CZ290639B6

CZ290639B6 - Azabicyklické sloučeniny a farmaceutický prostředek je obsahující

Info

Publication number: CZ290639B6
Application number: CZ19952251A
Authority: CZ
Inventors: Per Sauerberg; Preben H. Olesen
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1993-03-05
Filing date: 1994-03-04
Publication date: 2002-09-11
Also published as: NO312676B1; EP0687266A1; IL108865A; JP3411923B2; NO953491D0; ATE173257T1; NO953491L; DE69414554T2; TW350846B; HUT72443A; CN1046722C; US5418240A; PH31394A; WO1994020496A1; ZA941542B; KR960701049A; AU6202794A; SK110195A3; ES2126099T3; CN1121349A

Abstract

Vynález se týká terapeuticky aktivních azabicyklických sloučenin, způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny. Tyto nové sloučeniny mají obecný vzorec I, ve kterém X znamená kyslík nebo síru, G znamená azabicyklické kruhy obecného vzorce II nebo III, kde thiadiazolový nebo oxadiazolový kruh je připojen v kterékoliv poloze azabicyklického kruhu, R.sup.1.n. a R.sup.2.n. je připojen v kterékoliv poloze, včetně místa připojení thiadiazolového nebo oxadiazolového kruhu. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou vhodné jako stimulanty kognitivních (poznávacích) funkcí předního mozku a hippocampu u savců a zejména jsou vhodné pro léčení Alzheimerovy nemoci.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká terapeuticky aktivních azabicyklických sloučenin, způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny. Tyto nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou vhodné jako stimulanty kognitivních (poznávacích) funkcí předního mozku a hippocampu u savců a zejména jsou vhodné pro léčení Alzheimerovy nemoci.

Dosavadní stav techniky

Vzhledem k všeobecně se zlepšující zdravotní situaci lidí žijících v západních světě dochází nyní k tomu, že jsou v současné době mnohem rozšířenější onemocnění vyplývající z vysokého věku než tomu bylo v minulosti, přičemž v budoucnosti se dá očekávat, že počet těchto onemocnění bude ještě vyšší.

Jedním z těchto symptomů vyplývajících z vysokého věku je oslabení kognitivních (poznávacích) funkcí. Tento symptom je zejména známý u patofyziologického onemocnění označovaného jak Alzheimerova nemoc. Při tomto onemocnění dochází až k 90% degradace muskarinových cholinergních neuronů v nucleus basalis, jež je součástí substantia innominata. Tyto neurony pronikají do kortexu před čelním lalokem mozku (perfrontální kortex) a hyppocampu a mají, obecně stimulační účinek na kognitivní funkce předního mozku a rovněž tak i hyppocampu, zejména pokud se týče schopnosti učit se, vytvářet asociace, upevňovat znalosti a schopnosti poznávání.

Pro Alzheimerovu nemoc je charakteristické, že i když cholinergní neurony degenerují, postsynaptické muskarinové receptory v předním mozku a hyppocampu stále existují. Z výše uvedeného vyplývá, že muskarinové cholinergní agonisty jsou vhodné pro léčení Alzheimerovy nemoci a pro zlepšování kognitivních funkcí u starších lidí.

Je velmi dobře známo, že arecolin (methylester kyseliny l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3karboxylové) je takovým cholinergním agonistem.

Tento arecolin má ovšem velmi krátký biologický poločas a malou schopnost oddělení centrálních a periferálních muskarinových účinků. Kromě toho je třeba uvést, že arecolin představuje poněkud toxickou sloučeninu.

V evropské patentové přihlášce EP A 0 307 142 se uvádí skupina thiadiazolových sloučenin, které jsou substituované na jednom z uhlíkových atomů v kruhu nearomatickým azacyklickým nebo azabicyklickým kruhovým systémem a dále jsou substituované na dalším uhlíkovém atomu v kruhu substituentem s malou lipofilitou nebo uhlovodíkovým substituentem, které představují muskarinové agonisty a z toho důvodu jsou uvedené sloučeniny vhodné pro léčení neurologických a mentálních onemocnění a stavů pronikavé bolesti.

