CZ291380B6 - N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ291380B6
CZ291380B6 CZ19961631A CZ163196A CZ291380B6 CZ 291380 B6 CZ291380 B6 CZ 291380B6 CZ 19961631 A CZ19961631 A CZ 19961631A CZ 163196 A CZ163196 A CZ 163196A CZ 291380 B6 CZ291380 B6 CZ 291380B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trans
methyl
butanamide
methoxyphenyl
cyclopropyl
Prior art date
Application number
CZ19961631A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ163196A3 (en
Inventor
Daniel J. Keavy
Michael F. Parker
Ronald J. Mattson
Graham Johnson
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/487,306 external-priority patent/US5596019A/en
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ163196A3 publication Critical patent/CZ163196A3/cs
Publication of CZ291380B6 publication Critical patent/CZ291380B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty obecného vzorce I a II, kde X je halogen, H, alkyl s 1 až 4 C nebo OR.sub.5.n., kde R.sub.5.n. je H, perfluoralkyl s 1 až 4 C, fluoralkyl s 1 až 4 C, perdeuteroalkyl s 1 až 4 C, alkyl s 1 až 20 C, alkylcykloalkyl se 4 až 20 C, kyanoalkyl se 2 až 20 C, alkoxykarbonylalkyl se 3 až 22 C, alkenyl se 3 až 20 C, alkinyl se 3 až 20 C, aralkyl s 9 až 20 C, arylalkenyl s 9 až 20 C, arylalkinyl s 9 až 20 C, hydroxyalkyl se 2 až 20 C, aryloxyalkyl s 8 až 20 C, pyridylalkyl se 7 až 20 C nebo pyrrolylalkyl se 6 až 20 C; Y je H nebo halogen; Z je H, halogen, kyano, aryl, aralkyl se 7 až 20 C, arylalkinyl s 8 až 20 C nebo alkylamido se 2 až 20 C; R je při obou svých výskytech stejný substituent zvolený z H, halogenu nebo alkylu s 1 až 4 C; G je dvojmocný methylenový, ethylenový nebo alkylmethylenový zbytek s 1 až 4 C; R.sub.1.n. je H, alkyl s 1 až 4 C nebo benzyl a R.sub.2.n. je alkyl s 1 až 6 C, alkenyl se 2 až 6 C, cykloalkyl se 3 až 6 C, alkoxyalkyl se 2 až 4 C, trifluormethylalkyl s 1 až 4 C, alkylthioalkyl se 2 až 8 C nebo NR.sub.3.n.R.sub.4.n., kde R.sub.3.n. a R.sub.4.n. je každý nezávisle H nebo alkyl s 1 až 4 C, přičemž však R.sub.3.n. a R.sub.4.n. zároveň nepředstavují H. Tyto sloučeniny jsou melatonergicky účinné. Farmaceutické prostředky pro léčení poruch spojených s denním rytmem na bázi těchto sloučenin.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká N-acyl-2-arylcykloalkylmethylaminových derivátů, které jsou léčivé a biologicky účinné, a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Konkrétně mají tyto sloučeniny melatonergické vlastnosti, což je činí užitečnými při léčení určitých chorob.
Dosavadní stav techniky
Melatonin [N-acetyl-5-methoxytryptamin vzorce i] je hormon syntetizovaný a vylučovaný převážně epifýzou. Hladina melatoninu vykazuje u savců cyklický denní průběh, přičemž je nejvyšší během období tmy denního cyklu světlo-tma. Melatonin se podílí na transdukci fotoperiodické informace a zdá se, že moduluje různé neurální a endokrinní funkce obratlovců, včetně regulace reprodukce, tělesné hmotnosti a metabolismu fotoperiodických savců, regulace denních rytmů a modulace retinální fyziologie.
H
Na základě nedávno podaných důkazů je zřejmé, že melatonin vykazuje své biologické účinky prostřednictvím specifických receptorů. Za použití biologicky účinného radioizotopem značeného agonisty [125I]-2-jodmelatoninu byly identifikovány receptory s vysokou afinitou vůči melatoninu v centrálních nervových systémech různých druhů živočichů. Byla publikována sekvence jednoho z takových receptorů s vysokou afinitou vůči melatoninu klonovaného z žabích melanocytů. Pomocí autoradiografických studií v savčím mozku byla distribuce receptorů melatoninu lokalizována do malého počtu specifických struktur.
Přestože existují značné rozdíly v rozdělení receptorů melatoninu, dokonce i mezi velmi příbuznými druhy, nejvyšší hustota vazebných míst je zpravidla přítomna v diskrétních jádrech hypothalamu. U člověka bylo pomocí vazebných zkoušek se [125I]-2-jodmelatoninem zjištěno, že v hypothalamu dochází k vazbě výhradně v suprachiasmatickém jádře, což vede k velmi odůvodněnému předpokladu, že receptory melatoninu jsou lokalizovány v rámci biologických hodin člověka
Bylo zjištěno, že podáváním exogenního melatoninu je možno synchronizovat denní rytmy krysy (Cassone et al., J. Biol. Rhytms, 1:219 až 229, 1986). U člověka bylo podávání melatoninu použito k léčbě poruch spánku vyvolaných časovým posunem při cestování tryskovými letadly, jejichž předpokládanou příčinou je desynchronizace denních rytmů (Arendt et al., Br. Med. J. 292: 1170, 1986). Použití jedné dávky melatoninu pro vyvolání spánku člověka je nárokováno v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 94/07 487 (Wurtman).
Místa vázající melatonin byla nalezena v několika různých tělesných tkáních, tj. v sítnici, superchiasmatickém jádře, slezině atd. Melatonin tedy vykazuje více fyziologických účinků, není vysoce selektivní a vykazuje značný potenciál pro vytváření vedlejších účinků. Agonisty melatoninu by měly být selektivnější než melatonin a měly by mít méně vedlejších účinků. Vhodné agonisty melatoninu by měly překonat tyto nevýhody a měly by představovat produkty s předvídatelnější účinností a pokud možno s prodlouženou účinností.
-1 CZ 291380 B6
Agonisty melatoninu by měly být užitečné zejména pro léčbu chronobiologických poruch. Dále by měly být také užitečné pro další studie interakcí receptorů melatoninu, jakož i pro další studie interakcí receptorů melatoninu, jakož i pro léčení chorob ovlivňujících účinností melatoninu, jako jsou deprese, syndrom práce na směny, poruchy spánku, glaukom, poruchy reprodukce, rakovina, imunitní poruchy a neuroendokrinní poruchy a různé poruchy spánku.
Kromě jednoduchých indolových derivátů samotného melatoninu byly připraveny různé amidové struktury a bylo publikováno jejich použití jako melatoninových ligandů. Obecně lze tyto amidové struktury znázornit obecným vzorcem ii
R
O (ii) , kde Z představuje arylový nebo heteroarylový systém připojený dvouuhlíkatým řetězcem k amidové skupině. Některé specifické příklady těchto struktur jsou uvedeny dále.
Yous et al., v evropské patentové přihlášce EPA 527 687 A popisují cyklicky substituované ethylaminy obecného vzorce 1
R2
Ar·^^ Π
O (1), kde Ar' mj. představuje substituovanou nebo nesubstituovanou benzo[b]thiofen-3-ylskupinu, benzimidazol-l-ylskupinu, benzo[b]furan-3-ylskupinu, l,2-benzoizoxazol-3-ylskupinu, 1,2benzizothiazol-3-ylskupinu nebo indazol-3-ylskupinu; Ri představuje mj. alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu a R2 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, jako ligandy melatoninu.
Langlois et al. v australské patentové přihlášce AU-A-48 729/93 popisují arylalkyl(thio)amidy obecného vzorce 2
(2), kde Ri představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu; R2 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylskupinu; R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, představují mj. vždy atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylskupinu; R5 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu; X představuje atom síry nebo kyslíku a R7 představuje mj. nižší alkylskupinu nebo alkenylskupinu, melatonergické ligandy.
Ve výše uvedených citacích však nejsou popsány ani navrženy melatonergické arylcyklopropylmethylaminové deriváty, které jsou předmětem tohoto vynálezu.
-2CZ 291380 B6
Byla publikována řada sloučenin obsahujících strukturní prvky obvyklé ve sloučeninách podle tohoto vynálezu, ale v žádné z těchto publikací nebylo uvedeno, že by kterákoliv z těchto sloučenin vykazovala melatonergické vlastnosti.
Matsuda et al., v mezinárodní patentové přihlášce WO 95/22 521 popisují l-fenyl-2-(l-aminoalkyl)-N,N-diethylcyklopropankarboxamidy obecného vzorce 3
NH2 (3), kde Ri představuje mj. lineární nasycenou alifatickou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, lineární nenasycenou alifatickou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, rozvětvenou alifatickou skupinu nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako antagonisty receptorů N-methylD-aspartátu (NMDA).
V NE 6701256 jsou popsány 1,2-diarylcyklopropanové deriváty obecného vzorce 4
kde Ar] a Ar2 představují nezávisle popřípadě substituovanou fenylskupinu; Ri představuje mj. atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo acylskupinu a R2 představuje mj. alkylskupinu, cykloalkylskupinu nebo aralkylskupinu, jakožto látky vykazující stimulační účinky na centrální nervovou soustavu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou melatonergické N-acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty obecného vzorce I a II kde
-3CZ 291380 B6
X představuje atom halogenu, atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu OR5, kde
R5 představuje atom vodíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perdeuteroalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylcykloalkylskupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, kyanoalkylskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylskupinu se 3 až 22 atomy uhlíku, alkenylskupinu se až 20 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, aralkylskupinu s 9 až 20 atomy uhlíku, arylalkenylskupinu s 9 až 20 atomy uhlíku, arylalkinylskupinu s 9 až 20 atomy uhlíku, hydfoxyalkylskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, aryloxyalkyl s 8 až 20 atomy uhlíku, pyridylalkylskupinu se 7 až 20 atomy uhlíku nebo pyrrolylalkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku;
Y představuje atom vodíku nebo halogenu;
Z představuje atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, arylskupinu, aralkylskupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, arylalkinylskupinu s 8 až 20 atomy uhlíku nebo alkylamidoskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku;
R představuje při obou svých výskytech stejný substituent zvolený z atomu vodíku, atomu halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
G představuje dvojmocný methylenový, ethylenový nebo alkylmethylenový zbytek s 1 až atomy uhlíku;
Ri představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu a
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu NR3R4, kde
R3 a R4 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však R3 a R4 zároveň nepředstavují atomy vodíku; a n znamená číslo 1 nebo 2.
Díky melatonergickým vlastnostem lze sloučenin obecného vzorce I a II použít při léčení chorob ovlivněných aktivitou melatoninu.
Vynález se týká sloučenin obecných vzorců I nebo II, jejich přípravy a jejich použití při způsobech a v prostředcích pro léčení určitých chorob.
V předchozím i následujícím textu se pod pojmem „halogen“ rozumí fluor, chlor, brom a jod; pod pojmem „alkyl“ se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným; pod pojmem „fluoralkyl“ se rozumí monofluorsubstituovaný nasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným; pod pojmem „alkenyl“ se rozumí uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným obsahující jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík; pod pojmem „cykloalkyl“ se rozumí nasycený cyklický uhlovodíkový zbytek; pod pojmem „alkoxy“ se rozumí alkylový zbytek připojený ke zbytku molekuly přes atom kyslíku; pod pojmem „alkylthioalkyl“ se rozumí alkylový zbytek připojený kjinému alkylovému zbytku přes atom síry; pod pojmem „aryloxyalkyl“ se rozumí alkylový zbytek vázaný k popřípadě substituované fenylskupině přes atom kyslíku; pod pojmem „alkylcykloalkyl“ se rozumí alkylový zbytek vázaný k nasycenému cyklickému uhlovodíkovému zbytku; pod pojmem „kyanoalkyl“ se rozumí alkylový zbytek vázaný k nitrilové skupině přes atom dusíku; pod pojmem „alkoxy
-4CZ 291380 B6 karbonylalkyl“ se rozumí alkylový zbytek vázaný přímo k alkoxykarbonylovému zbytku; pod pojmem „hydroxyalkyl“ se rozumí alkylový zbytek vázaný k atomu vodíku přes atom kyslíku; pod pojmem „pyridylalkyl“ se rozumí pyridylový zbytek vázaný přímo kterminálnímu atomu uhlíku alkylového zbytku; pod pojmem „pyrrolylalkyl“ se rozumí pyrrolylový zbytek vázaný přímo k terminálnímu uhlíkovému atomu alkylového zbytku; pod pojmem „trifluormethylalkyl“ se rozumí trifluorsubstituovaná methylskupina vázaná přímo k alkylovému zbytku; pod pojmem „perfluoralkyl“ se rozumí nasycený fluorouhlíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným; pod pojmem „perdeuteroalkyl“ se rozumí nasycený deuterouhlíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným; pod pojmem „kyano“ se rozumí zbytek, který' obsahuje trojnou vazbu uhlík-dusík; pod pojmem „alkinyl“ se rozumí uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným, který obsahuje trojnou vazbu uhlík—uhlík; pod pojmy ..aralkyl“ či „arylalkyl“, „aralkenyl“ či „arylalkenyl“ a „aralkinyl“ či „arylalkinyl“ se rozumí zbytky, v nichž je popřípadě substituovaná fenylskupina připojena k terminálnímu uhlíku alkylového, alkenylového nebo alkinylového zbytku; pod pojmem „alkylamido“ se rozumí skupina -NC(O)-alkyl obsahující stanovený počet atomů uhlíku; pod pojmem „alkylmethylen“ se rozumí alkylový zbytek připojený přímo k methylenovému zbytku. Termíny „benzyl“ nebo „Bn“ označují fenylmethylskupinu, tj. CH2-fenylskupinu. Pokud je v některé zvýše uvedených skupin přítomna fenylskupina, obsahuje tato fenylskupina substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, trifluormethylskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Na základě biologických zkoušek se dává přednost sloučeninám obecného vzorce 1. které jsou uvedeny dále. Všechny tyto sloučeniny vykazují hodnotu IC5o pro vazebnou afinitu k humánnímu receptorů melatoninu 600nM nebo nižší.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R] představuje atom vodíku, R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Y a Z představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo atom halogenu a X představuje skupinu OR5, kde R5 představuje alkylskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 3 až 20 atomy uhlíku nebo aralkyl-, arylalkenyl- nebo arylalkinylskupinu vždy s 9 až 20 atomy uhlíku. Z této skupiny přednostních sloučenin se dává přednost sloučeninám, kde zbytek R2 neobsahuje atomy kyslíku, dusíku a síry. Největší přednost se dává sloučeninám, kde R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Konkrétními přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou:
(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-2-methoxyacetamid; (+)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]propanamid;
(trans)-N-[[2-(4-chlor-3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid (-)-(trans)-N-[[2-{3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-2-methylpropanamid; (trans)-N-[[2-[3-(6-fenylhexyl)oxy]fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2-brom-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]acetamid;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,4-dibrom-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (-)-(trans)-N-[[2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-(heptyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid;
(trans)-N-[Í2-[3-(2-propenyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[(7-fenylheptyl)oxy]fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(3-[(ethoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[(3-oktyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[(3-(nonyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[(3-decyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid;
-5CZ 291380 B6 (trans)-N-[[2-[(3-undecyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid;
(trans)-N-[[2-[(3-dodecyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[(2-fenylethyl)oxy]fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid;
(trans)-N-[[2-[3-[3-(3-methoxyfenyl)propoxy]fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (-)-(trans)N-[[2-(5-methoxy-2-(fenylethinyI)fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[3-(3-methoxyfenyl)-2,2-difluor-l-cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(-)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid; (-)-(trans)-N-[[2-[3-[3-(3-methoxyfenyl)propox\]fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(-)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]-N'-methylmočovina; (-)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid; (-}-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid;
(-)-(trans)-3,3,3-trifluor-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-[3-[(3,7,1 l-trimethyldodeka-2,6,10-trien-l-yl)oxy]fenyl]cykloprop-l-yl]methyljbutanam id;
(trans)-N-[[2-[3-[(4-fenylbut-l-yl)oxy]fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[(5-fenylpent-l-yl)oxy]fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(trans)-N-[2-[(3-trideuteromethoxyfenyl)cykloprop-í-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[(3-cyklohexylprop-l-yl)oxy]fenyl]cykloprop-l-yl]niethyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[(3-cyklopentylprop-l-yl)oxy]fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(trans)-N-[[2-[3-[2-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethoxy]fenyI]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[[2-(3-methoxyfenyl)cykloprop-l-yl]methoxy]fenyl]cykloprop-l-yl]methyljbutanamid;
(trans)-N-[[2-(4-chlor-3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-2-methylthioacetamid;
(trans)-N-[[2-[3-[3-(3-methoxyfenyl)propoxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(4-jod-3-methoxyfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (-)-(trans)-N-[ [2-(5-methoxy-2-{ fenyl ethyl)fenyl)cykloprop-1 -y 1] methyl] butanam id; (-)-(trans)-N-[[2-[(4-methoxy-[ 1,1 '-bifenyl]-2-vlcykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(-)-(trans)-N-[[2-[4-methoxy-4'-(trifluormethyl)[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(trans)-N-[[2-(3-bromfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(3-bromfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(3-bromfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid;
(-)-(trans)-N-[[2-[2-jod-5-[3-(3-methoxyfenyl)propoxy]fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(trans)-N-[[2-[3-[(3-fenylprop-l-yl)oxy]fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[(3-fenoxyprop-l-yl)oxy]fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[(3-dimethylokta-2,6-dien-l-yl)oxy]fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(trans)-N-[[2-[3-(5-methylhexyloxy)fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-(4-methyl-3-penten-l-yloxy)fenyl]cykIoprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[(3-cyklohexylbut-l-yl)oxy]fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[2-[2-(trifluormethyl)fenyl]ethoxy]fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(trans)-N-[[2-[3-[2-(3-fluorfenyl)ethoxy]fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[3-(4-methoxyfenyl)propoxy]fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(trans)-N-[[2-[3-[2-(2-fluorfenyl)ethoxy]fenyl]cykIoprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[2-(2-methoxyfenyl)ethoxy]fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(3-fluorfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid;
(-)-(trans)-N-[[2-(3-fluorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]-2-methylpropanamid; (-)-(trans}-N-[[2-(2-brom-5-fluorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(-)-(trans)-N-[[2-(4-brom-3-fIuorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(5-fluor-2-jodfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(3-fluor-4-jodfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(trans)-N-[[3-(3-methoxyfenyl)-2,2-difluor-l-cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[3-(3-methoxyfenyl)-2,2-difluor-l-cykloprop-l-yl]methyl]-2-methylpropanamid;
-6CZ 291380 B6 (trans)-N-[[2-(3-bromfenyI)cykloprop-l-yl]methyI]butanamid;
(trans)-N-[Í2-(3-bromfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid;
(trans)-N-[[2-(3-methylfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(trans)-N-[[2-(3-bromfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(3-methylfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]-2-methylpropanamid; (trans)-N-[[2-(3-methylfenyl)cykloprop-l-yl]methyI]acetamid;
(trans)-N-[[2-(3-chlorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans£-N-[[2-(3-chlorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid;
(trans)-N-[[2-(3-chlorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(3-chlorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid; (trans)-N-[[2-(2,5-difluorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid;
(trans)-N-[[2-(2,5-difluorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid;
(trans)-N-[[2-(2,5-difluorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2,5-difluorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid; (trans)-N-[[2-[3-(pentafluorethyl)fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(-)-(trans)-N-[(2-fenylcykloprop-l-yl)methyl]butanamid; (trans)-N-[(2-fenylcykloprop-l-yl)methyl]acetamid; (trans)-N-[(2-fenylcykloprop-l-yl)methyl]butanamid; (trans)-N-[2-[(3-ethyIfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid; (trans)-N-[2-[(3-ethylfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[2-[(3-ethylfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(trans)-N-[2-[(3-ethylfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid; (trans)-N-[[2-Í3-(tnfluormethyl)fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-(trifluormethyl)fenyl]cykloprop-l-yI]methyl]-2-methyl]propanamid;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-brom-5-fluorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(3-methylfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
(trans)-N-[2-[(3-ethylfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (cis)-N-[3-methoxyfenyl)cyklohexyl]acetamid;
(cis}-N-[3-methoxyfenyl)cyklohexyl]-2-methylpropanamid; (cis)-N-[3-Methoxyfenyl)cyklohexyl]butanamid;
(cis)-N-ethyl-N'-[3-methoxyfenyl)cyklohexyl]močovina; a N-[3-methoxyfenyl)cykIopentyI]butanamid.
