CZ290836B6

CZ290836B6 - Způsob výroby amidu kyseliny nikotinové

Info

Publication number: CZ290836B6
Application number: CZ19963173A
Authority: CZ
Inventors: Josef Dr. Heveling; Erich Dr. Armbruster; Lukas Dr. Utiger; Markus Dr. Rohner; Hans Rudolf Dr. Dettwiler; Roderick John Dr. Chuck
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1995-11-01
Filing date: 1996-10-29
Publication date: 2002-10-16
Also published as: CN1149199C; PL316778A1; CA2187979A1; HU217689B; HU9603029D0; JPH09163995A; EE03573B1; NO318584B1; DE59608641D1; BR9605410A; JP3911734B2; BG100942A; ZA968485B; DK0770687T3; EP0770687A3; AU700409B2; IL119402A; AU7034896A; ATE212380T1; MY119113A

Abstract

Je pops n nov² zp sob v²roby amidu kyseliny nikotinov , ve kter m se v prvn m stupni katalyticky p°evede 2-methyl-1,5-diaminopentan na 3-pikolin, 3-pikolin se pomoc amoxidace p°evede na 3-kyanpyridin a kone n se 3-kyanpyridin mikrobiologicky p°em n na kone n² produkt.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby amidu kyseliny nikotinové.

Dosavadní stav techniky

Pro výrobu amidu kyseliny nikotinové, který je pro lidi a zvířata esenciálním vitaminem B-komplexu, je známo mnoho způsobů. Pro velkovýrobu mají v podstatě jen dva způsoby, totiž oxidace kyselinou dusičnou alkylpyridinů nebo amoxidace alkylpyridinů (srovnej Ullmanovu Encyklopedii technické chemie, 4. vydání, sv. 23, str. 708 a další, popř. sv. 19, str. 602 a další).

když je oxidace kyselinou dusičnou, zejména 2-methvl-5-ethylpyridinu, velmi selektivní postup, představuje velké riziko, pro jehož minimalizaci jsou trvalým předpokladem vysoce kvalifikovaný personál, optimální infrastruktura a vysoký standard know-how. Pro transfer technologie např. na místa, kde jsou tyto jmenované předpoklady jen částečně realizovatelné, je uvedený způsob zcela nevhodný.

Amoxidace, zejména 3-pikolinu, se zatím ve velkovýrobě nepřiblížila významu oxidace kyselinou dusičnou, ačkoliv množství publikací popisuje kvantitativní přeměny při výtěžcích nad 90 % (srovnej Ullmanovu Encyklopedii technické chemie, 4. vydání, sv. 19, str. 602 a další). Podstatným předpokladem pro průmyslově použitelný katalyzátor není jen jeho reakční rychlost a jeho selektivita, ale rovněž tak možnost jeho zatížení (množství výchozího produktu/objem katalyzátoru/čas=kgr‘h'¹) a jeho doba stálosti. Zejména s ohledem na obě poslední kritéria nevyhovují amoxidační katalyzátory známé ze stavu techniky.

Úkolem proto bylo vyvinout průmyslově použitelný způsob, který by na jedné straně spočíval na relativně jednoduše zvládnutelné technologii a na druhé straně by splňoval všechna kritéria a všechny požadavky na hospodárný postup.

Podstata vynálezu

Úkol byl vyřešen způsobem podle patentového nároku 1.

Podle vynálezu se v prvním stupni

a) přemění 2-methyl-l,5-diaminopentan v plynné fázi při 300-400 °C a při přetlaku 0-1 MPa převedením přes katalyzátor, který obsahuje jako aktivní složku alespoň jeden oxid hliníku a/nebo křemíku, který na povrchu vykazuje poměr kyselých center a bazických center nad a jehož specifický povrch je nad 40 m²/g, na 3-methylpiperidin a hned v návaznosti na to se vede přes dehydrogenační katalyzátor a přemění se na 3-pikolin, pak se ve druhém stupni

b) 3-pikolin vede v přítomnosti amoniaku a plynu obsahujícího kyslík, při 280-400 °C přes amoxidační katalyzátor, který sestává z oxidů vanadu, titanu, zirkonia a molybdenu v molámím poměru V2O5 ku TiO₂ ku ZrO₂ od 1:1:2 do 1:12:25 a obsahuje MoO₃, vztaženo na V₂O5 od 0,54 do 2,6 % hmotn. a výsledný 3-kyanopyridin se nakonec ve třetím stupni

c) převede pomocí mikroorganismů rodu Rhodococcus na konečný produkt.

