JPH08507499A - 複素環式化合物及びその調製と使用 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、治療的に活性なアザ環式化合物、これを調製する方法及びこの化合物を含む薬学組成物に関する。新規な化合物は、哺乳動物の前脳及び海馬の認知機能の剌激薬として、特にアルツハイマー病の治療において有用である。本発明の新規化合物は下記式Ｉ（式中、Ｘは酸素又はイオウであり、Ｇは下記のアザ二環式環II又はIII（式中、チアジアゾール又はオキザジアゾール環はアザ二環式環のどのような炭素原子においても結合できる；Ｒ1およびＲ2はチアジアゾール又はオキサジアゾール環の結合点を含めていかなる位置でも存在し得る）を有する複素環式化合物である：
Description
【発明の詳細な説明】
複素環式化合物及びその調製と使用
本発明は、治療的に活性なアザ環式化合物、これを調製する方法及びこの化合
物を含む薬学組成物に関する。
新規な化合物は、哺乳動物の前脳及び海馬の認知機能の刺激薬として、特にア
ルツハイマー病の治療において有用である。
西欧世界における全般的に改善された保健情勢のため、現在、過去に比べて高
齢に関連する疾病がはるかに一般的になっており、将来においてはさらに一層一
般的なものとなる可能性が高い。
高齢に関連する症状の１つは、認知機能の減退である。この症状は、アルツハ
イマー病として知られている病態生理学的疾患において特に顕著である。この病
気は、無名質の一部である基底核内のムスカリン性コリン作動性神経細胞の最高
90％の変性と組合わされており、これを原因としている可能性が最も高い。これ
らの神経単位は、前前頭皮質及び海馬に対し突出し、前脳ならびに海馬の認知機
能、すなわち学習、連想、整理統合、及び認識に対して全体的刺激効果をもつ。
コリン作動性神経細胞が変性するもののそのとき前脳及び海馬内のシナプス後
部ムスカリン性受容体がなおも存在するというのがアルツハイマー病の特徴であ
る。従って、アルツハイマー病の治療及び高齢者の認知機能の改善においてはム
スカリン性コリン作動性アゴニストが有用である。
アレコリン（メチル１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボキシレート）がこのようなコリン作動性アゴニストであることは、周知
のことである。
しかしながら、アレコリンは非常に短かい生物学的半減期及び中枢ムスカリン
性効果と末梢ムスカリン性効果の間の小さい分離しか有していない。その上、ア
レコリンは、かなり有毒な化合物である。
EP-A-0307142は、環状炭素原子の１つの上で非芳香族アザ環式又はアザ二環式
環系統によって置換されもう１つの環状炭素原子上で低い親油性をもつ置換基又
は炭化水素置換体で置換され、しかもムスカリン性アゴニストであり従って神経
学的疾患及び精神病及び重症の疼痛性状態の治療において有用である１クラスの
チアシアゾールを開示している。
本発明の目的は、新しいムスカリン性コリン作動性化合物を提供することにあ
る。
本発明の新規化合物は次式Ｉ：
（式中、Ｘは酸素又は硫黄であり；
Ｒは水素、アミノ、ハロゲン，−CHO，−NO2，−OR4，−SR4，−SOR4，−SO2R4
，Ｃ3-7−シクロアルキル，Ｃ4-8−（シクロアルキルアルキル），−Ｚ−Ｃ3-7
−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4-8−（シクロアルキルアルキル）であり、こ
こにおいてＲ4は直鎮又は分枝Ｃ1-15−アルキル、直鎮又は分枝Ｃ2-15アルケニ
ル、直鎖又は分技Ｃ2-15アルキニルであり、これらの各々は所望により１種又は
それ以上のハロゲン、−CF3，−CN，−OH、フェニル又はフェノキシ（ここにお
いてフェニル又はフェノキシは所望によりハ
ロゲン、−CF3，−CN，Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、−OCF3，−CONH2
又は−CSNH2で置換される）で置換されるか；又はＲはフェニル又はベンジルオ
キシカルボニルであり、これらの各々は所望によりハロゲン、−CN，Ｃ1-4−ア
ルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、−OCF3，−CONH2又は−CSNH2で置換されるか；又
はＲは−OR5Y，−SR5Y，−OR5ZY，−Ｏ−Ｒ4−Ｚ−Ｒ5又は−Ｓ−Ｒ4−Ｚ−Ｒ5
（ここにおいてＺは酸素又は硫黄であり、Ｒ5は直鎖又は分枝Ｃ1-15アルキル、
直鎖又は分枝Ｃ2-15アルケニル、直鎖又は分技Ｃ2-15アルキニルであり、そして
Ｙは１〜４個のＮ，Ｏ又はＳ原子又はそれらの組合せを含有する５員又は６員の
複素環式基であり、この複素環式基は炭素又は窒素原子において直鎖又は分枝Ｃ1-6
アルキル、フェニル又はベンジルで所望により置換されるか、又は該複素環
式基は所望によりフェニル基と縮合する；そして
Ｇは次のアザ二環式環：
（ここにおいてチアジアゾール又はオキサジアゾール環は、アザ二環式環のどの
ような炭素原子においても結合され得る；Ｒ1およびＲ2はチアジアゾール又はオ
キサジアゾールの結合点を含めて、どのような位置においても存在してもよく、
そして独立に水素、直鎖又は分技Ｃ1-15−アルキル、直鎖又は分枝Ｃ2-5−アル
ケニル、直鎖又は分枝Ｃ2-5−アルキニル、直鎖又は分技Ｃ1-10−アルコキシ、
−OHで置換された直鎖又は分技Ｃ1-5−アルキル、−OH，ハロゲ
ン、−NH2又はカルボキシであり；Ｒ3はＨ、直鎖又は分枝Ｃ1-5−アルキル、直
鎖又は分枝Ｃ2-5−アルケニル又は直鎖又は分枝Ｃ2-5−アルキニルであり；ｎは
０，１又は２であり；ｍは０，１又
重結合である）
の１つから選ばれる）
で表わされる複素環式化合物又はその医薬として許容し得る塩である。
かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、しゅう酸塩といっ
た無機及び有機酸付加塩、又は類似の薬学的に受容可能な無機又は有機酸付加塩
が含まれる。
本発明の化合物は同様に、鎮痛作用物質としても有用であり、従って重症の疼
痛性状態の治療において有用である。
さらに、本発明の化合物は、緑内障の治療においても有用である。
本発明は又前記化合物の製造方法に関し、この方法は、
ａ）次式II：
（式中、Ｇは先に定義した意味を有し、
又はＯ−アルキルである）
で表わされる化合物をS2Cl2と反応させ次式III：
（式中、Ｇは先に正義した意味を有する）
で表わされる化合物を得、引き続きClを適当な求核剤で置換して式Ｉ（式中、
ＸはＳである）の化合物を得るか、
ｂ）次式IV：
（式中、Ｇは先に定義した意味でありそしてＲ7はアルキル、アミノ、ハロゲ
ン、アルコキシ又はアルキルチオである）
で表わされる化合物を脱水し、次式Ｖ：
（式中、ＧおよびＲ7は先に定義した意味を有する）
で表わされる化合物を形成するか、又は
ｃ）式Ｖ中のＲ7がアミノであるとき、アノミ基は公知方法によりクロロにより
置換でき、次いで引き続きClを適当な求核剤で置換して式Ｉ（式中、Ｘは０であ
る）の化合物を得るか、又は
ｄ）次式VI：
（式中、Ｇ，Ｒ4およびＸは先に定義した意味を有する）
で表わされる化合物を標準的手順により酸化し、次式VII：
で表わされる化合物を形成し、次いで引き続き−SO2R4を適当な求核剤で置換
して式Ｉの化合物を形成することを含んでなる。
本発明が、構造式Ｉの化合物の立体異性体形態ならびにラセミ化合物の各々に
拡大されるということを理解すべきである。
本発明の化合物の薬学的特性は、3Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ（3Ｈ−Ｏxo）の
特異的結合を阻害するその能力を決定することによって例示することができる。
Birdsdall N.J.M.，Hulme E.C.及びBurgen A.S.V．（1980）。「ラットの脳の異
なる領域内のムスカリン性受容体の特徴」、Proc．Roy．Soc．London（シリーズ
Ｂ）207，1。
3Ｈ−ＯxoはCNS内で（好ましくは受容体のアゴニストドメインで）ムスカリン
性受容体を標識付けする。３つの異なる部位が3Ｈ−Ｏxoにより標識付けされる
。これらの部位はそれぞれ１，８，20及び3000nMの親和性をもつ、この実験条件
を使用すると、高い及び中程度の親和性部位のみが決定される。
3Ｈ−Ｏxo結合に対する化合物の阻害効果は、ムスカリン性アセチルコリン受
容体に対する親和性を反映している。
全ての調製は、相反する指示のないかぎり０〜４℃で行なわれる。雄のウィス
ターラット（150〜250ｇ）からの新鮮な皮質（0.1〜１ｇ）をUltra-Turraxホモ
ジナイザを用いてpH7.4の10mlの20mM Hepes内で５〜10分間均質化させる。ホモ
ジナイザを10mlの緩衝液で洗い流し、組合せた懸濁液を40000×ｇで15分間遠心
分離させる。緩衝液を用いてペレットを３回洗浄する。各段階において、前の通
り２×10mlの緩衝液中でペレットを均質化し40,000×ｇで10分間遠心分離させる
。
最終ペレットをpH7.4の20mnのHepes（もとの組織１ｇあたり１00ml）中で均質
化し、結合検定のために使用する。0.5mlのアリコートを付加し、25μｌの試験
溶液及び25μｌの3Ｈ−オキソトレモリン（1.0nM、最終濃度）を混合し、250℃
で30分間インキュベートする。試験物質としてアレコリン（１μｇ／ml、最終濃
度）を用いて非特異的結合を３回で決定する。インキュベーションの後、試料に
５mlの氷のように冷たい緩衝液を加え、試料を吸引しながらWhatman GF／Cグラ
スファイバーフィルター上に直接注ぎ入れ、直ちに５mlの氷冷緩衝液で２回洗う
。フィルター上の放射能の量は、従来の液体シンチレーション計数によって決定
される。特異的結合は、合計結合から非特異的結合を差し引いたものである。
試験物質は、2.2mg／mlの濃度で10mlの水中で溶解させられる（必要とあらば
、５分未満の間蒸気浴上で加熱させる）。IC50の計算の前に、特異的結合の25〜
75％阻害が得られなくてはならない。
IC50として試験値が与えられることになる（これは、3Ｈ−Ｏxoの特異的結合
を50％阻害する試験物質の濃度（ng／ml）である）。
なお式中、Ｃoは対照検定における特異的結合であり、Ｃxは試験的検定におけ
る特異的結合である（計算には通常の質量作用速度論が仮定される）。
本発明のいくつかの化合物をテストすることによって得られた試験結果が下表
１に示されている。
本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体又は希釈剤と合わせて、又は望
まれる場合には、その薬学的に受容可能な酸付加塩の形で、薬学組成物又はその
単位用量の形にされてよく、かかる形態で、全く経口使用のためである錠剤又は
充てんカプセルといった固体又は溶液、懸濁液、乳剤、エリキシル剤又はこれら
が充てんされたカプセルといった液体として、直腸投与のための座薬の形で又は
非経口使用（皮下投与を含む）のための無菌注入溶液の形で利用することができ
る。このような薬学組成物及びその単位用量形態は、付加的な有効化合物又は有
効成分を含む又は含まない従来の比率での従来の成分を含んでいてよく、かかる
単位用量形態は利用されるべき意図された一日用量範囲と釣り合った適当なあら
