CZ291879B6 - Léčivo pro zlepšování hladiny lipidů v lidském těle - Google Patents
Léčivo pro zlepšování hladiny lipidů v lidském těle Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291879B6 CZ291879B6 CZ1999932A CZ93299A CZ291879B6 CZ 291879 B6 CZ291879 B6 CZ 291879B6 CZ 1999932 A CZ1999932 A CZ 1999932A CZ 93299 A CZ93299 A CZ 93299A CZ 291879 B6 CZ291879 B6 CZ 291879B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- medicament
- amine derivative
- cholesterol
- compound
- Prior art date
Links
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 16
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 56
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 abstract description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 21
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 21
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960005303 sibutramine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 description 12
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 11
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 11
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- HOYQMNCVVNGSNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-(3-methylbutyl)cyclobutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(NCCC(C)C)CCC1 HOYQMNCVVNGSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N)CC(C)C)CCC1 WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXKZKLXYHLWHR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(CC(C)C)NC)CCC1 PLXKZKLXYHLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023835 Tendon disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000207 pro-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- -1 racemates Chemical compound 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003466 sibutramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000020852 very low calorie diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Analogue/Digital Conversion (AREA)
Abstract
Slou enina obecn ho vzorce I, kde znamen R.sub.1.n. a R.sub.2.n. na sob nez visle vod k nebo methyl, jej enantiomery a farmaceuticky vhodn soli, nap° klad N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminhydrochlorid, p° padn ve form monohydr tu spolu s farmaceuticky vhodn²m °edidlem nebo nosi em, je vhodn ke sni ov n hladin lipid a/nebo ke zvyÜov n pom ru HDL:LDL cholesterolu u lid , nap° klad u lid trp c ch hyperlipidemi , hypercholesterolemi nebo hypertriglyceridemi .\
Description
Léčivo pro zlepšování hladiny lipidů v lidském těle
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu zlepšování hladiny lipidů v lidském těle.
Dosavadní stav techniky
Aterosklerotické komplikace, jako je infarkt myokardu, mrtvice a choroba věnčitých cév, jsou hlavní příčinou úmrtnosti a nemocnosti. Kromě toho je kvalita života milionů lidí nepříznivě ovlivněna angínou pektoris a selháním srdce v důsledku onemocnění koronárních cév. Se zvýšeným nebezpečím vývoje stavů je uváděna do souvislosti hyperlipidemie. Z těchto důvodů je žádoucí pochopit etiologii hyperlipidemie a vyvinout účinnou léčbu tohoto stavu. Hyperlipidemie je definována jako hladina cholesterolu a triglyceridu v plazmě, která překračuje „normální“ hladinu (u 95 % populace). Ideální hladina cholesterolu je však značně nižší než normální hladina u obecné populace. Mnoho lidí má hladinu cholesterolu nad ideální hladinou (hypercholesterolemie) a jsou proto vystaveni zvýšenému nebezpečí onemocnění koronární arterie („coronary artery disease“ CAD). Je známo, že snížení hladiny cholesterolu u těchto lidí velmi účinně snižuje nebezpečí CAD. Hypertriglyceridemie se může také podílet na ateroskleróze a v extrémních případech může způsobovat potenciálně život ohrožující pankreatitidu.
Je několik cest, kterými lze prospívat lidem s vysokou hladinou lipidů. Patří k nim snižování celkové hladiny cholesterolu, snižování celkové hladiny triglyceridu a zvyšování poměru cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL) ke cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL). Toto zvyšování poměru je významné, jelikož se poznalo, že LDL je proaterogenický a HDL je antiaterogenický, takže zvyšování poměru cholesterolu HDL : LDL vyjadřuje stupeň ochrany před aterosklerózou a CAD.
Hyperlipidemie může pocházet z genetické poruchy, může byt výsledkem jiných medikálních podmínek nebo vlivů prostředí nebo může být způsobena kombinací těchto faktorů. S překvapením se nyní zjistilo, že podávání některých arylcyklobutylalkylaminových sloučenin účinně snižuje hladinu lipidů, zejména hladinu cholesterolu a triglyceridu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití derivátu aminu obecného vzorce I
CH,
I h,cchch,chnr,r2
(I), kde znamená Ri a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, jako je enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léčiv k profylaxi a/nebo k léčení hyperlipidemie, hypercholesterolemie nebo hypertriglyceridemie.