-1 CZ 290836 B6

První stupeň postupu, výroba 3-pikolinu z 2-methyl-l,5-diaminopentanu, je podrobně popsána v PCT-přihlášce WO 94/22 824. Vzniklý 3—pikolin lze přímo přivést do amoxidačního stupně bez mezičištění. Výhodně se však provede například mezičištění destilací, které pozitivně ovlivní dobu stálosti katalyzátoru.

Amoxidace ve druhém stupni je předmětem PCT přihlášky PCT/EP 95/01 945.

Jako výhodný amoxidační katalyzátor se použije katalyzátor, který se skládá z oxidů vanadu, zirkonia a molybdenu v molámím poměru ν₂Ο₃ ku TiO₂ ku ZrO₂ od 1:3:4 do 1:8:16 a obsahuje MOO3, vztaženo na V₂Oj od 0,54 do 1,2 % hmotn.

Příprava katalyzátoru je podrobně popsána ve shora uvedené PCT přihlášce PCT/EP 95/01 945.

Jako plyn obsahující kyslík se výhodně používá vzduch, protože vzduch má tu výhodu, že se kyslík vyskytuje již zředěný inertní plyny. Nicméně se může parciální tlak kyslíku dále regulovat přimíšením inertního plynu jako je dusík nebo procesních plynů neobsahujících kyslík získaných recyklizací.

Účelně se přes katalyzátor vedou reaktandy 3—pikolin, amoniak a plyn obsahující kyslík (počítáno na O₂) v plynné formě v molámím poměru od 1:1:1,5 do 1:8,5:60 při 280-400 °C,. výhodně při 310-380 °C. Výhodné molámí složení přiváděného plynu je 3—pikolin, amoniak a plyn obsahující kyslík (počítáno na O₂) 1:1:1,5 až 1:4:25. Voda může vhodně ovlivnit aktivitu katalyzátoru a účelně se vede přes katalyzátor s molámím poměrem k 3-pikolinu mezi 0 a 5, výhodně při ca 1,5.

V tomto druhém stupni se při naložení katalyzátoru od 50 do 150 g Γ’ΐΓ¹ 3-pikolinu dosáhnou až 99 %ní výtěžky 3-kyanpyridinu. Doba stálosti katalyzátoru nejméně jeden rok je rovněž mimořádně vysoká. Ve srovnání se stavem techniky bylo možné s předloženým amoxidačním postupem jakožto součástí způsobu podle vynálezu vyvinout způsob, který splňuje všechna kritéria průmyslové reakce.

Vzniklý 3-kyanpyridin se může ve formě vodného roztoku přímo nebo po zpracování, např. po krystalizací, extrakci nebo destilaci přivádět k biohydrolýze. Výhodné zpracování spočívá v protiproudové extrakci 3-kyanpyridinu s například toluenem a následující vakuové destilaci. Použité rozpouštědlo, např. toluen, se může zcela recyklovat.

Biohydrolýza 3-kyanpyridinu jako substrátu na amid kyseliny nikotinové se účelně provádí s mikroorganismy druhu Rhodococcus rhodochrous, Rhodococcus sp. S-6 nebo Rhodococcus equi, výhodně s mikroorganismy druhu Rhodococcus sp. S-6 (FERM BP-687), Rhodococcus rhodochrous JI (FERM BP-1478) nebo s mikroorganismy druhu Rhodococcus equi TG328 (FERM BP—3791). Obzvláště se přeměna provádí pomocí mikroorganismů druhu Rhodococcus rhodochrous (FERM BP-1478). Mikroorganismy druhu Rhodococcus sp. S-6, Rhodococcus rhodochrous JI a Rhodococcus equi TG328 jsou mikroorganismy popsané v literatuře. Rhodococcus rhodochrous JI (FERM BP-1478) je popsán v EP-B 307 926, Rhodococcus sp. S-6 (FERM BP-687) je popsán v EP-A 0 188 316 a Rhodococcus equi TG328 (FERM BP-3791) je podobně popsán v US-PS 5 258 305.