Následuje popis výroby sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit způsoby znázorněnými v postupech 1 až 8. Zbytky R, Rb R2, R3, R4, X, Y, Z, G a R5 mají výše uvedený význam.
Postup 1
“diethylkyanomethylfosfonát, NaH, THF; btrimethylsulfoxoniumjodid, NaH, DMSO; Ή2, PtO2, CHCl3/EtOH; dacylace: R2COC1, báze.
Ve sloučeninách obecného vzorce I získaných postupem 1 Ri a R představují atomy vodíku, G představuje methylenskupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam.
-7CZ 291380 B6
Postup 2
jl H 2
R2 = alkyl, NHR3 nebo NR3R4 e, 1
NH2 g
athionylchlorid, reflux; bhydrochlorid Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu, pyridin, CH2C12; ctrimethylsulfoxoniumjodid, NaH, DMSO; dLiAlH4, THF; ehydrochlorid hydroxylaminu, NaOH, EtOH/H2O; L1AIH4, THF; 6acylace; R2COC1, báze; R3R4NCOCI, báze; nebo R3NCO.
Postupem 2 se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje alkylskupinu nebo skupinu obecného vzorce NHR3 nebo NR3R4 (definovanou výše), G představuje methylenskupinu a R1 a R představují atomy vodíku.
jediný enantiomer
TJAIH4, THF; bmethansulfonylchlorid, Et3N, CH2C12; cNaN3, DMF; dLiAlH4, THF; eacylace: RCOC1, báze.
Postupem 3 se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde Rb R, Y a Z představují vždy atomy vodíku a G představuje methylenskupinu.
-8CZ 291380 B6
Postupy 4 a 5
Při postupu 4 se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje methylenskupinu, Y, Ri a R představují atomy vodíku a Z představuje atom bromu nebo jodu. Při postupu 5 se získají 5 sloučeniny obecného vzorce I, kde Y a Z představují oba atom bromu nebo jodu, G představuje methylenskupinu a R] a R představují atomy vodíku.
Postup 6
Při postupu 6 se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, G představuje methylenskupinu, R představuje atom vodíku a R2, X, Y a Z mají výše uvedený význam.
-9CZ 291380 B6
Postupy 7 a 8
O
(ΧΙΠ) b
or
RsOH/THF
DEAD, Ph3P (postup 8) aBBr3, CH2C12; bbáze, R5I nebo R<Br (postup 7).
Při postupech 7 a 8 se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje methylenskupinu, X představuje skupinu OR5, Rj a R představují atomy vodíku a Y, Z, R2 a R5 mají výše uvedený význam.
Postup 9
aPhCCH, Pd(Ph3P)4, Et3N, reflux; bH2, Pd/C, EtOH.
Při postupu 9 se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje methoxyskupinu,
G představuje methylenskupinu, Z představuje fenylalkinylskupinu nebo hydrocinnamylskupinu a Rb a R a Y představují atomy vodíku.
-10CZ 291380 B6
Postupy 10 a 11
(I)
Postup 10
Cu(l)CN pyridin , Δ
(1)
Postup 11
Ba(OH)21 H2O, DME . Pd(Ph3P)4, PhB(OH)2
O
(I)
Při postupu 10 se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje methoxyskupinu, G představuje methylenskupinu, Z představuje kyanoskupinu a Rb R a Y představují atomy vodíku. 5 Při postupu 11 se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje methoxyskupinu, G představuje methylenskupinu, Z představuje fenylskupinu a R|, R a Y představují atomy vodíku.
Postup 12
al) NaBH4, THF, 2) I2, THF, 3) FT; bAc2O, pyridin; cFCl2CCOONa, diglyme, reflux; dKOH, methanol, THF; eCH3SO2Cl, Et3N, CH2C12; fNaN3, DMF; 6LiAlH4, Et2O; hR2COCI, Et3N, CH2C12.
Při postupu 12 se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje methoxyskupinu, R představuje atom fluoru, G představuje methylenskupinu a Z, Ri a Y představují atomy vodíku.
-11 CZ 291380 B6
Postup 13
aH2, Pd/C, HOAc; bR2COCl (2 ekv.), Et3N, CH2C12.
Postupem 13 se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje methoxyskupinu, Z představuje alkylamidoskupinu, G představuje methylenskupinu a R, R| a Y představují atomy vodíku.
Postup 14
al) oxalylchlorid, DMSO, CH2C12, 2) MeMgBr, THF, 3) separace; bPh3P, EtO2CNNCO2Et, ftalimid, THF; chydrazin, EtOH; dR2COCl, Et3N, CH2C12.
Postupem 14 se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje methoxyskupinu, G představuje alkylmethylenskupinu a R, Rb Z a Y představují atomy vodíku.
-12CZ 291380 B6
Postup 15
O
toluen , reflux
Postupem 15 se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje 2-hydroxyethylskupinu, G představuje methylenskupinu a R, Ri, Z a Y představují atomy vodíku.
(XXVI)
al) CH3SO2CI, Et3N 2) NaCN, DMF, Δ. bLiAlH4, THF. cR2COC1, EtjN, CH2CI2.
Způsobem ilustrovaným v postupu 16 se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje methoxyskupinu, G představuje ethylenskupinu a R, R1? Z a Y představují atomy vodíku.
-13CZ 291380 B6
Postup 17 s GO2Et (XXVIII)
*>-P(Ph)3l, butyllithium, THF. bLiAlH4, THF. cCH-.SO,Cl, Et3N, CH2C12 2) NaN3, DMF. dLiAlH4, THF. eR2COCl, Et3N, CH2C12.
Způsobem ilustrovaným v postupu 17 se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje methoxyskupinu, G představuje methylenskupinu, R představuje methylskupinu a Rb Za Y představují atomy vodíku.
Dále je popsána výroba sloučenin obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce lije možno vyrobit postupem 18. Organokovové reakční činidlo 1, jako je Grignardovo reakční činidlo nebo aryllithné reakční činidlo, se kondenzuje s vhodným cykloalkenonem 2 za přítomnosti měďné soli, jako je bromid měďný, jodid měďný, komplex dimethylsulfidu a bromidu měďného apod., přímo za vzniku 3-arylcykloalkanonu 3. Alternativně se může organokovové činidlo 1 kondenzovat s 3-alkoxycykloalkenonem 4, čímž se po postupné katalyzaci, katalytické hydrogenaci a deprotekci získá 3-arylcykloaIkenon 3. Jako vhodný katalyzátor pro tuto konverzi je možno uvést palladium na uhlíku apod. Cykloalkanon 3 je možno převést na sloučeninu obecného vzorce II standardními postupy, jako je kondenzace s hydroxylaminem následovaná katalytickou hydrogenaci a následnou acylací. Vhodnými katalyzátory pro tuto konverzí jsou Raneyův nikl, palladium na uhlíku apod. Jako vhodná acylační činidla je možno uvést halogenidy nebo anhydridy karboxylových kyselin, acylimidazoly, alkylizokyanáty a karboxylové kyseliny za přítomnosti kondenzačního činidla, jako karbonylimidazol, karbodiimidů apod.
-14CZ 291380 B6
Postup 18
H3O+ (XXXIII) (II)
3. HO-CH2CH2-OH H*f MePh, -H2o
4. H2, katalyzátor
5. H3O*
Pokud není uvedeno jinak, mohou mít všechny substituenty ve sloučeninách obecného vzorce 1 vyrobených některým z postupů 1 až 17 kterýkoliv z významů uvedených výše v legendě k obecnému vzorci I.
Následuje podrobný popis jednotlivých stupňů výroby sloučenin obecného vzorce I, jak jsou znázorněny v postupech 1 až 17.
Postup 1 (reakce a až d) (i) Aldehyd obecného vzorce II dostupný na trhu se nechá reagovat s natriumhydridem a kyanomethylfosfonátem, vzniklá látka se podrobí cyklopropanaci působením dimethyloxosulfoniummethylidu za vzniku intermediámího cyklopropannitrilu obecného vzorce III.
(ii) Nitril obecného vzorce III se podrobí katalytické redukci vodíkem za přítomnosti oxidu platiny a získaný amin se acyluje vhodným acylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri představuje atom vodíku.
Postup 2 (reakce a až g) (i) Kyselina skořicová vzorce IV dostupná na trhu se nechá reagovat s refluxujícím thionylchloridem a získaná látka se poté acyluje hydrochloridem Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu za přítomnosti pyridinu. Získaný nenasycený N-methyl, N-methoxyamid se podrobí cyklopropanaci dimethyloxofosfoniummethylidem na meziprodukt vzorce V.
(ii) Amid vzorce V se redukuje působením lithiumaluminiumhydridu na aldehyd Vzorce IV.
(iii) Aldehyd vzorce VI se převede reakcí s hydrochloridem hydroxylaminu a hydroxidem sodným na oxim, který se redukuje lithiumaluminiumhydridem na amin vzorce VII.
(iv) Sloučenina vzorce VII se acyluje působením vhodného acylačního činidla, jako acylchloridu, karbamoylchloridu nebo izokyanátu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde Rt představuje atom vodíku a R2 představuje alkylskupinu nebo skupinu NR3R4 nebo NHR3, jak je definováno výše.
Postup 3 (reakce a až e) (i) Známý homochirální suitám vzorce VIII se redukuje lithiumaluminiumhydridem na alkohol vzorce IX ve formě jediného enantiomeru.
-15CZ 291380 B6 (ii) Alkohol vzorce IX se reakcí s methansulfonylchloridem a triethylaminem převede na odpovídající ester methansulfonové kyseliny, který se nechá dále reagovat s azidem sodným v dimethylformamidu za vzniku azidu. Vzniklý azid se redukuje působením lithiumaluminiumhydridu na amin vzorce X v enantiomerní čistotě.
(iii) Amin vzorce X se acyluje působením vhodného acylchloridu na sloučeninu obecného vzorce I, kde R, představuje atom vodíku a Y a Z představují atomy vodíku.
Postup 4
Amid vzorce XI, vyrobený při postupu 1, 2 nebo 3, se nechá reagovat soctanem thallitým a 1 ekvivalentem bromu nebo jodu na sloučeninu obecného vzorce I, kde Y představuje atom vodíku, Z představuje atom bromu nebo jodu a Ri představuje atom vodíku.
Postup 5
Amid vzorce XI, vyrobený při postupu 1, 2 nebo 3, se nechá reagovat soctanem thallitým a dvěma nebo více ekvivalenty bromu nebo jodu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde každý ze symbolů Y a Z, které jsou stejné, představuje brom nebo jod a Ri představuje atom vodíku.
Postup 6
Amid vzorce XII vyrobený při postupu 1, 2 nebo 3 se nechá reagovat s natriumhydridem a vhodným alkyl- nebo benzylhalogěnidem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R| představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu.
Postup 7 (i) Amid vzorce XIII vyrobený při postupu 1, 2 nebo 3 se nechá reagovat s bromidem boritým na vzniku sloučeniny vzorce XIV.
(ii) Na amid vzorce XIV se působí bází a získaný alkoxid se alkyluje vhodným alkyljodidem nebo alkylbromidem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje skupinu OR5 a R] představuje atom vodíku.
Postup 8 (i) Amid vzorce XIII vyrobený při postupu 1, 2 nebo 3 se nechá reagovat s bromidem boritým za vzniku sloučeniny vzorce XIV.
(ii) Amid vzorce XIV se přidá k připravenému roztoku vhodného alkoholu, trifenylfosfmu a diethylazodikarboxylátu. Získá se sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje skupinu vzorce OR5 a R( představuje atom vodíku.
- 16CZ 291380 B6
Postup 9 (i) Amid obecného vzorce I, kde Z představuje atom bromu nebo jodu, vyrobený při postupu 4, se podrobí kopulační reakci s fenylacetylenem za podpory tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde Z představuje zbytek fenylacetylenu.
(ii) Amid obecného vzorce I vyrobený podle odstavce (i) se hydrogenuje za přítomnosti palladia na uhlíku jako katalyzátoru, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde Z představuje hydrocinnamylskupinu.
Postup 10 (i) Amid obecného vzorce I, kde Z představuje atom jodu, který byl vyroben podle postupu 4, se v pyridinu zahřívá ke zpětnému toku za přítomnosti kyanidu měďného. Získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z představuje kyanoskupinu.
Postup 11 (i) Amid obecného vzorce I, kde Z představuje atom jodu, který byl vyroben při postupu 4, se podrobí Mitsonobuho kopulační reakci za přítomnosti vodného hydroxidu bamatého, kyseliny fenylborité, tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) a dimethoxyethanu. Získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z představuje fenylskupinu.
Postup 12 (reakce a až h) (i) Redukcí 3-methoxyskořicové kyseliny vzorce XV tetrahydroboritanem sodným, po níž se provede reakce s jodem a následné zpracování vzniklého produktu kyselinou chlorovodíkovou se získá allylalkohol vzorce XVI.
(ii) Sloučenina vzorce XVI se acyluje působením acetanhydridu v pyridinu na allylacetát vzorce XVII.
(iii) Allylacetát vzorce XVII se podrobí cyklopropanaci působením chlordifluoroctanu sodného v refluxujícím diglyme za vzniku difluorcyklopropanu vzorce XVIII.
(iv) Difluorcyklopropan vzorce XVIII se nechá reagovat s hydroxidem draselným v methanolu, čímž se získá odpovídající alkohol vzorce XIX.
(v) Alkohol vzorce XIX se převede na methansulfonát působením methansulfonylchloridu v dichlormethanu za přítomnosti triethylaminu. Vzniklý methansulfonát se digeruje dimethylformamidem a nechá reagovat s azidem sodným na odpovídající azid. Vzniklý azid se redukuje působením lithiumaluminiumhydridu na amin vzorce XX:
(vi) Amin vzorce XX se acylační reakcí s acylchloridem za přítomnosti triethylaminu převede na amid vzorce I, kde R představuje atom fluoru.
Postup 13 (reakce a a b) (i) Oxim vzorce XXI, vyrobený při postupu 2, se katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladia na uhlíku v kyselině octové převede na diamin vzorce XXII.
-17CZ 291380 B6 (ii) Diamin vzorce XXII se diacyluje působením dvou ekvivalentů acylchloridu za přítomnosti triethylaminu za vzniku amidu obecného vzorce I, kde Z představuje alkamidoskupinu.
Postup 14 (reakce a až d) (i) Alkohol vzorce IX, vyrobený při postupu 3, se podrobí Swernově oxidaci za vzniku odpovídajícího karboxaldehydu. který se nechá reagovat s methylmagneziumbromidem. Získá se směs diastereomerů. Epimery se chromatograficky oddělí, čímž se získá čistý alkohol vzorce XXIII.
(ii) Alkohol vzorce XXIII se působením ftalimidu, diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu převede na ftalimid vzorce XXIV.
(iii) Ftalimid vzorce XXIV se nechá reagovat s hydrazinem v ethanolu za vzniku aminu vzorce XXV.
(iv) Amin vzorce XXV se acyluje acylchloridem za přítomnosti triethylaminu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde G představuje alkylmethylenskupinu.
Postup 15 (i) Fenol vzorce XIV, vyrobený při postupu 7, se reakcí s hydroxidem sodným převede na sodnou sůl, která se refluxuje s ethylenkarbonátem v toluenu za vzniku amidu obecného vzorce I, kde R5 představuje 2-hydroxyethylskupinu.
Postup 16 (reakce a až c) (i) Alkohol vzorce IX, vyrobený při postupu 3, se nechá reagovat s methansulfonylchloridem za přítomnosti triethylaminu, čímž se získá methansulfonát, který se podrobí následné transformaci za použití kyanidu sodného v dimethylformamidu na nitril vzorce XXVI.
(ii) Nitril vzorce XXVI se redukuje působením lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu za vzniku aminu vzorce XXVII.
(iii) Amin vzorce XXVII se acyluje acylchloridem za přítomnosti triethylaminu, čímž se získá amid obecného vzorce I, kde G představuje ethylenskupinu.
Postup 17 (reakce a až e) (i) Ethylester 3-methoxyskořicové kyseliny, který je dostupný na trhu, se podrobí cyklopropanací působením ylidu odvozeného od izopropyltrifenylfosfoniumjodidu a butyllithia, čímž se získá cyklopropan vzorce XXVI.
(ii) Cyklopropan vzorce XXVI se redukcí lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu převede na alkohol vzorce XXIX.
(iii) Alkohol vzorce XXIX se nechá reagovat s methansulfonylchloridem a triethylaminem v dichlormethanu a vzniklý methansulfonát se následně působením azidu sodného v dimethylformamidu převede na azid vzorce XXX.
-18CZ 291380 B6 (iv) Azid vzorce XXX se reakcí s lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu redukuje na amin vzorce XXXI.
(v) Amin vzorce XXXI se reakcí s acylhalogenidem a triethylaminem acyluje na amid obecného vzorce I, kde R představuje methylskupinu.
Reakční činidla, rozpouštědla a reakční podmínky používané ve výše popsaných preparativních stupních jsou známá odborníkům v oboru organické syntézy. Všechny stupně jsou založeny na konvenčních organických reakcích, které byly v širokém rozsahu publikovány ve vědecké literatuře.
Popsané preparativní metody je možno obměňovat za účelem získání jiných sloučenin spadajících do rozsahu podle vynálezu, které nejsou v tomto popisu specificky uvedeny.
Do rozsahu sloučenin obecného vzorce I spadají také všechny farmaceuticky vhodné solváty. Přednostními solváty jsou přitom hydráty. Do rozsahu vynálezu spadají dále také geometrické izomery a optické izomery, například směsi enantiomerů a individuální enantiomery a diastereomery, které vznikají v důsledku strukturní asymetrie v určitých sloučeninách spadajících do rozsahu tohoto vynálezu. Obvykle se dává přednost trans-cyklopropanovým stereoizomerům. Separace jednotlivých izomerů nebo jejich stereospecifická syntéza se provádějí za použití různých metod, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
Vynález kromě toho zahrnuje také varianty popsaných sloučenin, které jsou značeny izotopy, zvláště pak sloučeniny jodované radioizotopem jodu, tj. sloučeniny, do nichž byl zaveden radioizotop 122I, l23I, 125I nebo 131I. Takové sloučeniny značené radioizotopem jsou užitečné jako specifické látky s vysokou afinitou k receptorů, a může se jich proto používat při vazebných zkouškách na receptor, autoradiografických studiích a jiných biologických zkouškách prováděných in vitro nebo in vivo, sloužících ke zjišťování a farmakologické charakterizaci nových melatonergických činidel.
Další podrobnosti vztahující se k syntéze sloučenin obecného I a meziproduktů vzorce II až XXXI jsou uvedeny v příkladové části tohoto popisu.
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu kreceptorům endogenního hormonu epifyzy, melatoninu, což lze potvrdit vazebnou zkouškou k receptorů a vykazují agonistickou účinnost, což lze potvrdit funkční zkouškou. Biologické testy jsou popsány dále.
Jak již bylo popsáno výše, melatonin se podílí na regulaci různých biologických rytmů a uplatňuje své biologické účinky prostřednictvím interakce se specifickými receptory. Bylo prokázáno, že podávání agonistů melatoninu vykazuje klinickou užitečnost při léčení různých chorob regulovaných aktivitou melatoninu. Tyto choroby zahrnují depresi, poruchy spánku vyvolané časovým posunem při cestování tryskovými letadly nebo prací na směny, glaukom, určité poruchy spojené s reprodukcí, rakovinu, poruchy imunity a neuroendokrinní poruchy.
