CZ290799B6 - Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, způsob její přípravy a meziprodukt pro tuto přípravu - Google Patents
Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, způsob její přípravy a meziprodukt pro tuto přípravu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290799B6 CZ290799B6 CZ19961350A CZ135096A CZ290799B6 CZ 290799 B6 CZ290799 B6 CZ 290799B6 CZ 19961350 A CZ19961350 A CZ 19961350A CZ 135096 A CZ135096 A CZ 135096A CZ 290799 B6 CZ290799 B6 CZ 290799B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- physically stable
- alanine
- acceptable aqueous
- mannitol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 33
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 33
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 31
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 5
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 5
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 claims description 49
- 229940005267 urate oxidase Drugs 0.000 claims description 47
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 3
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 2
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- JWEBAGKDUWFYTO-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O JWEBAGKDUWFYTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- SDRZXZKXVBHREH-UHFFFAOYSA-M potassium;dihydrogen phosphate;phosphoric acid Chemical compound [K+].OP(O)(O)=O.OP(O)([O-])=O SDRZXZKXVBHREH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FUWRUKKMVOFCBV-UHFFFAOYSA-L trisodium;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O FUWRUKKMVOFCBV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/44—Oxidoreductases (1)
- A61K38/443—Oxidoreductases (1) acting on CH-OH groups as donors, e.g. glucose oxidase, lactate dehydrogenase (1.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Fyzik ln stabiln farmaceuticky p°ijateln vodn sm s obsahuj c 0,1 a 50 mg/ml ur toxid zy, 0,1 a 10 mg/ml slou eniny vzorce I, 1 a 50 mg/ml alaninu, 1 a 50 mg/ml mannitolu a fosfore nan sodn² jako pufr k zaji t n hodnoty pH 7,5 a 8,5.\
Description
Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, způsob její přípravy’ a meziprodukt pro tuto přípravu
Oblast techniky
Vynález se týká fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelné vodné směsi obsahující urátoxidázu. Vynález se dále týká způsobu její přípravy a lyofilizátu jakožto meziproduktu pro tuto přípravu.
Dosavadní stav techniky
Urátoxidáza (uratoxygenoxidoreduktáza EC 1.7.33 Uox) je proteinový enzym získaný z Aspergillus flavus, který oxiduje kyselinu močovou na allantoin a který se používá pro prevenci a léčení hyperuricemie po chemoterapiích, neboť allantoin je desetkrát rozpustnější než kyselina močová a je snadno vylučován ledvinovou cestou (Laboreur P. a sp. Bull. Soc. Chem. Biol. 1968, 50, 811-825, Křesel P. a sp., The Lancet, 1975, J25, 229).
Urátoxidáza je tetramemí enzym složený ze čtyř identických jednotek molekulární hmotnosti 34152. Každá monomemí jednotka, tvořená jedním polypeptidovým řetězcem 301 aminokyselin, je acetylována na konci N-terminálu a neobsahuje žádné disulfidové můstky. Optimální stabilita enzymové aktivity urátoxidázy je v roztoku o hodnotě pH 8 (Bayol, A. a sp., přijato ke zveřejnění v Biophys. Chem. 1955 (54), 229-35).
Kodant ADNc pro tento protein byl klonován a exprimován v E. coli (Legoux, R., a sp., Curr. Genet., 1992, 267, (12), 8565-8570), v A. flavus (Chevalet, L., a sp., Curr. Genet.. 1992, 21, 447^153), a v S. cerevisiae (Leplatois, P., a sp., Gene., 1992, 122, 139-145). Nejlepší výtěžky získané z S. cerevisiae favorizovaly volbu této kvasinky pro výrobu rekombinanty urátoxidázy (re-Uox). Rekombinanta enzymu, akumulovaná v intracelulámím prostoru v rozpustné a aktivní formě, se extrahuje a potom vyčistí až do získání farmaceutické jakosti.