Pro postup jsou rovněž vhodné funkčně ekvivalentní varianty a mutanty těchto mikroorganismů. Pod pojem „funkčně ekvivalentní varianty a mutanty“ se rozumí mikroorganismy, které mají v podstatě stejné vlastnosti a funkce jako původní mikroorganismy. Takové varianty a mutanty se mohou náhodně vytvořit, např. UV-ozářením.

-2CZ 290836 B6

Obvykle se mikroorganismy před vlastní biotransformací kultivují (pěstují) podle EP-B 307 926 a účinné enzymy se indukují. Výhodně se biotransformace provádí v oboru běžným způsobem s imobilizovanými buňkami mikroorganismů.

Účelně se biotransformace provádí v rozmezí pH od 6 do 10, výhodně v rozmezí pH od 6,5 do 8,5. Nastavení pH se přitom účelně uskutečňuje pomocí vhodného fosfátového pufru.

Biotransformace se může provádět při teplotě od 5 do 50 °C, výhodně od 15 do 30 °C.

Výhodně se biohydrolýza 3-kyanpyridinu účelně ve vodném roztoku s obsahem od 5 do 30 % hmot, provádí v kaskádě reaktorů, která se skládá ze 2 až 5 spolu spojených reaktorů s mícháním, kdy každý obsahuje biokatalyzátor. Obzvláště výhodné jsou kaskády s 3 až 4 míchadly. Obsah 3-kyanpyridinu ve vodném roztoku se pohybuje obzvláště výhodně mezi 10 a 20 % hmot.

Po době prodlení od 5 do 30 hod. se může z proudu produktu získat amid kyseliny nikotinové, např. krystalizací. Výhodně se reakční roztok čistí přes aktivní uhlí nebo polystyrénovou pry skyřici (např. amberlit) a amid kyseliny nikotinové se z vodní fáze izoluje v oboru běžným způsobem.

Přeměna při biohydrolýze je prakticky kvantitativní a dává amid kyseliny nikotinové s obsahem přes 99,5 %.

Příklady provedení vynálezu

Příklad la

MPDA (methyldiaminopentan) na 3—pikolin:

Reaktor (13 mm průměr) se naplnil 4 g Pd-katalyzátoru (1 % Pd/Al₂O₃) a nad to 3 g H-ZSM-5 (54,5 % Pentsil (Si/Al=l 8)+45,5 % pojivo), (Edukt se vždy přiváděl do reaktoru shora). Reakční podmínky: teplota: 305-320 °C, 15 ml/min N₂, tlak: 0,5 MPa. V rozmezí teplot 305-320 °C a při MHSV (zatížení katalyzátoru) 0,6 g/(g.h) se dosáhly až 97 % výtěžky 3-pikolinu, přičemž jako jediný další produkt bylo nalezeno 2,9 % MPI (methylpiperidin). Dosáhla se tedy úplná přeměna MPDA na žádané produkty, během 10 dnů se nepozorovala žádná dezaktivace katalyzátorů. Místo N₂ lze také použít H₂ jako nosného plynu.

Příklad lb

Výroba 3-pikolinu pomocí oddělených reaktorů a komerčního MPDA (MPDA na 3—pikolin ve dvou stupních s izolací MPI):

1. stupeň:

Reaktor (13 mm průměr) se naplnil 3 g ZSM-5 vamoniové formě (velikost zrna: 0,5-1 mm). MPDA se vypařil a spolu s proudem nosného plynu o 15 ml/min N₂ tlaku 0,5 MPa a teplotě 335 °C vedl přes katalyzátor. MHSV bylo 4,2 g MPDA na gram katalyzátoru za hodinu. Použitý MPDA byl komerční produkt, který je možné získat od firmy Du Pont de Nemours pod obchodním označením Dytek A. Pokus běžel více než 280 hodin. Dezaktivace katalyzátoru nebyla pozorována. Produkt se kondenzoval a vzniklý amoniak mohl unikat. Výtěžky MPI byly prakticky kvantitativní (<99,5 %).

