CZ291988B6 - Kit pro orální antikoncepci a regulaci menses a farmaceutický prostředek - Google Patents
Kit pro orální antikoncepci a regulaci menses a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291988B6 CZ291988B6 CZ19942111A CZ211194A CZ291988B6 CZ 291988 B6 CZ291988 B6 CZ 291988B6 CZ 19942111 A CZ19942111 A CZ 19942111A CZ 211194 A CZ211194 A CZ 211194A CZ 291988 B6 CZ291988 B6 CZ 291988B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- estrogen
- progestin
- menses
- oral
- antiprogestin
- Prior art date
Links
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 title claims abstract description 51
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 title description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 74
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 claims abstract description 38
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 77
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 claims description 46
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 claims description 29
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 claims description 27
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 17
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 16
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 15
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 claims description 9
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 claims description 9
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 3
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 claims description 3
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 2
- 230000037211 monthly cycles Effects 0.000 claims description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 abstract description 14
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 13
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 abstract description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 29
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 27
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 15
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 13
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 13
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 7
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 5
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 5
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 5
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 4
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 4
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 3
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- -1 dihydrospirenone Chemical compound 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 2
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 2
- INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N (8r,9r,10s,13r)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)CC1CC[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N 0.000 description 1
- GEONECATAKDDLT-JDSZYESASA-N (8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 GEONECATAKDDLT-JDSZYESASA-N 0.000 description 1
- RCOWGILQXUPXEW-FUSOFXSQSA-N (8s,11r,13s,14s,17r)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-[(z)-3-hydroxyprop-1-enyl]-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@@]2(O)\C=C/CO)[C@]2(C)C1 RCOWGILQXUPXEW-FUSOFXSQSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061304 Nail infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 206010036086 Polymenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002790 anti-mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002166 estriols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940012028 ethynodiol diacetate Drugs 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001701 lilopristone Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Kit pro or ln antikoncepci a regulaci menses obsahuj c alespo 28 estrogen a progesteron obsahuj c ch tablet, kter jsou spole n · inn , jestli e se jich 21 p°ijme v po sob jdouc ch dnech pro dosa en kontinu ln or ln antikoncepce u gonad ln eny, ale kter obsahuj mno stv t chto l tek, kter je p° liÜ n zk pro vylou en v²skytu krv cen z pr niku, jestli e pod n t chto tablet je p°eruÜeno b hem ka d ho m s n ho cyklu k vyvol n menses, a obsahuj c tabletu um st nou v kitu tak, e se bere po po it alespo 20 tablet obsahuj c ch estrogen a progesteron, kter obsahuje mno stv antiprogesteronu, kter je · inn k vyvol n menses. Farmaceutick² p° pravek obsahuje pod l estrogenu a progesteronu, kter² je antikoncep n ekvivalentn 5 .mi.g a 35 .mi.g ethinylestradiolu a 0,5 mg a 1,5 mg norethindiolacet tu, a mno stv antiprogesteronu · inn k vyvol n menses u eny, kter pou vala denn po alespo 20 dn odpov daj c mno stv estrogenu a progesteronu.\
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká metody a kitu pro umožnění orální antikoncepce u gonadálních samic savců a regulace menses a/nebo snížení nepravidelného krvácení u pre-, para- a postřenopauzálních samic pomocí estragenu, nebo estrogen-progestinu, v kombinaci s antiprogestinem.
Dosavadní stav techniky
Třebaže inhibice ovulace ve formě orální antikoncepce kombinaci estrogen/progestin byla nejúčinnější strategií pro dosažení reverzibilní farmakologické kontroly plodnosti u žen, kvůli známým nežádoucím vedlejším účinkům, spojeným s dlouhou antikoncepcí, zejména u žen, které kouří, ve věkové skupině 40 - 44 let, byla během doby vyvinuta antikoncepce s nižšími dávkami estrogenu.