ゆる有効なムスカリン性コリン作動性アゴニスト量の有効成分を含むことができ
る。従って10ミリグラムの有効成分、さらに広義には１〜100ミリグラムの有効
成分を一個あたり含んでいる錠剤が、適切な代表的単位用量形態である。
本発明の化合物はかくして従来のガレン製薬法に従って、例えばヒトを含む哺
乳動物に対し経口及び非経口投与するための薬学調製物の製剤のために使用する
ことができる。
従来の賦形剤は、活性化合物と有害な形で反応しない非経口又は腸内投与に適
した薬学的に受容可能な有機又は無機担体物質である。
かかる担体の例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール
、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセ
リド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及び
ポリビニルピロリドンなどがある。
薬学調製物を殺菌、望ましい場合には、補助作用物資、乳化剤、浸透圧に影響
を及ぼすための塩、緩衝液及び／又は着色物質など、活性化合物と有害な形で反
応しない物質と混合させることができる。
非経口投与のために特に適しているのは、注入できる溶液又は懸濁液、好まし
くは、ポリヒドロキシル化されたヒマシ油の中に溶解した活性化合物を含む水溶
液である。アンプルが、便利な単位用量形態である。好ましくはラクトース及び
／又はコーンスターチ及び／又はジャガイモでんぷんを担体として、タルク及び
／又は炭水化物担体又は結合剤を有する錠剤、糖剤が、経口投与に特に適してい
る。甘味をつけたビヒクルを利用できる場合には、シロップ、エリキシル剤など
を使用することができる。
一般に、本発明の化合物は、単位用量あたり薬学的に受容可能な担体中で１〜
100mgを含む単位形態にて、分配される。
本発明に従った化合物の用量は、薬物としてヒトなどの患者に投与する場合１
日あたり１〜100mg好ましくは10〜70mg／日である。
従来の錠剤製造方法によって調製できる標準的錠剤は、次のものを含む：
活性化合物 5.0mg
Lactosum 67.8mg Ph.Eur
Avicel（商標） 31.4mg
Amberlite （商標） 1.0mg
Magnesii stearas 0.25mg Ph.Eur
高いムスカリン性コリン作動性受容体アゴニスト活性のため、本発明の化合物
は、前脳及び海馬の認知機能を刺激するのに有効な量で投与された場合、哺乳動
物の脳の認知機能の低下に関連する症状の治療においてきわめて有用である。本
発明の化合物の重要な刺激活性には、病態生理学的疾患、アルツハイマー病なら
びに脳の機能の正常な変性に対する両方の活性が含まれる。従って本発明の化合
物は、望まれる場合には、通常は薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と合わせて
、同時に又はこれと共にその薬学的に受容可能な酸付加塩（例えば、いずれの場
合でも酸と合わせて溶解状態にある遊離基の乾燥に至るまでの蒸発などといった
通常の又は従来の要領で調製された臭化水素酸塩、塩酸塩又は硫酸塩）の形で、
特にそして好ましくはその薬学組成物の形で、前脳及び海馬の認知機能の剌激を
必要としている、ヒトを含む生きた動物の体といった対象に対して、経口、直腸
又は非経口（皮下を含む）投与のいずれによってであれ、有効な前脳及び海馬刺
激量で、又いずれの場合でもそのムスカリン性コリン作動性受容体のアゴニスト
活性により哺乳動物の認知機能を改善するのに有効である量で、投与することが
できる。適切な用量範囲は、通常、正確な投与様式、投与形態、投与が向けられ
る適応症、関与する対象及びその体重、そして担当医又は獣医の好み及び経験に
応じて、一日あたり１〜100ミリグラム、10〜100ミリグラム、特に30〜70ミリグ
ラムである。
ここで以下の例を参考にしながら、本発明について詳しく記述していく。
例１
エキソ−３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン オキサレート
DMF（20ml）に溶解したエキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（215mg，1.0mmol
）の溶液に、硫化水素ナトリウム一水塩（230mg，3.0mmol）を加える。反応混合
物を室温で１時間撹拌する。炭酸カリウム（1.38ｇ，10mmol）およびヨウ化メチ
ル（0.42ｇ，３mmol）を加え次いで混合物を室温で0.5時間撹拌する。１Ｎの塩
酸溶液（100ml）を加え次いでエーテルで抽出する（２×50ml）。水性溶液を28
％NH3溶液で塩基性にし次いでエーテルで抽出する（３×75ml）。一緒にしたエ
ーテル相を乾燥し次いで蒸発させる。残留物をアセトンからオキサレート塩とし
て収率180mgで結晶化させる（化合物１）。m.p．（融点）133−129℃。
例２
ヨウ化エチルを用い、次の化合物を例１に記載した方法と正しく同様の方法で
製造した：
ヨウ化エチルおよびエキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンからエキソ−３−（３
−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔
２．２．１〕ヘプタン オキサレート（化合物２）。m.p．156−157℃。
エキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−トリアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンおよび４−シアノベンゼンクロリドからエキ
ソ−３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン オキサレート（化合物３）
。m.p．200−
201℃。
例３
エンド３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンおよび適当なアルキルハロゲン化物を用い、
例１で記載した方法と正しく同様の方法で次の化合物を得た。
２−フェノキシエチルブロミドおよびエンド３−（３−クロロ−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンから、
エンド−３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン オキサレート（化
合物４）。m.p．127−130℃。
１−クロロ−３−（２−チエニル）プロパンおよびエンド３−（３−クロロ−
１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プタンから、エンド−３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン オキ
サレート（化合物５）。m.p．123−126℃。
１−クロロ−２−（フェニルチオ）エタンおよびエンド３−（３−クロロ−１
，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タンから、エンド−３−（３−（２−フェノキシチオ）−エチルチオ１，２，５
−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン オ
キサレート（化合物６）。m.p．143−145℃。
４−シアノベンジルクロリドおよびエンド３−（３−クロロ−１，２，５−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンから、エ
ンド−３−（３−（４−シアノベンジル
チオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２
．１〕ヘプタン オキサレート（化合物７）。m.p．165−167℃。
例４
エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート
DMF（20ml）に溶解したエキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕ヘプタン（229mg，1.0mmol
）の溶液に、硫化水素ナトリウム一水塩（230mg，3.0mmol）を加える。反応混合
物を室温で１時間撹拌する。炭酸カリウム（1.38ｇ，10mmol）およびヨウ化メチ
ル（0.42g，３mmol）を加え次いで混合物を室温で１時間撹拌する。１Ｎの塩酸
溶液（100ml）を加え次いでエーテルで抽出する（２×50ml）。水性溶液を28％N
H3溶液で塩基性にし次いでエーテルで抽出する（３×75ml）。一緒にしたエーテ
ル相を乾燥し次いで蒸発させる。残留物をアセトンからオキサレート塩として収
率200mgで結晶化させる（化合物８）。m.p．141−142℃。
例５
アルキルハロゲン化物を用い、次の化合物を例１に記載した方法と正しく同様
の方法で製造した：
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび１−ブロモヘプタンからエキソ−６
−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物９）。m.p．111−112℃
。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび１−ブロモ−４−メチ
ルペンタンからエキソ−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（
化合物10）。m.p．128−130℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび１−ブロモ−３−メチルブタンから
エキソ−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物11）。m.
p．130−132℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび１−ブロモ−４−シアノブタンから
エキソ−６−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物12）。
m.p．148−150℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよびクロロアセトニトリルからエキソ−
６−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物13）。m.p．141−
142℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび１−ブロモ−２−シアノエタンから
エキソ−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物
14）。m.p．1
51−152℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび１−ブロモ−３−シアノプロパンか
らエキソ−６−（３−シアノプロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物15）
