JPH08333314A - メラトニン作動性薬としてのｎ−アシル−２−アリールシクロアルキルメチルアミン誘導体 - Google Patents

メラトニン作動性薬としてのｎ−アシル−２−アリールシクロアルキルメチルアミン誘導体

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JPH08333314A
JPH08333314A JP8144018A JP14401896A JPH08333314A JP H08333314 A JPH08333314 A JP H08333314A JP 8144018 A JP8144018 A JP 8144018A JP 14401896 A JP14401896 A JP 14401896A JP H08333314 A JPH08333314 A JP H08333314A
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Daniel J Keavy
ジェイ キーヴィー ダニエル
Michael F Parker
エフ パーカー マイケル
Ronald J Mattson
ジェイ マットソン ロナルド
Graham Johnson
ジョンソン グレイアム
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 メラトニン作動性薬として有益なＮ−アシル
−２−アリールシクロアルキルメチルアミン誘導体を提
供することにある。 【解決手段】（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキ
シフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、
（−）−（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフ
ェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、（ト
ランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）シク
ロプロピル］メチル］プロパンアミド、及びこれらの類
縁体を含むＮ−アシル−２−アリールシクロアルキルメ
チルアミン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は薬剤特性及び生物作
用特性を有する新規なＮ−アシル−２−アリールシクロ
プロピルメチルアミン誘導体、それらの調製、それらを
含む医薬組成物並びにそれらの使用方法に関する。これ
らの化合物は、それらを或る医学疾患を治療するのに有
益にするメラトニン作動(melatonergic)性質を有する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】メラト
ニン（ｉ；Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）
は主として松果腺により合成され、分泌されるホルモン
である。哺乳類において、メラトニンレベルは概日の明
暗サイクルの暗期間中に生じる最高レベルでサイクルの
概日パターンを示す。メラトニンは光周情報の伝達に関
与し、光周哺乳類の生殖、体重及び代謝の調節、概日リ
ズムの調節及び網膜生理の調節を含む、脊椎動物の種々
の神経機能及び内分泌機能を調節することが明らかであ
る。
【０００３】
【化２】
【０００４】最近の証拠は、メラトニンが特定の受容体
によりその生物効果を与えることを実証する。生物活性
の放射能標識アゴニスト［125 I ］−２−ヨードメラト
ニンは種々の種の中枢神経系（ＣＮＳ）中の高アフィニ
ティーメラトニン受容体の同定をもたらした。カエルの
メラノサイトからクローン化された、一つのこのような
高アフィニティーメラトニン受容体の配列が報告されて
いた。哺乳類の脳において、オートラジオグラフィー研
究が二三の特定の構造へのメラトニン受容体の分布を局
在化した。密接に関連する種の間でさえもメラトニン受
容体の分布にかなりの差があるが、一般には最高の結合
部位密度は視床下部の不連続の核中で生じる。ヒトにお
いて、視床下部内の特定の［125 I ］−２−ヨードメラ
トニン結合は視交差上核に完全に局在化され、これはメ
ラトニン受容体がヒト生物時計内に配置されることを強
く示唆する。外在性メラトニン投与はラットにおいて概
日リズムを同調することがわかった（Cassone ら, J.Bi
ol.Rhythms, 1:219-229, 1986)。ヒトにおいて、メラト
ニンの投与は、概日リズムの脱同期により引き起こされ
ると考えられる、時差ボケ関連睡眠障害を治療するのに
使用されていた（Arendtら, Br.Med.J. 292:1170, 198
6) 。更に、ヒトの睡眠を誘発するためのメラトニンの
単一投与の使用が国際特許出願WO 94/07487 においてWu
rtman により特許請求されていた。
【０００５】メラトニン結合部位は生体の異なる組織、
即ち、網膜、視交差上核、脾臓、等に見られた。これ
は、メラトニンが多数の生理効果を与え、高度に選択性
ではないことを意味する。メラトニン使用による副作用
の可能性が大きい。メラトニンアゴニストはメラトニン
よりも選択性であるべきであり、かつ少ない副作用を有
するべきである。好適なメラトニンアゴニストがメラト
ニンの欠点を解消して、更に予測可能であり、そしてお
そらく持続した活性を有する製剤をもたらすことができ
る。メラトニンアゴニストは時間生物学的障害の治療に
特に有益であるべきである。また、それらはメラトニン
受容体相互作用の更なる研究だけでなく、メラトニン活
性により作用される症状、例えば、鬱病、ワークシフト
症候群、睡眠障害、緑内障、生殖、癌、免疫障害、神経
内分泌障害、及び種々の睡眠障害の治療に有益であろ
う。メラトニンそれ自体の単純なインドール誘導体は別
にして、種々のアミド構造が調製され、メラトニンリガ
ンドとしてのそれらの使用が開示されていた。一般に、
これらのアミド構造は
【０００６】
【化３】
【０００７】（式中、Ｚはアミド基に２個の炭素の鎖に
より結合されたアリール系またはヘテロアリール系であ
る）として表し得る。幾つかの特別な例が以下に挙げら
れる。Yousらは、欧州特許出願EPA527687Aに、メラトニ
ンリガンドとして、環状置換基を有するエチルアミン１
を開示している。
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ar' は特に置換または未置換のベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル基、ベンゾイミダゾー
ル−１−イル基、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル基、
１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル基、１，２
−ベンゾイソチアゾール−３−イル基、またはインダゾ
ール−３−イル基であり、Ｒ1 は特にアルキル基または
シクロアルキル基であり、かつＲ2 は水素または低級ア
ルキルである） Langloisらは、オーストラリア特許出願AU-A-48729/93
に、メラトニンリガンドとしてアリールアルキル（チ
オ）アミド２を開示している。
【００１０】
【化５】
【００１１】（式中、Ｒ1 は水素または低級アルキルで
あり、Ｒ2 は水素、ハロゲン、または低級アルキルであ
り、Ｒ3 及びＲ4 は特に水素、ハロゲン、または低級ア
ルキルを含む、同一または異なる基であり、Ｒ5 は水素
または低級アルキルであり、Ｘは硫黄または酸素であ
り、かつＲ7 は特に低級アルキルまたはアルケニルであ
る） しかしながら、これらの文献は本発明の新規なメラトニ
ン作動性アリールシクロプロピルメチルアミン誘導体を
教示または示唆していない。本発明の化合物に共通の構
造要素を含む幾つかの化合物が開示されていたが、メラ
トニン作動特性がこれらの開示内のいずれの化合物につ
いても特許請求されていなかった。Matsuda らは、国際
特許出願WO 95/22521 に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテ
ート(NMDA)受容体アンタゴニストとして１−フェニル−
２−（１−アミノアルキル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロ
プロパンカルボキサミド３を開示している。式中、Ｒ1
は特にC1-C5 線状飽和脂肪族基、C1-C5 線状不飽和脂肪
族基、分岐脂肪族基、またはフェニル基（これはハロゲ
ン、C1-C4 アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、及
びC1-C4 アルコキシからなる群から独立に選ばれた１〜
３個の置換基で置換されていてもよい）を表す。
【００１２】
【化６】
【００１３】型４の１，２−ジアリールシクロプロパン
誘導体がＣＮＳ刺激性を有するものとしてNE 6701256に
開示されている。
【００１４】
【化７】
【００１５】Ar1 及びAr2 は独立に必要により置換され
ていてもよいフェニルであり、Ｒ1 は特に水素、低級ア
ルキルまたはアシルであり、Ｒ2 は特にアルキル、シク
ロアルキルまたはアラルキルである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明はメラトニン作動
性を有し、こうしてメラトニン活性により作用される症
状の治療に実用性を有する式ＩまたはIIの化合物に関す
る。
【００１７】
【化８】
【００１８】（式中、Ｘはハロゲン、水素、C1-4アルキ
ルまたはＯＲ5 （式中、Ｒ5 は水素、C1-4ペルフルオロ
アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ペルジューテロ
アルキル、C1 -20 アルキル、C4-20 アルクシクロアルキ
ル、C2-20 カルボニトリロアルキル、C3-22 カルボアル
コキシアルキル、C3-20 アルケニル、C3-20 アルキニ
ル、C9-2 0 アラルキル、C9-20 アラルケニル、C9-20 ア
ラルキニル、C2-20 ヒドロキシアルキル、C8-20 アリー
ルオキシアルキル、C7-20 ピリジルアルキル、またはC
6-2 0 ピリルアルキルである）であり、Ｙは水素または
ハロゲンであり、Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、アリー
ル、C7-20 アラルキル、C8-20 アラルキニル、またはC
2-20 アルカミドであり、Ｒは両方の場合に水素、ハロ
ゲン、またはC1-4アルキルであり、Ｇは２価のメチレ
ン、エチレン、またはC1-4アルクメチレン部分であり、
Ｒ1 は水素、C1-4アルキルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ2 はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアル
キル、C2-4アルコキシアルキル、C1-4トリフルオロメチ
ルアルキル、C2-8アルキルチオアルキルまたはＮＲ3 Ｒ
4 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は水素及びC1-4アルキルから独
立に選ばれるが、Ｒ3 及びＲ4 は同時に水素であっては
ならない）である） 本発明は式ＩまたはIIの化合物、それらの調製及び或る
症状を治療するための方法及び組成物におけるそれらの
使用に関する。式ＩまたはIIは
【００１９】
【化９】
【００２０】である。（式中、Ｘはハロゲン、水素、C
1-4アルキルまたはＯＲ5 （式中、Ｒ5 は水素、C1-4ペ
ルフルオロアルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ペル
ジューテロアルキル、C1 -20 アルキル、C4-20 アルクシ
クロアルキル、C2-20 カルボニトリロアルキル、C3-22
カルボアルコキシアルキル、C3-20 アルケニル、C3-20
アルキニル、C9-2 0 アラルキル、C9-20 アラルケニル、
C9-20 アラルキニル、C2-20 ヒドロキシアルキル、C
8-20 アリールオキシアルキル、C7-20 ピリジルアルキ
ル、またはC6-2 0 ピリルアルキルである）であり、Ｙは
水素またはハロゲンであり、Ｚは水素、ハロゲン、シア
ノ、アリール、C7-20 アラルキル、C8-20 アラルキニ
ル、またはC2-20 アルカミドであり、Ｒは両方の場合に
水素、ハロゲン、またはC1-4アルキルであり、Ｇは２価
のメチレン、エチレン、またはC1-4アルクメチレン部分
であり、Ｒ1 は水素、C1-4アルキルまたはベンジルであ
り、かつＲ2 はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シ
クロアルキル、C2-4アルコキシアルキル、C1-4トリフル
オロメチルアルキル、C2-8アルキルチオアルキルまたは
ＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は水素及びC1-4アルキ
ルから独立に選ばれるが、Ｒ3 及びＲ4 は同時に水素で
あってはならない）である）
【００２１】
【発明の実施の形態】本明細書に使用される“ハロゲ
ン”はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、“アルキ
ル”という用語は直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を表
し、“フルオロアルキル”は直鎖及び分岐鎖のモノフル
オロ置換飽和炭化水素基を表し、“アルケニル”は炭素
−炭素二重結合を含む直鎖及び分岐鎖の炭化水素基を表
し、“シクロアルキル”は飽和環状炭化水素基を表し、
“アルコキシ”は酸素原子を介して分子に結合されたア
ルキル基を表し、“アルキルチオアルキル”は硫黄原子
を介してその他の基に結合されたアルキル基を表し、
“アリールオキシアルキル”は酸素原子を介して必要に
より置換されていてもよいフェニル基に結合されたアル
キル基を表し、“アルクシクロアルキル”は飽和環状炭
化水素基に結合されたアルキル基を表し、“カルボニト
リロアルキル”は炭素原子を介してニトリロ基に結合さ
れたアルキル基を表し、“カルボアルコキシアルキル”
はカルボアルコキシ基に直接結合されたアルキル基を表
し、“ヒドロキシアルキル”は酸素原子を介して水素原
子に結合されたアルキル基を表し、“ピリジルアルキ
ル”はアルキル基の末端炭素に直接結合されたピリジル
基を表し、“ピリルアルキル”はアルキル基の末端炭素
に直接結合されたピリル基を表し、“トリフルオロメチ
ルアルキル”はアルキル基に直接結合されたトリフルオ
ロ置換メチル基を表し、
【００２２】“ペルフルオロアルキル”は直鎖及び分岐
鎖の飽和フルオロカーボン基を表し、“ペルジューテロ
アルキル”は直鎖及び分岐鎖の飽和ジューテロ炭素基を
表し、“シアノ”は炭素−窒素三重結合を含む基を表
し、“アルキニル”は炭素−炭素三重結合を含む直鎖及
び分岐鎖の炭化水素基を表し、“アラルキル”、“アル
ケニル”、及び“アルキニル”（または夫々“アリール
アルキル”、“アリールアルケニル”及び“アリールア
ルキニル”）は、必要により置換されていてもよいフェ
ニル基が夫々アルキル基、アルケニル基またはアルキニ
ル基の末端炭素に結合されている基を表し、“アルカミ
ド”（または“アルキルアミド”）は炭素原子の記載さ
れた数を含む−ＮＣ（Ｏ）−アルキル基を表し、“アル
クメチレン”（または“アルキルメチレン”）はメセン
基に直接結合されたアルキル基を表すことが理解される
べきである。“ベンジル”または“Bn" はフェニルメチ
ル基、-CH2- フェニルを表す。フェニル基は、存在する
場合、水素、ハロゲン部分、トリフルオロメチル部分及
びC1-C4 アルコキシ部分から選ばれた置換基を有する。
【００２３】“Ｃ”の直後に添字中に記載された数字
は、その部分中の炭素原子の数を表す。生物学的試験に
基いて、下記の式Ｉの化合物が好ましい。全てが600nM
以下のIC50値を有するヒトメラトニン受容体に対する結
合アフィニティーを有する。式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がC1-4アルキルであり、Ｙ及び
Ｚが独立に水素またはハロゲンであり、かつＸがＯＲ5
（式中、Ｒ5 はC1-2 0 アルキル、C3-20 アルケニル、C
3-20 アルキニル、及びC9-20 アラルキル、アラルケニ
ルまたはアラルキニルである化合物である。Ｒ2 はＯ原
子、Ｎ原子及びＳ原子を含まないことが好ましい。Ｒ2
はC1-4アルキルであることが非常に好ましい。本発明の
好ましい化合物として、以下に列記された化合物が挙げ
られる。（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフ
ェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、（ト
ランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）シク
ロプロピル］メチル］−２−メトキシアセトアミド、
（＋）−（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフ
ェニル）シクロプロピル］−メチル］ブタンアミド、
（−）−（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフ
ェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、（ト
ランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）シク
ロプロピル］メチル］プロパンアミド、
【００２４】（トランス）−Ｎ−［［２−（４−クロロ
−３−メトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブ
タンアミド、（−）−（トランス）−Ｎ−［［２−（３
−メトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］−２−
メチルプロパンアミド （トランス）−Ｎ−［［２−［３−（６−フェニルヘキ
シル）オキシ］フェニル］シクロプロピル］メチル］ブ
タンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−（２−ブロモ
−５−メトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブ
タンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキ
シフェニル）シクロプロピル］メチル］アセトアミド、
（−）−（トランス）−Ｎ−［［２−（２，４−ジブロ
モ−５−メトキシフェニル）−シクロプロピル］メチ
ル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−（２−
ヨード−５−メトキシフェニル）シクロプロピル］メチ
ル］ブタンアミド、（−）−（トランス）−Ｎ−［［２
−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）シクロプロピ
ル］メチル］ブタンアミド （トランス）−Ｎ−［［２−［３−（ヘプチルオキシ）
フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、
（トランス）−Ｎ−［［２−［３−（２−プロペニルオ
キシ）フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミ
ド、（トランス）−Ｎ−［［２−［３−（７−フェニル
ヘプチル）オキシ］フェニル］シクロプロピル］メチ
ル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−（３−
［（エトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタ
ンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−［（３−オクチ
ルオキシ）フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタン
アミド、
【００２５】（トランス）−Ｎ−［［２−［３−（ノニ
ルオキシ）フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタン
アミド、（トランス）−Ｎ−［［２−［（３−デシルオ
キシ）フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミ
ド、（トランス）−Ｎ−［［２−［（３−ウンデシルオ
キシ）フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミ
ド、（トランス）−Ｎ−［［２−［（３−ドデシルオキ
シ）フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミ
ド、（トランス）−Ｎ−［［２−［３−［（２−フェニ
ルエチル）オキシ］フェニル］シクロプロピル］メチ
ル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−［３−
［３−（３−メトキシフェニル）プロポキシ］フェニ
ル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、（−）−
（トランス）−Ｎ−［［２−（５−メトキシ−２−（フ
ェニルエチニル）フェニル）シクロプロプ−１−イル］
メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−［［３−
（３−メトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−
シクロプロプ−１−イル］メチル］ブタンアミド、
（−）−（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフ
ェニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］シクロプロ
パンカルボキサミド、（−）−（トランス）−Ｎ−
［［２−［３−［３−（３−メトキシフェニル）プロポ
キシ］フェニル］シクロプロプ−１−イル）−メチル］
ブタンアミド、（−）−（トランス）−Ｎ−［［２−
（３−メトキシフェニル）シクロプロプ−１−イル］メ
チル］−Ｎ’−メチル尿素、（−）−（トランス）−Ｎ
−［［２−（３−メトキシフェニル）シクロプロプ−１
−イル］メチル］プロパンアミド、（−）−（トラン
ス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）シクロプ
ロプ−１−イル］メチル］アセトアミド、（−）−（ト
ランス）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［［２−
（３−メトキシフェニル）シクロプロプ−１−イル］メ
チル］プロパンアミド、
【００２６】（トランス）−Ｎ−［［２−［３−
［（３，７，11−トリメチルドデカ−２，６，10−トリ
エン−１−イル）オキシ］フェニル］シクロプロプ−１
−イル］メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−
［［２−［３−［（４−フェニルブタ−１−イル）オキ
シ］フェニル］シクロプロプ−１−イル］メチル］ブタ
ンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−［３−［（５−
フェニルペント−１−イル）オキシ］フェニル］シクロ
プロプ−１−イル］メチル］ブタンアミド、（トラン
ス）−Ｎ−［［２−［（３−トリジューテロメトキシフ
ェニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］ブタンアミ
ド、（トランス）−Ｎ−［［２−［３−［（３−シクロ
ヘキシルプロプ−１−イル）オキシ］フェニル］シクロ
プロプ−１−イル］メチル］ブタンアミド、（トラン
ス）−Ｎ−［［２−［３−［（３−シクロペンチルプロ
プ−１−イル）オキシ］フェニル］シクロプロプ−１−
イル］メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−
［［２−［３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］エトキシ］フェニル］シクロプロプ−１−イ
ル］メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２
−［３−［［２−（３−メトキシフェニル）シクロプロ
プ−１−イル］メトキシ］フェニル］シクロプロプ−１
−イル］メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−
［［２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）シクロ
プロピル］メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−
［［２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル］メ
チル］−２−メチルチオアセトアミド、（トランス）−
Ｎ−［［２−［３−［３−（３−メトキシフェニル）プ
ロポキシ］フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタン
アミド、（−）−（トランス）−Ｎ−［［２−（４−ヨ
ード−３−メトキシフェニル）シクロプロプ−１−イ
ル］メチル］ブタンアミド、
【００２７】（−）−（トランス）−Ｎ−［［２−（５
−メトキシ−２−（フェニルエチル）フェニル）シクロ
プロプ−１−イル］メチル］ブタンアミド、（−）−
（トランス）−Ｎ−［［２−（４−メトキシ−［１，
１’−ビフェニル］−２−イル−シクロプロプ−１−イ
ル］メチル］ブタンアミド、（−）−（トランス）−Ｎ
−［［２−［４−メトキシ−４’−（トリフルオロメチ
ル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−シクロプ
ロプ−１−イル］メチル］ブタンアミド、（トランス）
−Ｎ−［［２−（３−ブロモフェニル）シクロプロプ−
１−イル］メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−
［［２−（３−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イ
ル］メチル］アセトアミド、（トランス）−Ｎ−［［２
−（３−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イル］メ
チル］プロパンアミド、（−）−（トランス）−Ｎ−
［［２−［２−ヨード−５−［３−（３−メトキシフェ
ニル）プロポキシ］フェニル］シクロプロプ−１−イ
ル］メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２
−［３［（３−フェニルプロプ−１−イル）オキシ］フ
ェニル］シクロプロプ−１−イル］メチル］ブタンアミ
ド、（トランス）−Ｎ−［［２−［３［（３−フェノキ
シプロプ−１−イル）オキシ］フェニル］シクロプロプ
−１−イル］メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ
−［［２−［３［（３−ジメチルオクタ−２，６−ジエ
ン−１−イル）オキシ］フェニル］シクロプロプ−１−
イル］メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−
［［２−［３−（５−メチルヘキシルオキシ）フェニ
ル］シクロプロプ−１−イル］メチル］ブタンアミド、
【００２８】（トランス）−Ｎ−［［２−［３−（４−
メチル−３−ペンテン−１−イルオキシ）フェニル］シ
クロプロプ−１−イル］メチル］ブタンアミド、（トラ
ンス）−Ｎ−［［２−［３−［（３−シクロヘキシルブ
タ−１−イル）オキシ］フェニル］シクロプロプ−１−
イル］メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−
［［２−［３−［２−［２−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］エトキシ］フェニル］シクロプロプ−１−イ
ル］メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２
−［３−［２−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フ
ェニル］シクロプロプ−１−イル］メチル］ブタンアミ
ド、（トランス）−Ｎ−［［２−［３−［３−（４−メ
トキシフェニル）プロポキシ］フェニル］シクロプロプ
−１−イル］メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ
−［［２−［３−［２−（２−フルオロフェニル）エト
キシ］フェニル］シクロプロプ−１−イル］メチル］ブ
タンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−［３−［２−
（２−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル］シクロ
プロプ−１−イル］メチル］ブタンアミド、（−）−
（トランス）−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）
シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、（−）−（ト
ランス）−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）シク
ロプロプ−１−イル］メチル］−２−メチルプロパンア
ミド、（−）−（トランス）−Ｎ−［［２−（２−ブロ
モ−５−フルオロフェニル）シクロプロプ−１−イル］
メチル］ブタンアミド、（−）−（トランス）−Ｎ−
［［２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロ
プロプ−１−イル］メチル］ブタンアミド、（−）−
（トランス）−Ｎ−［［２−（５−フルオロ−２−ヨー
ドフェニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］ブタン
アミド、（−）−（トランス）−Ｎ−［［２−（３−フ
ルオロ−４−ヨードフェニル）シクロプロプ−１−イ
ル］メチル］ブタンアミド、
【００２９】（トランス）−Ｎ−［［３−（３−メトキ
シフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−シクロプロプ
−１−イル］メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ
−［［３−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジフル
オロ−１−シクロプロプ−１−イル］メチル］−２−メ
チルプロパンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−（３
−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］
ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−（３−ブロ
モフェニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］アセト
アミド、（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メチルフェ
ニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］ブタンアミ
ド、（トランス）−Ｎ−［［２−（３−ブロモフェニ
ル）シクロプロプ−１−イル］メチル］プロパンアミ
ド、（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メチルフェニ
ル）シクロプロプ−１−イル］メチル］−２−メチルプ
ロパンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メチ
ルフェニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］アセト
アミド、（トランス）−Ｎ−［［２−（３−クロロフェ
ニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］ブタンアミ
ド、（トランス）−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニ
ル）シクロプロプ−１−イル］メチル］プロパンアミ
ド、（トランス）−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニ
ル）シクロプロプ−１−イル］メチル］アセトアミド、
（トランス）−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）シ
クロプロプ−１−イル］メチル］シクロプロパンカルボ
キサミド、（トランス）−Ｎ−［［２−（２，５−ジフ
ルオロフェニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］ア
セトアミド、
【００３０】（トランス）−Ｎ−［［２−（２，５−ジ
フルオロフェニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］
プロパンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−（２，５
−ジフルオロフェニル）シクロプロプ−１−イル］メチ
ル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−（２，
５−ジフルオロフェニル）シクロプロプ−１−イル］メ
チル］シクロプロパンカルボキサミド、（トランス）−
Ｎ−［［２−［３−（ペンタフルオロエチル）フェニ
ル］シクロプロプ−１−イル］メチル］ブタンアミド、
（−）−（トランス）−Ｎ−［（２−フェニルシクロプ
ロプ−１−イル）メチル］ブタンアミド、（トランス）
−Ｎ−［（２−フェニルシクロプロプ−１−イル）メチ
ル］アセトアミド、（トランス）−Ｎ−［（２−フェニ
ルシクロプロプ−１−イル）メチル］ブタンアミド、
（トランス）−Ｎ−［２−［（３−エチルフェニル）シ
クロプロプ−１−イル］メチル］アセトアミド、（トラ
ンス）−Ｎ−［２−［（３−エチルフェニル）シクロプ
ロプ−１−イル］メチル］プロパンアミド、（トラン
ス）−Ｎ−［２−［（３−エチルフェニル）シクロプロ
プ−１−イル］メチル］ブタンアミド、（トランス）−
Ｎ−［２−［（３−エチルフェニル）シクロプロプ−１
−イル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド、
【００３１】（トランス）−Ｎ−［［２−［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］シクロプロプ−１−イル］
メチル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロプ
−１−イル］メチル］−２−メチルプロパンアミド、
（−）−（トランス）−Ｎ−［［２−（２−ブロモ−５
−フルオロフェニル）シクロプロプ−１−イル］メチ
ル］ブタンアミド、（トランス）−Ｎ−［［２−（３−
メチルフェニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］ブ
タンアミド、（トランス）−Ｎ−［２−［（３−エチル
フェニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］ブタンア
ミド、（シス）−Ｎ−［３−メトキシフェニル）シクロ
ヘキシル］アセトアミド、（シス）−Ｎ−［３−メトキ
シフェニル）シクロヘキシル］−２−メチル−プロパン
アミド、（シス）−Ｎ−［３−メトキシフェニル）シク
ロヘキシル］ブタンアミド、（シス）−Ｎ−エチル−
Ｎ’−［３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］尿
素、及びＮ−［３−メトキシフェニル）シクロペンチ
ル］ブタンアミド。
【００３２】式Ｉの化合物の調製 式Ｉの化合物は下記のスキーム（方法１〜８）に示され
たようにして調製し得る。基Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ及びＲ5 は先に定義されたとおりで
ある。 方法１
【００３３】
【化１０】
【００３４】a ジエチルシアノメチルホスホネート、Na
H 、THF bヨウ化トリメチルスルホキソニウム、NaH 、
DMSOc H2、PtO2、CHCl3/EtOH d アシル化：R2COCl、塩基 得られる式Ｉの化合物において、Ｒ1 及びＲはＨであ
り、Ｇはメチレンであり、かつその他の置換基は先に定
義されたとおりである。 方法２
【００３５】
【化１１】
【００３６】a 塩化チオニル、還流 bＮ，Ｏ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩、ピリジン、CH2Cl2 c ト
リメチルスルホオキソニウムヨージド、NaH 、DMSO d
LiAlH4、THF e ヒドロキシルアミン塩酸塩、NaOH、EtOH
/H2O f LiAlH4、THF gアシル化：R2COCl、塩基；R3R4
NCOCl 、塩基；またはR3NCO 方法２を使用して、最終の式Ｉの化合物中のＲ2 基はア
ルキル、ＮＨＲ3 またはＮＲ3 Ｒ4 （上記のとおり）で
ある。Ｇはメチレンであり、Ｒ1 及びＲはＨである。 方法３
【００３７】
【化１２】
【００３８】a LiAlH4、THF bメタンスルホニルクロ
リド、Et3N、CH2Cl2 c NaN3、DMFd LiAlH4、THF eアシル化：RCOCl 、塩基 方法３を使用してつくられた式Ｉの化合物において、Ｒ
1 、Ｒ、Ｙ及びＺは全てＨであり、かつＧはメチレンで
ある。 方法４、５
【００３９】
【化１３】
【００４０】方法４を使用する時、つくられた式Ｉの化
合物は、Ｇがメチレンであり、Ｙ、Ｒ1 、及びＲがＨで
あり、かつＺがBrまたはＩである化合物である。方法５
により生成された式Ｉの化合物は、Ｙ及びＺが両方とも
BrまたはＩであり、Ｇがメチレンであり、かつＲ1 及び
ＲがＨである化合物である。 方法６
【００４１】
【化１４】
【００４２】方法６により、つくられた式Ｉの化合物
は、Ｒ1 がC1-4アルキルまたはベンジルであり、Ｇがメ
チレンであり、ＲがＨであり、かつＲ2 、Ｘ、Ｙ、Ｚが
先に定義されたとおりである化合物である。 方法７、８
【００４３】
【化１５】
【００４４】a BBr3、CH2Cl2 b 塩基、R5I またはR5Br
（方法７） 方法７及び８において、最終の式Ｉの化合物は、Ｇがメ
チレンであり、ＸがＯＲ5 であり、Ｒ1 及びＲがＨであ
り、かつＹ、Ｚ、Ｒ2 及びＲ5 が先に示された定義を有
する化合物である。 方法９
【００４５】
【化１６】
【００４６】a PhCCH 、Pd(Ph3P)4 、Et3N、還流
b H2、Pd/C、EtOH 方法９により、ＸがOCH3であり、Ｇがメチレンであり、
Ｚがフェニルアルキレンまたはヒドロシンナミルであ
り、かつＲ1 、Ｒ及びＹが水素である式Ｉの化合物が生
成される。 方法10、11
【００４７】
【化１７】
【００４８】方法10により、ＸがOCH3であり、Ｇがメチ
レンであり、Ｚがシアノであり、かつＲ1 、Ｒ及びＹが
水素である式Ｉの化合物が生成される。方法11により、
ＸがOCH3であり、Ｇがメチレンであり、Ｚがフェニルで
あり、かつＲ1 、Ｒ及びＹが水素である式Ｉの化合物が
生成される。 方法12
【００４９】
【化１８】
【００５０】a 1)NaBH4 、THF 2)I2、THF 3)H + b Ac2
O 、ピリジン c FCl2CCOONa、ジグライム、還流 d KO
H 、メタノール、THF e CH3SO2Cl 、Et3N、CH2Cl2 f
NaN3、DMF g LiAlH4 、Et2O h R2COCl、Et3N、CH2Cl2 方法12により、ＸがOCH3であり、Ｒがフッ素であり、Ｇ
がメチレンであり、かつＺ、Ｒ1 及びＹが水素である式
Ｉの化合物が生成される。 方法13
【００５１】
【化１９】
【００５２】a H2、Pd/C、HOAc b R2COCl（２当量）、
Et3N、CH2Cl2 方法13により、ＸがOCH3であり、Ｚがアルカミドであ
り、Ｇがメチレンであり、かつＲ、Ｒ1 、及びＹが水素
である式Ｉの化合物が生成される。 方法14
【００５３】
【化２０】
【００５４】a 1)塩化オキサリル、DMSO、CH2Cl2 2)MeM
gBr 、THF 3)分離 b Ph3P、EtO2CNNCO2Etフタルイミ
ド、THF c ヒドラジン、EtOH d R2COCl、Et3N、CH2Cl2 方法14により、ＸがOCH3であり、Ｇがアルクメチレンで
あり、かつＲ、Ｒ1 、Ｚ、及びＹが水素である式Ｉの化
合物が生成される。 方法15
【００５５】
【化２１】
【００５６】方法15により、Ｘが２−ヒドロキシエチル
であり、Ｇがメチレンであり、かつＲ、Ｒ1 、Ｚ、及び
Ｙが水素である式Ｉの化合物が生成される。 方法16
【００５７】
【化２２】
【００５８】a 1)CH3SO2Cl、Et3N 2)NaCl 、DMF 、Δ
b LiAlH4、THF c R2COCl、Et3N、CH 2Cl2 方法16により、ＸがOCH3であり、Ｇがエチレンであり、
かつＲ、Ｒ1 、Ｚ、及びＹが水素である式Ｉの化合物が
