CZ290871B6 - Indolový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a způsob přípravy tohoto derivátu - Google Patents

Indolový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a způsob přípravy tohoto derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ290871B6
CZ290871B6 CZ19971655A CZ165597A CZ290871B6 CZ 290871 B6 CZ290871 B6 CZ 290871B6 CZ 19971655 A CZ19971655 A CZ 19971655A CZ 165597 A CZ165597 A CZ 165597A CZ 290871 B6 CZ290871 B6 CZ 290871B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
salt
formula
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ19971655A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ165597A3 (en
Inventor
Shiro Kato
Hiroshi Harada
Yoshimi Hirokawa
Naoyuki Yoshida
Hitoshi Kawashima
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ165597A3 publication Critical patent/CZ165597A3/cs
Publication of CZ290871B6 publication Critical patent/CZ290871B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

P°edkl dan °e en se t²k indolov²ch deriv t obecn ho vzorce I, kde R.sub.1.n. je C.sub.1-6.n. alkoxy skupina, C.sub.1-6.n. alkoxykarbonyl - C.sub.1-6.n. alkoxy skupina, karboxy C.sub.1-6.n. alkoxy skupina, C.sub.1-6.n. alkoxykarbonyl, fenyl C.sub.1-6.n. alkoxy skupina nebo C.sub.1-6.n. alkyl substituovan² nebo nesubstituovan² hydroxy skupinou, C.sub.1-6.n. dialkylamino sulfonyl skupinou, atd., R.sub.2.n. je atom vod ku, halogenu, C.sub.1-6.n. alkoxy skupina, C.sub.1-6.n. alkoxykarbonyl - C.sub.1-6.n. alkoxy skupina, karboxy C.sub.1-6.n. alkoxy skupina atd., R.sub.3.n. je vod kov² atom nebo C.sub.1-6.n. alkyl, R.sub.4.n. je atom halogenu nebo trifluormethyl a R.sub.5.n. je C.sub.1-6.n. alkyl, a jejich sol maj c ch velkou stimuluj c aktivitu v i .beta..sub.3.n.-adrenergick²m receptor m, a v²bornou adrenoceptorn selektivitu a vhodn²ch pro profylaxi a l en obezity a cukrovky. Farmaceutick² prost°edek tyto deriv ty obsahuj c . Zp sob p° pravy v² e uveden²ch indolov²ch deriv t .\

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových indolových derivátů majících velkou stimulující aktivitu vůči β—adrenergickým receptorům a výbornou adrenoceptomí selektivitu.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že β-receptory sympatického nervstva jsou dvojího typu; βι-receptory a p2-receptory. Dosud byly klinicky používány jako promotory srdeční činnosti nebo vasopresoiy stimulátory βι-adrenergických receptorů a jako bronchodilatory stimulátory β2-adrenergických receptorů.
V současnosti byly objeveny a izolovány jako třetí typ β-adrenergických receptorů P3-adrenergické receptory, které se liší od obou výše zmíněných podtypů (Emorine, L. J. a kol., Science, 245, 1118-1121 (1989)). β3-ΑύΓεηε^^έ receptory existují jako hnědé tukové buňky a má se za to, že vykazují termogenetickou aktivitu při rozkladu tuku bílých tukových buněk lpících k podkožním tkáním nebo vnitřním orgánům, což naznačuje, že β3^Γβηβ^κ±έ receptory jsou jednou z příčin obezity. Mimo to bylo publikováno, že rozhodné stádium na inzulínu nezávislé cukrovky může být rovněž spojeno s β^ύτεπε^ίοΐ^πύ receptory.
Pokud látky stimulující β3^Γεηε^^έ receptory zároveň působí na β^ύτεηβΓβ^έ a β2-30Γεηε^^έ receptory, mohou mít tyto některé vedlejší účinky jako je srdeční hyperfunkce, třes rukou a nohou a podobně. Proto bylo třeba vyvinout lék mající velkou stimulující aktivitu vůči p3-adrenergickým receptorům, ale neaktivující (nebo velmi slabě aktivující) βι-adrenergické ani β2-30Γεηε^^έ receptory. V předkládaném popisu a nárocích jsou látky mající takové vlastnosti příležitostně nazývány jako „látky s výbornou adrenoceptomí selektivitou“.
Jako látky stimulující β3-adrenergické receptory byly publikovány BRL35135 hydrobromid methylesteru (R*,R*)-(±)-14-[2-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylaminolpropylfenoxyloctové kyseliny; Japanese Patent Second Publication (Rokoku) No. 26744/1988 a European Patent Publication No. 23385), SR-58611A (R,S)-N-(7-ethoxykarbonylmethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethanamin hydrochlorid; Japanese Patent First Publication (Kokai) No. 66152/1989 and European Patent Publication No. 255415), atd. Uvedené sloučeniny BRL35135 a SR-58611 A se ale zcela liší od sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem tím, že se nejedná o indolové deriváty.
Dále v Tabulce 1 uvádíme známé indolové deriváty.
Tabulka 1
Chemická struktura Farmakol. aktivita Literatura
NHSOpl, CH, H stimuluje Pr-adrenergické receptoiy German Patent Publication No. 3407861
HO ÓH CH, H inhibitor centrální nervové soustavy British Patent Publication No. 861,428
CM/>-/3~P+ah+«-CHrOi2 -p-Q »/ OH antibakteriální aktivita J. Org. Chem. 56, 4403-4407 (1991)
pí-OVNH-CH-Oij—ΓΊ0 CB/H OH CH, stimuluje β-adrenergické receptory Japanese Patent Second Publication (Kokoku)No. 2653/1971
HO-ý^—pl-CVNB-C»-Oh— CKjCN OH CH, stimuluje β-adrenergické receptory Japanese Patent First Publication (Kokai)No. 139041/1977
ho-^3- CONHj OH CHj blokuje aktivitu β-adrenergických receptorů J. Med. Chem. 25. 670-678 (1982)
Tyto látky mají ale chemickou strukturu odlišnou od sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem, protože na benzenovém kruhu mají dva substituenty a na indolovém jádře nemají žádné substituenty. Dále v těchto pracích nikde nebyla uvedena aktivita stimulující p3-adrenergické receptory.
O následujících sloučeninách je známo, že mají chemickou strukturu více podobnou sloučeninám v souladu s předkládaným vynálezem než látky uvedené v Tabulce 1.
Například J. Farm. Farmacol., 17, 742-746 (1965) uvádí následující sloučeninu A.
ch-~ch2-nh~ch2-ch2
OH
H
Sloučenina A
Acta Polon. Farm., 38, 407-410 (1981) (Chem. Abstr., 96, 142543k (1982)) uvádí následující sloučeninu B.
CH—CH2—NH — CH2—CH2
OH
H
Sloučenina B
Výše uvedené sloučeniny A a B mají jinou chemickou strukturu než sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem, protože nemají žádný substituent na benzenovém kruhu ani žádný substituent odpovídající substituentu R5 níže uvedené sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem.
-2CZ 290871 B6
Chem. Abstr., 109, 128763η (1988) uvádí N-indolylalkylamino-l-arylsubstituovaný alkanolový derivát obecného vzorce Vlil:
R-CH-CH2 — NH-CH“CH2 i I.
OH R’
kde Rje fenyl, m- nebo p-nitrofenyl, atd. a R1 je atom vodíku nebo methyl.
Výše uvedená sloučenina má jinou chemickou strukturu než sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem, protože substituent na benzenovém kruhu je nitroskupina a na indolovém jádře není substituent žádný. Sloučenina výše uvedeného vzorce VUI je zejména sloučenina následujícího vzorce C.
Sloučenina C
Sloučenina v souladu s předkládaným vynálezem lépe stimuluje aktivitu p3-adrenergických receptoru než výše uvedené sloučeniny A, B a C, což dokazují níže uvedené farmakologické experimenty.
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy získání nového indolového derivátu nebo jeho soli mající velkou stimulující aktivitu vůči p3-adrenergickým receptorům a výbornou adrenoceptomí selektivitu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká indolového derivátu obecného vzorce I:
(I) kde R! je Ct_6 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, fenylsulfonylamino skupinou, Ci_é alkylsulfonylamino skupinou, Ci^mono nebo dialkylaminosulfonyl skupinou nebo skupinou (a) až (d), nebo ve spojení s R2 za vzniku methylendioxy skupiny. Uvedená methylendioxy skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxy skupinou nebo Ci_6 alkoxykarbonyl skupinou,
-3CZ 290871 B6 (a) skupina vzorce: -X-Ra (kde X je O, S nebo NH, Ra je atom vodíku nebo Ci_6 alkyl, za předpokladu, že pokud X je S, pak Ráje Ci_6 alkyl);
(b) skupina vzorce XI
Rb —[O(CH2)-CH]~ Rbb (XI) (kde Rb je atom vodíku, Ci_6 alkyl, Ci-6 alkoxykarbonylová skupina nebo karboxylové skupina, Rbb je Ci_6 alkoxykarbonylová skupina nebo karboxylové skupina, m je celé číslo 0 až 3, a n je 0 nebo 1);
(c) skupina vzorce: -O(CH2)P-Rc (kde Reje Ci_6 alkanoylová skupina, hydroxy skupina, kyano skupina, fenylová skupina, Cj^ mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina nebo skupina vzorce XII
O
II —p-ora i A ora (XII) (kde RA je atom vodíku nebo C]_6 alkyl) p je celé číslo 1 až 4);
(d) a skupina vzorce: -Y-(CH2)q-Rd (kde Y je NH nebo S, Rd karboxylová skupina nebo Ctyó alkoxykarbonylová skupina, q je celé číslo 1 až 4);
R2 atom vodíku, Ci_6 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxy skupinou, hydroxy skupina, Ci_6 alkoxy skupina nebo pak výše uvedená skupina (b) nebo (c), nebo ve spojení s R] za vzniku methylendioxy skupiny. Uvedená methylendioxy skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxy skupinou nebo Ci_6 alkoxykarbonylovou skupinou, R3 je atom vodíku nebo C]_6 alkyl;
W je skupina vzorce II, která se váže v pozici 2- nebo 3- k indolovému jádru:
r4
CH “ CH2 —NH ~ CH - CH2 — I |
OH R5 (Π) kde R4 je atom halogenu nebo trifluormethylová skupina a R5 je alkylová skupina, nebo její sůl a její optické izomeiy.
Charakteristické znaky struktury sloučeniny (I) v souladu s předkládaným vynálezem jsou:
(1) v poloze 3 benzenového kruhu substituentu W specifický atom nebo skupina;
(2) substituent R5 je Ci^ alkyl;
-4CZ 290871 B6 (3) v polohách 4 až 7 indolového jádra specifické substituenty R] a R2 (4) v polohách 2 a 3 indolového jádra substituent W
Na výše uvedených charakteristických znacích struktury sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem je založena velká stimulující aktivita vůči p3-adrenergickým receptorům a výborná adrenoceptomí selektivita sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem.
