PT801059E - Derivado indol - Google Patents

Description

8ο4 ο5”9 DESCRIÇÃΟ “DERIVADO INDOL”

Campo Técnico Ο presente invento refere-se a um derivado indol novo tendo uma potente actividade estimulante do receptor p3-adrenérgico, com excelente selectividade para o adrenorreceptor.

Arte Anterior

Sabe-se que o receptor β do nervo simpático tem dois subtipos, i.e. o receptor β, e o receptor β2. Actualmente, os agentes estimulantes do receptor β,-adrenérgico têm sido clinicamente utilizados como promotores da função cardíaca ou vasopressores, e os agentes estimulantes do receptor β2^Γεηέ^ίοο têm sido utilizados como broncodilatadores, respectiva-mente.

Recentemente, descobriu-se e isolou-se o receptor β-^Γεηέρξϊοο como o terceiro subtipo de receptor β-adrenérgico. o qual é diferente dos dois subtipos acima [Emorine, L.J. et al.; Science, 245, 1118-1121 (1989)]. O receptor β-,-adrenérgico existe nas células adiposas castanhas e estima-se apresentar uma actividade termogenética por decomposição dos lípidos das células adiposas brancas que aderem aos tecidos subcutâneos ou aos orgãos internos, tendo sido, por conseguinte, sugerido que os receptores β-j-adrenérgicos estão associados a uma das causas de obesidade. Além disso, foi referido que a crise da diabetes mellitus não insulino-dependente pode estar relacionada com o receptor β3^Γ6ηέ^ϊοο.

Quando um agente estimulante do receptor β3^Γ6ηέ^ϊα) actua também nos subtipos de receptor βι-adrenérgico e receptor β2^Γ6ηέ^ΐοο, pode ter alguns efeitos indesejáveis tais como hiperfunção cardíaca, tremor das mãos e pés, etc. Assim, tem sido desejável desenvolver um fármaco que possua uma potente actividade estimulante do receptor β3^Γεηέ^ΐοο V -2 - mas que não possua quaisquer actividades estimulantes do receptor βι-adrenérgico e receptor p2-adrenérgico, ou que possua uma fraca actividade estimulante dos receptores βι- e β2-^Γ6ηέ^ιοο8. Na presente descrição e reivindicações, um composto que possua tais propriedades é ocasionalmente expresso como “um composto tendo uma excelente selectividade adrenorreceptora”.

Como agente estimulante do receptor P;,-adrenérgico, tem sido descrito o BRL35135 {o bromidrato de éster de metilo de ácido (R*,R*)--(±)-[4-[2-[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]propil]fenoxi]acético; Patente Japonesa Segunda Publicação (Kokoku) No. 26744/1988 e Patente Europeia Publicação No. 23385}, o SR-58611A {o cloridrato de (R,S)-N--(7-etoxicarbonilmetoxi-l,2,3,4-tetra-hidronafta-2-il)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietanamina; Patente Japonesa Primeira Publicação (Kokai) No. 66152/1989 e Patente Europeia Publicação No. 255415}, etc. No entanto, este BRL35135 e SR-5861 IA são completamente diferentes dos compostos do presente invento como mencionado abaixo, visto que estes compostos não são derivados indol. São também conhecidos os compostos indol indicados na Tabela 1. r -3-

Tabela 1

Estrutura Química Actividade Farmacológica Literatura OH CH-CH:-NH-CH-CH; ~|T j^| NHSO.CH. CH. N i.n, H Actividade estimulante do receptor p2-adrenér-gico Patente Alemã Publicação No. 3407861 ÇH-CHj-NH.CH-CH, ^ JJ^j HO OH CH. N H Actividade inibidora do sistema nervoso central Patente Britânica Publicação No. 861 428 CH.O |:H‘CH!'NH‘CH!'CH! Br OH N H Actividade antibacteriana J. Org. Chem. 56, 4403--4407(1991) ÇH-CH,-NH-CH-CH. | j^j CH,OH OH CH, JJ Actividade estimulante do receptor β-adrenér-gico Patente Japonesa Segun da Publicação (Kokoku) No. 2653/1971 HO-^"')- CH-CH,-NH-CH-CH, -|—|^J CH,CN OH CH, * Actividade estimulante do receptor β-adrenér-gico Patente Japonesa Primeira Publicação (Ko-kai) No. 139041/1977 HO-^^· CH-CHj-NH-CH-CH, JT^J CONH, OH CHl N Actividade bloqueadora do receptor β-adrenér-gico J. Med. Chem. 25, 670--679(1982)

No entanto, estes compostos são quimico-estruturalmente diferentes dos compostos do presente invento uma vez que têm dois substituintes no anel benzeno e não têm qualquer substituinte no núcleo indol. Além disso, estas literaturas nunca sugeriram que estes compostos tivessem actividade estimulante do receptor p3-adrenérgico.

Os compostos seguintes são conhecidos por terem uma estrutura química mais similar à dos compostos do presente invento, relativamente aos indicados na Tabela 1.

Por exemplo, o J. Pharm. Pharmacol., 17, 742-746 (1965) descreve o Composto A seguinte. -4- -4-

C1

Composto A A Acta. Polon. Pharm., 38, 407-410 (1981) (Chem. Abstr., 96, 142543K (1982)) descreve o Composto B seguinte.

^ ÇH - CH2 - NH - CH2 - CH2 OH

N H

Composto B

Os Compostos A e B acima têm estruturas químicas diferentes das dos presentes compostos uma vez que não têm qualquer substituinte no anel benzeno e não têm qualquer substituinte correspondente ao substituinte R5 dos presentes compostos, como mencionado abaixo. Além disso, estas literaturas nunca ensinaram ou até mesmo sugeriram qualquer actividade farmacológica dos Compostos A e B.

Adicionalmente, o Chem. Abstr., 109, 128763η (1988) e o ARM.KHIM.ZH, 40 (10), 655-9 (1987) descrevem um derivado de alcanol substituído por N-indolilalquil-amino-l-arilo da fórmula [VIII] seguinte: R - CH - CH; - NH - CH - CH,'

OH R'

N H

[ VIII ] na qual R é um grupo fenilo, grupo m- ou p-nitrofenilo, etc. e R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. O composto acima tem uma estrutura química diferente da dos presentes compostos uma vez que o substituinte no anel benzeno é um grupo nitro e não tem qualquer substituinte no núcleo indol. O composto da fórmula [VIII] acima inclui especialmente o Composto C seguinte. -5-

CH - CH2 - NH - CH2 - CH2

OH

N H

Composto C O composto do presente invento é um agente estimulante do receptor P3-adrenérgico superior aos Compostos A, B e C acima, como mostrado nas experiências farmacológicas mencionadas abaixo.

Assim, um objectivo do presente invento é o de proporcionar um novo derivado indol tendo uma potente activ idade estimulante do receptor p3-adrenérgico, com excelente selectividade adrenorreceptora, ou um seu sal.

Descrição do Invento O presente invento refere-se a um derivado indol da fórmula [I] seguinte:

[I] na qual Ri é um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído por um grupo hidroxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo (alquil inferior)sulfonilamino, um gmpo mono- ou di-(alquil inferior)aminossul-fonilo, ou um grupo seleccionado a partir de (a) a (d) seguintes, (a) um grupo da fórmula: -X-Ra (na qual X é O, S ou NH, Ra é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, desde que quando X é S, então Ra é um grupo alquilo inferior); Rb (b) um grupo da fórmula: . [o(CH2)m-CH]n-Rbb (na qual Rb é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo (alcoxi infe-rior)carbonilo ou um grupo carboxilo, Rbb é um grupo (alcoxi inferior)carbonilo ou um grupo carboxilo, m é um número inteiro de 0 a 3, e n é 0 ou 1); -6- (c) grupo da fórmula: -0(CH2)p-Rc (na qual Rc é um grupo alcanoílo inferior, um grupo fenilo, um grupo mono- ou di-(alquil inferior)-aminocarbonilo, ou um grupo da fórmula: o

II - P - o Ra 0Ra (na qual RA é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior) e p é um número inteiro de 1 a 4); (d) um grupo da fórmula: -Y-(CH2)q-Rd (na qual Y é NH ou S, Rd é um grupo carboxilo e q é um número inteiro de 1 a 4); R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído por um grupo hidroxi, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi inferior, ou um grupo de (b) ou (c) acima; R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; W é um grupo da fórmula [II] que se liga à posição 2 ou 3 do núcleo indol:

na qual R4 é um átomo de halogénio ou um grupo trifluorometilo, R5 é um grupo alquilo inferior, ou um seu sal.

As características estruturais dos compostos [I] do presente invento são: (1) terem um átomo específico ou um grupo específico na posição 3 do anel benzeno, no substituinte W; (2) 0 substituinte R5 ser um grupo alquilo inferior; (3) terem substituintes específicos Ri e R2 nas posições 4 a 7 do núcleo indol; (4) terem o substituinte W na posição 2- ou 3- do núcleo indol. -Ί Α potente actividade estimulante do receptor p3-adrenérgico e a excelente selectividade adrenorreceptora dos compostos do presente invento são baseadas nas características estruturais acima dos presentes compostos ou numa sua combinação.