Aby se získala formulace, kterou je možno podávat člověku, má být urátoxidáza připravena ve formě farmaceutické směsi. Takové směsi mají zachovávat enzymovou aktivitu urátoxidázy po určitou dobu. Obecně se používá lyofilizovaná forma pro konzervaci biochemické integrity a biologické aktivity enzymů za podmínek konzervace co nejvíce proměnlivých. Je dobře známo, že lyofllizované přípravky konzervují vlastnosti lépe než odpovídající kapalné přípravky.
Lyofilizované přípravky mají být zředěny farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem před podáním člověku parenterální cestou. Kapalná směs enzymu by však byla výhodnější, neboť by mohla být podávána rychleji, za podmínek fyzické i chemické stability.
Známá farmaceutická formulace urátoxidázy (Uricozyme) je injekční lyofilizovaný přípravek vyžadující rekonstituční rozpouštědlo. Složení lyofilizované formy směsi Uricozyme je toto:
Urátoxidáza
Aza-8-dioxo-2,6-purin monohydrát Bezvodý neutrální uhličitan sodný Dihydrát dinatriumtetracemátu Laktóza
Složení rekonstituČního rozpouštědla je toto:
Nydrogenfosforečnan draselný Dihydrogenfosforečnan draselný Glukóza
Voda pro injekční přípravky
1000jednotek
0,37 mg ml (Slovník VÍDAL Paříž, 61. vydání s. 1552, 1985).
-1 CZ 290799 B6
Roztok urátoxidázy, získaný rozpuštěním lyofilizátu v rekonstitučním rozpouštědle se postupně zakaluje při uchovávání za teploty 25 °C až do objevení vláknité sraženiny. Toto vysrážení proteinu z roztoku se urychluje v závislosti na postupující době a na intenzitě míchání. Získaný roztok je tedy fyzikálně nestabilní.
Solubilizační vlastnosti neiontových povrchově aktivních molekul jsou odborníkům dobře známé, avšak vzájemné působení proteinů a neiontových povrchově aktivních činidel je specifičtější aje popsáno v literatuře.
Patentový spis EP 211 601 popisuje použití určitých sekvencovaných kopolymerů, což jsou povrchově aktivní neiontové molekuly, pro stabilizaci injekčních přípravků růstového hormonu. Růstový hormon je stabilizován v gelifikované matrici tvořené sekvencovaným kopolymerem obsahujícím polyoxyethylenové a polyoxypropylenové jednotky středních molekulárních hmotností od 1100 do 40 000.
Patentový spis Spojených států amerických US 4 783 441 popisuje způsob zamezení denaturace proteinů, jako je inzulín, ve vodném roztoku, přidáním množství až do 500 ppm povrchově aktivních molekul složených ze skupin mírně hydrofilních a střídavě mírně hydrofobních v roztocích o hodnotě pH 6,8 až 8.
Patentový spis Spojených států amerických US 5 096 885 popisuje roztok pro lyofilizaci obsahující lidský růstový hormon, glycin, mannitol, neiontové povrchově aktivní činidlo a pufr.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, která obsahuje 0,1 až 50 mg/ml urátoxidázy, 0,1 až 10 mg/ml sloučeniny vzorce I
HO(CH2CH2O)75(CH(CH3)CH2O)30(CH2CH2O)75H (I), až 50 mg/ml alaninu, 1 až 50 mg/ml mannitolu a fosforečnan sodný jako pufr k zajištění hodnoty pH 7,5 až 8,5.
Směs podle vynálezu je čirá a fyzikálně i chemicky stabilní po intenzivním míchání a po uchování nejméně 48 hodin až jeden rok při teplotě 25 °C.
Výhody této formy směsi jsou větší jednoduchost klinického použití spojená s možností přímého podávání a dlouhodobějšího skladování ve formě k přímému podávání.
Další výhody spočívá v tom, že není třeba žádných zvláštních směrnic pro zacházení obvykle nutných pro zamezení srážení proteinových vláken v injekčním roztoku, neboť směs podle vynálezu zabraňuje srážení proteinových vláken uvnitř roztoku.