-1 CZ 290639 B6

Podstata vynálezu

Cílem uvedeného vynálezu je vyvinout nové muskarinové cholinergní sloučeniny. Tyto nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu představují heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I

(I), ve kterém

X je kyslík nebo síra,

R je -OR⁴, -SR⁴, -SOR⁴, nebo -SO2R⁴, kde R⁴ je přímý nebo rozvětvený Ci_i5alkyl, přímý nebo rozvětvený C^-isalkenyl, přímý nebo rozvětvený C2_i₅alkynyl, přičemž každý z nich je substituován jedním nebo více skupinami -CF₃, fenyl, nebo fenoxy, přičemž fenyl nebo fenoxyje substituována skupinami -CF₃ nebo -OCF₃, nebo R je -OR⁵Y nebo -SR⁵Y, kde R⁵ je přímý nebo rozvětvený C]_i₅alkyl, přímý nebo rozvětvený C₂ i5alkenyl, přímý nebo rozvětvený C₂__t5alkynyl a Y je 5 nebo 6 členná heterocyklická skupina, obsahující jeden až čtyři atomy N, O nebo S nebo jejich kombinaci, přičemž heterocyklická skupina je případně substituována na atomech uhlíku nebo dusáku přímým nebo rozvětveným Ci_6alkylem, fenylem nebo benzylem neboje heterocyklická skupina případně kondenzována s fenylovou skupinou; a G se vybere z jednoho z následujících azabicylických kruhů

nebo

kde thiadiazolový nebo oxadiazolový kruh může být připojen na kterýkoli atom uhlíku azabicyklického kruhu; R¹ a R² mohou být přítomny v kterékoli poloze, včetně místa připojení thiadiazolového nebo oxadiazolového kruhu, a nezávisle jsou vodík, přímý nebo rozvětvený Ci_5alkyl, přímý nebo rozvětvený C2_5alkenyl, přímý nebo rozvětvený C2_5alkynyl, přímá nebo rozvětvená Ci_i0alkoxyskupina, přímý nebo rozvětvený Cj_5alkyl substituovaný skupinou -OH, halogenem, -NH2 nebo karboxy; R³ je H, přímý nebo rozvětvený Ci_5alkyl, přímý nebo rozvětvený C^alkenyl, přímý nebo rozvětvený C₂_jalkynyl; n je 0, 1 nebo 2; m je 0, 1 nebo 2; p je 0, 1 nebo 2; q je 1 nebo 2 a.........je jednoduchá nebo dvojná vazba; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Jako příklady těchto solí je možno uvést anorganické nebo organické adiční soli s kyselinami, jako jsou například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, acetát, fumarát, maleát, citrát, laktát, tartarát, oxalát nebo podobné jiné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od anorganických nebo organických kyselin.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou rovněž vhodné jako analgetická činidla a z tohoto důvodu je možno jich použít pro léčení pronikavých bolestivých stavů.

-2CZ 290639 B6

Kromě toho je nutno uvést, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou vhodné pro léčení glaukomu (zeleného očního zákalu).

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy výše uvedených sloučenin, který zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny obecného vzorce II

(II), ve kterém má G stejný význam jak bylo uvedeno výše, >-N znamená >-NH nebo >==N a

R⁶ znamená H, OH nebo O-alkyl, s S₂C1₂ za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

(III), ve kterém má G stejný význam jak bylo uvedeno výše, načež potom následuje nahrazení Cl vhodnou nukleofilní skupinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená S, nebo (b) dehydrataci sloučeniny obecného vzorce IV

(IV), ve kterém má G stejný význam jak bylo uvedeno výše a R⁷ znamená alkylskupinu, aminoskupinu, halogen, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

(V), ve kterém mají G a R⁷ stejný význam jak bylo uvedeno výše, nebo (c) v případě, že R⁷ ve sloučenině obecného vzorce V představuje aminoskupinu, potom tato aminoskupina může být substituována chlorem známými způsoby, přičemž následnou substitucí

Cl za vhodnou nukleofilní skupinu se získá sloučenina obecného vzorce I, ve které X znamená atom kyslíku, nebo

-3CZ 290639 B6 (d) oxidací sloučeniny obecného vzorce VI

(VI), ve kterém G, R⁴a X mají význam uvedený výše, standardními postupy za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII

o (VII), a následnou substitucí -SO₂R⁴ za vhodnou nukleofilní skupinu a získá sloučeninu obecného vzorce I.

Předpokládá se jako samozřejmé, že do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny stereoizomemí formy sloučenin obecného vzorce I a rovněž tak i racemáty.

Farmakologické vlastnosti sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno ilustrovat analyzováním jejich schopnosti inhibovat specifické vazby ³H-oxotremorinu-M (³H-Oxo), viz. Birdsdall N. J. M, Hulme E. C. a Burgen A.S. V. (1980) „The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain“, Proč. Roy, Soc. London (Series B), 207,1. Pomocí ³H-Oxo se značí muskarinové receptory v CNS (s preferencí pro domény agonistů v receptorech). Tímto ³Η-Όχο jsou označeny tři různá místa. Tato místa mají afinitu 1,8, 20 a 3000 nm. Použitím uvedených experimentálních podmínek se analyzují pouze místa s vysokou a střední afinitou.

Inhibiční účinky sloučenin na ³H-Oxo vazby ukazují na afinitu muskarinových acetylcholinových receptorů.