-3 CZ 290836 B6

2. stupeň:

Reaktor (13 mm průměr) se naplnil 10 g dehydratačního katalyzátoru Pd-MgCl₂/Al₂O₃. MPI z prvního stupně ve formě páry se vedl spolu s proudem nosného plynu 15 ml/min N₂ při tlaku 0,1 MPa a teplotě 280 °C přes katalyzátor. MHSV bylo 0,23 g MPI na gram katalyzátoru za hodinu. Pokus běžel více než 190 hodin. Dezaktivace katalyzátoru nebyla pozorována. Po 190 hod. bylo zjištěno pomocí plynové chromatografie následující složení produktu: 99,3% 3-pikolinu, 0,4 % MPI.

Příklad lc

Výroba 3-pikolinu pomocí dvou oddělených reaktorů a komerčního MPDA (MPDA na 3-pikolin ve dvou stupních bez izolace MPI):

Reaktor (13 mm průměr) se naplnil 3 g NH₄-ZSM-5 (velikost zrna: 0,5-1 mm). MPDA se vypařil a spolu s proudem nosného plynu o 15 ml/min N₂ při tlaku ca 0,1 MPa a teplotě 320 °C vedl přes katalyzátor. MHSV bylo mezi 1 a 2 g MPDA na gram ZSM-5 za hodinu. Použitý MPDA byl komerční produkt, který je možné získat od firmy Du Pont de nomours pod obchodním označením Dytek A. Produkt z cyklizačního reaktoru se držel v plynné fázi a vedl se přímo na druhý reaktor. Tento reaktor obsahoval 12 g dehydrogenačního katalyzátoru o složení Pd+MgCh na nosiči A1₂O₃ (velikost zrn: 0,32-1 mm). Reakční podmínky byly 280 °C a ca 0,1 MPa. Kondenzát z dehydrogenačního reaktoru obsahoval po 220 hodinách reakční doby 99,1 % 3-pikolinu a 0,9 % MPI (plynově chromatograficky). Dezaktivace obou katalyzátorů po reakční dobu nebyla pozorována.

Příklad ld

2-Methyl-l,5-diaminopentan (MPDA) na 3-pikolin kontinuálně ve dvou stupních:

Reaktor (13 mm průměr) se naplnil 3 g granulátu SiO₂/Al₂O₃ (Si-HP-87-069 T od Engelharda) o velikosti zrn 0,315-1 mm. MPDA se vypařil a vedl spolu s proudem nosného plynu 15 ml/min H₂ při tlaku ca 0,1 MPa a teplotě reaktoru 320 °C přes katalyzátor a cyklizoval na MPI. Použitý MPDA byl komerční produkt, který je možné získat od firmy Du Pont de Nemours pod obchodním označením Dytek A. Produkt z cyklizačního reaktoru se držel v plynné fázi a přímo vedl na druhý reaktor. Tento reaktor obsahoval 3 g dehydrogenačního katalyzátoru z příkladu 18 WO 94/22 824 (velikost zrn: 0,32-1 mm). Teplota reaktoru byla 280 °C, tlak 0,1 MPa. V průběhu pokusu se měnil edukt MPDA na MPI a pak na surové zboží (3-MP surový), které se skládá ze směsi následujícího složení: 74,9 % MPI, 13,9 % MPDA, 5,1 % organických nečistot (zejména methylcyklopentandiamin) a 6,1% vody. Výsledky s příslušným MHSV (MHSV vztaženo na reaktor 1) jsou sestaveny v následující tabulce:

