CZ291233B6 - Léčivo proti nervovému inzultu - Google Patents
Léčivo proti nervovému inzultu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291233B6 CZ291233B6 CZ19972336A CZ233697A CZ291233B6 CZ 291233 B6 CZ291233 B6 CZ 291233B6 CZ 19972336 A CZ19972336 A CZ 19972336A CZ 233697 A CZ233697 A CZ 233697A CZ 291233 B6 CZ291233 B6 CZ 291233B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- blood
- cyclosporins
- brain barrier
- brain
- pharmaceutically active
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims abstract description 56
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims abstract description 54
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims abstract description 54
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims abstract description 47
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 35
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 31
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 31
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 30
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 5
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 41
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 39
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 26
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 11
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 10
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 8
- -1 methylprednisolone steroid Chemical class 0.000 description 8
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 2
- AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N (e,2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)oct-6-enoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001149960 Tolypocladium inflatum Species 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- DHYRUKVBFYZAJH-LBKIHLNRSA-N cyclosporin A metabolite M16 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)(C)O)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)O)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O)C(C)C DHYRUKVBFYZAJH-LBKIHLNRSA-N 0.000 description 2
- YIRMXRJTZYYXFH-DCMUSGNWSA-N cyclosporin A metabolite M25 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\CO)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN(C)C1=O)C(C)C YIRMXRJTZYYXFH-DCMUSGNWSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002388 eustachian tube Anatomy 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 2
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 210000001595 mastoid Anatomy 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 210000001644 umbilical artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 1
- ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,2 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- HTHPJMCQQNKDHH-UHFFFAOYSA-N 33-(1,6-dihydroxy-2-methylhexyl)-30-ethyl-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone Chemical compound CCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CCCCO)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O HTHPJMCQQNKDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDHBIXMGTCHICW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethylcyclohex-2-ene-1-carboxylic acid Chemical class C1(C(C(CC=C1)C)C)C(=O)O XDHBIXMGTCHICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOLACKDSSUBCNN-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical class CC1C(C(O)=O)C=CC=C1C ZOLACKDSSUBCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082694 8-hydroxy-6,7-dihydro-(4-(2-butenyl)-4,N-dimethylthreonine)cyclosporin Proteins 0.000 description 1
- 108010056567 AM 19 Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061213 Iatrogenic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004781 brain capillary Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000006721 cell death pathway Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- MKDBJZSSZKCAQL-AKQVMVHGSA-N cyclosporin A metabolite M13 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)(C)O)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN(C)C1=O MKDBJZSSZKCAQL-AKQVMVHGSA-N 0.000 description 1
- BEDOPNJARNLRIQ-ZGBBRUJZSA-N cyclosporin A metabolite M1A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C(O)=O)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O BEDOPNJARNLRIQ-ZGBBRUJZSA-N 0.000 description 1
- WTDYXGYWROEPQE-FQYNWTTGSA-N cyclosporin A metabolite M9 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)(C)O)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)O)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN(C)C1=O)C(C)C WTDYXGYWROEPQE-FQYNWTTGSA-N 0.000 description 1
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 description 1
- 108010019594 cyclosporin D Proteins 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000005110 dorsal hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 210000001879 hippocampal ca1 region Anatomy 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000007512 neuronal protection Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- ORDWWEGBCSTOOK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-) propane-1,2-diol titanium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Ti+4].CC(O)CO ORDWWEGBCSTOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N tirilazad Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@]2(C)CC=C3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)CN(CC1)CCN1C(N=1)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N 0.000 description 1
- 229960005155 tirilazad Drugs 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Pou it cyklosporin pro v²robu l iva ur en ho pro o et°en nervov ho inzultu u pacienta, jeho hematoencefalick bari ra byla otev°ena nebo u kter ho jsou cyklosporiny schopn p°ekonat hematoencefalickou bari ru.\
Description
Oblast techniky vynález se týká léčiva určeného pro ošetření nerovového inzultu.
Dosavadní stav techniky
Centrální nervová tkáň a v menší míře i periferní nervová tkáň se velmi špatně obnovuje. Poškození této nervové tkáně tedy způsobuje rozsáhlou trvalou invaliditu a mnohdy je i příčinou smrti. Poškození uvedené nen ové tkáně se projevuje různými způsoby, například jako ischemie při cerebrovaskulámích příhodách, cerebrálních oběhových poruchách a při absolutní a relativní hypoxii v důsledku různých forem poranění. V oblastech fokální ischemie nebo poškození je jádro výraznějšího poškození obklopeno perifokální oblastí méně závažného poškození. Neurony v této méně poškozené perifokální oblasti mohou po určitou dobu udržovat homeostázi a pravděpodobnost jejich záchrany pomocí farmakologických činidel je vyšší.
Současné léčení nervových poškození je prováděno ve značně omezeném rozsahu. Klinicky jsou v období po nervovém inzultu. například po mrtvici nebo po úrazu používána různá podpůrná opatření. Je pravda, že některá léčiva byla použita s různými dílčími úspěchy, avšak žádné z nich nepředstavuje dokonale účinné léčivo pro ochranu nervové funkce, která je v případě nervového inzultu žádoucí. Pro klinické ošetření angiospasmu po subrachnoidální hemorragii se používá Nimodipin, což je blokátor vápníkových kanálků, při stlačení míchy se používají vysoké dávky steroidu Methylprednisolonu. Klinickým testům, prověřujícím schopnost redukovat poškození způsobené mrtvicí, se podrobit také Tirilazad, který je 21 -aminosteroidem, vázaným na činidlo vázající volné radikály. V publikaci Spinnewyn B. a kol., „Beneficial role of Ginkolides Paf-Acether Antagonists and Ciclosporin on Cerebral Ischemia“, Soc. Neurosci. Abstr. 13(3), 1987 je okrajově zmíněno použití cyklosporinů pro ošetření nervového ischemického inzultu. Údaje týkající se cyklosporinů jsou neprůkazné. Cyklosporinový protokol je nepřijatelně zestručněn, není zde žádný histologický důkaz o změnách přežití neuronů a enzymatický test poskytuje malé nebo vůbec žádné rozdíly ve výsledcích získaných pro kontrolní subjekty a subjekty ošetřené cyklosporiny. Rovněž enzymatická data ukazují pouze nepatrný rozdíl mezi žádným ošetřením a ošetřením cyklosporiny. Není zde žádná korelace mezi enzymovými změnami a protekcí neuronů, neboť zde v případě cyklosporinů nebylo provedeno žádné mikroskopické zkoumání neuronální smrti nebo přežití. Z obsahu uvedené publikace je zřejmé, že samotné cyklosporiny nepředstavují látky, které jsou schopné účinné protekce neuronů při ošetření nervového inzultu.
Nyní bylo nově zjištěno, že neuroprotekční účinnost cyklosporinů lze zvýšit na požadovanou míru v případě, že se cyklosporiny aplikují v kombinací s otevřením hematoencefalické bariéry. Vzhledem ktomu, že cyklosporiny nevstupují do mozku, pokud není hematoencefalická bariéra otevřena, umožňuje uvedená kombinace aplikace cyklosporinů s otevřením hematoencefalické bariéry uplatnit jejich dříve neznámý přímý protekční účinek na mozek a nervy.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití cyklosporinů pro výrobu léčiva určeného pro ošetření nervového inzultu u pacienta, jehož hematoencefalická bariéra byla otevřena nebo u kterého jsou cyklosporiny schopné překonat hematoencefalickou bariéru.
Předmětem vynálezu je rovněž použití cyklosporinu A pro výrobu léčiva určeného pro ošetření nervového inzultu u pacienta, jehož hematoencefalická bariéra byla otevřena nebo u kterého jsou cyklosporiny schopné překonat hematoencefalickou bariéru.