Deriváty aminu obecného vzorce I se mohou používat pro výrobu léčiv k profylaxi aterosklerózy, koronární choroby srdce a/nebo chorob koronární arterie u lidí se zvýšeným nebezpečím vývoje takových stavů.
Příprava a použití sloučenin podle obecného vzorce I, jako jsou N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methyl-butylamin (nebo N-{ l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin) nebo jejich solí k léčení depresí je popsáno v britské zveřejněné 5 přihlášce vynálezu GB 2 098 602. Použití sloučenin obecného vzorce I, jako je N,N-dimethyl-l[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin a jejích solí při léčení Parkinsonovy nemoci je popsáno v evropském patentovém spise EP 282 206. Použití N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyiaminu a jeho solí při léčení poruch mozkových funkcí je popsáno v americkém patentovém spise US 4 939 175. Použití hydrochloridu N,N-dimethyl-lío [l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminu k léčení obezity je popsáno v evropském patentovém spise EP 397 831. Obzvláště vhodnou formou této sloučeniny je hydrochlorid monohydrátu N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminu (sibutramin hydrochlorid monohydrát) popsaný v evropském patentovém spise EP 230 742. Použití N,Ndimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminu a jeho solí ke zlepšení glukó15 zové tolerance u lidí trpících oslabenou glukózovou tolerancí nebo na inzulínu nezávislým diabetes mellitus (NIDDM) je popsáno ze zveřejněné PCT přihlášce vynálezu WO 95/20949.
Pracovníkům v oboru je známo, že sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami. Příklady takových solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, 20 sulfáty, methansulfonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, [například (+)tyrtráty, (—)—tartráty nebo jejich směsi, včetně racemických směsí], sukcináty, benzoáty a soli s aminokyselinami, jako je kyselina glutamová. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou existovat ve formě solvátů (například hydrátů).
Pracovníkům v oboru je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují centrum chirality. Obsahuje-li sloučenina obecného vzorce I jediné centrum chirality, může existovat ve dvou enantiomemích formách. Vynález se týká použití jednotlivých enantiomerů a jejich směsí. Enantiomery se dají oddělovat způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru, například vytvářením diastereoizomemích solí nebo komplexů, které mohou být oddělovány například 30 krystalizací, vytvářením diastereoizomemích derivátů, které mohou být oddělovány například krystalizací, chromatografií plyn-kapalina nebo kapalinovou chromatografií, selektivní reakcí jednoho enantiomerů s činidlem specifickým pro enantiomer, například enzymatickou oxidací nebo redukcí, následovanou separací modifikovaných nebo nemodifikovaných enantiomerů, nebo chromatografií plyn-kapalina nebo kapalinovou chromatografií v chirálním prostředí, například 35 na chirální podložce, například oxidu křemičitém, s vázaným chirálním ligandem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je zřejmé, že tam, kde je žádaný enantiomer převáděn na jinou chemickou látku jedním nebo několika shora popsanými způsoby dělení, je třeba další operace k uvolnění žádané formy enantiomerů. Alternativně mohou být specifické enantiomery syntetizovány asymetrickou syntézou pomocí opticky aktivních reakčních činidel, substrátů, katalyzátorů 40 nebo rozpouštědel nebo převodem jednoho enantiomerů na jiný asymetrickou transformací.
Specifickými sloučeninami obecného vzorce I jsou N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin, N-{l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin) a l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin, včetně racemátů, jednotlivých 45 enantiomerů a jejich směsí a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin nebo jeho sůl, například hydrochloridová sůl. Výhodnou formou tohoto hydrochloridu je monohydrát.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat v kterékoli známé formě farmaceutického dávkování, množství podávané sloučeniny závisí na řadě faktorů, včetně věku pacienta, závažnosti stavu a léčebné minulosti pacienta a vždy závisí na úsudku ošetřujícího lékaře, avšak obecně se má zato, že dávka podávané sloučeniny je 0,1 až 50 mg, s výhodou 1 až 30 mg za den v jedné nebo několika dávkách.