Všechny přípravky se připraví při teplotě v rozmezí od 0 do 4 °C, pokud není výslovně uvedeno jinak. Čerstvý kortex (0,1 - 1 g) od samečků krys Wistar (o hmotnosti 150 až 250 g) se homogenizuje po dobu 5 až 10 sekund v 10 ml 20 mM Herpes o pH 7,4 za použití homogenizátoru Ultra-Turrax. Tento homogenizátor se poté opláchne 10 ml pufru a spojená suspenze se odstřeďuje po dobu 15 minut při 40 000 x g. Získaná peleta se třikrát promyje pufrem. V každém stupni se tato peleta homogenizuje stejným způsobem jak je uvedeno výše 2 x 10 ml pufru a poté se provede odstředění po dobu 10 minut při 40 000 x g.

Výsledná peleta se potom homogenizuje ve 20 mM Herpes o pH 7,4 (100 ml na gram původní tkáně) a použije se pro test na vazby. Do alikvótních podílů 0,5 ml se přidá 25 μΐ testovaného roztoku a 25 μΐ ³H-oxotremorinu (konečná koncentrace 1,0 nM) a po promíchání se tento podíl inkubuje po dobu 30 minut při teplotě 25 °C. Nespecifikované vazby se určují třikrát za použití arecolinu (konečná koncentrace 1 pg/ml) jako testovací látky. Po inkubování vzorků se přidá 5 ml pufru ochlazeném na ledu a tento podíl se přímo nalije na filtr ze skleněných vláken Whatman GF/C, přičemž filtrace probíhá za odsávání a okamžitě se provede dvakrát promývání 5 ml pufru ochlazeném na ledu. Stupeň radioaktivity na filtru se stanoví pomocí běžné kapalné scintilační metody. Specifické vazby představují celkové vazby minut nespecifické vazby.

-4CZ 290639 B6

Testované látky se rozpustí v 10 ml vody (v případě potřeby ohřáté na parní lázni po dobu méně než 5 minut) na koncentraci 2,2 mg/ml. Před vyhodnocením IC50 je nutné dosáhnout 25 až 75% inhibice specifických vazeb.

Vyhodnocení testu se uvádí v hodnotách IC₅₀ (což je koncentrace testované sloučeniny v ng/ml, která inhibuje specifické vazby ³H-Oxo o 50 %).

IC50⁼ (aplikovaná koncentrace tetované látky)

ve kterém znamená C_o specifické vazby u kontrolního testu a Cx specifické vazby u prováděného testu (předpokládá se normální kinetické působení hmoty).

Výsledky získané při testování několika vybraných sloučenin podle uvedeného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1.

Sloučenina číslo	Inhibice in vitro vazby oxo (ng/ml)
40	0,85
53	1,1
97	0,60

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu společně s běžně používanými pomocnými látkami, nosiči nebo ředidly (případně jsou podle potřeby sloučeniny podle uvedeného vynálezu ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami) tvoří farmaceutické prostředky a jednotkové dávkovači formy a jako takových je jich možno použít jako pevných prostředků, jako například tablet nebo plněných kapslí nebo jako kapalných prostředků, jako například tablet nebo plněných kapslí nebo jako kapalných prostředků, jako jsou například roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo je možno jich použít ve formě kapslí plněných stejnými výše uvedenými prostředky, přičemž všechny tyto prostředky je možno aplikovat orálním způsobem, dále to mohou být prostředky ve formě čípků pro rektální aplikaci nebo prostředky ve formě sterilních roztoků pro injekce pro parenterální (včetně subkutánního) aplikování. Tyto farmaceutické prostředky a jednotkové dávkovači formy těchto sloučenin mohou obsahovat běžně používané složky v běžně používaných podílech, přičemž je možno tyto prostředky kombinovat případně s dalšími aktivními sloučeninami nebo složkami a tyto jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat libovolné vhodné účinné muskarinové cholinergní agonistové množství odpovídající rozmezí uvažované použité denní dávky. Jako příklad vhodné reprezentativní denní dávkové formy je možno uvést tablety obsahující 10 mg účinné látky nebo podle širšího provedení 1 až 100 mg účinné látky na jednu tabletu.

Sloučenin podle vynálezu je možno tímto způsobem použít pro přípravu farmaceutických přípravků, určených například pro orální nebo parenterální aplikaci savcům, včetně lidí, což je možné provést běžnými farmaceutickými metodami.

Běžně používanými excipienty pro tyto účely jsou farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické nosiče, které jsou vhodné pro parenterální nebo vnitřní aplikaci, které nereagují nepříznivým způsobem s účinnými sloučeninami.