Tak během 301eté historie kombinované orální antikoncepce estrogen/progestin byla provedena úprava snížením denní dávky estrogenu jak pro účely orální antikoncepce u premenopauzálních samic, tak pro estrogen nahrazující terapii u postmenopauzálních samic. Viz např. EP 0 253 607, který popisuje jako výhodné provedení podání pre-menopauzální samici denně tablety, obsahující 1 mg 17 β-estradiolu a 0,075 mg levonostrelu po 23 nebo 24 (23 až 26) dnů s následujícími 5 nebo ”4 tablet prostými (pili free) dny nebo dny s tabletami bez účinné látky (slepé tablety) celkem po 28 dnů cyklu a tam citované odkazy, popisy všech jsou zde zahrnuty jako reference.
Současně, třebaže progestinová složka byla o něco snížena, zůstává prioritním snížením androgenicity. Společně tyto úpravy přípravku byly prezentovány v různých režimech, jak monofázových, tak multifázových. Výsledkem jé, že současné orální antikoncepční prostředky jsou mnohem bezpečnější pokud jde o vyvolání a nebezpečnost s estrogenem spojených chorob, vytvářejících sraženiny, jakož i kumulativní působení více k lipidům přátelských (lipid friendly) progestinů, které udržují v oběhu vysoké hladiny lipoproteinového cholesterolu. Viz (Spellacy, WN et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 1980,137,109, Scott, JZ et al., Fertil. Steril. 1978, 30: 141, Mishell, DR Jr. et al., J. Reprod. Med. 1990, 35 (Suppl. 4): 447-481, Speroff L., Contemp. Obstet. Gynecol. 1991,36:65, Meilis GB et al., Contraception 1991, 43, 23, and Stamplfer MJ, Willett WC et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 1990,163 : 285.
Tento vývoj orálních antikoncepčních přípravků probíhal nejrychleji v Evropě a byl rovněž zaznamenán v Americe.
Ve skutečnosti jsou akumulační data, založená na orálních antikoncepčních pilulkách obsahujících pouze 20 až 25 pg estrogenu na den, poskytnutá Food and Drug Administration's Fertility and Matemal Health Drugs Advisory Committee k indikaci nízké dávky orální antikoncepce pro zdravou nekouřící ženu během let perimenopauzy (jako je stáří 35 až 50) (viz Mishell (1990) a Speroff (1991), supra, U.S. Food and Drug Administration, Advisory Committee on Matemal and Reproductive Health, 1989, Rockville, Maryland, a Rosenberg, L. et al. JAMA 1985, 253:2965. V Japonsku je nyní orální antikoncepce hodnocena z hlediska bezpečnosti a účinnosti v první řadě s přihlédnutím k obecné dostupnosti lékaři a pacienty během asi jednoho roku.
Dvě základní hlediska jsou hodnocena pokud jde o snížení denní dávky medikací estrogenprogestin v orálních antikoncepčních přípravcích, 1) zachování účinnosti antikoncepce a 2)
-1CZ 291988 B6 vyloučení dalšího narušení v řízení endometriálního krvácení. Zatímco i nejnižší dávka orálních antikoncepčních produktů nyní dostupných demonstruje udržovanou účinnost antikoncepce, obecně byl výskyt problémů při řízení krvácení, které jsou představovány jak projevem krvácení z průniku (načasovaný tok nebo skvrny), tak amenorrhey ústupem během týdne bez pilulek 5 (očekávané menses), zvýšen se snížením dávek estrogen/progestin. Viz Gray. RH. v Endometrial Bleeding and Steroidal Contraception, Diczfalusy E, Fraser RS, Webb FTE (Eds). Bathe, England: Pittman Press, 1990, 14-19, a Cullbey G. et al., Contraception 1982, 26:229.
Podstata vynálezu
Objektem předloženého vynálezu je vyřešení problémů s řízením krvácení spojených se snížením denních dávek estrogenů a/nebo progestinu, při jejich současném podání, v orální antikoncepci 15 a v hormonové substituční terapii.
