方法によって、本実施例の工程Ｂの化合物（１，５０ｇ、４．０ミリモル）を使用して、表題化合物を製造し、無色の螺状の固体（３２０ｍｇ）として単離した。ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート；紫外線検出；容量比１：４の酢酸エチル／ヘキサン）：Ｑ、１６’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　７．３６　（２Ｈ，ｓ）、　４．５０　（２Ｈ，ｍｌ、　２．６５　（６Ｈ，ｓ）、　２．５８　（２Ｈ，ｑ、@Ｊ−７，６）４ｚ）。

１．２１　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．６叱）。

Ｄ、鏡像異性体の＋２−　［５−ジメチルアミノ−３−エチル−１−（２，４，６−トリクロロフエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノール実施例４Ｄの一般的方法によって請求核性の反応体としては右旋性の鏡像異性体（＋）−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２４０ｍｇ、１．４ミリモル）、基質としてはその場で形成された工程Ｃの化合物のメシレートを使用して表題化合物を製造し、薄い黄色の浦［粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィ− （シリカゲル、４０ミクロンメツシュ；容量比１．６の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）にかけた後の純分１２ｍｇ１として単離した。

１℃ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　１５５．５．１５１．９．１３５．３．１３４．９．１３４．１　、１３３．６．１２８．９．１２Ｌ６．１２U．７゜１２６．２．１０９．３．８６．８．７１．６．５８．２．５０．６．４３．１．３１．３．２０．５．１３．８．　ＨＲＭＳ　ｍ／ｚ　４X３．１３４６　（Ｍ＋１　。

Ｃ，、ＨａＮ４０ＣＩ、）。

実施例３０［２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（３−エトキシメチル−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−イソキノリン−２−イルメチル）−５ −メチルスルファニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）〕ジメチルアミンニ塩酸塩無水塩化水素／ジエチルエーテル（０，５ｍ１）中の本実施例の表題化合物（３８ｍｇ）の遊離塩基形の周囲温度溶液に、飽和無水塩化水素／ジエチルエーテル溶液５滴を添加した。直ちに白い結晶塩（表題化合物）が形成され、それをろ過し、真空下で乾燥した（３５ｍｇ、融点７５゜以下の化合物は表１に記載の実施例の方法によって製造した。

ム実施例３２以下の化合物は実施例４Ｄの結合方法によって製造し、Ｒ″が水素でない表２の化合物については実施例１５の方法によってその後にアルキル化し、以下の製法２の一般的方法によって製造した右旋性鏡像異性体（＋）−３−置換１、．２．３．４−テトラヒドロイソキノリンから誘導した。

ピラゾールの出発材料は表２に記載の実施例の方法によって製造した。

実施例３３以下の化合物は表３に記載の実施例の方法によって製造した。

実施例３４以下の化合物は実施例２３の方法によりて製造した。この方法に使用される出発化合物は実施例２１によって製造した。

実施例３５テトラヒドロフラン（１，０ｍ１）中の（表３に記載の）１−　［１−（２，６ −ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−ジメチルアミノ−３−エチル−ＩＨ−ピラゾール−４−イルメチルコナフタレンー２−オール（１３０ｍｇ、０．２６ミリモル）のよく撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散液３１ｍｇ、水素化ナトリウム１９ｍｇ、０．７８ミリモル）を５分かけて少量ずつ添加し、その５分後に１−ヨード−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン７４４ｍｇ（２，６ミリモル）を添加し、混合物を１８時間４５〜５０℃で加熱した。更に２回、１−ヨード−２−（ｔ−プチルジメチルンリルオキシ）エタン７４４ｍｇ　（２，６ミリモル）を追加し、各回とも追加後に５０℃で１８時間反応物を加熱した。溶剤を真空下で除去した後、残留物を酢酸エチル／水（各１００ｍ１）で抽出した。分離した有機抽出物を脱水（無水硫酸ナトリウム）し、真空下で濃縮して油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ：容量比５：９５の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（５３ｍｇ）を油として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　０．０７（６Ｍ、　ｓ）、　０．８８　（９Ｈ１ｓ）、　０．９２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．ｓ　Ｈｚ）、　２．２４　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．５　gｚ）、　２．４２　（６Ｈ，ｓ）、　３．９６（２Ｈ，ｔ）、　４．１５　（２Ｈ，ｔ）、　７．１６−７．３２　（３Ｈ，ｍｌ、　７．５８　（２Ｈ，ｓ）、　７．６４−７．７５　（QＨ，ｍｌ、　７．８−７．８８　（Ｉ　Ｈ，ｍ１８．２−　Ｎ、−［ｉ　（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−ジメチルアミン−３−エチルテトラヒドロフラン（０，２５ｍ１）中の工程Ａの化合物（５０ｍｇ、０．０７５ミリモル）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１，ＯＯＭのテトラヒドロフラン溶液１５０μ＋、０．１５ミリモル）の溶液を周囲温度で２時間撹拌した。全試料を酢酸エチル／水（各５０ｍ１）に溶解した。次いで分離した有機抽出物を等量の水で２回抽出し、脱水（無水硫酸ナトリウム）し、真空下で濃縮して油（５０ｍｇ）を得た。全試料のフラッシュク口マトグラフィ−（シリカゲル、４０ミクロンメツシュ；容量比３ニアの酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（２７ｍｇ）を非晶質固体として得た。

ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比３ニアの酢酸エチル／水）：０．３４’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　１．００　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５　Ｈｚ）、　２．１２　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｍ）、　２．３４　（QＨ，ｑ、　Ｊｓ＝７．５Ｈｚｌ、　２．４７　（６Ｈ，ｓ）、　３．９６４．０８　（２Ｈ，ｍｌ、　４．２４　（２Ｈ，ｔｌ、　４．３３　（２Ｈ，ｓ）、　７．Qシフ、４６　（３Ｈ，ｍ）、　７．８８（２Ｈ，ｓ）、　７．７５−７．９４　（２Ｈ，ｍ）、　８．００　（ＩＨ，ｍ）。

実施例３６２−　＋８−　［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル） −５−ジメチルアミノ−３−エチル−１■］−ピラゾール−４−イルメチルコキノリン−７−イルオキシ）エタノール実施例３５の方法によって、実施例２７Ｄの化合物（２００ｍｇ、０．３９ミリモル）を表題化合物（３６ｍｇ、非晶質固体として単離）に変換した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　０．９６　（３Ｈ，す、２．０２　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、２．３４　（６Ｈ，ｓ）、３．８６　（２Ｈ，ｍj、４．１３　（２Ｈ，ｔ）。

４．６１　（２）−１，ａ）、　７．１４７．４２　（２Ｈ，ｔ”／”Ｌ　１７　ｔ４’？−）、乙６１　（２Ｈ，ｓ）、　７．７１　（Ｉg，ｄ）、　８．０８　（ＩＨ。

ｄｃｌ）、　ａ、ａａ　（１＋、　ｍ）。

以下の製造例は、中間体の製法を示す。

製造例１ラセミ体の（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノール［（±）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリンとも称されゑＬ無水メタノール（６００ｍｌ）中の塩酸１，２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（７５ｇ。

０．３５１モル、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ０、）のよく撹拌し、水浴冷却したスラリーに、ナトリウムメトキシド（３７，９２ｇ、０．７０２モル）を１０分かけて小さな固体の形で添加した。３０分間強く撹拌後、メタノールを除去し、無色の残留物を真空下で一晩乾燥した。全試料を無水テトラヒドロフラン中で撹拌し、有機部分を完全に溶解させた。テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ溶液（３５１ｍｌ、０．３５１モル）をよく撹拌した混合物に２０分かけて急流で添加した（弱い発熱反応）。次いで反応混合物を２時間激しく還流した。５℃で、１５％の水酸化ナトリウム水を慎重に添加することによって反応を停止した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して黄色の固体を得た。次いで全試料を塩化メチレン（４００ｍｌ）に溶解し、ろ過して残留無機塩を除去した。真空下での溶剤除去によって表題化合物（４７，０１ｇ、収率７０％）をオレンジ色の固体として得た。ＴＬＣＲ，（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比５：９５のメタノール／塩化メチレン）：Ｑ、４６ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：１３５．４．１３４．１．１２９．３．１２６．３．１２６．１　、１２５．９．６５．４．５５．０．４７．W．３０．９゜製造例２右旋性の鏡像異性体の（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノール（（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとも称される）イソプロピルアルコール（１５９ｍｌ）中の（±）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（製造例１；４７．０１ｇ、０．２８８モル）の溶液に、イソプロピルアルコール（１５９ｍｌ）中の（Ｓ）−（＋） −マンデル酸（４３，８１ｇ、０．２８８モル）の溶液を添加した。生じた溶液を周囲温度で４８時間静置し、その間に重いオレンジ色の結晶団が形成された。