生成される。 方法17
【００５９】
【化２３】
【００６０】a >-P(Ph)3I 、ブチルリチウム、THF b
LiAlH4、THF c CH3SO2Cl、Et3N、CH 2Cl2 2)NaN3 、DM
F d LiAlH4、THF e R2COCl、Et3N、CH2Cl2 方法17により、ＸがOCH3であり、Ｇがメチレンであり、
Ｒがメチルであり、かつＲ1 、Ｚ、及びＹが水素である
式Ｉの化合物が生成される。式IIの化合物の調製 式IIの化合物を方法18に示された方法により調製した。
有機金属試薬(1) 、例えば、グリニャール試薬またはア
リールリチウム試薬が銅(I) 塩、例えば、CuBr、CuI 、
CuBr・Me2S、等の存在下で適当なシクロアルケノン(2)
と縮合されて３−アリール−シクロアルカノン(3) を直
接生じる。また、１は３−アルコキシ−シクロアルケノ
ン(4) と縮合でき、その後のケタール化工程、接触水素
化工程そして脱保護工程後に３を生じる。この変換に適
した触媒として、パラジウム／カーボン、等が挙げられ
る。シクロアルカノン３は通常の方法、例えば、ヒドロ
キシルアミンとの縮合、続いて接触水素化、そしてその
後のアシル化により式Ｉの化合物に変換し得る。この変
換に適した触媒として、ラネーニッケル、パラジウム／
カーボン、等が挙げられる。好適なアシル化剤として、
カルボン酸ハライド、酸無水物、アシルイミダゾール、
アルキルイソシアネート、及び縮合剤、例えば、カルボ
ニルイミダゾール、カルボジイミドの存在下のカルボン
酸、等が挙げられる。 方法18
【００６１】
【化２４】
【００６２】特にことわらない限り、方法１〜17により
生成された式Ｉの化合物の全ての置換基は本明細書の式
Ｉの最初の説明中に記載された定義のいずれかを有して
いてもよい。式Ｉの化合物の調製は方法１〜17の夫々に
つき記載された下記の工程を伴う。 方法１ （反応ａ〜ｄ） (i) 水素化ナトリウム及びシアノメチルホスホネートに
よる式IIの市販のアルデヒドの処理、続いてジメチルオ
キソスルホニウムメチリドによるシクロプロパン化が式
III の中間体シクロプロパンニトリルを生じた。 (ii)酸化白金の存在下の水素によるニトリルIII の接触
還元、続いて適当な塩化アシルによる得られるアミンの
アシル化が、式Ｉ（式中、Ｒ1 が水素である）の化合物
を生じた。方法２ （反応ａ〜ｇ） (i) 還流している塩化チオニルによる式IVの市販のケイ
皮酸類の処理、続いてピリジンの存在下のＮ，Ｏ−ジメ
チル−ヒドロキシルアミン塩酸塩によるアシル化が不飽
和Ｎ−メチル，Ｎ−メトキシアミドを生じ、これをジメ
チルオキソホスホニウムメチリドによりシクロプロパン
化して式Ｖの中間体を得た。 (ii)水素化リチウムアルミニウムによるアミドＶの還元
は式VIのアルデヒドを生じた。 (iii) アルデヒドVIをヒドロキシルアミン塩酸塩及び水
酸化ナトリウムでオキシムに変換し、水素化リチウムア
ルミニウムで還元して式VII のアミンを得た。 (iv)式VII の化合物を適当なアシル化剤、例えば、塩化
アシル、塩化カルバモイル、及びイソシアネートでアシ
ル化して、Ｒ1 が水素であり、かつＲ2 が先に定義され
たようなアルキル、ＮＲ3 Ｒ4 、またはＮＨＲ3 である
式Ｉの化合物を得た。
【００６３】方法３（反応ａ〜ｅ） (i) 水素化リチウムアルミニウムによる既知のホモキラ
ルスルタムVIIIの還元が単一鏡像体としてアルコールIX
を生成した。 (ii)メタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンに
よる相当するメタンスルホネートエステルへのアルコー
ルIXの変換、続いてジメチルホルムアミド中のアジ化ナ
トリウムによるアジド生成、そして水素化リチウムアル
ミニウム還元が式Ｘの鏡像体上純粋なアミンを生じた。 (iii) アミンＸを適当な塩化アシルでアシル化して、Ｒ
1 が水素であり、かつＹ及びＺが水素である式Ｉの化合
物を得た。方法４ 方法Ｉ、IIまたはIII により生成されたアミドXIを酢酸
タリウム(III) 及び１当量の臭素またはヨウ素で処理し
て、Ｙが水素であり、Ｚが臭素またはヨウ素であり、か
つＲ1 が水素である式Ｉの化合物を得た。方法５ 方法Ｉ、IIまたはIII により生成されたアミドXIを酢酸
タリウム(III) 及び２当量以上の臭素またはヨウ素で処
理して、ＹがＺに等しく、臭素またはヨウ素に等しく、
かつＲ1 が水素である式Ｉの化合物を得た。方法６ 方法Ｉ、IIまたはIII により生成されたアミドXII を水
素化ナトリウム及び適当なアルキルハライドまたはベン
ジルハライドで処理して、Ｒ1 がC1-4アルキルまたはベ
ンジルである式Ｉの化合物を得た。
【００６４】方法７ (i) 方法Ｉ、IIまたはIII により生成されたアミドXIII
を三臭化ホウ素で処理して式XIV の化合物を生成した。 (ii)アミドXIV を塩基で処理し、得られるアルコキシド
を適当なヨウ化アルキルまたは臭化アルキルでアルキル
化して、ＸがＯＲ5 であり、かつＲ1 が水素である式Ｉ
の化合物を生成した。方法８ (i) 方法Ｉ、IIまたはIII により生成されたアミドXIII
を三臭化ホウ素で処理して式XIV の化合物を生成した。 (ii)アミドXIV を適当なアルコール、トリフェニルホス
フィン、及びジエチルアゾジカルボキシレートの調製溶
液に添加して、ＸがＯＲ5 であり、かつＲ1 が水素であ
る式Ｉの化合物を得た。方法９ (i) ＺがBrまたはＩであり、方法IVにより生成されたア
ミドＩをテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム(0) の援助下にフェニルアセチレンとカップリング
させて、Ｚがフェニルアセチレンである式Ｉの化合物を
得た。 (ii)先に生成されたアミドＩをパラジウム／カーボン触
媒を用いて水素化して、Ｚがヒドロシンナミルである式
Ｉの化合物を生成した。方法10 (i) ＺがＩであり、方法IVにより生成されたアミドＩを
シアン化銅(I) の存在下でピリジン中で加熱、還流させ
て、Ｚがシアノである式Ｉの化合物を生成した。
【００６５】方法11 (i) ＺがＩであり、方法IVにより生成されたアミドＩを
水酸化バリウム水溶液、フェニルホウ酸、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) 及びジメト
キシエタンの存在下でミソノブカップリングにかけて、
Ｚがフェニルである式Ｉの化合物を生成した。方法12 （反応ａ〜ｈ） (i) ３−メトキシケイ皮酸(XV)のホウ水素化ナトリウム
による還元、続いてヨウ素及び塩酸による連続処理がア
リルアルコールXVI を生成した。 (ii)化合物XVI をピリジン中で無水酢酸によりアシル化
してアリル酢酸XVIIを生成した。 (iii) アリル酢酸XVIIを還流ジグライム中でナトリウム
クロロジフルオロアセテートによる処理によりシクロプ
ロパン化してジフルオロシクロプロパンXVIII を生成し
た。 (iv)ジフルオロシクロプロパンXVIII をメタノール中水
酸化カリウムで処理して相当するアルコールXIX を得
た。 (v) アルコールXIX をジクロロメタン中でトリエチルア
ミンの存在下でメタンスルホニルクロリドによる処理に
よりメシレートに変換した。そのメシレートをジメチル
ホルムアミドで蒸解し、アジ化ナトリウムで処理して相
当するアジドを得た。アジドを水素化リチウムアルミニ
ウムによりアミンXXに還元した。 (vi)アミンXXをトリエチルアミンの存在下で塩化アシル
によるアシル化によりＲがフッ素であるアミドＩに変換
した。
【００６６】方法13（反応ａ、ｂ） (i) 方法IIのようにして生成されたオキシムXXI を酢酸
中でパラジウム／カーボンで接触水素化によりジアミン
XXIIに変換した。 (ii)ジアミンXXIIをトリエチルアミンの存在下で２当量
の塩化アシルによる処理によりジアシル化して、Ｚがア
ルカミドであるアミドＩを得た。方法14 （反応ａ〜ｄ） (i) 方法III により生成されたアルコールIXをスワーン
酸化により酸化して相当するカルボキシアルデヒドを
得、これをメチルマグネシウムブロミドで処理してジア
ステレオマーの混合物を得た。エピマーをクロマトグラ
フィーにより分離して純粋なアルコールXXIII を生成し
た。 (ii)アルコールXXIII をフタルイミド、ジエチルアゾジ
カルボキシレート、及びトリフェニルホスフィンによる
処理によりフタルイミドXXIVに変換した。 (iii) フタルイミドXXIVをエタノール中ヒドラジンで処
理してアミンXXV を得た。 (iv)XXV のアシル化をトリエチルアミンの存在下で塩化
アシルを用いて行って、Ｇがアルクメチレンである式Ｉ
の化合物を得た。
【００６７】方法15 (i) 方法VII により生成されたフェノールXIV を水酸化
ナトリウムによる処理によりナトリウム塩に変換し、ト
ルエン中でエチレンカーボネートとともに加熱、還流し
て、Ｒ5 が２−ヒドロキシエチルであるアミドＩを得
た。方法16 （反応ａ〜ｃ） (i) 方法III により生成されたアルコールIXをトリエチ
ルアミンの存在下でメタンスルホニルクロリドで処理し
てメシレートを得、続いてこれをジメチルホルムアミド
中のシアン化ナトリウムによる処理によりニトリルXXVI
に変換した。 (ii)ニトリルXXVIをテトラヒドロフラン中で水素化リチ
ウムアルミニウムで還元してアミンXXVII を得た。 (iii) アミンXXVII をトリエチルアミンの存在下で酸塩
化物でアシル化して、ＧがエチレンであるアミドＩを得
た。方法17 （反応ａ〜ｅ） (i) 市販の３−メトキシケイ皮酸エチルエステルをイソ
プロピルトリフェニルホスホニウムヨージド及びブチル
リチウムから誘導されたイリドでシクロプロパン化して
シクロプロパンXXVIを得た。 (ii)シクロプロパンXXVIをテトラヒドロフラン中で水素
化リチウムアルミニウムによる還元によりアルコールXX
IXに変換した。 (iii) アルコールXXIXをジクロロメタン中でメタンスル
ホニルクロリド及びトリエチルアミンで処理してメシレ
ートを得、続いてこれをジメチルホルムアミド中のアジ
化ナトリウムによる処理によりアジドXXX に変換した。 (iv)アジドXXX をテトラヒドロフラン中で水素化リチウ
ムアルミニウムによりアミンXXXIに還元した。 (v) アミンXXXIをアシルハライド及びトリエチルアミン
でアシル化して、ＲがメチルであるアミドＩを得た。
【００６８】上記の調製工程に関する試薬、溶媒及び反
応条件は有機合成の当業者に知られているであろう。全
ての工程は科学文献において広範囲の先例を有する通常
の有機反応である。これらの調製方法は、本発明により
包含されるが、詳しく開示されていないその他の化合物
を生成するために変化し得る。更にまた、式Ｉの化合物
は全ての医薬上許される溶媒和物を包含し、水和物が好
ましい溶媒和物である。また、本発明は幾何異性体だけ
でなく、光学異性体、例えば、鏡像体の混合物、並びに
個々の鏡像体及びジアステレオマーを含み、これらは本
系列の或る化合物における構造無対称の結果として生じ
る。トランス−シクロプロパン立体異性体が一般に好ま
しい。個々の異性体の分離または立体特異的合成は当業
者に公知である種々の方法の適用により行われる。加え
て、本発明は開示化合物のアイソトープ標識された別
型、特に、ヨウ素の放射性同位元素、例えば、122I、
123I、125I、または131Iがとり込まれた放射性ヨウ素標
識された化合物を含む。このような放射能標識化合物は
特異性の高アフィニティー受容体としての実用性があ
り、こうして受容体結合アッセイ、オートラジオグラフ
ィー研究、並びにその他のin vitro生物試験及びin viv
o 生物試験（これらは新規なメラトニン作動性薬の発見
及び薬理学的特性決定に使用される）に使用し得る。下
記の“特別な実施態様の説明”の部分は式Ｉの化合物及
び式II〜XXXIの中間体の合成の大きな説明上の詳細を与
える。本発明の化合物は、受容体結合アッセイにおいて
測定されるように、内在性松果体ホルモンであるメラト
インの受容体に対してアフィニティーを有し、また機能
アッセイにより測定されるように、アゴニスト活性を示
す。生物学的試験が以下に記載される。
【００６９】先に説明されるように、メラトニンは種々
の生物学的リズムの調節に関係し、また特定の受容体と
の相互作用によりその生物効果を与える。メラトニンア
ゴニストの投与がメラトニン活性により調節される種々
の症状の治療に臨床上の実用性があるという証拠があ
る。このような症状として、鬱病、時差ボケ、ワークシ
フト症候群、睡眠障害、緑内障、生殖に関連する幾つか
の障害、癌、免疫障害及び神経内分泌障害が挙げられ
る。式Ｉの化合物の全身投与及び投薬レジメはメラトニ
ンそれ自体につき記載された様式と同様の様式で行い得
る。投薬量及び投薬量レジメは専門家のゾンデ判断を使
用し、レシピエントの年齢、体重、性別及び身体的状
態、投与の経路及び治療される疾患の性質の如き変数を
考慮して調節される必要がある。投与の経口経路、経皮
経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、直腸経路、
舌下経路、鼻内経路、及び眼内経路が使用し得る。本発
明の一種以上の化合物が医薬上許される量の一種以上の
通常の医薬賦形剤と混合されて所望の経路により投与さ
れる製剤を生じる。一般に、このような製剤は一種また
は数種の担体または希釈剤を含むであろう。有益な担体
として、一種以上の活性薬剤と混和性、またはその他の
適合性を有し、その結果、それらがそれを患者または宿
主に送出し得る、固体、半固体及び液体が挙げられる。
【００７０】好適な担体として、ラクトース、デキスト
ロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、ア
カシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガ
カント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロ
ース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロッ
プ、メチルセルロース、メチル−及びプロピル−ヒドロ
キシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、鉱油等が挙げられる。混合物が使用可能である。そ
の他の有益な賦形剤として、滑剤、湿潤剤、ゲラント(g
ellants)、乳化剤、防腐剤、着色剤、香料、香味増進
剤、乾燥剤等が挙げられる。混合物が使用し得る。一般
に、本発明の化合物を含む組成物は約0.10％から約10％
までの一種以上の活性化合物及び99.90 ％から90％ま
で、またはその他の適当な量の一種以上の賦形剤を含む
であろう。投薬レベルは患者の要望及び治療医師の医学
判断により指示されるであろう。しかしながら、一般
に、毎日約0.1mg から約100mg までの投薬量が睡眠障
害、概日リズム障害またはその他の医学上の障害を治療
するのに有益である。本発明の化合物を使用する治療方
法において、治療はその化合物の一つ以上の投薬量をこ
のような治療を要する宿主、好ましくは哺乳類、例え
ば、ヒト宿主に投与する一つ以上の工程を伴うであろ
う。
【００７１】特別な実施態様の説明 本発明を構成する化合物、それらの調製方法及びそれら
の生物学的作用が下記の実施例を考慮した後に更に明ら
かになるであろう。これらの実施例は説明の目的にのみ
示され、本発明の範囲を限定するものと見なされるべき
ではない。下記の実施例において、温度は℃で表され、
時間は“h"または“hr" と表示され、融点は未修正であ
る。プロトン核磁気共鳴(NMR) スペクトル特性は標準物
質としてのテトラメチルシラン(TMS) に対しppm として
表される化学シフト（δ）を表す。種々の化学シフトで
NMR シグナルに関して報告される相対面積は分子中の特
別な型の水素原子の数に相当する。シグナルの多重度は
ブロード一重線(brs)、一重線(s) 、二重線(d) 、三重
線(t) または多重線(m) として報告される。NMR スペク
トルは、ジューテロジメチルスルホキシド(DMSO-d6) ま
たはジューテロクロロホルム(CDCl3) 中の化合物の溶液
を使用して得られた。赤外(IR)スペクトルの記載は官能
基同定値を有する吸収波数(cm -1) のみを含み、IR測定
は希釈剤として臭化カリウム(KBr) を使用して行われ
た。元素分析は重量％として報告される。下記の実施例
は式Ｉの化合物及び合成中間体の代表的な例の調製を詳
しく記載する。物質及び方法の両方の改良は本明細書に
開示されたその他の化合物の調製を可能にすることが当
業者に明らかであろう。以上の説明及び下記の実施例か
ら、当業者は本発明を最も充分な程度にまで実施できる
ものと考えられる。
【００７２】
【実施例】実施例１〜139 は式Ｉの化合物の調製及び特
性決定を示す。実施例140 〜144は式IIの化合物に関す
る同様の情報を与える。実施例１ （方法１）（トランス）−Ｎ−［［２−（２−フルオロ−５−メト
キシフェニル）シクロプロピル］メチル］−２−メチル
プロパンアミドの調製 工程ｉ (a) （トランス）−３−（２−フルオロ−５−メトキシ
フェニル）−２−プロペンニトリル： ０℃のTHF(500
mL) 中のNaH （6.90g 、鉱油中60％の分散物、173 ミリ
モル）の懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホネート
(30.10g 、170 ミリモル）を滴下して添加した。これに
続いて、THF(50mL) 中の２−フルオロ−５−メトキシベ
ンズアルデヒド(24.5g、159 ミリモル) の溶液を滴下し
て添加した。得られる懸濁液を周囲温度に温めた。18h
後に、H2O (200mL) を添加し、その溶液をEtOAc で抽出
した。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥
させ、濃縮して白色のワックス状固体を得た。次いでそ
の物質をクーゲルロール蒸留により精製して標題化合物
24.3g(86％) を得た。mp56-57 ℃。1H NMR (300MHz, CD
Cl3)δ3.79(s,3H), 5.98(d,J=16.1Hz,1H), 6.85-6.90
(m,1H), 6.91-6.93(m,1H), 6.99(t,J=6.5Hz,1H), 7.43
(d,J=16.1Hz,1H); MS( イソブタン-DCI)m/e 177; 分析C
10H8NOFとしての計算値：C,67.79; H,4.55; N,7.91;実
測値C,67.41; H,4.44; N,7.86
【００７３】(b) （トランス）−２−（２−フルオロ−
５−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリ
ル： DMSO(40 mL) 中のNaH(1.73g 、72ミリモル) の懸
濁液に、固体のトリメチルスルホオキソニウムヨージド
(15.9g、72ミリモル) を少しずつ添加した。発泡がおさ
まった後(40 分) 、温度を35〜40℃に保って、DMSO(10
mL) 中の（トランス）−３−（２−フルオロ−５−メト
キシフェニル）−２−プロペンニトリル(4.26g、24ミリ
モル) の溶液を滴下して添加した。攪拌を室温で18h 続
け、続いて飽和NH4Cl(100 mL) を滴下して添加し、酢酸
エチルで抽出した。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、
乾燥させ（K2CO3)、濃縮して赤色の油を得、次いでこれ
をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン、6
0:40)により精製して標題化合物を透明な油として得た
（収率46％) 。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.82-0.88(m,
2H), 1.65-1.75(m,1H), 2.55-2.62(m,1H), 3.75(s,3H),
6.50-6.55(m,1H), 6.60-6.70(m,1H), 6.92(t,J=6.5Hz,
1H) 。工程ii (c) （トランス）−２−（２−フルオロ−５−メトキシ
フェニル）シクロプロパンメタンアミン EtOH(65 mL) 中の（トランス）−２−（２−フルオロ−
５−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリル
(5.0g 、26ミリモル) 、PtO2(200mg) 、及びCHCl3 (10
mL) の懸濁液をパール装置中で55psi で３時間にわたっ
て水素化した。触媒をセライトのプラグにより濾過し、
溶媒を除去した。次いで得られる塩酸塩をCH2Cl2と10％
のK2CO3 の間で分配した。有機層を分離し、K2CO3 で乾
燥させ、濃縮して標題化合物を遊離アミン3.8g(74 ％)
として得た。1H NMR (250MHz, CDCl3)δ0.79-0.82(m,1
H), 0.90-0.95(m,1H), 1.49(br s,2H), 1.70-1.76(m,1