Dále následuje vysvětlení termínů použitých v popisu a nárocích.
Skupina označená jako „nižší“ má 1 až 4 uhlíkové atomy. „Nižší alkyl“ označuje methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, tert-butyl atd., s výhodou methyl, ethyl, propyl a izopropyl. „Nižší alkylsubstituovaný hydroxy skupinou“ hydroxymethyl a 2-hydroxyethyl. „Nižší alkylsulfonylamino skupina“ označuje methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino. „Nižší mono- nebo dialkylaminosulfonylová skupina“ označuje monomethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, monoethylaminosulfonyl, diethylaminosulfonyl. „Nižší alkanoylová skupina“ označuje acetyl, propionyl. „Nižší mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina“ označuje methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, methylethylaminokarbonyl. „Atom halogenu“ označuje fluor, chlor, brom, jod, s výhodou fluor, chlor, brom, výhodněji fluor a chlor. „Nižší alkoxy skupina“ označuje methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy skupiny. „Nižší methoxykarbonylmethoxy, označuje methoxykarbonylmethoxy, 1-methoxykarbonylethoxy, 2-methoxykarbonylethoxy, 1-methoxykarbonylpropoxy,
3-methoxykarbonylpropoxy. „Karboxy-nižší alkoxy skupina“ označuje karboxymethoxy,
1-karboxyethoxy, 2-karboxyethoxy, 1-karboxypropoxy, 3-karboxypropoxy. „Fenyl-nižší alkoxy skupina“ označuje benzyloxy, fenethyloxy.
Sůl sloučeniny I v souladu s předkládaným vynálezem je kyselá adiční sůl, s výhodou farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl. Kyselá adiční sůl je sůl anorganické kyseliny (chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, sírové, fosforečné) nebo organické kyseliny (šťavelové, maleinové, fumarové, mléčné, malonové, citrónové, vinné, benzoové, methansulfonové). Kromě toho sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem, které mají v substituentu R] nebo R2 karboxylovou skupinu, tvoří soli alkalických kovů nebo organických zásad (sodík, draslík, triethylamin, tributylamin, diizopropylethylamin, N-methylmorfolin, dicyklohexylamin).
Tyto kyselé adiční soli a soli alkalických kovů nebo organických zásad tvoří hydráty a solváty, které předkládaný vynález rovněž zahrnuje.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem obecného vzorce I mají dva asymetrické atomy uhlíku. Ve vzorci lije to uhlík nesoucí hydroxy skupinu a uhlík nesoucí R5. Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem proto tvoří čtyři stereoizomery. Předkládaný vynález zahrnuje opticky aktivní i racemické sloučeniny a jejich směsi.
Výhodná sloučenina v souladu s předkládaným vynálezem je sloučenina (a její sůl) obecného vzorce Ia
-5CZ 290871 B6 kde je v poloze 3 indolového jádra substituent W a Rb R2, R3, R4 a R5 jsou definovány výše.
Zejména výhodná sloučenina v souladu s předkládaným vynálezem je sloučenina (a její sůl) obecného vzorce la, kde Rj je v poloze 5, 6 nebo 7 indolového jádra a R2 je atom vodíku, nebo sloučenina (a její sůl) obecného vzorce la, kde R2 je skupina jiná než vodík a jedna ze skupin R] a R2 je v poloze 6 indolového jádra a druhá v poloze 7.
Jinou výhodnou sloučeninou v souladu s předkládaným vynálezem je indolový derivát (a jeho sůl) obecného vzorce la, kde Rj je nižší alkyl substituovaný skupinou hydroxy, fenylsulfonylamino, nižší alkylsulfonylamino, nižší dialkylsulfonylamino nebo následující skupina (a), (b—1), (c - 1) nebo (d);
(a) skupina obecného vzorce -X-Ra (kde X a Ra jsou definovány výše);
(b - 1) skupina obecného vzorce
Rb-1
I (kde Rb-1 je atom vodíku nebo nižší alkyl a Rbb, m a n jsou definovány výše;
(c - 1) skupina obecného vzorce -O(CH2)P-Rc-1, kde Rc-1 je alkanoyl, fenyl, Ci_6 monoalkylaminokarbonylová skupina a p je definováno výše;
(d) skupina obecného vzorce -Y-(CH2)qRd (kde Y, Rd a q jsou definovány výše);
R2 je atom vodíku, halogenu, nižší alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, nižší alkoxy skupinou nebo skupinou uvedenou výše ad (b - 1) nebo (c - 1) a nebo její sůl.
Z výše uvedených sloučenin je zejména výhodný indolový derivát vzorce la, kde Rj je nižší alkoxy skupina, nižší alkyl, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkoxykarbonyl - nižší alkoxy skupina, karboxy nižší alkoxy skupina, fenyl nižší alkoxy skupina nebo nižší dialkylaminosulfonylová skupina, R2 atom vodíku, halogenu, alkoxy skupina, nižší alkyl, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkoxykarbonyl - nižší alkoxy skupina, karboxy nižší alkoxy skupina nebo fenyl nižší alkoxy skupina, R3 je vodíkový atom, R4 je atom halogenu a R5 je methyl a nebo její sůl.
Ještě výhodnější je indolový derivát vzorce la, kde Rj je methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, methyl, methoxykarbonyl, methoxykarbonylmethoxy, karboxymethoxy, benzyloxy nebo dimethylaminosulfonylová skupina, R2 atom vodíku, nebo methoxy skupina, R3 je vodíkový atom, R» je atom chloru a R5 je methyl a nebo její sůl.
Nejvýhodnější je indolový derivát vzorce la, kde R] je methoxy, ethoxy, methoxykarbonyl, methoxykarbonylmethoxy nebo karboxymethoxylová skupina, která je v poloze 6 nebo 7 indolového jádra, R2 a R3 jsou atomy vodíku, R4 je atom chloru a R5 je methyl a nebo její sůl.
Reprezentanty nejvýhodnějších sloučenin jsou:
(1) 2-/3-(7-Methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol (2) 2-/3-(7-Ethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol
-6CZ 290871 B6 (3) 2-/3-(7-Methoxykarbonylmethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol (4) 2-/3-(7-karboxymethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-{3-chlorfenyl)ethanol a jejich optické izomery a soli.
V Tabulce 2, 3 a 4 jsou uvedeny reprezentativní sloučeniny, kterých se týká předkládaný vynález (tento zahrnuje i jejich soli).
Tabulka 2
CH — CH, — NH ~ CH — CH, • 1
OH CH3
H
Ri R4 Ri R4
6-OH Cl 7-OC2H4COOH Cl
6-COOH Cl 7-OCH(CH3)2 Cl
6-OCH2COCH3 Cl 7-OC2H4COOCH3 Cl
6-OCH2CONHCH3 Cl 7-OCH2COCH3 Cl
6-SCH2COOH Cl 7-OCH2CONHCH3 Cl
6-NHCH2COOCH3 Cl 7-OCH2CH2OH Cl
6-NHCH2COOH Cl 7-OCH2CN Cl
6-NHSO2COOCH3 Cl 7-OCH(COOH)2 Cl
6-NHSO2CH3 Cl 7-OCH(COOCH3)2 Cl
6-NHSOzPh Cl 7-SCH3 Cl
7-OH Cl 7-SCH2COOH Cl
7-SCH2COOCH3 Cl 7-CH2OH Cl
7-NHCH2COOCH3 Cl 7-COOH Cl
7-NHCH2COOH Cl 7-COOCH3 Cl
7-NHSO2Ph Cl 7-OCH(CH3)COOH Cl
7-NHSO2CH3 Cl 7-OCH(CH3)COOCH3 Cl
7-NH2 Cl 7-SO2N(CH3)2 Cl
7-OCH3 CF3 6-COOCH3 CF3
7-OC2H5 cf3 6-OCH2COOH CF3
7-COOCH3 cf3 6-OCH2COOCH3 CF3
7-OCH2COOH CFj 7-OCH2COOCH3 CF3
7-OCH3 Cl 7-OC2H5 Cl
6-OCH3 Cl 7-OCH2Ph Cl
6-CH3 Cl 7-CH3 Cl
6-OCH2COOCH3 Cl 6-COOCH3 Cl
4-OCH3 Cl 4-CH3 Cl
6-SO2N(CH3)2 Cl 6-OCH2COOH Cl
7-OCH2COOCH3 Cl 6-CH2OH Cl
7-O(CH2)2CH3 Cl 7-OCH2COOH Cl
Tabulka 3
Ri r2 R1 r2
OCH3 F och3 OC2H4COOCH3
OCH3 OCHiCOOH OC2Hs F
OCHj OC2H5 oc2h5 OCH3
OCHj OH oc2h5 OC2H4COOH
OCHj OCH(CH3)COOH oc2h5 oc2h5
OCHj och2cooch3 oc2h5 och2cooh
OCHj OCH(CH3)COOCH3 och2cooh oc2h5
OCH2COOH och2cooh OH och3
och2cooch3 och3 OH OCH(CH3)COOH
OC2H4COOH oc2h5 -o-ch2-o-
och2cooh och3 -O-C(COOH)2-O-
OC2H4COOH OC2H4COOH -0-C(C00CH3)2-O-
och3 och3
Tabulka 4
R1’ R1 Ri R1
och3 och2cooh OCH2COOCH3 OC2H4COOH
ch3 COOCHj oc2h5 O(CH2)2CH3
Substituent R_i je v poloze 6 nebo 7 indolového jádra.
Sloučeniny v souladu s překládaným vynálezem se připravují následujícími postupy.
-8CZ 290871 B6
Postup (a)
Sloučenina obecného vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce ΠΙ:
(ΙΠ) kde R4 je definován výše, se sloučeninou obecného vzorce IV:
(IV) kde Ri, R2, R3 a R5 jsou definovány výše, nebo její soli.
Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Rozpouštědlo se vybere podle typu výchozích látek. Lze použít alkoholy (methanol, ethanol, izopropanol), ketony (aceton, methyl ethyl keton), halogenované uhlovodíky (methylenchlorid, chloroform), ethery (diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), aromatické uhlovodíky (benzen, toluen), ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid. Tato rozpouštědla lze použít samotná nebo ve směsi. Kromě toho, pokud je sloučenina IV ve formě kyselé adiční soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové nebo šťavelové, maleinové, fumarové, se reakce provádí v přítomnosti báze. Příkladem báze je hydrogenuhličitan alkalického kovu jako hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan alkalického kovu jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo organické báze jako triethylamin, tributylamin, diizopropylethylenamin, N-methylmorfolin. Dále se reakce provádí v přítomnosti výše uvedené báze, pokud substituenty R] nebo R2 obsahují karboxylové funkce.