単離した結晶質固体（１３，０６ｇ）を熱いイソプロピルアルコール（６３ｍｌ）に溶解した。周囲温度に１時間静置後、新に形成された結晶質固体をろ過によって単離した（８゜２ｇ、融点１３８℃）。再結晶化を更に２回、イソプロピルアルコール６３ｍ１と６０ｍ１を使用して繰り返し、それぞれ７．０８ｇと６．７６ｇの結晶材料を得た（各ケースとも、結晶化を周囲温度で２時間実施した後ろ過した。）最終的な結晶化の後、融点は１３８〜１３９℃であった。

全試料を塩化メチレンと水（それぞれ３００ｍ１と１００ｍ１）に溶解し、ｐＨを９．５に調整した（炭酸カリウム）。層を分離し、水性部分を新たな塩化メチレン各５０ｍ１で３回抽出した。合わせた有機層を脱水（無水硫酸ナトリウム）し、真空下で濃縮して光学的に分割された表題化合物（２，０２ｇ、収率８．６％）を無色の非晶質固体として得た。【α］　”１１＋　１０３°　（ｃ＝１．８３、ＣＨＩＣ１２）　；　Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：製造例１で製造されたラセミ化合物と同じ。

ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとも称される］製造例２の手順の（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を（Ｒ）−（−）−マンデル酸に置換しくかつ製造例１で製造したアルコール−アミン１７．９ｇを使用して）、左旋性の表題化合物（０，６５ｇ、収率７．３％）を無色の非晶質固体として得た。【α］　２０．−１００．　４°　（ＣＨ，ＣＩ、、ｃ＝１．４３）；’ＨＮＭＲ及びＩ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）ニラセミ体（製造例１）及び右旋性（製造例２）生成物について測定されたのと全ての点で同じ。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４５　ＡＢＥ　９４５４−４Ｃ３１／４７　ＡＢＣ９４５４−４ＣＣＯ７Ｄ　２３１／４４　７０１９−４Ｃ４０１１０６２３１７６０２−４Ｃ４０３１０６２０９７６０２−４ＣＩ