H),1.82-1.86(m,1H), 2.60-2.74(m,2H), 3.75(s,3H),
6.35-6.42(m,1H), 6.50-6.62(m,1H), 6.85-6.90(m,1H)
【００７４】(d) （トランス）−Ｎ−［［２−（２−フ
ルオロ−５−メトキシフェニル）シクロプロピル］メチ
ル］−２−メチルプロパンアミド ０℃の乾燥ジクロロメタン(15 mL) 中の（トランス）−
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）シクロプ
ロパンメタンアミン(600mg、3.1 ミリモル) 、Et3N(909
mg、9.0 ミリモル) の磁気攪拌した溶液に、イソブチリ
ルクロリド(352mg、3.3 ミリモル) を滴下して添加し
た。次いで得られる懸濁液を室温に温め、18h 攪拌し
た。溶媒を除去し、残渣をEtOAc(100 mL) に取り、H2O
、５％のクエン酸、５％のK2CO3 、食塩水で連続して
洗浄し、K2CO3 で乾燥させた。回転蒸発により濃縮して
粗油を得、次いでこれをクーゲルロール蒸留により精製
した。得られる固体をEt2O/ ヘキサン(1:1) で再結晶し
て標題化合物380mg(収率47％) を得た。mp93-94 ℃。1H
NMR (300MHz, CDCl3)δ0.82-0.88(m,1H), 0.97-1.03
(m,1H), 1.13(d,J=8.1Hz,6H), 1.14-1.24(m,1H), 1.85-
1.91(m,1H), 2.25-2.30(m,1H), 2.93-3.02(m,1H), 3.52
(dt,J=7.8, 13.8Hz,1H), 3.72(s,3H), 5.74(br s,1H),
6.41-6.44(m,1H), 6.59-6.64(m,1H), 6.91(t,J=6.5Hz,1
H); IR(NaCl フィルム) 3298, 2962, 1642, 1546, 150
2, 1428cm-1; MS( イソブタン-DCI) m/e 253;分析 C15H
20NO2F としての計算値：C,67.90; H,7.60; N,5.28;実
測値C,68.18; H,7.77; N,5.24
【００７５】実施例２（方法２）（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）
シクロプロピル］メチル］ブタンアミドの調製 工程ｉ (a)(b)（トランス）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−
（３−メトキシフェニル）−２−プロペンアミド 塩化チオニル(250mL) 中の３−メトキシケイ皮酸(75.0
g、0.42モル) の溶液を１h にわたって加熱、還流し
た。次いで塩化チオニルの大半を蒸留して除き、得られ
る残渣をジクロロメタンで処理し、残留塩化チオニルを
共蒸留により除去して充分な純度の３−メトキシケイ皮
酸クロリドを得て、更に精製しないで使用した。ピリジ
ン(186mL、2.3 モル) 及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩(45.17g 、0.46モル) を乾燥ジクロロメ
タン(500mL) 中の３−メトキシケイ皮酸クロリド(0.42
モル) の０℃の溶液に添加した。その溶液を室温で18h
にわたって攪拌し、ジクロロメタン(200mL) で希釈し、
1NのHCl 、飽和重炭酸ナトリウム、そして食塩水で連続
して洗浄した。次いでそれをMgSO4 で乾燥させ、減圧で
濃縮して標題化合物を暗色の油(88.43g 、95％) として
得た。1H NMR (300MHz,CDCl3)δ3.25(s,3H), 3.68(s,3
H), 3.84(s,3H), 6.82-6.86(m,1H), 7.00(d,J=16.1Hz,1
H), 7.10(br s,1H), 7.15-7.20(m,1H), 7.32(t,J=6.6H
z,1H), 7.72(d,J=16.0Hz,1H)
【００７６】(c) （トランス）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカ
ルボキサミド 固体のトリメチルスルホオキソニウムヨージド(149.16
g、0.68モル) をDMSO(375mL) 中のNaI(16.27g、0.68モ
ル) の懸濁液に少しずつ添加した。発泡がおさまった後
(40 分間) 、温度を35〜40℃に保って、DMSO(50 mL) 中
の（トランス）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（３
−メトキシフェニル）−２−プロペンアミド(50g、0.23
モル) の溶液を滴下して添加した。攪拌を室温で18h に
わたって続け、続いて飽和NH4Cl (400mL) を滴下して添
加し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、食塩水
で洗浄し、乾燥させ（K2CO3)、濃縮して赤色の油を得、
次いでこれをーゲルロール蒸留(130℃、0.5mmHg)により
精製して標題化合物を白色のワックス(52.47g 、100
％) として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.82-0.88
(m,1H), 1.20-1.30(m,1H), 1.59-1.62(m,1H), 2.40-2.4
5(m,1H), 3.22(s,3H), 3.68(s,3H), 3.79(s,3H), 6.61-
6.72(m,3H), 7.18(t,J=6.0Hz,1H)
【００７７】工程ii (d) （トランス）−２−（３−メトキシフェニル）シク
ロプロパンカルボキシアルデヒド -45 ℃のTHF(800 mL) 中のLiAlH4(7.74g、204 ミリモ
ル) の迅速攪拌懸濁液に、温度を-40 ℃以下に保って、
THF(100 mL) 中の（トランス）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカ
ルボキサミド(40g、171 ミリモル) の溶液を滴下して添
加した。添加後に、冷却浴を除去し、その反応を５℃に
温め、次いで直ちに-45 ℃に再度冷却した。温度を-30
℃以下に保って、H2O(120 mL) 中の硫酸水素カリウム(4
0g、300 ミリモル) を慎重に滴下して添加した。添加
後、冷却浴を除去し、その懸濁液を室温で30分間攪拌し
た。その混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキ
をエーテルで洗浄した。次いで合わせた濾液を冷却した
1NのHCl 、５％のK2CO3 、食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾
燥させた。回転蒸発により濃縮して標題化合物を透明な
油(29.9g、99％) として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)
δ1.49-1.58(m,1H), 1.65-1.73(m,1H), 2.10-2.19(m,1
H), 2.58-2.67(m,1H), 3.80(s,3H), 6.66-6.78(m,3H),
7.21(t,J=6.6Hz,1H), 9.32(d,J=2.0Hz,1H)
【００７８】工程iii (e)(f)（トランス）−［２−（３−メトキシフェニル）
シクロプロパンメタンアミン （トランス）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプ
ロパンカルボキシアルデヒド(31.0g、176 ミリモル) 、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(38.57g 、555 ミリモル) 、
エタノール(200mL) 、水(120mL) 、及び10N のNaOH(55
mL、555 ミリモル) の溶液を18h にわたって加熱、還流
した（スチーム浴）。その溶液を室温に冷却し、水(1L)
で希釈し、1NのHCl 、H2O 、食塩水で連続して洗浄し、
K2CO3 で乾燥させた。回転蒸発により濃縮してオキシム
30.98g(92 ％) を得、これを次の工程に直接使用した。
オキシム(30.98g 、162 ミリモル) をTHF(50mL) で蒸解
し、温度を-40 ℃以下に保ってTHF(300 mL) 中のLiAlH4
(9.2g 、242 ミリモル) の-45 ℃の懸濁液に滴下して添
加した。次いでその反応を周囲温度に上昇させ、4h放置
し、-45 ℃に再度冷却した。次いでH2O(200 mL) 中の硫
酸水素カリウム(55g、404 ミリモル) を慎重に滴下して
添加した。冷却浴を除去し、その懸濁液を室温で30分間
攪拌した。次いで得られるペーストをセライトで濾過
し、フィルターケーキをEt2Oで洗浄した。合わせた濾液
を1NのHCl で抽出し、その酸性抽出液を塩基性にし(50
％のNaOH) 、次いでジクロロメタンで抽出した。有機物
を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ(K2CO3) 、減圧で
濃縮して標題化合物を透明な油(17.62g 、56％、二つの
工程）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.80-0.9
5(m,2H), 1.31-1.35(m,1H), 1.70-1.79(m,1H), 2.28(br
s,2H), 2.70-2.74(m,2H),3.79(s,3H), 6.60-6.71(m,3
H), 7.17(t,J=6.4Hz,1H)
【００７９】工程iv (g) （トランス）−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニ
ル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド ０℃の乾燥ジクロロメタン(20 mL) 中の（トランス）−
［２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンメタン
アミン(1.02g、5.8 ミリモル) 及びEt3N(1.60mL、11.5
ミリモル) の磁気攪拌溶液に、塩化ブチリル(0.69g、6.
4 ミリモル) を滴下して添加した。得られる懸濁液を室
温に温め、4hにわたって攪拌した。溶媒を除去し、残渣
をEtOAc(100 mL) で蒸解し、H2O 、５％のクエン酸、５
％のK2CO 3 、食塩水で連続して洗浄し、K2CO3 で乾燥さ
せた。回転蒸発により濃縮して粗生成物を得、次いでこ
れをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、40％
のEtOAc/ヘキサン) により精製して標題化合物1.01g(71
％) を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.85-0.95(m,5
H), 1.22-1.31(m,1H), 1.62(q,J=7.1Hz,2H), 1.73-1.77
(m,1H), 2.13(t,J=7.7Hz,2H), 3.15-3.36(m,2H), 3.76
(s,3H), 5.59(s,1H),6.55-6.69(m,3H), 7.15(t,J=6.5H
z,1H); IR(NaClフィルム) 3302, 2862, 1732,1644, 146
4cm-1; MS( イソブタン-DCI) m/e 247;分析 C15H21NO2
としての計算値: C,72.84; H,8.56; N,5.66:実測値: C,
72.71; H,8.50; N,5.62
【００８０】実施例３（方法３） 3a.(+)−（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフ
ェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミドの調製 工程ｉ (a)(+)−（トランス）−２−（３−メトキシフェニル）
シクロプロパンメタノール -45 ℃のTHF(45mL) 中のLAH(0.65g 、17.1ミリモル) の
懸濁液に、THF(20mL)中のバルガーダ,J. 、アッペルベ
ルグ,U、クゼーレフ,I. 、及びハックセル,U.の方法(J.
Chem.Soc.Perkin Trans.I,461-470頁,1994)に従って調
製された（２’Ｓ）−Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−
メトキシフェニル）シクロプロパンカルボニル］ボルナ
ン−10' ，２’−スルタム(3.36g、8.6 ミリモル) の溶
液を滴下して添加した。次いで冷却浴を除去し、その反
応を室温に温め、次いで直ちに-45 ℃に再度冷却した。
H2O(15mL) 中の硫酸水素カリウム(3.9g 、29ミリモル)
を慎重に添加し、温度を-5℃に上昇させた。得られるペ
ーストを１ｈにわたって室温で攪拌し、セライトで濾過
し、フィルターケーキをEt2Oで洗浄した。合わせた濾液
を冷却（０℃）1NのHCl 、５％のK2CO3 、食塩水で洗浄
し、乾燥させ（K2CO 3 ）、濃縮して粗ワックスを得た。
ヘキサンですり砕いて、沈殿したキラル補助物質を濾過
し、続いて濾液を濃縮して標題化合物を透明な油(1.33
g、87％) として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.90-
1.00(m,2H), 1.21-1.25(m,1H), 1.52-1.59(br s,1H),
1.78-1.85(m,1H), 3.60(dd,J=5.0,<1Hz,2H), 3.80(s,3
H), 6.60-6.72(m,3H), 7.20(t,J=7.5Hz,1H); ［ａ］Ｄ
2055.5℃（ｃ＝１，CH2Cl2)
【００８１】工程ii (b)(c)(+) −（トランス）−１−（アジドメチル）−２
−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン ０℃のジクロロメタン(25 mL) 中の(+) −（トランス）
−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンメタノ
ール(1.33g、7.5 ミリモル) 及びトリエチルアミン(1.5
7 mL、11.3ミリモル) の溶液に、メタンスルホニルクロ
リド(950mg、8.3 ミリモル) を滴下して添加した。添加
が完結した後、氷浴を除去し、攪拌を30分間続けた。そ
の溶液をジクロロメタン(100mL) で処理し、H2O 、飽和
NaHCO3で洗浄し、K2CO3 で乾燥させた。回転蒸発により
濃縮して粗油1.78g を得た。そのメシレートをDMF(25m
L) に取り、アジ化ナトリウム(980mg,15 ミリモル) で
処理し、18h にわたって室温で攪拌した。その混合物を
濃縮し、残渣をEt2O中に取り、H2O 、食塩水で洗浄し、
溶媒を回転蒸発により除去して透明な油1.11g(73％、二
つの工程) を生成した。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.85
-0.92(m,2H), 1.41-1.45(m,1H), 1.80-1.83(m,1H), 3.2
5-3.38(m,1H), 3.48-3.58(m,1H), 3.83(s,3H),6.70-6.7
8(m,3H), 7.21(t,J=7.8Hz,1H)
【００８２】(d)(+)−（トランス）−２−（３−メトキ
シフェニル）シクロプロパンメタンアミン -30 ℃のTHF(20mL) 中のLAlH4(455mg 、12ミリモル) の
攪拌懸濁液に、THF(10mL) 中の(+) −（トランス）−１
−（アジドメチル）−２−（３−メトキシフェニル）シ
クロプロパン(1.11g、5.5 ミリモル) の溶液を添加し
た。その温度をその間-30 ℃以下に保った。添加が完結
した後、その懸濁液を室温に温め、4hにわたって攪拌し
た。その反応を-45 ℃に冷却し、H2O(20mL) 中のKHSO
4(2.6g) の溶液を慎重に滴下して添加した。その懸濁液
を室温で30分間攪拌し、セライトで濾過し、フィルター
ケーキをEt2Oで良く洗浄した。濾液を合わせ、1NのHCl
で抽出し、その酸性層を塩基性にした(30 ％のNaOH) 。
その塩基性溶液をCH2Cl2で抽出し、乾燥させ（K2C
O3 ）、濃縮して標題化合物400mg(41％) を透明な油と
して得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.86-0.95(m,2H),
1.24-1.31(m,1H), 1.72-1.79(m,1H), 2.10-2.40(br s,
2H), 2.70-2.74(m,2H), 3.79(s,3H), 6.60-6.72(m,3H),
7.15(t,J=7.8Hz,1H)
【００８３】工程iii (e)(+)−（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフ
ェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド ０℃の乾燥ジクロロメタン(15 mL) 中の(+) −（トラン
ス）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンメ
タンアミン(400mg、2.3 ミリモル) 及びEt3N(1.1mL、7.
9 ミリモル) の磁気攪拌溶液に、塩化ブチリル(269mg、
2.5 ミリモル）を滴下して添加した。得られる懸濁液を
室温にし、18h にわたって攪拌した。溶媒を除去し、残
渣をEtOAc(100 mL) で蒸解し、H2O 、５％のクエン酸、
５％のK2CO3 で連続して洗浄し、K2CO3 で乾燥させた。
回転蒸発により濃縮して粗生成物を得、次いでこれをフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１％のMeOH
/CH2Cl2)により精製して標題化合物310mg(56％) を透明
な油として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.86-0.95
(m,5H), 1.22-1.31(m,1H), 1.54-1.83(m,3H), 2.08(t,J
=7.7Hz,2H), 3.16-3.36(m,2H), 3.76(s,3H), 5.59(br
s,1H), 6.55-6.76(m,3H), 7.17(t,J=7.8Hz,1H); IR(NaC
l フィルム) 3296, 2962, 1644, 1604, 1550,1494cm-1;
MS( イソブタン-DCI) m/e 247;［ａ］D20+57.2°（ｃ
＝１，CH2Cl2);分析C15H21NO2 ・0.15H2O としての計算
値: C,72.05; H,8.59; N,5.60:実測値:C,71.97; H,8.5
9; N,5.60 3b.(-)−（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフ
ェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド バルガーダ,J. 、アッペルベルグ,U、クゼーレフ,I. 、
及びハックセル,U. の方法(J.Chem.Soc.Perkin Trans.
I,461-470頁,1994)に従って調製された（２’Ｒ）−Ｎ
−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）シク
ロプロパンカルボニル］ボルナン−10' ，２’−スルタ
ムから上記の方法により標題化合物を合成した。1H NMR
(300MHz, CDCl3)δ0.86-0.95(m,5H), 1.22-1.31(m,1
H), 1.54-1.83(m,3H), 2.08(q,J=7.7Hz,2H), 3.16-3.36
(m,2H), 3.76(s,3H), 5.59(br s,1H),6.55-6.76(m,3H),
7.17(t,J=7.8Hz,1H); IR(NaCl フィルム) 3294, 2962,
1644, 1604, 1550, 1494cm-1; MS( イソブタン-DCI) m
/e 247
【００８４】実施例４（方法４） 4a. （トランス）−Ｎ−［［２−（２−ヨード−５−メ
トキシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミ
ドの調製 CCl4(10 mL) 中の（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メ
トキシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミ
ド(120mg、0.49ミリモル) 及びTl(OAc)3(522mg、1.5 ミ
リモル) の攪拌溶液に、CCl4(20 mL) 中のI2(139mg、0.