Os termos utilizados na presente descrição e reivindicações são explicados abaixo. O grupo junto “inferior” significa aqueles tendo 1 a 4 átomos de carbono. O “grupo alquilo inferior” inclui, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc., sendo mais preferidos o metilo, etilo, propilo e isopropilo. O “grupo alquilo inferior substituído por um grupo hidroxi” inclui, por exemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, etc. O “grupo (alquil inferior)sulfonilamino” inclui, por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc. O “grupo mono-ou di-(alquil inferiorjaminosulfonilo” inclui, por exemplo, monome-tilaminossulfonilo, dimetilaminossulfonilo, monoetilaminossulfonilo, dieti-laminossulfonilo, etc. O “grupo (alcoxi inferiorjcarbonilo” inclui, por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicar-bonilo, etc. O “grupo alcanoílo inferior” inclui, por exemplo, acetilo, propionilo, etc. O “grupo mono- ou di-(alquil inferior)aminocarbonilo” inclui, por exemplo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, meti-letilaminocarbonilo, etc. O “átomo de halogénio” é flúor, cloro, bromo, iodo, sendo, de preferência, flúor, cloro, bromo, e sendo mais preferivelmente flúor e cloro. O “grupo alcoxi inferior” inclui, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, etc. O “grupo (alcoxi inferior)carbonil(alcoxi inferior)” inclui, por exemplo, metoxicarbonilmetoxi, 1-metoxicarboniletoxi, 2-metoxi-carboniletoxi, 1-metoxicarbonilpropoxi, 3-metoxicarbonilpropoxi, etc. O “grupo carboxi-(alcoxi inferior)” inclui, por exemplo, carboximetoxi, 1-carboxietoxi, 2-carboxietoxi, 1-carboxipropoxi, 3-carboxipropoxi, etc. O “grupo fenil(alcoxi inferior)” inclui, por exemplo, benziíoxi, fenetiloxi, etc. O sal dos presentes compostos da fórmula [I] é, por exemplo, um seu -8- sal de adição de ácido, sendo especialmente preferido um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. O sal de adição de ácido inclui, por exemplo, sais com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, e sais com um ácido orgânico tal como ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido metanossulfónico, etc. Além disso, os compostos do presente invento que têm um grupo carboxilo na definição para o substituinte R, ou R2 podem existir na forma de um sal de metal alcalino ou de um sal com uma base orgânica, por exemplo, um sal com um metal alcalino tal como sódio, potássio, etc., ou um sal com uma base orgânica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, diciclo-hexilamina, etc.

Estes sais de adição de ácido, sais de metais alcalinos ou sais com uma base orgânica podem existir na forma de um hidrato ou de um seu solvato, incluindo também o presente invento estes hidratos assim como o solvato. O composto do presente invento da fórmula [I] tem dois átomos de carbono assimétricos. Isto é, na fórmula [II], o átomo de carbono ao qual se liga o grupo hidroxi, e o átomo de carbono ao qual se liga R5 são átomos de carbono assimétricos. Assim, o composto do presente invento tem quatro estereoisómeros, incluindo também o presente invento estes compostos opticamente activos, compostos racémicos e uma sua mistura. O composto preferido do presente invento é um composto da fórmula [I] na qual o substituinte W se liga à posição 3 do núcleo indol, i.e. um composto da fórmula [I-aj: -9-R.,

R; [I-a] na qual R,, R2, R> R4 e R5 são como acima definido, ou um seu sal. Entre eles. 0 composto mais preferido do presente invento é 0 composto da fórmula [I-a] na qual R| se liga à posição 5, 6 ou 7 do núcleo indol e R2 é um átomo de hidrogénio, ou um seu sal. ou 0 composto da fórmula [I-a] na qual R2 é um grupo diferente de um átomo de hidrogénio e um de Ri e R2 se liga à posição 6 do núcleo indol e o outro liga-se à sua posição 7, ou um seu sal. O outro composto preferido do presente invento é um derivado indol da fórmula [I-a] na qual R| é um grupo alquilo inferior substituído por um grupo hidroxi. um grupo fenilsulfonilamino, um grupo (alquil infe-rior)sulfonilamino. um grupo di-(alquil inferiorlaminossulfonilo ou um grupo de (a), (b-l). (c-1) ou (d) seguintes; (a) um grupo da fórmula: -X-Ra (na qual X e Ra são como acima definido); (b-l) um grupo da fórmula: Rb' - [0(CH:)m-CH]n-Rbb (na qual Rb-1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, Rbb, m e n são como acima definido); (c-1) um grupo da fórmula: -0(CH2)P-Rc-1 (na qual Rc-1 é um grupo alcanoílo inferior, um grupo fenilo. um grupo mono-(alquil inferior)aminocarbonilo e p é como acima definido); (d) um grupo da fórmula: -Y-(CH2)q-Rd (na qual Y. Rd e q são como acima definido); R2 c um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído por um grupo hidroxi, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi inferior, ou um grupo de (b-l) ou (c-1) acima, ou um seu sal. Entre os compostos acima. 0 composto mais preferido e um derivado indol da - 10 - fórmula [I-a] na qual R, é ura grupo alcoxi inferior, um grupo alquilo inferior, um grupo (alcoxi inferior)carbonilo. um grupo (alcoxi inferior)carbonil(alcoxi inferior), um grupo carboxi(alcoxi inferior), um grupo fenil(alcoxi inferior) ou um grupo di-(alquil inferior)aminossulfoni-lo, R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi inferior, um grupo alquilo inferior, um grupo (alcoxi inferior)carbonilo, um grupo (alcoxi inferior)carbonil(alcoxi inferior), um grupo carboxi(alcoxi inferior) ou um grupo fenil(alcoxi inferior), R3 é um átomo de hidrogénio, R4 é um átomo de halogénio e R5 é um grupo metilo. ou um seu sal. O composto especialmente preferido é um derivado indol da fórmula [I-a] na qual R( é grupo metoxi, grupo etoxi. grupo propoxi, grupo isopropoxi. grupo metilo. grupo metoxicarbonilo. grupo metoxicarbonil-metoxi. grupo carboximetoxi, grupo benziloxi ou grupo dimetilaminossul-fonilo, R2 é um átomo de hidrogénio ou grupo metoxi, R3 é um átomo de hidrogénio. R4 é um átomo de cloro, R5 é grupo metilo, ou um seu sal. O composto ainda mais preferido do presente invento é um derivado indol da fórmula [I-aj na qual R, é grupo metoxi, grupo etoxi, grupo metoxicarbonilo, grupo metoxicarbonilmetoxi ou um grupo carboximetoxi que se liga à posição 6 ou 7 do núcleo indol, R2 e R3 são um átomo de hidrogénio, R4 é um átomo de cloro, R5 é grupo metilo, ou um seu sal.

Os representantes dos compostos ainda mais preferidos são: (1) 2-[3-(7-metoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-l-(3-clorofenil)etanol

(2) 2-[3-(7-etoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-l-(3-cloroíenil)etanoI (3) 2-[3-(7-metoxicarbonilmetoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-l-(3-clorofe- nil)etanol (4) 2-[3-(7-carboximetoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-1 -(3-clorofenil)etanol e seus isómeros ópticos. ou seus sais.

Os representantes incluídos no presente invento são os compostos indicados nas Tabelas 2, 3 e 4. e seus sais.

Ra

Tabela 2 ^ CH - CH, - NH - ÇH - CH, OH CH,

N H

R. r4 R, R4 6-OH Cl 7-OC2H4COOH Cl 6-COOH Cl 7-OCH(CH3)2 Cl 6-OCH2COCH3 Cl 7-OC2H4COÓCH3 Cl 6-OCFFCONHCH3 Cl 7-OCH2COCH3 Cl 6-SCH2COOH Cl 7-OCH2CONHCH3 Cl 6-SCH2COOCH3 Cl 6-NHCH2COOH Cl 6-NHCH2COOCH3 Cl 7-OCH(CO()H)2 Cl 6-NHSO2CH3 Cl 7-OCH(COOCH3)2 Cl 6-NHS02Ph Cl 7-SCH3 Cl 7-OH Cl 7-SCH2COOH Cl 7-SCH2COOCH3 Cl 7-CH2OH Cl 7-NHCH2COOCH3 Cl 7-COÒFí Cl 7-NHCH2COOH Cl 7-COOCH3 Cl 7-NHS02Ph Cl 7-OCH(CH:, )COOH Cl 7-NHSO2CH3 Cl 7-OCH(CH3)COOCH3 Cl 7-NHo Cl 7-S02N(CH;)2 Cl 7-OCH3 cf3 6-COOCH3 cf3 7-OC2H5 cf3 6-OCH2COOH cf3 7-COOCH3 cf3 6-OCH2COOCH3 cf3 7-OCH2COOH cf3 7-OCH2COOCH3 cf3 7-OCH3 Cl 7-OC2H5 Cl 6-OCH3 Cl 7-OCH2Ph Cl 6-CH3 Cl 7-CH3 Cl 6-OCH2COOCH3 Cl 6-COOCH3 Cl 4-OCH3 Cl 4-CH3 Cl 6-S02N(CH3)2 Cl 6-OCH2COOH Cl 7-OCH2COOCH3 Cl 6-CH2OH Cl 7-0(CH2)2CH3 Cl 7-OCH2COOH Cl

Tabela 3 ci

R. r2 Ri r2 OCH3 oc2h4cooch3 OCH3 OCH2COOH OCH3 OCjH5 OCjH5 och3 OCI-Í3 OH OCjH5 oc2h4cooh OCH3 OCH(CH3)COOH OCjH5 OCjH? OCH3 och2cooch3 OC2H5 och2cooh OCH3 OCH(CH3)COOCH3 OCHjCOOH OC2H5 OCHjCOOH OCH2COOH OH och3 OCH2COOCH3 OCH3 OH OCH(CH3)COOH OC2H4COOH OC2H5 -O-CHJ-O- OCH2COOH OCH3 -0-C(C00H)j-0- OC2H4COOH OC2H4COOH -0-C(C00CH3)2-0- OCH3 och3 - 13 -

Tabela 4 ci

CH - CH, - NH - CH - CH,

I ' I OH CH3 IV Ri Ri Ri OCff OCH2COOH OCH2COOCH3 OC2H4COOH CH;, COOCH3 oc2h5 0(CH2)2CH3 *: O substituinte R, liga-se à posição 6 ou 7 do núcleo indol. O composto do presente invento pode ser preparado pelos processos seguintes.