。m.p．114−115℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２．５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび４−シアノベンジルクロリドからエ
キソ−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物
16）。m.p．198−199℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび１−ブロモ−３−フェニルプロパン
からエキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート
（化合物17）。m.p．149−150℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび１−ブロモ−２−フェノキシエタン
からエキソ−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート
（化合物18）。m.p．137−144℃。
エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよびベンジル
クロリドからエキソ−６−（３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物
19）。m.p．153−155℃。
例６
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンを適当なアルキルハロゲン化物と反応させ
ることにより例４で記載した方法と正しく同様の方法で次の化合物を製造した：
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび１−ブロモ−２−フェノキシエタン
からエンド−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート
（化合物20）。m.p．150−155℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよびヨウ化メチルからエンド−６−（３
−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔
３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物21）。m.p．150−151℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび１−ブロモ−３−メチルブタンから
エンド−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物22）。m.
p．118−120℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび１−ブロ
モ−４−メチルペンタンからエンド−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５
−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オ
キサレート（化合物23）。m.p．110−112℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよびベンジルクロリドからエンド−６−
（３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物24）。m.p．110−112℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよびクロロアセトニトリルからエンド−
６−（３−シアノメチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物25）。m.p．158
−159℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび１−ブロモ−２−シアノエタンから
エンド−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物
26）。m.p．160−161℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび１−ブロモ−３−シアノプロパンか
らエンド−６−（３−（２−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化
合物27）。m.p．119−120℃。
エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよび１−ブロモ−４−シア
ノブタンからエンド−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チア
ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレ
ート（化合物28）。m.p．150−151℃。
例７
４−クロロ−３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート
ｎ−ブタノール（10ml）に溶解したナトリウム（0.23ｇ，10mmol）の溶液に、
４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１
−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン（PCT／DK91／00236）（0.274ｇ
，１mmol）を加えた。反応混合物を60℃で４時間加熱した。水（100ml）を加え
次いで水相をエーテルで抽出した（３×50ml）。一緒にしたエーテル抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥し次いで蒸発させた。残留物をアセトン／エーテルから結
晶化し表題化合物を収率200mgで得た（化合物29）。m.p．104−107℃。
例８
４−クロロ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン塩酸塩
例７で記載した如く、４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンを１−ヘ
キサノールと反応させることにより化合物を製造した。遊離塩基はエーテルから
塩酸塩として晶出した（化合物30）。m.p．100−101℃。
例９
３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン オキサレート
無水エタノール（20ml）に溶解した４−クロロ−３−（３−ブトキシ−１，２
，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１〕ノン−３
−エン（0.63ｇ，2.0mmol）の溶液に、トリエチルアミン（３ml）およびギ酸（
１ml）を加えた。反応混合物を窒素下で80℃に加熱した。この温度で炭素に担持
せしめたパラジウム（0.5ｇ，５％）を一度に加えた。15分後、炭素に担持せし
めたパラジウム（0.25ｇ，５％）のもう一つの部分を加えた。パラジ、クムに担
持せしめたパラジウムの最後の添加を２回くりかえした。冷却後、反応混合物を
濾過し次いで蒸発させた。残留物を炭酸カリウムで塩基性にした水に溶解し次い
でエーテルで抽出した（３×75ml）。エーテル抽出物を乾燥し次いで蒸発させた
。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2／MeOH（９：１））
により精製し、80mgの遊離塩基を得た。表題化合物をアセトン／エーテルからシ
ュウ酸を用い収率80mgで晶出させた（化合物31）。m.p．150−151℃。
例10
例９で記載した方法と正しく同様の方法で以下の化合物を製造した。
４−クロロ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンから３−（３−メトキシ−１
，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン
−３−エン オキサレート（化合物32）。m.p．200−201℃。
４−クロロ−３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンから３−（３
−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔
３．３．１］ノン−３−エン オキサレート（化合物33）。m.p．166−167℃。
４−クロロ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンから３−（３−ヘキシ
ルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−３−エンオキサレート（化合物34）。m.p．100−101℃。
例11
３−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン フマレート
DMF（20ml）に溶解した３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（PCT／DK91／00236）（42
0mg，1.83mmol）、硫化水素ナトリウム一水塩（245mg，3.70mmol）および炭酸カ
リウム（780mg，5.64mmol）を、室温で２時間撹拌した。DMF（５ml）に溶解した
１−ブロモ−３−メチルブタン（420mg，2.75mmol）の溶液を加え、次いで反応
混合物を室温で３時間撹拌した。水（20ml）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出
した（３×100ml）。一緒にした抽出液をブラインで洗い、乾燥し（MgSO4）、濾
過し次いで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2：
MeOH：NH4OH(８：２：0.5％)）により精製し目的生成物の遊離塩基を収率400mg
で得た。イソプロパノール／エーテルからフマル酸を用い残留物を晶出し、表題
化合物を収率370mgで得た（化合物35）。m.p．130−132℃。
１−ブロモ−３−メチルブタンの代わりに示したアルキルハロゲン化物を用い
前記の如き方法で次の化合物を製造した：
２−ブロモブタンを用い、３−（３−１−メチルプロピルチオ）−１，２，５
−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン フ
マレート（化合物36）。
１−ブロモ−２−メチルプロビルを用い、３−（３−イソブチルチオ−１，２
，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
フマレート（化合物37）。
β−ブロモフェネトールを用い、３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−
１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン（化合物38）。m.p．135−137℃。