Reakční teplota rovněž závisí na použitých výchozích látkách. Obecně je ale od teploty místnosti do 150 °C, s výhodou 25 až 100 °C.
Při postupu (a) mají obě výchozí látky III a IV asymetrické uhlíkové atomy. Reakce probíhá se zachováním konfigurace (za získání požadované látky I se stejnou konfigurací).
Sloučenina obecného vzorce I s R,R konfigurací se tedy získá z výchozí látky III s konfigurací R a látky IV také s konfigurací R.
Opticky aktivní sloučeninu obecného vzorce III lze připravit podle publikace Bloom, J. D. a kol.,
J. Med. Chem., 35, 3081-3084 (1992) nebo Eliel, E. L. and Delmonte, D. W., J. Org. Chem., 21, 596-597 (1956). Opticky aktivní sloučeninu obecného vzorce IV lze připravit podle publikace Repke, D. B. and Ferguson, W. J., J. Heterocycl., Chem. 12, 775-778 (1976).
Výchozí sloučeninu obecného vzorce IV lze připravit podle publikace J. Org. Chem., 25, 1548-1558(1960).
-9CZ 290871 B6
Kromě výchozí sloučeniny IV, lze připravit i sloučeninu IV, kde je v poloze 3 indolového jádra zbytek h2n-ch-ch2—
I *5 kde R5 je definován výše (J. Org. Chem., 51,4294-4295 (1986).
Postup (b)
Sloučenina obecného vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem, kde je substituent Ri více omezený substituent a Rf, tj. sloučenina obecného vzorce I - b:
*4 ch-ch2-nh-ch-ch2
I ’
OH RS r3 kde Rf je nižší alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, fenylsulfonylamino skupinou, nižší alkylsulfonylamino skupinou, nižší mono nebo dialkylsulfonylamino skupinou nebo skupinou (a)', (b), (c) nebo ve spojení s R2 tvoří methylendioxy skupinu nesubstituovanou nebo nesubstituovanou karboxy skupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou:
(a) ' je skupina -X'-Ra (kde X' je O nebo S, Ráje definován výše s tím, že pokud je X' síra, pak Ráje nižší alkyl);
(b) skupina
Rb
I —[OíCH^CHJs-Rbb kde Rb, Rbb, m a n jsou definovány výše;
(c) skupina -O(CH2)P-Rc (kde Rc a p jsou definovány výše);
(d) skupina -Y'-(CH2)q-Rd (kde Y' je S a Rd a q jsou definovány výše);
se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce V:
(V)
-10CZ 290871 B6 kde R4 je definován výše, se sloučeninou obecného vzorce VI:
(VI) kde Ri', R2, R3 a R5 jsou definovány výše, za redukčních podmínek.
„Reakce za redukčních podmínek“ znamená v tomto postupu reakci sloučeniny V se sloučeninou VI v přítomnosti redukčního činidla nebo katalyzátoru, který redukuje pouze iminovou část vzniklou reakcí a ne karbonylovou skupinu.
Redukčním činidlem je kyanoborohydrid sodný a katalyzátorem palladium, oxid platičitý.
Reakce se provádí v přítomnosti redukčního činidla nebo katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle. Rozpouštědlem jsou alkoholy, s výhodou ethanol a methanol. Reakce se provádí při teplotě 20 až 80 °C při použití redukčního činidla a při teplotě 10 až 25 °C při použití katalyzátoru.
Postup (c)
Sloučeninu obecného vzorce I, kde substituenty Rj a R2 neobsahují karbonylovou nebo kyano skupinu, tj. sloučeninu obecného vzorce (I - c):
kde Rf'je nižší alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, fenylsulfonylamino skupinou, nižší alkylsulfonylamino skupinou, nižší mono- nebo dialkylsulfonylamino skupinou nebo skupinou (a) až (c), nebo Ri ve spojení s R2 tvoří methylendioxy skupinu;
(a) je skupina -X-Ra (kde X a Ra jsou definovány výše);
(c) skupina -O(CH2)p-Rc je (kde Rc je hydroxy skupina, fenyl nebo skupina
O II “ P-ORa
ORa (kde Ra je atom vodíku nebo nižší alkyl a p je definováno výše), R2 je atom vodíku, halogenu, nižší alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, hydroxy skupina, nižší alkoxy skupina neboje to skupina (c), nebo ve spojení s Rf' tvoří methylendioxy skupinu a R3, R4 a R5 jsou definovány výše,
-11 CZ 290871 B6 lze připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce VII:
(VII) kde Ri, R2, R3, Rj a R5 jsou definovány výše.
Reakce se provádí v přítomnosti redukčního činidla (diboran, LAH nebo jeho alkoxy komplex nebo sůl přechodného kovu, natriumborohydrid s chloridem hlinitým, fluoridem boritým, oxichloridem fosforečným, octovou nebo trifluoroctovou kyselinou. Jako rozpouštědlo se používá diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan, diglym. Reakční teplota se liší podle použitého redukčního činidla, ale obecně je 0 až 160 °C.
Výše uvedený postup zachovává stereo konfiguraci asymetrického uhlíku výchozí sloučeniny VII.
Výchozí sloučenina Vlije nová látka, která se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IX:
CH—COOH i
OH (IX) kde R4 je definován výše se sloučeninou obecného vzorce X:
(X) kde Rj, R2, R3, a R5 jsou definovány výše nebo její solí.
Reakce sloučeniny IX se sloučeninou X se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla (Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiímid, 1 -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldisukcinimid, l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l ,2-dihydrochinolin, difenylfosforyl azid, propanfosfonanhydrid.
Pokud se jako kondenzační činidlo použije Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-(3dimethyl aminopropyl)karbodiimid hydrochlorid, provádí se reakce s přídavkem N-hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenzotriazolu.
Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, které je stejné jako u postupu (a). Kromě toho lze sloučeninu XI použít ve formě kyselé adiční soli uvedené v postupu (a). V tom případě se reakce provádí v přítomnosti organické báze jako je triethylamin, tributylamin, diizopropylethylamin, N-methylmorfolin. Reakce se provádí při teplotě 20 °C až 50 °C.
-12CZ 290871 B6
Ve sloučenině Vlije zachována absolutní konfigurace sloučeniny IX i X.
Sloučenina IX se v opticky čisté formě získá podle publikace Collet, A. a Jacques, J., Bull. Soc. Chim. France, 3330-3334 (1973).
Sloučenina X se v opticky čisté formě získá podle japonského patentu Fierst Publication (Kokai) No. 22559/1988.
Produkty získané výše uvedeným postupy se čistí běžnými metodami jako je chromatografie, krystalizace, srážení.
Výše uvedenými postupy lze produkty získat ve formě kyselé adiční soli nebo volné báze (podle použitých reakčních podmínek). Tyto produkty lze běžnými postupy převést na kyselé adiční soli nebo volné báze.
Ve všech výše uvedených postupech, pokud je R] nebo R2 aminoskupina nebo nižší alkoxyskupina substituovaná skupinou obecného vzorce
O
II — P-OH
I
OH nebo pokud substituenty Ri a R2 obsahují karboxylové nebo hydroxylové funkce, lze požadované sloučeniny získat reakcí výchozích látek, kde jsou uvedené substituenty chráněny běžnými chránícími skupinami, které se následně z produktu odstraní.
Pokud se sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem získávají výše uvedenými postupy nebo zracemických výchozích látek nebo ve formě směsi diastereomerů, lze jednotlivé stereoizomery oddělit běžnými metodami (např. viz Evropský patent č. 455006).
Nejvýhodnější provedení vynálezu
Farmakologické experimenty
Pro zjištění aktivity reprezentativních sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem byly provedeny následující farmakologické experimenty.
(1) aktivita vůči lidským β3 a p2-adrenergickým receptorům, (2) aktivita při snižování hladiny cukru v krvi (3) aktivita při snižování obezity
Následuje způsob získávání buněk s vysokou expresí lidských βί a β^^Γεηβ^ϊοΙ^οΙι receptorů a po něm příklady provedených pokusů.
Způsob získání buněk s vysokou expresí lidských β3-adrenergických receptorů (1) Konstrukce expresního vektoru
Expresní vektor živočišných buněk pKCRH2 (Mishina a kol., Nátuře 307: 604-608 (1984)) byl smíchán s restrikční endonukleázou Sáli a byl ztlumen pomocí DNA Blunting Kitu (Takara
-13CZ 290871 B6
Shuzo Co., Ltd.). Odděleně byl jiný expresní vektor živočišných pSV2-weo (Southem and Berg,
J. Mol. Appl. Genet. 1: 327-341 (1982)) smíchán s restrikčnimi endonukleázami Accl a^o/ll a byl ztlumen pomocí DNA Blunting Kitu. Tyto DNA byly spojeny pomocí DNA spojovacího zařízení (Takara Shuzo Co., Ltd.) a byly za získání transformovaných buněk vpraveny do E.coli HB 101 běžným způsobem. Z transformovaných buněk byly připraveny plazmidyDNA a byly smíchány s restrikční endonukleázou Piti. Pro poskytnutí plazmidu pKCNO byl vybrán klon tvořený 3.8 kbp, 2.2 kbp, 1.4 kbp, a 0.9 kbp fragmenty. Tento plazmid byl smíchán s restrikční endonukleázou Hindi 11 a spojen pomocí DNA spojovacího zařízení s následujícím umělým adaptérem 1 reprezentovaným identifikační sekvencí č. 1.
5-AGCTCCTGCAGGCGCGCCGATATCTCGAGCGGCCGCGGTACCA-3'
3'-GGACGTCCGCGCGGCTATAGAGCTCGCCGGCGCCATGGTTCGA-5'
Reakční směs byla použita pro transformaci E.coli HB101. Z vybraných transformovaných buněk byly připraveny plazmidové DNA, které byly smíchány s restrikčnimi endonukleázami Dral aHindlII a pro poskytnutí plazmidu pKCNl byly vybrány klony, které poskytly 430bp fragment.
(2) Konstrukce expresního plazmidu
Z lidských neuroblastomových buněk SK-N-MC (ATCC HTB 10), byla extrahována veškerá RNA a s použitím SuperScript Systému (Life Technologies) byla syntetizována cDNA, která pak byla s pomocí následujících oligonukleotidů 1 a 2 reprezentovaných identifikačními sekvencemi primerů 2 a 3 rozvedena pomocí GeneAmp PCR Kitu (PerkinElmer). Do reakční směsi bylo při PCR reakci přidáno 10 % dimethylsulfoxidu.