Processo (a): O composto da fórmula [I] do presente invento pode ser preparado por reacção de um composto da fórmula [III]:

Ra

CH - CH, \ / [ΠΙ] o na qual R4 é como acima definido, com um composto da fórmula [IV]:

R, na qual R|, R2, R3 e R5 são como acima definido, ou um seu sal. A reacção é realizada num solvente adequado ou sem solvente. O solvente deve ser seleccionado de acordo com 0 tipo dos compostos de partida a serem utilizados, e inclui, por exemplo, álcoois (por exemplo. - 14 - metanol, etanol. isopropanol, etc.), cetonas (por exemplo, acetona, metiletilcetona, etc.), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, etc.), éteres (por exemplo, éter dietílico, tetra--hidrofurano, dioxano, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, etc.), acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, e semelhante, podendo estes solventes ser utilizados isoladamente ou numa combinação de dois ou mais deles. Além disso, quando o composto [IV] está na forma de um sal de adição de ácido, por exemplo, um sal com um ácido inorgânico tal como cloridrato, bromidrato, etc., ou um sal com um ácido orgânico tal como oxalato, maleato, fumarato, etc., a reacção é realizada na presença de uma base. A base inclui, por exemplo, um hidrogenocarbonato de metal alcalino tal como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc., um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc., ou uma base orgânica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, etc. Adicionalmente, quando se inclui um grupo carboxilo no substituinte R, ou R2. a reacção é realizada na presença de uma base. como acima mencionado. A temperatura de reacção varia de acordo com o tipo dos compostos de partida a serem utilizados, mas está normalmente no intervalo desde a temperatura ambiente até cerca de 150°C, de preferência no intervalo de cerca de 25°C a cerca de 100°C.

No processo (a), os compostos [III] e [IV] têm um átomo de carbono assimétrico e a reacção prossegue mantendo-se a estereo-configuração do átomo de carbono assimétrico para dar o composto [I] desejado que tem a mesma estereo-configuração. Isto é, por exemplo, o composto [I] desejado que tem a configuração (R.R) é obtido a partir do composto [III] de partida que tem a configuração R e do composto [IV] de partida que tem a configuração R. - 15 - O composto opticamente activo da fórmula [III] pode ser preparado, por exemplo, por um processo similar ao descrito em Bloom, J.D. et al., J. Med. Chem., 35, 3081-3084 (1992), ou em Eliel, E.L. & Delmonte, D.W., J. Org. Chem.. 2J_, 596-597 (1956). O composto opticamente activo da fórmula [IV] pode ser preparado, por exemplo, por um processo similar ao descrito em Repke, D.B. & Ferguson. W.J., J. Heterocycl. Chem., 13, 775-778 (1976). O composto de partida da fórmula [IV] pode ser preparado, por exemplo, pelo processo descrito em J. Org. Chem.. 25, 1548-1558 (1960).

Entre os compostos de partida da fórmula [IV], o composto da fórmula [IV] na qual a porção da estrutura seguinte: H:N - CH - Cl O - I<5 em que R5 é como acima definido, se liga à posição 3 do núcleo indol, pode ser preparado de acordo com o processo descrito em J. Org. Chem., 51, 4294-4295 (1986).

Processo (b): O composto da fórmula [I] do presente invento em que o substituinte Ri é um grupo Rf mais limitado, i.e. o composto da fórmula [I-b]:

Rj

R- na qual Rfé um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído por um grupo hidroxi. um grupo fenilsulfonilamino. um grupo (alquil inferior)sulfo nilamino. um grupo mono- ou di-(alquil inferior laminossulfonilo. ou um grupo seleccionado a partir de (a)\ (b), (c) e (d)’ seguintes. - 16- (af um grupo da fórmula: -X'-Ra (na qual X’ é O ou S, Ra é como acima definido, desde que quando X' é S, então Ra é um grupo alquilo inferior); (b) um grupo da fórmula:

Rb 1 - [0(CH;)m-CH]n-Rbb (na qual Rb, Rbb. m e n são como acima definido): (c) um grupo da fórmula: -0(CH2)P-Rc (na qual Rc e p são como acima definido); (d) ‘ um grupo da fórmula: -Y’-(CH2)q-Rd (na qual Y’ é S, Rd e q são como acima definido); pode ser preparado por reacção de um composto da fórmula [V]: R.,

na qual R4 é como acima definido, com um composto da fórmula [VI]:

na qual Rf, R2, R3 e R? são como acima definido, sob as condições de redução. > A “reacção sob condição de redução" no presente processo significa a reacção do composto [V] e do composto [VI] na presença de um agente redutor ou de um catalisador que pode reduzir apenas a porção imina formada durante a reacção mas não afecta de todo 0 grupo carbonilo. O agente redutor inclui, por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio e 0 catalisador inclui, por exemplo, paládio, óxido de platina, etc. A reacção é realizada na presença de um agente redutor ou de um catalisador num solvente adequado. O solvente é. de preferência, álcool tal - 17- como metanol, etanol. etc. A reacção é normalmente realizada a uma temperatura desde cerca de 20°C até cerca de 80°C quando se utiliza um agente redutor, e quando se utiliza um catalisador, é normalmente realizada a uma temperatura desde cerca de 10°C até cerca de 25°C.

Processo (c): O composto da fórmula [I] na qual não estão incluídos no substituinte R| ou R2 um grupo carbonilo ou um grupo ciano, i.e. o composto da fórmula [I-c]: R..

Ri na qual Rf' é um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído por um grupo hidroxi. um grupo fenilsulfoni lamino, um grupo (alquil inlerior)sulfonilamino. um grupo mono- ou di-(alquil inferior)ami-nossulfonilo, ou um grupo seleccionado a partir de (a) ou (c)” seguintes; (a) um grupo da fórmula; -X-Ra (na qual X e Ra são como acima definido); (c)" um grupo da fórmula: -0(CH2)p-Rc" (na qual Rc” é um grupo hidroxi, um grupo fenilo, ou um grupo da fórmula: 0 - P-OR, 1 OR.x (na qual RA é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior), e p é como acima definido), R2" é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído por um grupo hidroxi. um grupo hidroxi, um grupo alcoxi inferior, ou o grupo do (c)” acima, e R3, R, e R5 são como acima definido, pode ser preparado por sujeição de um composto da fórmula [VII]: - 18 -

CH - CO - NH - CH - CH;

OH

L VII ] na qual R,”, R2'\ R3, R4 e R5 são como acima definido, a redução. A reacção é realizada na presença de um agente redutor num solvente adequado. O agente redutor inclui, por exemplo, diborano, hidreto de alumínio e lítio ou um seu complexo de alcoxi, um seu sal de metal de transição, boro-hidreto de sódio apenso a cloreto de alumínio, trifluoreto de boro. oxicloreto fosforoso ou um ácido carboxílico (por exemplo, ácido acético, ácido triíluoroacético. etc.), etc. O solvente inclui, por exemplo, éteres tais como éter dietílico. tetra-hidrofurano, dimetoxietano. dioxano, diglima, etc. A temperatura de reacção varia de acordo com o tipo de agente redutor a ser utilizado, mas está normalmente no intervalo de cerca de 0°C a cerca de 160°C. A estereo-confíguração do átomo de carbono assimétrico do composto de partida [VII] é mantida no produto final do processo acima. O composto de partida [VII] é um composto novo e é preparado, por exemplo, por reacção de um composto da fórmula [IX]:

OH

[IX] na qual R4 é como acima definido, com um composto da fórmula [X]:

[X] na qual Rf', R2*\ R2 e R5 são como acima definido, ou um seu sal. - 19- A reaeção do composto [IX] e do composto [X] é realizada na presença de um agente de condensação tal como Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbo-diimi da, N,N’-carbonildiimidazol, N,N!-carbonildissuecinimida, 1-etoxicarbo-nil-2-etoxi-l,2-di-hidroquinolina, azida de difenilfosforilo, anidrido de propanofosíonico. etc. Quando se utiliza como agente de condensação, N.N'~diciclo-hexilcarbodiimida ou cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida, a reaeção pode ser realizada com a adição a ela de N-hidroxissuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol, etc. A reaeção é normalmente realizada num solvente adequado. O solvente inclui, por exemplo, os solventes mencionados para o processo (a). Além disso, o composto [X] pode ser utilizado na forma de um seu sal de adição de ácido como mencionado no processo (a), e quando se utiliza o sal de adição de ácido do composto [X], a reaeção é realizada na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, tributilamina, diisopro-piletilamina. N-metilmorfolina. etc. A reaeção é normalmente realizada a uma temperatura desde cerca de 20°C a cerca de 50°C. A estereo-configuraçâo do composto [IX] e do composto [X] é mantida no composto [VII] desejado. O composto opticamente activo do composto [IX] é preparado, por exemplo, por um processo similar ao descrito em Collet, A. e Jacques, J.. Buli. Soc. Chim. France, 3330-3334 (1973). O composto opticamente activo do composto [X] é preparado, por exemplo, por um processo similar ao descrito na Patente Japonesa Primeira Publicação (Kokai) No. 22559/1988.

Os produtos obtidos nos processos acima podem ser isolados e purificados por um processo convencional tal como cromatografia, recristalização. reprecipitação. etc.

Os produtos obtidos nos processos acima podem ser obtidos quer na forma de um seu sal de adição de ácido quer numa base livre, de acordo -20- com as condições de reacçào a serem empregues, l istes produtos podem ser convertidos num sal de adição de ácido ou numa base livre por um processo convencional.

Em cada um dos processos acima, quando o substituinte Ri ou R2 é um grupo amino ou um grupo alcoxi inferior substituído por um grupo da fórmula: 0 1

- P - OH

I

OH ou quando o substituinte R| ou R2 contém um grupo carboxilo ou um grupo hidroxi, 0 composto desejado pode ser eficazmente obtido por reacçào dos compostos de partida em que 0 referido substituinte é protegido por um grupo protector convencional, seguida, depois, por remoção dos grupos protectores dos produtos.

Quando os compostos do presente invento, obtidos nos processos acima, ou os compostos de partida são um composto racémico ou estão na forma de uma mistura de diastereómeros, cada estereoisómero é separado por um processo convencional, por exemplo, pelo processo descrito na Patente Europeia Publicação No. 455006.