Dalším objektem tohoto vynálezu je poskytnutí metody dosažení antikoncepce u gonadálních samic savců při ultranízkých orálních dávkách estrogenů a/nebo progestinu.
Dalším objektem je poskytnutí takové metody, která zprostředkuje normální menses a která reguluje jeho počátek.
Ještě dalším objektem je poskytnutí takové metody, ve které se medikace sama podává.
Dalším objektem je poskytnutí takové metody, která nemá vedlejší účinky, spojené s konvenční nebo nízkodávkovou estrogen-progestin orální antikoncepcí nebo hormonovou substituční terapií.
Dalším objektem je poskytnutí kitů pro provedení metody podle vynálezu.
Dalším objektem je poskytnutí farmaceutického přípravku účinného k vyvolání menses a/nebo redukci nepravidelného krvácení (krvácení z průniku, skvrny) u samic s estrogen/progestin orální antikoncepcí nebo estrogen/progestin substituční terapií.
Další objekty budou zřejmé odborníkům v obru, kterým, je tento vynález určen.
Pokud se jedná o metodu, vynález se týká metody vyloučení problémů krácení u samic savců, spojených s podáním dávkových množství estrogenů, samotného nebo v kombinaci s progestinem, dosti nízkých k vyvolání incidentů krvácení z průniku a ústupu amenorrhey, která 40 zahrnuje periodické podávání samici množství antiprogestinu účinného ke snížení nebo odstranění krvácení z průniku a po případě také vyvolání odpadání akumulované andometriální tkáně, čímž se indukuje menses.
Z hlediska výroby se vynález týká farmaceutického přípravku, upraveného pro orální podání a 45 pro vyvolání menses u samic, s estrogen-progestin orální antikoncepcí nebo estrogen nebo estrogen-progestin hormonovou substituční medikací, který obsahuje menses vyvolávající množství antiprogestinu ve směsi s množstvím estrogenů a progestinu, která jsou účinná pro dosažení orální antikoncepce při podávání orálně denně bez přerušení u gonadální samice po alespoň 20 po sobě j doucích dnů.
Z jiného hlediska výroby se tento vynález týká kitu, obsahujícího a uspořádaného obvyklým způsobem, např. jako Berlex Laboratoires Levien 21, alespoň 20 orálních dávkových jednotek, kde každá obsahuje estrogen a progestin v množstvích, ve kterých jsou společně účinné, jestliže se jejich jedna dávková jednotka pojídá denně, po 20 nebo více dnů, pro dosažení orální
-2CZ 291988 B6 antikoncepce u gonadální ženy, álé které podrobují případy krvácení z průniku a/nebo ústupu amenorrhey.
V prvním provedení kitu podle vynálezu je další orální dávková jednotka, obsahující pouze menses-indikující množství antiprogestinu, umístěna tak, že se pojídá až po požití 20 nebo více estrogen/progestin orálních dávkových jednotek. V jedné variaci tohoto provedení kitu se počet orálních dávkových jednotek obsahujících estrogen/progestin zvyšuje, např. až 21 nebo více, např. 20 nebo 180 jednotek. V jiné variaci zamýšlené pro použití při estrogen-substituční terapii u para- a post- menopauzálních samic, je progestin vypuštěn z některých nebo všech tablet a antiprogestin je přítomen v množství, které významně snižuje nebo eliminuje krvácení z průniku a/nebo indukuje odchod akumulované endometriální tkáně. Tyto variace jsou určeny pro jednotlivce, kteří chtějí prodloužit délku svých medikálně řízených cyklů, která je obvykle 4 týdny.