5'-CCACCTGCAGGTGATTTGGGAGACCCC-3' --oligonukleotid 1
5-TTCTCGAGCCGGGGAATCCCATGGGAC-3' --oligonukleotid 2
Po strávení reakční směsi restrikčnimi endonukleázami &e83871 a Stul byl elektroforézou oddělen fragment 1.3 kbp, který byl spojen s expresním vektorem pKCN 1, který byl stráven endonukleázami &e83871 a EcoRV. Produkt byl konvenčním způsobem zaveden do E.coli HB 101. Z vybraných transformovaných buněk byl připraven DNA plazmid a byla získána sekvence nukleotidu fragmentu s 1.3 kbp získaného strávením plazmidu DNA restrikčnimi endonukleázami 5se83871 aXhol. Sekvence byla stejná jako u cDNA lidských p3-adrenergických receptorů, kterou publikoval Lelias a kol. (FEBS Lett. 324: 127-130 (1994)). Tento plazmid pro expresi p3-adrenergických receptorů byl označen jako pKREXIO.
(3) Získání buněčné kultury s vysokou expresí
Kultura vaječníkových buněk čínského křečka CHO-K1 (ATCC CCL 6 1) byla pomocí fosforečnanu vápenatého transformována plazmidem pKREXIO s expresí lidských p3-adrenergických receptorů. Transformované buňky byly vybrány 600 pg/ml G-418 (Life Technologies) do MEM-Dulbecco média (ICN Biomedicals) doplněného 10% plodového hovězího séra a 11,5 pg/ml prolinu. Po odstranění média byly tyto buňky uvolněny v kultuře 69 G-418 resistantních klonů inkubací s fosforečnanem pufrovaným salinem obsahujícím 0,5 mM ethylendiamintetraacetatu (EDTA) při teplotě 37 °C 10 minut. Buňky byly odstředěny a suspendovány do 10 mM Tris-HCl pufru (f 7,5) obsahujícího 1 mM EDTA při koncentraci 5x10 buněk/ml. Tato suspenze (20 μΐ) a (-)3-/1251/jodokyano pindololu (1,5 nM (Amersham) byly smíchány vRPMI-1640 médiu (200 μΐ) (ICN Biomedicals) obsahujícím 1 % albuminu hovězího séra, 0,1 % NaN3 a 20 mM HEPES pufru (f 7,4). Směs byla inkubována při teplotě 4 °C 2 hodiny. Reakční směs byla zfiltrována na skleněném filtru GF/C (Whatman) navlhčeném 0,3 % poly
-14CZ 290871 B6 ethyleniminu a promyta pomocí B1O-DOT aparátu (Bio-Rad Laboratories). Radioaktivita na filtru byla zjištěna γ-paprskovým počitadlem. Klon označený CHO/pKREX 10-36, který vykazoval největší radioaktivitu, byl použit jako expresní buněčná kultura lidských p3-adrenergických receptorů.
Získání buněčné kultury s vys. expresí lidských p2-adrenergických receptorů
S použitím SuperScript Systému (Life Technologies) byla pomocí Poly(A)+RNA odvozené z lidského mozku (Clontech: trade number; CL6516—1) syntetizována cDNA. Tato cDNA byla rozvedena GeneAmp PCR Kitem (PerkinElmer) za použití následujících oligonukleotidů 3 a 4 reprezentovaných identifikačními sekvencemi primerů číslo 4 a 5.
5-ACACCTGCAGGTGAGGCTTCCAGGCGTCC-3' --oligonukleotid 3
5-TGTAAGCTTCTGCTTTACAGCAGTGAGTC-3' --oligonukleotid 4
Reakční směs byla strávena restrikčními endonukleázami Sse83871 a Hindi 11 a elektroforézou byl izolován fragment 1.4 kbp. Tento fragment byl spojen s expresním vektorem PKCN 1, stráveným endonukleázami &e83871 a 2/zwí/lll a zaveden do E.coli HB 101. Z vybraných transformovaných buněk byla připravena plazmidová DNA. Z transformovaných buněk byla připravena plazmidová DNA a sekvence nukleotidu fragmentu 1.4 kbp byla stanovena po strávení tohoto plazmidu DNA restrikčními endonukleázami Sse83871 a Hindi 11. Tato sekvence byla stejná jako u cDNA lidských p2-adrenergických receptorů, kterou publikoval Kobilka Β. K. a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci U.S.A. 84: 46-50) (1987)). Tento plazmid pro vysokou expresi P2-adrenergických receptorů byl označen jako pKREX21 a byl stejným způsobem jako při získávání buněčné kultury pro vysokou expresi lidských p3-adrenergických receptorů vpraven do CHO-K1.
Klon označený CHO/pKREX21-8, který vykazoval největší radioaktivitu, byl použit jako expresní buněčná kultura lidských p2-adrenergických receptorů.
Pokus 1
Stimulující aktivita vůči lidským β-adrenergickým receptorům
Buněčná kultura CHO/pKREX 10-36 s vysokou expresí lidských p3-adrenergických receptorů byla 3 dny kultivována s MEM-Dulbecco médiem doplněným 10 % plodového hovězího séra,
11,5 pg/ml prolinu a 200 pg/ml G-418. Buňky byly uvolněny inkubací s fosforečnanem pufrovaným salinem obsahujícím 0,5 mM ethylendiamintetraacetatu (EDTA) při teplotě 37 °C 10 minut. Médium potom bylo odstraněno. Buňky CHO/pKREX 10-3 6 byly odstředěny a suspendovány do Hanksovy vyvážené soli (ICN Biomedicals) obsahující 1 mM L-askorbové kyseliny a 1 mM izobutyl-l-methylxanthinu při koncentraci 2 x 106buněk/ml. Tato suspenze (100 pl) a testovaná sloučenina byly smíchány se stejnou vyváženou solí (500pl) a inkubovány při teplotě 37 °C 30 minut. Reakce byla ukončena 5 minutovým po vařením. Po odstředění reakční směsi bylo množství cAMP v roztoku stanoveno pomocí CAMP EIA Systému (Amershain).
Stejně bylo změřeno i množství cAMP pro vysokou expresi lidských p^adrenergických receptorů při použití CHO/pKREX21-8 místo CHO/pKREX 10-36 pro vysokou expresi lidských p3-adrenergických receptorů.
Množství cAMP při přidání 105 M (-)-izoproterenolu do reakční směsi bylo považováno za 100%. Množství cAMP bez přidání (-)-izoproterenolu bylo považováno za 0%. Relativní
-15CZ 290871 B6 minimální odezva každé sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem je pak vyjádřena jako vnitřní aktivita (I.A. (%)).
EC50 hodnota, což je koncentrace testované sloučeniny potřebná pro dosažení 50 % cAMP byla vypočtena regresí metodou nejmenších čtverců.
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 5. Jako srovnávací látky byly použity výše uvedené sloučeniny A, B, C.
Tabulka 5
Test Slouč. Stimulační aktivita vůči β-adrenergickým receptorům
EC50 (nM) Poměr β2/β3 I.A. (%)
p3-receptor p2-receptor p3-receptor p2-receptor
T1 1,7 25 14,7 113 33
1-A 0,67 13 19,4 114 36
1-A-b 0,36 3,6 10,0 89 35
2 2,0 55 27,5 117 31
2-A 0,96 15 15,6 96 23
3 22 170 7,7 102 22
4 16 43 2,7 116 36
5 12 33 2,8 95 41
6 35 88 2,5 91 19
7 25 33 1,3 76 15
8 31 _»2 92 5
12 4,0 31 7,8 98 13
13 31 _*2 — 101 6
14 0,43 6.0 14,0 95 29
Slouč. A 910 410 0,5 92 16
Slouč. B 180 _»2 — 100 8
Slouč. C 540 _*2 — 105 5
IP*3 5,5 5,6 1,0 100 100
*’ sloučenina z Příkladu 1 *2 nestanovitelné - nízká aktivita *3 (-)-izoproterenol
Sloučenina mající nízkou hodnotu EC50 a vysokou hodnotu I.A. se považuje za silné stimulující aktivitu vůči lidským β3- nebo p2-adrenergickým receptorům. Proto Tabulka 5 ukazuje, že sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem, zejména sloučeniny z Příkladu 1, 1-A, 1-A-b, 2, 2-A a 14, mají velkou stimulující aktivitu vůči β3-adrenergickým receptorům. Kromě toho je tato aktivita větší vůči lidským p3-adrenergickým receptorům než vůči Pr-receptorům. Zejména výbornou selektivitu vůči lidským p3-adrenergickým receptorům mají sloučeniny z Příkladu 1,
1-A, 1-A-b, 2,2-A a 14.
V porovnání se sloučeninami v souladu s předkládaným vynálezem mají výše uvedené srovnávací sloučeniny A, B a C značně slabší stimulující aktivitu vůči p3-adrenergickým receptorům.
Kromě toho při sledování zvýšení aktivity spontánní koncentrace v izolovaném pravém atriu morčat vykázaly sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem stimulující aktivitu vůči lidským βι-adrenergickým receptorům.
-16CZ 290871 B6
Výše uvedené výsledky tedy dokazují, že sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem lze použít jako činidla stimulující aktivitu vůči p3-adrenergickým receptorům s velkou adrenoceptomí selektivitou.
Pokus 2
Redukující aktivita vůči krevní glukose u myší
Testovaná sloučenina suspendovaná v 0,5 % roztoku tragantu byla orálně podávána ddY myším samcům (hmotnost 20 až 30 g), kteří nedostávali potravu. Před a 3 hodiny po podání testované sloučeniny byl proveden odběr krve. Hladina glukosy v krvi byla stanovena metodou podle Kunsta A. a kol., (hexokinasa/G6PDH) /Bergmeyer, H. U. (eds.), Methods in Enzymology, díl VI, 3. Vydání, Verlag Chemie GmbH, Weinheim-Deerfield Beach, Florida-Basel, 163-172 (1984)/. Redukční aktivita testované sloučeniny vůči krevní glukose byla vyjádřena ED25 hodnotou, což je koncentrace testované sloučeniny potřebná pro snížení hladiny krevní glukosy o 25 %. Jako srovnávací sloučenina byl použit gliciazid (komerčně dostupný lék na diabetes mellitus). Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6.