Melhor Modo de Realizar o Invento

Experiências Farmacológicas:

As experiências farmacológicas seguintes foram realizadas de forma a avaliar as actividades dos compostos representativos do presente invento em termos de: (1) Actividade estimulante dos receptores β3- e p2-adrenérgicos humanos (2) Actividade redutora do nível de glicémia. e (3) Actividade anti-obesidade.

Primeiramente, é explicado 0 estabelecimento das linhas de células que expressam fortemente receptores β3- e p2-adrenérgicos humanos, e. em seguida, exemplificam-se as experiências que os utilizam.

Estabelecimento da linha de células que expressam lortemente re-ceptor β-,-adrenérgico humano (1) Construção do vector de expressão:

Um vector de expressão para células animais, pKCRH2 [Mishina et al.. Nature, 307: 604-608 (1984)] foi digerido com uma endonuclease de restrição Sall e foi cortado com um Conjunto de Corte de ADN (Takara Shuzo Co.. Ltd). Separadamente, um outro vector de expressão para células animais, pSV2-m> [Southern e Berg, J. Mol. Appl. Genet. L 327-341 (1982)] foi digerido com endonucleases de restrição Accl e AatU e cortado com um Conjunto de Corte de ADN. Estes ADNs foram ligados com Conjunto de Ligação de ADN (Takara Shuzo Co.. Ltd.) e foram introduzidos em E. coli HB101 de uma forma convencional para dar os transformantes. Os ADNs de plasmídeo foram preparados a partir dos transformantes e digeridos com uma endonuclease de restrição Pst\. Um clone que produziu fragmentos de cerca de 3,8 kpb, 2,2 kpb, 1,4 kpb e 0.9 kpb foi seleccionado para dar um plasmídeo denominado pKCNO. O plasmídeo pKCNO foi digerido com uma endonuclease de restrição Hindill e ligado com o adaptador sintético 1 seguinte representado pela SEQ ID NO: 1 por Conjunto de Ligação de ADN. 5'-AGCTCCTGCAGGCGCGCCGATATCTCGAGCGGCCGCGGTACCA-3' 3‘-GGACGTCGGCGCGGCTATAGAGCTCGCCGGCGCX'ATGGTTCGA-5' A mistura reaccional foi utilizada para transformação de E. coli HB101 e os ADNs de plasmídeo foram preparados a partir dos transformantes seleccionados. Os ADNs de plasmídeo foram digeridos com endonucleases de restrição Dral e HindiW sendo um clone que produziu um fragmento de cerca de 430 pb seleccionado para dar um plasmídeo denominado pKCNl para vector de expressão. (2) Construção do plasmídeo de expressão: O ARN total foi extraído a partir de uma linha de células de neuroblastoma humano SK-N-MC (ATCC HTB 10) e o ADNc íoi sintetizado utilizando-se SuperScript Systems (Life Technologies). O ADNc foi amplificado com Conjunto GeneAmp PCR (Perkin-Elmer) utilizando-se os seguintes oligonucleótidos 1 e 2 representados pela SEQ ID NO:2 e NO:3, respectivamente, como iniciadores. A mistura reaccional da reacçâo PCR adicionou-se dimetilsulfóxido a 10%. 5'-CCACCTGCACiGTG/\TTTGGGAGACC'CC-.i' — oligonucleótido 1 5'-TTCTCGAGCCGGGGAA TCCCATGGGAC-3' — oligonucleótido 2

Depois da mistura reaccional ser digerida com endonucleases de restrição ^83871 e $tul, isolou-se por electroforese um fragmento de cerca de 1,3 kpb. Este fragmento foi ligado com vector de expressão pKCNl que foi digerido com endonucleases de restrição ^83871 e £c0RV e o resultante foi introduzido em £ co[j HB101, de uma forma convencional. O ADN de plasmídeo foi preparado a partir do transformante seleccionado tendo-se determinado a sequência de nucleótidos do fragmento de cerca de 1,3 kpb obtido por digestão do ADN de plasmídeo com endonucleases de restrição ,$^83871 e Xhcl·· A sequência era idêntica à de um ADNc de receptor p3-adrenérgico humano descrito por Lelias et al. [FEBS Lett. 324: 127-130 (1994)]. Este plasmídeo para expressão do receptor p3-adrenérgico humano foi denominado pKJREXlO. (3) Estabelecimento da linha de células que expressam fortemente : A linha de células de ovário de hamster Chinês CHO-K1 (ATCC CCL 61) foi transformada com o plasmídeo pKREXIO que expressa receptor p3-adrenérgico humano pelo processo com fosfato de cálcio e os transformantes foram seleccionados com 600 μg/ml de G-418 (Life -23 -

Technologies) em meio de Dulbecco MEM (ICN Biomedicals) suplementado com soro de feto de bovino a 10% e 11,5 μg/ml de prolina. Nas culturas de 69 clones resistentes G-418, estas células foram descamadas (peeled o ff) por incubação com solução salina tamponada com fosfato contendo tetra-acetato de etilenodiamina (EDTA) 0,5 mM. a 37°C durante 10 minutos, depois do meio ser removido. As células foram recolhidas por centrifugação e suspensas em tampão Tris-HCl 10 mM (pH 7.5) contendo EDTA 1 mM. na concentração de 5 x 106 células/ml. Esta suspensão (20 μΐ) e (-)3-[12;T]iodocianopindolol (1.5 nM) (Amersham) foram misturados em meio RPMI-1640 (200 μΐ) (ICN Biomedicals) contendo albumina de soro de bovino a 1 %, NaN3 a 0,1 % e tampão HEPES 20 mM (pH 7,4) e a mistura foi incubada a 4°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi filtrada com um filtro de vidro GF/C (Whatman) pré--embebido com polietilenoimina a 0,3% e lavada utilizando-se o aparelho BIO-DOT (Bio-Rad Laboratories) e a radioactividade do filtro foi contada por contador de raios γ. Um clone denominado CHO/pKREXlO-36, que apresentou a maior radioactividade. foi utilizado como linha de células que expressam receptor p:,-adrenérgico humano.

Estabelecimento da linha de células que expressam fortemente o receptor p2-adrenérgico humano O ADNC foi sintetizado com ARN Poli(A)+ derivado de cérebro humano (Clonteeh: número comercial; CL6516-1) utilizando-se SuperScript Systems (Life Technologies). Este ADNc foi amplificado com conjunto GeneAmp PCR (Perkin-Elmer) utilizando-se os seguintes oligonucleótidos 3 e 4 representados pela SEQ ID NO: 4 e NO; 5, respectivamente como iniciadores. 5'-ACACCTGCAGGTGAGGCTTCCAGGCGTCC-3' — oligonucleótido 3 5*-TGTAAGCTTCTGCTTTACAGCAGTGAGTC-3' — oligonucleótido 4 - 24 -

Depois da mistura reaccional ser digerida com endonucleases de restrição 5^83871 e ///WÍ/III, isolou-se por electroforese um fragmento com cerca de 1,4 kpb. Este fragmento foi ligado com vector de expressão pKCNl digerido com endonucleases de restrição ç5e8387I e Hind^· e f°i introduzido em £ con HB101, de uma forma convencional. O ADN de plasmídeo foi preparado a partir do transformante seleccionado tendo-se determinado a sequência de nucleótidos do fragmento de cerca de 1,4 kpb obtido por digestão deste ADN de plasmídeo com endonucleases de restrição ^83871 e mndUI· A sequência era idêntica à do ADNc de receptor p2-adrenérgico humano descrito por Kobilka B.K. et al. [Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 84: 46-50 (1987)]. Este plasmídeo foi denominado pKR£X21 para expressão forte do receptor p2-adrenérgico humano e foi introduzido em CHO-KI da mesma forma que no processo de estabelecimento da linha de células que expressam fortemente o receptor pradrenérgico humano. Um clone denominado CHO/pKREX21-8, que apresentou a maior radioactividade, foi utilizado para a linha de células que expressam receptor p2-adrenérgico humano.

Experiência 1

Actividade estimulante do receptor β-adrenérgico humano: A linha de células que expressam fortemente receptor p3-adrenérgico humano CHO/pKREXlO-36 foi cultivada durante 3 dias com meio de MEM-Dulbecco suplementado com soro de feto de bovino a 10%, 11,5 μg/ml de prolina e 200 μg/ml de G418. As células foram descamadas (peeled off) por incubação com solução salina tamponada com fosfato contendo EDTA 0,5mM a 37°C durante 10 minutos, depois do meio ser removido. As células CHO/pKREXlO-36 foram recolhidas por centrifugação e suspensas em sais de Hanks equilibrados (ICN Biomedicals) contendo ácido L-ascórbico lmM e 3-isobutil-l-metilxantina lmM. à concentração de aproximadamente 2 x 106 células/ml. Esta -25 - suspensão (100 μΐ) e um composto de teste foram misturados no mesmo sal equilibrado (500 μΐ) e incubados a 37°C, durante 30 minutos, seguindo-se ebulição durante 5 minutos para terminar a reacção. Após centrifugação da mistura reaccional. a quantidade de AMPc no sobrenadante foi medida utilizando-se cAMP EIA System (Amersham).

Similarmente, a quantidade de AMPc foi medida utilizando-se CHO/pKREX21-8 que expressa fortemente receptor p2-adrenérgico humano em vez de CHO/pKREXlO-36 que expressa fortemente receptor β-,-adrenérgico humano

As quantidades de AMPc quando se adiciona 10° M de (-)-isoproterenol à mistura reaccional ou quando não se adiciona nada foram calculadas como 100% e 0%, respectivamente, sendo a resposta máxima relativa de cada composto do presente invento expressa como actividade intrínseca % [A.I. (%)]. O valor CE50 que é a concentração do composto de teste necessária para atingir 50% de acumulação de AMPc foi calculado por análise de regressão dos quadrados mínimos da curva de concentração-resposta de cada composto.