55ミリモル) の溶液を添加した。得られる懸濁液を18h
にわたって加熱、還流した。その懸濁液を周囲温度に冷
却し、中間多孔度のガラスフリットで濾過し、その濾液
を飽和チオ硫酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥させ
た（K2CO3 ）。回転蒸発により濃縮してオレンジ色の油
150mg を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、
40％のEtOAc/ヘキサン）により精製して標題化合物108m
g(60％) を白色の固体として得た。mp84-86 ℃; 1H NMR
(300MHz, CDCl3)δ0.87-1.01(m,5H), 1.07-1.23(m,1
H), 1.59-1.71(m,2H), 1.84-1.90(m,1H), 2.16(t,J=7.8
Hz,2H), 3.16-3.25(m,1H), 3.46-3.53(m,1H), 3.73(s,3
H), 5.83(br s,1H), 6.45-6.50(m,2H), 7.66(d,J=8.5H
z,1H); IR(NaCl フィルム) 3304, 2962, 1636, 1556, 1
444, 1416cm-1;MS( イソブタン-DCI) m/e 373;分析C15H
20NO2Iとしての計算値: C,48.27; H,5.40; N,3.75:実測
値: C,48.24; H,5.41; N,3.53
【００８５】4b. （トランス）−Ｎ−［［２−（２−ヨ
ード−５−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチ
ル］ブタンアミドの調製 アセトニトリル(15 mL) 中の（トランス）−Ｎ−［［２
−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル］
ブタンアミド(1.0g 、4.3 ミリモル) 、Tl(OAc)3(2.5g
、6.5 ミリモル) 、及びTFA(15mL) の攪拌溶液に、H2O
(2 mL) 中のNaI(705mg 、4.7 ミリモル) の溶液を添加
した。得られる懸濁液を12h にわたって55℃で加熱し
た。その懸濁液を周囲温度に冷却し、中間多孔度のガラ
スフリットで濾過し、その濾液を飽和チオ硫酸ナトリウ
ム、食塩水で洗浄し、乾燥させた（K2CO3 ）。回転蒸発
により濃縮してオレンジ色の油1.26g を得、これをクロ
マトグラフィー（シリカゲル、35％のEtOAc/ヘキサン）
により精製して標題化合物371mg(25％) を白色の固体と
して得た。mp66-68 ℃; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.91
-0.99(m,5H), 1.00-1.15(m,1H), 1.70(q,J=7.5Hz,2H),
1.89-1.92(m,1H), 2.17(t,J=7.2Hz,2H), 3.28-3.32(m,1
H), 3.43-3.50(m,1H), 5.67(br s,1H), 6.59-6.67(m,2
H), 7.71-7.76(m,1H); IR(NaCl フィルム) 3417, 3294,
2962, 1638, 1554, 1448, 1412cm-1; MS(ESI) m/e 36
1;分析C14H17NOFIとしての計算値: C,46.55;H,4.74; N,
3.88:実測値: C,46.57; H,4.68; N,3.85
【００８６】実施例５（方法５） （トランス）−Ｎ−［［２−（２，４−ジブロモ−５−
メトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンア
ミドの調製 ０℃のCCl4(20 mL) 中のＮ−［［２−（３−メトキシフ
ェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド(190m
g、0.77ミリモル) 、及びTl(OAc)3(881mg、2.3ミリモ
ル) の攪拌溶液に、CCl4(10 mL) 中のBr2(238mg 、1.5
ミリモル) の溶液を滴下して添加した。添加が完結した
後、その懸濁液を中間多孔度のガラスフリットで濾過
し、その濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム、食塩水で洗浄
し、乾燥させ（K2CO3 ）、濃縮して透明な油を得た。ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、35％のEtOAc/ヘキサ
ン）により精製して標題化合物185mg(62％) を白色の固
体として得た。mp114-115 ℃; 1H NMR (300MHz, CDCl3)
δ0.90-1.02(m,5H), 1.04-1.16(m,1H), 1.60-1.69(m,2
H), 1.89-1.93(m,1H), 2.16(t,J=7.8Hz,2H), 3.04-3.16
(m,1H), 3.49-3.54(m,1H), 3.82(s,3H), 5.77(br s,1
H), 6.44(s,1H), 7.66(s,1H);IR(NaClフィルム) 3290,
2960, 1632, 1550, 1474, 1442cm-1; MS m/e 405; 分析
C15H19NO2Br2としての計算値: C,44.47; H,4.73; N,3.4
6:実測値: C,44.59; H,4.65; N,3.16
【００８７】実施例６（方法６） （トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）
シクロプロピル］メチル］−Ｎ−（フェニルメチル）ブ
タンアミドの調製 DMF(10mL) 中の（トランス）−Ｎ−［２−［（３−メト
キシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド
(1.0g 、4.0 ミリモル) 及びNaH(105mg 、4.4ミリモル)
の磁気攪拌溶液を臭化ベンジル(750mg、4.4 ミリモル)
で処理した。その懸濁液を18h にわたって室温で攪拌
し、Et2O(100mL) で希釈し、H2O(100 mL) で反応を停止
した。これらの層を分離し、有機層をH2O 、食塩水で洗
浄し、乾燥させ（K2CO3 ）、濃縮して粗油を得、これを
クロマトグラフィー（シリカゲル、45％のEtOAc/ヘキサ
ン）により精製して標題化合物580mg(43％) を透明な油
として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.78-0.98(m,4
H), 1.17-1.33(m,1H), 1.60-1.79(m,4H), 2.27-2.44(m,
2H), 3.17-3.33(m,1H), 3.51-3.61(m,1H), 3.77(brs,3
H), 4.46-4.82(m,2H), 6.50-6.72(m,3H), 7.10-7.34(m,
6H); IR(NaCl フィルム) 2962, 1644, 1604, 1454, 121
0cm-1; MS( イソブタン-DCI) m/e 337;分析C2 2H27NO2
・0.1H2Oとしての計算値: C,77.88; H,8.08; N,4.13:実
測値: C,77.87;H,8.12; N,3.89
【００８８】実施例７（方法７） （トランス）−Ｎ−［［２−［３−（２−プロペニルオ
キシ）フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミ
ドの調製 工程ｉ (a) （トランス）−Ｎ−［［２−（３−ヒドロキシフェ
ニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド -78 ℃のジクロロメタン(50 mL) 中の（トランス）−Ｎ
−［［２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル］
メチル］ブタンアミド(3.50g、14.2ミリモル)の攪拌溶
液に、BBr3(28.4 mL、CH2Cl2中1N、28.4ミリモル) を滴
下して添加した。添加が完結した後、冷却浴を除去し、
攪拌を18h 続けた。その溶液を氷／H2O(100mL) に注
ぎ、2.5NのNaOHで抽出した。塩基性抽出物を合わせ、ジ
クロロメタンで洗浄し、酸性にした（濃HCl)。その酸性
溶液をジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせ、食塩
水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4)、濃縮して標題化合物2.
49g(75％) を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ0.72-
0.84(m,5H), 1.09-1.15(m,1H), 1.42-1.54(m,2H), 1.63
-1.69(m,1H), 2.02(t,J=5.0Hz,2H), 2.99-3.11(m,2H),
6.39-6.50(m,3H), 6.98(t,J=7.8Hz,1H), 7.91(s,1H),
9.19(br s,1H); IR(NaClフィルム) 3300, 2964, 1642,
1585, 1542, 1466cm-1; MS( イソブタン-DCI) m/e 233;
分析C14H19NO2 ・0.1H2Oとしての計算値: C,71.52; H,
8.23; N,5.96:実測値: C,71.53; H,8.32; N,5.92
【００８９】工程ii (b).（トランス）−Ｎ−［［２−プロペン−１−イルオ
キシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド エタノール(15 mL) 中の（トランス）−Ｎ−［［２−
（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル］メチル］
ブタンアミド(0.8g 、3.4 ミリモル) 及びKOH(210mg 、
3.74ミリモル) の迅速に攪拌した溶液に、ヨウ化アリル
(622mg、3.7 ミリモル) を添加した。18h にわたって攪
拌した後、その懸濁液をEt2O(100mL) で希釈し、H2O 、
2NのNaOH、食塩水で洗浄し、乾燥させ（K2CO3)、濃縮し
て粗残渣を得た。得られる物質をクロマトグラフィー
（シリカゲル、40％のEtOAc/ヘキサン）により精製して
標題化合物320mg(34％) を得た。1H NMR (300MHz, CDCl
3)δ0.70-0.94(m,5H), 1.12-1.32(m,1H), 1.58-1.84(m,
3H), 2.20(t,J=6.0Hz,2H), 3.15-3.36(m,2H), 4.48(d,J
=5.6Hz,2H), 5.24(d,J=10.0Hz,1H), 5.40(d,J=17.2Hz,1
H), 5.56(br s,1H), 5.96-6.07(m,1H), 6.57-6.70(m,3
H), 7.13(t,J=7.2Hz,1H);IR(NaCl フィルム) 3296, 296
2, 1644, 1607, 1548, 1494cm-1; MS m/e 273; 分析C17
H23NO2 ・0.20(H2O) としての計算値: C,73.72; H,8.5
2; N,5.06:実測値:C,73.77; H,8.63; N,5.00
【００９０】実施例８（方法８） （トランス）−Ｎ−［［２−［３−（メチルエトキシ）
フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミドの調
製 ０℃のTHF(10mL) 中の（トランス）−Ｎ−［［２−（３
−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタ
ンアミド(390mg、1.7 ミリモル) 、トリフェニルホスフ
ィン(498mg、1.9 ミリモル) 及びイソプロパノール(150
mg、2.5 ミリモル) の迅速に攪拌した溶液に、ジエチル
アゾジカルボキシレート(331mg、1.9 ミリモル) を一度
に添加した。2hにわたって攪拌した後、その懸濁液をEt
2O(100mL) で希釈し、H2O 、2NのNaOH、そして食塩水で
洗浄し、乾燥させ（K2CO3)、濃縮して粗ワックスを得
た。得られる物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、
35％のEtOAc/ヘキサン）により精製して標題化合物144m
g(31％) を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.85-0.94
(m,5H), 1.22-1.24(m,1H), 1.29(d,J=6.7Hz,6H), 1.58-
1.68(m,2H), 1.70-1.77(m,1H), 2.14(t,J=6.0Hz,2H),
3.14-3.36(m,2H), 4.44-4.54(m,1H), 5.81(br s,1H),
6.53-6.67(m,3H), 7.13(t,J=7.2Hz,1H);IR(NaClフィル
ム) 3294, 2974, 1644, 1610, 1550, 1492cm-1; MS m/e
275; 分析C17H25NO 2 としての計算値: C,74.14; H,9.1
5; N,5.09:実測値: C,73.77; H,8.99; N,4.82
【００９１】実施例９（方法９） 9a.(-)−（トランス）−Ｎ−［［２−（５−メトキシ−
２−フェニルエチニル）フェニル］シクロプロピル］メ
チル］ブタンアミドの調製 (a)(-)−（トランス）−Ｎ−［［２−（５−メトキシ−
２−フェニルエチニル）フェニル］シクロプロピル］メ
チル］ブタンアミド トリエチルアミン(10 mL) 中の（トランス）−Ｎ−
［［２−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）シクロ
プロピル］メチル］ブタンアミド(400mg、1.1 ミリモ
ル) 、フェニルアセチレン(133mg、1.3 ミリモル) 、及
びPd(Ph3P)4(63mg、0.05ミリモル) の攪拌懸濁液を18h
にわたって加熱、還流し、周囲温度に冷却し、Et2O(100
mL) で希釈し、H2O 、食塩水で洗浄し、乾燥させ（K2CO
3)、減圧で濃縮して赤色の油400mg を得た。クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、30％のEtOAc/ヘキサン）により
精製して白色の固体220mg(58％) を得た。mp 107-108
℃; 1H NMR(300MHz, CDCl3)δ0.78(t,J=7.5Hz,3H), 0.9
4-0.98(m,1H), 1.14-1.16(m,2H),1.40-1.56(m,2H), 1.7
8-1.93(m,2H), 2.25-2.31(m,1H), 2.80-2.99(m,1H), 3.
74-3.83(m,1H), 3.79(s,3H), 5.84(br s,1H), 6.41(s,1
H), 6.71(d,J=4Hz,1H), 7.16-7.61(m,6H);IR(NaCl フィ
ルム) 3310, 2960, 2214, 1638, 1544, 1502, 1428c
m-1; MS(ESI) m/e 347;分析C23H25NO2 としての計算値:
C,79.51; H,7.25; N,4.03:実測値: C,79.28; H,7.21;
N,3.78
【００９２】9b.(-)−（トランス）−Ｎ−［［２−（５
−メトキシ−２−フェニルエチル）フェニル］シクロプ
ロピル］メチル］ブタンアミドの調製 (b)(-)（トランス）−Ｎ−［［２−（５−メトキシ−２
−フェニルエチル）フェニル］シクロプロピル］メチ
ル］ブタンアミド エタノール(25 mL) 中の(-) −（トランス）−Ｎ−
［［２−（５−メトキシ−２−フェニルエチニル）フェ
ニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミド(100mg、
0.28ミリモル) 、10％のPd/C(50mg)の懸濁液を18h にわ
たって水素のもとに振とうした（パール装置、50psi)。
その懸濁液をセライトで濾過し、減圧で濃縮して透明な
油(100mg、100 ％) を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ
0.90-0.94(m,5H), 1.25-1.30(m,1H), 1.60-1.66(m,1H),
1.71-1.79(m,2H), 2.05-2.15(m,2H),2.88-2.98(m,4H),
3.20-3.35(m,2H), 3.77(s,3H), 5.57(br s,1H), 6.47
(s,1H), 6.66-6.68(m,1H), 7.05(d,J=4Hz,1H), 7.17-7.
32(m,5H);IR(NaClフィルム) 3294, 2960, 1644, 1548,
1498, 1454cm-1; MS(ESI) m/e 351;分析C23H29NO2 0.25
( H2O ) としての計算値: C,77.60; H,8.41; N,3.58:実
測値: C,77.48; H,8.41;N,3.58
【００９３】実施例10（方法10） (-) −（トランス）−Ｎ−［［２−（２−シアノ−５−
メトキシフェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンア
ミドの調製 塩化カルシウム乾燥管を備えた還流冷却器を取り付けた
100 mLの丸底フラスコに、（トランス）−Ｎ−［［２−
（２−ヨード−５−メトキシフェニル）シクロプロピ
ル］メチル］ブタンアミド(220mg、0.6 ミリモル) 、粉
末シアン化銅(I)(106mg 、1.2 ミリモル) 、及び無水ピ
リジン(2mL) を添加した。次いでその混合物を18h にわ
たって185 ℃で加熱した。その反応を50％のアンモニア
水溶液(30mL) の添加により停止し、続いてトルエン(3x
50 mL) で抽出した。有機物を合わせ、H2O 、1NのHCl
、食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させた。濾過し、減
圧で濃縮して粗油310mg を得、これをクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、45％のEtOAc/ヘキサン）により更に精
製して透明な油(120mg、74％) を得た。1H NMR (300MH
z, CDCl3)δ0.93(t,J=6.0Hz,3H), 0.96-0.99(m,1H), 1.
10-1.16(m,1H), 1.20-1.28(m,1H), 1.64-1.71(m,2H),
2.03-2.10(m,1H), 2.20(t,J=7.8Hz,2H), 2.72-2.79(m,1
H), 3.82(s,3H), 3.85-3.92(m,1H), 6.27(br s,1H), 6.
56(s,1H), 6..73(d,J=8.4Hz,1H), 7.53(d,J=8.7Hz,1H);
IR(NaCl フィルム) 3300, 2964, 2218, 1646, 1606, 15
64cm-1; MS(ESI) m/e 272;分析C16H20N2O2 0.25( H2O )
としての計算値: C,69.41; H,7.46; N,10.12: 実測値:
C,69.41; H,7.46; N,10.00
【００９４】実施例11（方法11） (-) −（トランス）−Ｎ−［［２−（２−フェニル−５
−メトキシフェニル］シクロプロピル］メチル］ブタン
アミドの調製 DME(6 mL) 中の（トランス）−Ｎ−［［２−（２−ヨー
ド−５−メトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］
ブタンアミド(210mg、0.56ミリモル) 、水酸化バリウム
(265mg、0.84ミリモル) 、及びH2O(1 mL) の攪拌懸濁液
に、Pd(Ph3P)4(12mg、0.01ミリモル) 及びフェニルホウ
酸(75mg 、0.62ミリモル) の混合物を一度に添加した。
次いで得られる混合物を18h にわたって加熱、還流し、
トルエンで希釈し、H2O 、食塩水で洗浄し、K2CO3 で乾
燥させ、減圧で濃縮して赤色のワックスを得た。クロマ
トグラフィー（シリカゲル、35％のEtOAc/ヘキサン）に
より精製して透明な油145mg(85％) を得た。1H NMR (30
0MHz, CDCl3)δ0.69-0.76(m,1H), 0.89(t,J=7.2Hz,3H),
0.93-0.98(m,1H), 1.01-1.08(m,1H), 1.51-1.64(m,2
H), 1.79-1.86(m,1H), 2.01(t,J=7.2Hz,2H), 2.78-2.86
(m,1H), 3.21-3.30(m,1H), 3.79(s,3H), 5.04(br s,1
H), 6.50(s,1H), 6.74(d,J=8.4Hz,1H), 7.12(d,J=8.5H
z,1H), 7.30-7.43(m,5H);IR(NaCl フィルム) 3296, 296
2, 1644, 1610, 1550, 1482cm-1; MS(ESI) m/e 323;分
析C21H25NO2 0.5( H2O )としての計算値: C,75.87; H,
7.88; N,4.21:実測値: C,75.95; H,7.86; N,4.15
【００９５】実施例12（方法12） （±）−（トランス）−［２，２−ジフルオロ−３−
（３−メトキシフェニル）シクロプロピルメチル］ブタ
ンアミドの調製工程ｉ (a) （±）−（トランス）−３−（３−メトキシフェニ
ル）−プロプ−２−エン−１−オール 無水テトラヒドロフラン400 mL中の３−メトキシケイ皮
酸(50.24g 、281 ミリモル) の溶液を室温で無水テトラ
ヒドロフラン500 mL中のホウ水素化ナトリウム(12.80g
、338 ミリモル) の磁気攪拌懸濁液に添加した。ガス
発生が停止するまで、その懸濁液を攪拌し、０℃に冷却
し、無水テトラヒドロフラン(500mL) 中のヨウ素(35.77
g 、141 ミリモル) の溶液を1hにわたって添加した。そ
の懸濁液を3hにわたって攪拌し、塩酸の4N溶液(100mL)
で滴下して処理した。得られる懸濁液をジエチルエーテ
ル(3x500mL) で抽出し、合わせた有機部分を3NのNaOH(3
x500mL) 、食塩水(500mL) で洗浄し、乾燥させ（MgS
O4)、濾過し、減圧で濃縮した。クーゲルロール蒸留(0.