Kapalná vodná směs podle vynálezu je čirá, stabilní, sterilní a farmaceuticky přijatelná a vhodná k podkožnímu, intravenóznímu nebo intramuskulámímu injekčnímu podání.
Je zřejmé, že výraz urátoxidáza označuje protein získaný fermentací přírodního nebo geneticky mutovaného kmene. Enzym se tedy produkuje extrakcí přírodního zdroje nebo z buněčných kultur. Urátoxidáza použitá ve formulacích podle vynálezu může být získána například podle patentového spisu US 3 810 820, DD 284 689, DD 296 804, DD 300 781, DE 2 164 018, DE 1 517 742, FR 2 664 286, GB 2 221 910, JP 76-007749, JP 75-030137, JP 84-023987, JP 73018473, JP 47-029575, SU 565 935, US 4 062 731, EP 545 688 nebo EP 435 776.
-2CZ 290799 B6
Výraz farmaceuticky účinné množství značí jakékoli množství urátoxidázy, které má terapeutický účinek.
Roztoky podle vynálezu obsahují farmaceuticky' účinné množství urátoxidázy. Tyto roztoky přednostně obsahují od 0,1 mg/ml do 50 mg/ml urátoxidázy podle žádaného dávkování. Rozmezí koncentrace urátoxidázy není pro vynález kritické a může se lišit podle přípravku.
Roztoky podle vynálezu obsahují neiontové povrchově aktivní činidlo typu sekvencovaného kopolymerů polyoxyethylenu a polyoxypropylenu vzorce I, známé jako Synperonic F 68 (I.C.I.) a Pluronic F 68 (B.A.S.F.). Potřebné množství sloučenin vzorce I pro získání fyzikálně stabilních roztoků urátoxidázy je 0,1 až 10 mg/ml, přednostně 0,5 až 5 mg/ml.
Hodnota pH je přednostně 7,5 až 8,5. Urátoxidáza je zvláště chemicky stabilní v roztoku o hodnotě pH 8.
Obecně je výhodné použití pufru na bázi fosforečnanu sodného výhodně v množství 5 až 100 mM. S výhodou se jako pufru používá fosforečnanu sodného v množství 5 až 100 mM pro udržení hodnoty pH 8.
Kapalná směs podle vynálezu je přednostně izotonická a obsahuje s výhodou excipienty nutné pro získání izotonického roztoku, jako jsou mannitol nebo alanin.
Roztok může obsahovat zejména mannitol, přednostně v množství 1 až 50 mg/ml.
Roztok může obsahovat také alanin, přednostně v množství 1 až 50 mg/ml.
Roztok může obsahovat zejména mannitol i alanin v jakémkoliv množství, které zajišťuje izotonicitu roztoku, přednostně v množství 1 až 50 mg/ml mannitolu a 1 až 50 mg/ml aíaninu.
Roztok obsahuje s výhodou 10,6 mg/ml mannitolu a 15,9 mg/ml alaninu.
Kapalná směs podle vynálezu obsahuje s výhodou konzervační činidla nutná pro bakteriologickou konzervaci roztoku, jako jsou zejména benzylalkohol, fenol, meta-kresol, methylparaben, propylparaben, benzalkoniumchlorid nebo benzethoniumchlorid.
Roztok může být získán přímo rozpouštěním složek ve vodě nebo po rekonstrukci lyofilizátu obsahujícího urátoxidázu, vodným rozpouštědlem obsahujícím sloučeninu obecného vzorce I, nebo po rekonstituci lyofilizátu obsahujícího urátoxidázu a sloučeninu obecného vzorce I vodným rozpouštědlem.
Vynález se také týká lyofilizované směsi k rozpouštění ve vodném rozpouštědle a obsahující urátoxidázu a sloučeninu obecného vzorce I v hmotnostním poměru sloučeniny obecného vzorce 1 k urátoxidáze 0,01 až 50.
Lyofilizovaná směs může s výhodou obsahovat mimo jiné pufr uvedený výše pro roztok podle vynálezu.