Os resultados são apresentados na Tabela 5. Os Compostos A, B e C acima mencionados foram utilizados como composto de referência. - 26 -

Tabela 5

Comp.de teste Actividade estimulante dos receptores β,- e β,-adrenérgieos humanos Valor CE,() (nM) Relação β/βι Valor A.I. (%) reeeptor β, reeeptor β, reeeptor β. reeeptor β, p£l 1.7 23- 14,7" 1 li aa 1-A 0.67 13 19,4 114 36 1-A-b 0.36 3.6 10,0 89 35 2 2.0 55 27,5 117 31 2-A 0,96 15 15,6 96 23 -> J 22 170 7,7 102 22 4 16 43 2,7 116 36 5 12 33 2,8 95 41 6 35 88 2,5 91 19 7 25 *> 'y 1,3 76 15 8 31 *2 - 92 5 12 4.0 31 7.8 98 13 13 31 *2 - 101 6 14 0,43 6,0 14,0 95 29 Comp. A 9T0 4T0 03 92 16 Comp. B 180 *2 - 100 8 Comp. C 540 *2 - 105 5 IP*-’ 5.5 5,6 1.0 100 100 *1:0 composto do Exemplo 1 (a seguir, o mesmo) *2: Não detectado porque a actividade destes compostos foi bastante fraca. *3: (-)-Isoproterenol

Um composto tendo um valor CE50 baixo e um valor A.I. alto é considerado ter uma potente actividade estimulante dos receptores β3- ou -27 - p2-adrenérgicos humanos. Assim, como mostrado na Tabela 5. os compostos do presente invento, especialmente os compostos do Exemplo 1. 1-A, 1-A-b, 2, 2-A e 14 provaram ter uma potente actividade estimulante do receptor p3-adrenérgico humano. Além disso, a actividade estimulante dos receptores p3-adrenérgicos humanos dos presentes compostos é mais forte que a sua actividade estimulante dos receptores β,-adrenérgicos humanos. Particularmente, os compostos do Exemplo 1. 1-A. 1-A-b. 2. 2-A e 14 têm uma excelente selectividade adrenorreceptora para o receptor β-,-adrenérgico humano.

Por outro lado. os Compostos de referência A, B e C anteriormente mencionados apresentam uma actividade estimulante dos receptores p3-adrenérgicos humanos bastante fraca quando comparados com os compostos do presente invento.

Além disso, quando estudados em termos de actividade crescente da taxa de contracção espontânea na aurícula direita isolada de cobaia, os compostos do presente invento dificilmente apresentam actividade estimulante dos receptores β,-adrenérgicos humanos.

Como mostrado nos resultados acima, os compostos do presente invento podem ser um agente estimulante dos receptores β3-30Γ6ηέ^ίοο8 humanos com excelente selectividade adrenorreceptora.

Experiência 2

Actividade redutora da glicémia em ratinhos em jejum:

Um composto de teste suspenso em solução de tragacanta a 0,5% foi oralmente administrado a um ratinho macho ddY (peso: 20-30 g) em jejum, sendo o sangue recolhido antes e três horas após a administração do composto de teste. O nível de glucose no sangue foi determinado pelo processo de Kunst A., et al. (processo Hexoquinase/GóPDH) [Bergmeyer, H.U. (eds.). Methods in Enzymology, vol. VI. 3n edição. Verlag Chemie -28-

GmbH. Weinheim.Deerfíeld Beach. Florida Basel, 163-172 (1984)j. A actividade redutora da glicémia do composto de teste foi expressa pelo valor DE,5 que é a concentração do composto de teste necessária para reduzir em 25% o nível de glucose no sangue antes da administração do composto de teste. A gliclazida foi utilizada como um composto de referência sendo um fármaco comercialmente disponível para tratamento da diabetes mellitus. Os resultados são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6

Composto de teste Actividade redutora da glicémia em ratinhos (DE25; mg/kg p.o.) 1* 0,05 1-A 0.003 2 0,03 J) Λ 5 4.5 6 4,5 7 1,5 8 1,4 10 0,1 Gliclazida 0,87 *: O composto do Exemplo 1 (a seguir, o mesmo)

Experiência 3 Actividade anti-obesidade em ratinho obeso diabético:

Um composto de teste suspenso em solução de tragacanta a 0,5% foi - 29 - oralmente administrado a um ratinho obeso diabético (KK-Ay/Ta. fêmea Jcl.: 50-60 g, Clea Japan Inc.) numa dose de 3 mg/kg/dia, durante três semanas, e, em seguida, o tecido adiposo retroperitoneal e o tecido adiposo interescapular foram removidos e os seus pesos medidos como tecido adiposo branco e tecido adiposo castanho, respectivamente. Os resultados são apresentados na Tabela 7.

Tabela 7

Grupo Peso do tecido adiposo Peso do tecido adiposo branco (g) castanho (g) Controlo 4,92+0,28 0,460+0,03 Composto do Exemplo 1 2.35+0.12* 0.289+0,04* *: É significativamente diferente dos dados do controlo com p<0,01

Os compostos do presente invento apresentam baixa toxicidade, por exemplo, o composto do Exemplo 1-A não apresentou qualquer toxicidade por administração oral numa dose de 300 mg/kg (peso) na experiência de toxicidade aguda que utilizou ratinhos. Assim, quando se tem em consideração a dose terapeuticamente eficaz, os compostos do presente invento não têm qualquer problema de segurança para o corpo vivo.

Os compostos do presente invento são agentes estimulantes dos receptores p3-adrenérgico excelentes com elevada selectividade adre-norreceptora. sendo úteis na profilaxia ou tratamento da obesidade e diabe- -30- tes mellitus em mamíferos incluindo seres humanos. Além disso, os compostos do presente invento podem também ser utilizados no tratamento do síndroma do cólon irritável, diarreia aguda ou crónica ou na melhoria de sintomas tais como dor abdominal, náusea, vómitos, desconforto abdominal, etc., acompanhados por úlcera péptica, gastrite aguda ou crónica, disquinésia biliar, colecistite, etc.

Os compostos [I] do presente invento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser administrados, como um agente estimulante do receptor p3-adrenérgico, oral, parentérica ou rectalmente, mas de preferência por via oral. A dose dos compostos do presente invento varia de acordo com a via de administração, condição, idade dos doentes ou tipos de objectivos (profilaxia ou tratamento), etc., mas está normalmente no intervalo de 0.01-20 mg/kg/dia, de preferência no intervalo de 0.05-10 mg/kg/dia.

Os compostos do presente invento são normalmente administrados na forma de uma preparação farmacêutica que é preparada por sua mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. O veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável pode ser um qualquer convencional que seja normalmente utilizado no campo farmacêutico e que não reaja com os compostos do presente invento. Exemplos adequados do veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável são. por exemplo, a lactose, glucose, manitol, dextrina, amido, açúcar branco, metassilicato-aluminato de magnésio, silicato de alumínio sintético, celulose cristalina, carboximetil-celulose sódica. hidroxipropil-amido, carboximetilcelulose cálcica, resina de permuta iónica, metilcelulose, gelatina, goma arábica, hidroxipro-pileelulose. hidroxipropilcelulose fracamente substituída, hidroxipro-pilmetilcelulose. polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, ácido silícico anidro leve. estearato de magnésio, talco, polímero de carboxivinilo, óxido de titânio, éster de ácido gordo e sorbitano, laurilsulfato de sódio, glicerina, éster de ácido gordo e glicerina, lanolina purificada, glicerogelatina. -31 - polissorbato. macrogol. óleo vegetal, eera. tcnsioactivo não iónico. propilenoglicol. água, etc. A preparação farmacêutica é, por exemplo, comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes, suspensões, supositórios, preparações em gel, preparações injectáveis. etc. Estas preparações podem ser preparadas por um processo convencional. Na preparação de líquidos, o composto do presente invento é dissolvido ou suspenso em água ou num outro solvente adequado, quando administrado. Os comprimidos e grânulos podem ser revestidos por um processo convencional. Nas preparações injectáveis. é preferível dissolver um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do composto [I] do presente invento em água, mas. se necessário, este pode ser dissolvido num agente isotónico, podendo posteriormente adicionar-se a eles um ajustador de pH, um agente tamponante ou um conservante.

Estas preparações podem conter o composto do presente invento numa relação de. pelo menos. 0.01%, de preferência numa relação de 0.05-70%. Estas preparações podem também conter ainda outros compostos farmaceuticamente eficazes.

Exemplos O presente invento é ilustrado com mais detalhe pelos Exemplos de Referência e Exemplos seguintes, mas não deve ser entendido como limitado a estes. A identificação dos compostos é realizada por Análise elementar. Espectro de massa. Espectro de IV, Espectro de RMN, etc.

As abreviaturas seguintes podem ser utilizadas na presente descrição de forma a simplificar o texto.