Edukt	MHSV [1/h]	PIC	MPI	Doba běhu [h]	Dezaktivace [PIC %/h]
[GC-1	Ί.-%]
Dytek A	2,1	99,7	-	71	0
Dytek A	3,15	99,6	0,2	25	0
Dytek A	4,2	98,6	1,4	48	0
MPI	4,1	95,2	3,8	3	-
MPI	3,52	98,6	0,6	92	0
3-MP suro	4,2	93,9	1,5	170	0,0172

-4CZ 290836 B6

Příklad 2a

Amoxidace 3-pikolinu na 3-kyanpyridin

36,4 g oxidu vanadičného, 48,0 g oxidu titaničitého, 197,2 g oxidu zirkoničitého a 0,42 g oxidu molybdenového se mlely v kulovém mlýnu. Molámí poměr V₂O5:TiO2:ZrO2 odpovídal 1:3:8 s obsahem 1,15 hmot. % MoOj vztaženo na V₂O₅. Ze směsi se formovaly granule o rozměru 5x5 mm. Ty se podrobily tepelnému zpracování (100-120 °C, po dobu 6 hod. v proudu vzduchu). Takto předzpracovaný katalyzátor se naplnil v množství 60 cm³ (82 g) do trubkového reaktoru (ušlechtilá ocel, vnitřní průměr 20 mm, délka 1 000 mm). Při teplotě lože katalyzátoru 330 °C se na to přivedla směs 3-pikolin, vzduch a amoniak s rychlostí přísunu (g na 1 katalyzátoru za hodinu=gr¹h^_1) 3-pikolin 84 gr’h^_1; vzduch 2 000 1; amoniak 9,92 gl 'h¹ přes katalyzátor. Molámí složení přívodního plynu bylo 3-pikolin:O₂:NH3=l:40:l,3. Podle toho se vedlo 25,5 g 3-pikolinu přes 10 hodin přes katalyzátor. Přeměna byla 100%. Získalo se 26,8 g 3-kyanpyridinu, což odpovídá výtěžku 95,0 %.

Příklad 2b

Amoxidace 3-pikolinu na 3-kyanpyridinu (V multitrubkovém reaktoru bez dodatečného termického ošetření katalyzátoru)

11,67 kg oxidu vanadičitého, 25,12 kg oxidu titanu jako metatitaničitá kyselina, 63,22 kg oxidu zirkoničitého a 1 124 g oxidu molybdenového (jako paramolybdenan amonný) se mlely v kulovém mlýnu. Molámí poměr V₂O₃:TiO₂:ZrO₂ odpovídal 1:4:8 s obsahem 1,13 % MoO₃ vztaženo na V₂O₃. Ze směsi se vytvaroval granulát o rozměru 6x6 mm. Ten byl podroben tepelnému zpracování (100-120 °C, během 6 hod. v proudu vzduchu).

Množství (72 kg, 53 litrů) se naplnilo do trubkového rektoru (ušlechtilá ocel, vnitřní průměr 21 mm, délka 3000 mm, počet trubek 51). Při teplotě lože katalyzátoru 340 °C se na to přes katalyzátor vedla směs 3-pikolinu, vzduchu, zpětně vedeného odpadního plynu a amoniaku s rychlostí přísunu (gna 1 katalyzátoru za hodinu=gr’lT¹) 3-pikolinu 3,1 kgh^-1, (60 gl ^lh¹), vzduch 7,6kgh'¹, odpadního plynu 67,0 kgh^-1, amoniaku 0,84 kgh^-1. Molámí složení přiváděného plynu bylo 3-pikolin:O₂:NH₃ 1:1,9:1,5. Podle toho se přes katalyzátor vedlo 1 860 kg 3-pikolinu přes 600 hod. Získalo se 1880 kg 3-kyanpyridinu, což odpovídá výtěžku 90,4 %.