Obecně známým zástupcem cyklosporinů je cyklosporin A, který má následující vzorec:
- MeBmt=a-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala- (D) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
23 45678 9 10 11
Rovněž je známo, že cyklosporin A je imunosupresivní účinnou látkou. Výše zmíněné léčivo je rovněž popsáno v patentu US 4 117 118 a nespočtu dalších patentů, které se týkají jeho výroby, formulace a imunosupresivních vlastností.
Cyklosporin A je produktem houby Tolypocladium Inflatum Gams. jedná se o cyklickou polyaminokyselinovou molekulu, obsahující 11 aminokyselin. Jedna z aminokyselin je pro cyklosporin A unikátní. Touto kyselinou je β-hydroxyaminokyselina, označovaná jako butenylmethyl-threonin (MeBmt), mající molekulovou hmotnost 1202,6 a chemický vzorec CjóHiiiNnOu.
Tato molekula je vysoce lipofilní a prakticky nerozpustná ve vodě. Biologická dostupnost po orálním podání se pohybuje mezi 8 až 60 % částečně v závislosti na proudění žluči. Účinná složka je absorbována zejména v tenkém střevě. Přibližně až 58 % účinné složky se transportuje v krvi uvnitř červených krvinek a zbývajících přibližně 10 až 20% v leukocytech, a 33% navázaných na plasmové proteiny. V plasmě se cyklosporin A váže na vy soce hustotní lipoproteiny a nízkohustotní lipoproteiny a velmi nízkohustotní lipoproteiny a malý podíl na albumin. Velmi malý podíl se vyskytuje v plasmě volně.
t
Účinná složka podléhá extenzivnímu metabolismu, zejména v játrech, pomocí cvtochromového systému P450. Pomocí chemických modifikací, například hydroxylace, demethylace, oxidace a tvorby epoxidů, lze získat přinejmenším alespoň 30 známých metabolitů cyklosporinu A. Existuje celá řada variant cyklosporinu A, lišících se například jedinou aminokyselinou, které mají podobné farmakologické vlastnosti.
V tělech pacientů dochází k enterohepatické cirkulaci, to znamená, že střevní bakterie může metabolizovat účinnou látku spolu s absorpcí dalších metabolitů. 95 % jedné dávky' poskytnuté orálně lze nalézt ve stolici během 95 hodin. Zbývající frakce se vyloučí přes ledviny. Za normálních podmínek neprochází cyklosporin A ani jeho metabolity hematoencefalickou bariérou.
Celá rodina cyklosporinů, všechny deriváty, varianty, varianty aminokyselin, metabolity včetně variant monohydroxylátů a trihydroxylátů, N-demethylátů, aldehydů, karboxylátů, konjugátů, sulfátů, glukuronidů, intromolekulámích cyklizací a variant než cyklické struktury, stejně jako krátkých peptidů a aminokyselin a jejich derivátů a solí, budou dále označovány jako cyklosporiny. Farmakologicky přijatelné formy cyklosporinů budou dále označovány jako léčivo nebo léčiva.
Vynález se týká léčiv z rodiny cyklosporinů a všech známých solí, variant aminokyselin, derivátů, metabolitů a jejich solí a derivátů, určených pro ošetření níže uvedených stavů. Tato léčiva zahrnují cyklosporin A, cyklosporin C, cyklosporin D a cyklosporin G. Tato léčiva zahrnují všechny produkty houby Tolypocladium Inflatum Gams. Mezi známé metabolity cyklosporinu A lze například zahrnout následující metabolity: (podle Cay Hawkovy nomenklatury) AM1, AM9, AMlc, AM4N, AM19, AMlc9, AMlc4N9, AM1A, AM1A4N, AMIAc, AM1AL,
-2CZ 291233 B6
AMlld, AM69, AM4N9, AM14N, AM14N9, AM4N69, AM99N, Dihydro-CsA M17. AMlcGLC, sulfátový konjugát cyklosporinu, unfdl, BHlla, BH15a, B, G, E (a podle Maurerovy nomenklatury) Ml, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, Mil, M12, M13, M14, M15, M16, M17, M18, M19, M20, M21, M22, M23, M24, M25, M26, MUNDF1 a MeBMT. Některé metabolity cyklosporinu G zahrnují GM1, GM9, GM4N, GMlc, GMlc9 a GM19.
Nerovový systém zahrnuje mnoho struktur, které se skládají z následujících komponent. Těmito komponentami jsou neurony, neutrální podpůrné buňky, podpůrná nervová tkáň, Schwannovy buňky, vaskulatura obsažená uvnitř a nesoucí tyto struktury, centrální nervová soustava, mozek, mozkový kmen, mícha, spojení centrální nervové soustavy s periferní nenovou soustavou, periferní nervová soustava a všechny příbuzné struktury, které jsou zde definovány jako nenová tkáň. 1
Funkce nervového systému a jeho částí se projevuje ve snímání okolního prostředí, uvědomování si tohoto prostředí, homeostázy na něj a interakce s ním. Funkce nervové soustavy se projevuje například schopností vykonávat běžné aktivity denního života, pracovat, myslet a mluvit. Tyto funkce nervové tkáně jsou zde definovány jako nervová funkce.
Porucha nervové tkáně se může projevovat mnoha způsoby a přichází z mnoha zdrojů s mnoha různými následky. Tyto následky zahrnují například poruchu nervové tkáně a odumření nervové tkáně, poškození mozku a destrukci mozku celého nebo jeho části a výslednou smrt, invaliditu, přičemž neurologický deficit a smrt jsou zde definovány jako nervový inzult.
Nervový inzult může mít celou řadu různých příčin, například ischemii, hypoxii, cerebrovaskulámí příhodu, metabolickou, toxickou nebo neurotoxickou příčinu, úraz, chirurgický zákrok, iatrogenní příčinu, tlak, působení hmoty, krvácení, teplotu, chemickou příčinu, radiaci, vasospasmus, neurodegenerační chorobu, neurodegenerační proces, infekci, epilepsii a jejich sekundární účinky.
Nervová ochrana je zde definována jako účinek, který redukuje, staví nebo zlepšuje nervový inzult a chrání, resuscituje nebo oživuje nervovou tkáň, která trpěla nervovým inzultem.
Neuroprotekční činidlo je zde definováno jako účinná složka nebo léčivo nebo farmakologická kompozice obsahující účinnou dávku léčba pro ošetření nervového inzultu, která bude účinně redukovat, stavět nebo zlepšovat nervový inzult a která bude poskytovat ochranu, resuscitovat nebo obnovovat nervovou tkáň, která trpí nervovým inzultem.
Vynálezem je skutečnost, že cyklosporiny jsou neuroprotekčními činidly.
Vynález se dále týká farmaceutických kompozic obsahujících dávku cyklosporinů léčících nervový inzult, které představují neuroprotekční činidla.
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, jak jsou definovány níže, které obsahují dávku účinné látky a která jsou neuroprotekčními činidly.
Cyklosporiny zajišťují nervovou ochranu pomocí mechanizmu ochrany intracelulámí biochemie, formy, periody, kdy dochází ke ztrátě celulámí homeostázy. Cesta od poškození buňky ) k odumření buňky je blokována tímto neuroprotekčním činidlem, takže potom, co buňka projde fyziologickou trhlinou, je tato buňka schopna opět vytvořit rovnovážný stav a namísto odumření opravit poškození. Žádné léčivo neblokuje odumření buňky nervové tkáně tak, jako cyklosporiny. Cyklosporiny blokují bud’ konec cesty vedoucí k odumření buňky, nebo několik rozhodujících sekvenčních kroků nebo paralelní biochemické a organelové cesty, vedoucí k odumření buňky. Tak silný cerebrálněneuroprotekční účinek nebyl doposud zjištěn u žádné z terapeuticky účinných látek, známých z dosavadního stavu techniky.
