PL184135B1

PL184135B1 - Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową i kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową

Info

Publication number: PL184135B1
Application number: PL96314147A
Authority: PL
Inventors: Claude Aleman; Alain Bayol; Thierry Breul; Patrice Dupin
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1995-05-11
Filing date: 1996-05-09
Publication date: 2002-09-30
Also published as: BR1100337A; AU710288B2; TW420614B; CA2175971A1; PL314147A1; SI0742013T1; EP0742013B1; DK0742013T3; FR2733914A1; US5811096A; HUP9601241A3; ES2137635T3; EA000024B1; NO961915D0; NO961915L; CA2175971C; ZA963683B; EP0742013A1; HU225147B1; GR3031896T3

Abstract

1 . Ciekla kompozycja farmaceutyczna zawierajaca oksydaze moczanowa, znamienna tym, ze zawiera 0,1 do 10 mg/ml kopolimeru glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze: HO(CH 2 CH 2 O)7 5 (CH(CH 3)CH 2O) 3 0(CH2 CH 2 O)7 5 H, w roztworze w buforowanym srodowisku wodnym. 16. Kompozycja liofilizowana zawierajaca oksydaze moczanowa, do rozpuszczania w roz- puszczalniku wodnym, znamienna tym, ze zawiera kopolimer glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze: HO(CH2 CH 2O)7 5(CH(CH 3)CH 2O) 3 0(CH 2 CH2 O)7 5 H, przy czym stosunek wagowy poloksameru 188 do oksydazy moczanowej wynosi 0,01 do 50. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową, w postaci roztworu stabilnego w temperaturze 25°C i klarownego po zmieszaniu, oraz kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową z której przez rozpuszczenie w rozpuszczalniku można powyższy roztwór otrzymać.

Oksydaza moczanowa (oksydoreduktaza moczan tlen EC 1.7.3.3 Uox), enzym białkowy otrzymywany z Aspergillusflavus, który utlenia kwas moczowy do alantoiny, stosowany jest do zapobiegania lub leczenia hiperurycemii podczas chemoterapii, ponieważ alantonina jest

184 135 ponad dziesięć razy lepiej rozpuszczalna niż kwas moczowy i łatwo usuwana przez układ moczowy (Laboureur P. i in.. Bull. Soc. Chim. Biol., 1968,50,811 -825; Kissel P. i in., The Lancet, 1975, J25, 229).

Oksydaza moczanowaj est enzymem tetramerycznym składającym się z czterech identycznych jednostek o ciężarze cząsteczkowym wynoszącym 34152. Każda jednostka monomeryczna, która tworzy pojedynczy łańcuch polipeptydowy o 301 aminokwasach jest acetylowana na N-końcach i nie ma mostków disiarczkowych. Optymalna wartość pH dla stabilności aktywności enzymatycznej oksydazy moczanowej w roztworze, wynosi pH = 8 (Bayol, A. i in., opublikowane w Biophys. Chem., 1995 (54), 229-35).

Przeprowadzono klonowanie i ekspresję DNA kodującego tę proteinę w E. coli (Legoux, R., i in., J. Biol. Chem., 1992,267,(12), 8565-8570); w A.flavus (Chevalet, L., i in., Curr. Genet., 1992,21,447-453); iw S. cerevisiae (Leplatois, P., i in., Gene., 122,139-145). Najlepsze wydajności uzyskane z S. cerevisiae, uprzywilejowały wybór tych drożdży do wytwarzania rekombinowanego moczanu oksydazy (re-Uox). Enzym rekombinowany gromadzący się w przestrzeni wewnątrzkomórkowej w postaci rozpuszczalnej i aktywnej jest ekstrahowany, a następnie oczyszczany do uzyskania jakości farmaceutycznej.

W celu otrzymania preparatu nadającego się do podawania człowiekowi, oksydaza moczanowa powinna być sformułowana w postaci kompozycji farmaceutycznej. Kompozycja taka powinna zachowywać w czasie aktywność enzymatyczną oksydazy moczanowej. Dla zachowania integralności biochemicznej i aktywności biologicznej enzymów, przechowywanych w bardzo zmiennych warunkach stosuje się zwykle formę liofilizowaną oksydazy moczanowej. Powszechnie wiadomo, że preparaty liofilizowane zachowują lepiej swoje własności niż odpowiadające preparaty ciekłe.