5mm) にかけて生成物を透明な液体(23.12g 、50％) と
して得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ3.82(s,3H), 4.34
(d,J=6Hz,2H), 6.37(dt,J=15,6Hz,1H), 6.60(d,J=15Hz,
1H), 6.80(dd,J=8,J=1Hz,1H), 6.93(t,J=1Hz,1H),7.00
(d,J=8Hz,1H), 7.24(t,J=8Hz,1H)
【００９６】工程ii (b) （±）−（トランス）−酢酸（３−（３−メトキシ
フェニル）アリルエステル ０℃の無水ピリジン(115mL) 中の（±）−（トランス）
−３−（３−メトキシフェニル）−プロプ−２−エン−
１−オール(22.35g 、136 ミリモル) の磁気攪拌溶液を
無水酢酸(16.0 mL、170 ミリモル) で滴下して処理し
た。添加が完結した後、氷浴を除去し、その溶液を室温
に温め、24h にわたって攪拌した。その溶液を減圧で濃
縮し、残渣をジエチルエーテル(300mL) で蒸解し、1Nの
HCl(2x300mL) 、５％のNaHCO3(200mL) 、水(200mL) 食
塩水(200mL) で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、減
圧で透明な液体に濃縮した。得られる液体をフラッシュ
クロマトグラフィー（５％のジエチルエーテル／ヘキサ
ン溶離）にかけ、クーゲルロール蒸留(0.5mm) にかけて
生成物を透明な液体(16.95g 、60％) として得た。1HNM
R (300MHz, CDCl3)δ2.11(s,3H), 3.81(s,3H), 4.73(d,
J=6Hz,2H), 6.28(dt,J=15,6Hz,1H), 6.63(d,J=15Hz,1
H), 6.82(dd,J=8,1Hz,1H), 6.92(t,J=1Hz,1H),6.99(d,J
=8Hz,1H), 7.24(t,J=8Hz,1H)
【００９７】工程iii (c) （±）−（トランス）−酢酸−２，２−ジフルオロ
−３−（３−メトキシフェニル）シクロプロピルメチル
エステル 無水ジグライム中の（±）−（トランス）−酢酸（３−
（３−メトキシフェニル）アリルエステル(1.63g、7.90
ミリモル) の溶液を加熱、還流し、続いて1hにわたって
無水ジグライム(25 mL) 中のクロロジフルオロ酢酸ナト
リウム(9.02g、59.2ミリモル) の溶液で滴下して処理し
た。その懸濁液を室温に冷却し、氷200mLに注いだ、得
られる懸濁液をジエチルエーテル(4x200mL) で抽出し、
合わせた有機抽出物を水(3x400mL) 、食塩水(400mL) で
洗浄し、乾燥させ（MgSO4)、濾過し、減圧で濃縮した。
クーゲルロール蒸留(0.5mm) にかけて生成物を透明な液
体1.59g(79％) として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ
2.10(s,3H), 2.24(ddt,J=15,7.5,7Hz,1H), 2.63(dd,J=1
5,7.5Hz,1H), 3.80(s,3H), 4.19-4.25(m,1H), 4.31-4.3
7(m,1H), 6.74-6.83(m,3H), 7.25(t,J=8Hz,1H)
【００９８】工程iv (d) （±）−（トランス）−［２，２−ジフルオロ−３
−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル］メタノー
ル 3:1 のメタノール／テトラヒドロフラン(88 mL) 中の水
酸化カリウム(2.39g、42.6ミリモル) の磁気攪拌溶液を
（±）−（トランス）−酢酸−２，２−ジフルオロ−３
−（３−メトキシフェニル）シクロプロピルメチルエス
テル(4.16g、16.2ミリモル) で処理した。その溶液を2h
にわたって攪拌し、減圧で濃縮した。残渣をジエチルエ
ーテル(200mL) 及び水(200mL) で蒸解し、層を分離し、
水層をジエチルエーテル(2x200mL) で更に抽出し、有機
抽出物を飽和NaHCO3溶液(300mL)、水(300mL) 、食塩水
(300mL) で洗浄し、乾燥させ（MgSO4)、濾過し、減圧で
濃縮して透明な油3.42g(99％) を得、これを更に精製し
ないで使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.60(br s,
1H), 2.15-2.36(m,1H), 2.60(ddd, J=15,7.5,1.5Hz,1
H), 3.81(s,3H), 3.83-3.98(m,2H), 6.77(t,J=1Hz,1H),
6.81(d,J=8Hz,1H), 6.82(dd,J=8,1Hz,1H), 7.26(t,J=8
Hz,1H)
【００９９】工程ｖ (e)(f)(g) （±）−（トランス）−［２，２−ジフルオ
ロ−３−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル］メ
タンアミン そのアルコール(3.27g、15.3ミリモル) 、トリエチルア
ミン(3.14g、31.0ミリモル) 、及びCH2Cl2(50 mL) の磁
気攪拌溶液を０℃で窒素雰囲気下で15分間にわたってメ
タンスルホニルクロリド(2.8g 、24.4ミリモル) で滴下
して処理した。その溶液を30分間攪拌し、CH2Cl2(200m
L) で希釈し、水(200mL) そして飽和NaHCO3(200mL) で
連続して洗浄し、乾燥させ（K2CO3)、濾過し、５℃で減
圧で濃縮した。残渣を無水ジメチルホルムアミド(50 m
L) で蒸解し、アジ化ナトリウム(1.96g、30.1ミリモル)
で処理し、14h にわたって攪拌した。得られる溶液を
水(500mL) に注ぎ、ジエチルエーテル(4x250mL) で抽出
し、合わせた抽出物を水(4x500mL) 、食塩水(2x300mL)
で洗浄し、乾燥させ（MgSO4)、濾過し、透明な油に減圧
で濃縮した（注意すること）。その油を無水ジエチルエ
ーテル(40 mL) で蒸解し、-30 ℃の無水ジエチルエーテ
ル(60 mL) 中の水素化リチウムアルミニウム(1.16g、3
0.6ミリモル) の磁気攪拌溶液に滴下して添加した。そ
の懸濁液を室温に温め、3hにわたって攪拌し、-30 ℃に
再度冷却し、水(20 mL) 中のKHSO4(2.6g、19ミリモル)
の溶液で滴下して処理した。得られる懸濁液を室温に温
め、1hにわたって攪拌し、セライトで濾過し、ジエチル
エーテル（400 mL) で溶離した。層を分離し、有機層を
1NのHCl(3x100 mL) で抽出し、合わせた水性抽出液を50
％のNaOHで塩基性にし、CH2Cl2(3x150mL) で抽出した。
有機部分を食塩水(200mL) で洗浄し、乾燥させ（K2C
O3)、濾過し、減圧で濃縮して透明な油1.23g(38％) を
得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.42(br s,2H), 1.97-
2.08(m,1H), 2.44-2.52(m,1H), 2.91-3.10(m,2H), 3.80
(s,3H), 6.76(t,J=1Hz,1H), 6.81(d,J=8Hz,1H), 6.81(d
d,J=8,1Hz,1H), 7.23(t,J=8Hz,1H)
【０１００】工程vi (h) （±）−（トランス）−［２，２−ジフルオロ−３
−（３−メトキシフェニル）シクロプロピルメチル］ブ
タンアミド 無水CH2Cl2(20 mL) 中の（±）−（トランス）−［２，
２−ジフルオロ−３−（３−メトキシフェニル）−シク
ロプロピル］メタンアミン(672mg、3.16ミリモル) 及び
トリエチルアミン(1.5mL) の磁気攪拌溶液を無水CH2Cl2
(3mL) 中の塩化ブチリル(370mg、3.47ミリモル) の溶液
で滴下して処理した。その溶液を48h にわたって攪拌
し、減圧で濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL) で蒸解し、
1NのHCl(100 mL) 、1NのNaOH(100mL) 、食塩水(100mL)
で洗浄し、乾燥させ（K2CO3)、濾過し、減圧で濃縮し
た。フラシュクロマトグラフィー(2:1のヘキサン／酢酸
エチル溶離）にかけて生成物を透明な油として得、これ
は放置するとワックス状固体に固化した。1H NMR (300M
Hz, CDCl3)δ0.92(t,J=7.4Hz,3H), 1.64(6重線,J=7.4H
z,2H), 2.09-2.21(m,1H), 2.16(t,J=7.4Hz,2H), 2.51(d
d,J=13.8,7.4Hz,1H), 3.19-3.22(m,1H), 3.76(s,3H),
3.77-3.85(m,1H), 5.90(br s,1H), 6.70(s,1H), 6.75
(d,J=8Hz,1H), 6.77(dd,J=8,1Hz,1H), 7.20(t,J=8Hz,1
H);IR(NaCl フィルム)3302, 2960, 1644, 1552, 1288,
1266, 1250, 1160cm-1; MS( イソブタン-DCI)m/e 282(M
-H - );分析C15H19NO2F2 としての計算値: C,63.59; H,
6.76; N,4.94:実測値: C,63.59; H,6.83; N,4.85
【０１０１】実施例13（方法13） （トランス）−Ｎ−［［２−（２−ブチリルアミノ−５
−メトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタン
アミドの調製工程ｉ (a) （トランス）−Ｎ−［［２−（２−アミノ−５−メ
トキシフェニル）シクロプロパン］メチル］アミン パールびんに（トランス）−２−（２−ニトロ−５−メ
トキシフェニル）シクロプロパンカルボキシアルデヒド
オキシム(1.0g 、4.2 ミリモル) 、10％のPd/C(100mg)
及びHOAc(25 mL) の懸濁液を仕込み、18h にわたって水
素(50psi) のもとに振とうした。次いでその物質をセラ
イトで濾過し、H2O(300 mL) で蒸解し、10N のNaOHで塩
基性にした。次いで生成物をCH2Cl2で抽出し、抽出物を
合わせ、K2CO3 で乾燥させ、減圧で濃縮して赤色の油80
0mg(100 ％) を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.78-
0.85(m,1H), 1.34-1.39(m,1H), 1.59-1.69(m,1H), 1.77
-1.83(m,1H), 1.88(br s,2H), 3.10-3.38(m,2H), 3.66
(s,3H), 6.39(d,J=6.0Hz,1H), 6.50-6.59(m,1H), 6.61
(br s,2H), 6.78-6.97(m,1H)
【０１０２】工程ii (b) （トランス）−Ｎ−［［２−（２−ブチリルアミノ
−５−メトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブ
タンアミド ０℃の乾燥CH2Cl2(15 mL) 中の（トランス）−Ｎ−
［［２−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）シクロ
プロパン］メチル］アミン(400mg、2.2 ミリモル)及びE
t3N(0.86 mL、6.6 ミリモル) の磁気攪拌溶液に、塩化
ブチリル(256mg、2.4 ミリモル) を滴下して添加した。
得られる懸濁液を室温にし、18h にわたって攪拌した。
回転蒸発により濃縮して粗生成物を得、次いでこれをフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、30％のEtOA
c/ヘキサン) により精製して透明な油250mg(44％) を得
た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.75-1.04(m,8H), 1.50-
1.76(m,5H), 2.10(t,J=8.1Hz,2H), 2.45(t,J=8.0Hz,2
H), 2.68-2.78(m,1H), 3.69(s,3H), 3.72-3.78(m,2H),
6.27(d,J=2.0Hz,1H), 6.36(br s,1H), 6.63(dd,J=7.8,
2.7Hz,1H), 7.50(t,J=8.7Hz,1H), 7.89(br s,1H);IR(Na
Cl フィルム) 3290, 2961,1647, 1534, 1425cm-1; MS(E
SI) m/e 332;分析C19H28N2O3・0.4 H2O としての計算
値: C,67.19 H,8.54; N,8.24: 実測値: C,67.58; H,8.1
9; N,7.77
【０１０３】実施例14（方法14） (-) −（トランス）−Ｎ−［１−［２−（３−メトキシ
フェニル）シクロプロピル］エチル］ブタンアミド（異
性体Ａ）の調製工程ｉ (a)(-)−（トランス）−１−［２−（３−メトキシフェ
ニル）シクロプロピル］エタノール（異性体Ａ）及び
(-) −（トランス）−１−［２−（３−メトキシフェニ
ル）シクロプロピル］エタノール（異性体Ｂ） ジメチルスルホキシド(3.98 mL、56ミリモル) を-78 ℃
の塩化メチレン(20 mL) 中の塩化オキサリル(CH2Cl2 中
2M、19.5mL、39ミリモル) の溶液に滴下して添加した。
ジクロロメタン(10 mL) 中の(-) −（トランス）［２−
（３−メトキシフェニル）シクロプロピル］メタノール
(5.0g 、28ミリモル) の溶液を滴下して添加した。その
溶液を30分間攪拌し、トリエチルアミン(16.2 mL、112
ミリモル) を徐々に添加し、得られる懸濁液を室温に温
めた。その懸濁液を30分間攪拌し、CH2Cl2(100mL) で希
釈し、水で洗浄し、K2CO3 で乾燥させ、減圧で濃縮して
そのアルデヒド5.8gを得、これを精製しないで使用し
た。そのアルデヒドをTHF(10mL) で蒸解し、０℃のTHF
(25mL) 中のメチルマグネシウムブロミドの溶液（Et2O
中3M、23.3mL、70ミリモル) に滴下して添加した。
【０１０４】その溶液を2hにわたって０℃で攪拌し、そ
の後EtOAc(250 mL) 中の2NのHCl(20mL) を添加した。次
いで得られる懸濁液をH2O 、食塩水で洗浄し、乾燥させ
（K2CO 3)、減圧で濃縮して粗油5.5gを得た。シリカゲル
クロマトグラフィー(25 ％のEtOAc/ヘキサン) により精
製して２種のジアステレオマー、（異性体Ａ）1.66g 、
第一バンド、及び（異性体Ｂ）1.64g 、第二バンドを得
た。（異性体Ａ）Ｒf =0.45(25％のEtOAc/ヘキサン);1H
NMR (300MHz, CDCl3)δ0.84-0.94(m,2H), 1.19-1.27
(m,1H), 1.30(d,J=6.3Hz,3H), 1.83-2.02(m,1H), 3.32-
3.38(m,1H), 3.77(s,3H), 6.60-6.73(m,3H), 7.12(t,J=
7.8Hz,1H);［ａ］Ｄ20-49.0 °（ｃ＝１, CH 2Cl2) （異
性体Ｂ）Ｒf =0.40(25％のEtOAc/ヘキサン);1H NMR (30
0MHz, CDCl3)δ0.93-1.00(m,2H), 1.21-1.29(m,1H), 1.
32(d,J=6.3Hz,3H), 1.75-1.78(m,1H),3.33-3.38(m,1H),
3.77(s,3H), 6.59-6.69(m,3H), 7.15(t,J=7.8Hz,1H);
［ａ］Ｄ20-55.3 °（ｃ＝１, CH2Cl2)
【０１０５】工程ii (b)(-)−（トランス）−２−［１−［２−（３−メトキ
シフェニル）シクロプロピル］エチル］イソインドール
−１，３−ジオン（異性体Ａ） ジエチルアゾジカルボキシレート(1.79g、10.3ミリモ
ル) を０℃のTHF(75mL)中の(-) −（トランス）−１−
［２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル］エタ
ノール（異性体Ａ）(1.66g、8.6 ミリモル) 、トリフェ
ニルホスフィン(2.69g、10.3ミリモル) 、及びフタルイ
ミド(1.52g、10.3ミリモル) の攪拌溶液に滴下して添加
した。その反応を周囲温度に温め、18h にわたって攪拌
した。その溶媒を減圧で除去し、得られる残渣をEtOAc
(150 mL) で蒸解し、1NのHCl 、1NのNaOH、そして食塩
水で連続して洗浄した。K2CO3 で乾燥させ、濾過し、減
圧で濃縮して生成物2.6g(94 ％) をワックス状の白色の
固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.80-0.92
(m,2H), 1.48-1.60(m,4H), 1.81-1.88(m,1H), 1.91-2.0
0(m,1H), 3.76(s,3H), 6.58-6.70(m,3H), 7.15(t,J=7.8
Hz,1H), 7.24-7.80(m,4H)
【０１０６】工程iii (c)(-)−（トランス）−１−［２−（３−メトキシフェ
ニル）シクロプロピル］エチルアミン（異性体Ａ） エタノール(75 mL) 中の(-) −（トランス）−２−［１
−［２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル］エ
チル］イソインドール−１，３−ジオン（異性体Ａ）
(2.6g 、8.1 ミリモル) 及びヒドラジン(827mg、25.8ミ
リモル) の溶液を18h にわたって室温で攪拌した。得ら
れる白色のペーストをエタノール(100mL)で希釈し、10N
のHCl(10mL) で処理し、1hにわたって攪拌した。その
溶液をEtOAc(200 mL) で処理し、1NのHCl で抽出した。
酸性抽出液を合わせ、Et2Oで洗浄し、塩基性にし(10Nの
NaOH) 、CH2Cl2で抽出した。有機物をK2CO3 で乾燥さ
せ、減圧で濃縮して粗油1.1gを得た。シリカゲルクロマ
トグラフィー(10 ％のMeOH/CH2Cl2)により精製して透明
な油(600mg、40％) を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ
0.85-0.98(m,2H), 1.10-1.20(m,1H), 1.25(d,J=6.0Hz,3
H), 1.70-1.79(m,1H), 2.30(br s,2H), 2.48-2.52(m,1
H), 3.75(s,3H), 6.58-6.75(m,3H), 7.15(t,J=7.0Hz,1
H)
【０１０７】工程iv (d)(-)−（トランス）−Ｎ−［１−［２−（３−メトキ
シフェニル）シクロプロピル］エチル］ブタンアミド
（異性体Ａ） ０℃の乾燥ジクロロメタン(15 mL) 中の(-) −（トラン
ス）−１−［２−（３−メトキシフェニル）シクロプロ
ピル］エチルアミン（異性体Ａ）(200mg、1.1ミリモル)
及びEt3N(0.46 mL、3.3 ミリモル) の磁気攪拌溶液
に、塩化ブチリル(127mg、1.2 ミリモル) を滴下して添
加した。得られる懸濁液を室温に温め、4hにわたって攪
拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をEtOAc(100 mL) で
蒸解し、H2O 、５％のクエン酸、５％のK2CO3 、食塩水
で連続して洗浄し、K2CO3 で乾燥させた。濾過し、減圧
で濃縮して粗生成物を得、次いでこれをフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、40％のEtOAc/ヘキサン)
により精製して標題化合物100mg(39％) を得た。Ｒf =
0.75(10％のMeOH/CHCl3);1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.8
5-0.97(m,4H), 1.04-1.17(m,2H), 1.24(d,J=6.6Hz,3H),
1.61-1.73(m,2H), 1.77-1.83(m,1H), 2.19(t,J=7.8Hz,
2H), 3.54-3.68(m,1H), 3.77(s,3H), 5.59(s,1H), 6.57
-6.71(m,3H), 7.15(t,J=7.6Hz,1H);IR(NaClフィルム) 3
291, 2963, 1640, 1543, 1455cm-1; MS(ESI) m/e 261;
分析C16H23NO2 としての計算値: C,73.53H,8.87; N,5.3
6: 実測値: C,73.48; H,8.86; N,5.25
【０１０８】実施例15（方法15） （トランス）−Ｎ−［［２−［３−（メチルエトキシ）
フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミドの調
製 無水メタノール(10 mL) 中の（トランス）−Ｎ−［［２
−（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル］メチ
ル］ブタンアミド(342mg、1.47ミリモル) 及び水酸化ナ
トリウム(58mg 、1.45ミリモル) の溶液を減圧で濃縮
し、残渣を無水トルエン(3mL) 中で粉末にした。その懸
濁液を無水トルエン(5mL) 中のエチレンカーボネート(2
59mg、2.94ミリモル) の溶液で処理した。得られる混合
物を12h にわたって加熱、還流し、室温に冷却し、3Nの
NaOH(100mL) 、氷(50g) 、そしてジエチルエーテル(100
mL) で処理した。水層を分離し、新しいジエチルエーテ
ル(2x100mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を水(200
mL) 、食塩水(200mL) で洗浄し、乾燥させ（K2CO3)、濾
過し、減圧で濃縮した。得られる油をフラッシュクロマ
トグラフィー(1:2のヘキサン／酢酸エチル）にかけて化
合物178mg(44％) を透明な油として得た。1H NMR (300M
Hz, CDCl3)δ0.84-0.92(m,2H), 0.91(t,J=7.4Hz,2H),
1.21-1.32(m,1H), 1.63(6重線,J=7.4Hz,2H), 1.72-1.78
(m,1H), 2.13(t,J=7.4Hz,2H), 2.30(br s,1H), 3.16-3.