-3CZ 291233 B6
Vynález je tedy nový a představuje zcela novou aplikaci cyklosporinů. cyklosporiny, jako cyklické peptidy, jsou zcela novou třídou látek, a nepatří do skupiny látek používaných jako neuroprotekční činidla v minulosti. Cyklosporiny jsou neuroprotekčními činidly pro ošetřování cerebrálních poruch a nedostatečností různých původů. Cyklosporiny jsou neuroprotekčními 5 činidly při přijatelných fyziologických a farmakologických dávkách. Cyklosporiny jsou zvláště vhodné pro ošetřování nervových inzultů, způsobených cerebrálně vasulámími poruchami a nedostatečnostmi, hypoxiemi a úrazovými poškozeními mozku, vynález se tyká obecného neuroprotekčního účinku cyklosporinů, za všech podmínek, ohrožujících životnost buněk nervové tkáně.
Předmětem vynálezu je rovněž použití cyklosporinů pro přípravu léčiva a farmaceutické * kompozice, určených pro terapeutické neuroprotekční použití v případech, ve kterých dochází k nervovému inzultu. Tyto případy zahrnují například úrazy (tržné rány, vnitřní poranění hlavy, poškození nitrolebeční hmoty a zvýšení nitrolebečního tlaku, chirurgické a iatrogenní poškození), 15 fyziologické abnormality (například elektrolytické, glukózové, vitamínové, metabolické, homeostatické), jedy (například metabolické, toxiny, neurotoxiny), radiace (včetně akutních a opožděných efektů) a vasospasmy, a sekundární a opožděné účinky. Specifické systémy, na které se neuroprotekčními činidly působí, zahrnují vizuální a optický, sluchový, vestibulámí a čichový systém. Specifický zájem zasluhují kromě mozku rovněž oblasti nenových tkání 20 mozkového kmenu, míchy (například myelitis a myelopatoe) a periferní nervová soustava. Mezi neurodegenerační choroby a procesy lze zařadit Alzheimerovu, Parkinsonovu a Huntingtonovu chorobu), epilepsii (včetně status epilepticus), infekce (například oparová infekce, neurologické následky AIDS, myelopatie AIDS atd.) a stárnutí.
Cyklosporiny jsou vhodné pro neuroprotekční léčení nervového inzultu na zárodečné a zhoubné nervové tkáni, používané ke kultivaci buněk, produkci a klinickým transplantačním terapiím u lidských organismů.
Cyklosporiny jsou vhodné pro neuroprotekční ošetření neurálních buněčných kultur, glielových 30 buněčných kultur, neurálních a glielových buněčných kultur, nádorových buněčných kultur jak neurálního, tak glielového původu, transfektovaných, geneticky vytvořených buněčných struktur včetně těch periferního původu, například sympatické nervové uzliny, dorzální kořenové nervové uzliny, feochromocytomů a Schwannových buněk.
Vynález se rovněž týká použití cyklosporinů pro výrobu léčiva a farmaceutické kompozice, které jsou určeny pro terapeutické neuroprotekční použití při léčení následujících stavů, situací a chorob, při kterých dochází k nervovému inzultu, ke kterému došlo v důsledku cerebrovaskulámích příhod, mrtvice a ischemické poruchy. Příčiny a zdroje cerebrovaskulámí příhody zahrnují nitrolebeční příčiny, tlak související s ischemií, vně lebeční příčiny, embolické příčiny, 40 vaskulopatie a coagulopatie. příčiny a zdroje hypoxie zahrnují ohrožení dýchání a hypoxii celého těla, anemii, malfunkce a hypotense červených krvinek a hemoglobinu.
Tato patentová přihláška se rovněž týká podání cyklosporinů, a to jak před, nebo v průběhu a po proběhnutí nervového inzultu s cílem chránit nervovou tkáň a nervovou funkci. Vynález se tedy r 45 týká nového léčení nervového inzultu.
Neuroprotekční vlastnosti cyklosporinů nebyly dosud známy, protože cyklosporiny zpravidla neprocházejí hematoencefalickou bariérou. Vynález uvádí, že cyklosporiny jsou neuroprotekční za podmínek, situací a u způsobů, při kterých byla hematoencefalická bariéra otevřena, porušena, 50 obejita, transgredována, zrušena nebo překročena tak, že se cyklosporiny mohou dostat do kontaktu s nervovou tkání.
Hematoencefalická bariéra se nachází v endotelových buňkách, spojujících kapiláry v mozku. Mezi těmito specifickými endotelovými buňkami jsou těsně svázaná spojení označována jako 55 zonulové okludenty, které brání difúzi větších molekul z vaskulámího prostoru do mozku. Na
-4CZ 291233 B6 vaskulámím povrchu kapilár je elektrostatický náboj, který odpuzuje nábojem opatřené molekuly a brání jim ve vstupu. Existuje zde mechanizmus aktivního transportu určitých molekul do mozku a dalších ven z mozku. Účinné látky vysoce rozpustné v tucích zpravidla procházejí hematoencefalickou bariérou snadno. Způsoby porušení této bariéry jsou v daném oboru dobře známy a zahrnují podání nabitých chemikálií, mechanické porušení bariéry, úraz, balení léčiva do mikrosomů, čímž se léčivo stane lipofilnějším, nebo jeho konjugaci s další látkou, která proniká snadno.
Stejné principy se aplikují na další způsoby dopravy. V případě intraarteriálního vstřikování, při katétrovém vstřikování nebo infúzi do cerebrální arterie vedoucí do mozku, mohou být činidlo, otevírající hematoencefalickou bariéru, a léčiva podány postupně nebo společně. Cyklosporiny by mohly být podány venózní cestou, účinná látka pro otevření hematoencefalické bariéry může být podána arteriální cestou.
Experimentální zvířata byla podrobena hypotenzi, odkrvení a ischemii předního mozku, kterých se dosáhlo zaškrcením bilaterálních krčních tepen na dobu 10 minut. Neurony CA1 oblasti hippocampu jsou velmi náchylné k ischemickému inzultu a výslednému odumírání buněk. U zvířat, kterým bylo aplikováno pouze vehikulum při otevření hematoencefalické bariéry nebo bez otevření této bariéry, se zaznamenalo 80 % odumření buněk. U zvířat, která přijala cyklosporin A v případě, kdy nedošlo k otevření hematoencefalické bariéry, bylo procento odumřelých buněk vy šší než 80 %. U zvířat, která přijala cyklosporin A při otevření hematoencefalické bariéry, došlo pouze k 11 % odumření buněk. Tento dramatický vzrůst nervové ochrany je mnohem větší, než v případě jakéhokoliv dalšího známého neuroprotekčního činidla. Tato nervová ochrana před inzultem, spojeným s hypoxií a ischemickým inzultem, spočívající v kombinaci cyklosporinu a otevření hemoencefalické bariéry je novým objevem.
Cyklosporiny nejsou schopny procházet hematoencefalickou bariérou. I když se jedná o lipofilní látky, jsou považovány za látky, které jsou blokovány těsnými endotelovými buněčnými spoji. Je zajímavé, že po porušení hematoencefalické bariéry, například v kultuře, jsou cyklosporiny zachyceny a shromážděny v neuronech, přičemž dosahují po 25 minutách poměru neuron : roztok, odpovídajícímu 20. Z toho se dá usuzovat, že pokud bude hematoencefalická bariéra otevřena, i když jen po krátkou dobu, může dojít k aktivnímu zachycení podstatného množství v mozkových neuronech. Po opětovném uzavření hematoencefalické bariéry by cyklosporiny zůstaly zachyceny v mozku. Endotelové buňky mozkových kapilár mají na svém luminálním povrchu rovněž ATP dependentní aktivní odtokový mechanizmus pro cyklosporiny, označovaný jako „transportér množiny účinných látek“, (multidrug transportér) P-glykoprotein. Pokud by byly cyklosporiny schopny vstupovat do endotelových buněk, potom by jim jejich lipofilní povaha pravděpodobně umožnila přístup k připojené glii a neuronům. Krátce blokování nebo „otrava“ tohoto P-glykoproteinu léčivy nebo protilátkami by mohla představovat elegantní a jednoduchý způsob převedení cyklosporinů přes hematoencefalickou bariéru v kritické době, během hodin bezprostředně následujících po ischemii.