Ve druhém provedení kitu podle předloženého vynálezu je umístění takové, aby bylo bráno po 20 nebo více orálních dávkových jednotkách z prvního výše popsaného provedení, např. jako Berlex Laboratories Levien 28, 6 nebo více placebo orálních dávkových jednotek pro udržení režimu jedna pilulka denně a upozornění pro jednotlivce, kdy začít s novým cyklem podání.
Ve třetím a výhodném provedení kitu, místo 6 nebo více placebo orálních dávkových jednotek, obsahuje kit 28 nebo 29 nebo 30 orálních dávkových jednotek, kde každá z nich obsahuje malá množství estrogenů a progestinu, odpovídající prvním 21 dávkovým jednotkám z prvního provedení. V tomto provedení dávková jednotka umístěná pro odebrání 22. den také obsahuje menses indukující množství antiprogestinu.
Tento vynález je založen na objevu, že případy krvácení z průniku a ústupu amennrrhey, jejichž frekvence se zvyšuje tehdy, jestliže se orální antikoncepce dosahuje použitím nižších než běžných dávek estrogenů a progestinu, mohou být minimalizovány nebo úplně vyloučeny vyvoláním menses anti-progestinem, buď během, léčiva prostého, tj. estrogenů a progestinu prostého, týdne měsíčního cyklu po asi 21 dnech orálního podávání estrogenů a progestinu nebo výhodně, je-li menses žádoucí, během nepřerušeného denního podávání estrogenů a/nebo progestinu.
Lze také dosáhnout normálního menses s antiprogestinem bez přerušení současného kontinuálního nízkodávkového estrogen/progestin orálního antikoncepčního režimu. Kontinuální ultranízkodávkový režim estrogen/progestin orální antikoncepce v kombinaci s periodickým, např. v 30, 60, nebo 90denních intervalech, podáním antiprogestinu, např. RU 486, poskytuje řízenou menstruaci.
Fyziologickým výkladem tohoto řešení je udržení nižšího stupně farmakologické inhibice osy hypofyza - vaječník - děloha, ale při nepřerušeném režimu pro dosažení folikulámího úniku (folicular escape). Se současnými produkty orální antikoncepce s nižší dávkou robustní ovariální folikulámí růst může být rychlejší během intervalu prostého pilulky než při použití pilulek s vyšší dávkou v předchozích dekádách. Naopak, zvýšená endogenní sekrece estradiolu během 7denní periody prosté pilulky, vede k alespoň intermenstruačnímu krvácení z průniku, jakož i k ústupu amenorrhey. Nárazové podávání antagonisty progesteronu je navrženo tak, aby bylo dosaženo odloučení nahromaděné endometriální tkáně každé čtyři týdny nebo v delších intervalech, např. každý 60., 120., 150., 180. nebo více dnů, bez přerušení pilulky prostého období režimu orální antikoncepce.
Přerušované, tj. asi měsíční nebo delší např. dvou nebo tříměsíční, čtvrtletní nebo pololetní podání antiprogestinu pro indukci menses podle tohoto vynálezu, způsobuje problémy abnormálního krvácení, např. krvácení z průniku a ústupu amenorrhey při udržování hladiny
-3CZ 291988 B6 folikulámí fáze andogenního sérového estradiolu na vyšší hladině než je spojena s konvenční nízkodávkovou orální antikoncepcí estrogen/progestin.
V normálním menstruačním cyklu je progesteron produkován ze žlutého tělíska po ovulaci.
V antikoncepční metodě podle vynálezu je progestin podáván spolu s estrogenem, alespoň na konci každého řízeného cyklu, např. během alespoň posledních dvou týdnů každého cyklu, za účelem převedení proliferativního endometria do sekreční fáze, čímž se snižují rizika karcinomů endometria, spojená s působením estrogenu. Nicméně se menses dosahuje s antiprogestinem samotným, ať je nebo není podání estrogenu a/nebo progestinu přerušeno během týdne menses menstruačního cyklu, je-li podávám antiprogestin.