Me: Meti lo

Et: Etilo

Ph: Fenilo E: Etanol - t? - Μ: Metanol Η: n-Hexano DE: Éter dietílico CF: Clorofórmio EA: Acetato de etilo DMF: Dimetilformamida s: singuleto d: Dupleto dt: Tripleto duplo dd: Dupleto duplo t: Tripleto m: Multipleto q: Quarteto EM: Espectro de massa

Exemplo de Referência 1

Preparação do 3-(2-aminopropil)-7-metoxi-indol: O composto do título é preparado pelos processos seguintes de acordo com o método descrito na Patente Britânica Publicação No. 974.893. (1) A dimetilformamida (DMF, 16 ml) é arrefecida num banho de gelo e a ela adiciona-se, gota-a-gota, oxicloreto fosforoso (5 ml) e a mistura é agitada durante 10 minutos. Uma solução de 7-metoxi-indol (6.5 g), que é preparada a partir de 3-metil-2-nitroanisol de acordo com o método descrito em Heterocycles. JA, 1119-1124 (1981), em DMF (16 ml) é adicionada, gota-a-gota, à mistura e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura adiciona-se solução aquosa de hidróxido de sódio a 30% (30 ml), sob arrefecimento com gelo. e a mistura é aquecida a cerca de 80UC durante cinco minutos, num banho quente, e deixada arrefecer em repouso. Os precipitados são recolhidos por filtração. lavados com água e secos para dar 7-metoxi-indol-3-aldeído em bruto (4.6 g). (2) Uma mistura de acetato de amónio (3,6 g), anidrido acético (1 ml) e ácido acético (3.2 ml) é aquecida com agitação a 50°C durante 20 minutos e a eles adiciona-se o produto (4.5 g) obtido em (1) acima, ácido acético (19.2 ml) e nitroetano (16 ml). A mistura é aquecida a 100°C e a ela adiciona-se acetato de sódio (2.25 g). A mistura é retluxada durante duas horas enquanto se adiciona gradualmente a ela anidrido acético (3.2 ml). Depois de se deixar arrefecer em repouso, adiciona-se à mistura água e o precipitado sólido é recolhido por filtração, lavado com água e seco para dar l-(7-metoxi-indol-3-il)-2-nitropropeno em bruto (3.35 g). (3) Uma solução do composto nitropropeno (3.2 g) obtido em (2) acima, em tetra-hidrofurano (60 ml) é adicionada, gota-a-gota. a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (3,2 g) em éter dietílico (60 ml), sob arrefecimento com gelo. e a mistura é refluxada durante 5.5 horas. Uma solução aquosa saturada de tartarato de potássio e sódio é adicionada á mistura, sob arrefecimento com gelo, e os materiais insolúveis são removidos por filtração e o filtrado é seco sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura é evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente, para dar o composto desejado em bruto (3,2 g) como um produto oleoso, que é utilizado como composto de partida no Exemplo 1. EM (m/e): 205 (MH")

Exemplo de Referência 2

Preparação do 3-(2-aminopropil)-6-metoxicarbonilmetoxi-indol:

(1) O 6-hidroxi-indol (2.9 g), cloroacetato de metilo (2.7 g), carbonato de potássio (5.5 g) e iodeto de potássio 10.2 g) são adicionados à acetona (100 ml) e a mistura é retluxada durante 8 horas. A mistura reaccional é arrefecida à temperatura ambiente e os materiais insolúveis são removidos por filtração. O filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O -34- resíduo é purificado por cromaíografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio) para dar 6-metoxicarbonilmetoxi-indol (2.83 g).

Espectro de RMN do 'H (CDC13): 3,78 (3H, s, COOCH3), 4.67 (2H. s, OCH2), 6,49 (1H, m), 6.83 (1H, m), 6,88 (1H, s), 7,11 (1H, m), 7,53 (1H, m), 8,2 (1H. s, NH) (2) A uma solução do produto acima (2,77 g) em benzeno (50 ml) adiciona-se uma solução de 2-nitropropeno (3,56 g) em benzeno (17.8 ml) e a mistura é refluxada durante 15 horas. A mistura é evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente e o resíduo é purificado por cromaíografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio) para dar 3-(2-nitropropil)-6-metoxicarbonilmetoxi-indol (2.15 g) como um produto oleoso.

Espectro de RMN do 'H (CDCI3): 1,56 (3H, d, J=7Hz, CHCH3), 3.10-3,48 (2H, m, CH2CHN02), 3,77 (3H, s, COOCH3), 4,64 (2H, s, OCH2), 4,92 (1H, m. CHN02), 6,76-7,05 (3H, m), 7,48 (1H, m), 8,08 (1H. s, NH) (3) O produto acima (2.1 g) é dissolvido em etanol (50 ml), a eles adiciona-se níquel de Ranev e a mistura é submetida a redução a 50°C, sob pressão atmosférica. Depois de se consumir a quantidade teórica de hidrogénio, o níquel de Raney é removido por filtração. O filtrado é evaporado para se remover o solvente e dar 3-(2-aminopropil)-6-metoxi-carbonilmetoxi-indol em bruto (1.98 g) como um produto oleoso, que é utilizado como composto de partida no Exemplo 7. EM (m/e): 263 (MH+)

Exemplos de Referência 3-13

Os compostos de partida seguintes, indicados na Tabela 8, são obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referencia 1 ou 2. /v / -35 - Τη bela 8 /v / -35 - Η,Ν - CH - CHi I CH,

\ R,

N

H

Ex. Ref. Ri r2 EM (m/e) (MH+) Processo -> a 7-OC2H5 H 219 j *1 4 6-OCH3 H 205 1 5 7-OCH2Ph H 281 1 6 6-CH3 H 189 1 7 7-CH3 H 189 1 8 6-COOCH3 H 233 2*2 9 4-OCH3 H 205 1 10 4-CH3 H 189 1 11 6-SO:N(CH3)2 H 281 2 12 6-OCH3 7-OCH3 219 1 13 7-OCH2COOCH3 H 263 2 *‘: Preparado da mesma forma que no Exemplo de Referência 1.

Preparado da mesma forma que no Exemplo de Referência 2.

Exemplo 1

Preparação do 2-[3-(7-metoxi-indol-3-il)-2-propi lamino]-1 -(3-clorofenil)--etanol:

Processo (a):

Ao metanol (20 ml) adiciona-se (3-clorofenil)oxirano (0.77 g) e 3-(2--aminopropil)-7-metoxi-indol (2.16 g) e a mistura é agitada à temperatura -36- ambiente durante 64 horas. A mistura é evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente; clorofórmio/metanol = 12:1) e as fracções contendo o produto desejado são combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto oleoso (1,06 g).

Espectro de RMN do Ή (CDC1-): U2 (3H, d, J=7Hz, CHCH-), 2,61 (1H, m), 2.78-2.86 (2H. m). 2.88-3,12 (2H, m), 3.95 (3H, s, OCH3), 4,56 (1H. m, CHOH), 6.65 (1H, m), 6,93-7,09 (2H, m). 7.11-7,29 (4H, m), 7.33 (1H. m), 8.25 (1H. s. indol-NH) O produto oleoso acima (0,3 g) é tratado com ácido íumárico para dar um íumarato do composto desejado (0,15 g) (o fumarato do composto do Exemplo 1). P.f. 143-147°C (recristalizado a partir de etanol/éter dietílico) Processo (b):

Ao metanol (10 ml) adiciona-se 7-metoxi-indoI-3-acetona (0,4 g), que é preparado pelo método descrito na Patente Britânica No. 974.893 e a eles adiciona-se, sob arrefecimento com gelo, cloridrato de 2-(3-cloro-fenil)etanolamina (0,45 g) e cianoboro-hidreto de sódio (0,2 g). A mistura é agitada durante cinco minutos e, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura é evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente e ao resíduo adiciona-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura é extractada com acetato de etilo e o extracto é sucessivamente lavado com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. O resultante é evaporado sob pressão reduzida para se remover o solvente e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio/metanol = 15:1) para dar o composto desejado (0.58 g) como um produto oleoso. -37-

Processo (c): (1) A uma solução de DMF (80 ml) contendo 3-(2-aminopropiI)-7--metoxi-indol (12,24 g) e ácido 3-cloromandélico (7,46 g) adiciona-se hexafluorofosfato de benzotriazol-N-oxitris(dimetilamino)fosfónio (17,68 g) e a eles adiciona-se, gota-a-gota, trietilamina (9,8 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e à mistura reaccional adiciona-se acetato de etilo. A mistura é sucessivamente lavada com água, solução aquosa de ácido cítrico a 10%, água. uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura é evaporada sobre pressão reduzida para se remover o solvente e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente; acetato de etilo/n-hexano = 1:1 -» 2:1) para dar N-[3-(7-metoxi-indol-3-il)-2-propil]--3-cloromandelamida (14,02 g) como um produto oleoso.

Espectro de RMN do 'Η (CDC13): 1,12, 1,18 (3H, d, J=7Hz, CHCH3), 2.82-2,95 (2H, m, CH2CH), 3,97 (3H, s, OCH3), 4,33 (1H, m, CHCH3), 4.85 (1H. s, CHOH), 6,65 (1H, m), 6,86-7,37 (7H, m), 8,26 (111. d, .1=13Hz. CONH) (2) Uma solução do composto amida acima (13,4 g) em tetra--hidrofurano (144 ml) é adicionada, gota-a-gota, a uma solução de complexo burano-tetra-hidrofurano 1M (144 ml) a 20°C, e a mistura é refluxada durante quatro horas. A mistura adiciona-se, gota-a-gota, metanol (150 ml) sob arrefecimento com gelo. A mistura é refluxada durante uma hora para decompor o excesso de burano. A mistura é evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. Ao resíduo adiciona-se clorofórmio e a mistura é sucessivemente lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura é evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofór- -38- mio/metanol = 20:1 10:1) para dar o composto desejado (7,35 g) como um produto oleoso.

Exemplo 1-A

Preparação do 2-[3-(7-metoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-(lR)-l-(3-cloro-feniljetanol: O composto desejado é obtido da mesma forma que no Exemplo 1, Processo (a) como um produto oleoso utilizando-se (R)-(3-cloro-feniljoxirano (fabricado por CEPRACO, Ltd.; pureza óptica: 99,2% e.e.) em vez do (3-clorofenil)oxirano do Exemplo 1. EM (m/e): 359 (MH+)

Exemplo 1-A-a e-b

Preparação do 2-[(2R ou 2S)-3-(7-metoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-(lR)--l-(3-clorofenil)etanol e do 2-[(2S ou 2R)-3-(7-metoxi-indol-3-iI)-2-propil-amino]-( 1R)-1 -(3-clorofenil)etanol: O 2-(3-(7-metoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-( 1R)-1 -(3-clorofenil)-etanol (3.0 g) obtido no Exemplo 1-A, que e uma mistura de dois diastereómeros, é separado por cromatografía em coluna para dar o composto (1-A-a) (0,82 g) que elui com um solvente menos polar e o composto (1-A-b) (1.12 g) que elui com um solvente mais polar.