-2CZ 291879 B6
Výhodnou orální formou podávání sloučenin podle vynálezu jsou známé farmaceutické formy podávání, například tablety, kapsle, granule, sirupy, a vodné nebo olejové suspenze. Excipienty používanými k přípravě těchto prostředků jsou excipienty známé ve farmakologii. Tablety se mohou připravovat ze směsi účinné sloučeniny s plnidly, jako je například fosfát vápenatý, s desintegračními činidly, jako je například s kukuřičný škrob, s mazadly, jako je například stearát hořečnatý, s pojidly, jako je například mikrokrystalická celulóza nebo polyvinypyrrolidon a s dalšími vhodnými přísadami, známými v oboru k tabletování směsi známými způsoby. Tablety mohou být popřípadě povlečeny o sobě známými způsoby a excipienty, které zahrnují enterické povlaky za použití například ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety mohou být připravovány způsoby v oboru známými, ke zpožděnému uvolňování sloučenin podle vynálezu. Takové tablety mohou být případně opatřeny enterickým povlakem známými způsoby, například použitím acetátftalátu celulózy. Podobně kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, obsahující účinnou látku s případnou přísadou excipientú, se mohou připravovat známými způsoby a mohou být povlečeny enterickými povlaky známými způsoby. Obsah kapslí může být upraven známými způsoby ke zpožděnému uvolňování účinné sloučeniny. Tablety a kapsle mohou popřípadě obsahovat 1 až 50 mg účinné sloučeniny.
Jinými formami pro orální podávání jsou například vodné suspenze obsahující účinnou látku ve vodném prostředí v přítomnosti netoxického suspenzačního činidla, jako je natriumkarboxymethylcelulóza a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například arašídovém oleji. Účinná sloučenina může mít formu granulí s případnou přísadou excipientú. Granule mohou být pacientem požívány přímo, nebo mohou být před požitím přidávány do vhodného kapalného nosiče (například vody). Granule mohou obsahovat desintegranty, například šumivou dvojici tvořenou kyselinou a uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem k usnadnění dispergace v tekutém prostředí.
Terapeuticky účinné sloučeniny obecného vzorce I se mohou upravovat do prostředků, které pacient podrží v ústech, takže účinná sloučenina se podává prostřednictvím ústní sliznice.
Vhodnou formou pro rektální podávání jsou například čípky s kakaovým máslem nebo na bázi polyethylenglykolu.
Pro parenterální podávání jsou vhodné známé farmaceutické prostředky, například sterilní suspenze nebo roztoky ve vhodném rozpouštědle.
Farmaceutické prostředky k zevnímu podávání mohou sestávat z matrice, ve které jsou dispergovány farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu, takže sloučeniny jsou udržovány ve styku s pokožkou k transdermálnímu podávání. Vhodné transdermální sloučeniny se mohou připravovat smísením farmaceuticky účinné sloučeniny s topickým nosičem, jako je minerální olej, petrolátum a/nebo vosk, například parafínový vosk nebo včelí vosk, spolu s potenciálním transdermálním urychlovačem, jako je dimethylsulfoxid nebo propylenglykol. Alternativně může být účinná sloučenina dispergována ve farmaceuticky přijatelném krému, gelu nebo masťovém základu. Množství účinné sloučeniny, obsažené v zevním prostředku, má být takové, aby terapeuticky účinné množství sloučeniny bylo dodáno během časového úseku, po který je záměrem ponechání zevního prostředku ve styku s pokožkou.
Terapeuticky účinná sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I může být ve formě farmaceutického prostředku, který se disperguje jako aerosol do pacientovi ústní nebo nosní dutiny. Takové aerosoly mohou být podávány pumpičkovým rozprašovačem nebo tlakové nádobky obsahující těkavé hnací činidlo.