-5CZ 290639 B6

Jako příklad těchto nosičů je možné uvést vodu, solné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, želatinu, laktózu, amylázu, stearát hořečnatý, mastek, kyselinu křemičitou, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery pentaerythritolu a mastných kyselin, hydroxymethylcelulózu a polyvinylpyrrolidon.

Farmaceutické prostředky je možno sterilizovat a smíchávat podle potřeby s pomocnými činidly, emulgátory, solemi k ovlivnění osmotického tlaku, pufry a/nebo barvicími látkami a podobnými dalšími látkami, které nereagují nepříznivě s účinnými sloučeninami.

V případě parenterálního podání jsou zejména výhodné roztoky nebo suspenze pro injekce, ve výhodném provedení vodné roztoky obsahující účinnou sloučeninu rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji. Běžně používanou jednotkovou dávkovači formou jsou ampule. Pro orální aplikaci jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsle, které obsahují mastek a/nebo sacharinový nosič nebo pojivo nebo podobně, ve výhodném provedení se používá jako nosič laktóza a/nebo kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. V případě, kdy je používáno sladké vehikulum je možno aplikovat sirupy, elixíry nebo podobně.

Obvykle jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu formulovány do jednotkové dávkovači formy obsahující 1 až 100 mg této účinné látky společně s farmaceuticky přijatelným nosičem na jednotnou dávkovači formu.

Dávka sloučenin podle uvedeného vynálezu se pohybuje v rozsahu 1 do 100 mg/den, ve výhodném provedení v rozsahu od 10 do 70 mg/den, že se tato látka podává jako léčivo pacientům, například lidem.

Obvyklá tableta připravovaná běžnou tabletovací technikou obsahuje:

Aktivní sloučenina	5,0 mg
Laktulosum	67,8 mg Ph.Eur.
Avicel^R	31,4 mg
Amberlit^R	1,0 mg
Stearát hořečnatý	0,25 mg Ph. Eur.

Vzhledem k vysoké aktivitě agonistů muskarinových cholinergních receptorů jsou sloučeniny podle vynálezu mimořádně vhodné pro léčení symptomů souvisejících s oslabením kognitivních funkcí mozku u savců, jestliže se tyto sloučeniny podávají v množství určeném pro stimulování těchto kognitivních funkcí v předním mozku a hippocampu. Velice důležitá je stimulační aktivita sloučenin podle uvedeného vynálezu jak pokud se týče aktivity ve vztahu k patofyziologickému onemocnění, Alzheimerově nemoci, tak i ve vztahu k normální degeneraci funkce mozku. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je tedy možno podávat danému subjektu, to znamená živým zvířatům, včetně lidí, u kterých je nutno stimulovat kognitivní funkce předního mozku a hippocampu, případně ve formě farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí odvozených od těchto sloučenin (jako je například hydrobromid, hydrochlorid nebo sulfát, které jsou v každém jednotlivém případě připravovány obvyklým běžně používaným způsobem, jako je například odpařování volné báze v roztoku s kyselinou do sucha) obvykle současně, simultánně nebo společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, zejména je výhodná forma farmaceutického prostředku obsahující danou účinnou látku, a sice orálním, rektálním nebo parenterálním způsobem (včetně subkutánního podávání) v účinném množství stimulujícím přední mozek a hippocampus, v každém případě v množství, které je účinné z hlediska dosažení zlepšení kognitivní funkce u savců vzhledem k agnostické aktivitě těchto sloučenin na muskarinové cholinergní receptory. Vhodná denní dávka těchto sloučenin se pohybuje v rozmezí od 1 do 100 miligramů, výhodně v rozmezí od 10 do 100 miligramů denně a zejména výhodně v rozmezí od 30 do 70 miligramů denně, což závisí obvykle na způsobu podání, na podávané formě, na indikaci na základě které je aplikace prováděna, na subjektu, kterému se daná látka podává a na

-6CZ 290639 B6 tělesné hmotnosti tohoto subjektu, přičemž vhodné dávky určí na základě svých zkušeností příslušný odborný lékař nebo veterinář.

Sloučeniny podle uvedeného vy nálezu a jejich postupy přípravy budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů, které rozsah vynálezu nijak neomezují, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Oxalát exo-3-(3-methylthio-l,2,5-thiadiazoM-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptanu

K roztoku exo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazoM-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptanu (215 mg, 1,0 mmol) v DMF (20 ml) se přidá monohydrát hydrogensulfidu sodného (230 mg, 3,0 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se uhličitan draselný (1,38 g, 10 mmol) a methyljodid (0,42 g, 3 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Poté se přidá IN roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a extrahuje se etherem (2 x 50 ml). Vodný roztok se alkalizuje 28% amoniakem a extrahuje se etherem (3 x 75 ml). Spojené etherové fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se krystalizuje jako oxalát z acetonu v 180 mg výtěžku (sloučenina 1). Teplota tání 133 až 139 °C.

Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako je uvedeno shora, s tím rozdílem, že se použil endo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptan a vhodný alkylhalogenid.

Oxalát endo-3-(3-(2-thienyl)propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptanu z l-ch!or-3-(2-thienyl)propanu a endo-3-(3-chlor-l ,2,5-thiadiazoW-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptanu (sloučenina 5). Teplota tání 123 až 126 °C.

Příklad 2

Fumarát 3-(3-isopentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu

Roztok 3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazoI-4-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktanu (PCT/DK 91/00236) (420 mg, 1,83 mmol), monohydrátu hydrogensulfidu sodného (245 mg, 3,70 mmol) a uhličitanu draselného (780 mg, 5,64 mmol) v DMF (20 ml) se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Potom se přidá roztok l-brom-3-methylbutanu (420 mg, 2,75 mmol) v DMF a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se voda (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojený extrakt se promyje solankou, suší (MgSOJ, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: Ct^C^.MeOFkNFLiOH (8:2:0,5%)) a získá se volná báze žádaného produktu ve 400 g výtěžku. Krystalizací zbytku s kyselinou fumarovou ze směsi isopropanolu a etheru se získá sloučenina uvedená v názvu v 370 g výtěžku (sloučenina 35). Teplota tání 130 až 132 °C.

Následující sloučeniny byly připraveny postupem popsaným výše za použití příslušného alkylhalogenidu místo l-brom-3-methylbutanu:

Fumarát 3-(3-(3-(2-thienyl)propylthio)-l,2,5-thiadiazol^l-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 40) za použití l-chlor-3-(2-thienyl)propanu. Teplota tání 134 až 136 °C.

Oxalát 3-(3-(N-(2-ethylthio)ftalimid)-l,2,5-thiadiazol-4-yl}-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 43) za použití N-(2-bromethyl)ftalimidu. Teplota tání 160 až 161 °C.

Příklad 3

Oxalát 3-(3-(4-ethylbenzyoxy)-l,2,5-thiadiazol—4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu

K roztoku 4-ethylbenzylalkoholu (1,63 g, 12 mmol) v suchém THF (20 ml) se přidá při 0 °C hydrid sodný (50% disperze v minerálním oleji) (50 mg, 12 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a potom se po kapkách přidá roztok 3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu (920 mg, 4 mmol) v THF. Reakční směs se míchá 3 hodiny a k reakční směsi se přidá kyselina chlorovodíková a potom se extrahuje etherem. Etherová fáze se oddělí. Reakční směs se zalkalizuje 4N hydroxidem sodným a extrahuje se etherem (3 x 200 ml). Spojené etherové fáze se suší a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH (8:2:0,5%). Krystalizací s kyselinou šťavelovou z acetonu se získá sloučenina uvedená v názvu v 180 mg výtěžku (sloučenina 52). Teplota tání: 100 až 102 °C.

Následující sloučenina byla připravena postupem popsaným shora za použití 3—(2—thienyl)—1— propanolu místo 4-ethylbenzylalkoholu:

Fumarát 3-(3-(3-(2-thienyl)propoxy)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 53). Teplota tání 117 až 121 °C.

Příklad 4

Oxalát exo-6-(3-(3-(2-thienyl)-l-propylthio)-l,2,5-thiadiazol^l-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu

Roztok 6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (směs exo- a endoizomerů (200 mg, 0,9 mmol)) v DMF (10 ml) se ochladí na 5 °C a přidá se uhličitan draselný (180 mg, 1,3 mmol) a monohydrát hydrogensulfidu sodného (71 mg, 1,0 mmol). Míchá se 1 hodinu a potom se k reakční směsi přidá uhličitan draselný (120 mg, 0,9 mmol) a roztok 3-(2thienyl)-l-chlorpropanu (154 mg, 1,0 mmol) v DMF (5 ml) a dále se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se ochladí vodou a potom se extrahuje ethylacetátem (3 x 75 ml). Organická fáze se suší přes NaCl/Na₂SO4 a poté se odpaří. Zbytek se čistí radiální chromatografií za použití 1% NH₄OH/10% EtOH v CHCI3 jako elučního činidla. Exoizomer se izoluje a získá se požadovaná sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 29 mg (sloučenina 68). Teplota tání 157 až 160 °C.

Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem za použití vhodných výchozích látek:

Oxalát exo-6-(3-(4-trifluormethoxybenzylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanolu (sloučenina 72) za použití 4-trifluormethoxybenzylbromidu.

Teplota tání 175 až 176 °C.

Oxalát exo-6-(3-(5,5,5-trifluorpentylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 75) za použití 5,5,5-trifluorpentylbromidu. Teplota tání 125 až 127 °C.