Denní orální dávky estrogenu a progestinu, které se obecně podávají, jsou nejnižší dávky, kterými lze dosáhnout bezpečnou antikoncepci nebo hormonální substituční terapii u ženy, viz. dávky antikoncepčního ekvivalentu asi 5 až 35 pg ethinylestradiolu a asi 0,5 až 1,5 mg acetátu norethindronu. Denní dávka může být během měsíce stejná nebo se týden od týdne může měnit jako v případě Berlex Laboratories Tri Levien, např. je-li požadováno měsíční menses, a v tomto případě dávky obou nebo jednoho mohou být sníženy nebo eliminovány během, týdne menses cyklu. Je-li však jejich podání eliminováno nebo sníženo během týdne menstruace, jejich dávky se během dalších týdnů cyklu odpovídajícím způsobem výhodně zvýší, např. během druhého a zejména třetího týdne pro zajištění, že se neobjeví krvácení z průniku před menses.
Podobně, jestliže není požadováno měsíční krvácení, např. v případě samic v post-menopauze, může být dávka estrogenu a/nebó progestinu periodicky krátce zvýšena, např. v předem stanovené periodě po posledních menses, nad základní linii dlouhodobé dávky, pro potlačení izolovaných případů krvácení z průniku jako důsledku nízkých hladin podání estrogenu a/nebo progestinu během prodloužené časové periody.
Příklady progestinů, které mohou být použity v tomto vynálezu, jsou mikronizovaný progesteron (15 až 50mg/den), norethindron a jeho estery např. acetát (0,1 až 0,75 mg/den), norethynodrel (0,3 až 0,6 mg/den), ethynodioldiacetát (0,3 až 0,75 mg/den), norgestrel (0,05 až 0,2 mg) a levo-norgestrel (0,03 až 0,15 mg/den), chlormadinonacetát, cyproteron, cyproteronacetát, norethindron, desogestrel, norgestimát, dihydrospirenon, levonorgestrel, a gestoden (Schring AG. Berlín, patent US 4 081 537) (ekvivalent 0,03 až 0,15 mg levonorgestrilu).
Pokud jde o seznam sloučenin viz článek a knihy B. Runnebaum et al., Female Contraception: UP-date and Trends, Springer-Verlag, Berlín, 1988, str. 64-90, 109-121,122-128, a 129-140, která popisuje progestačně aktivní sloučeniny. Viz např. str. 65 a str. 68-70, kde je seznam různých progestinů, str. 110 a 111 (obr. 1 a tabulky 1), kde je seznam syntetických progestogenů, str. 122, obe. 1, seznam gestogenů a str. 129-133 (obr. 1-10) a str. 137, tabulka 2, kde jsou uvedeny progestogeny, nebo dlouhodobě působící estery estriolu, popsané v patentech US 4 681 875 a 4 738 957.
Příklady estrogenu, které mohou být použity v předloženém vynálezu, jsou ethinylestradiol a estradiol ajejich estery, např. acetát, valerát, benzoát a undecylát (5 až 15 pg) mestranol (20 až 25 pg/den) a konjugované estrogeny (5 až 15 pg/den).
Progestin a estrogen mohou být podávány konvenčním způsobem jakoukoliv cestou, kdy zvolený progestin a estrogen je aktivní, např. orálně, intramuskulámí injekcí, transdermálně nebo přes vaginální kroužek. Většina estrogenů a syntetických progestinů je orálně aktivních a proto se výhodně podávají tímto způsobem, např. ve formě tablety, dražé, kapsle nebo pilulky. Jestliže se progestin a/nebo estrogen podává ve formě tablety nebo dražé, může posledně uvedené popřípadě obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič, např. pojivo, jako je tragant, kukuřičný škrob nebo želatina, dezintegrační činidlo jako je kyselina alginová a lubrikant, jako je stearát
-4CZ 291988 B6 hořečnatý. estrogen a/nebo progeštin mohou být doručovány transdermálně nebo vaginálním kroužkem.