Terapeuticky účinná sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I může být také podávána trvalou infuzí buď z vnějšího zdroje, například intravenózní infuzí, nebo ze zdroje sloučeniny umístěného v těle. Vnitřní zdroje zahrnují implantované zásobníky obsahující sloučeninu určenou k infuzi, která je trvale uvolňována například osmosou a implantáty, které mohou být (a) tekuté jako je olejová suspenze sloučeniny určené k infuzi, například ve formě derivátu velmi spoře rozpustného ve vodě, jako je dodekanoátová sůl nebo lipofilní ester nebo (b) pevný ve formě implantovaného nosiče, například syntetické pryskyřice nebo voskového materiálu pro sloučeninu určenou k infuzi. Nosičem může byt jedno tělísko obsahující veškerou sloučeninu nebo řada několika tělísek, z nichž každé obsahuje část podávané sloučeniny. Množství účinné sloučeniny, obsažené v interním zdroji, má být takové, aby se terapeuticky účinné množství sloučeniny uvolňovalo během dlouhého časového období.
V některých prostředcích může být vhodné použít sloučeniny podle vynálezu ve formě částic velmi malé velikosti, získaných například energetickým mletím v kapalině.
V prostředcích podle vynálezu může být účinná sloučenina popřípadě spojena s jinými kompatibilními farmakologicky účinnými přísadami.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I
(I), kde znamená R| a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování a/nebo profylaxi hyperlipidemie, hypercholesterolemie nebo hypertriglyceridemie.
Vynález se dále týká farmaceutického prostředku k léčení a/nebo profylaxi hyperlipidemie, hypercholesterolemie nebo hypertriglyceridemie, obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I
(I), kde znamená Ri a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, její enantiomery a farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Vynález se dále týká způsobu snižování hladiny lipidů v lidském těle, při kterém se podává sloučenina obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem lidem, kteří takové ošetření potřebují. Lipidem je především cholesterol nebo triglycerid.
Vynález se dále týká způsobu zvyšování cholesterového poměru HDL : LDL v lidském těle, při kterém se podává sloučenina obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem lidem, kteří takové ošetření potřebují.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků určených ke snižování hladin lipidů v lidském těle. Lipidem je především cholesterol nebo triglycerid.
-4CZ 291879 B6
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků určených k profylaxi aterosklerózy, koronární choroby srdce a/nebo choroby koronární arterie u lidí se zvýšeným nebezpečím vývoje těchto stavů.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků určených ke zvyšování cholesterového poměru HDL : LDL v lidském těle.
Vynález se dále týká farmaceutického prostředku ke snižování hladiny lipidů v lidském těle, obsahujícího účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem. Lipidem je především cholesterol nebo triglycerid.
Vynález se dále týká farmaceutického prostředku k profylaxi aterosklerózy, koronární choroby srdce a choroby koronární arterie u lidí se zvýšeným nebezpečím vývoje těchto stavů, obsahujícího účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve spojení s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Vynález se dále týká farmaceutického prostředku ke zvyšování cholesterového poměru HDL : LDL v lidském těle, přičemž farmaceutický prostředek obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny obecného vzorce I se uplatňují také v léčení stavů spojených se zvýšeným lipoproteinem velmi nízké hustoty (VLDL), s úrovní lipoproteinů střední hustoty (IDL) nebo LDL, jako jsou eruptivní, tuberické, šlachové poruchy výměny látkové a vyklenutí rohovky.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I při snižování hladiny lipidů a při zvyšování poměru HDL : LDL cholesterolu dokládají následující klinické pokusy. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že 10 mg dávka nebo 15 mg dávka sibutramin hydrochlorid monohydrátu je ekvivalentní 8,37 mg a 12,55 mg sibutraminu v podobě volné zásady.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Test 1
Při klinicky sledovaném pokusu dostávalo orálně 485 mírně až středně obézních pacientů jednou denně po dobu 12 měsíců statisticky placebo, sibutramin hydrochlorid monohydrát (10 mg) nebo sibutramin hydrochlorid monohydrát (15 mg). V šestém měsíci se zjistil statisticky významný pokles hladiny triglyceridů v obou skupinách ošetřovaných sibutramin hydrochlorid monohydrátem ve srovnání se skupinou ošetřovanou placebem.
| Percentuální změna oproti základní linii | |||
| Doba posouzení | Placebo | Sibutramin (10 mg) | Sibutramin (15 mg) |
| 6 měsíců | -3 | -18 * | 19 ** |
* p < 0,05 ** p < 0,01 v porovnání s placebo „Sibutramin“ znamená sibutramin hydrochlorid monohydrát.