Cyklosporiny mohou překonat hematoencefalickou bariéru různými způsoby.
Po cerebrovaskulámí příhodě prochází ischemie samotná během 6 hodin hematoencefalickou bariéru a molekuly, například cyklosporinu, jsou schopny vstoupit do mozku. Osmotická činidla, například hypertonická radiokontrastní činidla, mannitol, močovina, roztoky arabinózy a sacharózy, jsou rovněž schopna dočasně prorazit hematoencefalickou bariéru, která umožní terapeutické účinné složce dopravu do mozku. Tato činidla jsou zpravidla poskytována ve formě hypertonického roztoku, který je podáván formou 30 sekundové infúze skrze hlavní mozkovou arterii. Zvýšená prostupnost se může objevit okamžitě a může trvat 20 minut až 2 hodiny, přičemž potom dojde ke blokaci velkých molekul před malými molekulami. Tento způsob otevření hematoencefalické bariéry, který umožní dopravu jinak exkludovaných chemoterapeutických účinných látek, se používá úspěšně při léčení mozkových nádorů u lidí.
-5CZ 291233 B6
Hematoencefalická bariéra by mohla být otevřena méně invazivní a běžnější intravenózní cestou (standardním intravenózním spojením a předloketní žíle) za použití roztoku mannitolu. Chemikálie, například pozitivně nabitý protamin, naruší negativně repulzující náboj na vaskulámím endotelu mozku a tak dočasně otevře hematoencefalickou bariéru, tyto chemikálie jsou zpravidla podávány pomocí intrakarotidové injektáže. Složení cyklosporinů lze chemicky upravit například (de)glykosylací, kationizací, záchytem liposomu nebo konjugací s látkou nebo nosičem, kteří usnadní přepravu přes hematoencefalickou bariéru tak, aby byly schopny lépe pronikat skrze tuto hematoencefalickou bariéru, tj. aby byly lépe rozpustné v tucích.
Podání farmaceuticky účinné složky lze realizovat libovolnou vhodnou cestou včetně orální, sublingvální, nazální, inhalováním a parentelální cestou (včetně intraperitoneální, intraorgánové, podkožní, intradermální, intramuskulámí, intraartikulámí, venózní (centrální, hepatickou nebo periferální), lymfatickou, kardiální, arteriální včetně selektivního nebo superselektivního cerebrálně arteriálního přístupu, retrogradační perfusí skrze cerebrálně venózní systém, přes katétr do mozkového parenchymu nebo do mozkových komor), přímou expozicí nebo pod tlakem do nebo skrze mozek nebo míšní tkáň, nebo libovolné komory mozkomíšního mozku vstřikováním do subarachnoidálního, mozkocistemového, subdurálniho nebo epidorálního prostoru, prostřednictvím punkce mozkové cisterny nebo prostřednictvím lumbámí punkce, intra a periokulámí instalaci včetně obstřiku oka, injektáže do oční bulvy, do struktur a vrstev oka, do ucha (včetně Eustachovy trubice, mastoidních vzduchových buněk, vnějších a vnitřních sluchových kanálků, tympatické membrány, středního ucha, vnitřního ucha včetně kochleospinálního ganglionu a vnitřního ušního labyrintu, stejně jako prostřednictvím enterální, střevní, rektální, vaginální, uretání nebo měchýřocistemovou cestou. Rovněž při in uíero a perinatální indikaci se účinná látka injektuje do svaloviny matky nebo do orgánů matky, včetně dělohy, čípku a vagíny, do embrya, plodu, novorozence a souvisejících tkání a prostor, například anionického vaku, pupeční šňůry a pupeční arterie nebo do žil a placenty, přičemž výhodnou cestou je parentelální cesta. Výhodná cesta bude vždy záviset na stavu ošetřovaného pacienta.
Součástí vynálezu je podání účinné látky pomocí libovolného prostředku účelně porušujícího mozkový nebo míšní parenchym nebo porušení hematoencefalické bariéry mechanickým, tepelným, kryogenním, chemickým nebo toxickým způsobem, nebo způsobem využívajícím receptorový inhibitor nebo zesilovač, osmotický tlak, změnu náboje, radiaci, fotony a elektrickou nebo jinou energii.
Vynález zahrnuje všechny způsoby podání farmakologicky účinné látky spolu se všemi metodami otevření, přemostění nebo porušení hematoencefalické bariéry, přičemž tyto účinné látky mohou být podávány v kombinaci, současně nebo postupně, s cílem dostat farmaceuticky účinnou složku do kontaktu s nervovou tkání.
Vynález zahrnuje možnost zahrnout načasování posloupnosti dopravy farmaceuticky účinných látek do preventivního ošetření. Aby se umožnilo farmaceuticky účinným látkám dosáhnout co možná nej lepší ochrany nerovové tkáně poškozené v důsledku nervového inzultu je zapotřebí, aby se tyto látky dostaly co možná nejdříve do zasažených buněk, proto je možné aplikovat tyto účinné látky před vypuknutím nervového ischemického inzultu, v situacích zvýšené pravděpodobnosti ischemie nebo mrtvice. Mezi známé nebo předvídatelné situace lze zahrnout například chirurgické zákroky (karotidovou endarterektomii, operace kardiální, vaskulámí, aortické a ortopedické zákroky), endovaskulámí procedury, například libovolných typů arteriálních kateterizací (karotidových, vertebralních, aortických, kardiálních, renálních, spinálních, Adamkiewiczovy a dalších typů), prováděných z diagnostických nebo terapeutických účelů včetně vyhodnocení a ošetření vaskulámí stenózy, aneurismu nebo arteriovanózní malformace a/nebo injektáže embolických činidel, cívek nebo balónků při hemostázi, přerušení vaskularity nebo ošetření mozkových lézí, predisponování lékařských podmínek, včetně srpko\ý dočasný ischemických ataků, předvídatelných embolií nebo následných mrtvic, pokud jde o následná ošetření, v případě mrtvice nebo ischemie, které proběhnou před podáním cyklosporinů, je důležité podat účinnou látku, která má působit na buňky co možná nejrychleji, to znamená buď
-6CZ 291233 B6 ještě v průběhu probíhající mrtvice nebo ischemie, nebo co možná nejrychleji po nich. Dona mezi mrtvicí, diagnózou a ošetřením by se měla zkrátit na minimum, aby se zabránilo poškození a odumírání buněk. V ideálním případě by se mělo otevření hematoencefalické bariéry a současné poskytnutí cyklosporinů pro vstup do mozku a ischemické tkáně realizovat co možná nejdříve po mrtvici.
I když je možné podat farmaceuticky účinnou látku samotnou, je výhodněji podat jako součást farmaceutické kompozice. Farmaceutická kompozice obsahuje alespoň jednu farmaceuticky účinnou látku, jak byla definována výše, společně s jedním nebo několika vhodnými nosiči a případně dalšími farmaceuticky účinnými léčivy. Nosiče musí být vhodné v tom smyslu, že musí být schopny koexistovat s dalšími činidly farmaceutické kompozice a nesmí být škodlivé pro příjemce, tato farmaceuticky účinná činidla zkombinovaná způsobem popsaným v tomto odstavci sdalšími vhodnými, vdaném oboru známými činidly, jsou zde definována jako farmaceutická kompozice.