Claims

【特許請求の範囲】１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、ＡはＣＨ２であり；Ｘ１は、共有結合、ＣＨ２、ＮＲ［ここでＲは、水素、直鎖Ｃ１−６アルキルまたは分枝鎖Ｃ３−８アルキルである］、ＯまたはＳであり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立に、直鎖Ｃ１−６アルキル、分枝鎖Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル［この場合、二重結合はＮまたはＸ１が酸素または硫黄であるならばＸ１と隣合わない］、またはＣ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｎ［ここでｎは０、１、２、３または４である］であるか；或いは、Ｒ１とＲ２が窒素と一緒になって、ベンゾと任意に縮合した飽和４、５または６員環を形成し、Ｒ３はまた（ＣＨ２）ｑＱ１Ｒ１９［ここでｑは０、１または２であり、Ｑ１はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）またはＸ１が共有結合でないならば共有結合であり得、Ｒ１９は水素、直鎖Ｃ１−６アルキル、分枝鎖Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−８アルケニルまたはＣ３−８シクロアルキル（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは０〜４である）である］であり；Ｙは、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、トリァゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり、これらの基は各々、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルのうちのいずれか１種の１〜３個または１個のトリフルオロメチルで置換されていてもよいが、但しＹは未置換フェニルではなく；Ｚは、（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ｛式中、Ｂ環は、各々がメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニルまたはインドリルであるか、或いは、飽和５もしくは６員炭素環または１もしくは２つの二重結合を有する一部不飽和環であり；Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ５は、水素、直鎖Ｃ１−６アルキル、分枝鎖Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、または（ＣＨ２）。−Ｘ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｑ２−Ｒ６であり；Ｒ６は、水素、直鎖Ｃ１−６アルキル、分枝鎖Ｃ３−８アルキル、またはＣ３− ８アルケニルであり；Ｘ２及びＱ２は各々独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）であるか、またはＸ２及びＱ２の一方は共存結合であり得；ｍは０または１であり；ｏは１または２であり；ｐは１または２であり；ｒは０、１または２である｝；（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ｛式中、Ｒ４及びＲ５は前記定義の通りであり、ｔ及びｕは各々独立に１または２である｝；（ｃ）−ＮＲ７Ｒ８｛式中、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素、各々がヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−５アルキルまたはＣ１−５アルコキシのうちの１もしくは２個で置換されていてもよい、Ｃ１−６直鎖アルキル、分枝鎖Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、（ＣＨ２）、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｖＮＲ９Ｒ１０［ここでｖは０〜３であり、Ｒ９及びＲ１０は各々独立に水素または直鎖Ｃ１−６アルキルである］、Ｃ３−１２シクロアルキル、（Ｃ３−１２シクロアルキル）（ＣＨ２）ｎ、（Ｃ６−１０ビシクロアルキル）（ＣＨ２）ｎ［ここでｎは０〜４である］、ベンゾ縮合Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−３アルキレン）であるか、或いは、Ｒ７とＲ８は窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）のうちの１個を含み得、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてもよい飽和または一部不飽和５〜７員環［ここで二重結合はヘテロ原子と隣合っていない］を形成する｝；（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ｛式中、Ｂ、Ｒ４及びＲ５は前記定義の通りであり、ｗ、ｘ、ｙ及びｚは各々独立に１または２であり、Ｗは（ＣＨ２）ｑ［ここでｑは前記定義の通りである］、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）または酸素である｝；（ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ｛式中、Ｂ、Ｒ４、ｍ及びｐは前記定義の通りである｝；（ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ｛式中、Ｂ及びＲ４は前記定義の通りである｝；（ｇ）Ｏ（ＣＨ２）ｖＲ１１｛式中、ｖは０〜３であり、Ｒ１１は、各々がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのいずれか１種の１または２個で置換されていてもよい、直鎖Ｃ１−６アルキル、分枝鎖Ｃ３−８アルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはチエニルである｝；（ｈ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ｛式中、Ａは前記定義の通りであって、１または２位に結合しており、その一方でＲ１４はそれぞれ２または１位に結合しており；Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ及びＫは独立にＣまたはＮであるが、但しＨ、Ｉ、Ｊ及びＫのうち窒素は３つまでであり、しかも隣合うのは２つまでであり；Ｒ１２及びＲ１３は各々独立に、水素、直鎖Ｃ１−６アルキル、分枝鎖Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２チオアルカニル、またはＣ３−１２アルケノキシもしくはＣ３−１２チオアルケニル［ここで二重結合は酸素または硫黄と隣合っていない］であり；Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１２アルケノキシ［ここで二重結合は酸素と隣合っていない］、−Ｘ２−（ＣＨ２）ｒＱ２Ｒ６｛ここでＸ２、ｒ、Ｑ２及びＲ６は前記（ａ）で定義した通りであるが、但しＱ２は硫黄ではない］、またはＲ１４は、ＮＲ１５Ｒ１６［ここでＲ１５及びＲ１６は各々独立に、水素、直鎖Ｃ１− ６アルキル、分枝鎖Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル（ここで二重結合は窒素と隣合っていない）、もしくはＣ３−７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは前記定義の通りである）であるか、またはＲ１５とＲ１６は窒素と一緒になって、ベンゾと任意に縮合した飽和５もしくは６員環を形成する］である｝；または（ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ｛式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは独立にＣまたはＮであるが、但し、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧのうち窒素は２つまでであり、Ｒ１２及びＲ１４は前記（ｈ）で定義した通りであり、前記定義のＡは式ＸＶの炭素に結合しており、Ｒ１４は、Ａが結合している炭素と隣合う位置にある炭素に結合している｝である〕の化合物及びその医薬上容認可能な酸付加塩。２．Ｙが２，４，６−トリ置換フェニルである請求項１に記載の化合物。３．Ｙが、２，４，６−トリクロロフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニルまたは２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニルである請求項２に記載の化合物。４．