クロロアセトニトリルを用い、３−（３−シアノメチルチオ）−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン オキ
サレート（化合物39）m.p．188−189℃。
１−クロロ−３−（２−チエニル）プロパンを用い、３−（３−（３−（２−
チエニル）プロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン フマレート（化合物40）。m.p．134−136
℃。
１−ブロモ−４−クロロブタンを用い、３−（３−（４−クロロブチルチオ）
−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン（化合物41）。
ブロモメタンを用い、３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン オキサレート（化合物
42）。m.p．185−187℃。
Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミドを用い、３−（３−（Ｎ−（２−エチ
ルチオ）フタルイミド）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン オキ
サレート（化合物43）。m.p．160−161℃。
２−メトキシエチルブロミドを用い、３−（３−（２−メトキシエチルチオ）
−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン オキサレート（化合物44）。m.p．124−125℃。
２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エチルブロミドを用い、３−（３−
（２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エチルチオ）−１，２，５−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン オキサレー
ト（化合物45）。m.p．151−153℃。
４−（クロロメチル）ピリジンを用い、３−（３−（４−ピリジルメチルチオ
−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン オキサレート（化合物46）。m.p．155−157℃。
シクロプロピルメチルブロミドを用い、３−（３−シクロプロピルメチルチオ
−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン（化合物47）。m.p．217−218℃。
４−フルオロベンジルブロミドを用い、３−（４−フルオロベンジルチオ−１
，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン オキサレート（化合物48）。
例12
３−（３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）ブチルチオ−１，２，
５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ−〔２．２．２〕オクタン
オキサレート
DMF（50ml）に溶解した３−（３−（４−クロロブチルチオ）−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン（化合物41）（3.0ｇ，9.5mmol）、炭酸カリウム（10ｇ，72mm
ol）および１−メチル−５−メルカプトテトラゾール（5.0ｇ，43mmol）の溶液
を室温で３日間撹拌した。１Ｎの塩酸を反応物に加え次いで混合物をエーテルで
抽出する。エーテル相をすてる。反応混合物を４Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性に
し次いでエーテルで抽出した（３×150ml）。一緒にしたエーテル相を乾燥し（M
gSO4）次いで蒸発させる。残留物をアセトンからシュウ酸を用いて晶出させ収率
420mgで表題化合物を得る（化合物49）。m.p.78−80℃。
１−メチル−５−メルカプトテトラゾールの代りに示されるメルカプト誘導体
を用い上記と同様にして次の化合物を得る：
２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールを用い、３−（３
−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオ）ブチルチオ−１
，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン オキサレート（化合物50）。m.p．104−105℃。
２−メルカプトベンゾニトリルを用い、３−（３−（４−（２−ベンゾチアゾ
リル）チオ）ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン オキサレート（化合物51）。m.p.51−53℃。
例13
３−（３−（４−エチルベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン オキサレート
乾燥DMF（20ml）に溶解した４−エチルベンジルアルコール（1.63ｇ，12mmol
）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散液）（50mg，12mmol）を０℃
で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでTHFに溶解した３−（３−クロロ
−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（920mg，４mmol）を滴
下した。反応混合物を３時間撹拌した。１Ｎの塩酸を反応混合物に加え次いでエ
ーテルで抽出した。エーテル相をすてた。反応混合物を４Ｎ水酸化ナトリウムで
塩基性にし次いでエーテルで抽出した（３×200ml）。一緒にしたエーテル相を
乾燥しそして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2
：MeOH：NH4OH(８：２：0.5％)）により精製した。アセトンからシュウ酸を用い
晶出し、収率180mgで表題化合物を得た（化合物52）。m.p．100−102℃。
例14
４−エチルベンジルアルコールの代わりに３−（２−チエニル）−１−プロパ
ノールを用い例13に準じ次の化合物を得た：
３−（３−（３−（２−チエニル）プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン フマレート（化合
物53）。m.p．117−121℃。
例15
（＋）−エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレート
エタノールおよび酢酸エチルの１：１混合物（2.165ｌ，50ml／ｇ）に溶解し
た（±）エキソ６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（PCT／DK91／00236）（28.3ｇ，
0.lmol）の溶液に、（＋）Ｌ−酒石酸（15.0ｇ，0.1mol）を加え、次いで混合物
を透明な溶液が得られるまで加熱した。４℃で一夜冷却後、沈殿した結晶を濾過
し（−）エキソ６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−
タルトレートに冨む19.5ｇの粗製物質を得た。母液を減圧下で蒸発させ、（＋）
エキソ６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレートに冨む23.8ｇの粗
製物質を得た。この物質をエタノール／酢酸エチルの１：１混合物（1.19ｌ，50
ml／ｇ）に溶解し次いで加熱還流した。４℃で一夜冷却後、沈殿した結晶を濾別
した。母液を蒸発させ次いでエタノール／酢酸エチル混合物（50ml／ｇ）から再
結晶した。最後に表題化合物をエタノール／酢酸エチル溶剤混合物（50ml／ｇ）
から収率4.97ｇで晶出した。m.p．128−1299℃。〔α〕D＝＋28.9゜（遊離塩基
、MeOH）。
例16
（−）−エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（−）Ｄ−タルトレート
（−）Ｄ−酒石酸を用い、例15で記載した方法と正しく同様の方法でこの化合
物を得た（化合物55）。m.p．128−130℃。〔α〕D＝−27.5゜（遊離塩基、MeOH
）。
例17
（＋）−エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレート
水／エタノール（20：80，180ml）に溶解した（±）−エンド−６−（３−プ
ロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクタン（PCT／DK91／00236）（4.50ｇ，17.6mmol）の溶液に、（＋
）Ｌ−酒石酸（2.64ｇ，17.6mmol）を加えた。エーテル（90ml）を加え、次いで
混合物を４℃で一夜冷却した。沈殿した結晶を濾過して集めた。エタノール／水
／エ
ーテル（10：40：50）から２回再結晶し収率1.5ｇで表題化合物を得た（化合物5
6）。m.p．163−165℃。〔α〕D＝＋4.4゜（遊離塩基、MeOH）。
例18
（−）−エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（−）Ｄ−タルトレート
（−）Ｄ−酒石酸を用い例17と正しく同様の方法で化合物を得た（化合物57）
。m.p．164−165℃。〔α〕D＝−42゜（遊離塩基、MeOH）。
例19
エキソ−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート
H2O（20ml＋９mlの１Ｎ HCl）に溶解したエキソ６−（３−ブチルチオ−１，
２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ン（PCT／DK91／00236）（2.5ｇ，0.0088mol）の酸性溶液を、水（40ml）中のオ
キソン（８ｇ，0.13ml）を滴下しながら氷水浴中で冷却した。冷却を除去し次い
で一夜撹拌後反応物を再たび冷却し次いでpHを９に調整した。混合物をCHCl3で
抽出し（３×30ml）、抽出液を乾燥し、そして溶剤を蒸発させた。残留物をEtOA
c（100ml）中に懸濁させそして飽和水性K2CO3（15ml）、ブライトで抽出し、溶
剤を乾燥させそして蒸発させ黄色オイル（2.6ｇ）を得た。EtOAcからオキサレー
ト塩が晶出した。m.p．107−108℃（化合物58）。
分析 C13H21，N3O2S2−C2H2O4，Ｃ，Ｈ，Ｎ；
理論値 Ｃ，44.43； Ｈ，5.72；Ｎ，10.36
実測値 Ｃ，44.67； Ｈ，5.70；Ｎ，10.38。
エキソ−６−（３−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオ
キシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクタン オキサレート
THF（15ml）に懸濁させたNaH（0.11ｇ油中60％NaH，0.0028mol）の懸濁液を、