Przed podaniem człowiekowi drogą pozajelitową, preparaty liofilizowane powinny być rozcieńczone w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku. Jednakże kompozycja ciekła byłaby korzystniejsza, ponieważ można ją szybciej podać, tym niemniej pod warunkiem, że byłaby stabilna chemicznie i fizycznie.

Znany preparat farmaceutyczny oksydazy moczanowej (Uricozyme) jest nadającym się do wstrzyknięć preparatem liofilizowanym wymagającym rozpuszczalnika do rekonstytucji.

Skład postaci liofilizowanej Uricozymu jest następujący:

Oksydaza moczanowa 1000e ednoseek

Monohydrat 8-aza-2,6-diokoopuryny

Bezwodny węglan sodu

Dihydrat tetracematu sodu 0/37 mg

Laktoza

Skład rozpuszczalnika do rekonstytucji jest następujący :

Dlwndnrnfooforan potasu

Wodorofooforad dipotasu

Glukoza

Woda do wstrzykiwań q.s.p . 1 ml (Słownik VIDAL Paryż 61 wydanie, str. 1552,1985).

Roztwór oksydazy moczanowej otrzymany w wyniku rozpuszczenia linfilizatu w rozpuszczalniku do rekonstytucji staje się coraz bardziej mętny w czasie przechowywania w temperaturze 25°C, aż do pojawienia się włóknistego osadu białkowego. Tworzenie w roztworze tego białkowego osadu narasta w czasie i w miarę wzrostu siły mieszania roztworu. Otrzymany roztwór jest fizycznie niestabilny.

Niejonowe środki powierzchniowo czynne znane są w technice ze swoich własności zwiększania rozpuszczalności, ale oddziaływania pomiędzy białkami a niejonowymi środkami powierzchniowo czynnymi są bardziej specyficzne i są opisane w literaturze.

Ze zgłoszenia patentowego EP 211 601 znane jest stosowanie niektórych kopolimerów naprzemiennych, które są niejonowymi cząsteczkami powierzchniowo czynnymi, do stabilizacji nadających się do wstrzyknięć preparatów hormonu wzrostu. Hormon wzrostu jest stabilizo4 wany w zżelowanej matrycy utworzonej przez kopolimer naprzemienny, zawierający jednostki polioksyetylenowane i polioksypropylenowane o średnim ciężarze cząsteczkowym wynoszącym 1100 do 40 000.

Z amerykańskiego opisu patentowego U.S. 4 783 441, znany jest sposób zapobiegania denaturacji białek, takichj ak insulina w roztworze wodnym, przez dodatek w ilości do 500 ppm środków powierzchniowo czynnych zawierających na przemian ugrupowania lekko hydrofilowe i lekko hydrofobowe w roztworze o pH od 6,8 do 8.

Z opisu patentowego U.S. 5 096 885 znana jest kompozycja roztworu do liofilizowania, zawierająca ludzki hormon wzrostu, glicynę, mannitol, niejonowy środek powierzchniowo czynny i bufor.

Przedmiotem niniejszego wynalazkujest ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową, charakteryzująca się tym, że zawiera 0,1 do 10 mg/ml kopolimeru glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze:

HO(CH₂CH₂O)₇₅(CH(CH3)CH₂O)3₀(CH₂CH₂O)_7SH, w roztworze w buforowanym środowisku wodnym.

Kompozycja ta jest klarowna i stabilna fizycznie i chemicznie, po energicznym mieszaniu lub przechowywaniu w ciągu co najmniej 48 godzin, w temperaturze do 25°C.

Korzyścią wynikającą ze stosowania tej postaci kompozycji jest niesłychana łatwość stosowania klinicznego, związana z możliwością bezpośredniego podawania i dłuższego czasu przechowywania w postaci do bezpośredniego podawania.