Systemické podávání a režim dávkování sloučenin obecného vzorce I mohou být podobné jako v případech, kdy je předepisován samotný melatonin. Dávkování a jeho režim je třeba přizpůsobit na základě zdravého profesionálního úsudku, přičemž je třeba vzít v úvahu takové proměnné, jako je věk, tělesná hmotnost, pohlaví a fyzický stav příjemce, cesta podávání a druh léčené choroby. Může se používat orálního, transdermálního, subkutánního, intravenózního, intramuskulámího, rektálního, bukálního, intranasálního a okulámího podávání.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky vhodné pro podávání požadovanou cestou. Přitom se jedna nebo více sloučenin podle vynálezu mísí s farmaceuticky vhodnými množstvími jednoho nebo více konvenčních farmaceutických excipientů. Prostředky obvykle obsahují jeden nebo několik nosičů nebo ředidel. Jako vhodné
-19CZ 291380 B6 nosiče je možno uvést pevné látky, polopevné látky a kapaliny, které jsou mísitelné nebo jinak kompatibilní s účinným činidlem nebo činidly tak, aby byly schopny dopravit účinné látky pacientovi nebo hostiteli.
Jako vhodné nosiče je možno uvést laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol. mannitol, škroby, klovatinu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, vodu, škrobový sirup, methylcelulózu, methyl- a propylhydroxybenzoát, mastek, stearan hořečnatý, minerální oleje apod. Také se může použít směsí těchto látek.
Jako jiné užitečné excipienty je možno uvést mazadla, smáčedla, gelotvomé přísady , emulgátory, konzervační činidla, barvicí činidla, parfémy, látky zvyšující aroma, sušidla apod. Také se může použít směsí těchto látek.
Farmaceutické prostředky budou obvykle obsahovat sloučeninu nebo sloučeniny podle vynálezu v množství od asi 0,10 do asi 10 %, přičemž vhodné množství excipientu nebo excipientů leží v rozmezí od 90 do 99,9 % hmotnostního. Výše uvedená množství jsou pouze ilustrativní.
Úroveň dávkování bude diktována potřebami pacienta a posouzením ošetřujícího lékaře. Pro léčbu poruch spánku, denního rytmu nebo jiných poruch však budou obvy kle přicházet v úvahu dávky v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg/den.
Přestože sloučeniny podle vynálezu přicházejí v úvahu především pro léčbu humánních pacientů, může se jich použít i k léčbě jiných subjektů, tj. zvířat, přednostně savců.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. V těchto příkladech jsou ilustrovány především sloučeniny spadající do rozsahu tohoto vynálezu, způsoby jejich výroby a jejich biologické účinky. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia a hodnoty teplot tání nejsou korigovány. Pod označením „NMR“ se v příkladech uvádějí spektrální charakteristiky protonové nukleární magnetické rezonance, tj. hodnoty chemického posunu (δ) vyjádřené v dílech na milion dílů (ppm), oproti tetramethylsilanu (TMS, jako referenčnímu standardu). Relativní plocha zjištěná pro různé posuny v NMR spektrálních datech odpovídá počtu vodíkových atomů určitého typu v molekule. Povaha signálů, pokud se týče jejich multiplicity, je označena následujícími zkratkami: bs (široký singlet), s (singlet), m (multiplet), d (dublet) a t (triplet). Spektra NMR byla měřena za použití roztoků sloučenin buď v deuterodimethylsulfoxidu (DMSO-dé) nebo deuterochloroformu (CDC13). Infračervené spektrální údaje (IR) obsahují pouze hodnoty absorpčního vlnočtu (cm'1), vykazující identifikační hodnotu pro určité funkční skupiny. Při stanovení infračervených spekter se používá bromidu draselného jako ředidla. Hodnoty elementární analýzy jsou uváděny v procentech hmotnostních.
Jak již bylo uvedeno výše, uvádějí následující příklady podrobné popisy výroby sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů pro jejich syntézu. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že tyto popisy lze různým způsobem modifikovat, jak co do použití materiálů, tak co do použití postupů, a přitom se získají jiné sloučeniny spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Výše uvedený popis včetně příkladů provedení umožňuje odborníkům v tomto oboru provádět vynález v celém jeho rozsahu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 až 139 ilustrují přípravu a vlastnosti sloučenin obecného vzorce I. Příklady 140 až 144 obsahují podobné informace pro sloučeniny obecného vzorce II.
-20CZ 291380 B6
Příklad 1 (postup 1)
Příprava (trans)-N-[[2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-2-methylpropanamidu
Stupeň i (a) (trans)-3-(2-F 1 uor-5-methoxyfeny 1 )-2-propenn itri 1
K suspenzi natriumhydridu (6,90 g, 60% disperze v minerálním oleji, 173 mmol) v tetrahydrofuranu (500 ml) se při 0 °C přikape diethylkyanomethylfosfonát (30,10 g, 170 mmol). Ke vzniklé směsi se poté přikape roztok 2-fluor-5-methoxybenzaldehydu (24,5 g, 159 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Vytvořená suspenze se nechá ohřát na teplotu okolí a po 18 hodinách se kní přidá voda (200 ml). Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Bílý voskovitý pevný zbytek se přečistí destilací v límcovce, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (24.3 g, 86 %) o teplotě tání 56 až 57 °C.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 3,79 (s, 3H), 5,98 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), 6,91 - 6,93 (m, 1H), 6,99 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 16,1 Hz, 1H).
MS (izobutan-DCI) m/e 177.
Analýza pro CioHgNOF:
vypočteno: C 67,79, H 4,55, N 7,91;
nalezeno: C 67,41, H 4,44, N 7,86.
(b) (trans)-2-(2-Fluor-5-methoxyfenyl)cyklopropankarbonitril
K suspenzi natriumhydridu (1,73 g, 72 mmol) v dimethylsulfoxidu (40 ml) se v malých dávkách přidá pevný trimethylsulfoxoniumjodid (15,9 g, 72 mmol). Po dokončení vývoje pěny (40 minut) se ke směsi přikape roztok (trans)-3-(2-fluor-5-methoxyfenyl)-2-propennitrilu (4,26 g, 24 mmol) v dimethylsulfoxidu (10 ml), přičemž se teplota udržuje mezi 35 až 40 °C. Reakční směs se míchá dalších 18 hodin při teplotě místnosti, načež se kní přikape nasycený chlorid amonný (100 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentrují. Červený olejovitý zbyiek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 60 : 40 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (výtěžek 46 %).
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,82-0,88 (m, 2H), 1,65 - 1,75 (m, 1H), 2,55-2,62 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,50 - 6,55 (m, 1H), 6,60 - 6,70 (m, 1H), 6,92 (t, J = 6,5 Hz, 1H).
Stupeň i i (c) (trans)-2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)cyklopropanmethanamin
Suspenze (trans)-2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)cyklopropankarbonitrilu (5,0 g, 26 mmol), oxidu platičitého (200 mg) a chloroformu (10 ml) v ethanolu (65 ml) se 3 hodiny hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku 377,85 kPa. Katalyzátor se oddělí filtrací přes vrstvu celitu a odstraní se rozpouštědla. Vzniklá hydrochloridová sůl se rozdělí mezi dichlormethan a 10% uhličitan draselný. Organická vrstva se oddělí, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě volného aminu (3,8 g, 74 %).
-21 CZ 291380 B6 'HNMR (250 MHz, CDC13): δ 0,79 - 0,82 (m, 1H), 0,90 - 0,95 (m, 1H), 1,49 (brs,2H), 1,70 - 1,76 (m, 1 Η), 1,82 - 1,86 (m, 1H), 2,60 - 2,74 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,35 - 6.42 (m, 1H), 6,50 - 6,62 (m, 1H), 6,85 - 6,90 (m, 1H).
(d) (trans)-N-[[2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-2-methylpropanamid
K magneticky míchanému roztoku (trans)-2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)cyklopropanmethanaminu (600 mg, 3,1 mmol), triethylaminu (909 mg, 9,0 mmol) v suchém dichlormethanu (15 ml) se při 0°C přikape izobutyrylchlorid (352 mg, 3,3 mmol). Výsledná suspenze se poté nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vyjme do ethylacetátu (100 ml) a ethylacetátový roztok se promyje postupně vodou, 5% kyselinou citrónovou, 5% uhličitanem draselným, roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje v rotačním odpařováku. Surový olej se přečistí destilací v límcovce. Výsledná pevná látka se překrystaluje ze směsi diethyletheru a hexanu v poměru 1:1, čímž se získá 380 mg (výtěžek 47 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 93 až 94 °C.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,82 - 0,88 (m, 1H), 0,97 - 1,03 (m, 1H), 1,13 (d, J = 8,1 Hz, 6H), 1,14-1,24 (m, 1H), 1,85 - 1,91 (m, 1H), 2,25 - 2,30 (m, 1H), 2,93 - 3,02 (m, 1H), 3,52 (dt, J = 7,8, 13,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,74 (brs, 1H), 6,41 -6,44 (m, 1H), 6,59-6.64 (m, 1H), 6,91 (t, J = 6,5 Hz, 1H).
IR (NaCl film) 3298,2962,1642,1546,1502,1428 cm’1.
MS (izobutan - DCI) m/e 253.
Analýza pro C15H20NO2F: vypočteno: C 67,90, H 7,60, N 5,28;
nalezeno: C 68,18, H 7,77, N 5,24.
Příklad 2 (postup 2)
Příprava (trans)-N-[[2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu
Stupeň i (a) (b) (trans)-N-methoxy-N-methyl-3-(3-methoxyfenyl)-2-propenamid
Roztok 3-methoxyskořicové kyseliny (75,0 g, 0,42 mol) v thionylchloridu (250 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Převážná část thionylchloridu se poté oddestiluje, zbytek se smísí s dichlormethanem a ze vzniklé směsi se kodestilací odstraní zbývající thionylchlorid. Vzniklý chlorid 3-methoxyskořicové kyseliny je získán v dostatečné čistotě a použije se ho tedy bez dalšího přečištění. K roztoku chloridu 3-methoxyskořicové kyseliny (0,42 mol) v suchém dichlormethanu (500 ml), ochlazenému na 0 °C se přidá pyridin (186 ml, 2,3 mol) a hydrochlorid N,O-dimethylhydroxylaminu (45,17 g, 0,46 mol). Vzniklý roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a zředí dichlormethanem (200 ml). Dichlormethanová směs se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě tmavého oleje (88,43 g, 95 %).
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,25 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,82 - 6,86 (m, 1H), 7,00 (d,J =16,1 Hz, 1H), 7,10 (brs, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,32 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,72 (d,J=16,0 Hz, 1H).
-22CZ 291380 B6 (c) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropankarboxamid
K suspenzi natriumhydridu (16,27 g, 0,68 mol) v dimethylsulfoxidu (375 ml) se po malých dávkách přidá trimethylsulfoxoniumjodid (149,16 g, 0,68 mol). Poté co ustane vývoj pěny (40 minut) se ke směsi přikape roztok (trans)-N-methoxy-N-methyl-3-(3-methoxyfenyl)-2propenamidu (50 g, 0,23 mol) v dimethylsulfoxidu (50 mi), přičemž se teplota udržuje na 35 až 40 °C. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, načež se kní přikape nasycený roztok chloridu amonného (400 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentrují. Červený olejovitý zbytek se přečistí destilací v límcovce (130 °C, 66.65 Pa), čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého vosku (52,47 g, 100 %).
‘HNMR (300 MHz, CDC13): 5 0,82 - 0,88 (m, 1H), 1,20- 1,30 (m, 1H), 1,59- 1,62 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,61 - 6,72 (m, 3H), 7,18 (t, J = 6,0 Hz, 1H).
Stupeň ii (d) (trans)-2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropankarboxaldehyd
K. intenzivně míchané suspenzi Iithiumaluminiumhydridu (7,74 g, 204 mmol) v tetrahydrofuranu (800 ml) se při -45 °C přikape roztok (trans)-N-methoxy-N-methyl-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropankarboxamidu (40 g, 171 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml), přičemž se teplota udržuje pod -40 °C. Po dokončení přídavku se chladicí lázeň odstaví, reakční směs se nechá ohřát na 5 °C, ihned znovu ochladí na —45 °C a opatrně se k ní přikape hydrogensíran sodný (40 g, 300 mmol) ve vodě (120 ml), přičemž se po celou dobu teplota udržuje pod -30 °C. Po dokončení přídavku se chladicí lázeň odstaví a výsledná suspenze se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Vzniklá směs se přefiltruje přes celit a filtrační koláč se promyje etherem. Spojené filtráty se poté promyjí chladnou IN kyselinou chlorovodíkovou, 5% uhličitanem draselným a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují v rotačním odpařováku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (29,9 g, 99 %).
'HNMR (300 MHz, CDC13): 5 1,49- 1,58 (m, 1H), 1,65- 1,73 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 1H), 2,58- 2,67 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,66- 6,78 (m, 3H), 7,21 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 9,32 (d,J = 2,0Hz, 1H).
Stupeň iii (e) (f) (trans)-[2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropanmethanamin
Roztok (trans)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropankarboxaldehydu (31,0g, 176 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (38,57 g, 555 mmol), ethanolu (200 ml), vody (120 ml) a 10N hydroxidu sodného (55 ml, 555 mmol) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku (v parní lázni). Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (1 litr). Vodná směs se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje v rotačním odpařováku. Získá se 30,98 g (92 %) oximu, kterého se použije přímo v dalším stupni. Oxim (30,98 g, 162 mmol) se digeruje tetrahydrofuranem (50 ml) a přidá k suspenzi Iithiumaluminiumhydridu (9,2 g, 242 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml), ochlazené na -45 °C, přičemž se teplota udržuje pod 40 °C. Poté se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá 4 hodiny, znovu ochladí na -45 °C a opatrně se k ní přikape hydrogensíran sodný (55 g, 404 mmol) ve vodě (200 ml). Chladicí lázeň se odstaví a získaná suspenze se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Výsledná pasta se přefiltruje přes celit a filtrační koláč se promyje diethyletherem. Spojené filtráty se extrahují IN kyselinou chlorovodíkovou, kyselé extrakty se
-23 CZ 291380 B6 zalkalizují 50% hydroxidem sodným a extrahují dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (17,62 g, 56 %, ve dvou stupních).
‘HNMR (300 MHz, CDCI3: δ 0,80 - 0,95 (m, 1H), 1,31 - 1,35 (m, 1H), 1,70- 1,79 (m, 1H), 2,28 (br s, 2H), 2,70 - 2,74 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,60 - 6,71 (m, 3H), 7,17 (t, J = 6,4 Hz, 1H).
Stupen iv (g) (trans)-N-[[2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid
K magneticky míchanému roztoku (trans)-[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanmethanaminu (1,02 g, 5,8 mmol) a triethylaminu (1,60 ml, 11,5 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) se při 0 °C přikape butyrylchlorid (0,69 g, 6,4 mmol). Vzniklá suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti a 4 hodiny míchá. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se digeruje ethylacetátem (100 ml), promyje postupně vodou, 5% kyselinou citrónovou a 5% uhličitanem draselným, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje v rotačním odpařováku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 40% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 1,01 g (71%) sloučeniny uvedené v nadpisu.
'HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,85-0,95 (m, 5H), 1,22 - 1,31 (m, 1H), 1,62 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,73- 1,77 (m, 1H), 2,13 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,15 - 3,36 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,59 (s, 1H), 6,55 - 6,69 (m, 3h), 7,15 (t, J = 6,5 Hz, 1H).
IR (NaCl film) 3302,2862,1732, 1644, 1464 cm’1.
MS (izobutan - DC1) m/e 247.
Analýza pro C15HG21NO2:
vypočteno: C 72,84, H 8,56, N 5,66;
nalezeno: C 72,71, H 8,50, N 5,62.
Příklad 3 (postup 3)
3a. Příprava (+)-trans-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu
Stupeň i (a) (+)-(trans)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanmethanol
K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,65 g, 17,1 mmol) v tetrahydrofuranu (45 ml) se při -45 °C přikape roztok (2'S)-N-(lS,2S)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropankarbonyl]boman-10',2'-sultamu (3,36 g, 8,6 mmol), vyrobeného způsobem popsaným v Vallgrda, J.; Appelberg, U.; Csoregh, I.; a Hacksell, U. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, str. 461 až 470, 1994), v tetrahydrofuranu (20 ml). Poté se odstaví chladicí lázeň a reakční směs se nechá ohřát na tepotu místnosti, ihned znovu ochladí na -45 °C a opatrně se k ní přidá hydrogensíran sodný (3,9 g, 29 mmol) ve vodě (15 ml) a teplota se nechá vzrůst na -5 °C. Vzniklá pasta se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a přefiltruje přes celit. Filtrační koláč se promyje diethyletherem. Spojené filtráty se promyjí chladnou (0 °C) IN kyselinou chlorovodíkovou, 5% uhličitanem draselným a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselný a zkoncentrují. Surový voskovitý produkt se trituruje s hexanem, filtrací se odstraní vysrážené pomocné chirální činidlo a filtrát se
-24CZ 291380 B6 následně zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (1,33 g, 87%).
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,90 - 1,00 (m, 2H), 1,21 - 1,25 (m, 1H), 1,25 - 1,59 (br s, 1H), 1,78 - 1,85 (m, 1H), 3,06 (dd. J = 5.0, <1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,60 - 6,72 (m, 3H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H).
[oc]D 20 55,5° (c = 1,CH2C12).
Stupeň ii (b)(c) (+)-(trans)-l-(Azidomethyl)-2-(3-methoxyfenyl)-cykIopropan
K roztoku (+)-(trans)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanmethanolu (1,33 g, 7,5 mmol) a triethylaminu (1,57 ml, 11,3 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se při 0 °C přikape methansulfonylchlorid (950 mg, 8,3 mmol). Po dokončení přídavku se ledová lázeň odstaví a reakční směs se míchá dalších 30 minut. Vzniklý roztok se smísí s dichlormethanem (100 ml), dichlormethanová směs se promyje vodou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje v rotačním odpařováku. Získá se 1,78 g surového oleje. Methansulfonát se vyjme do dimethylformamidu (25 ml) a výsledný roztok se smísí s azidem sodným (980 mg, 15 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se vyjme do diethyletheru, organický roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a v rotačním odpařováku se odstraní rozpouštědla. Získá se 1,11 g (73 %, ve dvou stupních) čirého oleje.
'HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,85-0,92 (m, 2H), 1,41-1,45 (m, 1H), 1,80- 1,83 (m, 1H), 3,25 - 3,38 (m, 1H), 3,48-3,58 (m. 1H), 3,83 (s, 3H), 6,70-6,78 (m, 3H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
(d) (+)-(trans)-2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropanmethanamin
K míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (455 mg, 12 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při -30 °C přidá roztok (+)-(trans)-l-(azidomethyl)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanu (1,11 g, 5,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), přičemž se po celou dobu udržuje teplota pod -30 °C. Po dokončení přídavku se suspenze nechá zahřát na teplotu místnosti a 4 hodiny míchá. Reakční směs se ochladí na -45 °C a opatrně se k ní přikape roztok hydrogensíranu draselného (2,6 g) ve vodě (20 ml). Výsledná suspenze se míchá 30 minut při teplotě místnosti a přefiltruje přes celit. Filtrační koláč se dobře promyje diethyletherem, filtráty se spojí a extrahují IN kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé vrstvy se zalkalizují 30% hydroxidem sodným. Alkalický roztok se extrahuje dichlormethanem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje. Získá se 400 mg (41 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě čirého oleje.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ0,85- 0,95 (m, 2H), 1,24-1,31 (m, 1H), 1,72 - 1,79 (m, 1H), 2,10 - 2,40 (br s, 2H), 2,70 - 2,74 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,60 - 6,72 (m, 3H), 7,1 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
Stupeň iii (e) (+)-(trans)-N-[[2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid
K magneticky míchanému roztoku (+)-(trans}-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanmethanaminu (400 mg, 2,3 mmol) a triethylaminu (1,1 ml, 7,9 mmol) v suchém dichlormethanu (15 ml) se při 0 °C přikape butyrylchlorid (269 mg, 2,5 mmol). Vzniklá suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Rozpouštědla se odstraní, zbytek se digeruje ethylacetátem (100 ml)
-25CZ 291380 B6 a promyje postupně vodou, 5% kyselinou citrónovou, 5% uhličitanem draselným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje v rotačním odpařováku. Surový’ produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 1% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 310 mg (56 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě Čirého oleje.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,86 - 0,95 (m, 5H), 1,22-1,31 (m, 1H), 1,54- 1,83 (m, 3H), 2,08 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,16 - 3.36 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,59 (br s, 1H), 6,55 - 6,76 (m, 3H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
IR (NaCl film) 3296, 2962, 1644, 1604, 1550 1494 cm’1.