Tabulka 6
Test, sloučenina Red. aktivity krevní glukosy myší (ED25; mg/kg po)
0,05
1-A 0,003
2 0,03
3 3,3
5 4,5
6 4,5
7 1,5
8 1,4
10 0,1
Gliciazid 0,87
sloučenina z Příkladu 1 (dále stejně)
Pokus 3
Aktivita proti obezitě u diabetických obézních myší
Testovaná sloučenina suspendovaná v 0,5 % roztoku tragantu byla orálně podávána diabetickým obézním myším (KK-Ay/Ta, Jel. samice; 50 až 60 g, Clea Japan lne.). Podávány byly 3 mg/kg/den po dobu 3 týdnů. Potom byla odebrána tuková tkáň ležící za pobřišnicí a tuková tkáň ležící mezi lopatkami. Jejich hmotnost byla stanovena jako hmotnost bílé tukové tkáně a hnědé tukové tkáně. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 7.
Tabulka 7
Skupina Hmotn. bílé tuk. tkáně (g) Hmotn. hnědé tuk. tkáně
srovnávací 4,92 ± 0,28 0,460 ±0,03
slouč. Př. 1 2,35 ±0,12’ 0,289 ± 0,04’
značně odlišné od srovnávacích údajů s p < 0,01
-17CZ 290871 B6
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem vykazují malou toxicitu. Například sloučenina z Příkladu 1-A byla při pokusech na myších na akutní toxicitu zcela netoxická při orálním podávání 300 mg/kg (hmotnosti). Proto, když vezmeme v úvahu léčebně účinnou dávku, neexistuje problém s bezpečností pro živý organismus. Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem mají velkou stimulující aktivitu vůči p3-adrenergickým receptorům a výbornou adrenoceptomí selektivitu a jsou použitelné při profylaxi a léčení obezity a cukrovky savců včetně člověka. Kromě toho lze sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem použít při léčení příznaků zánětu střev, akutního nebo chronického průjmu, bolestí břicha, nevolnosti a zvracení souvisejících s vředy trávicího ústrojí, akutní nebo chronickou gastritidou, žlučovou dyskinezí a zánětem žlučníku.
Sloučeniny I v souladu s předkládaným vynálezem nebo jejich farmaceuticky vhodné soli lze podávat jako činidla mající velkou stimulující aktivitu vůči p3-adrenergickým receptorům orálně, mimo trávicí trubici nebo rektálně, s výhodou orálně. Dávkování sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem se liší podle způsobu podávání, stavu a věku pacienta a účelu (profylaxe nebo léčení). Obvykle je 0,01 až 20 mg/kg/den, s výhodou 0,05 až 10 mg/kg/den.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem se obvykle podávají ve formě farmaceutického prostředku, který se připraví smísením sloučeniny s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem. Farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo jsou ve farmacii běžně používané látky, které se sloučeninou v souladu s předkládaným vynálezem nereagují. Jejich vhodnými příklady jsou laktosa, glukosa, mannitol, dextrin, škrob, bílý cukr, hlinítokřemičitan hořečnatý, umělý křemičitan hlinitý, krystalická celulóza, sodná sůl, hydroxypropyl škrob, karboxymethylcelulóza vápenatá, iontově výměnná pryskyřice, methylcelulóza, želatina, arabská guma, hydroxypropyl celulóza, nižší substituovaná hydroxypropyl celulóza, hydroxypropylmethyl celulóza, polyvinylpyrolidon, polyvinyl alkohol, lehká bezvodá kyselina křemičitá, stearát hořečnatý, mastek, karboxyvinyl polymer, oxid titaničitý, sorbitan-ester nemastné kyseliny, laurylsulfát sodný, glycerin, glycerinový ester mastné kyseliny, čištěný lanolin, glyceroželatina, polysorbat, makrogol, rostlinný, olej, vosk, neionogenní povrchově aktivní látka, propylenglykol, voda.
Farmaceutické prostředky jsou např. tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy, suspenze, čípky, gelové prostředky, injekce. Tyto prostředky se připravují běžnými způsoby. Při přípravě kapalných prostředků se sloučenina v souladu s předkládaným vynálezem při podávání rozpustí nebo suspenduje ve vodě nebo jiném vhodném rozpouštědle. Tablety a granule lze potahovat běžnými způsoby. Injekce se s výhodou připravují rozpuštěním farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli sloučeniny I v souladu s předkládaným vynálezem ve vodě, případně v izotonickém roztoku a přidáním pufru nebo konzervační látky.
Tyto prostředky obsahují sloučeninu v souladu s předkládaným vynálezem v množství alespoň 0,01 % hmotnostního, s výhodou 0,05 až 70 % hmotnostních. Tyto prostředky mohou zároveň obsahovat jiné farmaceuticky účinné sloučeniny.
-18CZ 290871 B6
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je dále ilustrován příklady provedení, které však nejsou omezením tohoto vynálezu.
Charakterizace sloučenin byla provedena elementární analýzou, hmotnostním spektrem, IČ spektrem, NMR spektrem.
V popisu jsou pro zjednodušení použity následující zkratky:
Me: Methyl
Et: Ethyl
F: Fenyl
E. Ethanol
M: Methanol
H: n-Hexan
DE: Diethylether
DMF: Dimethylformamid
CF: Chloroform s: Singlet d: Dublet dd: Dublet dubletu t: Triplet
EA: Ethylacetát dt: Dublet tripletu m: Multiplet q: Kvartet
MS: Hmotnostní spektrum
Referenční příklad 1
Příprava 3-(2-aminopropyl)-7-methoxyindolu
Uvedená sloučenina byla připravena následujícím postupem podle britské patentové přihlášky č. 974,893.
(1) Dimethylformamid (DMF, 16 ml) byl ochlazen v ledové lázni a po kapkách byl přidán oxychlorid fosforu (5 ml) a směs byla míchaná 10 minut. Ke směsi byl pak po kapkách přidán roztok 7-methoxyindolu (6,5 g) v DMF (16 ml) připravený z 3-methyl-2-nitroanisolu podle Heterocycles, 16, 1119-1124 (1981). Směs pak byla míchaná dvě hodiny při teplotě místnosti. Do směsi byl za chlazení ledem přidán 30 % vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml). Směs pak byla zahřívaná 5 minut v horké lázni s teplotou 80 °C a nato nechána ochladnout. Vzniklá sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a vysušena za získání surového 7-methoxyindol-3-aldehydu (4,6 g).
(2) A směs octanu amonného (3,6 g), acetanhydridu (1 ml) a octové kyseliny (3,2 mol) byla za míchání zahřívána 20 minut na 50 °C. Pak byl přidán produkt z oddílu (1), octová kyselina (19,2 ml) a nítroethan (16 ml). Směs byla zahřáta na 100 °C a byl přidán octan sodný (2,25 g). Směs pak byla dvě hodiny zahřívána k varu a po kapkách byl přidáván acetanhydrid (3,2 ml). Po ponechání vychladnout byla do směsi přidána voda a vzniklá sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a vysušena za získání surového l-(7-methoxyindol-3-yl)-2-nitropropenu (3,35 g).
(3) Roztok nitropropenu (3,2 g) získaného ad (2) v tetrahydrofuranu (60 ml) byl přidán po kapkách do suspenze lithiumaluminiumhydridu (3,2 g) v diethyletheru (60 ml) za chlazení ledem. Směs pak byla zahřívána 5,5 hodiny k varu. Za chlazení ledem pak byl do směsi přidán nasycený roztok vínanu sodnodraselného a pevná látka byla oddělena filtrací. Filtrát byl vysušen síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Tím byla získána surová požadovaná sloučenina (3,2 g) jako olejovitý produkt, který byl použit jako výchozí látky v Příkladu 1.
-19CZ 290871 B6
MS (M/z): 205 (MH+)
Referenční příklad 2
Příprava 3-(2-aminopropyl)-6-methoxykarbonylmethoxyindolu (1) 6-Hydroxyindol (2,9 g), chloroctan methylnatý (2,7 g), uhličitan draselný (5,5 g) a jodid draselný (0,2 g) byly přidány do acetonu (100 ml) a směs byla 8 hodin zahřívána k varu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a pevná látka byla oddělena filtrací. Filtrát byl vysušen síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluentu; chloroform) za získání 6-methoxykarbonylmethoxyindolu (2,83 g).
H-NMR spektrum (CDC13): 3,78 (3H, s, COOCH3), 4,67 (2H, s, OCH2), 6,49 (1H, m), 6,83 (1H, m), 6,88 (1H, s), 7,11 (1H, m), 7,53 (1H, m), 8,2 (ΙΗ,ΝΗ) (2) K roztoku výše uvedeného produktu (2,77 g) v benzenu (50 ml) byl přidán roztok 2-nitropropenu (3,56 g) v benzenu (17,8 ml) a směs byla 15 hodin zahřívána k varu. Směs pak byla ve vakuu zbavena rozpouštědla a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent; chloroform) za získání 3-(2-nitropropyl)-6-methoxykarbonylmethoxyindolu (2,15 g) jako olejovitého produktu.
H-NMR spektrum (CDC13): 1,56 (3H, d, J = 7 Hz, CHCB-3), 3,10-3,48 (2H, m, CH2CHNO2), 3,77 (3H,s, COOCH3), 4,64 (2H, s, OCH2), 4,92 (lH,m, CHNO2), 6,76-7,05 (3H,m), 7,48 (1H, m), 8,08 (1H, s,NH) (3) Výše uvedený produkt (2,1 g) byl rozpuštěn v ethanolu (50 ml) a byl přidán Raneyův nikl a směs byla redukována při 50 °C za atmosférického tlaku. Když bylo spotřebováno teoretické množství vodíku, Raney-nikl byl odstraněn filtrací. Filtrát byl ve vakuu zbaven rozpouštědla získání surového 3-(2-aminopropyl-6-methoxy karbonylmethoxyindolu (1,98 g) jako olejovitého produktu, který byl použit jako výchozí látka v Příkladu 7.
MS (M/z): 263 (MH+)
Referenční příklady 3 až 13
Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 nebo 2 byly získány výchozí látky uvedené v následující Tabulce 8.
-20CZ 290871 B6
Tabulka 8
Ref. Ex. Ri r2 MS (m/z) (MFT) Postup
3 7-OC2H5 H 219 Γ
4 6-OCH3 H 205 1
5 7-OCH2Ph H 281 1
6 6-CH3 H 189 1
7 7-CH3 H 189 1
8 6-COOCH3 H 233 2*2
9 4-OCH3 H 205 1
10 4-CHj H 189 1
11 6-SO2N(CH3)2 H 281 2
12 6-OCH3 7-OCH3 219 1
13 7-OCH2COOCH3 H 263 2
připravena stejným způsobem jako v ref. příkladu 1 připravena stejným způsobem jako v ref. příkladu 2
Příklad 1
Příprava 2-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)-ethanolu
Postup (a)
Do methanolu (20 ml) byl přidán (3-chlorfenyl)oxiran (0,77 g) a 3-(2-aminopropyl)-7methoxyindol (2,16 g) a směs byla při teplotě místnosti míchána 64 hodiny. Směs byla ve vakuu zbavena rozpouštědla a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent; chloroform : methanol = 12 : 1). Frakce, které obsahovaly požadovaný produkt, byly ve vakuu zbaveny rozpouštědla, čímž byl získán olejovitý produkt (1,06 g).