Příklad 2c

Amoxidace 3-pikolinu na 3-kyanpyridin (V jednotrubkovém reaktoru s dodatečným termickým ošetřením katalyzátoru)

Množství katalyzátoru získaného z příkladu 2b (135 cm³, 160 g) se termicky ošetřilo při 260 °C přes 6 hod. v proudu vzduchu. To se pak naplnilo do trubkového reaktoru (vnitřní průměr 21 mm, délka 1000 mm). Při teplotě lože katalyzátoru 375 °C se přes katalyzátor vedla směs 3-pikolinu, vzduchu, dusíku a amoniaku. Rychlost přísunu byla 3-pikolin 11 gh¹ (odpovídá 81 g pikolinu na litr katalyzátoru za hodinu), vzduchu 30 lh^_1, dusíku 285 lh“¹ amoniaku 4 gh^-1, což odpovídá molámímu poměru 3-pikolin:O₂:NH3 1:2:2,6. Po 24 hod. se přes katalyzátor vedlo 264 g pikolinu. Přeměna činila 99%. Získalo se 261 g 3-kyanpyridinu s výtěžkem 89%. Výkon byl 80 βΓ’ΐΓ¹ 3-kyanpyridinu.

-5CZ 290836 B6

Příklad 2d

Amoxidace 3-pikolinu na 3-kyanpyridin (V jednotrubkovém reaktoru s malým granulátem a vyšším pikolinovým výkonem)

Z katalyzátoru získaného v příkladu 2b se vytvořil granulát o rozměru mezi 3-4 mm. Množství (1 litr, 1,5 kg) se naplnilo do trubkového reaktoru (ušlechtilá ocel), vnitřní průměr 21 mm, délka 3000 mm), při teplotě lože katalyzátoru 353 °C se přes katalyzátor vedla směs 3-pikolinu, vzduchu, dusíku a amoniaku. Rychlost přísunu byla 3—pikolin 96 gh¹ (odpovídá 96 g pikolunu na litr katalyzátoru za hodinu), vzduchu 210 lh¹, dusíku 1340 lh¹, amoniaku 60 gh¹. Podle toho se 2305 g pikolinu vedlo přes 24 hod. přes katalyzátor. Získalo se 2380 g 3-kyanpyridinu, což odpovídá výtěžku 90 %. Přeměna 3-pikolinu byla 97,5 %.

Oxidativní amonolýza pikolinu (3—pik)

Přiklad	Složení katalyzátoru	Přívod plynu g/1 kat./h	Teplota °C	Přeměna %	3-kyanpyridin
v mol	Hmot. % vztaženo na V₂O₅	3—pik	Vzduch nebo směs vzduchu	Amoniak	Molámí výtěžky %	Výkon g/1 kat/h
V₂O₅	TiO₂	ZrO₂	MoOj
2a	1	3	8	1.15	84	1667	9,9	330	100	95	89,3
b	1	4	8	1,13	60	1407	15,8	340	100	90,4	60,7
c	1	4	8	1,13	81	1944	29,6	375	99	89,0	80,6
d	1	4	8	1,13	96	1550	60,0	353	97,5	90,0	96,6

Příklad 3a

Výroba NSA (amidu kyseliny nikotinové) z 3-kyanpyridinu

V kaskádě složené z 1,125 1 reaktoru a dvou 0,375 1 reaktorů se přeměnil roztok 10 % 3-kyanpyridinu na NSA. Při průtokové rychlosti roztoku eduktu 300 ml/hod se kyanpyridin kvantitativně přeměnil na NSA, přičemž první reaktor obsahoval 45 g imobilizovaných mikroorganismů (suchá váha) a oba další reaktory obsahovaly každý 7,5 g (suchá váha) imobilizovaných mikroorganismů. Boikatalyzátor zůstal v jednotlivých reaktorech během celého pokusu. Biokatalyzátor obsahoval imobilizované mikroorganismy druhu Rhodococcus rhodochrous JI.

Reakce se uskutečnila při teplotě 25 ± 1 °C a při pH od 8 do 8,5. Nastavení pH se uskutečnilo pomocí kyseliny fosforečné a hydroxidu sodného. Přeměna kyanpyridinu probíhala v tomto pokuse během 2400 hod., aniž by proud produktu obsahoval více než 0,05 % kyanpyridinu, což odpovídá přeměně >99,5 %. Aktivita katalyzátoru byla po této době vyčerpána.