Oxalát exo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 76) za použití 3,3,3-trifluorpropylbromidu. Teplota tání 93 až 96 °C.

-8CZ 290639 B6

Oxalát endo-6-(3-(3-(2-thieny])-l-propylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu Endo- izomer se izoluje zvýše uvedeného zbytku stejným způsobem jak je uvedeno pro exoizomer (sloučenina 77). Teplota tání 125 až 128 °C.

Oxalát endo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyIthio)-l,2,5-thiadiazoI-^l-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 78) se připraví stejným způsobem jak je uvedeno výše, použije se však 4,4,4trifluor-l-brombutan místo 3-(2-thienyl)-l-chlorpropanu. Teplota tání 75 až 78 °C.

Oxalát endo-6-(3-(6,6,6-trifluor-l-hexylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 79) se připraví stejným způsobem jak je uvedeno výše, použije se však 6,6,6— trifluor-l-bromhexan místo 3-(2-thienyl)-l-chlorpropanu. Teplota tání 130 až 133 °C.

Oxalát endo-6-(3-(4-trifluormethoxybenzylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 80) se připraví za použití 4-trifluormethoxybenzylbromidu. Teplota tání

150 až 152,5 °C.

Oxalát exo-6-(3-(2-( 1,3-dioxolan-2-yl)-ethylthio)-l ,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu se připraví z l-brom-2-(diaxolanyl)ethanu (sloučenina 84).

Teplota tání 147 až 149 °C.

Oxalát exo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-l,2,5-thiadiazol-^-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu se připraví z 4,4,4-trifIuor-l-brombutanu (sloučenina 88). Teplota tání 132 až 134 °C.

Oxalát endo-6-(3-(4-trifluomethylbenzylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu se připraví z 4-trifluormethylbenzylchloridu (sloučenina 92).

Teplota tání 154 až 156 °C.

Příklad 5

Oxalát (+)-exo-6-(3-(4,4,4-trifluor-l-butylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu

Roztok (+)-exo-6-(3-butylsulfonyl-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 93) (1,3 g, 4,1 mmol) v DMF (20 ml) se zahřeje na teplotu 40 °C a potom se přidá k reakční směsi Na₂S.9 H₂O (1,2 g, 5,0 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po 3 hodiny a potom se přidá l-brom^l,4,4-trifluorbutan v DMF (5 ml). Míchá se při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny a potom přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a potom se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická fáze se suší přes NaCl/Na₂SO₄ a potom se odpaří. Zbytek se čistí radiální chromatografií za použití elučního činidla 2% NH₄OH/20% EtOH v CHC1₃ Získá se 545 mg sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 97). Teplota tání 147 až

151 °C.

Příklad 6 (-)-1 -azabicyklo[3.2.1 ]oktan-6-on (+)kafrosulfonát

K roztoku (+) l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-onu (124 g, 1 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá roztok (+) kafrosulfonová kyseliny (232 g, 1,0 mol) v 200 ml ethanolu. Směs se zahřeje na 70 °C a potom se pomalu ochladí během 2 hodin na 5 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí chladným ethanolem (3 x 40 ml). Surová sloučenina se krystalizuje z ethanolu (150 ml) a získá se

-9CZ 290639 B6 sloučenina uvedená v názvu v 57,3 g výtěžku. Teplota tání 267 až 268 °C (rozklad), [a]_D = 48° (voda).

Příklad 7 (+) l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-on(~) kafrosulfonát

Tato sloučenina se připraví za použití (+) l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-onu a (-) kafrosulfonové kyseliny. Teplota tání 267 až 268 °C (rozklad), [a]_D = -48° (voda).

Příklad 8

A. Hydrochlorid (-) etyl (l-azabicyklo[3.2.2]oktan-6-yliden)kyanacetátu (+) l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-on (-)kafrosulfonát (61,8 g, 135,0 mmol) a triethylamin (20,4 g, 202 mmol) a ethylkyanacetát (61,8, 547 mmol) se smísí a potom se míchají při teplotě místnosti 6 dnů. Potom se přidá k reakční směsi toluen (120 ml) a voda (120 ml) a pH směsi se pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 2. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje toluenem (30 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (20 ml). U spojených vodních fází se upraví pomocí NH₃ (25% vodný roztok) pH na hodnotu 9,4 a poté se extrahují toluenem (1 x 120 ml, 1 x 60 ml). Spojené toluenové extrakty se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (120 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (16 ml). Sloučenina uvedená v názvu se vysráží v 22 g výtěžku. Po odpaření matečného louhu a po krystalizací z ethanolu (40 ml) se získá dalších 14,6 g sloučeniny uvedené v názvu.