Ｘ１−Ｒ３がエチルまたはメチルチオである請求項１または２に記載の化合物。５．Ｒ１及びＲ２が各々メチルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。６．ＺがＮＲ７Ｒ８であって、Ｒ７がフェニルまたは、フルオロ、クロロ、ニトロ、メチルまたはメトキシのうちの１個によって置換されたフェニルである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。７．Ｒ８がＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはメチルである請求項６に記載の化合物。８．Ｚが１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルであり、Ｒ５が（ＣＨ２）ｏ−Ｘ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｑ２−Ｒ６である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。９．Ｒ５が（ＣＨ２）ｋＯＨ（ここでｋは１〜４である）またはＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６である請求項８に記載の化合物。１０．Ｚが１，２，３，４−テトラヒドロインキノリン−２＾イル（ここでＲ５は３位に置換されており、３位の絶対配置はＳ、Ｒ、またはＲ，Ｓである）である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。１１．Ｚが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、３位の絶対配置は（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから得られるものに相応し、Ｒ１０はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチレンまたはヒドロキシエチレンである〕である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。１２．Ｚが前記（ｈ）に定義されているものである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。１３．Ａが１位に結合しており、Ｒ１４が２位にあって、Ｘ２−（ＣＨ２）ｒＱ２Ｒ６である請求項１２に記載の化合物。１４．Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪが各々炭素であり、Ｋが炭素または窒素であり、Ｒ１４が２−メトキシ、２−エトキシ、２−イソプロポキシまたは２−シクロプロピルメトキシである請求項１３に記載の化合物。１．５．Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＫはＣまたはＮであり、Ｒ２０はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチレンまたはヒドロキシエチレンである〕である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。１６．Ｚが前記（ａ）で定義されているものであり、Ｂがフェニルであり、ｐ及びｍが各々１であり、Ｒ５がＣＨ２ＯＣＨ３である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。１７．Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｂはフェニルであり、ｍはＯであり、ｐは１である〕である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。１８．２−｛１−〔１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−ジメチルアミノ−３−エチル−１Ｈ−ビラゾール−４−イルメチル］− ナフタレン−２−イルオキシ｝−エタノール；（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから誘導された鏡像異性［４−（３−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ− インキノリン−２−イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（２，４，６ −トリクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミン；（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから誘導された鏡像異性［２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（３−エトキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−インキノリン− ２−イルメチル）−５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミン；［２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−エチル− ４−（７−メトキシキノリン−８−イルメチル）−２Ｈ−ビラゾール−３−イル］−ジメチルアミン；［２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミン；［４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−５−エチル−２−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミン；［４−（７−メトキシキノリン−８−イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ −ジメチルアミン；２−｛１−［５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル −１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−エタノール；（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから誘導された鏡像異性［２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル−５−エチル−４−（３−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−インキノリン−２−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミン；［４−（２−シクロプロピルメトキシナフタレン−１−イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール −３−イル］−ジメチルアミンである請求項１に記載の化合物。１９．（ａ）副腎皮質刺激ホルモン放出因子によって誘発または助長される疾患、または（ｂ）炎症性障害、ストレス誘発性抑うつ及び頭痛を含むストレス及び不安関連障害、腹腸症候群、免疫抑制、ＨＩＶ感染症、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬物及びアルコール禁断症状、薬物中毒、及び妊娠困難の治療用組成物であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物と医薬上容認可能な担体とを含む組成物。２０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′はＣＨ２ＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立に、直鎖Ｃ１−６アルキル、分枝鎖Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル［この場合、二重結合はＮまたはＸ１が酸素または硫黄であるならばＸ１と隣合わない］、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｎ［ここでｎは０、１、２、３または４である］であるか；或いは、Ｒ１とＲ２が窒素と一緒になって、ベンゾと任意に縮合した飽和４、５または６員環を形成し；Ｘ１は、共有結合、ＣＨ２ＮＲ〔ここでＲは水素または直鎖Ｃ１−６アルキルである］、ＯまたはＳであり；Ｙは、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチァゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり、これらの基は各々、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルのうちのいずれか１種の１〜３個または１個のトリフルオロメチルで置換されていてもよいが、但しＹは未置換フェニルではない〕の化合物。