H-NMR spektrum (CDC13): 1,12 (3H, d, J = 7 Hz, CHCHA 2,61 (1H, m), 2,78-2,86 (2H, m), 2,88-3,12 (2H, m), 3,95 (3H, s, OCH3), 4,56 (1H, m, CH-OH), 6,65 (1H, m), 6,93-7,09 (2H, m), 7,11-7,29 (4H, m), 7,33 (1H, m), 8,25 (1H, s, indol-NH).
Výše uvedený olejovitý produkt (0,3 g) byl smíchán s fumarovou kyselinou za vzniku fumarátu požadované sloučeniny (0,15 g) (fumarát sloučeniny z Příkladu 1).
B. t. 143 až 147 °C (rekrystalováno z ethanol/diethyletheru)
Postup (b)
Do methanolu (10 ml) byl přidán 7-methoxyindol-3-aceton (0,4 g) připravený metodou podle britského patentu č. 974,893, hydrochlorid 2-(3-chlorfenyl)ethanolaminu (0,45 g) a za chlazení ledem kyanoborhydrid sodný (0,2 g). Směs byla míchána 5 minut při nule a pak 18 hodin při teplotě místnosti. Směs byla ve vakuu zbavena rozpouštědla a ke zbytku byl přidán nasycený
-21 CZ 290871 B6 vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a extrakt promyt postupně vodou a saturovaným vodným chloridem sodným a vysušen síranem hořečnatým. Extrakt byl ve vakuu zbaven rozpouštědla a zbytek čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent; chloroform : metanol = 15 : 1) za získání požadované sloučeniny (0,58 g) jako olej ovitého produktu.
Postup (c) (1) Do DMF (80 ml) obsahujícího 3-(2-aminopropyl)-7-methoxyindol (12,24 g) a 3-chlormandlovou kyselinu (7,46 g) byl přidán benzothiazol-N-oxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfat (17,68 g) a po kapkách triethylamin (9,8 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 5 hodin a pak byl přidán ethylacetát. Směs byla postupně promyta vodou, 10 % vodnou kyselinou citrónovou, vodou, saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a saturovaným vodným chloridem sodným. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým byla směs ve vakuu zbavena rozpouštědla a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent; ethylacetát: n-hexan = 1: 1-> 2:1) za získání N-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2propyl/-3-chlormandloamidu (14,02 g) jako olejovitého produktu.
H-NMR spektrum (CDC13): 1,12; 1,18 (3H, d, J = 7 Hz, CHCHw. 2,82-2,95 (2H, m, CH,CH). 3,97 (3H, s, OCH3), 4,33 (lH,m, CHCH3), 4,85 (lH,s, CH-OH), 6,65 (lH,m), 6,86-7,37 (7H, m), 8,26 (1H, d, J = 13 Hz, CONH).
(2) Roztok výše uvedeného amidu (13,4 g) v tetrahydrofuranu (144 ml) byl po kapkách přidán do 1 M roztoku komplexu boran-tetrahydrofuran (144 ml) při teplotě 20 °C a směs byla 4 hodiny zahřívána kvaru. Do směsi byl za chlazení ledem přidán po kapkách methanol (150 ml). Směs byla 1 hodinu zahřívána kvaru kvůli rozložení přebytečného boranu. Směs byla ve vakuu zbavena rozpouštědla a ke zbytku byl přidán chloroform a směs· byla promyta postupně saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným a saturovaným vodným chloridem sodným. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým byla směs zbavena rozpouštědla ve vakuu a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent; chloroform: methanol = 20 : 1 ->10:1) za získání požadované sloučeniny (7,35 g) jako olejovitého produktu.
Příklad 1-A
Příprava 2-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-(lR}-l-(3-chlorfenyl)ethanolu
Stejným způsobem jako v příkladu 1, postupu (a), ale s použitím (R)-(3-chlorfenyl) oxiranu (od firmy SEPRACO, Ltd; optická čistota: 99,2 % e.e.) místo (3-chlorfenyl) oxiranu byla získána požadovaná sloučenina jako olej ovitý produkt.
MS (M/z): 359 (MH+)
Příklad 1-A-a a 1-A-b
Příprava 2-/(2R nebo 2S)-3-(7-methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-(lR)-l-(3-chlorfenyl)ethanolu) a 2-/(2R nebo 2R)-3-(7-methoxyÍndol-3-yl)-2-propylamino/-(lR)-l-(3-chlorfenyl)ethanolu
2-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-(lR)-l-(3-chlorfenyl)ethanol) (3,0 g) získaný v příkladu 1-A, který je směsí dvou diastereomerů byl dělený sloupcovou chromatografií za získání (1-A-a) (0,82 g) při eluci méně polárním rozpouštědlem a sloučeniny (1-A-b) (1,12 g) při eluci více polárním rozpouštědlem
-22CZ 290871 B6
Sloučenina (1-A-a)
Retenční čas při HPLC: 20,3 minut (optická čistota: > 99 % d.e.)
Separační podmínky HPLC:
1. kolona: CHIRALPAK AD (4,6 0 250 mm, Daicel Chemical Industries)
2. eluent; n-hexan : ethanol: diethylamin = 85 : 15 : 0,1
3. průtoková rychlost: 0,4 ml/min.
4. teplota: 40 °C
5. vlnová délka detektoru: 254 nm
B. t. 129 až 130 °C (rekrystalováno z ethylacetát/n-hexanu)
H-NMR spektrum (CDC13): 1,12 (3H, 1, J = 7 Hz, CHCHA 2,57 (1H, dd, J= 12,7 Hz), 2,81 (2H, d, J = 7 Hz, CH,CH). 2,91-3,09 (2H, m), 3,95 (3H, s, OCH3), 4,59 (1H, dd, J = 8,4 Hz, CHOH), 6,64 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8 Hz), 7,10-7,24 (4H, m), 7,32 (1H, m), 8,25 (1H, s, indol-NH).
Sloučenina (1-A-b)
Retenční čas při HPLC: 2,5 minut (optická čistota: > 99 % d.e.)
Separační podmínky HPLC: stejné jako pro sloučeninu (1-A-a)
B. t. 86 až 87 °C (rekrystalováno z ethylacetát/n-hexanu)
H-NMR spektrum (CDC13): 1,12 (3H, d, J = 7 Hz, CHCHA 2,62 (lH,dd, J= 12,9 Hz), 2,82 (2H, d, J = 7 Hz, CH,CH), 2,87 (1H, dd, J = 12,4 Hz), 3,05 (1H, m, CHCH3), 3,96 (3H, s, OCH3), 4,49 (1H, dd, J = 9,4 Hz, CHOH), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8 Hz), 7,12-7,25 (4H, m), 7,33 (1H, m), 8,26 (1H, s, indol-NH).
Příklad 2
Příprava 2-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (3-Chlorfenyl)oxiran (0,92 g) a 3-(2-aminopropyl)-7-ethoxyindol (2,18 g) spolu reagují stejným způsobem jako v příkladu 1, postupu (a) za získání požadované sloučeniny (1,16 g) jako olejovitého produktu.
H-NMR spektrum (CDC13): 1,12 (3H, d, J = 6 Hz, CHCH,), 1,48 (3H, t, J = 7 Hz, CH,CH3), 2,4 (2H, br, NH, OH), 2,60 (1H, d, t, J = 12,8 Hz), 2,77-2,96 (3H, m), 3,04 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz, CHjCHj), 4,55 (1H, dd, J = 9,4 Hz, CHOH), 6,63 (1H, d, J = 7 Hz), 6,91-7,06 (2H, m), 7,10-7,25 (4H, m), 7,32 (1H, m), 8,27 (1H, s, indol-NH).
-23CZ 290871 B6
Příklad 2-A
Příprava 2-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-( 1 R}-l-(3-chlorfenyl)ethanolu
(R)-(3-Chlorfenyl)oxiran a 3-(2-aminopropyl)-7-ethoxyindol získané ve výše uvedeném referenčním příkladu 3 spolu reagují stejným způsobem jako v příkladu 1-A, za získání
MS (M/z): 373 (MFT)
Příklady 3 až 12
Při použití odpovídající indolové sloučeniny získané v referenčním příkladu 2 a 4 až 12 místo
3-(2-aminopropyl)-7-methoxyindolu v příkladu 1, byly získány sloučeniny uvedené v Tabulce 9 stejným způsobem jako v příkladu 1, postupu (a)
Tabulka 9
Ex. Ri r2 Kyselá adiční sůl B.t. (°C) Rozpoušť. pro rekryst. MS (m/z) (MFT)
3 6-OCH3 H Olej 359
4 7-OCH2Ph H Olej 435
5 6-CH3 H - 103-107 CF/M 343
6 7-CH3 H — 97-104 DE/H 343
7 6-OCH2- 3/4 HC1-
COOCH3 H 1/2 H2O 55-65 CF/DE 417
8 6-COOCH3 H — 118-123 EA/H 387
9 4-OCH3 H Olej 359
10 4-CH3 H — 134-139 DE/H 343
11 6-SO2N- 3/4 HC1
(CH3)2 H 1/2 H2O 109-114 E/DE 436
12 6-OCH3 7-OCH3 1/2 Fumarat 203-207 E/DE 389
Příklad 13
Příprava sodné soli 2-/3-(7-karboxymethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanolu
Sloučenina z příkladu 7 (0,42 g) a hydroxid sodný (0,3 g) byly přidány do vodného methanolu (methanol: voda= 2:1, 9 ml) a směs byla zahřívána kvaru po dobu 4 hodiny. Potom byla ponechána stát 2 hodiny při teplotě 0 °C. Sraženina byla oddělena filtrací za získání požadované sloučeniny (0,24 g) jako 1/2 hydrátu.
B.t. 236 až 242 °C
-24CZ 290871 B6
Příklad 14
Příprava 2-/3-(7-methoxykarbonylmethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-(lR)-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (R)-(3-Chlorfenyl)oxiran a 3-{2-aminopropyl)-7-methoxykarbonylmethoxyindol získaný v referenčním příkladu 13 spolu reagují stejným způsobem jako v příkladu 1-A za získání požadované sloučeniny jako olejovitého produktu.