２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタノール（0.56ｇ，0.0074mol
）を滴下しながら11℃に冷却した。ガス発生が中止した後、THF（25ml）に溶解
した化合物58（0.8ｇ，0.00254mol）の遊離塩基の溶液を加え、次いで反応物を3
5−45℃に1.25時間加温し、引き続き室温で一夜撹拌し次いで４時間加熱還流し
た。前記の如く調製したナトリウムヘプタフルオロブトキシド（0.0028mol）の
別の溶液を加え次いで溶液を１時間加熱還流した。反応物をH2O（10ml）で処理
し、エーテルで希釈し、次いで１Ｎ HCl（２×10ml）で抽出した。酸性抽出液を
塩基性にし次いでEtOAcで抽出した（３×25ml）。有機抽出液を乾燥し、溶剤を
蒸発させそして残留物をラジカルクロマトグラフィー（2.5％EtOH−0.25NH4OH−
CHCl3）により精製し黄色オイル（0.48ｇ）を得た。EtOAcからオキサレート塩を
晶出させ白色固体を得た（化合物59）。m.p．115−116℃。
分析 C13H14F7N3OS−C2H2O4，Ｃ，Ｈ，Ｎ；
理論値 Ｃ，37.27； Ｈ，3.34；Ｎ，8.69；
実測値 Ｃ，37.55； Ｈ，3.49；Ｎ，8．80。
２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタノールの代りに示したアル
コールを用い前記の方法により次の化合物を得た。
メタノールを用い、エキソ−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート、（化合
物60）。m.p．143−145℃。
エタノールを用い、エキソー（３−エトキシ−１，２，５−チア
ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン オキサレ
ート、（化合物61）。m.p.90−92℃
プロパノールを用い、エキソー（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート、（
化合物62）。m.p．152−154℃。
ブタノールを用い、エキソ−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート、（化合
物63）。
ペンタノールを用い、エキソー（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート
、（化合物64）。m.p．109−110℃。
ヘキサノールを用い、エキソ−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート
、（化合物65）。m.p．109−111℃。
イソヘキサノールを用い、エキソ−（３−イソヘキシルオキシ−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン ジオ
キサレート、（化合物66）。m.p.94−96℃。
ブチン−１−オールを用い、エキソ−（３−（２−ブチニルオキシ）−１，２
，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
オキサレート、（化合物67）。m.p．119−121℃。
例20
エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）−１，２，
５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１〕−オクタン
オキサレート
DMF（10ml）に溶解した６−（３−クロロ−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１］オクタン（エキソ−およ
びエンド異性体の混合物(200mg，0.9mmol)）の溶液を５℃に冷却し、しかる後炭
酸カリウム（180mg，1.3mmol）および硫化水素ナトリウム一水和物（71mg，1.0m
mol）を反応物に加えた。１時間撹拌し次いで炭酸カリウム（120mg，0.9mmol）
およびDMF（５ml）に溶解した３−（２−チエニル）−１−クロロプロパン（154
mg，1.0mmol）の溶液を反応物に加え次いで室温で１時間撹拌した。反応を水で
急冷し次いで酢酸エチルで抽出した（３×75ml）。有機相をNaCl／Na2SO4で乾燥
し、次いで蒸発させた。残留物を１％NH4OH／CHCl3中10％EtOHで溶出させるラジ
カルクロマトグラフィーにより精製した。エキソ−異性体を単離し次いでオキサ
レート塩として収率29mgで表題化合物を得た（化合物68）。m.p．157−160℃。
適当な出発物質を用い正しく同様の方法により次の化合物を精製した：
４−フルオロベンジルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（４−フルオロベ
ンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔
３．２．１〕オクタン（化合物69）。m.p．152.5−153.5℃。
４−クロロベンジルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（４−クロロベンジ
ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン オキサレート（化合物70）。m.p．168−170℃。
４−メチルベンジルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（４−メチルベンジ
ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン オキサレート（化合物71）。m.p．176.5−178℃。
４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用い、エキソ−６
−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（化合物72）。m.
p．175−176.5℃。
４−チオカルバミルベンジルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（４−チオ
カルバミルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物73）。m.p．125℃（
分解）。
４−メチルスルホニルベンジルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（４−メ
チルスルホニルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物74）。m.p．125
℃（分解）。
５，５，５−トリフルオロペンチルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（５
，５，５−トリフルオロペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（化合物75）。m.p．125−127
℃。
３，３，３−トリフルオロプロピルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（３
，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物76）。
m.p.93−96℃。
エンド−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）−１，２，
５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクタン
オキサレート
エンド−異性体を、前記残留物からエキソ−異性体に対して記載した如く単離
した（化合物77）。ｍ.p．125−128℃。
３−（２−チエニル）−１−クロロプロパンの代わりに４，４，４−トリフル
オロ−１−ブロモブタンを用い前記と同様の方法でエンド−６−（３−（４，４
，４−トリフルオロブチルチオ）−１，
２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ン オキサレート（化合物78）を合成した。m.p.75−78℃。
３−（２−チエニル）−１−クロロプロパンの代わりに６，６，６−トリフル
オロ−１−ブロモヘキサンを用い前記と同様の方法でエンド−６−（３−（６，
６，６−トリフルオロ−１−ヘキシルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物78
）を合成した。m.p．130−133℃。
４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用い、エンド−６−（３−（４
−トリフルオロメトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物80）。
m.p．150−152.5℃。
４−メチルベンジルブロミドを用い、エンド−６−（３−（４−メチルベンジ
ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン オキサレート（化合物81）。m.p．158−161℃。
４−フルオロベンジルブロミドを用い、エンド−６−（３−（４−フルオロベ
ンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔
３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物82）。m.p．200−201℃。
シクロプロピルブロミドから、エキソ−６−（３−シクロプロピルメチルチオ
）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクタン オキサレート（化合物83）。m.p．200−201℃。
１−ブロモ−２−（ジオキサラニル）エタンから、エキソ−６−（３−（１，
３−ジオキサラン−２−イル）−１，２，５−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレー
ト（化合物84）。m.p．147−149℃。
メトキシベンジルクロリドから、エキソ−６−（３−（４−メトキシベンジル
チオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクタン オキサレート（化合物85）。m.p．170−171℃。
１−ブロモ−２−メトキシエタンから、エキソ−６−（３−（２−メトキシエ
チルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクタン オキサレート（化合物86）。m.p．142−144℃。
１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパンから、エキソ−６−（３−（３−ヒドロ
キシプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物87）。m.p．115−116℃。
４，４，４−トリフルオロ−１−ブロモブタンから、エキソ−６−（３−（４
，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物88）。m.