Inna korzyść wynika z tego, że nie jest już wymagana, zazwyczaj konieczna, szczególna ostrożność w manipulacji, w celu uniknięcia wytrącania włókien białkowych w roztworze do iniekcji, ponieważ kompozycja według niniejszego wynalazku ma tę własność, że unika się wytrącania włókien białkowych w roztworze.

Ciekła, wodna kompozycja według niniejszego wynalazku jest klarowna, stabilna, sterylna i farmaceutycznie dopuszczalna i może być wstrzykiwana człowiekowi lub zwierzęciu podskórnie, dożylnie lub domięśniowo.

Według niniejszego wynalazku, termin “oksydaza moczanowa” oznacza proteinę otrzymaną przez fermentację szczepu naturalnego lub zmutowanego metodami inżynierii genetycznej. Tak więc, enzym otrzymuje się przez ekstrakcję ze szczepu naturalnego lub wychodząc z hodowli komórkowych. Oksydaza moczanowa stosowana w preparatach według niniejszego wynalazku może być otrzymana według opisów patentowych : US 3 810 820, DD 284 689, DD 296 804, DD 300 781, DE 2164 018, DE 1517 742, FR 2 664 286, GB 2 221 910, JP 76-007749, JP 75-030137, JP 84-023987, JP 73-018473, JP 47-029575, SU 565 935, US 4 062 731, EP 545 688 lub według EP 435 776.

Termin “ilość farmaceutycznie skuteczna” oznacza każdą ilość oksydazy moczanowej, która wywołuje efekt terapeutyczny.

Roztwory według niniejszego wynalazku zawierają skuteczną farmaceutycznie ilość oksydazy moczanowej. Korzystnie, roztwory te zawierają0,1 mg/ml do 50 mg/ml oksydazy moczanowej, w zależności od pożądanej dawki. Zakres stężeń oksydazy moczanowej, według niniejszego wynalazku, nie jest krytyczny i może zmieniać się w zależności od preparatów.

Roztwory według niniejszego wynalazku zawierają niejonowy środek powierzchniowo czynny typu kopolimeru naprzemiennego polioksyetylenowanego i polioksypropylenowanego, zwanego poloksamer 188, który odpowiada wzorowi

HO(CH2CH2O)7₅(CH(CH3)CH2O)30(CH2CH2O)75H.

Produkt tenjest rozprowadzany przez firmę I.C. I. pod nazwą Synperonic F 68 i przez firmę B.A.S.F. pod nazwąPluronic F 68. Ilości poloksameru 188, wymagane do otrzymania fizycznie stabilnych roztworów oksydazy moczanowej wynoszą 0,1 mg/ml do 10 mg/ml, korzystnie 0,5 mg/ml do 5 mg/ml.

Korzystnie, pH roztworu -wynosi 7,5 do 8,5. Jeśli pH roztworu ma wartość pH=8, oksydaza moczanowa jest szczególnie stabilna w roztworze.

Na ogół, dla buforowania środowiska, korzystniejest stosować jako środek buforujący fosforan sodu. Stężenie buforu wynosi korzystnie 5 mM do 100 mM.

Korzystnie, stosuje się jako bufor fosforan sodu o pH = 8 w stężeniu 5 mM do 100 mM.

Ciekła kompozycja według niniejszego wynalazku korzystnie jest izotoniczna i korzystnie zawiera substancje wymagane do otrzymania roztworu izotonicznego, takie jak mannitol lub alanina.

Roztwór może w szczególności zawierać mannitol, korzystnie w stężeniu 1 mg/ml do 50 mg/ml.

Roztwór może w szczególności zawierać alaninę, korzystnie w stężeniu 1 mg/ml do 50 mg/ml.

Roztwór, korzystnie, zawiera mannitol i alaninę w proporcji, przy której roztwór zachowuje charakter izotoniczny, korzystnie 1 do 50 mg/ml mannitolu i 1 do 50 mg/ml alaniny.