-5CZ 291879 B6
Test 2
Při klinicky sledovaném pokusu dostávalo 160 obézních pacientů při následující velmi nízkokalorické dietě statisticky jednou denně po dobu 12 měsíců placebo nebo sibutramin hydrochlorid 5 monohydrát (10 mg). Zjistily se statisticky významné změny (p<0,05) v počtu lipidových proměnných ve prospěch sibutraminové skupiny, jak to ukazuje následující tabulka 1. (Ve sloupci I se uvádějí posuzované proměnné, ve sloupci II se uvádí doba v měsících, ve sloupci III se uvádí medián jako procento normálního rozsahu a ve sloupci IV se uvádí p, což je konfídenční součinitel).
Tabulka I
| I | II | III | P | |
| Sibutramin (10 mg) | Placebo | |||
| Apolipoprotein B/Al | 6 | -23 % | -13 % | 0,03 |
| poměr | 12 | -10% | -3 % | 0,02 |
| Apolipoprotein B | 6 | 7% | 15% | 0,049 |
| Triglyceridy | 1 | 0% | 6% | 0,0014 |
| 6 | -4% | 4% | 0,02 | |
| konec | 0% | 4% | 0,04 | |
| VLDL triglyceridy | 1 | -4% | 3% | 0,045 |
| 6 | -6% | 3% | 0,04 | |
| HDL+LDL | 6 | -4% | 6% | 0,0105 |
| triglyceridy | 12 | 2% | 13 % | 0,003 |
| konec | 1 % | 9% | 0,008 | |
| LDL-cholesterol | 6 | 20% | 32% | 0,02 |
| HDL-cholesterol | 12 | 34 % | 18% | 0,003 |
| konec | 28 % | 18% | 0,03 | |
| Total cholesterol/HDL cholesterol poměr | 12 | -10% | -1 % | 0,02 |
| LDL/HDL cholesterol | 12 | -10% | 0% | 0,0099 |
| poměr | konec | -8% | 0% | 0,04 |
„Sibutramin“ znamená sibutramin hydrochlorid monohydrát.
U obézních pacientů s normální úrovní cholesterolu způsoboval sibutramin snížení hladiny LDL cholesterolu a zvýšení hladiny HDL cholesterolu. Zjistilo se statisticky významné zvýšení poměru cholesterolu HDL k celkovému cholesterolu a HDL : LDL cholesterolu.
Další analýza dat
Provedla se meta-analýza lipidového profilu založená na poklesu hmotnosti a regresní analýza porovnávající snížení hmotnosti se změnami ko-morbidní proměnné, zdát ze šesti klinických 25 studií s obézními pacienty, z nichž byly vzaty vzorky půstu.
Souhrn dvojitých slepých studií sibutramin hydrochlorid monohydrátu s daty na lačno s placebem jako kontrolou je v tabulce II. (Ve sloupci I je číslo testu, ve sloupci II ko-morbidní podmínka, ve sloupci III trvání testu vyjádřené v týdnech, ve sloupci IV je uveden počet pacientů zahrnutých 30 v meta-analýze.
-6CZ 291879 B6
Tabulka II
| I | II | III | IV | |||
| Placebo | 10 mg | 15 mg | 1-30 mg | |||
| 1 | 24 | 102 | 116 | 114 | 694 | |
| 2 | 52 | 78 | 81 | - | 81 | |
| 3 | Metabolický syndrom | 12 | 76 | 74 | — | 74 |
| 4 | Dyslipidemie | 16 | 90 | 87 | - | 87 |
| 5 | Diabetes | 12 | 41 | - | 45 | 45 |
| 6 | Pre-diabetes | 24 | 58 | - | 50 | 50 |
| celkový počet pacientů3 | 445 | 358 | 209 | 1031 |
a: Odpovídající počty pacientů mohou být pro danou proměnnou nižší v důsledku nedostupnosti hodnot.
Každá meta-analýza byla provedena parametricky na percentuální změně lipidů od základní linie ke konečnému bodu (LOCF).