34(m,2H), 3.91(t,J=4.5Hz,2H), 4.03(t,J=4.5Hz,2H),
5.75(br s,1H), 6.58(t,J=1.5Hz,1H), 6.63(d,J=8.0Hz,
1H), 6.68(ddd,J=8.0,1.5,1.5Hz,1H), 7.13(t,J=8.0Hz,
1H);IR(NaClフィルム) 3300, 3076,2962, 1644, 1610,
1582, 1552cm-1; MS m/e 276(M-H- );分析C16H23NO3 と
しての計算値: C,69.29 H,8.36; N,5.05: 実測値: C,6
8.99; H,8.39; N,4.93
【０１０９】実施例16（方法16） (-) −（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェ
ニル）シクロプロピル］エチル］ブタンアミドの調製工程ｉ (a)(-)−（トランス）−１−（シアノメチル）−２−
（３−メトキシフェニル）シクロプロパン ０℃のジクロロメタン(150mL) 中の(-) −（トランス）
−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンメタノ
ール(1.60g、8.8 ミリモル) 及びトリエチルアミン(1.9
mL、13.2ミリモル) の磁気攪拌溶液に、メタンスルホニ
ルクロリド(1.21g、10.6ミリモル) を滴下して添加し
た。添加が完結した後、氷浴を除去し、攪拌を1hにわた
って続けた。その溶液をジクロロメタン(150mL) で処理
し、飽和NaHCO3で洗浄し、K2CO3 で乾燥させた。減圧で
濃縮して粗油1.78g を得、これを更に精製しないで使用
した。メシレートをDMF(100 mL) に取り、シアン化ナト
リウム(862mg、17.6ミリモル) で処理し、4hにわたって
スチーム浴上で攪拌した。その溶液を減圧で濃縮し、残
渣をEt2O(100mL) に取り、H2O 、食塩水で洗浄し、溶媒
を減圧で除去して透明な油1.41g(85％) を生成した。1H
NMR (300MHz, CDCl3)δ0.90-1.09(m,2H), 1.23-1.30
(m,1H), 1.81-1.92(m,1H), 2.52-2.60(m,2H), 3.78(s,3
H), 6.58-6.72(m,3H), 7.19(t,J=8.0Hz,1H)
【０１１０】(b)(-)−（トランス）−２−（３−メトキ
シフェニル）シクロプロパンエチルアミン -45 ℃のTHF(50mL) 中のLiAlH4(650mg、17ミリモル) の
攪拌懸濁液に、THF(25mL) 中の(-) −（トランス）−１
−（シアノメチル）−２−（３−メトキシフェニル）シ
クロプロパン(1.41g、7.5 ミリモル) の溶液を添加し
た。その温度をその間-30 ℃以下に保った。添加が完結
した後、その懸濁液を室温に温め、4hにわたって攪拌し
た。その懸濁液を-45 ℃に再度冷却し、1NのHCl(50mL)
を慎重に滴下して添加した。その懸濁液を室温で30分間
攪拌し、セライトで濾過し、フィルターケーキをEt2Oで
良く洗浄した。濾液を合わせ、1NのHCl で抽出し、酸性
層を塩基性にした(30 ％のNaOH) 。その塩基性溶液をCH
2Cl2で抽出し、乾燥させ（K2CO3)、減圧で濃縮して透明
な油500mg(39％) を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.
75-0.82(m,1H), 0.88-0.96(m,1H), 1.00-1.11(m,1H),
1.45-1.70(m,3H), 2.62(br s,2H), 2.88(t,J=7.5Hz,2
H), 3.77(s,3H), 6.52-6.70(m,3H), 7.18(t,J=8.0Hz,1
H)
【０１１１】(c)(-)−（トランス）−Ｎ−［［２−（３
−メトキシフェニル）シクロプロピル］エチル］ブタン
アミド ０℃の乾燥ジクロロメタン(15 mL) 中の(-) −（トラン
ス）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンエ
チルアミン(400mg、2.2 ミリモル) 及びEt3N(0.86 mL、
6.6 ミリモル) の磁気攪拌溶液にし、塩化ブチリル(256
mg、2.4 ミリモル) を滴下して添加した。得られる懸濁
液を室温に、18h にわたって攪拌した。減圧で濃縮して
粗生成物を得、次いでこれをフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、30％のEtOAc/ヘキサン) により精製
して透明な油250mg(44％) を得た。1H NMR (300MHz, CD
Cl3)δ0.70-0.81(m,1H), 0.88-1.01(m,5H), 1.54-1.68
(m,5H), 2.12(t,J=7.2Hz,2H), 3.29-3.36(m,2H), 3.77
(s,3H), 5.75(br s,1H), 6.54-6.71(m,3H), 7.14(t,J=
7.8Hz,1H);IR(NaClフィルム) 3295, 2962, 1644, 1604,
1551, 1494cm-1; MS(ESI) m/e 261;［ａ］Ｄ20-66.3
°（ｃ＝１，CH2Cl2);分析C16H23NO2 ・0.20H2O として
の計算値: C,72.53 H,8.90; N,5.29: 実測値: C,72.67;
H,9.03; N,5.29
【０１１２】実施例17（方法17） （トランス）−Ｎ−［［３−（３−メトキシフェニル）
−２，２−ジメチル−１−シクロプロピル］メチル］ブ
タンアミドの調製工程ｉ (a) （トランス）−３−（３−メトキシフェニル）−
２，２−ジメチル−１−シクロプロパンカルボン酸エチ
ルエステル ０℃のTHF(250 mL) 中のイソプロピルトリフェニルホス
ホニウムヨージド(50g、116 ミリモル) の攪拌溶液に、
ブチルリチウム（ヘキサン中2.3M、42.2mL、115.6 ミリ
モル) を滴下して添加し、その間温度を５℃以下に保っ
た。その溶液を1hにわたって攪拌し、THF(50mL) 中のケ
イ皮酸エチルエステル(18.33g 、89ミリモル) の溶液で
滴下して処理し、室温に温め、4hにわたって攪拌した。
得られる懸濁液を飽和NH4Cl(200 mL) で反応を停止し、
酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で
洗浄し、乾燥させ（K2CO3)、濃縮して淡褐色の固体を得
た。次いでこの固体をクーゲルロール蒸留(110℃、0.5m
m)により精製して透明な油13.0g(59％) を得た。1H NMR
(300MHz, CDCl3)δ0.95(s,3H), 1.12(t,J=8.5Hz,3H),
1.38(s,3H), 1.95(d,J=6.0Hz,1H), 2.62(d,J=6.0Hz,1
H), 3.80(s,3H), 4.12(q,J=7.0Hz,2H), 6.65-6.68(m,2
H), 7.18-7.26(m,2H)
【０１１３】工程ii (b) （トランス）−（３−（３−メトキシフェニル）−
２，２−ジメチル−シクロプロピル）メタノール -45 ℃のTHF(200 mL) 中のLiAlH4(4.21g、111 ミリモ
ル) の懸濁液に、THF(20mL) 中の（トランス）−３−
（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−シクロ
プロパンカルボン酸エチルエステル(12.5g、50.4ミリモ
ル) の溶液を滴下して添加した。次いで冷却浴を除去
し、その反応を室温にし、続いて直ちに-45 ℃に再度冷
却した。H2O (50 mL) 中のKHSO4(24g 、177 ミリモル)
の溶液を慎重に添加し、温度を-5℃に上昇させた。得ら
れるペーストを1hにわたって室温で攪拌し、セライトで
濾過し、フィルターケーキをEt2Oで洗浄した。合わせた
濾液を冷却（０℃）1NのHCl(3x) 、５％のK2CO3(1x) 、
食塩水(1x)で洗浄し、乾燥させ（K2CO3)、濃縮して透明
な油10.1g(97％) を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.
85(s,3H), 1.25(s,3H), 1.78(d,J=6.0Hz,1H), 3.62-3.7
2(m,3H), 3.79(s,3H), 3.82(dd,J=7,10Hz,1H), 6.70-6.
78(m,2H), 7.20(t,J=7.5Hz,1H), 7.35(m,1H)
【０１１４】工程iii (c) （トランス）−（３−（３−メトキシフェニル）−
２，２−ジメチル−シクロプロピル）メチル）アジド ０℃のジクロロメタン(100mL) 中の（トランス）−（３
−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−シク
ロプロピル）メタノール(10.0g、48.5ミリモル) 及びト
リエチルアミン(10.1 mL、72.8ミリモル) の溶液に、メ
タンスルホニルクロリド(6.11g、53.4ミリモル) を滴下
して添加した。添加が完結した後、氷浴を除去し、攪拌
を30分間続けた。次いでその反応をジクロロメタン(100
mL) で希釈し、H2O 、飽和NaHCO3で洗浄し、K2CO3 で乾
燥させた。減圧で濃縮して次の工程に使用するのに適し
た着色油13.09gを得た。上記のメシレートをDMF(100 m
L) に取り、アジ化ナトリウム(3.78g、58.2ミリモル)
で処理し、18h にわたって室温で攪拌した。その混合物
を濃縮し、残渣をEt2Oに取り、H2O(1x) 、食塩水(1x)で
洗浄し、溶媒を減圧で除去して更に精製しないで使用に
適した透明な油10.1g を生成した。1H NMR (300MHz, CD
Cl3)δ0.85(s,3H), 1.30(s,3H), 1.39-1.42(m,1H), 1.8
0(d,J=6.0Hz,1H), 3.30(dd,J=8,10Hz,1H), 3.51(dd,J=
6.0,8.3Hz,1H), 3.80(s,3H), 6.68-6.79(m,3H), 7.20
(t,J=7.5Hz,1H)
【０１１５】工程iv (d) （トランス）−（３−（３−メトキシフェニル）−
２，２−ジメチル−シクロプロピル）メチル）アミン -30 ℃のTHF(100 mL) 中のLiAlH4(4.80g、126.6 ミリモ
ル) の攪拌懸濁液を、温度を-30 ℃以下に保って、THF
(10mL) 中の（トランス）−（３−（３−メトキシフェ
ニル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル）メチル）
アジド(6.48g、30.14 ミリモル) の溶液で処理した。添
加が完結した後、懸濁液を室温にし、4hにわたって攪拌
した。懸濁液を-45 ℃に冷却し、H2O(20mL) 中のKHSO
4(16g)の溶液を滴下して添加した（注意のこと）。得ら
れる懸濁液を室温で30分間攪拌し、セライトで濾過し、
フィルターケーキをEt2Oで良く洗浄した。濾液を合わ
せ、1NのHCl(2x) で抽出し、酸性層を塩基性にした(30
％のNaOH) 。塩基性溶液をCH2Cl2(3x)で抽出し、乾燥さ
せ（K2CO3)、濃縮して透明な油2.80g(47％) を得た。1H
NMR (300MHz, CDCl3)δ0.82(s,3H), 1.22(s,3H), 1.60
-1.68(m,4H), 2.75-2.92(m,2H), 3.78(s,3H), 6.68-6.7
5(m,3H), 7.15(t,J=7.5Hz,1H)
【０１１６】工程ｖ (e) （トランス）−Ｎ−［［３−（３−メトキシフェニ
ル）−２，２−ジメチル−１−シクロプロピル］メチ
ル］ブタンアミド 実施例１のようにして（３−（３−メトキシフェニル）
−２，２−ジメチル−シクロプロピル）メチル）アミン
(620mg、3.0 ミリモル) のアシル化を塩化ブチリル(0.3
4 mL、3.3 ミリモル) を用いて行って透明な油550mg(67
％) を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.80(s,3H), 0.
90(t,J=7.4Hz,3H), 1.23(s,3H), 1.23-1.30(m,1H), 1.5
8-1.71(m,3H), 2.14(t,J=7.3Hz,2H), 3.39(t,J=5.4Hz,2
H), 3.76(s,3H), 5.50(br s,1H), 6.65-6.71(m,3H), 7.
15(t,J=7.8Hz,1H);IR(NaClフィルム) 3294, 2964, 164
2, 1550, 1490, 1456, 1274cm-1; MS m/e 275.39;分析C
1 7H25NO2 としての計算値: C,74.14 H,9.15; N,5.09:
実測値: C,73.95; H,9.21;N,5.11 表１は、ＸがOCH3であり、Ｒが水素であり、Ｇがメチレ
ンであり、その他の置換基が以下に示されるとおりであ
る式Ｉの化合物に関する化学データを示す。
【０１１７】
【表１】
【０１１８】
【表２】
【０１１９】
【表３】
【０１２０】表２は、Ｒ1 及びＲが水素であり、Ｇがメ
チレンであり、かつＲ2 、Ｘ、Ｙ、及びＺが表中に定義
される式Ｉの化合物に関する化学データを示す。
【０１２１】
【表４】
【０１２２】
【表５】
【０１２３】
【表６】
【０１２４】
【表７】
【０１２５】
【表８】
【０１２６】
【表９】
【０１２７】表３は、ＸがOCH3であり、Ｙ及びＺがＨで
あり、かつＲ1 がＨである式Ｉの化合物に関する化学デ
ータを示す。置換基Ｒ、Ｇ、及びＲ2 は下記の表に示さ
れるとおりである。
【０１２８】
【表１０】
【０１２９】２−シクロアルケノンからの式IIの化合物
の調製実施例140 シス−及びトランス−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニ
ル）−シクロペンチル］ブタンアミドの混合物 THF(50ml) 中の２−シクロペンテノン(8.21g、0.1 モ
ル) の溶液を、THF(200ml) 中で３−ブロモアニソール
(18.7g、0.1 モル) 及びマグネシウム金属(2.5g)から生
成されたグリニャール試薬に滴下して添加した。その溶
液を18h にわたって攪拌し、次いで3NのHCl(75ml) の徐
々の添加により反応を停止した。その混合物を1hr にわ
たって攪拌し、エチルエーテル(200ml) で希釈した。有
機層を分離し、水で２回抽出し、食塩水で２回抽出し
た。次いで有機溶液を黄褐色の油に濃縮し、溶離剤とし
てCH2Cl2／ヘキサン混合物を使用してこれをシリカゲル
でクロマトグラフィーにかけて所望のシクロペンタノン
(2.0g 、10.5％、IR:1734cm -1) を得た。エタノール(1
50ml) 中の上記シクロペンタノン(1.9g 、10ミリモル)
、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.8g 、40ミリモル) 、
及び水酸化ナトリウム(10Nの４ml、40ミリモル) の溶液
を18hrにわたって還流した。その混合物を冷却し、次い
でラネーニッケル(4g)で60psi で4hr にわたって水素化
した。その混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残
渣をアセトニトリル(100ml) 及びHCl(12N の２ml）に溶
解し、その溶液を減圧で濃縮した。残渣をアセトニトリ
ルですり砕いてガム状固体を得、これはエタノールで再
結晶してアミン塩酸塩を白色粉末(0.5g 、26.2％) とし
て生じた。
【０１３０】ピリジン(10 ml) 中のアミン塩中間体(0.5
g 、2.62ミリモル) の溶液を氷浴中で冷却し、塩化ブチ
リル(0.363ml、3.5 ミリモル) を添加した。その反応混
合物を4hr にわたって室温で攪拌し、次いで濃縮した。
残渣を塩化メチレン(50 ml)に溶解し、1NのHCl(30ml)
で２回抽出した。有機層を濃縮し、溶離剤として塩化メ
チレン／酢酸エチルを使用して粗生成物をシリカゲルで
クロマトグラフィーにかけてシス−及びトランス−Ｎ−
［３−（３−メトキシフェニル）−シクロペンチル］ブ
タンアミドの混合物を透明な油(0.3g 、43.8％) として
得た。C16H23NO 3 としての計算値: C,74.53; H,8.87;
N,5.36 実測値: C,73.18; H,8.79; N,5.36 MS( イソブ
タン-DCI): 262(M+H) IR（フィルム): 3288, 2960, 163
8, 1548, 1264, 698cm-1
【０１３１】３−アルコキシ−シクロアルケノンからの
式IIの化合物の調製実施例141 （シス）−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロ
ヘキシル］ブタンアミド THF(100 ml) 中の３−（２−プロピルオキシ）−２−シ
クロヘキセノン(28.0g、0.182 モル) の溶液を、THF(40
0 ml) 中で３−ブロモ−アニソール(37.4g、0.2 モル)
及びマグネシウム金属(6.08g、0.25モル) から生成され
たグリニャール試薬に滴下して添加した。その溶液を3h
r にわたって攪拌し、次いで3NのHCl(150 ml) の徐々の
添加により反応を停止した。その混合物を16hrにわたっ
て攪拌し、エチルエーテル(400ml) で希釈した。有機層
を分離し、水(100ml) で２回抽出し、食塩水で２回抽出
した。次いでその有機溶液を黄褐色の油に濃縮し、これ
をクーゲルロール蒸留して中間体エノンを淡い黄褐色の
油(35.1g、95.5％) として得た。PMR (CDCl3, 300MHz):
δ2.17(m,2H), 2.50(t,2H), 2.77(t,2H), 3.85(s,3H),
6.41(s,1H), 6.97(dd,1H), 7.06(t,1H), 7.15(d,1H),
7.30(t,1H) IR（フィルム): 1663 cm-1 トルエン(200ml) 中の上記黄褐色の油(35.1g、0.174 モ
ル) 、エチレングリコール(15g、0.242 モル) 、及びｐ
−トルエンスルホン酸(0.5g)の混合物をディーン−スタ
ークトラップのもとに18hrにわたって加熱、還流した。
ｐ−トルエンスルホン酸(0.5g)の別の部分を添加し、加
熱を24hrにわたって続けた。その溶液を冷却し、飽和炭
酸ナトリウム(100ml) で２回抽出し、水で２回抽出し、
そして食塩水で２回抽出した。有機層を褐色の油に濃縮
し、これをクーゲルロール蒸留して中間体ケタールを透
明の油として得、これを測定した。PMR (CDCl3, 300MH
z):δ1.85(t,2H), 2.4-2.5(m,2H), 2.66(bs,2H), 3.84
(s,3H), 4.04(s,4H), 6.17(m,1H), 6.80(dd,1H), 8.95
(t,1H), 7.00(d,1H), 7.25(t,1H)
【０１３２】エタノール(200ml) 中の中間体油の溶液を
18hrにわたって60psi で10％のPd/C(1g)で水素化した。
その混合物を濾過し、濾液を3NのHCl(75ml) とともに4h
r にわたって攪拌した。その溶液を濃縮し、酢酸エチル
(200ml) で３回抽出した。有機抽出物を食塩水とともに
乾燥させ、濃縮した。油状残渣をクーゲルロール蒸留し
て中間体ケトンを透明な油(29.97g 、95％) として得
た。PMR (CDCl3, 300MHz):δ1.73-1.95(m,2H), 2.05-2.