MS (izobutan - DCI) m/e 247.
[a]D 20 = +57,2°(c= 1,CH2CI2).
Analýza pro C15H2|NO2.0,15 H2O: vypočteno: C 72,05, H 8,59, N 5,60;
nalezeno: C Ί1,97, H 8,59, N 5,60.
3b. (-)-trans-N-[[2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným výše z (2'R)-N-(lR,2R)-2-(3methoxyfenyl)cyklopropankarbonyl]boman-10',2'-sultamu, vyrobeného způsobem popsaným v Vallgrda, J.; Appelberg, U.; Csoregh, I.; a Hacksell, U. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, str. 461 až 470, 1994).
‘HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,86-0,95 (m, 5H), 1,22 - 1,31 (m, 1H), 1,54- 1,83 (m, 3H), 2,08 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 3,16 - 3,36 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,59 (br s, 1H), 6,55 - 6,76 (m, 3H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
IR (NaCl film): 3294, 2962, 1644, 1604, 1550, 1493 cm'1.
MS (izobutan - DCI) m/e 247.
Příklad 4 (postup 4)
4a. Příprava (trans)-N-[[2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu
K míchanému roztoku (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu (120 mg, 0,49 mmol) a octanu thallitého (522 mg, 1,5 mmol) v tetrachlormethanu (10 ml) se přidá roztok jodu (139 mg, 0,55 mmol) v tetrachlormethanu (20 ml). Výsledná suspenze se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a přefiltruje přes skleněnou fritu se středí velikostí pórů. Filtrát se promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje v rotačním odpařováku. Získá se 150 mg oranžového oleje, který se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 40% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 108 mg (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 84 až 86 °C.
‘HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,87 - 1,01 (m, 5H), 1,07 - 1,23 (m, 1H), 1,59-1,71 (m, 2H), 1,84-1,90 (m, 1H), 2,16 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,16 -3,25 (m, 1H), 3,46 -3,53 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 5,83 (br s, 1H), 6,45 - 6,50 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
IR (NaCl film) 3304, 2962, 1636, 1556, 1444, 1416 cm’'.
-26CZ 291380 B6
MS (izobutan - DCI) m/e 373.
Analýza pro C15H20NO2I: vypočteno: C 48,27, H 5,40, N 3,75;
nalezeno: C 48,24, H 5,41, N 3,53.
4b. Příprava (trans)-N-[[2-(2-jod-5-fluorfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu
K míchanému roztoku (trans)-N-[[2-(3-fluorfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu (1,0 g, 4,3 mmol), octanu thallitého (2,5 g, 6,5 mmol) a trifluoroctové kyseliny (15 ml) v acetonitrilu (15 ml) se přidá roztok jodidu sodného (705 mg, 4,7 mmol) ve vodě (2 ml). Výsledná suspenze se 12 hodin zahřívá na 55 °C, ochladí na teplotu okolí a přefiltruje přes skleněnou fritu se střední velikostí pórů. Filtrát se promyje nasyceným thiosíranem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje v rotačním odpařováku. Získá se 1,26 g oranžového oleje, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 35% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 371 mg (25 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 66 až 68 °C.
‘HNMR (300 MHz, CDC13):ÓO,91 -0,99 (m, 5H), 1,00 - 1,15 (m, 1H), 1,70 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1.89-1,9 (m, 1H), 2,17 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 3,28 - 3,32 (m, 1H), 3,43 - 3,50 (m, 1H), 5,67 (br s, 1H), 6,59 - 6,67 (m, 2H), 7,71 - 7,76 (m, 1H).
IR (NaCl film) 3417, 3294,2962, 1638, 1554, 1448, 1412 cm-1.
MS (ESI) m/e 361.
Analýza pro C14H17NOFI: vypočteno: C 46,55, H 4,74, N 3,88;
nalezeno: C 46,57, H 4,68, N 3,85.
Příklad 5 (postup 5)
Příprava (trans)-N-[[2-(2,4-dibrom-5-methoxyfenyl)-cyklopropyl]methyl]butanamidu
K míchanému roztoku N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu (190 mg, 0,77 mmol) a octanu thallitého (881 mg, 2,3 mmol) v tetrachlormethanu (20 ml) se při 0 °C přikape roztok bromu (238 mg, 1,5 mmol) v tetrachlormethanu (10 ml). Po dokončení přídavku se suspenze přefiltruje přes skleněnou fritu se střední velikostí pórů, filtrát se promyje nasyceným thiosíranem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje. Čirý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 35% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 185 mg (62 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 114 až 115 °C.
‘HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,90 - 1,02 (m, 5H), 1,04 - 1,16 (m, 1H), 1,60 - 1,69 (m, 2H), 1,89-1,93 (m, 1H), 2,16 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 3,04 - 3,16 (m, 1H), 3,49 -3,54 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,77 (br s, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,66 (s, 1H)
IR (NaCl film) 3290,2960, 1632,1550, 144,1442 cm-1.
MS m/e 405.
Analýza pro C^H^NChB^: vypočteno: C 44,47, H 4,73, N 3,46;
nalezeno: C 44,59, H 4,65, N 3,16.
-27CZ 291380 B6
Příklad 6 (postup 6)
Příprava (trans)-N-[[2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-N-(fenylmethyl)butanamidu
Magneticky míchaný roztok (trans)-N-[2-[(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu (1,0 g, 4,0 mmol) a natriumhydridu (105 mg, 4,4 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se smísí s benzylbromidem (750 mg, 4,4 mmol). Výsledná suspenze se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí diethyletherem (100 ml) a zředěná směs se rozloží vodou (100 ml). Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje. Surový olej se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 45% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 580 mg (43 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě čirého oleje.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,78 - 0,98 (m, 4H), 1,17 - 1,33 (m, 1H), 1,60 - 1,79 (m, 4H), 2,27-2,44 (m, 2H), 3,17-3,33 (m, 1H), 3,51 - 3,61 (m, 1H), 3,77 (brs, 3H), 4,46-4,82 (m, 2H), 6,50 - 6,72 (m, 3H), 7,10 - 7,34 (m, 6H)
IR (NaCl film) 2962, 1644, 1604, 1454, 1210 cm’1.
MS (izobutan-DCI) m/e 337.
Analýza pro C22H27NO2.0,lH2O: vypočteno: C 77,88, H 8,08, N 4,13;
nalezeno: C 77,87, H 8,12, N 3,89.
Příklad 7 (postup 7)
Příprava (trans)-N-[[2-[3-(2-propenyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamidu
Stupeň i (a). (trans)-N-[[2-(3-Hydroxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid
K míchanému roztoku (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu (3,50 g, 14,2 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se při -78 °C přikape bromid boritý (28,4 ml, IN v dichlormethanu, 28,4 mmol). Po dokončení přídavku se chladicí lázeň odstaví a v míchání se pokračuje 18 hodin. Výsledný roztok se nalije na směs ledu a vody (100 ml) a vodná směs se extrahuje 2,5N hydroxidem sodným. Bázické extrakty se spojí, promyjí dichlormethanem a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý roztok se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 2,49 g (75 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
'HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,72 - 0,84 (m, 5H), 1,09-1,15 (m, 1H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,63 -1,69 (m, 1H), 2,02 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,99 -3,11 (m, 2H), 6,39 - 6,50 (m, 3H), 6,98 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H)
IR (NaCl film) 3300,2964,1642, 1585, 1542, 1466 cm-'.
MS (izobutan - DCI) m/e 233.
Analýza pro Ci4H19NO2.0,1H2O: vypočteno: C 71,52, H 8,23, N 5,96;
nalezeno: C 71,53, H 8,32, N 5,92.
-28CZ 291380 B6
Stupeň ii (b). (trans)-N-[[(2-Propen-l-yloxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid
K. intenzivně míchanému roztoku (trans)-N-[[2-(3-hydroxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu (0,8 g, 3,4 mmol) a hydroxidu draselného (210 mg, 3,74 mmol) v ethanolu (15 ml) se přidá allyljodid (622 mg, 3,7 mmol) a vzniklá směs se míchá 18 hodin. Výsledná suspenze se zředí diethyletherem (100 ml) a promyje vodou, 2N roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 40% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 320 mg (34 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,70 - 0,94 (m, 5H), 1,12- l,32(m, 1H), 1,58- 1,84 (m, 3H),
2,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,15 - 3,36 (m, 2H), 4,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,40 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 5,56 (brs, 1H), 5,96 -6,07 (m, 1H), 6,57 - 6,70 (m, 3H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H)
IR (NaCl film) 3296, 2962, 1644, 1607, 1548, 1494 cm’1.
MS m/e 273.
Analýza pro Ci7H23N02.0,20 (H2O): vypočteno: C 73,72, H 8,52, N 5,06;
nalezeno: C 73,77, H 8,63, N 5,00.
Příklad 8 (postup 8)
Příprava (trans)-N-[[2-[3-(methylethoxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamidu
K. rychle míchanému roztoku (trans)-N-[[2-(3-hydroxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu (390 mg, 1,7 mmol), trifenylfosfínu (498 mg, 1,9 mmol) a izopropylalkoholu (150 mg, 2,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při 0 °C v jedné dávce přidá diethylazodikarboxylát (331 mg, 1,9 mmol). Po dvouhodinovém míchání se suspenze zředí diethyletherem (100 ml) a promyje vodou, 2N hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje. Surový voskovitý produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 35% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 144 mg (31 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
‘HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,85 - 0,94 (m, 5H), 1,22 - 1,24 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,58 - 1,68 (m, 2H), 1,70- 1,77 (m, 1H), 2,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14-3,36 (m, 2H), 4,44 - 4,54 (m, 1H), 5,81 (br s, 1H), 6,53 - 6,67 (m, 3H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H).
IR (NaCl film) 3294, 2974, 1644, 1610, 1550, 1492 cm“'.
MS m/e 275.
Analýza pro C]7H25NO2:
vypočteno: C 74,14, H 9,15, N 5,09;
nalezeno: C 73,77, H 8,99, N 4,82.
-29CZ 291380 B6
Příklad 9 (postup 9)
9a. Příprava (-)-(trans)-N-[[2-(5-methoxy-2-fenylethinyl)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamidu (a) (~Mtrans)-N-[[2-(5-methoxy-2-fenylethinyl)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid
Míchaná suspenze (trans)-N-[[2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu (400 mg, 1,1 mmol), fenylacetylenu (133 mg, 1,3 mmol) a tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) (63 mg, 0,05 mmol) v triethylaminu (10 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a zředí diethyletherem (100 ml). Zředěná směs se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 400 mg červeného oleje, který se chromatografuje na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 220 mg bílé pevné látky (58 %) o teplotě tání 107 až 108 °C.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 - 0,89 (m, 1H), 1,14 - 1,16 (m, 2H), 1,40-1,56 (m, 2H), 1,78- 1,93 (m, 2H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,80 - 2,99 (m, 1H), 3,74-3,83 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,84 (br s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,16-7,61 (m, 6H).
IR (NaCl film) 3310, 2960, 2214, 1638, 1544, 1502, 1428 cm’1.
MS (ESI) m/e 347.
Analýza pro C23H25NO2:
vypočteno: C 79,5 Ϊ, H 7,25, N 4,03;
nalezeno: C 69,28, H 7,21, N 3,78.
9b. Příprava (-)-(trans)-N-[[2-(5-methoxy-2-fenylethyl)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamidu (b) (-)-(trans)-N-[[2-(5-methoxy-2-fenylethyl)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid
Suspenze (-)-(trans)-N-[[2-(5-methoxy-2-fenylethinyl)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamidu (100 mg, 0,28 mmol), 10% palladia na uhlíku (50 mg) v ethanolu (25 ml) se 18 hodin třepe v Parrově zařízení za tlaku vodíku 343,5 kPa. Výsledná suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 100 mg (100 %) čirého oleje.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,90- 0,94 (m, 5H), 1,25 - 1,30 (m, 1H), 1,60- 1,66 (m, 1H), 1,71-1,79 (m, 2H), 2,05 - 2,15 (m, 2H), 2,88 - 2,98 (m, 4H), 3,20 - 3,35 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,57 (br s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,66 - 6,68 (m, 1H), 7,05 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,17 - 7,32 (m, 5H).
IR (NaCl film) 3294, 2960, 1644, 1548, 1498, 1454 cm1.
MS (ESI) m/e 351.
Analýza pro C23H29NO2.0,25 H2O: vypočteno: C 77,60, H 8,41, N 3,58;
nalezeno: C 77,48, H 8,41, N 3,58.
Příklad 10 (postup 10)
Příprava (-)-(trans)-N-[[2-(2-kyano-5-methoxyfenyl]cyklopropyl]methyl]butanamidu
-30CZ 291380 B6
Do lOOml baňky s okrouhlým dnem opatřené zpětným chladičem vybaveným sušicí rourkou s chloridem vápenatým se umístí (trans)-N-[[2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid (220 mg, 0,6 mmol), práškový kyanid měďný (106 mg, 1,2 mmol) a bezvodý pyridin (2 ml). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá na 185 °C, rozloží přídavkem 50% vodného roztoku amoniaku (30 ml) a extrahuje toluenem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 310 mg surového oleje, který se dále přečistí chromatografií na silikagelu za použití 45% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 120 mg (74 %) čirého oleje.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,93 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 0,96 - 0,99 (m, 1H), 1,10 - 1,16 (m, 1H),
1,20 -1,28 (m, 1H), 1,64-1,71 (m, 2H), 2,03- 2,10 (m, 1H), 2,20 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 2,27-2,79 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,85 - 3,92 (m, 1H), 6,27 (brs, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
IR(NaCl film) 3300, 2964, 2218, 1646, 1606, 1564 cm-1.
MS (ESI) m/e 272.
Analýza pro C16H2oN202.0,25 H2O: vypočteno: C 69,41, H 7,46, N 10,12;
nalezeno: C 69,41, H 7,46, N 10,100.
Příklad 11 (postup 11)
Příprava (-)-(trans)-N-[[2-(2-fenyl-5-methoxyfenyl]cyklopropyl]methyl]butanamidu
K míchané suspenzi (trans)-N-[[2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu (210 mg, 0,56 mmol), hydroxidu barnatého (265 mg, 0,84 mmol) a vody (1 ml) v DME (6 ml) se v jedné dávce přidá směs tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0) (12 mg, 0,01 mmol) a fenylboronové kyseliny (75 mg, 0,62 mmol). Výsledná směs se poté 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zředí toluenem. Zředěná směs se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Červený voskovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 35% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 145 mg (85 %) čirého oleje.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,69 - 0,76 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 - 0,89 (m, 1H), 1,01 -1,08 (m, 1H), 1,51- 1,64 (m, 2H), 1,79 - 1,86 (m, 1H), 2,01 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,78 -2,86 (m, 1H), 3,21 - 3,30 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,04 (brs, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,43 (m, 5H).
IR (NaCl film) 3296, 2962,1644, 1610,1550, 1482 cm’1.
MS (ESI) m/e 323.
Analýza pro C2iH25NO2.0,5H2O: vypočteno: C 75,87, H 7,88, N 4,21;
nalezeno: C 75,97, H 7,86, N 4,15.
Příklad 12 (postup 12)
Příprava (±)-(trans)-[2,2-difluor-3-(3-methoxyfenyl)cyklopropylmethyl]butanamidu
-31 CZ 291380 B6
Stupeň i (a) (±)-(trans)-3-(3-methoxyfenyl)prop-2-en-l-ol
Roztok 3-methoxyskořicové kyseliny (50,24 g, 281 mmol) ve 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá k magneticky míchané suspenzi tetrahydroboritanu sodného (12,80 g, 338 mmol) v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklá suspenze se míchá, dokud neustane vývoj plynu, ochladí na 0 °C a během 1 hodiny se k ní přidá roztok jodu (35,77 g, 141 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (500 ml). Výsledná suspenze se míchá 3 hodiny a po kapkách smísí s 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Získaná suspenze se extrahuje diethyletherem (3 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 3N hydroxidem sodným (3 x 500 ml) a roztokem chloridu sodného (500 ml), vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se předestiluje v límcovce (66,65 Pa). Získá se produkt ve formě čiré kapaliny (23,12 g, 50 %).
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,82 (s, 3H), 4,34 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,73 (dt, J = 15, 6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8, J = 1 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 1Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H). 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H).
Stupeň i i (b) (±)-(trans)-3-{3-methoxyfenyl)allylester octové kyseliny
Magneticky míchaný roztok (±)-(trans)-3-(3-methoxyfenyl)prop-2-en-l-olu (22,35 g, 136 mmol) v bezvodém pyridinu (115 ml) se při 0 °C po kapkách smísí s acetanhydridem (16,0 ml, 170 mmol). Po dokončení přídavku se chladicí lázeň odstaví. Reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá 24 hodin a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se digeruje diethyletherem (300 ml), promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 300 ml), 5% hydrogenuhličitanem sodným (200 ml), vodou (200 ml) a roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Čirý kapalný zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití 5% diethyletheru v hexanu jako elučního činidla a destilaci v límcovce (66,65 Pa). Získá se produkt ve formě čiré kapaliny (16,95 g, 60 %).
‘HNMR (300 MHz, CDC13): δ 2,11 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,73 (d, J= 6 Hz, 2H), 6,28 (dt, J = 15, 6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (t, J = I Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1H).
Stupeň iii (c) (±)-(trans)-2,2-Difluor-3-(3-methoxyfenyl)cyklopropylester octové kyseliny
Roztok (±)-(trans)-3-(3-methoxyfenyl)allylesteru octové kyseliny (1,63 g, 7,90 mmol) v bezvodém diglyme se zahřeje ke zpětnému toku a potom se k němu během 1 hodiny přikape roztok chlordifluoroctanu sodného (9,02 g, 59,2 mmol) v bezvodém diglyme (25 ml). Výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti a nalije na 200 ml ledu. Vodná suspenze se extrahuje diethyletherem (4 x 200 ml) a spojené organické extrakty se promyjí vodou (3 x 400 ml) a roztokem chloridu sodného (400 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se předestiluje v límcovce v (66,65 Pa). Získá se 1,59 g (79 %) produktu ve formě čirého oleje.
'HNMR (300 MHz, CDC13):6 2,1O (s, 3H), 2,24 (ddt, J = 15, 7,5, 7 Hz, 1H), 2,63 (dd, J= 15, 7,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,19- 4,25 (m, 1H), 4,31 - 4,37 (m, 1H), 6,74- 6,83 (m,3H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H).
-32CZ 291380 B6
Stupeň iv (d) (±)-(trans)-[2,2-difluor-3-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methanol
Magnetický míchaný roztok hydroxidu draselného (2,39 g, 42,6 mmol) ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 3 : 1 (88 ml) se smísí s (±)-(trans)-2,2-difluor-3-(3-methoxyfenyl)cyklopropylmethylesterem octové kyseliny (4,16 g, 16,2 mmol). Výsledný roztok se 2 hodiny míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se digeruje diethyletherem (200 ml) a vodou (200 ml). Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se dále extrahuje diethyletherem (2 x 200 ml). Organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml), vodou (300 ml) a roztokem chloridu sodného (300 ml), vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 3,42 g (99 %) čirého oleje, kterého se použije bez dalšího přečištění.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 1,60 (brs, 1H), 2,15 - 2,36 (m, 1H), 2,60 (ddd, J= 15, 7,5, 1,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,83-3,98 (m, 2H), 6,77 (t, J = 1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H).