Jsou uvedena data pro všechny kombinované dávky sibutramin hydrochlorid monohydrátu (1 až 30 mg), sibutramin hydrochlorid monohydrátu 10 mg a 15 mg ve srovnání s placebem, roztříděné na všechny pacienty a pacienty, kteří ztratili > 5 % a > 10 % hmotnosti. Změny nebezpečí pro pacienty ošetřované sibutramin hydrochlorid monohydrátem, kteří ztratili na hmotnosti, tedy s farmakologickou intervencí, byly testovány oproti všem pacientům skupiny placebo, tedy bez farmakologické intervence, pomocí stejné techniky meta-analýzy. Souhrn střední percentuální změny od základní linie do koncového bodu pro lipidové proměnné v metaanalýze šesti studií s lipidy na lačno (analýza LOFC) jsou uvedeny v tabulce III. Ve sloupci I je uvedena hmotnostní ztráta v procentech, ve sloupci II střední hmotnostní změna v kg).
Tabulka III
| I | II3 | Triglyceridy | Cholesterol | ||
| Celkem | LDL | HDL | |||
| Placebo | -2,1 | +2,4(445) | +2,8(445) | +5,0(439) | +4,0(443) |
| >5% | -8,5 | —12,4(98) | -1,6(98) | -2,4(98) | +4,8(98) |
| > 10 % | -12,1 | -14,4(32) | -0,9(32) | -5,6(32) | +4,6(32) |
| Sib 1-30 mg | -5,5 | -6,7***(1 030) | +0,6**(l 031) | +1,1**(1 017) | +8,6***(1 028) |
| >5% | -9,7 | -15,8***(524) | -2,1***(524) | -1,4**(522) | +8,2**(524) |
| > 10% | -13,2 | -20,5***(234) | -4,5***(234) | -5,0***(234) | +9,8***(234) |
| Sib 10 mg | -5,5 | -8,0(357) | +2,3(358) | +3,2*(351) | +10,2**(356) |
| >5% | -9,5 | -16,2**(187) | 0,4**(187) | +2,0(186) | +10,l*(187) |
| >10% | -13,4 | -13,5**(76) | -0,9*(76) | 0,9(76) | +11,4(76) |
| Sib 15 mg | -5,7 | -8,2(209) | -3,1 **(209) | -2,4(204) | +5,6**(207) |
| >5% | -9,5 | -14,0**(109) | —5,5*(109) | -4,4(108) | +4,7(108) |
| > 10% | -12,7 | -22,2**(48) | -8,4**(48) | -7,5*(48) | +5,8(48) |
„Sib“ znamená monohydrát hydrochlorid sibutraminu a: Založeno na datech pacientů s triglyceridem (TG) a celkovým cholesterolem (CHOL)
I
Hodnoty základní linie:
Placebo (mmol/1): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,5; HDL 1,3
Sib 1-30 mg (mmol/1): TG 1,8; CHOL 5,6; LDL 3,6; HDL 1,3
Sib 10 mg (mmol/1): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,8; HDL 1,2
Sib 15 mg (mmol/1): TG 1,9; CHOL 5,7; LDL 3,8; HDL 1,2 *p < 0,05 vůči všem placebo ** p < 0,01 vůči všem placebo *** p < 0,001 vůči všem placebo () počet pacientů
V této meta-analýze vykázali pacienti, ošetřovaní sibutramin hydrochlorid monohydrátem, statisticky významné a klinicky příznivé účinky ve všech proměnných v porovnání s placebem. Více podstatně kladných účinků je patrno u pacientů, kteří ztratili klinicky významný podíl hmotnosti, tedy > 5 % a > 10 % své základní tělesné hmotnosti.
Uvedené výsledky dokládají užitečnost sloučenin obecného vzorce I při snižování hladiny lipidů a zvyšování poměru HDL : LDL cholesterolu v lidském těle.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podporující snižování lipidů a zvyšování poměru HDL : LDL cholesterolu v lidském těle vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k profylaxi aterosklerózy, koronární choroby srdce a choroby koronární arterie u lidí se zvýšeným nebezpečím vývoje těchto stavů.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití derivátu aminu obecného vzorce ICH,I HgCCHCHjCHNR^g (I) kde znamená R, a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeho enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léčiv k profylaxi a/nebo k léčení hyperlipidemie, hypercholesterolemie nebo hypertriglyceridemie.