Composto (1-A-a):

Tempo de retenção da cromatografía líquida de alta resolução (HPLC): 20,3 min (pureza óptica: >99% d.e.)

Condição de Separação para HPLC: 1. Coluna; CHIRALPAK AD (4,6 mm0 x 250 mm, Daicel Chemical Industries. Ltd.) 2. Eluente; n-Hexano/etanol/dietilamina = 85:15:0,1 3. Velocidade de fluxo; 0,4 ml/min. -39-

4. Temperatura; 40°C 5. Comprimento de onda para detecção; 254 nm P.f. 129-130°C (recristalizado a partir de acetato de etilo/n-hexano) Espectro de RMN do Ή (CDC13): 1,12 (3H, t, J=7Hz, CHCH3), 2,57 (1H, dd, J=12, 7Hz), 2,81 (2H, d, J=7Hz, CH2CH). 2,91-3,09 (2H, m), 3,95 (3H, s, OCH3), 4,59 (1H, dd, J=8, 4Hz, CHOH), 6,64 (1H, d, J=8Hz), 6,95 (1H, d, J=2Hz), 7,03 (1H, t, J=8Hz), 7,10-7,24 (4H, m), 7,32 (1H, m), 8,25 (1H, s, indol-NH)

Composto (1-A-b):

Tempo de retenção de HPLC: 24,5 min. (pureza óptica: >99% d.e.) Condição de Separação para HPLC: A mesma do Composto (1-A-a) P.f. 86-87°C (recristalizado a partir de acetato de etilo/n-hexano) Espectro de RMN do Ή (CDC13): 1,12 (3H, d, J=7Hz, CHCH3), 2.62 (1H, dd, J=12, 9Hz), 2,82 (2H, d, J=7Hz, CH2CH), 2,87 (1H, dd, J=T2, 4Hz), 3,05 (1H, m, CHCH3), 3,96 (3H, s, OCH3), 4,49 (1H, dd, J=9, 4Hz, CHOH), 6,65 (1H, d, J=8Hz), 6,99 (1H, d, J=2Hz), 7,04 (1H, t, J=8Hz), 7,12-7.25 (4H, m), 7,33 (1H, m), 8,26 (1H, s, indol-NH)

Exemplo 2

Preparação do 2-[3-(7-etoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-l-(3-clorofenil)- -etanol: O (3-clorofenil)oxirano (0,92 g) e o 3-(2-aminopropil)-7-etoxi-indol (2.18 g) são tratados da mesma forma que no Exemplo 1, Processo (a) para dar o composto desejado (1,16 g) como um produto oleoso.

Espectro de RMN do Ή (CDC13): 1,12 (3H, d, J=6Hz, CHCH3), 1,48 (3H. t, J=7Hz, CH2CH3), 2,4 (2H, largo, NH, OH), 2,60 (1H, d, t, J=12, 8Hz), 2,77-2,96 (3H, m), 3.04 (1H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz, CH2CH3), 4.55 (1H, dd, J=9. 4Hz, CHOH), 6,63 (1H. d, J=7Hz), 6,91-7,06 (2H, m), 7.10-7,25 (4H, m), 7,32 (1H, m), 8,27 (1H, s, indol-NH) -40-

Exemplo 2-A

Preparação do 2-[3-(7-etoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-(lR)-l-(3-clorofe-nil)etanol: O (R)-(3-clorofenil)oxirano e o 3-(2-aminopropil)-7-etoxi-indol obtidos no Exemplo de Referência 3 acima são tratados da mesma forma que no Exemplo 1-A para dar o composto desejado como um produto oleoso. EM (m/e): 373 (MH+)

Exemplos 3-12

Os compostos indicados na Tabela 9 são obtidos da mesma forma que no Exemplo 1, Processo (a), utilizando-se os compostos indol correspondentes obtidos nos Exemplos de Referência 2 e 4-12 em vez do 3--(2-aminopropil)-7-metoxi-indol do Exemplo 1. -41 - -41 - Tabela 9

ci

Ex. R. r2 Sal de adição de ácido P.f.(°C) Solv. Para recristal. EM (m/e) (MH+) J 6-OCH3 H Óleo 359 4 7-OCH2Ph H Óleo 435 5 6-CH3 H - 103-107 CF/M 343 6 7-CH3 H - 97-104 DE/H 343 7 6-OCH2- H 3/4HCl-l/2H20 55-65 CF/DE 417 COOCH3 8 6-COOCH3 H - 118-123 EA/H 387 9 4-OCH3 H Óleo 359 10 4-CHj H - 134-139 DE/H 343 11 6-S02N-(CH3)2 H 3/4HCM/2H20 109-114 E/DE 436 12 6-OCH3 7-OCH3 Vi Fumarato 203-207 E/DE 389

Exemplo 13

Preparação do sal de sódio de 2-[3-(6-carboximetoxi-indol-3-il)-2--propilamino]-l-(3-clorofenil)etanol: O composto do Exemplo 7 (0,42 g) e hidróxido de sódio (0,3 g) são adicionados a uma solução aquosa de metanol (metanol/água = 2:1, 9 ml) e a mistura é retluxada durante quatro horas. Subsequentemente, a mistura é deixada repousar a 0°C durante duas horas e os cristais precipitados são recolhidos por filtração para dar o composto desejado (0,24 g) como 1/2--hidrato. -42 - Ρ.Γ 236-242°C Exemplo 14

Preparação do 2-[3-(7-metoxicarbonilmetoxi-indol-3-il)-2-propilamino]--(lR)-l-(3-clorofenil)etanol: O (R)-(3-clorofenil)oxirano e o 3-(2-aminopropil)-7-metoxicarbonil-metoxi-indol obtido no Exemplo de Referência 13 são tratados da mesma forma que no Exemplo 1-A para dar o composto desejado como um produto oleoso. EM (m/e): 417 (MH+)

Espectro de RMN do Ή (CDC13): 1.13 (3H, d, J=6Hz, CHCH3), 2,62 (1H. dt, J=12. 8Hz), 2.77-3.13 (4H, m), 3,81 (3H, s, C02CH3), 4.47-4,68 (1H, m, CHOH), 4,75 (2H, s, OCH2), 6,57 (1H, d, J=8Hz), 6.92-7,06 (2H. m), 7,11-7,36 (5H, m), 8,77 (1H, s, indol-NH)

Exemplo 15

Preparação do 2-[3-(7-carboximetoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-(lR)-l-(3--clorofenil)etanol: O composto obtido no Exemplo 14 e hidróxido de sódio são adicionados a uma solução aquosa de metanol (metanol/água = 2:1) e a mistura é tratada da mesma forma que no Exemplo 13 para dar o composto desejado. EM (m/e): 403 (MH+)

Exemplo 16 (Preparação de comprimidos)

Os componentes seguintes são misturados e amassados de uma forma convencional e a mistura é granulada e o restante é posteriormente comprimido para formação de comprimidos para dar 1000 comprimidos (cada um com 100 mg). -43 - 0 composto do Exemplo 1 5 σ Amido de milho 25 g Lactose 54 g Celulose cristalina Π g Hidroxipropilcelulose 3g Ácido silícico anidro leve 1 g Estearato de magnésio 1 g

APLICAÇÃO INDUSTRIAL

Os compostos do presente invento são úteis como um medicamento para mamíferos incluindo seres humanos, especialmente como um agente estimulante dos receptores p3-adrenérgicos, podendo ser utilizados no tratamento da diabete mellitus e obesidade. '' ( -44- LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS SEQ ID NO: 1: COMPRIMENTO: 47 pares de bases TIPO: ácido nucleico CADEIA: dupla TOPOLOGIA: linear TIPO DE MOLÉCULA: outro ácido nucleico. ADN quimicamente sintético OUTROS: As bases 5 a 43 têm uma cadeia complementar, que tem TCGA como bases 44 a 47. SEQUÊNCIA: AGCTCCTGCA OGCGCGCCGA TATCTCGAGC GGCCGCGGTA CCA 43 SEQ ID NO: 2: COMPRIMENTO: 27 pares de bases TIPO: ácido nucleico CADEIA: simples TOPOLOGIA: linear TIPO DE MOLÉCULA: outro ácido nucleico. ADN quimicamente sintético ANTI-SENTIDO: Não SEQUÊNCIA: CCACCTGCAG GTGATTTGGG AGACCCC 27 SEQ ID NO: 3: COMPRIMENTO: 27 pares de bases TIPO: ácido nucleico CADEIA: simples TOPOLOGIA: linear TIPO DE MOLÉCULA: outro ácido nucleico. ADN quimicamente sintético ANTI-SENTIDO: Sim 27 -45- SEQUÊNCIA:

TTCTCGAGCC GGGGAATCCC ATGGGAC SEQ ID NO: 4: COMPRIMENTO: 29 pares de bases TIPO: ácido nucleico CADEIA: simples TOPOLOGIA: linear TIPO DE MOLÉCULA: outro ácido nucleico, ADN quimicamente sintético ANTI-SENTIDO: Não SEQUÊNCIA: ACACCTGCAG GTGAGGCTTC CA GGCGTCC 29 SEQ ID NO: 5: COMPRIMENTO: 29 pares de bases TIPO: ácido nucleico CADEIA: simples TOPOLOGIA: linear TIPO DE MOLÉCULA: outro ácido nucleico, ADN quimicamente sintético ANTI-SENTIDO: Sim SEQUÊNCIA: TGTAAGCTTC TGCTTTACAG CAGTGAGTC 29