Roztok produktu s 14 až 15 % NSA se filtroval přes 0,2 pm sterilní filtr. Získaný čirý roztok produktu se pak odpařil do sucha. Obsah NSA v získaném produktu byl >99,7 % (titrace) a měl farmaceutickou kvalitu.

Příklad 3b

Výroba NSA z 3-kyanpyridinu

V kaskádě složené ze 150 1 rektoru a dvou 45 1 reaktorů se přeměnil roztok 15 % 3-kyanpyridinu na NSA. Při průtokové rychlosti roztoku eduktu 25 1/hod se kyanpyridin kvantitativně přeměnil na NSA, přičemž první reaktor obsahoval 6 kg imobilizovaných mikroorganismů (suchá váha) a oba další reaktory obsahovaly každý 0,9 kg (suchá váha) imobilizovaných mikroorganismů. Biokatalyzátor zůstal v jednotlivých reaktorech během celého pokusu. Biokatalyzátor obsahoval imobilizované mikroorganismy druhu Rhodococcus rhodochrous JI.

-6CZ 290836 B6

Reakce se uskutečnila při teplotě 24 ± 2 °C a při pH od 7 do 8,5. Nastavení pH se uskutečnilo pomocí kyseliny fosforečné a hydroxidu sodného, přičemž se k pufrování použil také dihydrogenfosforečnan draselný (1-3 mg/I). Přeměna kyanpyridinu probíhala v tomto pokuse během 5 1800 hod., aniž by proud produktu obsahoval více než 0,1 % kyanpyridinu, což odpovídá přeměně >99,0 %. Aktivita katalyzátoru byla po této době vyčerpána.

Roztok produktu s 18 až 20 % NSA se pak kontinuálně čistil na adsorbentů s pevným ložem (po objemu 15,71), přičemž se použilo mezi 0,5 až 4% aktivního uhlí (vztaženo na množství 10 produktu) a 0,5 až 2 % Amberlitu XAD2.

Dodatečně čištěný roztok NSA se pak kontinuálně filtroval. Použil se třístupňový filtrační systém. Přitom se roztok produktu nejdříve přivedl na GAF-fíltr (velikost pórů 10-30 pm), pak na sterilní filtr (velikost pórů 0,2 pm) a nakonec k ultrafiltraci (velikost pórů od 10 000 až 15 30 000 daltonů).

Filtrovaný roztok produktu se zahustil v odparce se stékajícím filmem na 60 až 80 % NSA. Voda odstraněná z produktu se mohla vrátit zpátky do biohydrolýzy. Izolace produktu se uskutečnila v rozprašovací sušičce s integrovanou vířivou vrstvou (fluidized spray dryer).

Obsah NSA v získaném produktu byl >99,7 % (titrace) a měl farmaceutickou kvalitu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby amidu kyseliny nikotinové, vy znač u j í c í se t í m , že se v prvním 30 stupni

a) 2-methyl-l,5-diaminopentan v plynné fázi při 300 až 400 °C a při přetlaku 0 až 1 MPa převedením přes katalyzátor, který jako aktivní komponentu obsahuje alespoň jeden oxid z AI a/nebo Si, vykazuje na povrchu poměr kyselých center ku bazickým centrům nad 2 a jehož

35 specifický povrch je nad 40 m²/g, převede na 3-methylpiperidin, který vedený bezprostředně na to při 220 až 400 °C přes dehydrogenační katalyzátor se převede na 3—pikolin, pak se ve druhém stupni

b) 3-pikolin v přítomnosti amoniaku a plynu obsahujícího kyslík vede při 280 až 400 °C přes 40 amoxidační katalyzátor, který sestává z oxidů vanadu, titanu, zirkonia a molybdenu v molámím poměru V₂O₅ ku TiO₂ ku ZrO₂ od 1:1:2 až 1:12:25 a obsahuje od 0,54 do 2,6 % hmotnostních MoO₃, vztaženo na V₂O₅ a vzniklý 3-kyanpyridin se nakonec ve třetím stupni