Lyofilizovaná směs může také s výhodou obsahovat excipienty zajišťující izotonicitu vodného roztoku získaného rozpuštěním lyofilizátu ve vodném rozpouštědle, jako například alanin nebo mannitol, v proměnlivých množstvích v závislosti na použitém objemu rekonstitučního rozpouštědla.
Podle dalšího výhodného provedeni vynálezu se stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná vodná směs připraví rozpuštěním lyofilizátu obsahujícího 1,5 mg urátoxidázy, 10,6 mg mannitolu,
-3CZ 290799 B6
15,9 mg alaninu, 14,32 mg dekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného v 1 ml vodného rozpouštědla pro injekce obsahující 1 mg sloučeniny vzorce I.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná vodná směs připraví rozpuštěním lyofilizátu obsahujícího 1,5 mg urátoxidázy, 10,6 mg mannitolu, 15,9 mg alaninu, 14,32 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného a 1 mg sloučeniny vzorce I v 1 ml vodného rozpouštědla pro injekce.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje vývoj během 24 hodin zákalu v NTU po míchání po dobu 1 minuty na vortexu, pěti roztoků urátoxidázy odpovídajících nebo neodpovídajících vynálezu, v závislosti na jejich obsahu neiontových tenzioaktivních složek.
Směs č. 1: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 150 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 2: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 150 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 10 mg Polysorbátu 80 a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 3: 15 mg urátoxidázy, 106mg mannitolu, 150 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 10 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 4: (podle vynálezu) 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 100 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 5: (podle vynálezu) 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 100 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Obr. 2 znázorňuje vývoj během 24 hodin zákalu v NTU po míchání po dobu 1 minuty na vortexu, šesti roztoků urátoxidázy obsahujících sloučeninu vzorce I podle vynálezu v závislosti na obsahu sloučeniny vzorce I.
Směs č. 5: (podle vynálezu) 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 100 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 3: (podle vynálezu) 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 10 mg sloučeniny vzorce I a lOml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 6: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 7,5 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 7: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 5 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 8: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 2,5 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 9: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 1 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
-4CZ 290799 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok urátoxidázy připravený rozpuštěním těchto složek ve vodě:
| urátoxidáza mannitol L-alanin dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného sloučenina vzorce I voda pro injekční přípravky | 1,50 mg 10,60 mg 15,90 mg 14,32 mg 1,00 mg 1,00 ml |
Příklad 2
Roztok urátoxidázy připravený z lyofilizátu urátoxidázy rekonstituované vodným rozpouštědlem obsahujícím sloučeninu vzorce I:
Složení lyofilizátu:
| urátoxidáza mannitol L-alanin dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Složení rozpouštědla: | 1,50 mg 10,60 mg 15,90 mg 14,32 mg |
| sloučenina vzorce I voda pro injekční přípravky | 1,00 mg 1,00 ml |
Příklad 3
| Roztok urátoxidázy připravený z lyofilizátu rekonstituovaný vodou. | urátoxidázy obsahující sloučeninu vzorce I |
Složení lyofilizátu:
| urátoxidáza mannitol L-alanin dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného sloučenina vzorce I Složení rozpouštědla: | 1,50 mg 10,60 mg 15,90 mg 14,32 mg 1,00 mg |
| voda pro injekční přípravky | 1,00 ml |
Výhody směsí podle vynálezu dokládá srovnání vlastností různých směsí na bázi urátoxidázy, uvedené v tabulce a na obr.
Příprava směsí
Roztoky urátoxidázy podle vynálezu se mohou získat různými způsoby, například:
-5CZ 290799 B6
- smícháním koncentrovaného vodného roztoku urátoxidázy obsahujícího jako pufr fosforečnan sodný k zajištění hodnoty pH 8 s vodným roztokem obsahujícím sloučeninu vzorce I a případně excipienty k zajištění izotonicity roztoků a případně činidla pro bakteriální konzervaci,
- rozpuštěním lyofilizátu obsahujícího urátoxidázu, jako pufr fosforečnan sodný k zajištění hodnoty pH 8, excipienty k zajištění izotonicity roztoků, například alanin a mannitol, ve vodném rozpouštědle obsahujícím sloučeninu vzorce I a případně činidla pro bakteriální konzervaci,
- rozpuštěním lyofilizátu obsahujícího urátoxidázu, jako pufr fosforečnan sodný k zajištění ío hodnoty pH 8, excipienty k zajištění izotonicity roztoků jako alanin a mannitol a sloučeninu vzorce I ve vodném rozpouštědle obsahujícím případně činidla pro bakteriální konzervaci.