Stupeň v (e)(f)(g) (±)-(trans)-[2,2-difluor-3-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methanamin
K magneticky míchanému roztoku alkoholu (3,27 g, 15,3 mmol), triethylaminu (3,14 g, 31,0 mmol) a dichlormethanu (50 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku po kapkách během 15 minut přidá methansulfonylchlorid (2,8 g, 24,4 mmol). Vzniklý roztok se 30 minut míchá a zředí dichlormethanem (200 ml). Zředěný roztok se promyje postupně vodou (200 ml) a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml), vysuší uhličitanem draselným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku při 5 °C. Zbytek se digeruje bezvodým dimethylformamidem (50 ml) a extrakt se smísí s azidem sodným (1,96 g, 30,1 mmol). Výsledná směs se 14 hodin míchá a získaný roztok se nalije do vody (500 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (4 x 250 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (4 x 500 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 300 ml), vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku (pozor!). Čirý olejovitý zbytek se digeruje bezvodým diethyletherem (40 ml) a extrakt se při -30 °C přikape k magneticky míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (1,16 g, 30,6 mmol) v bezvodém diethyletheru (60 ml). Výsledná suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti, 3 hodiny míchá, opět ochladí na -30 °C a přikape se k ní roztok hydrogensíranu draselného (2,6 g, 19 mmol) ve vodě (20 ml). Vzniklá suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá 1 hodinu a přefiltruje přes celit za použití diethyletheru (400 ml) jako elučního činidla. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml). Spojené vodné extrakty se zalkalizují 50% hydroxidem sodným a extrahují dichlormethanem (3 x 150 ml). Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší uhličitanem draselným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,23 g (38 %) čirého oleje.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 1,42 (brs,2H), 1,97- 2,08 (m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 2,91 - 3,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,76 (t, J = 1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8, 1Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H).
Stupeň v i (h) (±)-(trans)-[2,2-Difluor-3-(3-methoxyfenyl)cyklopropylmethyl]butanamid
-33 CZ 291380 B6
K magneticky míchanému roztoku (±)-(trans)-[2,2-difluor-3-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methanaminu (672 mg, 3,16 mmol) a triethylaminu (1,5 ml) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) se přikape roztok butyrylchloridu (370 mg, 3,47 mmol) v bezvodém dichlormethanu (3 ml). Vzniklý roztok se 48 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se digeruje dichlormethanem (100 ml) a organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), IN hydroxidem sodným (100 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší uhličitanem draselným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě čirého oleje, který během stání ztuhne na voskovitou pevnou látku.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,64 (sextet, J = 7,4 Hz, 2H), 2,09 - 2,21 (m, 1H), 2,16 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,51 (dd, J= 13,8, 7,4 Hz, 1H), 3,19-3,22 (m, 1H), 3,76 (s, 3), 3,77 - 3,85 (m, 1H), 5,90 (br s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,20 (t, J = 8 Hz, 1H).
IR (NaCl Film) 3302, 2960, 2644, 1552, 1288, 1266, 1250, 1160 cm-1.
MS (izobutan - DCI) m/e 282 (M-H~).
Analýza pro C15H19NO2F2: vypočteno: C 63,59, H 6,76, N 4,94;
nalezeno: C 63,59, H 6,83, N 4,85.
Příklad 13 (postup 13
Příprava (trans)-N-[[2-(2-butyrylamino-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu
Stupeň i (a) (trans)-N-[[2-(2-Amino-5-methoxyfenyl)cyklopropan]methyl]amin
Do Parrovy nádoby se předloží suspenze (trans)-2-(2-nitro-5-methoxyfenyl)cyklopropankarboxaldehydroximu (1,0 g, 4,2 mmol), 10% palladia na uhlíku (100 mg) a kyseliny octové (25 ml) a vzniklá směs se 18 hodin třepe za tlaku vodíku 343,5 kPa. Získaná látka se přefiltruje přes celit, digeruje vodou (300 ml) a vodná vrstva se zalkalizuje 10N hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje dichlormethanem, extrakty se spojí, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 800 mg (100 %) červeného oleje.
‘HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,78 - 0,85 (m, 1H), 1,34 - 1,39 (m, 1H), 1,59 - 1,69 (m, 1H), 1,77 - 1,83 (m, 1H), 1,88 (br s, 2H), 3,10-3,38 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 6,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,50 - 6,59 (m, 1H), 6,61 (br s, 2H), 6,78 - 6,97 (m, 1H).
Stupeň ii (b) (trans)-N-[[2-(2-Butyrylamino-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid
K magneticky míchanému roztoku (trans)-N-[[2-(2-amino-5-methoxyfenyl)cyklopropan]methyljaminu (400 mg, 2,2 mmol) a triethylaminu (0,86 ml, 6,6 mmol) v suchém dichlormethanu (15 ml) se při 0 °C přikape butyrylchlorid (256 mg, 2,4 mmol). Výsledná suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti, 18 hodin míchá a zkoncentruje v rotačním odpařováku. Surový produkt se poté přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 250 mg (44 %) čirého oleje.
-34CZ 291380 B6 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,75 - 1,04 (m, 8H), 1,50 - 1,76 (m, 5H), 2,10 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,68 -2,78 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,72 - 3,78 (m, 2H), 6,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,36 (br s, 1H), 6,63 (dd, J = 7,8, 2,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (brs, 1H).
IR (NaCl Film) 3290, 961, 1647, 1534, 1425 cm1.
MS (ESI) m/e 332.
Analýza pro C^HzeNzC^ . 0,4 HiO: vypočteno: C 67,19, H 8,54, N 8,24;
nalezeno: C 67,58, H 8,19, N Ί,ΊΊ.
Příklad 14 (postup 14)
Příprava (-)-(trans)-N-[l-[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]ethyl]butanamidu (izomerů A)
Stupeň i (a) (-)-(trans)-l-[2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropyl]ethanol (izomer A) a (-)-(trans)-l-[2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropyl]ethanol (izomer B)
Dimethylsulfoxid (3,98 ml, 56 mmol) se při -78 °C přikape k roztoku oxalylchloridu (2M v dichlormethanu, 19,5 ml, 39 mmol) v methylenchloridu (20 ml), K vzniklé směsi se přikape roztok (-)-(trans)-[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methanolu (5,0 g, 28 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Výsledný roztok se 30 minut míchá a pomalu se k němu přidá triethylamin (16,2 ml, 112 mmol). Vzniklá suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti, 30 minut míchá a zředí dichlormethanem (100 ml). Zředěná suspenze se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 5,8 g aldehydu, kterého se použije bez dalšího přečištění. Získaný aldehyd se digeruje tetrahydrofuranem (10 mi) a extrakt se při 0 °C přikape k roztoku methylmagneziumbromidu (3M v diethyletheru, 23,3 ml, 70 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Reakční roztok se míchá 2 hodiny při 0 °C, načež se k němu přidá 2N chlorovodík (20 ml) v ethylacetátu (250 ml). Poté se suspenze promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 5,5 g surového oleje, který se přečistí chromatografii na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získají se dva diastereomery, izomer A (1,66 g, 1. pás) a izomer B (1,64 g, 2. pás).
(izomer A):
Rf = 0,45 (25% ethylacetát v hexanech).
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,85-0,94 (m, 2H), 1,19 - 1,27 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,83 -2,02 (m, 1H), 3,32 - 3,38 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,60- 6,73 (m, 3H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
Md20 ~ -49,0° (c = 1, dichlormethan).
(izomer B):
Rf = 0,40 (25% ethylacetát v hexanech).
-35CZ 291380 B6 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,93 - 1,00 (m, 2H), 1,21-1,29 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6.3 Hz. 3H), 1,75 - 1,78 (m, 1H), 3,33 - 3,38 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,59- 6,69 (m. 3H). 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
(a) o20 - -55,3° (c = 1, dichlormethan).
Stupeň ii (b) (-)-(trans)-2-[l-[2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropyl]ethyl]izoindol-l,3-dion (izomer A)
Diethylazodikarboxylát (1,79 g, 10,3 mmol) se při 0°C přikape k míchanému roztoku (-)-(trans)-l-[2-(3-methoxyfenyl)cyk!opropyl]ethanolu (izomerů A) (1,66 g, 8,6 mmol), trifenylfosfinu (2,69 g, 10,3 mmol) a ftalimidu (1,52 g, 10,3 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se digeruje ethylacetátem (150 ml) a extrakt se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou, IN hydroxidem sodným a IN roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,6 g (94 %) produktu ve formě voskovité bílé pevné látky.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,80-0,92 (m, 2H), 1,48- 1,60 (m, 4H), 1,81 - 1,88 (m, 1H), 1,91 - 2,00 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,58 - 6,70 (m, 3H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24-7,80 (m, 4H).
Stupeň iii (c) (-)-(trans)-l-[2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropyl]ethylamin (izomer A)
Roztok (-)-(trans)-2-[ l-[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]ethyl]izoindol-l ,3-dionu (izomerů A) (2,6 g, 8,1 mmol) a hydrazinu (827 mg, 25,8 mmol) v ethanolu (75 ml) se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá bílá pasta se zředí ethanolem (100 ml) a ethanolická směs se smísí s 10N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a míchá 1 hodinu. Získaný roztok se smísí s ethylacetátem (200 ml) a ethylacetátová směs se extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé extrakty se spojí, promyjí diethyletherem, zalkalizují 1 ON hydroxidem sodným a extrahují dichlormethanem. Organické vrstvy se vysuší uhličitanem draselným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,1 g surového oleje, který se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu. Získá se čirý olej (600 mg, 40 %).
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,85 - 0,98 (m, 2H), 1,10 - 1,20 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,70 - 1,79 (m, 1H), 2,30 (br s, 2H), 2,48 - 2,52 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,58 - 6,75 (m, 3H), 7,15 (t, J = 7,0 Hz, 1H).
Stupeň iv (d) (-)-(trans)-N-[l-[2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropyl]ethyl]butanamid (izomer A)
K magneticky míchanému roztoku (-)-(trans)-l-[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]ethylaminu (izomer A) (200 mg, 1,1 mmol) a triethylaminu (0,46 ml, 3,3 mmol) v suchém dichlormethanu (15 ml) se při 0 °C přikape butyrylchlorid (127 mg, 1,2 mmol). Výsledná suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti a 4 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se digeruje ethylacetátem (100 ml), promyje postupně vodou, 5% kyselinou citrónovou, 5% uhličitanem draselným a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou
-36CZ 291380 B6 chromatografií na silikagelu za použití 40% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 100 mg (39 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
Rf= 0,75 (10% methanol v chloroformu).
'HNMR (300 MHz, CDClj): δ 0,85 - 0,97 (m, 4H), 1,04 -1,17 (m. 2H). 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,61-1,73 (m, 2H), 1,77 - 1,83 (m, 1H), 2,19 (t, J = 7,8 Hz, 2H). 3,54 - 3,68 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,59 (s, 1H), 6,57 - 6,71 (m, 3H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H).
IR (NaCl Film) 3291, 2963, 1640, 1543, 1455 cm“'.
MS (ESI) m/e 261.
Analýza pro Ci6H2jNO2:
vypočteno: C 73,53, H 8,87, N 5,36;
nalezeno: C 63,48, H 8,86, N 5,25.
Příklad 15 (postup 15)
Příprava (trans)-N-[[2-[3-(methylethoxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamidu
Roztok (trans)-N-[[2-(3-hydroxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamidu (342 mg, 1,47 mmol) a hydroxidu sodného (58 mg, 1,45 mmol) vbezvodém methanolu (10 ml) se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se pod bezvodým toluenem (3 ml) rozétře na prášek. Vzniklá suspenze se smísí s roztokem ethylenkarbonátu (259 mg, 2,94 mmol) v bezvodém toluenu (5 ml). Výsledná směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a smísí s 3N hydroxidem sodným (100 ml), ledem (50 g) a diethyletherem (100 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje čerstvým diethyletherem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (200 ml) a roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší uhličitanem draselným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 178 mg (44 %) sloučeniny ve formě čirého oleje.
*H NMR (300 MHz, CDClj): δ 0,84 - 0,92 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,21 - 1,32 (m, 1H), 1,63 (sextet, J= 7,4 Hz, 2H), 1,72- 1,78 (m, 1H), 2,13 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,30 (brs, 1H), 3,16 - 3,34 (m, 2H), 3,91 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 5,75 (brs, 1H), 6,58 (t, J= 1,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68 (ddd, J= 8,0, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8, Hz, 1H).
IR (NaCl Film) 3300, 3076, 2962,1644, 1610, 1582,1552 cm“'.
MS m/e 276 (M-H“).
Analýza pro Ci6H23NOj: vypočteno: C 69,29, H 8,36, N 5,05;
nalezeno: C 68,99, H 8,39, N 4,93.
Příklad 16 (postup 16)
Příprava (-)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]ethyl]butanamidu
Stupeň i (a) (-)-(trans)-l-(Kyanomethyl)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropan
-37CZ 291380 B6
K magneticky míchanému roztoku (-)-(trans}-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanmethanolu (1,60 g, 8,8 mmol) a triethylaminu (1,9 ml, 13,2 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se při 0 °C přikape methansulfonylchlorid (1,21 g, 10,6 mmol). Po dokončení přídavku se ledová lázeň odstaví a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Vzniklý roztok se smísí s dichlormethanem (150 ml) a dichlormethanová směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,78 g surového oleje, kterého se použije bez dalšího přečištění.
Methansulfonát se vyjme do dimethylformamidu (100 ml), dimethylformamidový roztok se smísí s kyanidem sodným (862 mg, 17,6 mmol) a 4 hodiny míchá v parní lázni. Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do diethyletheru (100 ml), vzniklý roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Získá se 1,41 g (85 %) čirého oleje.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,90 - 1,09 (m, 2H), 1,23 - 1,30 (m, IH), 1,81 - 1,92 (m, IH), 2,52 - 2,60 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,58 - 6,72 (m, 3H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz. IH).
(b) (-)-(trans)_2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropanethylamin
K míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (650 mg, 17 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se při -45 °C přidá roztok (-)-(trans)-l-(kyanomethyl)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanu (1,41 g, 7,5 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Po celou dobu se teplota udržuje pod -30 °C. Po dokončení přídavku se suspenze nechá ohřát na teplotu místnosti, 4 hodiny míchá, znovu ochladí na -45 °C a opatrně se k ní přikape IN kyselina chlorovodíková (50 ml). Výsledná suspenze se míchá 30 minut při teplotě místnosti, přefiltruje před celit a filtrační koláč se dobře promyje diethyletherem. Filtráty se spojí a extrahují IN kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé vrstvy se zalkalizují 30% hydroxidem sodným. Bázický roztok se extrahuje dichlormethanem, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 500 mg (39 %) čirého oleje.
‘HNMR (300 MHz, CDC13): δ0,75 - 0,82 (m, IH), 0,88-0,96 (m, IH), 1,00 - 1,11 (m, IH), 1,45 - 1,70 (m, 3H), 2,62 (br s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,52 - 6,70 (m, 3H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, IH).
(c) (-)-(trans)-N-[[2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropyl]ethyl]butanamid
K magneticky míchanému roztoku (-)-(trans)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanethylaminu (400 mg, 2,2 mmol) a triethylaminu (0,86 ml, 6,6 mmol) v suchém dichlormethanu (15 ml) se při 0 °C přikape butyrylchlorid (256 mg, 2,4 mmol). Vzniklá suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti, 18 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 250 mg (44 %) čirého oleje.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,70 - 0,81 (m, IH), 0,88 - 1,01 (m, 5H), 1,54 - 1,68 (m, 5H), 2,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,29 - 3,36 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,75 (br s, IH), 6,54 - 6,71 (m, 3H), 7,14 (t,J = 7,8 Hz, IH).
IR (NaCl Film) 3295, 2962, 1644, 1604, 1551, 1494 cm’1.
MS (ESI)m/e261.
[a]D 20 - -66,3° (c = 1, dichlormethan).
Analýza pro C]6H23N02.0,20 H2O: vypočteno: C 72,53, H 8,90, N 5,29;
nalezeno: C 72,67, H 9,03, N 5,29.
-38CZ 291380 B6
Příklad 17 (postup 17)
Příprava (trans)-N-[[3-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethyl-l-cyklopropyl]methyl]butanamidu
Stupeň i (a) Ethylester (trans)-3-(3-Methoxyfenyl)-2,2-dimethylcyklopropankarboxylové kyseliny
K míchanému roztoku izopropyltrifenylfosfoniumjodidu (50 g, 116 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se při 0 °C přikape roztok butyllithia (2,3M v hexanu, 42,2 ml, 115,6 mmol), přičemž se po celou dobu udržuje teplota pod 5 °C. Roztok se 1 hodinu míchá a po kapkách smísí s roztokem ethylesteru kyseliny skořicové (18,33 g, 89 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 4 hodiny míchá. Vzniklá suspenze se rozloží nasyceným chloridem amonným (200 ml) a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentrují. Světle hnědý pevný zbytek se přečistí destilací v límcovce (110 °C. 66,65 kPa). Získá se 13,0 g (59 %) čirého oleje.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,95 (s, 3H), 1,12 (t, J= 8,5 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,80 (s. 3H), 4.12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,65 - 6,68 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H).
Stupeň ii (b) (trans)-(3-(3-Methoxyfenyl)-2,2-dimethylcykIopropyl)methanol
K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (4,21 g, 111 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se při -45 °C přikape roztok ethylesteru (trans)-3-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethylcyklopropankarboxylové kyseliny (12,5 g, 50,4 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Chladicí lázeň se odstaví, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a ihned ochladí znovu na -45 °C, načež se k ní opatrně přidá roztok hydrogensíranu draselného (24 g, 177 mmol) ve vodě (50 ml) a teplota se zvýší na -5 °C. Získaná pasta se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, přefiltruje přes celit a filtrační koláč se promyje diethyletherem. Spojené filtráty se promyjí chladnou (0 °C) IN kyselinou chlorovodíkovou (3 x), 5% uhličitanem draselným (1 x) a roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší uhličitanem draselným a zkoncentrují. Získá se 10,1 g (97 %) čirého oleje.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,85 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,78 (d, J = 6,0 Hz, 1), 3,62 - 3,72 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (dd, J - 7, 10 Hz, 1H), 6,70 - 6,78 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H).
Stupeň iii (c) (trans)-(3-(3-Methoxyfenyl)-2,2-dimethylcyklopropyl)methyl)azid
K roztoku (trans)-(3-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethylcyklopropyl)methanolu (10,0 g, 48,5 mmol) a triethylaminu (10,1 ml, 72,8 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při 0 °C přikape methansulfonylchlorid (6,11 g, 53,4 mmol). Po dokončení přídavku se ledová lázeň odstaví a v míchání se pokračuje 30 minut. Reakční směs se poté zředí dichlormethanem (100 ml), zředěná směs promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 13,09 g zbarveného oleje, který je vhodný pro použití v následujícím stupni.
-39CZ 291380 B6
Methansulfonát získaný podle předchozího odstavce se vyjme do dimethylfonnamidu (100 ml) a vzniklý roztok se smísí s azidem sodným (3,78 g, 58,2 mmol). Výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se vyjme do diethyletheru, etherový roztok se promyje vodou (1 x) a roztokem chloridu sodného (1 x) a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědla. Získá se 10,1 g čirého oleje, který je vhodný pro použití bez dalšího přečištění.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,85 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,39 - 1,42 (m, 1H), 1,80 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,30 (dd, J= 8, 10 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 6,0, 8,3 Hz, 1H), 3,0 (s, 3H), 6,68 - 6,79 (m, 3H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H).
Stupeň iv (d) (trans)-(3-(3-Methoxyfenyl)-2,2-dimethylcyklopropyl)methyl)amin
Míchaná suspenze lithiumaluminiumhydridu (4,80 g, 126,6 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při -30 °C smísí s roztokem (trans)-(3-(3-methoxyfenyl)-2,2-dímethylcyklopropyl)methyl)azidu (6,48 g. 30,14 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), přičemž se teplota udržuje pod -30 °C. Po dokončení přídavku se suspenze nechá ohřát na teplotu místnosti, 4 hodiny míchá, ochladí na -45 °C a přikape se kní (pozor!) roztok hydrogensíranu draselného (16 g) ve vodě (20 ml). Vzniklá suspenze se míchá 30 minut při teplotě místnosti, přefiltruje přes celit a filtrační koláč se dobře promyje diethyletherem. Filtráty se spojí, extrahují IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x) a kyselé vrstvy se zalkalizují 30% hydroxidem sodným. Bázický roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x), vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje. Získá se 2,80 g (47 %) čirého oleje.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,82 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,60- 1,68 (m, 4H), 2,75 -2,92 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,68-6,75 (m, 3H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H).