Lisboa, 29 de Junho de 2001

1050-013 LISBOA

Claims (25)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado indol da fórmula [I]:

   r3 na qual R, é um grupo alquilo(C,.4) opcionalmente substituído por um grupo hidroxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo alquil(CM)sul-fonilamino, um grupo mono- ou di-alquil(CM)aminossulfonilo, ou um grupo seleccionado a partir de (a) a (d) seguintes, (a) um grupo da fórmula: -X-Ra (na qual X é O, S ou NH, Ra é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C,.4), desde que quando X é S, então Ra é um grupo alquilo(CM)); (b) um grupo da fórmula: Rb I - [0(CH2)m-CH]„-Rbb (na qual Rb é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(CM), um grupo alcoxi(CM)carbonilo ou um grupo carboxilo, Rbb é um grupo alcoxi(CM)carbonilo ou um grupo carboxilo, m é um número inteiro de 0 a 3, e n é 0 ou 1); (c) um grupo da fórmula: -0(CH2)p-Rc (na qual Rc é um grupo alcanoílo(CM), um grupo fenilo, um grupo mono- ou di-alquil(C,.4)aminocarbonilo, ou um grupo da fórmula: -2- ο II -P-ORa I ora (na qual RA é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(CM) e p é um número inteiro de 1 a 4); (d) um grupo da fórmula: -Y-(CH2)q-Rd (na qual Y é NH ou S, Rd é um grupo carboxilo e q é um número inteiro de 1 a 4); R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(CM) opcionalmente substituído por um grupo hidroxi, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi (C,_4), ou um grupo de (b) ou (c) acima; R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C,_4); W é um grupo da fórmula [II] que se liga à posição 2 ou 3 do núcleo indol. ( \ CH - CH2 - NH - CH - CH2- ΠΠ OH R5 na qual R4 é um átomo de halogénio ou um grupo trifluorometilo e Rs é um grupo alquilo(C,.4), ou um seu sal.
2. 2. Derivado indol da fórmula [I-a] r4

   [I-a] Ri -3- na qual Rb R2, R3, R4 e R5 são como acima definido na reivindicação 1, ou um seu sal.
3. 3. Derivado indol de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R, se ligar à posição 5, 6 ou 7 do núcleo indol e R2 ser um átomo de hidrogénio, ou um seu sal.
4. 4. Derivado indol de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R2 ser um grupo diferente de átomo de hidrogénio, um de R, e R2 ligar-se à posição 6 do núcleo indol e o outro ligar-se à sua posição 7, ou um seu sal.
5. 5. Derivado indol de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R, ser um grupo alquilo(C,.4) substituído por um grupo hidroxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo alquil(CM)sulfonilamino, um grupo di-alquil(CM)aminossulfonilo, ou um grupo seleccionado a partir de (a), (b-1), (c-1) ou (d) seguintes; (a) um grupo da fórmula: -X-Ra (na qual X e Ra são como definido na reivindicação 1); (b-1) um grupo da fórmula: Rb-l I - [0(CH2)m-CH]n-Rbb (na qual Rb-l é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C,_4), Rbb, m e n são como definido na reivindicação 1); (c-1) um grupo da fórmula: -0(CH2)p-Rc-l -4- (na qual Rc-1 é um grupo alcanoílo(C14), um grupo fenilo, um grupo mono-alquil(C14)aminocarbonilo, e p é como acima definido na reivindicação 1); (d) um grupo da fórmula: -Y-(CH2)q-Rd (na qual Y, Rd e q são como definido na reivindicação 1); R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(C14) opcionalmente substituído por um grupo hidroxi, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi (Cj_4), ou um grupo de (b-1) ou (c-1) acima, R3, R4 e Rs são como acima definido na reivindicação 1, ou um seu sal.
6. 6. Derivado indol de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por Rj ser um grupo alcoxi(C14), um grupo alquiIo(CM), um grupo alcoxi (CM)car-bonilo, um grupo alcoxi(C 14)carbonilalcoxi(C, _4), um grupo carbo-xialcoxi(C14), um grupo fenilalcoxi(C14) ou um grupo di-alquil (C14)ami-nossulfonilo, R2 ser um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi (C14), um grupo alquilo(C]4), um grupo alcoxi(CI4)carbonilo, um grupo alcoxi (C14)carbonilalcoxi(CJ4), um grupo carboxialcoxi(C14) ou um grupo fenilaIcoxi(C14), R3 ser um átomo de hidrogénio, R4 ser um átomo de halogénio e R5 ser um grupo metilo, ou um seu sal.
7. 7. Derivado indol de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R, ser um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo metilo, um grupo metoxicarbonilo, um grupo metoxicarbonilmetoxi, um grupo carbo-ximetoxi, um grupo benziloxi ou um grupo dimetilaminossulfonilo, R2 ser um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi, R3 ser um átomo de -5- hidrogénio, R4 ser um átomo de cloro e R5 ser um grupo metilo, ou um seu sal.
8. 8. Derivado indol de acordo com a reivindicação 7. caracterizado por R, ser um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo metoxicarbonilo, um grupo metoxicarbonilmetoxi ou um grupo carboximetoxi, que se liga à posição 6 ou 7 do núcleo indol, R2 e R3 serem um átomo de hidrogénio, R4 ser um átomo de cloro e R5 ser um grupo metilo, ou um seu sal.
9. 9. Derivado indol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 2-[3-(7-metoxi-indol-3-il)~2-propilamino]-l-(3-clorofenil)etanol, ou um seu sal.
10. 10. Derivado indol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um isómero óptico de 2-[3-(7-metoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-l-(3-cloro-fenil)etanol, ou um seu sal.
11. 11. Derivado indol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 2-[3-(7-etoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-l-(3-clorofenil)etanol, ou um seu sal.
12. 12. Derivado indol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um isómero óptico de 2-[3-(7-etoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-l-(3--clorofenil)etanol, ou um seu sal.
13. 13. Derivado indol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 2-[3-(7-metoxicarbonilmetoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-l-(3-clorofenil)--etanol, ou um seu sal. -6-
14. 14. Derivado indol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um isómero óptico de 2-[3-(7-metoxicarbonilmetoxi-indol-3-il)-2-propila-mino]-l-(3-clorofenil)etanol, ou um seu sal.
15. 15. Derivado indol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 2-[3-(7-carboximetoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-l-(3-clorofenil)etanol, ou um seu sal.
16. 16. Derivado indol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um isómero óptico de 2-[3-(7-carboximetoxi-indol-3-il)-2-propilamino]-l--(3-clorofenil)etanol, ou um seu sal.
17. 17. Agente estimulante dos receptores p3-adrenérgicos, caracterizado por compreender como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado indol como descrito na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
18. 18. Agente para tratamento da diabetes mellitus, caracterizado por compreender como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado indol como descrito na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
19. 19. Agente para tratamento da obesidade, caracterizado por compreender como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado indol como descrito na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
20. 20. Utilização de um derivado indol como descrito na reivindicação 1 ou -7- de um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus em mamíferos.
21. 21. Utilização de um derivado indol como descrito na reivindicação 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento da obesidade em mamíferos.
22. 22. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um derivado indol como descrito na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
23. 23. Processo para a preparação de um derivado indol da fórmula [I] como descrito na reivindicação 1 ou de um seu sal, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula [III]: r,

    [III] na qual R4 é como acima definido na reivindicação 1, com um composto da fórmula [IV]:

    na qual R,, R2, R3 e R5 são como acima definido na reivindicação 1, ou de um seu sal. -8-
24. 24. Processo para a preparação de um composto da fórmula [I-b]:

    [I-b] na qual R,’ é um grupo alquilo(CM) opcionalmente substituído por um grupo hidroxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo alquil(C,.4)sulfoni-lamino, um grupo mono- ou di- alquil(C,_4)aminossulfonilo, ou um grupo seleccionado a partir de (a)’, (b), (c) e (d)’ seguintes, (a)’ um grupo da fórmula: - X’ - Ra (na qual X’ é O ou S, Ra é como definido na reivindicação 1, desde que quando X’ é S, então Ra é um grupo alquilo(CM)); (b) um grupo da fórmula: Rb - [0(CH2)m-CH]n-Rbb (na qual Rb, Rbb, m e n são como acima definido); (c) um grupo da fórmula: - 0(CH2)p - Rc (na qual Rc e p são como definido na reivindicação 1); (d)’ um grupo da fórmula: -9- -Y'-(CH2)q-Rd (na qual Y? é S. Rd e q são como definido na reivindicação 1), e R2, R3, R4 e R5 são como definido na reivindicação 1, ou um seu sal, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula [V]: CH - CH, - NHj OH l V j na qual R4 é como definido na reivindicação 1. com um composto da fórmula [VI]:

    [VI] na qual R,’ é como acima definido, e R2, R3 e R5 são como definido na reivindicação 1, sob condições de redução.
25. 25. Processo para a preparação de um composto da fórmula [I-c]: R4

    R, na qual R,“ é um grupo alquilo(CM) opcionalmente substituído por um - 10- grupo hidroxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo alquil(CI.4)sulfoni-lamino, um grupo mono- ou di-alquil(C1.4)aminossulfonilo, ou um grupo seleccionado a partir de (a) ou (c)” seguintes, (a) um grupo da fórmula: -X-Ra (na qual X e Ra são como definido na reivindicação 1); (c)” um grupo da fórmula: -0(CH2)p-Rc” (na qual Rc” é um grupo fenilo, ou um grupo da fórmula: 0 II -p-ora 1 ora (na qual RA é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C,_4), e p é como definido na reivindicação 1), R2” é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(C,_4) opcionalmente substituído por um grupo hidroxi, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi inferior, ou o grupo do (c)” acima, e R3, R4 e R5 são como definido na reivindicação 1, ou um seu sal, caracterizado por compreender a sujeição de um composto da fórmula [VII]: Rr Rr N I r3 CH-CO-NH-CH-CH I I OH R5 [VII] - 11 - na qual R,”, R2” são como acima definido, e R3, R4 e R5 são como definido na reivindicação 1, a redução. Lisboa, 29 de Junho de 2001

    fÚDGERO LOURENÇO ENGENHEIRO Agente Oficial da Propriedade industrial Áv. Ant. Aug. de Aguiar, 80 - r/c Esq. 1050-018 LISBOA