Roztoky získané uvedenými třemi způsoby mohou být sterilně přefiltrovány.
Zachovají si svou fyzikální i chemickou stabilitu a enzymatickou aktivitu urátoxidázy po 1 měsíc při teplotě 25 °C.
Pro měření různých parametrů, jako je zákal nebo enzymatická aktivita, se používají různé analytické způsoby.
1. Měření zákalu:
Zákal roztoků urátoxidázy se stanovuje turbidimetrem Ratio Hach. Výsledky měření zákalu jsou vyjádřeny v nefelometrických jednotkách NTU definovaných normami pro zkoušení vody a 25 odpadní vody americké společnosti pro veřejné zdraví (Američan Public Health Association).
Míra základu udává stupeň agregace urátoxidázy v roztoku.
2. Enzymatická aktivita urátoxidázy:
Enzymatická aktivita urátoxidázy je určena spektrofotometru v termostatické nádobě při 30 °C sledováním vymizení kyseliny močové při 292 nm (Legoux, R. a sp., J. Biol. Chem., 1992, 267 (12)8565-8570).
Pokusy se stabilitou rekonstituovaného roztoku podle příkladu 2 byly prováděny při 25 °C. 35 Připojená tabulka 1 ukazuje stabilitu rekonstituovaných roztoků rozpuštěním s vodou a s rozpouštědly obsahujícími 1 mg Polysorbátu 80 (Tween 80) nebo 1 mg sloučeniny vzorce I podle vynálezu, s dostatečným množstvím vody pro vytvoření objemu roztoku 1 ml.
Tabulka: Stabilita roztoku rekonstituovaného při 25 °C
| Čas | 0 | 24 hodin | 48 hodin | ||||||
| Rozpouštědlo | Vzhled | PH | UAE/ml enzymatická aktivita | Vzhled | pH | UAE/ml enzymatická aktivita | Vzhled | Ph | UAE/ml enzymatická aktivita |
| Voda | >IV | 8,01 | 26,1 | >IV | 8,01 | 26,5 | >IV | 8,01 | 27,9 |
| 0,1 % Tween 80 | II | 8,0 | 26,0 | II á III | 8,0 | 28,1 | III á IV | 8,0 | 29,1 |
| 0,1 % Poloxamer 188 | II | 8,0 | 24,7 | II | 8,0 | 28,9 | II | 8,0 | 28,5 |
UAE: Jednotka enzymatické aktivity.
Poloxamer 188 = sloučenina vzorce I.
Vzhled (opalescence) roztoků je určen v souhlase s metodou Pharmacopée Européene (II) V.6 srovnáváním analyzovaného vzorku s kontrolní suspenzí.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 50 mg/ml urátoxidázy, 0,1 až 10 mg/ml sloučeniny vzorce IHO(CH2CH20)75(CH(CH3)CH20)3o(CH2CH20)75H (I),1 až 50 mg/ml alaninu, 1 až 50 mg/ml mannitolu a fosforečnan sodný jako pufr k zajištění hodnoty pH 7,5 až 8,5.
- 2. Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs podle nároku 1, vyznačující se t í m , že obsahuje 0,5 až 5 mg/ml sloučeniny vzorce I.
- 3. Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs podle nároku 1, vyznačující se t í m , že obsahuje 15,9 mg/ml alaninu a 10,6 mg/ml mannitolu.
- 4. Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs podle nároku 1, vyznačující se t í m , že je izotonická.