- 2. Použití N,N-dimethyl-l-[ 1 -(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminchloridu jakožto derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1.
- 3. Použití N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminhydrochloridmonohydrátu jakožto derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1.
- 4. Použití derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv ke snižování hladiny lipidu v lidském těle.-8CZ 291879 B6
- 5. Použití derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv k profylaxi aterosklerózy, koronární nemoci srdce a/nebo nemoci koronární arterie při zvýšeném nebezpečí rozvoje těchto stavů.5
- 6. Použití derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv ke zvyšování poměru cholesterolu HDL : LDL v lidském těle.
- 7. Použití derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro zvyšování hladiny HDL cholesterolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9619961.7A GB9619961D0 (en) | 1996-09-25 | 1996-09-25 | Medical treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ93299A3 CZ93299A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ291879B6 true CZ291879B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=10800447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999932A CZ291879B6 (cs) | 1996-09-25 | 1997-09-15 | Léčivo pro zlepšování hladiny lipidů v lidském těle |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187820B1 (cs) |
| EP (1) | EP0973511B1 (cs) |
| JP (1) | JP4143126B2 (cs) |
| KR (1) | KR100573333B1 (cs) |
| CN (1) | CN1173696C (cs) |
| AT (1) | ATE239459T1 (cs) |
| AU (1) | AU724645B2 (cs) |
| BG (1) | BG64472B1 (cs) |
| BR (1) | BR9711411A (cs) |
| CA (1) | CA2266378C (cs) |
| CZ (1) | CZ291879B6 (cs) |
| DE (1) | DE69721833T2 (cs) |
| DK (1) | DK0973511T3 (cs) |
| ES (1) | ES2199354T3 (cs) |
| GB (1) | GB9619961D0 (cs) |
| HU (1) | HU224711B1 (cs) |
| IL (1) | IL128820A (cs) |
| NO (1) | NO991424D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ334550A (cs) |
| PL (1) | PL190017B1 (cs) |
| PT (1) | PT973511E (cs) |
| RU (1) | RU2197959C2 (cs) |
| SK (1) | SK284282B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900648T2 (cs) |
| UA (1) | UA63916C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998013034A1 (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| AU2007200334B8 (en) * | 1998-08-24 | 2010-10-21 | Sepracor, Inc. | Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors |
| US6046242A (en) * | 1998-11-27 | 2000-04-04 | Basf Aktiengesellschaft | Use of aryl-substituted cyclobutylalkylamines for treating urinary incontinence |
| US6696495B2 (en) | 1998-12-02 | 2004-02-24 | Snowden Pharmaceuticals, Llc | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| AU3894500A (en) * | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Knoll Pharmaceutical Company | Prevention of cardiovascular disease |
| US6552087B1 (en) | 1999-03-19 | 2003-04-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| FR2814678B1 (fr) * | 2000-10-04 | 2002-12-20 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite |
| WO2002083631A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| HRP20050307A2 (en) * | 2002-10-05 | 2006-12-31 | Hanmi Pharm. Co. Ltd. | Pharmaceutical composition comprising crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate |
| WO2004096202A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-11 | Cipla Limited | Pharmaceutical formulation comprising anti-obesity agent and acidulant |
| US20050032908A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Beckman Kristen M. | Methods for treating metabolic syndrome |
| US20050131074A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-16 | Beckman Kristen M. | Methods for treating metabolic syndrome |
| KR100618176B1 (ko) | 2004-12-02 | 2006-09-01 | 휴먼팜 주식회사 | 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물 |
| KR20060080817A (ko) * | 2005-01-06 | 2006-07-11 | 씨제이 주식회사 | 시부트라민의 디카복실산염 |
| KR20060080818A (ko) * | 2005-01-06 | 2006-07-11 | 씨제이 주식회사 | 시부트라민의 술폰산염 |
| US7432398B2 (en) | 2005-01-06 | 2008-10-07 | Cj Corporation | Inorganic acid salts of sibutramine |
| KR20060093564A (ko) * | 2005-02-22 | 2006-08-25 | 종근당바이오 주식회사 | 무수 시부트라민 말산염 및 이의 제조 방법 |