2(m,2H), 2.33-2.63(m,4H), 2.95-3.07(m,1H), 3.87(s,
3H), 6.70-6.85( 重なり,3H), 7.20-7.30(m,1H) IR（フ
ィルム):1711cm-1 エタノール(150ml) 中の上記ケトン(10.86g 、53.24 ミ
リモル) の溶液をヒドロキシルアミン硫酸塩(12.31g 、
0.15モル) と10N の水酸化ナトリウム(15 ml)の混合物
に添加し、次いで６hrにわたって加熱、還流した。その
混合物を冷却し、次いで60psi でラネーニッケル(2g)で
16hrにわたって水素化した。その混合物を濾過し、濾液
を濃縮してガム状残渣を得た。その残渣を酢酸エチルと
水の間で分配した。有機層を分離し、水(75 ml) で２回
抽出し、次いで3NのHCl(合計100ml) で３回抽出した。H
Cl 抽出物を50％の水酸化ナトリウムで塩基性にし、次
いで酢酸エチル(100ml) で３回抽出した。有機抽出物を
食塩水とともに乾燥させ、濃縮した。残渣をアセトニト
リル(50 ml) に溶解し、12N のHCl を滴下して添加して
アミン塩酸塩中間体を白色の沈殿として得、これを濾過
し、空気乾燥させた(2.54g、19.8％) 。
【０１３３】ピリジン(10 ml) 中のアミン塩中間体(0.5
3g、2.59ミリモル) の溶液を氷浴中で冷却し、塩化ブチ
リル(0.33 mL、3.2 ミリモル) をシリンジにより添加し
た。その反応混合物を2hr にわたって室温で攪拌し、次
いで濃縮した。残渣を塩化メチレン(30 ml) に溶解し、
1NのHCl(30ml) で２回抽出した。有機層を濃縮し、溶離
剤として塩化メチレン／酢酸エチルを使用して粗生成物
をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて（±）−シ
ス−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキ
シル］−ブチルアミドを透明な油(0.45g、62.7％) とし
て得た。 C17H25NO2 ・0.2 H2O としての計算値: C,73.18; H,9.1
8; N,5.02 実測値: C,73.27; H,9.17; N,5.01 MS（イソブタン-DCI): 276(M+H) IR（フィルム): 3286, 2932, 1640, 1548, 1268, 698cm
-1 CMR(CDCl3): δ13.68, 19.25, 25.05, 32.93, 32.98, 3
8.93, 41.10, 43.12, 48.43, 55.12, 111.18, 112.70,
119.11, 129.31, 147.87, 159.60, 171.98 ppm
【０１３４】実施例142 （±）−シス−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）−
シクロヘキシル］−２−メチル−プロパンアミド この化合物を実施例２に示された方法と同様の方法で調
製し、白色の粉末（0.49g 、68.3％、mp:89-92℃）とし
て単離した。 C17H25NO2 ・0.09H2O としての計算値: C,73.71; H,9.1
6; N,5.06 実測値: C,73.78; H,9.16; N,5.01 MS（イソブタン-DCI): 276(M+H) IR（フィルム): 3290, 2930, 1642, 1544, 1236, 698cm
-1 CMR(CDCl3): δ19.60, 19.67, 25.08, 32.91, 32.96, 3
5.78, 41.17, 43.16, 48.31, 55.15, 111.23, 112.73,
119.14, 129.33, 147.91, 159.66, 175.97 ppm実施例143 （±）−シス−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シ
クロヘキシル］アセトアミド この化合物を実施例２に示された方法と同様の方法で調
製し、透明な油(0.25g、38.8％) として単離した。 C15H21NO2 ・0.1 H2O としての計算値: C,72.29; H,8.5
9; N,5.60 実測値: C,72.31; H,8.58; N,5.62 MS（イソブタン-DCI): 248(M+H) IR（フィルム): 3284, 2932, 1652, 1554, 1270, 698cm
-1 CMR(CDCl3): δ23.56, 25.07, 32.93, 33.01, 40.95, 4
3.12, 48.71, 55.15, 111.23, 112.73, 119.13, 129.3
4, 147.84, 159.65, 169.08 ppm
【０１３５】実施例144 シス−Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−（３−メトキシフェニ
ル）シクロヘキシル］尿素 この化合物を実施例２に示された方法と同様の方法で調
製し、透明な油(0.36g、49.2％) として単離した。 C16H24N2O2・0.35H2O としての計算値: C,67.98; H,8.8
1; N,9.91 実測値: C,67.92; H,9.01; N,9.99 MS（イソブタン-DCI): 277(M+H) IR（フィルム): 2930, 1632, 1570, 1268, 1156, 1048
cm-1 CMR(CDCl3): δ15.39, 25.15, 33.07, 33.58, 35.35, 4
1.61, 43.25, 49.67, 55.12, 111.13, 112.13, 119.13,
129.30, 147.93, 157.67, 159.58 ppm
【０１３６】実施例145 （メラトニン作動性結合の測
定） 式Ｉの化合物のメラトニン作動性結合をReppert,S.M.ら
の方法(Neuron, 13 巻, 1177-1185 頁, 1994) の改良に
より測定した。600nM 以下のIC50値を有する化合物を活
性と称する。そのアッセイに使用した試薬、膜、及びそ
の他のパラメーターが以下に記載される。 試薬： (a)12.5 mMのMgCl2 、及び２mMのEDTAを含む50mMのトリ
ス緩衝液（37℃でpH7.4) (b) 洗浄緩衝液：２mMのMgCl2 を含む20mMのトリス塩基
（室温でpH7.4) (c) ６−クロロメラトニン(10 -5M の最終濃度） (d) ２−［125I］−ヨードメラトニン（100pM の最終濃
度）（入手源：NEN) 膜製剤： ｐｃＤＮＡＩ中のｃＤＮＡ（ヒトＭＬ1A）を
DEAE−デキストラン方法によりＣＯＳ−１細胞に導入し
た。３日後、培地除去後に、プレートを緩衝生理食塩水
で洗浄した。ハンクス平衡塩溶液を使用して細胞を除去
し、ペレットにした。上澄みを捨て、ペレットを凍結し
た。膜ホモジネートに関して、ペレットを解凍し、ＴＭ
Ｅ緩衝液、トリス塩基、MgCl2 、EDTA中で再度懸濁し
（37℃でpH7.4)、アプロチニン、ロイペプシン、及びフ
ェニルメチルスルホニルフルオリドを補給した。細胞を
均質にし、遠心分離した。得られるペレットをＴＭＥ中
で再度懸濁し、凍結した。アッセイの際に、小アリコー
トを氷で解凍し、ＴＭＥ緩衝液中で再度懸濁した。イン
キュベーション：37℃で１時間。反応を濾過により停止
する。表４は、ＸがOCH3であり、Ｒが水素であり、Ｇが
メチレンであり、かつその他の置換基が表に示されると
おりである式Ｉの化合物に関するメラトニン作動性活性
を示す。
【０１３７】
【表１１】
【０１３８】
【表１２】
【０１３９】**受容体からの基準化合物（２−［125I］
−ヨードメラトニン）の置換により測定されるヒトメラ
トニン受容体における結合アフィニティー(nM)。報告さ
れたアフィニティー(IC50)は下記の範囲に入る。 + 250-600nM 、++ 40-250nM 、+++ 5-40nM、及び++++ <
5nM 表５は、Ｒ1 及びＲが水素であり、Ｇがメチレンであ
り、かつＲ2 、Ｘ、Ｙ、及びＺが表に特定される式Ｉの
化合物に関するメラトニン作動性活性を示す。
【０１４０】
【表１３】
【０１４１】
【表１４】
【０１４２】
【表１５】
【０１４３】
【表１６】
【０１４４】**受容体からの基準化合物（２−［125I］
−ヨードメラトニン）の置換により測定されるヒトメラ
トニン受容体における結合アフィニティー(nM)。報告さ
れたアフィニティー(IC50)は下記の範囲に入る。 + 250-600nM 、++ 40-250nM 、+++ 5-40nM、及び++++ <
5nM
【０１４５】表６は、ＸがOCH3であり、Ｙ及びＺがＨで
あり、かつＲ1 がＨである式Ｉの化合物に関するメラト
ニン作動性活性を示す。置換基Ｒ、Ｇ、及びＲ2 は下記
の表に示されるとおりである。
【０１４６】
【表１７】
【０１４７】**受容体からの基準化合物（２−［125I］
−ヨードメラトニン）の置換により測定されるヒトメラ
トニン受容体における結合アフィニティー(nM)。報告さ
れたアフィニティー(IC50)は下記の範囲に入る。 + 250-600nM 、++ 40-250nM 、+++ 5-40nM、及び++++ <
5nM 当業者に気がつく変化のような妥当な変化が、本発明の
範囲から逸脱しないで本発明になし得る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/09 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 233/09 233/13 9547−4Ｈ 233/13 233/16 9547−4Ｈ 233/16 233/18 9547−4Ｈ 233/18 233/34 9547−4Ｈ 233/34 233/36 9547−4Ｈ 233/36 233/43 9547−4Ｈ 233/43 233/58 9547−4Ｈ 233/58 233/59 9547−4Ｈ 233/59 233/60 9547−4Ｈ 233/60 235/06 9547−4Ｈ 235/06 235/08 9547−4Ｈ 235/08 235/10 9547−4Ｈ 235/10 237/06 9547−4Ｈ 237/06 237/08 9547−4Ｈ 237/08 237/10 9547−4Ｈ 237/10 255/13 9357−4Ｈ 255/13 255/60 9357−4Ｈ 255/60 275/26 9451−4Ｈ 275/26 323/60 7419−4Ｈ 323/60 Ｃ０７Ｄ 207/335 Ｃ０７Ｄ 207/335 213/30 213/30 (72)発明者 マイケル エフ パーカー アメリカ合衆国 コネチカット州 06071 サマーズ ブレイス ロード 11 (72)発明者 ロナルド ジェイ マットソン アメリカ合衆国 コネチカット州 06450 メリデン スミスフィールド アベニュ ー 65 (72)発明者 グレイアム ジョンソン アメリカ合衆国 コネチカット州 06443 マディソン ブライドル パス レーン 57

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式ＩまたはII 【化１】 により表されるメラトニン作動性化合物。（式中、 Ｘはハロゲン、水素、C1-4アルキルまたはＯＲ5 （式
    中、Ｒ5 は水素、C1-4ペルフルオロアルキル、C1-4フル
    オロアルキル、C1-4ペルジューテロアルキル、C1 -20 ア
    ルキル、C4-20 アルクシクロアルキル、C2-20 カルボニ
    トリロアルキル、C3-22 カルボアルコキシアルキル、C
    3-20 アルケニル、C3-20 アルキニル、C9-2 0 アラルキ
    ル、C9-20 アラルケニル、C9-20 アラルキニル、C2-20
    ヒドロキシアルキル、C8-20 アリールオキシアルキル、
    C7-20 ピリジルアルキル、またはC6-2 0 ピリルアルキル
    である）であり、 Ｙは水素またはハロゲンであり、 Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、アリール、C7-20 アラル
    キル、C8-20 アラルキニル、またはC2-20 アルカミドで
    あり、 Ｒは両方の場合に水素、ハロゲン、またはC1-4アルキル
    であり、 Ｇは２価のメチレン、エチレン、またはC1-4アルクメチ
    レン部分であり、 Ｒ1 は水素、C1-4アルキルまたはベンジルであり、かつ
    Ｒ2 はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアル
    キル、C2-4アルコキシアルキル、C1-4トリフルオロメチ
    ルアルキル、C2-8アルキルチオアルキルまたはＮＲ3 Ｒ
    4 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は水素及びC1-4アルキルから独
    立に選ばれるが、Ｒ3 及びＲ4 は同時に水素であっては
    ならない）である）
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がC1-6アルキ
    ル、C2-6アルケニルまたはC3-6シクロアルキルであり、
    Ｙ及びＺが水素であり、かつＸがメトキシである請求項
    １に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 （トランス）−Ｎ−［［２−（３−メト
    キシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミ
    ド、 （−）−（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフ
    ェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）
    シクロプロピル］メチル］プロパンアミド、 （＋）−（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフ
    ェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）
    シクロプロピル］メチル］アセトアミド、及び （−）−（トランス）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフ
    ェニル）シクロプロピル］メチル］−２−メチルプロパ
    ンアミドからなる群から選ばれた請求項２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｘ、Ｙ及びＺの一つ以上がハロゲンであ
    る請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 （トランス）−Ｎ−［［２−（４−クロ
    ロ−３−メトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］
    ブタンアミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−（２−ブロモ−５−メトキ
    シフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−（２，４−ジブロモ−５−
    メトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンア
    ミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−（２−ヨード−５−メトキ
    シフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、
    及び （−）−（トランス）−Ｎ−［［２−（２−ヨード−５
    −メトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタン
    アミドからなる群から選ばれた請求項４に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がアルキル、ア
    ルケニルまたはシクロアルキルであり、Ｘ及びＺが水素
    であり、かつＲ5 がC2-20 アルキル、C9-20アラルキル
    またはC3-20 アルケニルである請求項１に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 （トランス）−Ｎ−［［２−（３−
    ［（エトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブタ
    ンアミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−［（３−オクチルオキシ）
    フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−［（３−デシルオキシ）フ
    ェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−［（３−ウンデシルオキ
    シ）フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミ
    ド、 （トランス）−Ｎ−［［２−［（３−ドデシルオキシ）
    フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−［３−（ヘプチルオキシ）
    フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−［３−（ノニルオキシ）フ
    ェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−［３−（２−プロペニルオ
    キシ）フェニル］シクロプロピル］メチル］ブタンアミ
    ド、 （トランス）−Ｎ−［［２−［３−（６−フェニルヘキ
    シル）オキシ］フェニル］シクロプロピル］メチル］ブ
    タンアミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−［３−［（７−フェニルヘ
    プチル）オキシ］フェニル］シクロプロピル］メチル］
    ブタンアミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−［３−［（２−フェニルエ
    チル）オキシ］フェニル］シクロプロピル］メチル］ブ
    タンアミド、及び （トランス）−Ｎ−［［２−［３−［３−（３−メトキ
    シフェニル）プロポキシ］フェニル］シクロプロピル］
    メチル］ブタンアミドからなる群から選ばれた請求項６
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 概日リズム関連障害の治療を要する患者
    に治療量の請求項１に記載の化合物を投与することを特
    徴とする前記患者の前記障害の治療方法。
  9. 【請求項９】 適当な量の医薬上許される担体及び治療
    量の請求項１に記載の化合物を含むことを特徴とする概
    日リズム関連障害の治療用医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 放射化学置換された請求項１に記載の
    化合物を含むことを特徴とする放射リガンド。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物から誘導され
    た放射性ヨウ素標識化合物を含むことを特徴とする放射
    リガンド。
  12. 【請求項１２】 （−）−（トランス）−Ｎ−［［２−
    （２−ヨード−５−メトキシフェニル）シクロプロピ
    ル］メチル］ブタンアミドである請求項１に記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 （−）−（トランス）−Ｎ−［［２−
    （３−メトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］ブ
    タンアミドである請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 （トランス）−Ｎ−［［２−（３−メ
    トキシフェニル）シクロプロピル］メチル］プロパンア
    ミドである請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 （トランス）−Ｎ−［［２−（３−メ
    トキシフェニル）シクロプロピル］メチル］プロパンア
    ミドである請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 （トランス）−Ｎ−［［２−（４−ク
    ロロ−３−メトキシフェニル）シクロプロピル］メチ
    ル］ブタンアミドである請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 （トランス）−Ｎ−［［３−（３−メ
    トキシフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−シクロプ
    ロプ−１−イル］メチル］ブタンアミドである請求項１
    に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 （トランス）−Ｎ−［［３−（３−メ
    トキシフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−シクロプ
    ロプ−１−イル］メチル］−２−メチルプロパンアミド
    である請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 （−）−（トランス）−Ｎ−［［２−
    （５−フルオロ−２−ヨードフェニル）シクロプロプ−
    １−イル］メチル］ブタンアミドである請求項１に記載
    の化合物。
  20. 【請求項２０】 （トランス）−Ｎ−［［２−（３−ク
    ロロフェニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］ブタ
    ンアミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−（３−ブロモフェニル）シ
    クロプロプ−１−イル］メチル］ブタンアミド、 （−）−（トランス）−Ｎ−［［２−（３−フルオロフ
    ェニル）シクロプロピル］メチル］ブタンアミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−（２，５−ジフルオロフェ
    ニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］ブタンアミ
    ド、 （トランス）−Ｎ−［［２−（２−ブロモ−５−フルオ
    ロフェニル）シクロプロプ−１−イル］メチル］ブタン
    アミド、 （トランス）−Ｎ−［［２−（３−メチルフェニル）シ
    クロプロプ−１−イル］メチル］ブタンアミド、 （トランス）−Ｎ−［２−［（３−エチルフェニル）シ
    クロプロプ−１−イル］メチル］ブタンアミド、及び （トランス）−Ｎ−［［２−［３−（トリフルオロメト
    キシ）フェニル］シクロプロプ−１−イル］メチル］ブ
    タンアミドからなる群から選ばれた請求項１に記載の化
    合物。
  21. 【請求項２１】 （シス）−Ｎ−［３−（３−メトキシ
    フェニル）シクロヘキシル］アセトアミド、 （シス）−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロ
    ヘキシル］−２−メチル−プロパンアミド、 （シス）−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロ
    ヘキシル］ブタンアミド、 （シス）−Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−（３−メトキシフ
    ェニル）シクロヘキシル］尿素、及び Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロペンチル］
    ブタンアミドからなる群から選ばれた請求項１に記載の
    化合物。
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