- 5. Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs podle nároku 1, vyznačující se t í m , že obsahuje fosforečnan sodný jakožto pufr v množství 5 až 100 mM.
- 6. Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako konzervační činidlo pro bakteriologickou konzervaci fenol, benzylalkohol, meta-kresol, methylparaben, propylparaben, benzalkoniumchlorid a benzethoniumchlorid.
- 7. Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že je sterilní a vhodná kpodkožnímu, intravenóznímu nebo intramuskulárnímu injekčnímu podání.
- 8. Způsob přípravy fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelné vodné směsi podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouští lyofilizát obsahující 0,1 až 50 mg urátoxidázy, 0,1 až 10 mg sloučeniny obecného vzorce I, 1 až 50 mg alaninu, 1 až 50 mg mannitolu a fosforečnan sodný pro udržení hodnoty pH 7,5 až 8,5 v 1 ml vodného rozpouštědla pro injektování.
- 9. Způsob přípravy fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelné vodné směsi podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouští lyofilizátobsahující 0,1 až 50 mgurátoxidázy, 1 až 50 mg alaninu, 1 až 50 mg mannitolu a fosforečnan sodný pro udržení hodnoty pH 7,5 až 8,5 v 1 ml vodného rozpouštědla pro injektování obsahujícího 0,1 až 10 mg sloučeniny obecného vzorce I.
- 10. Způsob přípravy fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelné vodné směsi podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouští lyofilizát obsahující 1,5 mg urátoxidázy, 1 mg sloučeniny obecného vzorce I, 15,9 mg alaninu, 10,6 mg mannitolu a 14,32 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného v 1 ml vodného rozpouštědla pro injekční podání.
- 11. Způsob přípravy fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelné vodné směsi podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouští lyofilizát obsahující 1,5 mg urátoxidázy, 15,9 mg alaninu, 10,6 mg mannitolu a 14,32 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného v 1 ml vodného rozpouštědla pro injekční podání obsahujícího 1 mg sloučeniny obecného vzorce I.
- 12. Lyofilizovaný prostředek jako meziprodukt pro získání fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelné vodné směsi podle nároků 1 až 7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9505606A FR2733914B1 (fr) | 1995-05-11 | 1995-05-11 | Composition de liquide stable contenant de l'urate oxydase et composition lyophilisee pour sa preparation |
| US08/644,163 US5811096A (en) | 1995-05-11 | 1996-05-10 | Stable liquid composition containing urate oxidase and lyophilized composition for its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ135096A3 CZ135096A3 (en) | 1996-12-11 |
| CZ290799B6 true CZ290799B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=26231954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961350A CZ290799B6 (cs) | 1995-05-11 | 1996-05-09 | Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, způsob její přípravy a meziprodukt pro tuto přípravu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811096A (cs) |
| EP (1) | EP0742013B1 (cs) |
| JP (1) | JP2950775B2 (cs) |
| CN (1) | CN1090972C (cs) |
| AT (1) | ATE183925T1 (cs) |
| AU (1) | AU710288B2 (cs) |
| BR (1) | BR1100337A (cs) |
| CA (1) | CA2175971C (cs) |
| CZ (1) | CZ290799B6 (cs) |
| DE (1) | DE69604009T2 (cs) |
| DK (1) | DK0742013T3 (cs) |
| EA (1) | EA000024B1 (cs) |
| ES (1) | ES2137635T3 (cs) |
| FR (1) | FR2733914B1 (cs) |
| GR (1) | GR3031896T3 (cs) |
| HU (1) | HU225147B1 (cs) |
| IL (1) | IL118171A (cs) |
| NO (1) | NO315261B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ286554A (cs) |
| PL (1) | PL184135B1 (cs) |
| SG (1) | SG42355A1 (cs) |
| SI (1) | SI0742013T1 (cs) |