p．132−134℃。
シクロプロピルメチルブロミドから、エンド−６−（３−シクロプロピルメチ
ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン オキサレート（化合物89）。m.p．152−154℃。
４−メトキシベンジルクロリドから、エンド−６−（３−（４−メトキシベン
ジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクタン オキサレート（化合物90）。m.p．155−158℃。
１−ブロモ−２−メトキシエタンから、エンド−６−（３−（２
−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物91）。m.p．108−112
℃。
４−トリフルオロメチルベンジルクロリドから、エンド−６−（３−（４−ト
リフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物92）。m.p．1
54−156℃。
５−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
ロク〔３．２．１〕オクタンおよび４−シアノベンジルクロリドから、５−（３
−（４−シアノベンジルチオ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オ
キサレート（化合物145）。m.p．136−138℃。
例21
（＋）−エキソ−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート
水に溶解した（＋）エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン タルトレート（
化合物54）（4.4ｇ，10.1mmol）の溶液を、塩基性になるまで飽和水性NaHCO3で
処理し次いで酢酸エチルで抽出した（３×100ml）。有機相をNaCl／Na2SO4で乾
燥し、次いで蒸発させた。残留物を１Ｎ HCl（水性）および水（23ml）に吸収さ
せ次いで０℃。に冷却した。水（45ml）に溶解したオキソン（9.2ｇ，15.0mmol
）の溶液を反応物に滴下し次いで室温で一夜撹拌した。反応物のpHを９に調節し
次いでクロロホルムで抽出した。有機相をNaCl／Na2SO4で乾燥し次いで蒸発させ
3.9ｇの遊離塩基を得た。シュウ酸で晶出し表題化合物を得た（化合物93）。m.p
．147−151℃。
以下の化合物を適当な出発物質を用い、正しく同様の方法で調製した：
（＋）−エキソ−（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，
５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１〕−オクタン
オキサレート（化合物94）。m.p．160−162℃。
（−）−エキソ−（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，
５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン
オキサレート（化合物95）。m.p．160−162℃。
エキソ−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物96）。
m.p．201−203℃。
例22
（＋）−エキソ−６−（３−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルチオ）
−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ−〔３．２．１
〕オクタン オキサレート
DMF（20ml）に溶解した（＋）−エキソ−６−（３−ブチルスルホニル−１，
２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ン（化合物93）（1.3ｇ，4.1mmol）の溶液を40℃に加温し、しかる後Na2S・９H2
O（1.2ｇ，5.0mmol）を反応物に加える。反応物を100℃に３時間加熱し、次いで
DMF（５ml）に溶解した１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタンを添加す
る。100℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌する。反応物を水に注ぎ次
いで酢酸エチルで抽出する（３×100ml）。有機相をNaCl／Na2SO4で乾燥し次い
で蒸発させた。残留物を、CHCl3中２％NH4OH／20％EtOHで溶出させるラジカルク
ロマトグラフィーにより精製した
。オキサレート塩を収率545mgで表題化合物（化合物97）を得た。m.p．147−151
℃。
例23
３−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタン フマレート
THF（50ml）に溶解した１−ブタンチオール（2.2ml，20mmol）の溶液に、水素
化ナトリウム（鉱油中50％懸濁液，960mg，20mmol）を０℃で加えた。反応物を
１時間撹拌し、次いでTHF（25ml）に溶解した３−（３−クロロ−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．０〕オクタン（830m
g，3.6mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え次
いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ次いで残留物を
クロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2：MeOH：NH4OH(80：20：0.5)）により精製
した。イソプロパノール／エーテルからフマル酸を用いて晶出し収率70mgで表題
化合物を得た（化合物98）。m.p．177−179℃。
例24
（−）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（＋）ショウノウ
スルホネート
エタノール（100ml）に溶解した（±）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
タン−６−オン（124ｇ，１mol）の溶液に200mlのエタノールに溶解した（＋）
ショウノウスルホン酸（232ｇ，1.0mol）の溶液を加えた。混合物を70℃に加熱
し次いで２時間にわたってゆっくり５℃に冷却した。沈殿した結晶を濾過して集
め次いで冷エタノール（３×40ml）で洗い、表題化合物を収率57.3ｇでエタノー
ル（150ml）から晶出した。m.p．267−268℃（分解）。〔α〕D＝＋48゜（水）
。
例25
（＋）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（−）ショウノウ
スルホネート
（±）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オンおよび（−）ショ
ウノウスルホン酸を用い、表題化合物を製造した。m.p．267−268℃（分解）。
〔α〕D＝−48゜（水）。
例26
Ａ．（−）エチル（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イリデン
）シアノアセテート塩酸塩
（＋）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（−）ショウノウ
スルホネート（61.8ｇ，135.0mmol）およびトリエチルアミン（20.4ｇ，202mmol
）およびエチルシアノアセテート（61.8ｇ，547mmol）を混合し次いで室温で６
日間撹拌した。トルエン（120ml）および水（120ml）を反応混合物に加え次いで
pHを濃HClで２に調節した。相を分離し次いで水相をトルエン（30ml）で抽出し
た。一緒にした有機相を水（20ml）で洗った。一緒にした水相をNH3（水中25％
）でpH9.4に調節し次いでトルエン（１×120ml,１×60ml）で抽出した。一緒に
したトルエン抽出液を蒸発させた。残留物をエタノール（120ml）に溶解し次い
で濃塩酸（16ml）を加えた。表題化合物は収率22ｇで沈殿した。母液を蒸発させ
エタノール（40ml）から晶出させ更に14.6ｇの表題化合物を単離した。
Ｂ．エキソ−およびエンド−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクタン（＋）
Ｌ−タルトレート
（−）エチル（１−アザビシクロ［３．２．１〕オクタン−６−イリデン）シ
アノアセテート（220ｇ，１mol）を、無水エタノール（500ml）に溶解した。炭
素上に担持させたパラジウム（10ｇ，５％）
を加え次いで混合物をパール振とう器内で水素を用い20psiで10時間処理した。
結晶を濾別し次いで溶液を蒸発させ最終容量400mlとした。亜硫酸イミアミル（1
83.3ｇ，1.56mol）を０−５℃。で加えた。反応混合物を室温に加温し次いでこ
の温度で６時間撹拌した。反応混合物を４℃に冷却し次いで４℃で一夜放置した
。反応混合物を減圧下で蒸発させ、トルエン（300ml）を加え次いで混合物を再
たび蒸発させた。残留物をDMF（300ml）に溶解し次いでDMF（140ml）に溶解した
一塩化イオウ（466ｇ，3.5mol）の混合物に０−５℃でゆっくり加えた。温度を
３時間にわたって20℃にゆっくり上昇させ次いで反応混合物を室温で一夜撹拌し
た。水（750ml）を注意深く加えた。pHを、水酸化ナトリウム溶液（36％NaOHを
加えて４に調節した。混合物を70℃で濾過し、冷却し次いで水酸化ナトリウムで
塩基性にした。水相をトルエン（900ml＋400ml）で抽出した。有機相を蒸発させ
た。残留物をエタノール（670ml）中に溶解し次いで（＋）Ｌ−酒石酸（117ｇ，
0.8mol）を加えた。沈殿した結晶を濾過し収率270ｇで表題化合物を得た。
以下の化合物を正しく同様の方法で製造した：
２−メチル−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オンから出発し
て２−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン。
８−メチル−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オンから出発し
て８−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン。
Ｃ．エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよびエン
ド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクタン塩酸塩
エタノール（1.5ｌ）に溶解した６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５
−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（12
1ｇ，0.6mol）を、ラネニッケル（20ml，50％）および水素を用い大気圧で処理
した。結晶を濾過し次いでエタノールを減圧下で蒸発させた。残留物をエタノー
ル（400ml）から再結晶し、表題化合物を収率115.8ｇで得た。
以下の化合物を正しく同様の方法で製造した：
エキソ／エンド−２−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンから出
発してエキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（化合物99）およびエン
ド−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（化合物100）。
エキソ／エンド−８−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンから出
発してエキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（化合物101）およびエ
ンド−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（化合物102）。
Ｄ．（＋）−エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレート
例26Ｃに記載したエキソ−およびエンド−６−（３−クロロ−１
，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
タンから出発し、塩素をブチルチオで置換した。エキソ−およびエンド−６−（
３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタン（10ｇ，35mmol）の１：９混合物をトルエン（40ml）に
溶解し次いで第三ブトキシカリウム（0.5ｇ）を用い還流下で１時間処理した。
トルエン溶液を水（１5ml）で洗い、乾燥し次いで蒸発させた。残留物を（＋）
Ｌ−酒石酸で晶出させ純粋な表題化合物を収率12.5ｇで得た。m.p．128−129℃
。
例27
分割した（−）−１−アザビシクロ［３．２．１〕オクタン−６−オン−（例
24）又は（＋）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（例23）か
ら得られた分割したエキソ−およびエンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（例26）
を用い、適当なアルキルハロゲン化物を用いて次の化合物を合成し次いでカラム
クロマトグラフィーによりエキソーおよびエンド化合物を分離した。
４−シアノベンゼンブロミドを用い、（＋）−エキソ−（５Ｒ，６Ｒ）−６−
（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物103）。m.p