Ciekła kompozycja według niniejszego wynalazku korzystnie zawiera środki konserwujące wymagane do konserwacji bakteriologicznej roztworu, takie zwłaszcza jak alkohol benzylowy, fenol, m-krezol, metyloparaben, chlorek alkilodimetylobenzyloamoniowy (chlorek benzalkonium) i chlorek benzetonium C^H^^NOjCl.

Roztwór można otrzymać przez bezpośrednie rozpuszczenie składników w wodzie lub przez rekonstytucję liofilizatu zawierającego oksydazę moczanowąwodnym rozpuszczalnikiem zawierającym poloksamer 188 lub przez rekonstytucję liofilizatu zawierającego oksydazę moczanową i poloksamer 188 wodnym rozpuszczalnikiem.

Przedmiotem wynalazku jest zatem także kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową, do rozpuszczania w rozpuszczalniku wodnym charakteryzująca się tym, że zawiera kopolimer glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze:

HO(CH₂CH₂O)₇₅(CH(CH₃)CH₂O)3₀(CH₂CH₂O)₇₅H, przy czym stosunek wagowy poloksameru 188 do oksydazy moczanowej wynosi 0,01 do 50.

Korzystnie, kompozycja liofilizowana może ponadto zawierać środek buforujący, jak to wskazano poprzednio dla roztworu, w postaci stałej.

Korzystnie, kompozycja może również zawierać substancje pomocnicze, zapewniające izotoniczność roztworu wodnego otrzymanego przez rozpuszczenie liofilizatu w rozpuszczalniku wodnym, jak przykładowo alanina lub mannitol, w ilościach zależnych od objętości rozpuszczalnika stosowanego do rekonstytucji.

Przykłady poniżej ilustrują wynalazek, nie stanowiąc jednak jego ograniczenia.

Przykład I

Roztwór moczanu oksydazy otrzymany przez rozpuszczenie składników w wodzie:

Oksydaza moczanowa 1,5 mg

Mannitol 10,6 mg

L-Alanina 11,9 mg

Wodorofosforan disodu, dodekahydrat 11,32 mg

Poloksamer 188 1 mg

Woda do wstrzykiwań q.s.p 1 ml

Przykład II

Roztwór moczanu oksydazy moczanowej otrzymany z liofilizatu oksydazy moczanowej przez rekonstytucję rozpuszczalnikiem wodnym zawierającym poloksamer 188 Skład liofilizatu:

Oksydaza moczanowa	L5 mg
Mannitol	H,, mg
L-Alanina	11,9 mg
Wodorofosforan disodu, dodekahydrat	11,,2 mg
Skład rozpuszczalnika do rekonstytucji:
Poloksamer 188	1 mg
Woda do wstrzykiwań	q.s.p 1 md

135

Przykład III

Roztwór moczanu oksydazy moczanowej otrzymany przez rekonstytucję wodą z liofilizatu oksydazy moczanowej zawierającego poloksamer

Skład liofilizatu:

Oksydaza moczanowa	1,:5 mg
Mannitol	10,6 mg
L-Alanina	15,9 mg
Wodorofosforan disodu, dodekahydrat	14,32 mg
Poloksamer 188	¹ mg
Skład rozpuszczalnika do rekonstytucji:
Woda do wstrzykiwań	q.s.p 1 ml

Korzyści kompozycji według niniejszego wynalazku staną się oczywiste przez porównanie z własnościami różnych kompozycji na bazie oksydazy moczanowej, które są zebrane w tabeli 1 i na załączonych rysunkach.

Otrzymywanie kompozycji

Roztwór (kompozycja ciekła) oksydazy moczanowej według niniejszego wynalazku może być otrzymany różnymi sposobami, na przykład;

- przez wymieszanie stężonego, wodnego roztworu oksydazy moczanowej, zawierającego bufor fosforanowy o pH=8 z wodnym roztworem zawierającym poloksamer 188 i ewentualnie substancje pomocnicze, które zapewniają izotoniczność roztworu i ewentualnie środki konserwujące,

- przez rozpuszczenie liofilizatu zawierającego oksydazę moczanową, bufor fosforanowy o pH=8, substancje pomocnicze zapewniające izotoniczność, jak alanina i mannitol, w wodnym rozpuszczalniku zawierającym poloksamer 188 i ewentualnie środki konserwujące,

- przez rozpuszczenie liofilizatu zawierającego oksydazę moczanową, bufor fosforanowy o pH=8, substancje pomocnicze zapewniające izotoniczność, jak alanina i mannitol, i poloksamer 188, w wodnym rozpuszczalniku zawierającym ewentualnie środki konserwujące.