Farmaceutická kompozice zahrnuje farmaceutické kompozice, které lze vhodně aplikovat cestami zahrnujícími orální, sublinvální, nazální, inhalovací, parentelální (včetně intraperitoneální, intraorgánové, podkožní intradermální, intramuskulámí, intraartikulámí, venózní (centrální, hepatickou nebo periferní), lymfatickou, kardiální, arteríální cestu včetně selektivního nebo superselektivního cerebrálně arteriálního přístupu, retrograční perfuse skrze cerebrálně venózní systém, přes katétr do mozkového parenchymu nebo do mozkových komor), přímou expozicí nebo pod tlakem do mozku, míšní tkáně nebo libovolné komory mozkomíšního moku, nebo skrze mozek nebo míšní tkáň, nebo libovolné komory mozkomíšního moku, vstřikování do subarachnoidálního, mozkocistemového, subdurálního nebo epidorálního prostoru prostřednictvím punkce mozkové cisterny nebí prostřednictvím lumbární punkce, intra a periokulámí instalací včetně obstřiku oka, injektáže do oční bulvy, do struktury a vrstev oka, do ucha, (včetně Eustachovy trubice), mastoidních vzduchových buněk, vnějších a vnitřních sluchových kanálků, tympanické membrány, středního ucha, vnitřního ucha včetně kochleospinálního ganglionu a vnitřního ušního labyrintu, stejně jako prostřednictvím enterální, střevní, rektální, vaginální, uretální nebo měchýřocisternové cesty. Rovněž při in utero a perimatální indikaci se účinná látka injektuje do svaloviny matky nebo do orgánů matky, včetně dělohy, čípku a vaginy, do embrya, plodu, novorozence a souvisejících tkání a prostor, například anionického vaku, pupeční šňůry a pupeční arterie nebo žil a placenty, přičemž výhodnou cestou je parentelální cesta.
Farmaceutickou kompozici lze distribuovat a vyrábět v běžně dostupných dávkových formách, například ve formě kapslí a ampulí, obsahujících farmaceuticky účinnou látku podle vynálezu a rovněž je lze vyrábět a distribuovat libovolným, v daném oboru známým, způsobem, kromě farmaceuticky účinné látky může farmaceutická kompozice obsahovat další činidla, v daném oboru obvyklá, pro daný typ farmaceutické kompozice. Farmaceutická kompozice může mít například formu suspenzí, roztoků a emulzí farmaceuticky účinné látky v lipidu, bezvodých nebo vodných ředidlech, rozpouštědlech, rozpouštějících činidlech, emulgátorech, sirupech, granulátech nebo prášcích, rozpouštědel, nebo v jejich směsích. Farmaceutická kompozice může rovněž obsahovat barviví činidla konzervační látky, parfémy, aromatizující přísady a sladidla. Kromě farmaceuticky účinné látky může farmaceutická kompozice rovněž obsahovat další farmaceuticky účinné látky. Výroba a distribuce farmaceutické kompozice se provádí za použití technologií, odborníkům v daném oboru známých, například dokonalým promísením farmaceuticky účinné látky s kapalinami nebo s jemně rozptýlenými jemnými pevnými částicemi a popřípadě následným zpracováním farmaceutické kompozice do požadované jednotkové dávkové formy. Jednotková dávka, část a nové vehikulum tvořící farmaceutickou kompozici budou zpravidla uzpůsobeny svým tvarem nebo obalem lékařskému podání, pro který jsou určeny.
Farmaceutická kompozice, určená pro orání podání, může být vyráběna a distribuována ve formě jednotlivých dávkových jednotek, například kapslí, pilulí, tablet, dražé, rozpustných prášků nebo oplatek, které obsahují známou dávku farmaceuticky účinné látky; ve formě prášků a granulátů;
-7CZ 291233 B6 ve formě roztoků nebo suspenzí v sirupech, elixírech, ve formě lipidu, vodné tekutiny nebo bezvodé tekutiny; nebo ve formě emulze „olej ve vodě“ nebo „voda v oleji“.
Tablety mohou být vyrobeny lisováním nebo tvářením farmaceuticky účinné látky, případně 5 s jednou nebo několika dalšími farmaceuticky účinnými sloučeninami. Lisované tablety mohou být vyráběny lisováním známého množství farmaceuticky účinné látky v dispergovatelném stavu, například ve formě prášků nebo granulí případně smíšených s dalšími činidly zahrnujícími pojivá, maziva, inertní ředidla, konzervační látky a dispergační činidla v lisovacích strojích, v tomto oboru běžně používaných. Tablety, vyráběné ve formě, lze vyrábět tvářením známého 10 množství směsi farmaceuticky účinné látky, dalších farmaceuticky účinných sloučenin a dalších aditiv zvlhčených kapalným ředidlem ve strojích typicky pro tuto výrobní oblast. Tyto tablety i mohou být případně obaleny látkami zahrnujícími ochranné matrice, které mohou obsahovat zneprůhledňující látky nebo sladidla a mohou být formulovány tak, aby umožnily pomalé nebo kontrolované uvolňování farmaceuticky účinné látky, nebo uvolnění této látky v určité části 15 trávicí soustavy. Kapsle lze vyrábět umístěním známého množství farmaceuticky účinné látky, dalších farmaceuticky účinných sloučenin a aditiv dvoudílné nebo uzavřené želatinové kapsle nebo kapsle z další vodou rozpustné látky. Farmaceuticky účinná látka může být rovněž vyrobena jako farmaceutická kompozice v mikrozapouzdřené, mikrozomální, micelámí a mikroemulzní formě.
Farmaceutickou kompozici, obsahující farmaceuticky účinnou látku, určenou pro orální podání lze vyrobit jako pastilky nebo tabletky, obsahující farmaceuticky účinnou látku podle vynálezu, další farmaceuticky účinné sloučeniny a aditiva v ochucené bázi, například v klovatině a tragantu; jako pastilky, obsahující farmaceuticky účinnou látku podle vynálezu, spolu s dalšími 25 farmaceuticky účinnými sloučeninami a aditivy v inertní bázi, například v želatině nebo sacharóze; ústní výplachy, obsahující farmaceuticky účinnou látku podle vynálezu, spolu s dalšími farmaceuticky účinnými sloučeninami a aditivy v přijatelné tekutině.
Farmaceutická kompozice, obsahující farmaceuticky účinnou látku, aplikovatelná lokálně 30 prostřednictvím kůže, může být vyrobena a distribuována ve formě mastí, olejů, krémů, lotionů, gelů, past a transdermálních náplastí, obsahujících farmaceuticky účinnou látku podle vynálezu, další farmaceuticky účinné sloučeniny, aditiva a přijatelné nosné médium.
Farmaceutická kompozice, obsahující farmaceuticky účinnou látku, určená pro nazální podání 35 může být vyrobena a distribuována spolu s dalšími farmaceuticky účinnými kompozicemi a aditivy ve formě prášku pro inhalaci, nebo ve formě olejové, vodné nebo bezvodé kapalin} pro nosní sprej nebo kapky.
Farmaceutická kompozice, obsahující farmakologicky účinnou látku, určená pro rektální podání 40 může být vyrobena a distribuována ve formě čípků, krémů, pěn, výplachů a krystýrů spolu s dalšími farmaceuticky účinnými sloučeninami, vhodnými bázemi (zpravidla ředidly rozpustnými vodou), tuky a aditivy, známými odborníkům v daném oboru.
Farmaceutická kompozice, obsahující farmaceuticky účinnou látku, pro vaginální podání může 45 být vyrobena a distribuována ve formě pesarů, čípků, krémů, gelů, pěn, výplachů nebo sprejů s dalšími farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, vhodnými bázemi a aditivy, známými odborníkům v daném oboru.
Farmaceutická kompozice, obsahující farmaceuticky účinnou látku, pro parentelální podání může 50 být vyrobena a distribuována z vodných a bezvodých sterilních injektážních roztoků, spolu s dalšími farmaceuticky účinnými sloučeninami, aditivy zahrnujícími antioxidanty, bakteriostatiky a soluty a cukry (například mannitol), které umožňují farmaceuticky účinné látce vytvořit společně s krví příjemce isotonickou, hypotonickou nebo hypertonickou suspenzi; a rovněž vodné a bezvodé sterilní suspenze, které mohou zahrnovat suspendační činidla a zahušťovadla. 55 farmaceutické kompozice mohou být vyrobeny a distribuovány v zásobnících obsahujících jednu
-8CZ 291233 B6 nebo několik dávek, například v uzavřených skleněných nebo plastických ampulích, lékovkách, lahvičkách a vacích ve formě tekutiny, nebo v suchém stavu, přičemž v tomto případě kompozice vyžaduje pouze bezprostředně před podáním přidání sterilní tekutiny, například vody, solného roztoku nebo roztoků dextrózy. Roztoky a suspenze, připravené pro injektování do těla bezprostředně před aplikací, lze připravit z prášků a tablet výše popsaných druhů.