．196−197℃。
４−シアノベンゼンブロミドを用い、（−）−エキソ−（５Ｓ，６Ｓ）−６−
（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物104）。m
.p．195−196℃。
プロピルブロミドを用い、（−）−エンド−６−（３−プロピル
チオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレート（化合物105）。
イソヘキシルブロミドを用い、（＋）−エキソ−（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−
イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
ロ〔３．２．１〕−オクタン（＋）Ｌ−タルトレート（化合物106）。m.p．152
−153℃。
イソヘキシルブロミドを用い、（−）−エキソ−６−（３−イソヘキシルチオ
−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタン オキサレート（化合物107）。m.p．118−122℃
イソヘキシルブロミドを用い、（＋）−エンド−６−（３−イソヘキシルチオ
−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタン（＋）Ｌ−タルトレート（化合物108）。m.p．102−103℃
４，４，４−トリフルオロブチルブロミドを用い、（−）−エンド−（５Ｓ，
６Ｒ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（−）Ｄ
−タルトレート（化合物109）。m.p.94−96℃。
４，４，４−トリフルオロブチルブロミドを用い、（＋）−エンド−（５Ｒ，
６Ｓ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ
−タルトレート（化合物110）。m.p.94−96℃。
４−シアノベンゼンブロミドを用い、（−）−エンド−（５Ｓ，６Ｒ）−６−
（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ−〔３．２．１〕オ
クタン オキサレート（化合物111）。m.p．167−172℃。
４−シアノベンゼンブロミドを用い、（＋）−エンド−（５Ｒ，６Ｓ）−６−
（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物112）。m.p
．168−172℃。
プロピルブロミドを用い、（＋）−エンド−６−（３−プロピルチオ−１，２
，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
オキサレート（化合物113）。m.p.64−65℃。
３，３，３−トリフルオロプロピルブロミドを用い、（＋）−エキソ−６−（
３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクタン塩酸塩（化合物114
）。m.p．199−202℃。
３−（２−チエニル）プロピルクロリドを用い、（＋）−エキソ−６−（３−
（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−１，２．５−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物115
）。m.p．135−139℃。
４，４，４−トリフルオロブチルブロミドを用い、（＋）−エキソ−６−（３
−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物11
6）。m.p．153−154℃。
３，３，３−トリフルオロプロピルブロミドを用い、（＋）−エンド−６−（
３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクタン塩酸塩（化合物117
）。m.p．170−174℃。
（＋）−エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
オキサレート（化合物118）。m.p．144−145℃。
（＋）−エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物119）
。m.p．120−124℃。
（＋）−エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ（３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物12
0）。m.p．128−129℃。
（＋）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物12
1）。m.p．149−150℃。
（−）−エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物122）
。m.p．144−145℃。
（−）−エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物123）
。m.p．120−123℃。
（−）−エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物12
4）。m.p．132−134℃。
（−）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物12
5）。m.p．149−150℃。
（＋）−エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物126）
。m.p．138−139℃。
（＋）−エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
オキサレート（化合物127）。m.p.87−89℃。
（＋）−エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物12
8）。m.p.65−70℃。
（＋）−エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物12
9）。m.p.89−90℃。
（−）−エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物130）
。m.p．137−140℃。
（−）−エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物131）
。m.p．107−110℃。
（−）−エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物13
2）。m.p.85−90℃。
（−）−エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物13
3）。m.p．132−134℃。
４−トリフルオロメチルベンジルクロリドから（＋）−エキソ−６−（３−（
４−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ−［３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物134
）。m.p．172−174℃。
４−ニトロベンジルクロリドから（＋）−エキソ−６−（３−（４−ニトロベ
ンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔
３．２．１〕−オクタン オキサレート（化合物135）。m.p．173−174℃。
２−ヒドロキシ−１−クロロエタンから（＋）−エキソ−６−（３−（２−ヒ
ドロキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ
シクロ〔３．２．１〕−オクタン オキサレート（化合物136）。m.p．179−181
℃。
上記実施例において、施光度は遊離塩基について測定する。
例28
以下の化合物を例27で記載したと正しく同様の方法で製造した。
エンド−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクタンからエンド−２−メチル−
６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物137）。m.p．123−124
℃。
エンド−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクタンからエンド−８−メチル−
６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物138）。m.p．172−175
℃。
エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクタンからエキソ−２−メチル−
６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ（３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物139）。m.p．155−156
℃。
エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクタンからエキソ−８−メチル−
６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物140）。m.p．144−146
℃。
エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクタンからエキソ−２−メチル−
６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物141）。m.p．160−164℃
。
エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンからエキソ−８−メチル−６
−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物142）。m.p．143−147℃。
エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクタンからエキソ−２−メチル−
６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物143）。m.p．128−131
℃。
エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクタンからエキソ−８−メチル−
６−（３−ヘキチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物144）。m.p．140−142
℃。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 487/08 9271−4Ｃ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，Ｂ
Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ
，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，
ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ
，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．次式Ｉ： （式中、Ｘは酸素又は硫黄であり； Ｒは水素、アミノ、ハロゲン，−CHO，−NO2，−OR4，−SOR4，−SO2R4，Ｃ3- 7 −シクロアルキル，Ｃ4-8−（シクロアルキルアルキル），−Ｚ−Ｃ3-7−シク ロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4-8−（シクロアルキルアルキル）であり、ここにお いてＲ4は直鎖又は分枝Ｃ1-15−アルキル、直鎮又は分枝Ｃ2-15アルケニル、直 鎖又は分技Ｃ2-15アルキニルであり、これらの各々は所望により１種又はそれ以 上のハロゲン、−CF3，−CN，−OH、フェニル又はフェノキシ（ここにおいてフ ェニル又はフェノキシは所望によりハロゲン、−CF3，−CN，Ｃ1-4−アルキル、 Ｃ1-4−アルコキシ、−OCF3，−CONH2又は−CSNH2で置換される）で置換される か；又はＲはフェニル又はベンジルオキシカルボニルであり、これらの各々は所 望によりハロゲン、−CN，Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、−OCF3，−CO NH2又は−CSNH2で置換されるか；又はＲは−OR5Y，−SR5Y，−OR5ZY，−Ｏ−Ｒ4 −Ｚ−Ｒ5又は−Ｓ−Ｒ4−Ｚ−Ｒ5（ここにおいてＺは酸素又は硫黄であり、Ｒ5 は直鎖又は分枝Ｃ1-15アルキル、直鎖又は分枝Ｃ2-15アルケニル、直鎖又は分枝 Ｃ2-15アルキニルであり、そしてＹは１〜４個のＮ，Ｏ又はＳ原子又はそれらの 組合せを含有する５員又は６員の複素環式基であり、この 複素環式基は炭素又は窒素原子において直鎖又は分技Ｃ1-6アルキル、フェニル 又はベンジルで所望により置換されるか、又は該複素環式基は所望によりフェニ ル基と縮合する；そして Ｇは次のアザ二環式環： （ここにおいてチアジアゾール又はオキサジアゾール環は、アザ二環式環のどの ような炭素原子においても結合され得る；Ｒ1およびＲ2はチアジアゾール又はオ キサジアゾールの結合点を含めて、どのような位置においても存在してもよく、 そして独立に水素、直鎖又は分技Ｃ1-15−アルキル、直鎖又は分枝Ｃ2-5−アル ケニル、直鎖又は分技Ｃ2-5−アルキニル、直鎮又は分枝Ｃ1-10−アルコキシ、 −OHで置換された直鎮又は分枝Ｃ1-5−アルキル、−OH，ハロゲン、−NH2又はカ ルボキシであり；Ｒ3はＨ、直鎖又は分枝Ｃ1-5−アルキル、直鎮又は分技Ｃ2-5 −アルケニル又は直鎮又は分技Ｃ2-5−アルキニルであり；ｎは０，１又は２で あり；ｍは０，１又 重結合である） の１つから選ばれる） で表わされる化合物又はその医薬として許容し得る塩。 ２．次の群： （−）−エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキ シ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２． １〕オクタン； エキソ−６−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−イソヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（２−ブチニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ） −１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕 オクタン； エンド−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（６，６，６−トリフルオロ−１−ヘキシルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン ； （＋）−エキソ−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルチオ）− １，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オ クタン； ３−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１−アザビシクロ〔２．２． ２〕オクタン； エキソ−３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エキソ−３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エンド−３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エンド−３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エンド−３−（３−（２−フェニルチオ）エチルチオ−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビジクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（２−シアノメチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； ４−クロロ−３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ４−クロロ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ３−（３−イソペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（１−メチルプロピルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−イソブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（４−クロロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）ブチルチオ−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオ）ブチル チオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２ ．２〕オクタン； ３−（３−（４−（２−ベンゾチアゾリル）チオ）ブチルチオ−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（４−エチルベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（３−（２−チエニル）プロピル）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； ３−（３−（Ｎ−（２−エチルチオ）フタルイミド）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エチルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（４−ピリジルメチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−シクロプロピルメチルチオ１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（４−フルオロベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−フルオロベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−クロロベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−チオカルバミルベンジルチオ）−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−メチルスルホニルベンジルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（５，５，５−トリフルオロペンチルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（４−メチルベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（４−フルオロベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タン； （−）−エキソ−（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タン； （−）−エンド−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エンド−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エンド−（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチ ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３． ２．１〕オクタン； （＋）−エンド−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチ ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３． ２．１〕オクタン； （−）−エンド−（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タン； （＋）−エンド−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タン； （＋）−エンド−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン ； （＋）−エンド−６−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン； エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−２−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−８−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−２−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン： エキソ−８−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−２−メチル−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−８−メチル−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−２−メチル−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−８−メチル−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； ５−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エンド−３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エキソ−６−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）− エチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔 ３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−メトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（４−メトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン ； （＋）−エキソ−６−（３−（４−ニトロベンジルチオ）−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（２−ヒドロキシメチルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン から選ばれる請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。 ３．請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法であって、 ａ）次式II： （式中、Ｇは先に定義した意味を有し、 又はＯ−アルキルである） で表わされる化合物をS2Cl3と反応させ次式III： （式中、Ｇは先に定義した意味を有する） で表わされる化合物を得、引き続きClを適当な求核剤で置換して式Ｉ（式中、 ＸはＳである）の化合物を得るか、 ｂ）次式IV： （式中、Ｇは先に定義した意味でありそしてＲ7はアルキル、アミノ、ハロゲ ン、アルコキシ又はアルキルチオである） で表わされる化合物を脱水し、次式Ｖ： （式中、ＧおよびＲ7は先に定義した意味を有する） で表わされる化合物を形成するか、又は ｃ）式Ｖ中のＲ7はアミノであるとき、アノミ基は公知方法によりクロロにより 置換でき、次いで引き続きClを適当な求核剤で置換して式Ｉ（式中、Ｘは０であ る）の化合物を得るか、又は ｄ）次式VI： （式中、Ｇ，Ｒ4およびＸは先に定義した意味を有する） で表わされる化合物を標準的手順により酸化し、次式VII： で表わされる化合物を形成し、次いで引き続き−SO2R4を適当な求核剤で置換 して式Ｉの化合物を形成することを含んでなる、前記方法。 ４．請求の範囲第１項記載の化合物並びに医薬として許容し得る担体又は希釈 剤を含んでなる、医薬組成物。 ５．経口用量単位又は非経口用量単位の形態にある、請求の範囲第４項記載の 医薬組成物。 ６．前記用量単位が、約１mg〜約100mgの請求の範囲第１項記載の化合物を含 んでなる、請求の範囲第５項記載の医薬組成物。 ７．前脳および海馬の認識機能を剌激する方法であって、それを必要とする被 験者に請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、前 記方法。 ８．アルツハイマー疾患の治療方法であって、それを必要とする被験者に請求 の範囲第１項記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。 ９．緑内障の治療方法であって、それを必要とする被験者に請求 の範囲第１項記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。 10．鎮痛作用を付与する方法であって、それを必要とする被験者に請求の範囲 第１項記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。 11．前脳および海馬の認識機能を刺激する方法であって、それを必要とする被 験者に請求の範囲第４項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含んでなる 、前記方法。 12．アルツハイマー疾患の治療方法であって、それを必要とする被験者に請求 の範囲第４項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含んでなる、前記方法 。 13．緑内障の治療方法であって、それを必要とする被験者に請求の範囲第４項 記載の医薬組成物の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。 14．鎮痛作用を付与する方法であって、それを必要とする被験者に請求の範囲 第４項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。 15．前脳および海馬の刺激のための医薬の製造のための請求の範囲第１項記載 の化合物の使用。 16．アルツハイマー疾患の治療のための医薬の製造のための請求の範囲第１項 記載の化合物の使用。 17．緑内障の治療のための医薬の製造のための請求の範囲第１項記載の化合物 の使用。 18．鎮痛作用を付与するための医薬の製造のための請求の範囲第１項記載の化 合物の使用。
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