Stupeň v (e) (trans)-N-[[3-(2-methoxyfenyl)-2,2-dimethyl-l-cyklopropyl]methyl]butanamid
Acylací (3-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethylcyklopropyl)methyl)aminu (620 mg, 3,0 mmol) podle příkladu 1 se za použití butyrylchloridu (0,34 ml, 3,3 mmol) získá 550 mg (67 %) čirého oleje.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,80 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,23 - 1,30 (m, 1H), 1,58 - 1,71 (m, 3H), 2,14 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,50 (brs, 1H), 6,65-6,71 (m, 3H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
IR (NaCl Film) 3294, 2964, 1642, 1550, 1490, 1456, 1274 cm'.
MS m/e 275,39.
Analýza pro C17H25NO2:
vypočteno: C 74,14, H 9,15, N 5,09;
nalezeno: C 73,95, H 9,21, N 5,11.
Podobným způsobem, jako je způsob popsaný výše, se připraví sloučeniny obecného vzorce I uvedené v tabulkách 1 až 3. Čísla sloučenin odpovídají číslům příslušných příkladů.
V tabulce 1 jsou uvedeny údaje o sloučeninách obecného vzorce I, kde X představuje skupinu OCH3, R představuje atom vodíku, G představuje methylenskupinu a ostatní substituenty mají dále uvedený význam.
-40CZ 291380 B6
Sl. X e. “--- ízomer. Postup Y Z Rl Rz Sloučenina vzorce Elem. analýza vypoč. nalez.
1 +/- 1 H F H -CH(CH3)2 Cj5H2oN02F C, 67,90 H, 7,60 N, 528 C, 68,18 H, 7,77 N,V4
2 +/- 2 H H H -CH2CH2CH3 C]5H2iNO2 C;?2.Š4 H, 8.56 N, 5,66 C, 72,71 H, 850 N, 5,62
3a + 3 H H H <H2CH2CH3 Ci5H2]NO2 • o,ih2o Χ7Σ5Ϊ H, 8,58 N, 5,62 Č.TÍ30..... H, 852 N, 5^59
3b - 3 H H H -CH2CH2CH3 C15H21NQ2 ' C, 72,84 ’ H, 856 N, 5166 C, 72,77 H.8Ů2 N, 5,62
4 +/- 4 H I H <H2CH2CH3 Ci5H2oNC£I ΤΤφΤ“ H, 5.40 N, 3,75 C,4<54 H 5,41 N, 3,53
5 - 5 Br Br H -CH2CH2CH3 -15Η19ΝΟ2Βγ2 Τ73Π7“ H, 4,73 N, 3'46 H, 4 65 N, 3,16
6 +/- 6 H H Bn -ch2ch2ch3 C22H27NO2 •o,ih2o č, 77,éš...... H, 8,08 N, 4,13 TŤTTjiT H, 8,12 N, 3,89
9a + 9a H Ph-CHC- H -CH2CH2CH3 C23H25NQ2 C,7^i H,7^5 N, 4,03 ¢,79,28 H, 7^1 N, 3/8
9b - 9b H PhCH2CH2- H -CH2CH2CH3 C23H29NO2 0.25(H2O) C.Tl.&S...... H, 8, 41 N, 3,58 C, 77,48 H, 8 41 N, 3, 58
10 - 10 H CN H •CH2CH2CH3 C16H20N2P2 •0,25(1120) C, 69,41 H, 7'46 N, 10,12 Č, 69,41 Η, Z46 N, 10,00
11 - 11 H Ph- H -ch2ch2ch3 C21H25NQ2 •0(5(H2O) C,7S>7 “ H, 7,88 H <21 H, 7,86 N, 415
-41 CZ 291380 B6
13 - 13 Η NHCO(CH2)3CH3 Η -CH2CH2CH3 C19H28NP3 • 0.4(H2O) C, 67,19 H, 854 N, 8,24 ¢767,58 H, 8,19 N, 7,77
18 +/- 2 Η Η Η -CH2CH3 C14H19NO2 ~C^07” H, 8,21 N, 6,00 č;7i;&5....... H, <15 N, 5)80
19 +/- 2 Η Η Η <η3 C13H17NO2 H, 7,81 N, 6,39 “OLÓl rf, <77 N, 6,33
20 +/- 2 Η Η Η CH2OCH3 C14H19NQ3 ¢,67,45 H, 7,68 N, 5,62 £,67,14 H, <85 N, 5*60
21 +/- 2 Η Η Η -CH(CH3)2 C15H21NQ2 Č, 72,84 H, 8,56 N, 5,66 05,84 H, 8,52 N, 5,61
22 - 3 Η Η Η <H(CH3)2 C15H21NO2 Č, 72,84 H, 8,56 N, 5,66 T7727T“ H.8Í0 N, 5,51
23 +/- 2 Η Η Η -ch2sch3 C14H19NO2S C, 63,57 H, 7,22 N, 5,28 ¢,62,97 H <05 N, <02
24 +/- 2 Η Η Η -NH-CH2CH3 C14H20N2P2 • 0,6H2O H, 8,25 N,l<8l Č,é4^í H, 8,07 N, 10,67
25 +/- 2 Η Η Η CH2CH2CH2CH3 C16H23NQ2 - 0.25H2O C 72,28 H, 8,91 N, 5,27 Č/TOří H, <84 N, 5,22
26 +/ 2 Η Η Η -CH2CH(CH3)2 C16H23NQ2 0,lH2O Ό3',δΣ...... H, 8,89 N, 5,32 H, <95 N, 5,22
27 +/- 2 C1 Η Η -CH2CH2CH3 C15H20NO2CI • o,ih2o K 7Í8 N, 4,94 C, 63,40 H, <26 N, 4,86
28 +/- 2 C1 Η Η -NH-CH2CH3 -14H19N^>2C1 C, 59,46 H, 6,77 N, 9,91 7707“ H, 669 N, 9,76
29 +/- 2 C1 Η Η -CH2OCH3 C14H18NO3Q 0,5H2O “C,57,4r·· H, 6.54 N, 4,78 '<757,46 ~ H, 635 N, 4,54
30 +/- 2 CI Η Η -CH(CH3)2 c15H20NQžC1 C, 63,94 H, 7,15 N, 4,97 C, 63,66 H.7J2 N.4,82
31 +/- 4 Η Br Η -CH2CH2CH3 Ci5H20NO2Br Ύ7553Γ H, 6,18 N, 4>9 OŘST“ H, <27 N, <22 * t
32 - 4 Η I Η •CH2CH2CH3 C15H20NO2I Č, 4817 H, 5,40 N, 3,75 raís··· H, <14 N, 3,63
-42CZ 291380 B6
33 - 4 I H H CH2CH2CH3 Ci5H20b.'Q2l ·0.1(Η2θ) T? 48,04 H, 5,43 N, 3,74 č;í7,79· H, 5,44 N, 3,46
34 - 11 H 4(CF3)Ph- H -CH2CH2CH3 C22H24NO2F3 0.75(Η2Ο) H, 6,30 N, 3,46 Γφ5*~ H, 5.91 N, 3;35
35 - 3 H H H -<CH2)2CH2C1 C15H20NO2CI ¢, 63,94 H, 7,15 N, 4,97 C,6Í,tó H, 7J19 N, 4,88
36 - 3 H H H -pHCH2pH2 C15H19NO2 <7'73,44..... H, 7,81 N, 5,71 Ό33Γ~ H, 7,70 N, 6,00
37 - 3 H H H pHCH2(CH2)2pH2 C17H23NO2 č/74/9 r H, 8,48 N, 5,12 Č.7461 11,844 N, 5,08
38 - 3 H H H -pHCH2CH2pH2 C16H21NO2 TXiT..... H, 8,16 N, 5,40 H, 8,19 N, 5,56
39 - 3 H H H -NHCH3 C13H18NP2 C, 66,64 H, 7,>4 N, 11,96 C, 66,48 H, 7,63 N, 11,93
40 - 3 H H H -CH2CH3 C14H19NO2 T^07ř~* H, 8, 21 N, 6,00 X71X-· H, 837 N, 538
41 - 3 H H H -CH3 C13H17NO2 0,2(H2O) C, 70,05 H.7& N, 6/8 £,70,05 H, 779 N, 6,35
42 - 3 H H H -CH2CF3 C14H16NO2F3 č, 58,53 H, 5,61 N, 438 C, 58,74 H, 5Í79 N, 4,78
43 - 3 H H H -CH2CH2CF3 C15H18NO2F3 ¢755,79 H, 6,02 N, 4,65 C, 60,02 H, 6,26 N, 458
V tabulce 2 jsou uvedeny údaje o sloučeninách obecného vzorce I, kde Ri a R představují atomy 5 vodíku, G představuje methylenskupinu a R2, X, Y a Z mají význam uvedený v tabulce 2.
-43CZ 291380 B6
Tabulka 2
Sl. č. Izomcr. Postup X Y Z *2 Sloučenina vzorce El.analýza
WPOČ. nalez.
7a + 7» HO- H H -CH2CH2CH3 C14H19NO2 Ό..1Η2Ο C, 71.52 H, 8,23 N, 536 C, 71,53 H, 8,23 N, 5,92
7b ± 7 CH2=CHCH2O- H H •CH2CH2CH3 Č17H23NQ2 •0,2H2O H.8^52 N, $06 073,7? H, 8,63 N, 5,00
8 + 8 (CH3)2CHO- H H -CH2CH2CH3 C17H25NO2 ¢,74,14 H, *15 N, 5,09 X7337· H8.99 N, 432
15 ± 15 hoch2ch2o- H H -CH2CH2CH3 Č16Ú23N03 H, 8.36 N. 5.05 C,7š,99 H, 8,39 N, 4,93
44 1 3 F- H H -CH2CH2CH3 C14H18NOF Χ7ΠΓ H 7,71 N, 5,95 ~C71X H, 7fi9 N, 6,02
Ph-(CH2)6-O- H H •CH2CH2CH3 Q6H35NQ2 ¢,79,35 H, 8.96 N, 3,56 X7S3T
46 i 7 Ph-(CH2)7-O- H H -CH2CH2CH3 C27H37NO2 X79X H, 9,15 N, 3,44 H, 9,51 N, 333
47 + 7 Ph-C=C(CH2)3-O- H H -CH2CH2CH3 C25H29NC5 . Ό/5Η2Ο ~Γ77ΤϊΓ H, 7,90 N, 3*60 0'76,89 H,7^4 N, 3,53
48 + 7 CH3CH2O- H H CH2CH2CH3 C16H23NQ2 07353 H, 8,87 N, 536 <73,4$ H, 8,(53 N, 5,16
49 ± 7 CH3(CH2)2O- H H •CH2CH2CH3 C17H25NO2 074,14 H, £15 N, 5,09 C?3< H, 9,61 N,438
50 ± 7 CH3(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 C18H27NQ2 γττρτ H, 9,40 N, 4,84 ΊΤΊφΤ H, 9,09 N, 4,67
51 + 7 CH3(CH2)4O- H H -CH2CH2CH3 C19H29NO2 č,75žů H, 9,63 N, 4,62 ΤΧδΓ H, 9,67 N, 439
52 ± 7 CH3(CH2)5O- H H -CH2CH2CH3 C20H31NO2 075.66 H, 9 84 N, 4,41 ¢,75.61 H.1031 N 4,41
-44CZ 291380 B6
53 7 CH3(CH2)6O- H H <H2CH2CH3 C21H33NO2 C7S,»' H, 10.03 N, 4,23 <75^4 H, 9,99 N, 4,19
54 + 7 CH3(CH2)7O- H H -ch2ch2ch3 Q2H35NQ2 ¢, 78,47 1 H, 1021 N, 4,05 0,78,33 H, 1012 N, 3,80
55 7 CH3(CH2)8O- H H -CH2CH2CH3 C23H37NQ2 ¢, 78,83 H, 10.37 N, 350 0,77,73 H, 1033 N, 378
56 + 7 CH3(CH2)9O- H H -ch2ch2ch3 C24H39NQ2 H, 10,52 N, 3,75 ' ¢,77,09 N, 10,43 N, 3,66
57 ± 7 CH3(CH2)i0O- H H -CH2CH2CH3 C25H41NQ2 C, 77,47 H, 10,66 N, 3,61 C,7729 H, 10,70 N, 3,47
58 ± 7 CH3(CH2)hO- H H -CH2CH2CH3 C26H43NO2 ' Č, 7Z7S H, 10,79 N, 349 C, 777Ď H, 10.86 N, 339
59 + 7 CH3(CH2)i5O- H H -CH2CH2CH3 C30H51NQ2 C, 7872 H, 1123 N, 306 0,7839 H1120 N, 2,81
60 ± 7 Ph-CH2CH2O- H H -CH2CH2CH3 C22H27MO2 O,25H2O ~Ζ7ΤΓΐΓ H, 8,11 N, 4,10 Χ773(Γ H, 802 N, 3,70
61 + 7 (CH3)2CHCH2O- H H -CH2CH2CH3 Ci8H27Nfc*2 •0,lH2O C, 74.24 H, 9,42 N, 4,81 Χ7Ϊ3Γ H, 928 N, 4,49
62 + 7 3(CH3O)Ph(CH)2O- H H -CH2CH2CH3 C24H31NO} č,7S^T H, 8,19 N, 3,67 0,7621 H, 8,15 N, 3.53
63 + 8 4-Pyridyl(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 C22H28N2O2 •0|25H2O ¢,74,02-1 H, 8,05 N, 7,85 0/73.93 H, 8.05 N, 7,66
64 - 3 cf3o H H -CH2CH2CH3 C15H18NO2F3 C, 59,79 H, 6,02 N, 4',65 0,59,81 H, 6,02 N, 4,60
65 - 3 F H H -CH(CH3)2 C14H18NOF ¢,71.40 H, 7,71 N, 5,95 ¢,7159 H, 7.75 N, 5/87
66 + 4 F H Br -ch2ch2ch3 C14Hi7NOFBr H, 5fÍ5 N, 4/46 Ό/ϊίίϊ H, 5 52 N, 4,42
67 - 4 F Br H -CH2CH2CH3 C]4Hi7NOFBr C, 53,52 H, 5.45 N, 446 ¢,5369 H,5> N, 4,43
68 CF3O H I -CH2CH2GH3 C15H17NQ2F3I £42,17“ H, 4,01 N, 3,28 0,4129 H, 3,¾ N, 3,21
69 - 4a cf3o I H -CH2CH2CH3 C15H17NQ2F3l Ο,4Ζ,1Γ' H, 4,bl N, 328 Č,4Í.39· H 4,07 N, 3,25
70 + 4a F H I •CH2CH2CH3 C14H17NOFI ¢,46/55 H, 4,74 N, 338 0/46,57 H, 4Z8 N, 3,a5
71 - 4a F I H -CH2CH2CH3 C15H17NQ2F3I 0,l(EtOAc) 0,48,74” H, 4,85 N, 3 79 C,47,ĎŽ H, 4,77 N, 3,83
-45CZ 291380 B6
72 + 4a CF3O H Br -CH2CH2CH3 C]5Hj7NO2F3Br Γ7Τ739 H, 4,51 N, 3,68 C7W“ H, 4,44 N, y,66
73 + 2 Br H H -CH2CH2CH3 ClíHigKÍŮBr 0,15(C6H12) £757^5 H, 6,46 N, 4,54 C7575Ť H, 6 34 N, 4,67
74 ± 2 Br H H -ch3 “ΤΰΠΰΝΟΕΓ“ • 0,l(C6H12) C, 5472 H, 5,54 N, 5,10 £754,88 ' H, 5 49 N, 5,13
75 ± 2 CH3 H H -CH2CH2CH3 Q5H21NÓ •0,15(H2O) £.76,98·' H, 9,17 N, 5,99 £,76,86 H, 9,08 N, 6,35
76 ± 2 Br H H -CH2CH3 CljRlňNoBr 0,05(ΟίΗ12) £75577^ H, 5,85 N, 4> £75575“ H 592 N, 4,91
77 + 2 CH3 H H CH(CH3)2 Ci5H2iNO H, 9,15 N, 6,05 £77733 H, 9,18 N, 6,01
78 ± 2 CH3 H H •ch3 C13H17NO •0,l(H2O) £.7613 H, 8,45 N, 6,83 £775,76 H, 837 N, 6,43
79 - 7a HO H H -CH2CH2CH3 C14H19NQ2 ' 0,2(H2O) H, 8,26 N, 5,91 £77i,Ď4 H, 8 22 N, 5*69
80 ± 2 Cl H H -ch2ch2ch3 C14H18NOCI •0,l(H2O) C, 66731 a 7,24 N, 5,52 £.6^53 Η, Z40 N, 5;45
81 ± 2 Cl H H -CH2CH3 qjHiéNOCi 0,1{H20) £, 65,19 ' ' H, 6S2 N, 5,85 £,65,12 H, 6,88 N, 5,76
82 + 2 Cl H H <h3 C12H]4NÓCÍ 0,15(H2O) Č, 63,66 H, 6,46 N, 6,19 £7KW~ H, 653 N, 6,15
83 ± 2 Cl H H -ρΗΟΗ2φΗ2 CJ4H16NOC1 £,6733 H, 6,46 N, 5^1 £76738 H, 6X0 N, 5^43
84 - 7 3(CH3O)Ph(CH2)3O- H H -ch2ch2ch3 C24H31NO3 £,75,56 H, 8,19 N, 3,67 £,7536 H 832 N, 3759
85 ± 2 F H F -CH3 C12H13NOF2 0^5(H2O) C, 62,73 H, 532 N, 6,10 £,'6475..... H, 5 78 N, 6,05
86 + 2 F H F -ch2ch3 ¢13^15^0¾ 0,2(H2O) C, 64,29 H, 639 N, 5,77 £,64/22 ti, 6J14 N, 5,72
87 ± 2 F H F -CH2CH2CH3 £} 4H17MOI2 0,2(H2O) C, 65,48 H, 6,83 N, 5145 ..... H, 6,59 N, 5*39
88 + 2 F H F -pHCH2£H2 C14Hj5NOF2 Τ7Ζζ9Γ Η,φ N, 5,57 C, 66,85 H, 6 08 N, 5,57
89 - 3 CF2CF3 H H -ch2ch2ch3 Ci6H18NOF5 £7'5731 H, 5,41 N, 4,18 £75736' H, 537 N, 417
-46CZ 291380 B6
90 - 3a H H H -CH2CH2CH3 č14H{9NO— •0,l(H2O) 07ζ2ΪΓ H, 8,83 N, 6;45 076,87 H, 8,94 N, 6,39
91 + 3a H H H <h3 Ci2H15NO 0 76,16 H, 7 99 N, 7/40 H, 1&7 N, 7,39
92 ± 3a H H H -CH2CH2CH3 C14H19NO 0,2(H2O) 07Π2” H, 8,185 N, 6'34 0 7608 H, 8,83 N, 6,33
93 - 7 3(CH3O)Ph(CH2)3O- H I <H2CH2CH3 C24H30NQJI 0,56,81 H, 5 96 N, 2>6 C,Í702 H, 6 03 N, 2,71
94 + 7 F(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 ^17^24^02^ •0,25H2O “068,54’ H, 8 29 N, 4,70 068,48 H, 8,35 N, <63
95 + 7 Ph(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 C23H29NO2 ζΤδ^Γ H, 832 N, 3,98 07832 H, 8,39 N, 3'85
96 + 7 PhO(CH2)3O- H H -ch2ch2ch3 C23H29NQj Η, 7.95 N, 3,81 č,Mž H, 8,01 N, 3,70
97 ± 7 PhO(CH2)4O- H H <h2ch2ch3 C24H31NO3 075,56 H, 819 N, 3,67 0 7530 H, 8,20 N, 3,53
98 + 7 l-pyrrolyl(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 C21H28N2P2 0,25H2O 07ΤΪΓ Η, K28 N, 7/96 “07330 H, 8,28 N, 7,96
99 ± 7 (CH3)2C=CH(CH2)2C(CH3>CHCH2O- H H -ch2ch2ch3 C24H35NO2 0 78.00 H, 9,55 N, 3,79 07774 H, 9,60 N, 3,55
100 ± 7 (CH3)2C(CH2)4O- H H -CH2CH2CH3 C21Ú33N02 O^5H2O H. 10705 N, 4>7 07458 H, 9,98 N, 4|14
101 + 7 (CH3)2C=CH(CH2)2CH(CH3)CH2CH2O- H H -CH2CH2CH3 C24H37NO2 Oz25H2O “0766Γ H, 10,05 N, 3,73 075,56 H, 10,04 N, 3j66
102 ± 7 (CH3)2C=CH(CH2)2CH(CH3)CH2CH2O- H H -CH2CH2CH3 C24H37NQ2 0 77,58 ' H, 10.04 N, 3,77 077,40 H, 959 N, 3,63
103 ± 7 (CH3)2C=CH(CH2)2C(CH3)= CH(CH2)2C(CH3)=CH ch2o- H H <H2CH2CH3 C29H43NQ2 “07^5T H, 9,90 N, 3,20 Γ07975“ H, 9,92 N, 3, 02
104 + 7 (CH3)2C(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3 C]9H29NO2 0,25H2O 0 74,10’ H, 966 N, 4’55 074,07 H, 9,51 N, 4,44
105 ± 7 CH2=CH(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 C19H27NC2 •0,251120 C, 7459 Η, 9,06 N, 4,61 074,49 H, 83Í N, 4,61
106 + 7 (CH3)2C=CH(CH2)2O- H H CH2CH2CH3 C20H29NQ2 ·0,25Η2θ 075'OS“ H,979 N, 4-38 “07515“ Η, 9Ώ9 N, 4,26
-47CZ 291380 B6
107 + 7 NC(CH3)2C(CH2)4O- H H -ch2ch2ch3 C22H32Np2 •0,3H2O C, 73,01 H, 9 08 N, 7,74 Χ7Σ5Γ H, 9,08 N, 7,81
108 + 7 CH3O2C(CH2)3O- H H -ch2ch2ch3 Ci9H27NO4 C, 73,01 H, 9,08 N, 7*,74 X7Ž96 H, 9,08 N, 7,81
109 ± 7 Ph(CH2)4O- H H <h2ch2ch3 .......QíW - Ό,25Η2Ο Č,77,90 H, 8158 N, 3,79 ΤΤ773Γ H, 8*47 N, 3,70
110 + 7 Ph(CH2)5O- H H -CH2CH2CH3 ^5^33^¾ O/5H2O X7HS H, 8,79 N, 3,64 ¢,7843 H, 8,76 N, 3,60
111 + 7 CD3O- H H -ch2ch2ch3 C15H19NQ2D3 C, 70,59 H 8,48 N, 5,56 X7ĎÍ2Ó H, 8,¾ N, 5>
112 + 2 CH2CH3 H H -ch3 C14H19NO H, 881 N, 6,45 H, 9 04 N, 6,46
113 + 2 CH2CH3 H H -ch2ch3 Ci5H2lNO Γ777$Τ H, 9,15 N, 6,05 0755” H, 939 N, 5*99
114 2 CH2CH3 H H -ch2ch2ch3 C16H23NO Č, 7£3Ϊ H, 9,45 N, 5,71 2,778,40 H, 9 (59 N, 5,71
115 ± 2 ch2ch3 H H -pHCHjpHj C16H21NO č, 76,32 H, 9,¾ N, 5,71 ζ7£57” H. 8> N, 5,68
116 ± 8 cyMohexyl(CH2)4O- H H -ch2ch2ch3 C24H37NC>2 •o,ih2o C, 77,21 H, 10,04 N, 3,75 Χ7ζ5Γ H, 10 27 N, 3,93
117 + 8 cyHohexyl(CH2)3O- H H -ch2ch2ch3 ^23^35^02 •0,lH2O ¢,26,88 H, 9,88 N, 3> TW H, 10-02 N, 4^0
118 + 8 CH3CH2(CH3)CH- (CH2)2O- H H -ch2ch2ch3 Q0K31NÓ2 O,25H2O 'Τ,ΧέΠ Η, 9.8- N, 4Í35 ¢,74,22 H, 9,82 N, 4,62