Farmaceutická kompozice, obsahující farmaceuticky účinnou látku, určená pro aplikování do mozku a s ním spojených struktur, míchy a s ní spojených struktur, vertikální soustavy a prostor mozkomíšního moku, může být vyrobena a distribuována z vodných a bezvodých sterilních injektážních roztoků, spolu s dalšími farmaceuticky účinnými sloučeninami, aditivy zahrnujícími antioxidanty, bakteriostatiky a soluty a cukry (například mannitol), které umožňují farmaceuticky účinné látce vytvořit společně s krví příjemce isotonickou, hypotonickou nebo hypertonickou suspenzi; a rovněž vodné a bezvodé sterilní suspenze, které mohou zahrnovat suspendační činidla a zahušťovadla. Farmaceutické kompozice mohou být vyrobeny a distribuovány v zásobnících obsahujících jednu nebo několik dávek, například v uzavřených skleněných nebo plastikových ampulích, lékovkách, lahvičkách a vacích ve formě tekutiny, nebo v suchém stavu, přičemž v tomto případě kompozice vyžaduje pouze bezprostředně před podáním přidání sterilní tekutiny, například vody, solného roztoku nebo roztoků dextrózy. Roztoky a suspenze, připravené pro injektování do těla bezprostředně před aplikací, lze připravit z prášků a tablet výše popsaných druhů.
Požadovanou jednotkovou dávkou farmaceutické kompozice jsou kompozice, které obsahují danou dávku farmakologicky účinné látky nebo nervový inzult ošetřující dávku nebo její vhodný podíl. Jednotková dávka podle vynálezu může rovněž zahrnovat komplexnější systémy, například dvounádobkové injekční stříkačky, injekční stříkačky spo sobě jdoucími odděleními, žních jedno může obsahovat farmaceuticky účinnou látku podle vynálezu a druhé libovolné nezbytné ředidlo nebo vehikulum, nebo činidla potřebná pro otevření hematoencefalické bariéry. Činidla, obsažená v injekční stříkačce se mohou uvolňovat postupně nebo mohou tvořit směs, případně kombinaci dvou složek potom, co se uvede do pohybu píst injekční stříkačky. Tyto systémy jsou v daném oboru známy.
Farmaceutická kompozice zpravidla obsahuje 0,1 až 90 % farmaceuticky účinné látky, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice. Pro dosažení účinné nervové ochrany může být při parentelální podání aplikováno 0,0001 mg až 50 mg/kg hmotnosti pacienta na den a výhodně 0,001 až 25 mg/kg. Při enterálním podání činní toto množství 0,001 až 100 mg/kg, výhodně 0,01 až 60 mg/kg. Nicméně v určitých případech může být nezbytné tuto dávku změnit v závislosti na stavu, hmotnosti a individuální reakci subjektu na ošetření, typu farmaceutické kompozice, ve které je farmaceuticky účinná látka podávána, způsobu podání a stadiu chorobného procesu, popřípadě na intervalu podání. Zvýše uvedeného vyplývá, že aby se dosáhlo účinného terapeutického výsledku, musí se v některých případech subjektu podat menší množství účinné látky, než je výše definované minimální množství a naopak, v některých případech musí být překročena horní mez tohoto množství.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady 1 až 10 ilustrují výše popsaný vynález. Je však třeba uvést, že mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady 1 až 6 ilustrují podmínky a situace, za kterých může být farmaceuticky účinná látka podle vynálezu uvedena do kontaktu s nervovou tkání, tj. při porušení nebo otevření hematoencefalické bariéry.
-9CZ 291233 B6
Příklad 1
Pod lokální anestézií se katétr zavedl podkožně do stehenní arterií. 270 ml hypertonického roztoku 20 % mannitolu se infuduje rychlostí 9 ml/s po dobu 30 sekund do vnitřní karotidové arterie, čímž se dosáhne porušení a otevření hematoencefalické bariéry. Rozsah otevření hematoencefalické bariéry lze sledovat pomocí MRI nebo kontrastního CAT snímání.
Příklad 2
Pod lokální anestézií a sedativy se provedl chirurgický řez skalpem a odkryla se lebeční kost. Do lebky se vyvrtal otvor a otevřela se tvrdá plena. Skrze mozkový parenchym se zavedl katétr, přičemž se porušila a otevřela hematoencefalická bariéra. Konec katétru spočinul uvnitř ventrikulámího systému.
Příklad 3
Pacient měl cerebrovaskulámí příhodu, doprovázenou porušením a otevřením hematoencefalické bariéry.
Příklad 4
Pacient utrpěl úraz hlavy, doprovázený porušením mozkové tkáně a porušením a otevřením hematoencefalické bariéry.
Příklad 5
Pacient utrpěl úraz míchy, doprovázený porušením tkáně míchy a porušením a otevřením hematoencefalické bariéry v míše.
Příklad 6
Pacient podstoupil chirurgický zákrok na mozku, doprovázený porušením a otevřením hematoencefalické bariéry.
Po porušení nebo otevření hematoencefalické bariéry se realizovalo podání farmaceutických kompozic podle vynálezu popsaných v příkladech 7 až 10.
Příklad 7
Sterilně injektovatelný koncentrát farmaceutické kompozice
Obsahující na ml:
Cyklosporin A 50mg
Spiritus fortis 280mg
Polyoxyethylátovaný ricinový olej 650mg
Farmaceutická kompozice se sterilizovala teplem nebo radiací a následně umístila do uzavřené nádoby, například skleněné, při dávkách 1 nebo 5 ml.
-10CZ 291233 B6 ml sterilovaného injektovatelného koncentrátu farmaceutické kompozice se naředil v 20 ml solného roztoku tak, aby mohl být podán ve formě infůze nebo injektáže do arterie, žíly, mozku, míchy nebo prostor mozkomíšního moku.
Příklad 8
Farmaceutická kompozice ve formě kapsle
| Cyklosporin A | 100 mg |
| Oxid železa El72 | 1 mg |
| Oxid titaničitý | 3 mg |
| Ethanol | 100 mg |
| Kukuřičný olej | 415 mg |
| Želatina | 280 mg |
| Labrafil | 300 mg |
| Andrisorb | 105 mg |
| Glycerol 85% | J mg |
Jednodílná nebo dvoudílná kapsle se připravila umístěním farmaceuticky účinné látky do jednodílné nebo dvoudílné želatinové kapsle.
Příklad 9
Farmaceutická kompozice ve formě kapsle se zvýšenou absorpční schopností
| Cyclosporin A Oxid železa El72 Oxid titaničitý Propylenglykol Tokoferol Ethanol Kukuřičný olej Želatina Glycerol 85% Polyoxy 40 hydrogenovaný ricinový olej | 100 mg 1 mg 2 mg 150 mg 1 mg 100 mg 345 mg 300 mg 40 mg 405 mg |
Jednodílná nebo dvoudílná kapsle se připravila umístěním farmaceuticky účinná látky do jednodílné nebo dvoudílné želatinové kapsle.