Roztwory otrzymane tymi trzema sposobami można sterylizować przez filtrację.

Zachowują one stabilność fizyczną jak również chemiczną i aktywność enzymatyczną oksydazy moczanowej przez 1 miesiąc w temperaturze 25°C.

Zastosowano różne metody analityczne dla pomiarów różnych parametrów, takich jak zmętnienie lub aktywność enzymatyczna.

1. Pomiar zmętnienia

Zmętnienie roztworów oksydazy moczanowej oznacza się turbidymetrem Ratio Hach. Wyniki zmętnienia sąpodane w nefelometrycznych jednostkach zmętnienia (NTU) zdefiniowanych przez American Public Health Association w Standard methods for the examination of water and wastewater. Pomiary zmętnienia wskazują na stopień agregacji oksydazy moczanowej w roztworze.

2. Pomiar aktywności enzymatycznej oksydazy moczanowej

Aktywność enzymatyczną oksydazy moczanowej oznaczano spektrofotometrycznie w termostatowanej kuwecie w temperaturze 30°C, śledząc zanikanie kwasu moczowego przy 292 nm (Legoux, R. i in., J. Biol. Chem., 1992,267 (12), 8565-8570).

Badania stabilności roztworu otrzymanego przez rekonstytucję według przykładu II, przeprowadzono w temperaturze 25°C. W tabeli 1 poniżej, pokazano stabilność roztworu otrzymanego przez rekonstytucję wodą i rozpuszczalnikami zawierającymi odpowiednio 1 mg polisorbatu 80 (Tween 80) lub 1 mg poloksameru 188 według niniejszego wynalazku, z wodą w ilości wystarczającej dla wytworzenia objętości roztworu wynoszącej 1 ml.

184 135

Tabela 1

Stabilność roztworu otrzymanego przez rekonstytucję w temperaturze 25°C

Czas	0	24 godziny	48 godzin
Rozpuszczalnik	Wygląd	pH	JAE/ml aktywność enzymatyczna	Wygląd	pH	JAE/ml aktywność enzymatyczna	Wygląd	pH	JAE/ml aktywność eznymatyczna
Woda	>IV	8,01	26,1	>IV	8,01	26,5	>IV	8,1	27,9
0,1% Tween 80	II	8,0	26,0	II-III	8,0	28,1	III-IV	8,0	29,1
0,1% Poloksamer 188	Π	8,0	24,7	II	8,0	28,9	II	8,0	28,5

JAE: Jednostka aktywności enzymatycznej

Wygląd (opalizacja) roztworów określano według metody z Farmakopei Europejskiej (II) V. 6 przez porównanie z próbką zawierającą zawiesinę referencyjną.

Opis figur rysunku

Na figurze 1 pokazano zmiany zmętnienia wyrażonego w NTU, w ciągu 24 godzin, po mieszaniu w ciągu 1 minuty vortexem, pięciu roztworów oksydazy moczanowej według mniejszego wynalazku lub nie według wynalazku, w funkcji zawartości niejonowego środka pewierzchniewo czynnego.

Kompozycja nr 1: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg macnitelu, 159 mg L-alaniny,

143.2 mg Cedekahydratu wodorePesPoracu disodu i 10 ml wody do wstrzykiwań.

Kompozycja nr 2: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mαcnitelu, 159 mg L-alaniny,

143.2 mg CedekahyCratu weCoroPosPoranu disodu, 10 mg polisorbatu 80 i 10 ml wody do wstrzykiwań.

Kompozycja nr 3 (według wynalazku): 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny, 143,2 mg mg dedekahyCratu woCorePesPoranu disodu, 10 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.