| TW (1) | TW420614B (cs) |
| ZA (1) | ZA963683B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030166525A1 (en) * | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
| ATE498409T1 (de) | 1998-08-06 | 2011-03-15 | Mountain View Pharmaceuticals | Peg-uricase konjugate und verwendung davon |
| US6783965B1 (en) * | 2000-02-10 | 2004-08-31 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates |
| FR2782455B3 (fr) * | 1998-08-20 | 2000-09-15 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique injectable a base d'un sel pharmaceutiquement acceptable du clopidogrel ou de ticlopidine |
| KR101235507B1 (ko) * | 2003-02-28 | 2013-02-20 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 단백질을 함유하는 안정화 제제 |
| DK1610822T4 (en) | 2003-04-02 | 2019-01-14 | Ares Trading Sa | Liquid pharmaceutical FSH and LH formulations together with a nonionic surfactant |
| EP1638595B1 (en) * | 2003-06-20 | 2013-03-20 | Ares Trading S.A. | Freeze-dried fsh / lh formulations |
| US20080159976A1 (en) * | 2005-04-11 | 2008-07-03 | Jacob Hartman | Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase |
| MX2007012548A (es) | 2005-04-11 | 2008-03-11 | Savient Pharmaceuticals Inc | Formas variantes de urato oxidasa y uso de las mismas. |
| US8148123B2 (en) * | 2005-04-11 | 2012-04-03 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase |
| SG161247A1 (en) | 2005-04-11 | 2010-05-27 | Savient Pharmaceuticals Inc | Variant forms of urate oxidase and use thereof |
| CN1864744B (zh) * | 2005-05-18 | 2010-09-29 | 杭州北斗生物技术有限公司 | 含有尿酸氧化酶的药用制剂 |
| EP1883425A1 (en) * | 2005-05-23 | 2008-02-06 | Universite De Geneve | Injectable superparamagnetic nanoparticles for treatment by hyperthermia and use for forming an hyperthermic implant |
| JP5033177B2 (ja) | 2006-04-12 | 2012-09-26 | サビエント ファーマセウティカルズ インク． | 陽イオン界面活性剤によるタンパク質の精製 |
| US9377454B2 (en) | 2009-06-25 | 2016-06-28 | Crealta Pharmaceuticals Llc | Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricase therapy |
| CN105412942B (zh) * | 2015-12-23 | 2019-02-26 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 聚乙二醇化的重组产朊假丝酵母尿酸氧化酶冻干注射剂 |
| EP3443346B1 (en) * | 2016-04-13 | 2023-08-30 | Medimmune, LLC | Use of amino acids as stabilizing compounds in pharmaceutical compositions containing high concentrations of protein-based therapeutic agents |
| CN116637177A (zh) | 2016-11-11 | 2023-08-25 | 好利恩治疗美国公司 | 泼尼松和尿酸酶分子的组合疗法及其用途 |
| KR101744900B1 (ko) * | 2017-01-20 | 2017-06-08 | 주식회사 대웅 | 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물 |
| WO2020160322A1 (en) | 2019-01-30 | 2020-08-06 | Horizon Pharma Rheumatology Llc | Tolerization reduces intolerance to pegloticase and prolongs the urate lowering effect (triple) |
| WO2020160325A1 (en) | 2019-01-30 | 2020-08-06 | Horizon Pharma Rheumatology Llc | Reducing immunogenicity to pegloticase |
| US12269875B2 (en) | 2023-08-03 | 2025-04-08 | Jeff R. Peterson | Gout flare prevention methods using IL-1BETA blockers |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3928137A (en) * | 1971-10-20 | 1975-12-23 | Mallinckrodt Inc | Reagent formulation for uric acid assay |
| US3997470A (en) * | 1971-10-20 | 1976-12-14 | Mallinckrodt, Inc. | Surfactant containing reagent formulations for assaying biological specimens and methods of preparing same |
| JPS51104807A (en) * | 1975-03-12 | 1976-09-17 | Hitachi Ltd | Teepurekoodano ootoribaasuseigyokairo |
| JPS5417027A (en) * | 1977-07-07 | 1979-02-08 | Canon Inc | Image forming system |
| DE3126759A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Loesliche leber-uricase, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| JPS60224499A (ja) * | 1984-04-23 | 1985-11-08 | Toyobo Co Ltd | 安定なウリカ−ゼ製剤 |