B. (+) L-tartarát exo- a endo-6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (-) Ethyl (l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-yliden)kyanacetát (22g, 1 mol) se rozpustí v absolutním ethanolu. Přidá se palladium na aktivním uhlí (10 g, 5%) a směs se hydrogenuje vParrově třepačce při 1,406 kg/cm² po dobu 10 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří na konečný objem 400 ml. Tento roztok se přidá k roztoku sodíku (25,3 g, 1,1 mmol) v ethanolu (200 ml). Při 0-5 °C se přidá izoamylnitril (183,3 g, 1,56 mol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá 6 hodin. Reakční směs se ochladí na 4 °C a při této teplotě se nechá přes noc. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se toluen (300 ml) a směs se opět odpaří. Zbytek se rozpustí v DMF (300 ml) a při teplotě 0-5 °C se pomalu přidá ke směsi chloridu simého (466 g, 3,5 mmol) v DMF (140 ml). Teplota se během 3 hodin zvýší na 20 °C a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se opatrně voda (750 ml) a pH směsi se upraví přidáním roztoku hydroxidu sodného (36% NaOH) na hodnotu 4. Směs se filtruje při 70 °C, ochladí a alkalizuje hydroxidem sodným. Vodná fáze se extrahuje toluenem (900 ml + 400 ml). Organické fáze se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (670 ml) a přidá se (+) L-vinná kyselina (117 g, 0,8 mmol). Vysrážené krystaly se odfiltrují a získá se sloučenina uvedená v názvu v 270 g výtěžku.

C. Hydrochlorid exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-aza-bicyklo[3.2.1]oktanu a endo6-(3-chlor-l ,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-aza-bicyklo[3.2.1 Joktanu.

6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-aza-bicyklo[3.2.1]oktan (121 g, 0,6 mol) rozpuštěný v ethanolu se hydrogenuje při atmosférickém tlaku za přítomnosti Raneyova niklu (20 ml, 50%). Katalyzátor se odfiltruje a ethanol se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaluje z ethanolu (400 ml), přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu v 115,8 g výtěžku.

-10CZ 290639 B6

D. (+) L tartarát (+)(-)exo-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazoM-yl)-l-aza-bicyklo[3.2.ljoktanu

Vychází se ze směsi exo- a endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.ljoktanu popsaném v příkladu 8C, kde chlor byl nahrazen skupinou butylthio. Směs exo- a endo-6-(3butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.ljoktanu (10 g, 35 mmol) v poměru 1:9 se rozpustí v toluenu (40 ml) a zahřívá se pod zpětným chladičem s terc.butoxidem (0,5 g) po dobu 1 hodin. Toluenový roztok se promyje vodou (15 ml), suší a odpaří. Zbytek krystalizuje s (+) L-kyselinou vinnou a získá se opticky čistá sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 12,5 g. (Sloučenina 54). Teplota tání 128 až 129 °C.

Příklad 9

Za použití rozpuštěného exo- a endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.ljoktanu (příklad 8) získaného z rozpuštěného (-)-l-azabicyklo[3.2.1joktan-6-onu (příklad 6) nebo (+)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-onu se připraví následující Sloučeniny, přičemž se použití vhodné alkylhalogenidy a oddělení exo- a endo- sloučeniny se provede sloupcovou chromatografií:

(-) D-tartarát (-)-endo-(5S,6R)-6-(3-(4-trifluorbutylthio)-l ,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.ljoktanu (sloučenina 109) za použití 4,4,4-trifluorbromidu.

Teplota tání 94 až 96 °C.

(+) L-tartarát (+)-endo-(5R,6S)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1 joktanu (sloučenina 110) za použití 4,4,4-trifluorbutylbromidu.

Teplota tání 94 až 96 °C.

Hydrochlorid (+)-exo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropythio)-l,2,5-thiadiazol-A-yI)-l-azabicykIo[3.2.1 joktanu (sloučenina 114) za použití 3,3,3-trifluorpropylbromidu. Teplota tání 199 až 202 °C.

Oxalát (+)-exo-6-(3-(3-(2-thienyl)propylthio)-l, 2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2. ljoktanu (sloučenina 115) za použití 3-(2-thienyl)propylchloridu. Teplota tání 135 až 139 °C.

Oxalát (-)-exo-6-(3-(4,4,4-triofluorbutylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2. ljoktanu (sloučenina 116) za použití 4,4,4-trifluorbutylbromidu. Teplota tání 153 až 154 °C.

Hydrochloridu (+)-endo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.ljoktanu (sloučenina 117) za použití 3,3,3-trifluorpropylbromidu. Teplota tání 170 až 174 °C.