Kompozycja nr 4: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,

143.2 mg dodekahydratu weCoroPosPoranu disodu, 100 mg polisorbatu 80 i 10 ml wody do wstrzykiwań.

Kompozycja nr 5 (według wynalazku): 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny, 143,2 mg dodekahydratu wedoroPosPoracu disodu, 100 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.

Na figurze 2 pokazano zmiany zmętnienia wyrażonego w NTU w ciągu 24 godzin, po mieszaniu w ciągu 1 minuty vortexem, sześciu roztworów oksydazy moczanowej zawierających poloksamer 188 według niniejszego wynalazku, w funkcji zawartości poloksameru 188.

Kompozycja Nr 5: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,

143.2 mg CoCekahydratu woderoPesPoranu disodu, 100 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.

Kompozycja nr 3: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mαcmtolu, 159 mg L-alaniny,

143.2 mg doCekahyCratu wodorePesPeracu disodu, 10 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.

Kompozycja nr 6: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,

143.2 mg dedekahyCratu weCoroPesPoranu disodu, 7,5 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.

Kompozycja nr 7: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,

143.2 mg CedekahyCratu weCorePesPorαcu disodu, 5 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.

184 135

Kompozycja nr 8: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,

143,2 mg dodekahydratu wodorofosforanu disodu, 2,5 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.

Kompozycja nr 9: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,

143,2 mg dodekahydratu wodorofosforanu disodu, 1 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.

184 135

Zmętnienie ^! NTU

FIG. 2

7^: poloksamer 188 0,5 mg/ml 8^: poloksamer 188 0,25mg/ml 9^: poloksamer 188 0,1 mg/ml

6= poloksamer 188 0,75 mg/ml 3· poloksamer 188 1mg/ml 5= poloksamer 188 10 mg/ml

184 135

V Woda

2^: połisorbat 80 1 mg/ml 3^: połisorbat 80 10 mg/ml 4: poloksamer 188 1 mg/ml 5: poloksamer 188 10mg/ml

CZAS W GODZINACH

FIG. 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową, znamienna tym, że zawiera 0,1 do 10 mg/ml kopolimeru glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze: HO(CH2CH2O)75(CH(CH3)CH2O)₃₀(CH2CH₂O)75H, w roztworze w buforowanym środowisku wodnym.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 0,5 do 5 mg/ml poloksameru 188.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera alaninę.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera alaninę w ilości 1 do 50 mg/ml.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto mannitol.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera mannitol w ilości 1 do50mg/ml.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto alaninę i mannitol.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera mannitol w ilości 1do 50 mg/ml i alaninę w ilości 1 do 50 mg/ml.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera 15,9 mg/ml alaniny i 10,6 mg/ml mannitolu.
10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera 1,5 mg/ml oksydazy moczanowej, 10,6 mg/ml mannitolu, 15,9 mg/ml L-alaniny, 14,32 mg/l dodekahydratu wodorofosforanu disodu i 1 mg/ml poloksameru 188.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest izotoniczna.
12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, żejako bufor zawiera fosforan sodu.
13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stężenie buforu wynosi 5 do 100 mM.
14. Kompozycjawedług zastrz. 1, znamienna tym, żejejpH mawartość w zakresie 7,5 do 8,5.
15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jeden lub kilka środków konserwujących, wybranych spośród fenolu, alkoholu benzylowego, m-krezolu, metyloparabenu, propyloparabenu, chlorku alkilodimetylobenzyloamoniowego lub chlorku benzetonium.
16. Kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową, do rozpuszczania w rozpuszczalniku wodnym, znamienna tym, że zawiera kopolimer glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze: HO(CH2 CH₂O)7₅(CH(CH3 )CH2 O)3₀(CH₂CH2O)7₅H, przy czym stosunek wagowy poloksameru 188 do oksydazy moczanowej wynosi 0,01 do 50.
17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera ponadto środek buforujący w postaci stałej.
18. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera ponadto substancje pomocnicze zapewniające izotoniczność wodnego roztworu otrzymanego przez rekonstytucję liofilizatu w rozpuszczalniku wodnym.