MS (M/z): 417 (ΜΗ*)
H-NMR spektrum (CDC13): 1.13 (3H, d, J = 6 Hz, CHCHý). 2,62 (1H, dt, J= 12,8 Hz), 2,77-3,13 (4H, m), 3,81 (3H, s, CO2CH3), 4,47-4,68 (1H, m, CHOH), 4,75 (2H, s, OCH2), 6,57 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92-7,06 (2H, m), 7,11-7,36 (5H, m), 8,77 (1H, s, indol-NH).
Příklad 15
Příprava 2-/3-(7-karboxymethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-( 1 R)-l-(3-chlorfenyl)ethanolu
Sloučenina získaná v příkladu 14 a hydroxid sodný byly přidány do vodného methanolu (methanol: voda = 2 : 1) a směs byla podrobena stejnému postupu jako v příkladu 13 za získání požadované sloučeniny.
MS (M/z): 403 (MH+)
Příklad 16
Příprava tablet
Smísí se a prohnětou následující složky. Směs se pak granuluje a lisuje do tablet za získání 100 tablet po 100 mg.
Sloučenina z příkladu 1 5g
Kukuřičný škrob25 g
Laktóza54 g
Krystalická celulóza11 g
Hydroxypropylcelulóza 3g
Lehká bezvodá kyselina křemičitá1 g
Stearát hořečnatý1 g
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem lze použít jako léčivo na cukrovku a obezitu, zejména pak jako stimulující činidlo p3-adrenergických receptorů, savců včetně člověka.
-25CZ 290871 B6
SEZNAM SEKVENCÍ
Identifikační číslo sekvence: 1
Délka: 47 párů bází
Řetězec: dvojitý
Typ: nukleová kyselina
Topologie: lineární
Typ molekuly: nová nukleová kyselina, chemicky syntetizovaná DNA
Další: báze 5 až 43 mají komplementární řetězec, báze 44 až 47 jsou TCGA Sekvence:
AGCTCCTGCA GGCGCGCCGA TATCTCGAGC GGCCGCGGTA CCA 43
Identifikační číslo sekvence: 2
Délka: 27 párů bází
Typ: nukleová kyselina
Řetězec: jednoduchý
Topologie: lineární
Typ molekuly: nová nukleová kyselina, chemicky syntetizovaná DNA
Proti smyslu: ne
Sekvence:
CCACCTGCAG CTGATTTGG AGACCCC
Identifikační číslo sekvence: 3
Délka: 27 párů bází
Typ: nukleová kyselina
Řetězec: jednoduchý
Topologie: lineární
Typ molekuly: nová nukleová kyselina, chemicky syntetizovaná DNA
Proti smyslu: ano
Sekvence:
GAGCC GGGGAATCCC ATGGGAC
Identifikační číslo sekvence: 4
Délka: 29 párů bází
Typ: nukleová kyselina
Řetězec: jednoduchý
Topologie: lineární
Typ molekuly: nová nukleová kyselina, chemicky syntetizovaná DNA
Proti smyslu: ne
Sekvence:
ACACCTGCAG GTGAGGMC CAGGCGTCC
-26CZ 290871 B6
Identifikační číslo sekvence: 5
Délka: 29 párů bází
Typ: nukleová kyselina
Řetězec: jednoduchý
Topologie: lineární
Typ molekuly: nová nukleová kyselina, chemicky syntetizovaná DNA
Proti smyslu: ano
Sekvence:
TGTAAGMC TGCMACAG CAGTGAGTC 29
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (26)

  1. kde Ri je Ci_6 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, fenylsulfonylamino skupinou, C]_6 alkylsulfonylamino skupinou,. Ci_6 mono nebo dialkylaminosulfonyl skupinou nebo skupinou (a) až (d), nebo ve spojení s R2 za vzniku methylendioxy skupiny; uvedená methylendioxy skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxy skupinou nebo Ci_6 alkoxykarbonyl skupinou, (a) skupina vzorce -X-Ra, kde X je O, S nebo NH, Ra je atom vodíku nebo alkyl, za předpokladu, že pokud X je S, pak Ráje Ci_6 alkyl;
    (b) skupina vzorce XT
    Rb
    I —[OCCHJ^CH]—Rbb (XI), kde Rb je atom vodíku, alkyl, C]^ alkoxykarbonylová skupina nebo karboxylová skupina, Rbb je Ci_6 alkoxykarbonylová skupina nebo karboxylová skupina, m je celé číslo 0 až 3, a n je 0 nebol;
    -27CZ 290871 B6 (c) skupina vzorce -O(CH2)p-Rc, kde Rc je alkanoylová skupina, hydroxy skupina, kyano skupina, fenylová skupina, C]_6 mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina nebo skupina vzorce XII
    O n p-ora (xii) , kde RA je atom vodíku nebo alkyl, p je celé číslo 1 až 4;
    (d) a skupina vzorce -Y-(CH2)q-Rd, kde Y je NH nebo S, Rd karboxylová skupina nebo Cm alkoxykarbonylová skupina, q je celé číslo 1 až 4;
    R2 atom vodíku, halogenu, Ci_« alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxy skupinu, hydroxy skupina, C]_6 alkoxy skupina nebo pak výše uvedená skupina (b) nebo (c), nebo ve spojení s Ri za vzniku methylendioxy skupiny; uvedená methylendioxy skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxy skupinou nebo Ci_6 alkoxykarbonylovou skupinou,
    R3 je atom vodíku nebo C^ alkyl;
    W je skupina vzorce II, která se váže v pozici 2- nebo 3- indolového jádra, ai), kde R| je atom halogenu nebo trifluormethylová skupina a R5 je Ci_6 alkylová skupina, nebo její sůl a jejich optické izomery.
  2. 2. Indolový derivát obecného vzorce la (la) kde je v poloze 3 indolového jádra substituent W a Rb R2, R3, R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, nebo jeho sůl.
  3. 3. Indolový derivát podle nároku 2, obecného vzorce la, kde R, je v poloze 5, 6 nebo 7 indolového jádra a R2 je atom vodíku, nebo jeho sůl.
  4. 4. Indolový derivát podle nároku 2, obecného vzorce la, kde R2 je skupina jiná než vodík a jedna ze skupin R] a R2 je v poloze 6 indolového jádra a druhá v poloze 7, nebo jeho sůl.
    -28CZ 290871 B6
  5. 5. Indolový derivát podle nároku 2, obecného vzorce Ia, kde Rj je alkyl substituovaný skupinou hydroxy, fenylsulfonylamino, Cj_6 alkylsulfonylamino, Ci_« dialkylsulfonylamino nebo následující skupina (a), (b-1), (c-1) nebo (d);
    (a) skupina obecného vzorce -X-Ra, kde X a Ra jsou definovány v nároku 1;
    (b-1) skupina obecného vzorce XIII
    Rb-1 I —(OíCHj)^ CH]—Rbb (XIII) kde Rb-1 je atom vodíku nebo Ci_6 alkyl a Rbb, m a n jsou definovány v nároku 1;
    (c-1) skupina obecného vzorce -O(CH2)P-Rc-1, kde Rc-1 je Ci_6 alkanoyl, fenyl, C]_6monoalkylaminokarbonylová skupina a p je definována v nároku 1;
    (d) skupina obecného vzorce -Y-(CH2)q-Rd, kde Y, Rd a q jsou definovány v nároku 1;
    R2 je atom vodíku, halogenu, Ci_6 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, Ci_í alkoxy skupinou nebo skupinou uvedenou výše ad (b- 1) nebo (c- 1) a R3, Rt a R5 jsou definovány v nároku 1, nebo jeho sůl.
  6. 6. Indolový derivát podle nároku 2, obecného vzorce Ia, kde Rj je Ci_e alkoxy skupina, Cj-6 alkyl, Ci_6 alkoxykarbonylová skupina, Ci_6 alkoxykarbonyl - Ci_e alkoxy skupina, karboxy alkoxy skupina, fenyl Cj_6 alkoxy skupina nebo Ci_6 dialkylaminosulfonylová skupina, R2 atom vodíku, halogenu, alkoxy skupina, alkyl, Ci_6 alkoxykarbonylová skupina, C|_6 alkoxykarbonyl - Ci_6 alkoxy skupina, karboxy Ci_6 alkoxy skupina nebo fenyl alkoxy skupina, R3 je vodíkový atom, Rj je atom halogenu a R5 je methyl a nebo jeho sůl.
  7. 7. Indolový derivát podle nároku 6, obecného vzorce Ia, kde Ri je methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, methyl, methoxykarbonyl, methoxykarbonylmethoxy, karboxymethoxy, benzyloxy nebo dimethylaminosulfonylová skupina, R2 atom vodíku, nebo methoxy skupina, R3 je vodíkový atom, R4 je atom chloru a R5 je methyl, nebo jeho sůl.
  8. 8. Indolový derivát podle nároku 7, obecného vzorce Ia, kde Ri je methoxy, ethoxy, methoxykarbonyl, methoxykarbonylmethoxy nebo karboxymethoxylová skupina, která je v poloze 6 nebo 7 indolového jádra, R2 a R3 jsou atomy vodíku, R4 je atom chloru a R5 je methyl, nebo jeho sůl.
  9. 9. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je 2-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-
    1- (3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
  10. 10. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je optický izomer 2-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
  11. 11. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je 2-/3-(7-ethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l(3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
  12. 12. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je optický izomer 2-/3-(7-ethoxyindol-3-yl)-2propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
  13. 13. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je 2-/3-(7-methoxykarbonylmethoxyindol-3-yl)-
    2- propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
    -29CZ 290871 B6
  14. 14. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je optický izomer 2-/3-(7-methoxykarbonylmethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
  15. 15. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je 2-/3-(7-karboxymethoxyindol-3-yI)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
  16. 16. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je optický izomer 2-/3-(7-karboxymethoxyindol-
    3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
  17. 17. Farmaceutický prostředek stimulující p3-adrenergické receptory, vyznačující se t í m , že obsahuje jako aktivní složku terapeuticky účinné množství indolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
  18. 18. Farmaceutický prostředek pro léčení chrupavky, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku terapeuticky účinné množství indolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
  19. 19. Farmaceutický prostředek pro léčení obezity, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje jako aktivní složku terapeuticky účinné množství indolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
  20. 20. Použití indolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutického prostředku.
  21. 21. Použití indolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení cukrovky u savců.
  22. 22. Použití indolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení obezity u savců.
  23. 23. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje indolový derivát podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
  24. 24. Způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III kde R4 je definován v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IV kde Ri, R2, R3 a R5 jsou definovány v nároku l, nebo jeho solí.