Příklad 10
Kapalná orálně aplikovatelná farmaceutická kompozice, obsahující na 1 ml:
| Cyklosporin A Ethanol Kukuřičný olej Labrofil | 100 mg 100 mg 430 mg 300 mg |
-11 CZ 291233 B6
Příklad 11
Biologická účinnost kombinace aplikace cyklosporinu A/otevření hematoencefalické bariéry
Pokusné krysy druhu Wistar s tělesnou hmotností 300 až 350 g byly podrobeny hypotenzi krvácením a ischemii předního mozku zasvorkováním bilaterálních karotid po dobu 10 minut. Neurony oblasti CA1 hipokampu jsou vysoce citlivé na ischemický inzult mající za následek jejich buněčnou smrt. Všem pokusným zvířatům byla každý den po dobu celého experimentu ίο intraperitoneálně injikována farmaceutická kompozice obsahující cyklosporin A s koncentrací mg/ml zředěnou 1 + 4 sterilním fyziologickým roztokem v dávce 10 mg/kg nebo stejný objem i (přibližně 0,3) pouze vehikula (směs zředěná 1 + 4 ve sterilním fyziologickém roztoku alkoholu, cremophoru EL (polyoxyethylovaný ricínový olej) a destilované vody). U některých zvířat již nebylo provedeno žádné dodatečné ošetření, zatímco zbývající pokusná zvířata byla podrobena intracerebrální lézi (otevření hematoencefalické bariéry ), která byla realizována zavedením jehly injekční stříkačky do dorzálního hipokampu. Za použití jehly 10 mikrolitrové Hamiltonovy injekční stříkačky o vnějším průměru 450 mikrometrů byl stereotakticky zaveden 1 mikrolitr fyziologického roztoku (bez cyklosporinu A) do pravého hipokampu v rámci dvou specifických kanylových penetrací. Tato operace způsobí intracerebrální lézi, která mechanismem tlaku a mechanické distorze a řezu otevře hematoencefalickou bariéru, což umožňuje systemické podání cyklosporinu A, který se takto dostane do přímého kontaktu s centrální nervovou soustavou. Pokusná zvířata, kterým bylo podáno vehikulum s otevřením hematoencefalické bariéry (počet zvířat =10) nebo bez otevření hematoencefalické bariéry (počet zvířat =8) vykazovaly více než 80% buněčnou smrt (průměrná 88% resp. 83% buněčná smrt). Zvířata, 25 kterým byl podán cyklosporin A avšak bez otevření hematoencefalické bariéry (počet zvířat = 5) vykazovala více než 80% buněčnou smrt (průměrná 82% buněčná smrt. Zvířata, kterým byl podán cyklosporin A při otevření hematoencefalické bariéry (počet zvířat = 7) vykazovala pouze průměrnou 11% buněčnou smrt.
Claims (1)
1. Použití cyklosporinů pro výrobu léčiva určeného pro ošetření nervového inzultu u pacienta, jehož hematoencefalická bariéra byla otevřena nebo u kterého jsou cyklosporiny schopné překonat hematoencefalickou bariéru.
40 2. Použití cyklosporinu A pro výrobu léčiva určeného pro ošetření nervového inzultu u pacienta, jehož hematoencefalická bariéra byla otevřena nebo u kterého je cyklosporin A schopen překonat hematoencefalickou bariéru.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9500209A SE520730C2 (sv) | 1995-01-20 | 1995-01-20 | Behandling av hjärnischemi och hjärnskador med ett neuroprotektivt läkemedel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ233697A3 CZ233697A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ291233B6 true CZ291233B6 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=20396911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972336A CZ291233B6 (cs) | 1995-01-20 | 1996-01-18 | Léčivo proti nervovému inzultu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5972924A (cs) |
| EP (1) | EP0813420B1 (cs) |
| JP (1) | JP3643380B2 (cs) |
| CN (1) | CN1123359C (cs) |
| AP (1) | AP734A (cs) |
| AT (1) | ATE218360T1 (cs) |
| AU (1) | AU712974B2 (cs) |
| CA (1) | CA2210241C (cs) |
| CZ (1) | CZ291233B6 (cs) |
| DE (1) | DE69621603T2 (cs) |
| DK (1) | DK0813420T3 (cs) |
| ES (1) | ES2176432T3 (cs) |
| MX (1) | MX9706362A (cs) |
| NZ (1) | NZ300699A (cs) |
| PT (1) | PT813420E (cs) |
| RU (1) | RU2194527C2 (cs) |
| SE (1) | SE520730C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996022104A1 (cs) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19711795C2 (de) * | 1997-03-21 | 2001-03-08 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Verwendung von Cyclosporin für die Behandlung von Myokardinfarkten und deren Folgen |
| US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| US20040202645A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Khan Nisar Ahmed | Administration of gene-regulatory peptides |
| US20030220258A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of ischemic events |
| EP1138692A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Fragments of human chorionic gonadotropin (hcg) as immunoregulator |
| US20050227925A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Robbert Benner | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
| US6844315B2 (en) | 1998-05-20 | 2005-01-18 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
| US6921751B1 (en) * | 1998-05-20 | 2005-07-26 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
| US8680059B2 (en) * | 1998-05-20 | 2014-03-25 | Biotempt B.V. | Oligopeptide acetate and formulations thereof |
| AP1040A (en) * | 1998-09-17 | 2002-01-30 | Panacea Biotec Ltd | A novel composition containing cyclosporin. |
| HK1040617A1 (zh) * | 1998-09-23 | 2002-06-21 | 马库斯‧基普 | 用於選擇性神經元輻射防護的神經親免素類物質 |
| DE19857609A1 (de) | 1998-12-14 | 2000-06-15 | Hannelore Ehrenreich | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von cerebralen Ischämien des Menschen |
| JP2002541162A (ja) * | 1999-04-13 | 2002-12-03 | ノース・ショア−ロング・アイランド・ジューイッシュ・リサーチ・インスティテュート | 発作による脳障害防止法 |
| AU7353300A (en) | 1999-09-08 | 2001-04-10 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
| DE19961733A1 (de) * | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Ciclomulsion Ag | Cyclosporin(e) enthaltende hypertone pharmazeutische Zubereitung zur Anwendung bei neurologischen Erkrankungen und als Neuroprotektivum sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| KR20010069066A (ko) * | 2000-01-12 | 2001-07-23 | 이종원 | 저산소 농도하에서 생존이 가능하도록 하는 동물세포의배양방법 |
| US7358330B2 (en) * | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
| EP1274377A2 (en) * | 2000-04-07 | 2003-01-15 | The General Hospital Corporation doing business as Massachusetts General Hospital | Methods and apparatus for thermally affecting tissue |
| WO2002028331A1 (en) | 2000-10-05 | 2002-04-11 | Seacoast Technologies, Inc. | Expandable device for thermal therapy including spiral element |
| MXPA03006666A (es) | 2001-01-25 | 2004-05-31 | Guilford Pharm Inc | Compuestos de union de ciclofilina carbociclicos trisubstituidos y su uso. |
| US6936589B2 (en) * | 2001-09-28 | 2005-08-30 | Albert T. Naito | Parenteral delivery systems |
| WO2003033526A2 (en) | 2001-10-19 | 2003-04-24 | Isotechnika Inc. | Synthesis of cyclosporin analogs |
| US7560433B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-07-14 | Biotempt B.V. | Treatment of multiple sclerosis (MS) |
| US20080242837A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-10-02 | Khan Nisar A | Peptide compositions |
| US20030224995A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-04 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of burns |
| US7786084B2 (en) * | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
| US20080318871A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-12-25 | Khan Nisar A | Treatment of neurological disorders |
| US20030220260A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Peptide compositions |
| US20040013661A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-22 | Gert Wensvoort | Stratification |
| US20030220257A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of trauma |
| US20030220261A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of iatrogenic disease |