Oxalát (+)-exo-6-(3-(4-trifluormethylbenzylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.ljoktanu z 4-trifluormethyl-benzylchloridu (sloučenina 134). Teplota tání 172 až 174 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Azabicyklická sloučenina obecného vzorce I ve kterém

X je kyslík nebo síra,

R je -OR⁴, -SR⁴, -SOR⁴ nebo -SO2R⁴, kde R⁴ je přímý nebo rozvětvený C^-is alkyl, přímý nebo rozvětvený C2_₎₅ alkenyl, přímý nebo rozvětvený C₂_i₃ alkynyl, přičemž každý z nich je substituován jedním nebo více skupinami -CF₃, fenyl, nebo fenoxy, přičemž fenyl nebo fenoxy je substituován skupinou -CF₃ nebo-OCF₃, nebo R je -OR⁵Y nebo -SR⁵Y, kde R⁵ je přímý nebo rozvětvený C]_i₅ alkyl, přímý nebo rozvětvený C₂_]₃-akenyl, přímý rozvětvený C₂__!5 alkynyl a Y je 5 nebo 6 členná heterocyklická skupina, obsahující jeden až čtyři atomy N, O nebo S nebo jejich kombinaci, přičemž heterocyklická skupina je případně substituována na atomech uhlíku nebo dusíku přímým nebo rozvětveným Ci_6 alkylem, fenylem nebo benzylem nebo je heterocyklická skupina případně kondenzována s fenolovou skupinou; a G se vybere z jednoho z následujících azabicyklických kruhů nebo i

kde thiadiazolový nebo oxadiazolový kruh může být připojen na kterýkoli atom uhlíku azabicyklického kruhu; R¹ a R² mohou být přítomny v kterékoli poloze, včetně místa připojení thiadiazolového nebo oxadiazolového kruhu, a nezávisle jsou vodík, přímý nebo rozvětvený Ci_5 alkyl, přímý nebo rozvětvený C2_5 alkenyl, přímý nebo rozvětvený C2 3 alkylnyl, přímý nebo rozvětvená Cj_io alkoxyskupina, přímá nebo rozvětvený C]_5 alkyl substituovaný skupinou -OH, halogenem, -NH2 nebo karboxy; R³ je H, přímý nebo rozvětvený Ci_5 alkyl, přímý nebo rozvětvený C2.₃alkenyl, přímý nebo rozvětvený C₂_₅ alkynyl; n je 0, 1 nebo 2; m je 0, 1 nebo 2; p je 0, 1 nebo 2; q je 1 nebo 2 a........je jednoduchá nebo dvojná vazba, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Azabicyklická sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, která zahrnuje:

Exo-6-(3-(3-(2-thienyl)-l-propylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-[3.2.1]oktan; Endo-6-(3-{3-(2-thienyl)-l-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-[3.2.1]oktan;

Endo-6-(3-(4,4,4-triflurbutylthio)-l,2,5-thiadiazoM-yl)-[3.2.1]oktan; Endo-6-(3-(6,6,6-trifluor-l-hexylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-[3.2.1]oktan; (+)-Exo-6-(3-(4,4,4-trifluor-l-butylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-[3.2.1]oktan;

Endo-3-(3-(2-thienyl)propylthio-l ,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1 Jheptan;

-12CZ 290639 B6
3-(3-(3-(2-Thienyl)propylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl>-l-azabicyklo[2.2.2joktan; 3-(3-(3-(2-Thienyl)propoxy)-1.2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan; 3-(3-(N-(2-Ethylthio)ftalimid-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan; 3-(3-(2-( 1,3-Dioxolan-2-yl)ethylthio)-l ,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan; Exo-6-(3-(4-trifluormethoxybenzylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan; Exo-6-(3-(5,5,5-trifluorpentylthio)-l,2,5-thiadiazol^l-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan: Exo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan; Endo-6-(3-(4-trifluormethoxybenzylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1 joktan; (-)-Endo-(5S,6R)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan;

(+)—Endo—(5R,6S)—6—(3—(4,4,4—trifluorbutylthio)—1,2,5—thiadiazol—4—yl)—1—azabicyklo[3.2.1Joktan;

(+)-Exo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan; (+)-Exo-6-(3-(3-(2-thienyl)propylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1 joktan; (-)-Exo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-l ,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1 ]oktan; (+)-Endo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-l,2,5-thiadiazoM-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan; Exo-6-(3-(2-( 1,3-dioxolan-2-yl)ethylthio)-l ,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1 joktan; Exo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan; Endo-6-(3-(4-trifluormethylbenzylthio)-l, 2,5-thiadiazoM—yl)-l-azabicyklo[3.2.1 joktan; (+)-Exo-6-(3-(4-(trifluormethylbenzylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1 joktan; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje azabicyklickou sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 ve formě orální dávkové jednotky nebo parenterální dávkové jednotky.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedená dávková jednotka obsahuje 1 až 100 mg sloučeniny podle nároku 1.