119 ± 8 (CH3)2C(CH2)3CH(CH3)(CH2)2O- H H <h2ch2ch3 C24ÍÍ39NÓ2 •o,ih2o C, 26,79 H, 10,53 N, 3,73 C, 76.70' H,1039 N, 3>1
120 + 8 cyMopentyl(CH2)3O- H H -ch2ch2ch3 C22FÍ33NO2 O^5H2O Χ7Τ9Γ H, 970 N, 4,03 ¢,75,68 H, 9$53 N, 4,15
121 ± 8 (CH3)3CCH2CH(CH3)CH2CH2O- H H <h2ch2ch3 C23H37NO2 ¢,76,83 H.1O37 N, 3,90 <76*60 H, 10,52 N, 3,92
122 8 HC=CC(CH3)=CH- CH2O- H H <h2ch2ch3 C2oH25NC>2 •O,2(CH2C12) Č7W H, 735 N, 4,60 <,7424 H, 7,74 N, 4/3
123 ± 8 3(CF3)Ph(CH2)2O- H H <h2ch2ch3 C23H26NQ2F3 <2,6813 H, Ž46 N, 3*45 Č, 67,89 H, 6151 N, 3,55
124 ± 8 2(CF3)Ph(CH2)2O- H H -ch2ch2ch3 o,ih2o X?7®r H, 644 N, 3/44 C.67SS Η, 6Ϊ4 N, 3j46
125 + 8 3(F)Ph(CH2)2O- H H <h2ch2ch3 C22H26NC>2F 0,25H2O C, 73,41 H, 7*,42 N, 3.89 C, 73,10 H, 7,44 N,<11
-48CZ 291380 B6
126 + 8 2,6(CH(CH3)2)Ph(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3 C28H39NQ2 OpH2O c; 75,91 H, 9,01 N, 3,16 H, 8,77 N, 3,33
127 ± 8 4(CH3O)Ph(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 C24H31NQ3 O,25H2O C, 74,67 H, 823 N, 3,63 τττήκτ H, 8,06 N, 3,78
128 + 8 2(F)Ph(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3 Č221-126NÓ2F 0,55Η2Ο c, 72,31 H, 7.47 N, X83 Ύ77Τ5Γ H, 707 N, 4,18
129 + 8 3,4-(CH3O)Ph(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3 C24H3]NQí 0,2H2O C.TlšT H, 7,89 N, 3,49 Č, 71,86 H, 7, 82 N, 3,49
130 ± 8 2(CH3O)Ph(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3 023^29^(¾ •0,2H2O C, 74.44 H, 7,98 N, 3,78 '<74.22 H, 7170 N, 3,44
131 ± 8 a H H <H2CH2CH3 TSŤFiššncr 0,4H2O C, 2a,62 H, 8,42 N, 3,27 C, 75,27 H, 833 N, 3,65
132 + 8 b H H -CH2CH2CH3 Č2sH31NC>3 O,6H2O e,7?^ H, 8,03 N, 3,49 Č, 73.9Ů H, 7j73 N, <89
133 + 8 4(F)Ph(CH2)2<> H H -CH2CH2CH3 C22Í126NO2F •0,30H20 C,7322 H, 7^3 N, 3,88 č, 72,94 H, 7,44 N, 4,26
b Η3εθ'γ','ί>>ζ<>Ι<ζ'“ο·''
V tabulce 3 jsou uvedeny údaje o sloučeninách obecného vzorce I, kde X představuje skupinu OCH3, Y a Z představují atomy vodíku a Rj představuje atom vodíku. Substituenty R, G a R2mají význam uvedený dále v tabulce 3.
-49CZ 291380 B6
Tabulka 3
Sl. č. Opt. Izofn' Postup G R Ra Sloučenina vzorce El, analýza
WPOČ. nalez.
12 + 12 ch2 F -CH2CH2CH3 C15H19F2NO2 C, 63,59 H, 6 76 N, 4,94 C, 63,59 H, 6Í83 N, 4.85
14 - 14 CHCH3 isomer A H -CH2CH2CH3 C16H23NO2 “Τ733Γ· Η, 8,87 N, 5,36 '03,45”·· H, 8*86 N, 5,25
16 - 16 CH2CH2 H -CH2CH2CH3 C16H23NO2 •020 H2O ~Č7ró“ H, 8,90 N, 5,29 H, 853 N, 5>9
17 ± 17 ch2 ch3 -ch2ch2ch3 C17H25NO2 C, 74,14 H, 915 N, 5,09 C, 73,95 H, 9,21 N, #1
134 + 12 ch2 F <H(CH3)2 c15h19f2no2 ¢73,59 H, 676 N, 4,94 ' C,6Í73 K6.88 N, 4,90
135 - 16 CH2CH2 H -CH2CH3 C15H21NO2 “ÓTST“ H, 856 N, 5,66 .....77ΐ3Γ~ H, 833 N,5?5
136 - 14 CHCH3 isomer B H -CH2CH2CH3 C16H23NO2 “ΊΓ7ΤΚΓ“ H, 8,87 N, 536 '·· OTŠT“ H, 8Í93 N, 530
137 14 CHCH3 isomer A H -CH2CH3 C15H21NQ2 c, 72'84 H, 8,56 N, 5,66 ¢,7256 H, 837 N, 5,51
138 - 14 CHCH3 isomer B H -ch2ch3 C15H21NQ2 - H. 8>6 N, 5,66 ¢,72,58 H, 839 N, 5)55
139 - 14 CHCH3 isomer B H <h3 C14H19NO2 C, 72.07 H, 8,21 N, 6,00 ' CŤTlfiT ' H, 800 N, 5 93
Příprava sloučenin obecného vzorce II z 2-cykloaIkenonu
Příklad 140
Směs cis- a trans-N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklopentyl]butanamidu
Roztok 2-cyklopentenonu (8,21 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přikape ke Grignardovu činidlu připravenému z 3-bromanisolu (18,7 g, 0,1 mol) a kovového hořčíku (2,5 g) v tetrahydrofuranu (200 ml). Vzniklý roztok se 18 hodin míchá a poté rozloží pomalým přídavkem 3N kyseliny chlorovodíkové (75 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá a zředí diethyletherem (200 ml). Organická vrstva se oddělí a extrahuje dvakrát vodou a dvakrát roztokem chloridu sodného. Organický roztok se zkoncentruje a jantarově zbarvený olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanů jako elučního činidla. Získá se požadovaný cyklopentanon (2,0 g, 10,5 %, IR: 1734 cm'1).
Roztok cyklopentanonu (1,9 g, 10 mmol) získaného podle předchozího odstavce, hydrochloridu hydroxylaminu (2,8 g, 40 mmol) a hydroxidu sodného (4 ml 10N, 40 mmol) v ethanolu (150 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a hydrogenuje 4 hodiny za přítomnosti Raneyova niklu (4 g) za tlaku 412,2 kPa. Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se
-50CZ 291380 B6 zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (100 ml) a kyselině chlorovodíkové (2 ml 12N) a vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s acetonitrilem. Získaná pryskyřičná pevná látka se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá hydrochlorid aminu ve formě bílého prášku (0.5 g, 26.2 %).
Roztok získané intermediámí soli aminu (0,5 g. 2,62 mmol) v pyridinu (10 ml) se ochladí v ledové lázni a přidá se k němu butyrylchlorid (0.363 ml, 3,5 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbjtek se rozpustí v methylenchloridu (50 ml) a roztok se extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou (30 ml). Organická vrstva se zkoncentruje a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu v ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se směs cis- a trans-N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklopentyl]butanamidu ve formě čirého oleje (0,3 g, 43,8 %).
Analýza pro Ci6H23NO3: vypočteno: C 74,53, H 8,87, N 5.36;
nalezeno: C 73,18, H 8,79, N 5.36.
MS (izobutan - DCI) m/e 262 (M+H).
IR (film): 3288, 2960, 1638, 1548, 1264, 698 cm1.
Příprava sloučenin obecného vzorce II z 3-alkoxycv kloalkenonu
Příklad 141 (cis)-N-[3-(3-Methoxyfenyl)cyklohexyl]butanamid
Roztok 3-(2-propyloxy)-2-cyklohexanonu (28,0 g, 0,182 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přikape ke Grignardovu činidlu připravenému z 3-bromanisolu (37,4 g, 0,2 mol) a kovového hořčíku (6,08 g, 0,25 mol) v tetrahydrofuranu (400 ml). Vzniklý roztok se 3 hodiny míchá a poté rozloží pomalým přídavkem 3N kyseliny chlorovodíkové (150 ml). Okyselená směs se 16 hodin míchá a zředí diethyletherem (400 ml). Organická vrstva se oddělí a extrahuje dvakrát vodou (100 ml) a dvakrát roztokem chloridu sodného. Organický roztok se zkoncentruje a jantarově zbarvený olejovitý zbytek se předestiluje v límcovce. Získá se intermediámí enon ve formě světle jantarově zbarveného oleje (35,1 g, 95,5 %).
PMR (300 MHz, CDC13): δ 2,17 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,41 (s, 1H), 6,97 (d d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,15 (d, IH), 7,30 (t, 1H).
IR (film): 1663 cm’1.
Směs jantarově zbarveného oleje získaného podle předchozího odstavce (35,1 g, 0,174 mol), ethylenglykolu (15 g, 0,242 mol) a p-toluensulfonové kyseliny (0,5 g) v toluenu (200 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku za použití Dean-Starkova odlučovače. Ke směsi se přidá další dávka p-toluensulfonové kyseliny (0,5 g) a v zahřívání se pokračuje 24 hodin. Reakční roztok se ochladí a extrahuje dvakrát nasyceným uhličitanem sodným (100 ml), dvakrát vodou a dvakrát roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se zkoncentruje a hnědý olejovitý zbytek se předestiluje v límcovce. Získá se intermediámí ketal ve formě čistého oleje.
PMR (300 MHz, CDC13): δ 1,85 (t, 2H), 2,4 -2,5 (m, 2H), 2,66 (bs, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,04 (s, 4H), 6,17 (m, 1H), 6,80 (d d, 1H), 8,95 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,25 (t, 1H).
Roztok tohoto intermediálního ketalu v ethanolu (200 ml) se 18 hodin hydrogenuje za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (1 g) a tlaku 412,2 kPa. Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se 4 hodiny míchá s 3N kyselinou chlorovodíkovou (75 ml). Reakční roztok se zkoncentruje
-51 CZ 291380 B6 a extrahuje třikrát ethylacetátem (200 ml). Organické extrakty se vysuší roztokem chloridu sodného a zkoncentrují. Olejovitý zbytek se předestiluje v límcovce. Získá se intermediámí keton ve formě čirého oleje (29,97 g, 95 %). PMR (300 MHz, CDC13): δ 1,73 - 1,95 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H). 2,33 - 2,63 (m, 4H), 2,95 - 3,07 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,70 -6,85 (překrývání, 3H), 7.20 - 7.30 (m, 1H).
IR (film) 1711 cm“1.
Roztok ketonu získaného podle předchozího odstavce (10,86 g, 53,24 mmol) v ethanolu (150 ml) se přidá ke směsi hydroxylaminsulfátu (12,31 g, 0,15 mol) a 10N hydroxidu sodného (15 ml). Výsledná směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a hydrogenuje 16 hodin za přítomnosti Raneyova niklu (2 g) a tlaku 412,2 kPa. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Pryskyřičný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a extrahuje dvakrát vodou (75 ml) a poté třikrát 3N kyselinou chlorovodíkovou (celkem 100 ml). Kyselé extrakty se zalkalizují 50% hydroxidem sodným a extrahují třikrát ethylacetátem (100 ml). Organické extrakty se vysuší roztokem chloridu sodného a zkoncentrují. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (50 ml) a k roztoku se přikape 12N kyselina chlorovodíková. Získá se intermediámí hydrochlorid aminu ve formě bílé sraženiny, která se oddělí filtrací a usuší na vzduchu (2,54 g, 19,8 %).
Roztok této intermediámí soli aminu (0,53 g, 2,59 mmol) v pyridinu (10 ml) se ochladí v ledové lázni a injekční stříkačkou se k němu přidá butyrylchlorid (0,33 ml, 3,2 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (30 ml) a methylenchloridový roztok se extrahuje dvakrát IN kyselinou chlorovodíkovou (30 ml). Organická vrstva se zkoncentruje a surový produkt chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se (±)-cis-N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklohexyl]butyramid ve formě čirého oleje (0,45 g, 62,7 %).
Analýza pro Cl7H25NO2.0,2 H2O: vypočteno: C 73,18, H 9,18, N 5,02;
nalezeno: C 73,27, H 9,17, N 5,01.
MS (izobutan - DCI): 276 (M+H).
IR (film): 3286, 2932, 1640, 1548, 1268, 698 cm“1.
CMR (CDC13): δ 13,68, 19,25, 25,05, 32,93, 32,98, 38,93, 41,10, 43,12, 48,43, 55,12, 111,18, 1112,70,119,11, 129,31, 147,87, 159,60,171,98 ppm.
Příklad 142 (±)-cis-N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklohexyl]-2-methylpropanamid
Způsobem popsaným v příkladu 2 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, která se izoluje ve formě bílého prášku (0,49 g, 68,3 %) o teplotě tání 89 až 92 °C.
Analýza pro Ci7H25N02.0,09H20:
vypočteno: C 73,71, H 9,16, N 5,06; nalezeno: C 73,78, H 9,16, N 5,01.
MS (izobutan-DCI): 276 (M+H).
IR (film): 3290,2930, 1642,1544,1236, 698 cm'1.
CMR (CDClj): δ 19,60, 19,67, 25,08, 32,91, 32,96, 35,78, 41,17, 43,16, 48,31, 55,15, 111,23, 112,73, 119,14, 129,33, 147,91, 159,66, 175,97 ppm.
-52CZ 291380 B6
Příklad 143 (±)-cis-N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklohexyl]acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 2 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, která se izoluje ve formě čirého oleje (0,25 g, 38,8 %).
Analýza pro C15H21NO2.0,1 H2O: vypočteno: C 72,29, H 8,59. N 5,60;
nalezeno: C 72,31, H 8,58. N 5,62.
MS (izobutan-DCI): 248 (M+H).
IR (film): 3284, 2932, 1652, 1554, 1270, 698 cm'.
CMR (CDCI3): δ 23,56, 25,07. 32,93, 33,01, 40,95, 43,12, 48,71, 55,15, 111,23, 112,73, 119,73, 119,13, 129,34, 147,84, 159,65. 169,08 ppm.
Příklad 144 (cis)-N-Ethyl-N'-[3-(3-methoxyfenyl)cyklohexyl]močovina
Způsobem popsaným v příkladu 2 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, která se izoluje ve formě čirého oleje (0,36 g, 49,2 %).
Analýza pro C]6H24N2O2.0,35 H2O: vypočteno: C 67,98, H 8,81, N 9,91;
nalezeno: C 67,92, H 9,01, N 9,99.
MS (izobutan-DCI): 277 (M+H).
IR (film): 2930, 1632, 1570, 1268, 1156, 1048 cm-1.
CMR (CDClj): δ 15,39, 25,15. 33,07, 33,58, 35,35, 41,61, 43,25, 49,67, 55,12, 111,13, 112,13, 119,13, 129,30, 147,93, 157,67, 159,58 ppm.
Příklad 145
Měření melatonergické vazby
Melatonergická vazba sloučenin obecného vzorce I byla stanovena modifikovanou metodou, kterou popsali Reppert S. M. et al. (Neuron, sv. 13, str. 1177 až 1185, 1994).
Za účinné se považují sloučeniny s hodnotami IC50 600nM nebo nižšími. Reakční činidla, membrány a další parametry, jichž bylo použito pro tuto zkoušku, jsou popsány dále:
Reakční činidla
a) 50mM Tris pufr obsahující chlorid hořečnatý (12,5mM) a EDTA (2mM) o pH 7,4 při 37 °C;
b) promývací pufr: 20mM Tris báze obsahující chlorid hořečnatý (2mM o pH 7,4 při teplotě místnosti);
-53CZ 291380 B6
c) 6-chlormelatonin (koncová koncentrace 10”5M);
d) 2-[l25I]-jodmelatonin (koncová koncentrace lOOpM), zdroj: NEN.