| US7501391B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-03-10 | Biotempt B.V. | Treatment of transplant survival |
| WO2004087063A2 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of erythropoietin in stroke recovery |
| RU2265415C2 (ru) * | 2003-05-19 | 2005-12-10 | Челябинский государственный институт лазерной хирургии | Способ реваскуляризации инфарктных очагов головного мозга |
| RU2275195C2 (ru) * | 2003-06-19 | 2006-04-27 | Наталья Борисовна Кармен | Средство для защиты головного мозга от гипоксически-ишемического повреждения |
| RU2255739C2 (ru) * | 2003-07-14 | 2005-07-10 | Оренбургская государственная медицинская академия | Способ лечения ишемического инсульта в острейший период |
| US20090227505A1 (en) * | 2004-01-07 | 2009-09-10 | Biotempt B.V. | Methods and uses for protein breakdown products |
| KR101414810B1 (ko) * | 2004-08-30 | 2014-07-18 | 주식회사 유스팜인터내셔널 | 국소 허혈 모델에서의 가용화 ｕｄｃａ의 신경보호 효과 |
| US7074775B2 (en) * | 2004-09-14 | 2006-07-11 | Miller Landon C G | Aminobutyramide conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders |
| US8420602B2 (en) * | 2004-09-14 | 2013-04-16 | Landon C. G. Miller | Endocannabinoid conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders |
| JP4846799B2 (ja) * | 2005-07-05 | 2011-12-28 | バイオテンプト ベー．フェー． | 腫瘍の治療 |
| EP1864692A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
| WO2008024660A2 (en) * | 2006-08-23 | 2008-02-28 | The University Of Montana | Method of reducing neuronal cell damage |
| PT2120991E (pt) * | 2007-02-12 | 2014-05-02 | Biotempt Bv | Tratamento d a hemorragia traumática com oligopéptidos curtos |
| EP2547352A4 (en) * | 2010-03-15 | 2013-10-09 | Stealth Peptides Int Inc | COMBINATION THERAPIES USING CYCLOSPORINE AND AROMATIC CATIONIC PEPTIDES |
| RU2475233C2 (ru) * | 2010-12-01 | 2013-02-20 | Учреждение Российской академии наук Институт кристаллографии им. А.В. Шубникова РАН | Фармакологическая композиция, предназначенная для интраназального введения с целью доставки в мозг фармакологически активного компонента, и способ ее получения |
| JP6144627B2 (ja) | 2010-12-15 | 2017-06-07 | コントラヴィア ファーマシューティカルズ、インク． | アミノ酸１および３で修飾されたシクロスポリン類似体分子 |
| CN102784102A (zh) * | 2012-08-28 | 2012-11-21 | 赵继红 | 一种河豚毒素口服液态制剂及其制备方法 |
| US10123969B2 (en) | 2015-10-15 | 2018-11-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Osmotic enhancement of drug/therapeutic delivery to the brain following infusion or injection into the cerebrospinal fluid |
| JP2021525737A (ja) | 2018-05-30 | 2021-09-27 | ザップ サージカル システムズ， インコーポレイテッド | 重要構造近くにおける放射線外科的神経調節 |
| WO2021048871A1 (en) | 2019-09-15 | 2021-03-18 | Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. | Synergistic bioactive compositions for treating neurological disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1138164A1 (ru) * | 1963-04-25 | 1985-02-07 | Shadurskij Konstantin S | Антигистаминное средство "димебон |
| US4117118A (en) * | 1976-04-09 | 1978-09-26 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| US5273754A (en) * | 1992-03-27 | 1993-12-28 | Mann Morris A | Appetite suppressant composition and method relating thereto |
-
1995
- 1995-01-20 SE SE9500209A patent/SE520730C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-18 ES ES96901587T patent/ES2176432T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-18 AU AU45924/96A patent/AU712974B2/en not_active Expired
- 1996-01-18 CZ CZ19972336A patent/CZ291233B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-18 CN CN96192572A patent/CN1123359C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-18 US US08/860,898 patent/US5972924A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-18 AP APAP/P/1997/001049A patent/AP734A/en active
- 1996-01-18 JP JP52220296A patent/JP3643380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-18 CA CA002210241A patent/CA2210241C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-18 NZ NZ300699A patent/NZ300699A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-18 PT PT96901587T patent/PT813420E/pt unknown
- 1996-01-18 DK DK96901587T patent/DK0813420T3/da active
- 1996-01-18 DE DE69621603T patent/DE69621603T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-18 AT AT96901587T patent/ATE218360T1/de active
- 1996-01-18 EP EP96901587A patent/EP0813420B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-18 RU RU97114608/14A patent/RU2194527C2/ru active
- 1996-01-18 WO PCT/SE1996/000036 patent/WO1996022104A1/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-08-20 MX MX9706362A patent/MX9706362A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT813420E (pt) | 2002-10-31 |
| NZ300699A (en) | 1998-05-27 |
| SE9500209L (sv) | 1996-07-21 |
| RU2194527C2 (ru) | 2002-12-20 |
| AU4592496A (en) | 1996-08-07 |
| CN1123359C (zh) | 2003-10-08 |
| EP0813420A1 (en) | 1997-12-29 |
| SE520730C2 (sv) | 2003-08-19 |
| CA2210241C (en) | 2000-06-20 |
| MX9706362A (es) | 1998-07-31 |
| SE9500209D0 (sv) | 1995-01-20 |
| DE69621603T2 (de) | 2002-09-19 |
| AP734A (en) | 1999-02-15 |
| EP0813420B1 (en) | 2002-06-05 |
| DK0813420T3 (da) | 2002-09-30 |
| AU712974B2 (en) | 1999-11-18 |
| ES2176432T3 (es) | 2002-12-01 |
| JP3643380B2 (ja) | 2005-04-27 |
| DE69621603D1 (de) | 2002-07-11 |
| JPH11504617A (ja) | 1999-04-27 |
| ATE218360T1 (de) | 2002-06-15 |
| WO1996022104A1 (en) | 1996-07-25 |
| CN1178469A (zh) | 1998-04-08 |
| US5972924A (en) | 1999-10-26 |
| CZ233697A3 (cs) | 1998-07-15 |
| AP9701049A0 (en) | 1997-10-31 |
| CA2210241A1 (en) | 1996-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP734A (en) | Method of treating a human with nervous insult with cyclosporin. | |
| KR0149519B1 (ko) | 질감염 치료용 질의약 조성물과 그 제조 방법 | |
| Nagano et al. | Beneficial effects of intrathecal IGF-1 administration in patients with amyotrophic lateral sclerosis | |
| US6358536B1 (en) | Nitric oxide donor compositions, methods, apparatus, and kits for preventing or alleviating vasoconstriction or vasospasm in a mammal | |
| US11439690B2 (en) | Methods of treating spinal cord injury | |
| WO2010078285A2 (en) | Pharmaceutical compositions and methods of treating neurological insults | |
| US7666843B2 (en) | Methods and compositions for treatment of neurological disorder | |
| RS20050739A (sr) | Farmaceutska kompozicija koja obuhvata imunosupresant za upotrebu u lečenju oboljenja kože | |
| JP2025011085A (ja) | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ １）（ＰＡＩ－１）阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）およびその使用 | |
| WO2017082707A1 (ko) | 비강 투여를 통한 뇌졸중 치료용 조성물 | |
| EP3849540A1 (en) | Uses of plasminogen activator inhibitor 1 (pai-1) inhibitors | |
| CN113768943B (zh) | Tlr4通路抑制剂在制备药物中的用途 | |
| CN116585447A (zh) | 脑卒中联合用药物及其应用 | |
| US11931403B2 (en) | Compositions, systems, and methods for treating or reducing hypoxia-ischemia induced brain damage and neurobehavioral dysfunction in neonates | |
| KR20190069725A (ko) | 혈관-뇌장벽(Blood-brain barrier) 투과성을 증진시키는 W/O/W형 트리올레인 에멀전을 이용한 약물 전달 플랫폼 | |
| JPS59139319A (ja) | 脳障害による身体機能障害治療剤 | |
| EP3622964B1 (en) | Agent for the treatment of skin wounds or burns | |
| CN108888756A (zh) | C16多肽和血管生成素Ang1的应用和应用二者的药物 | |
| US20210161993A1 (en) | Method for accelerated healing of burn wounds | |
| CN114903919A (zh) | 无细胞脂肪提取物对视神经损伤的治疗用途 | |
| KR20260021014A (ko) | 근위축성 측삭 경화증(als)의 치료 | |
| EP3888635A1 (en) | Drug delivery platform using w/o/w-type triolein emulsion promotive of blood-brain barrier opening | |
| BR122025013571A2 (pt) | Usos de trópsio no tratamento de bexiga hiperativa e dispositivos intravesicais |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160118 |