| DE3743405A1 (de) * | 1987-05-14 | 1988-11-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur bestimmung von fructosamin |
| JPH0243471A (ja) * | 1988-08-03 | 1990-02-14 | Iwataro Moriyama | 立体駐車装置 |
| JPH06506217A (ja) | 1991-03-18 | 1994-07-14 | エンゾン，インコーポレーテッド | ポリペプチドまたはグリコポリペプチドとポリマーとのヒドラジン含有結合体 |
| EP0626850B1 (en) | 1992-02-18 | 2002-05-15 | Pharmos Corporation | Dry compositions for preparing submicron emulsions |
-
1995
- 1995-05-11 FR FR9505606A patent/FR2733914B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-07 IL IL11817196A patent/IL118171A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 EA EA199600024A patent/EA000024B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 AU AU52139/96A patent/AU710288B2/en not_active Expired
- 1996-05-07 CA CA002175971A patent/CA2175971C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-08 TW TW085105457A patent/TW420614B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 AT AT96400995T patent/ATE183925T1/de active
- 1996-05-09 PL PL96314147A patent/PL184135B1/pl unknown
- 1996-05-09 ZA ZA9603683A patent/ZA963683B/xx unknown
- 1996-05-09 SI SI9630093T patent/SI0742013T1/xx unknown
- 1996-05-09 EP EP96400995A patent/EP0742013B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 CZ CZ19961350A patent/CZ290799B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 ES ES96400995T patent/ES2137635T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 HU HU9601241A patent/HU225147B1/hu unknown
- 1996-05-09 DK DK96400995T patent/DK0742013T3/da active
- 1996-05-09 DE DE69604009T patent/DE69604009T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 US US08/644,163 patent/US5811096A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 NZ NZ286554A patent/NZ286554A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 NO NO19961915A patent/NO315261B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 JP JP8152802A patent/JP2950775B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 SG SG1996006306A patent/SG42355A1/en unknown
- 1996-05-10 CN CN96110721A patent/CN1090972C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-24 BR BR1100337-5A patent/BR1100337A/pt active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990402988T patent/GR3031896T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290799B6 (cs) | Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, způsob její přípravy a meziprodukt pro tuto přípravu | |
| KR100450856B1 (ko) | 활성 단백질 ｃ 제제 | |
| US6630137B1 (en) | Activated protein C formulations | |
| KR100767473B1 (ko) | 간실질세포 증식인자 동결건조 제제 | |
| US6204036B1 (en) | Stable transglutaminase preparations and processes for their production | |
| KR20160091434A (ko) | 재조합 ｖｗｆ 제제 | |
| US6440414B1 (en) | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent | |
| US20250319166A1 (en) | Compositions and methods for treating pompe disease | |
| KR930008908B1 (ko) | 조직형 플라스미노겐 활성화제 또는 그의 유도체를 함유하는 혈전용해 조성물 | |
| US20050143283A1 (en) | Activated protein c formulations | |
| KR100331381B1 (ko) | 우레이트옥시디아제를함유하는안정한액체조성물및그의제조를위한동결건조조성물 | |
| MXPA96001756A (en) | Urate-oxidase-containing stable liquid composition, and lyophilized composition for the preparationm thereof | |
| TWI917351B (zh) | 治療龐貝氏症的組成物及方法 | |
| Patel | Urokinase: Stability studies in solution and lyophilized formulations | |
| Silber et al. | Early biological indicators of S-(1, 2-dichlorovinyl)-L-cysteine nephrotoxicity in the rabbit | |
| CN101485882A (zh) | 一种含有假丝酵母尿酸氧化酶的药用制剂 | |
| US20140287995A1 (en) | Stable pharmaceutical formulations of growth factor peptides | |
| WO1994015631A1 (fr) | Preparation seche de plasminogene | |
| EP1561469A1 (en) | Activated Protein C Formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160509 |