Příprava membrány cDNA (humánní ML]A) v pcDNAI se zavede do buněk COS-1 za použití DEAE-dextranové metody. Po třech dnech se odstraní médium, misky se opláchnou pufrovaným roztokem chloridu sodného a buňky se oddělí za použití Hankova vyváženého solného roztoku a peletizují. Supematant se zahodí a pelety se zmrazí. Pro přípravu membránových homogenátů se pelety nechají roztát a resuspendují se v pufru TME s obsahem Tris báze, chloridu hořečnatého a EDTA (pH 7,4 při 37 °C) doplněným aprotininem, leupeptinem a fenylmethylsulfonylfluoridem. Potom se buňky homogenizují a odstředí. Výsledná peleta se resuspenduje v TME a zmrazí. Při stanovení se malý alikvotní vzorek nechá roztát na ledu a resuspenduje v pufru TME.
Inkubace
Jedna hodina při 37 °C; reakce se ukončí filtrací.
V tabulce 4 je uvedena melatonergická účinnost sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje skupinu OCH3, R představuje atom vodíku, G představuje methylenskupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v tabulce.
-54CZ 291380 B6
Tabulka 4
Pi’. č. Opt. Izni. Y Z R1 *2 Vazebná^M. afinita
1 + H F H <H(CH3)2 ++
2 ± H H H -CH2CH2CH3 ++++
3a + H H H -CH2CH2CH3 +++
3b H H H •CH2CH2CH3 i ++++
4 + H I H CH2CH2CH3 ++++
5 Br Br H -CH2CH2CH3 ++++
6 + H H Bn CH2CH2CH3 4-+
9a + H Ph-CC- H CH2CH2CH3 ++++
9b H PhCH2CH2- H -CH2CH2CH3 +++
10 H CN H -CH2CH2CH3 4+ +
11 H Ph- H -CH2CH2CH3 +++
13 H NHCO(CH2)2CH3 H -CH2CH2CH3 +
18 i H H H -CH2CH3 ++++
19 ± H H H -CH3 +++
20 H H H -CH2OCH3 +++
21 ± H H H <H(CH3)2 +++
22 H H H -CH(CH3)2 +++
-55CZ 291380 B6
25 H H H CH2CH2CH2CH3 ++
27 + Cl H H -CH2CH2CH3 ++·++
32 H I H -CH2CH2CH3 ++++
33 I H H -CH2CH2CH3
34 H 4(CF3)Ph- H -CH2CH2CH3 +++
35 H H H -(CH2)2CH2C1 +++
36 - H H H -pHCH2pH2 ++++
37 - H H H <pHCH2{CH2)2pH2 +
39 H H H -NHCH3 ++++
41 H H H -CH3 ++ + 4·
42 H H H -CH2CF3 ++++
** Vazebná afinita (nM) k humánním receptorům melatoninu se stanoví vytěsněním referenční sloučeniny (2-[l25I]-jodmelatoninu) z receptoru. Hodnoty afinity (IC50) jsou klasifikovány podle následující stupnice:
+ 250 až 600nM, ++ 40 až 250nM. +++ 5 až 40nM a ++++ <5nM.
V tabulce 5 je uvedena melatonergická účinnost sloučenin obecného vzorce I, kde Ri a R představují atomy vodíku, G představuje methylenskupinu a R2, X, Y a Z mají význam uvedený v tabulce 5.
-56CL 291380 B6
Tabulka 5
Př. OpET iam. X Y Z R2 Vazebná afinita
7a + HO- H H -CH2CH2CH3 +
7b + CH2=CHCH2O- H H -ch2ch2ch3 +++
8 ± (CH3)2CHO- H H -CH2CH2CH3 ++
15 + HOCH2CH2O- H H -ch2ch2ch3 ++
44 + F- H H -CH2CH2CH3 ++
45 + Ph-(CH2)6-O- H H -CH2CH2CH3 ++
46 + Ph-(CH2)7-O- H H -CH2CH2CH3 +++
47 + Ph-C=C(CH2)3-O- H H -ch2ch2ch3 +
48 + CH3CH2O- H H <h2ch2ch3
53 ± CH3(CH2)6O- H H -ch2ch2ch3 ++
54 + CH3(CH2)7O- H H -ch2ch2ch3 +++
55 ± CH3(CH2)sO· H H -ch2ch2ch3 ++
56 + CH3(CH2)9O- H H ch2ch2ch3 +++
57 ± CH3(CH2)ioO- H H -ch2ch2ch3 +++
58 ± CH3(CH2)11O- H H -ch2ch2ch3 +++
-57CZ 291380 B6
59 + CH3(CH2)15O- H H -CH2CH2CH3 +
60 + Ph-CH2CH2O- H H -CH2CH2CH3 +++
61 + (CH3)2CHCH2O- H H -CH2CH2CH3 4
62 ± 3(CH3O)Ph(CH)2O- H H -CH2CH2CH3 +++
63 ± 4-Pyridyl(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 4+
64 CF3O H H <H2CH2CH3 44+
65 F H H <H(CH3)2 4
66 + F H Br -ch2ch2ch3 ++4-
69 CF3O I H CH2CH2CH3 +++
70 + F H I -CH2CH2CH3 4+
71 F I H -CH2CH2CH3 44
72 + CF3O H Br -CH2CH2CH3 +4
73 + Br H H ch2ch2ch3 +44
75 + CH3 H H -CH2CH2CH3 444
78 + CH3 H H <h3 +4
79 HO H H -CH2CH2CH3 +4
80 + a H H -CH2CH2CH3 »·++
84 3(CH3O)Ph(CH2)3O- H H -ch2ch2ch3 ++++
87 + F H F •CH2CH2CH3 ++
89 • CF2CF3 H H -CH2CH2CH3 ++
90 H H H -CH2CH2CH3 +4
93 3(CH3O)Ph(CH2)3O- H I -CH2CH2CH3 +++
94 ± F(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 +4
-58CZ 291380 B6
95 + Ph(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 +++
96 + PhO(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 +++
98 ± 1-pyrrolyl (CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 +++
99 + (CH3)2C=CH(CH2)2C(CH3)=CHCH2O- H H -CH2CH2CH3 +++
100 i (CH3)2C(CH2)4O- H H CH2CH2CH3 +++
103 ± (CH3)2C=CH(CH2)2C(CH3)= CH(CH2)2C(CH3)=CH ch2o- H H -CH2CH2CH3 ++++
105 ± CH2=CH(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 +++
106 + (CH3)2C=CH(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3 +++
107 + NC(CH3)2C(CH2)4O- H H -CH2CH2CH3 ++
108 + CH3O2C(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 ++
110 + Ph(CH2)5O- H H -CH2CH2CH3 ++++
111 ± cd3o- H H -CH2CH2CH3 +++*
114 + CH2CH3 H H -CH2CH2CH3 +++
116 + cyklohexyl(CH2)4O- H H -CH2CH2CH3 +++
120 ± cyldopentyl(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 ++++
121 + (CH3)3CCH2CH(CH3)CH2CH2O- H H -CH2CH2CH3 +++
122 + HC=CC(CH3)=CHch2o- H H -CH2CH2CH3 +++
123 + 3(CF3)Ph(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3 +++·+
125 + 3(F)Ph(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3 +++
127 + 4(CH3O)Ph(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 +++
128 ± 2(F)Ph(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3 +++
131 | ± a H H -CH2CH2CH3 +++
132 | ± b H H -CH2CH2CH3 ++++
** Vazebná afinita (nM) k humánním receptorům maletoninu se stanoví vytěsněním referenční sloučeniny (2-[125I]-jodmelatoninu) z receptoru. Hodnoty afinity (IC50) jsou klasifikovány podle následující stupnice:
-59CZ 291380 B6 + 250 až 600nM, ++ 40 až 250nM, +++ 5 až 40nM a ++++ <5nM.
b H3CO
V tabulce 6 je uvedena melatonergická účinnost sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje skupinu OCH3, Y a Z představují atomy vodíku a R] představuje atom vodíku. Substituenty R, G a R2 mají význam uvedený dále v tabulce 6.
Tabulka 6
TrT c. Op't. izm. G R Vazebnájeíanmfa
12 +/- ch2 F -CH2CH2CH3 ++++
14 CHMe isomer A H -CH2CH2CH3 ++
16 CH2CH2 H -CH2CH2CH3
17 +/- ch2 CH3 -CH2CH2CH3 +
134 +/- ch2 F -CH(CH3)2 ++
136 CHMe isomer B H -CH2CH2CH3 +++
** Vazebná afinita (nM) k humánním receptorům melatoninu se stanoví vytěsněním referenční sloučeniny (2-[l25I]-jodmelatoninu) z receptoru. Hodnoty afinity (IC50) jsou klasifikovány podle následující stupnice:
+ 250 až 600nM, ++ 40 až 250nM, +++ 5 až 40nM a ++++ <5nM.

Claims (19)

  1. 5 1. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty obecného vzorce 1 a II (I), (II), kde
    X představuje atom halogenu, atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu ío OR5, kde
    R5 představuje atom vodíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perdeuteroalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylcykloalkylskupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, kyanoalkylskupinu se 2 15 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylskupinu se 3 až 22 atomy uhlíku, alkenylskupinu se
    3 až 20 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, aralkylskupinu s 9 až 20 atomy uhlíku, arylalkenylskupinu s 9 až 20 atomy uhlíku, arylalkinylskupinu s 9 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, aryloxyalkyl s 8 až 20 atomy uhlíku nebo pyrrolylalkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku;
    Y představuje atom vodíku nebo halogenu;
    Z představuje atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, arylskupinu, aralkylskupinu se Ί až 20 atomy uhlíku, arylalkinylskupinu s 8 až 20 atomy uhlíku nebo alkylamidoskupinu se 2 až 25 20 atomy uhlíku;
    R představuje při obou svých výskytech stejný substituent zvolený z atomu vodíku, atomu halogenu nebo alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    30 G představuje dvojmocný methylenový, ethylenový nebo alkylmethylenový zbytek s 1 až
    4 atomy uhlíku;
    Ri představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu a
    35 R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu NR3R4, kde
    40 R3 a R4 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však R3 a R4 zároveň nepředstavují atomy vodíku; a n znamená číslo 1 nebo 2.
    -61 CZ 291380 B6
  2. 2. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I a II, kde R] představuje atom vodíku; R? představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; Y a Z představuje vždy atom vodíku; a X představuje methoxyskupinu.
  3. 3. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty podle nároku 2 zvolené ze souboru zahrnujícího:
    (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (-}-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]propanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]acetamid a (-)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-2-methylpropanamid.
  4. 4. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I a II, kde jeden nebo více zbytků X, Y a Z představuje atom halogenu.
  5. 5. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty podle nároku 4 zvolené ze souboru zahrnujícího:
    (trans)-N-[[2-(4-chlor-3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2-brom-5-methoxyfenyl)cyklopropyI]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2,4-dibrom-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid a (-}-(trans)-N-[[2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid.
  6. 6. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I a II, kde R! představuje atom vodíku, Rj představuje alkylskupinu, alkenylskupinu nebo cykloalkylskupinu, X a Z představují atomy vodíku a R5 představuje alkylskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, aralkylskupinu s 9 až 20 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 20 atomy uhlíku.
  7. 7. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty podle nároku 6, zvolené ze souboru zahrnujícího:
    (trans)-N-[[2-(3-[(ethoxyfenyl)cykIopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[(3-oktyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans}-N-[[2-[(3-decyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[(3-undecyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[(3-dodecyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[(3-heptyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-(nonyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-(2-propenyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-(6-fenylhexyl)oxy]fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-(7-fenylheptyl)oxy]fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[(2-fenylethyl)oxy]fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid; a (trans)-N-[[2-[3-[3-(3-methoxyfenyl)propoxy]fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid.
  8. 8. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení poruch spojených s denním rytmem.
  9. 9. Farmaceutický prostředek pro léčení poruch spojených s denním rytmem, vyznačující se tim, že obsahuje vhodné množství farmaceuticky přijatelného nosiče a terapeutické množství N-acyl-2-arylcykloalkyImethylaminového derivátu podle nároku 1.
    -62CZ 291380 B6
  10. 10. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminový derivát podle nároku 1, kterým je (-)-(trans)-N[[2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid.
  11. 11. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminový derivát podle nároku 1, kterým je (-)-(trans)-N[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid.
  12. 12. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminový derivát podle nároku 1, kterým je (trans)-N-[[2(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]propanamid.
  13. 13. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminový derivát podle nároku 1, kterým je (trans}-N-[[2(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]propanamid.
  14. 14. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminový derivát podle nároku 1, kterým je (trans)-N-[[2(4-chlor-3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid.
  15. 15. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminový derivát podle nároku 1, kterým je (trans)-N-[[3(3-methoxyfenyl)-2,2-difluor-l-cykloprop-l-yl]methyl]butanamid.
  16. 16. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminový derivát podle nároku 1, kterým je (trans)-N-[[3(3-methoxyfenyl)-2,2-difluor-l-cykloprop-l-yl]methyl]-2-methylpropanamid.
  17. 17. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminový derivát podle nároku 1, kterým je (-)-(trans}-N[[2-(5-fluor-2-jodfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid.
  18. 18. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího (transý-N-[[2-(3-chlorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
    (trans)-N-[[2-(3-bromfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
    (-)-(trans)-N-[[2-(3-fluorfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2,5-difluorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2-brom-5-fluorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid;
    (trans)-N-[[2-(3-methylfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(3-ethylfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid a (trans)-N-[[2-[3-(trifluormethoxy)fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]butanamÍd.
  19. 19. N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího (cis)-N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklohexyl]acetamid; (cis)-N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklohexyl]-2-methylpropanamid; (cis)-N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklohexyl]butanamid;
    (cis)-N-ethyl-N'-[3-(3-methoxyfenyl)cyklohexyl]močovinu a
    N-[3-(3-methoxyfeny l)cyklopentyl] butanam id.
CZ19961631A 1995-06-07 1996-06-05 N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ291380B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48663395A 1995-06-07 1995-06-07
US08/487,306 US5596019A (en) 1995-06-07 1995-06-07 N-acyl-cycloalkylamine derivatives as melatonergics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ163196A3 CZ163196A3 (en) 1997-06-11
CZ291380B6 true CZ291380B6 (cs) 2003-02-12

Family

ID=27048750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961631A CZ291380B6 (cs) 1995-06-07 1996-06-05 N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0747346B1 (cs)
JP (1) JPH08333314A (cs)
KR (1) KR100385360B1 (cs)
CN (1) CN1068583C (cs)
AR (1) AR003139A1 (cs)
AT (1) ATE189807T1 (cs)
AU (1) AU697028B2 (cs)
CA (1) CA2176854A1 (cs)
CY (1) CY2221B1 (cs)
CZ (1) CZ291380B6 (cs)
DE (1) DE69606665T2 (cs)
DK (1) DK0747346T3 (cs)
ES (1) ES2144666T3 (cs)
GR (1) GR3033414T3 (cs)
HU (1) HUP9601565A3 (cs)
IL (1) IL118427A (cs)
NO (1) NO311211B1 (cs)
NZ (1) NZ286640A (cs)
PL (1) PL314671A1 (cs)
PT (1) PT747346E (cs)
RU (1) RU2162076C2 (cs)
TW (1) TW350836B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1027043B1 (en) * 1996-12-10 2004-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran, and benzodioxane melatonergic agents
US6028112A (en) * 1997-05-23 2000-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents
US6214869B1 (en) * 1998-06-05 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents
AU4290099A (en) * 1998-06-29 2000-01-17 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of optically active trans-cyclohexylamine compounds
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU760889B2 (en) * 1998-10-14 2003-05-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,2-disubstituted cyclopropanes
PE20020665A1 (es) 2000-06-15 2002-08-14 Pharmacia Corp ACIDO CICLOALQUIL FENIL ALCANOICO COMO ANTAGONISTA DE INTEGRINAS OVß3
US7541055B2 (en) * 2004-09-10 2009-06-02 International Flavors & Fragrances Inc. Saturated and unsaturated N-alkamides exhibiting taste and flavor enhancement effect in flavor compositions
US20090203750A1 (en) * 2005-08-24 2009-08-13 Alan Kozikowski 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents
TWI402261B (zh) 2006-06-19 2013-07-21 Takeda Pharmaceutical 三環化合物及其醫藥組成物
US8835472B2 (en) * 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN108997160A (zh) 2012-05-18 2018-12-14 万达制药公司 （1r-反）-n-[[2-（2,3-二氢-4-苯并呋喃基）环丙基]甲基]丙酰胺代谢物
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2016123164A1 (en) * 2015-01-29 2016-08-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Cyclopropylmethanamines as selective 5-ht(2c) receptor agonists
CN105949153B (zh) * 2016-05-10 2018-03-02 浙江工业大学 一种他司美琼的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1415997A (fr) * 1963-11-05 1965-10-29 Whitefin Holding Sa Dérivés de phénylcyclopropane et procédés de préparation
GB2096607B (en) * 1981-04-09 1985-02-27 Upjohn Co Aminocycloalkyl amides
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
JP3007138B2 (ja) * 1990-11-27 2000-02-07 ファイザー製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU2807192A (en) * 1991-10-02 1993-05-03 Smithkline Beecham Corporation Cyclopentane and cyclopentene derivatives with antiallergic antiinflammatory and tumor necrosis factor inhibiting activity
US5541228A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Co. Melatonergic agents

Also Published As

Publication number Publication date
PL314671A1 (en) 1996-12-09
IL118427A0 (en) 1996-09-12
DE69606665D1 (de) 2000-03-23
NO962364D0 (no) 1996-06-06
PT747346E (pt) 2000-06-30
KR970001306A (ko) 1997-01-24
CN1068583C (zh) 2001-07-18
ATE189807T1 (de) 2000-03-15
AU5475996A (en) 1996-12-19
CY2221B1 (en) 2003-04-18
CZ163196A3 (en) 1997-06-11
AU697028B2 (en) 1998-09-24
DE69606665T2 (de) 2000-09-21
KR100385360B1 (ko) 2003-08-25
CN1143628A (zh) 1997-02-26
DK0747346T3 (da) 2000-06-05
EP0747346A2 (en) 1996-12-11
IL118427A (en) 2000-10-31
GR3033414T3 (en) 2000-09-29
EP0747346B1 (en) 2000-02-16
NZ286640A (en) 1998-06-26
AR003139A1 (es) 1998-07-08
TW350836B (en) 1999-01-21
HU9601565D0 (en) 1996-08-28
HUP9601565A3 (en) 1998-03-02
NO962364L (no) 1996-12-09
HK1014704A1 (en) 1999-09-30
CA2176854A1 (en) 1996-12-08
JPH08333314A (ja) 1996-12-17
ES2144666T3 (es) 2000-06-16
HUP9601565A2 (en) 1997-05-28
RU2162076C2 (ru) 2001-01-20
EP0747346A3 (en) 1997-11-05
NO311211B1 (no) 2001-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291380B6 (cs) N-Acyl-2-arylcykloalkylmethylaminové deriváty a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US6331636B1 (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US5545755A (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
JP2564462B2 (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
US8183415B2 (en) Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof
US5753709A (en) N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
IE72090B1 (en) Aromatic compounds pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
CA2191924A1 (en) 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of .beta.-amyloid protein production
JP3776608B2 (ja) 新規なナフタレン化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物
JPH08176080A (ja) 新規なメラトニン作動薬
HU209481B (en) Process for the production of substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene and 3-aminochromane derivatives
Enders et al. Diastereo‐and Enantioselective Synthesis of l‐threo‐and d‐erythro‐Sphingosine
KR20000048601A (ko) 니트론 유도체
US5849781A (en) Tricyclic amides
US5596019A (en) N-acyl-cycloalkylamine derivatives as melatonergics
DE69824046T2 (de) Tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
PL195667B1 (pl) Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie
US5661186A (en) Tetralinyl-and indanyl-ethylamides
HK1014704B (en) N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
EP0728738A1 (en) Tetralinyl- and indanyl-ethylamides having melatonergic activity
CA2267251C (fr) Nouveaux derives de la phenoxyethylamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP2794341B2 (ja) シクロアルキルヒドロキシ尿素類及びそれらのリポキシゲナーゼ阻害物質としての用途
CA2159759A1 (en) Melatonergic agents
FR2663025A1 (fr) Derives de 2-aminomethylpyrrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2004043907A1 (fr) Nouveaux derives du phenylnaphtalene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050605