    (IV),
    -30CZ 290871 B6
  25. 25. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I - b
    CH- CH,—NH- CH- CH2
    I I
    OH Rj r3 (I-b) , kde Rf je Ci_6 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, fenylsulfonylamino skupinou, Ci_6 alkylsulfonylamino skupinou, Ci_6 mono nebo dialkylsulfonylamino skupinou nebo skupinou (a)', (b), (c) nebo (d)' nebo ve spojení s R2 tvoří methylendioxy skupinu nesubstituovanou nebo nesubstituovanou karboxy skupinou nebo Ct_6 alkoxykarbonylovou skupinou: (a)' je skupina -X'-Ra, kde X' je O nebo S, Ra je definován v nároku 1 s tím, že pokud je X' síra, pak Ráje Ci_6 alkyl;
    (b) skupina
    Rb I —[O(CH2)m CHl^—Rbb kde Rb, Rbb, m a n jsou definovány v nároku 1;
    (c) skupina -O(CH2)P-Rc, kde Rc a p jsou definovány v nároku 1;
    (d)' skupina - Y'-(CH2)q-Rd, kde Y' je S a Rd a q jsou definovány v nároku 1;
    a R2, R3, R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, nebo jeho solí vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V
    R4 ch-ch2-nh2
    OH (V), kde R4 je definován v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VI (VI), kde R]' je definován výše a R2, R3 a R5 jsou definovány v nároku 1, za redukčních podmínek.
    -31 CZ 290871 B6
  26. 26. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce lc
    CH- CH,- NH- CH- CH2
    I 1
    OH (I-c), kde Rf' je C]_6 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, fenylsulfonylamino skupinou, C]_6 alkylsulfonylamino skupinou, C]_6 mono- nebo dialkylsulfonylamino skupinou nebo skupinou (a) nebo (c), nebo Rf' ve spojení s Rf' tvoří methylendioxy skupinu;
    (a) je skupina -X-Ra, kde X a Ra jsou definovány v nároku 1;
    (c) skupina -O(CH2)p-Rc, kde Rc je hydroxy skupina, fenyl nebo skupina
    O B — P-ORA ora kde Ra je atom vodíku nebo Ci_6 alkyl a p je definováno v nároku 1, R2 je atom vodíku, halogenu, Cj_6 alkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, hydroxy skupina, Ci_6 alkoxy skupina neboje to skupina (c), nebo ve spojení s Rf' tvoří methylendioxy skupinu a R3, R( a R5 jsou definovány v nároku I,vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce VII:
    CH- CO- NH- CH-CH2 i i
    OH R5 *3 (VII) kde Rf', R2 jsou definovány výše a R3, R4 a R5 jsou definovány v nároku 1.
CZ19971655A 1994-11-29 1995-11-27 Indolový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a způsob přípravy tohoto derivátu CZ290871B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP06321402 1994-11-29
PCT/JP1995/002400 WO1996016938A1 (en) 1994-11-29 1995-11-27 Indole derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ165597A3 CZ165597A3 (en) 1997-11-12
CZ290871B6 true CZ290871B6 (cs) 2002-11-13

Family

ID=18132155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971655A CZ290871B6 (cs) 1994-11-29 1995-11-27 Indolový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a způsob přípravy tohoto derivátu

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5817689A (cs)
EP (1) EP0801059B1 (cs)
JP (1) JP3100165B2 (cs)
KR (1) KR100388747B1 (cs)
CN (1) CN1070477C (cs)
AT (1) ATE202559T1 (cs)
AU (1) AU688165B2 (cs)
BR (1) BR9509827A (cs)
CA (1) CA2206307A1 (cs)
CY (1) CY2247B1 (cs)
CZ (1) CZ290871B6 (cs)
DE (1) DE69521529T2 (cs)
DK (1) DK0801059T3 (cs)
ES (1) ES2159648T3 (cs)
FI (1) FI972275A0 (cs)
GR (1) GR3036148T3 (cs)
HU (1) HUT77308A (cs)
IL (1) IL116178A (cs)
NO (1) NO309648B1 (cs)
NZ (1) NZ295749A (cs)
PL (1) PL181963B1 (cs)
PT (1) PT801059E (cs)
RO (1) RO118426B1 (cs)
RU (1) RU2137759C1 (cs)
SK (1) SK281865B6 (cs)
TW (1) TW349091B (cs)
WO (1) WO1996016938A1 (cs)
ZA (1) ZA9510130B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20010580A1 (es) * 1999-09-03 2001-05-25 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion farmaceutica para tratar la diabetes
IL149635A0 (en) * 1999-11-30 2002-11-10 Dainippon Pharmaceutical Co Solid preparation
US6458824B1 (en) * 1999-11-30 2002-10-01 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Solid preparation
JP2004331500A (ja) * 2001-02-16 2004-11-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 血中濃度制御製剤
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
AU2003225277A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-17 Robert Harris Lipid removal from the body
WO2003106418A1 (ja) * 2002-06-01 2003-12-24 住友製薬株式会社 インドール、インダゾール、およびベンズアゾール類
MXPA05007485A (es) * 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
SI1599468T1 (sl) * 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituirani arilni in heteroarilni derivati kot modulatorji metabolizma ter profilaksa in zdravljenje motenj v zvezi z njim, kot diabetesain hiperglikemije
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2004089936A1 (ja) * 2003-04-10 2004-10-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールスルホン酸アニリド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CN1882327A (zh) * 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
HRP20130971T1 (hr) 2004-02-20 2013-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitori virusne polimeraze
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
JP5015154B2 (ja) 2005-08-12 2012-08-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼインヒビター
PH12013500547A1 (en) 2010-09-22 2013-06-10 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar
WO2015199097A1 (ja) * 2014-06-24 2015-12-30 花王株式会社 Ｕｃｐ－１発現促進剤
US10758519B2 (en) 2014-06-24 2020-09-01 Kao Corporation UCP-1 expression promoter
JP6660668B2 (ja) * 2014-06-24 2020-03-11 花王株式会社 Ｕｃｐ−１発現促進剤
MX386419B (es) 2015-01-06 2025-03-18 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
EP3939965A1 (en) 2015-06-22 2022-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in sipi receptor-associated disorders
ES2987794T3 (es) 2018-06-06 2024-11-18 Arena Pharm Inc Procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor S1P1

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB861428A (en) * 1958-07-14 1961-02-22 Searle & Co Improvements in or relating to indole derivatives
US4055658A (en) * 1976-05-17 1977-10-25 Mead Johnson & Company Cyanomethylphenethanolamines
DE3061334D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2541999B1 (fr) * 1983-03-04 1986-09-19 Bristol Myers Co Phenethanolamines et leurs utilisations
JPH06345731A (ja) * 1992-04-28 1994-12-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−〔２−（インドール−３−イル）エチルアミノ〕−１−フェニルエタノール誘導体
JPH0634531A (ja) * 1992-07-14 1994-02-08 Yokogawa Electric Corp 赤外線水分計

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996016938A1 (en) 1996-06-06
PT801059E (pt) 2001-10-30
DK0801059T3 (da) 2001-09-24
FI972275L (fi) 1997-05-29
IL116178A (en) 2000-07-26
SK65697A3 (en) 1998-01-14
IL116178A0 (en) 1996-01-31
AU688165B2 (en) 1998-03-05
CN1070477C (zh) 2001-09-05
HUT77308A (hu) 1998-03-30
RU2137759C1 (ru) 1999-09-20
DE69521529D1 (de) 2001-08-02
GR3036148T3 (en) 2001-09-28
KR100388747B1 (ko) 2004-03-30
ES2159648T3 (es) 2001-10-16
CZ165597A3 (en) 1997-11-12
SK281865B6 (sk) 2001-08-06
US5817689A (en) 1998-10-06
JP3100165B2 (ja) 2000-10-16
CN1174549A (zh) 1998-02-25
FI972275A7 (fi) 1997-05-29
DE69521529T2 (de) 2001-10-11
PL181963B1 (pl) 2001-10-31
TW349091B (en) 1999-01-01
EP0801059A4 (en) 1998-01-21
NO309648B1 (no) 2001-03-05
EP0801059B1 (en) 2001-06-27
RO118426B1 (ro) 2003-05-30
AU3936695A (en) 1996-06-19
NO972427L (no) 1997-07-28
ZA9510130B (en) 1996-06-11
ATE202559T1 (de) 2001-07-15
HK1003886A1 (en) 1998-11-13
CA2206307A1 (en) 1996-06-06
BR9509827A (pt) 1997-09-30
FI972275A0 (fi) 1997-05-29
MX9703858A (es) 1997-09-30
NZ295749A (en) 1998-05-27
CY2247B1 (en) 2003-07-04
NO972427D0 (no) 1997-05-28
PL320461A1 (en) 1997-09-29
EP0801059A1 (en) 1997-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290871B6 (cs) Indolový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a způsob přípravy tohoto derivátu
EP0593513B1 (en) Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like receptors or 5-ht2 receptor agonistes
JP3643107B2 (ja) （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
JPWO1996016938A1 (ja) インドール誘導体
JPH08509003A (ja) インドール誘導体トロンボキサンａ２アンタゴニスト
JP2009256363A (ja) ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類
RU2067576C1 (ru) Производные 4-фенилметил-1н-индола в виде энантиомеров, рацематов или диастереоизомеров или в виде кислотно-аддитивных солей, обладающие антиаритмической или антикальциевой активностью
US4251534A (en) Antihypertensive polyfluorohydroxyisopropyl bicyclic and tricyclic carbostyrils
JPS60158170A (ja) エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤
KR20110074574A (ko) 1-부틸-2-히드록시아르알킬 피페라진 유도체 및 항-우울증제로서의 그 용도
CA1243033A (en) Process for preparing 4-¬2- (dialkylamino)ethyl|isatins
JP2003055344A (ja) ３，７−ジ置換インドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JP3637974B2 (ja) ピロリジン誘導体
JPH0784439B2 (ja) ヒドロキシアルコキシ―４―フェニルプロピルインドールの新規な誘導体及びその塩、それらの製造方法並びに不整脈防止剤
US5538973A (en) Imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
MXPA97003858A (en) Derived from in
JPH06345731A (ja) ２−〔２−（インドール−３−イル）エチルアミノ〕−１−フェニルエタノール誘導体
AU5430400A (en) Benzimidazole compounds and medicaments comprising the same
JPWO1996016038A1 (ja) ２−〔２−（インドール−３−イル）エチルアミノ〕−１−フェニルエタノール誘導体
HK1003886B (en) Indole derivative
JP2005170933A (ja) （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドからなる医薬
HK1060118B (en) (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide for treating gastrointestinal motility disorders
JPWO2000044721A1 (ja) ３，７−ジ置換インドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JP2001039948A (ja) ３，７−ジ置換インドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051127