c) převede na konečný produkt pomocí mikroorganismů rodu Rhodoscoccus.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako dehydrogenační katalyzátor v prvním stupni použije katalyzátor ze vzácného kovu na nosiči.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako amoxidační kataly50 zátor použije katalyzátor, který sestává z oxidů vanadu, titanu, zirkonia a molybdenu v molámím poměru V₂O₅ ku TiO₂ ku ZrO₂ od 1:3:4 až 1:8:16 a obsahuje od 0,54 do 1,2 % hmotnostních MOO3, vztaženo na V₂O5.
4. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3, vy z n a č u j í c í se tím, že se ve druhém stupni přes katalyzátor vede 3-pikolin, amoniak a plyn obsahující kyslík (počítáno na O₂) v molárním poměru od 1:1:1,5 až 1:8,5:60 při 310 až 380 °C.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se přes katalyzátor vede 3-pikolin, amoniak a plyn obsahující kyslík (počítáno na O₂) v molárním poměru od 1:1:10 až 1:4:60 při 310 až 380 °C.
6. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se mikrobiologická přeměna ve třetím stupni provádí s mikroorganismy druhu Rhodococcus rhodochrous nebo s jejich funkčně ekvivalentními variantami a mutanty.
7. Způsob podle nároku 6, vy zn ač u j í cí se tí m , že se používají imobilizované mikroorganismy druhu Rhodococcus rhodochrous.
8. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se mikrobiologická přeměna ve třetím stupni provádí při hodnotě pH od 6 do 10 a při teplotě od 5 do 50 °C.
9. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se mikrobiologická přeměna ve třetím stupni provádí v kaskádě reaktorů, která se skládá ze 2 až 5 spolu spojených reaktorů s mícháním.
10. Způsob výroby amidu kyseliny nikotinové, vyznačující se tím, že se 3-pikolin v přítomnosti amoniaku a plynu obsahujícího kyslík vede při 280 až 400 °C přes amoxidační katalyzátor, který sestává z oxidů vanadu, titanu, zirkonia a molybdenu v molárním poměru V₂O₅ ku TiO₂ ku ZrO₂ od 1:1:2 až 1:12:25 a obsahuje od 0,54 do 2,6 % hmotnostních MoO₃, vztaženo na V7O5 a vzniklý 3-kyanpyridin se pak převede pomocí mikroorganismů rodu Rhodococcus na konečný produkt.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako amoxidační katalyzátor použije katalyzátor, který sestává z oxidů vanadu, titanu, zirkonia a molybdenu v molárním poměru V₂O₅ ku TiO₂ ZrO₂ od 1:3:4 až 1:8:16 a obsahuje od 0,54 do 1,2 % hmotnostních MoO₃, vztaženo na V₂Os.
12. Způsob podle nároku 10 nebo 11,vyznačující se tím, že se přes katalyzátor vede 3-pikolin, amoniak a plyn obsahující kyslík (počítáno na O₂) v molárním poměru od 1:1:1,5 až 1:8,5:60 při 310 až 380 °C.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se přes katalyzátor vede 3-pikolin, amoniak a plyn obsahující kyslík (počítáno na O₂) v molárním poměru od 1:1:10 až 1:4:60.
14. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 10 až 13, vy z n a č u j í c í se tím, že se mikrobiologická přeměna provádí s mikroorganismy druhu Rhodococcus rhodochrous nebo s jejich funkčně ekvivalentními variantami a mutanty.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se použijí imobilizované mikroorganismy druhu Rhodococcus rhodochrous.
16. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 10 až 15, vyznačující se tím, že se mikrobiologická přeměna provádí při hodnotě pH od 6 do 10 a při teplotě od 5 do 50 °C.

-8CZ 290836 B6
17. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 10 až 16, vyznačující se tím, že se mikrobiologická přeměna provádí v kaskádě reaktorů, která se skládá ze 2 až 5 spolu spojených reaktorů s mícháním.