| KR100627687B1 (ko) * | 2005-04-20 | 2006-09-25 | 주식회사 씨티씨바이오 | 시부트라민 유리염기 함유 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR100814384B1 (ko) * | 2006-02-10 | 2008-03-18 | 대화제약 주식회사 | 시부트라민 염을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
| EP2066329B1 (en) | 2006-09-15 | 2017-09-06 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines |
| AU2007322477A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Inclusion complex of sibutramine and beta-cyclodextrin |
| WO2010082216A2 (en) * | 2008-12-08 | 2010-07-22 | Matrix Laboratories Ltd | Novel salts of sibutramine and their crystal forms |
| WO2012003501A2 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
| EP2797870B1 (en) | 2011-12-30 | 2019-02-20 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using 1-[1-phenyl-cyclobutyl]isobutylamine derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| GB8531071D0 (en) * | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| JP2675573B2 (ja) * | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
| IE61928B1 (en) | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
| US5459164A (en) * | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
-
1996
- 1996-09-25 GB GBGB9619961.7A patent/GB9619961D0/en active Pending
-
1997
- 1997-09-15 NZ NZ334550A patent/NZ334550A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 PT PT97910289T patent/PT973511E/pt unknown
- 1997-09-15 US US09/269,340 patent/US6187820B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 IL IL12882097A patent/IL128820A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 DE DE69721833T patent/DE69721833T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 ES ES97910289T patent/ES2199354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 WO PCT/EP1997/005040 patent/WO1998013034A1/en not_active Ceased
- 1997-09-15 PL PL97332367A patent/PL190017B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 CA CA002266378A patent/CA2266378C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 SK SK320-99A patent/SK284282B6/sk unknown
- 1997-09-15 AT AT97910289T patent/ATE239459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 CN CNB971982341A patent/CN1173696C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 KR KR1019997002490A patent/KR100573333B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 HU HU9903823A patent/HU224711B1/hu active IP Right Grant
- 1997-09-15 AU AU47741/97A patent/AU724645B2/en not_active Ceased
- 1997-09-15 JP JP51521998A patent/JP4143126B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 EP EP97910289A patent/EP0973511B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 UA UA99042290A patent/UA63916C2/uk unknown
- 1997-09-15 RU RU99108731/14A patent/RU2197959C2/ru active
- 1997-09-15 TR TR1999/00648T patent/TR199900648T2/xx unknown
- 1997-09-15 BR BR9711411A patent/BR9711411A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 CZ CZ1999932A patent/CZ291879B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 DK DK97910289T patent/DK0973511T3/da active
-
1999
- 1999-03-15 BG BG103249A patent/BG64472B1/bg unknown
- 1999-03-24 NO NO991424A patent/NO991424D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ93299A3 (cs) | Léčivo pro zlepšování hladiny lipidů v lidském těle | |
| US6365633B1 (en) | Method of treating eating disorders | |
| US20030130355A1 (en) | Therapeutic agents | |
| US6162831A (en) | Medical treatment to lower uric acid levels | |
| US6376553B1 (en) | Treatment of pain | |
| US6376552B1 (en) | Treatment of gallstones | |
| US6355685B1 (en) | Method of treating anxiety disorders | |
| US6372798B1 (en) | Treatment of hyperactivity disorders | |
| US6441046B1 (en) | Control of metabolism | |
| US6380260B1 (en) | Treatment to lower platelet adhesiveness | |
| US6803387B1 (en) | Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia | |
| US6403650B1 (en) | Treatment of pulmonary hypertension | |
| WO2000056148A1 (en) | Treatment of pharmacology of drug misuse and other addictive disorders | |
| US6288125B1 (en) | Treatment of hiatial hernia | |
| US6433020B1 (en) | Treatment of cardiovascular disease | |
| US20030008897A1 (en) | Method of controlling weight gain associated with therapeutic drugs | |
| MXPA99002633A (en) | Use of sibutramine analogues to lower lipid levels | |
| CN1352553A (zh) | 怀孕后的减肥 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080915 |