Estrogen a/nebo progeštin se výhodně podává bez přerušení, jelikož antiprogestin samotný je účinný při vyvolání menses nebo jejich podání může být přerušeno v průběhu nebo před menses, např. v 1. den podání antiprogestinu a až asi 6 dní poté. Estrogen a progeštin tak mohou být podávány nepřerušené v nižších než obvyklých dávkách po dobu až 6 měsíců nebo delší, a během této doby může být vyvoláno menses s požadovanou a předem stanovenou frekvencí, např. každý 20., 30., 60., 90., 120., 150. nebo 180. den, podáním menses-indukujícího množství anti-progestinu 1., 2. a/nebo 3. den před požadovaným datem nástupu menses.
Příklady antiprogestinů, které mohou být použity v tomto vynálezu, jsou RU 486 (Mifepristone Roussel Uclaf, Paris), a onapristone (Schering Ag, Berlín, US 4 780 461) a steroidy popsané v následujících patentech a patentových přihláškách: (US 4 609 654, zejména sloučenina lilopristone (ll|3-(4-dimethylamino-phenyl-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-l-(Z)enzyl-4,9(10)estradien-3-on), US 5 089 635, zejména sloučeniny lip-4-acetylfenyl)-17|3hydroxy-17a-(l-propinyl)-4,9-estradien-3-on a 1 l[3-4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(3hydroxy-l(2)-propenyl)-4,9-estradien-3-on), US 5 095 129, EP 0 404 283) a jiné antigestace, např. patent US 4 891 368. Množství podávaného anti-progestinu v jedné nebo v rozdělených dávkách během 24—72 hodinové periody je typicky 50 až 500 mg. Minimální množství požadované pro vyvolání menses může být snadno stanoveno rutinními klinickými pokusy.
Po podání antiprogestinu, např. v jediné dávce nebo v oddělených dávkách v tentýž den nebo v následujících dnech, se menses objeví asi po 3 až 4 dnech.
Výhodně může být antiprogestin podán ve směsi s denní dávkou estrogenu a progestinu ve vhodný den nebo dny cyklu, např. 20. den nebo jakýkoliv den poté, např. 30., 60., 90., 120., 150. a/nebo 180.
Z hlediska výroby se vynález týká materiálů, činidel a kitů pro provedení metod podle vynálezu.
Z hlediska kitu je vynález řízen na jinak běžný výrobek, kterým je vícedávková jednotka, která obsahuje 20 nebo 28 dávkových jednotek, upravených pro orální podání. Všechny verze obsahují společně ve svých prvních 20 nebo více jednotkách množství estrogenu a progestinu účinné, jestliže se jedna jeho dávková jednotka sama podává po 21 po sobě jdoucích dnů, pro blokování folikulogeneze projeden cyklus, která aleje menší než její množství účinné pro vyloučení příhod spojených s krvácením. Poslední dávková jednotka z verze s 21 dávkovými jednotkami a 22. dávková jednotka verzí s 22 a 28 dávkovými jednotkami obsahují množství antiprogestinu účinné pro zabránění problémů krvácení a vyvolávající menses. 22. až 28. dávkové jednotky verze s 28 dávkovými jednotkami obě obsahují, podobně jako prvních 21 dávkových jednotek, množství nízké dávky estrogenu a progestinu.
Výhodně jsou dávkové jednotky obsahující estrogen a progeštin a/nebo antiprogestin upraveny pro orální podání, ale mohou být alternativně upraveny pro sublinguální, rektální, vaginální nebo topické (aplikace na kůži) podání. Výhodně také jsou jednotky upravené pro orální použití ve formě tablet, kapslí nebo dražé. Dále výhodně je antiprogestin obsažen v téže jednotce nebo jednotkách, obsahujících estrogen a progeštin.
Farmaceutické přípravky pro použití ve způsobu podle vynálezu budou obsahovat antiprogestin ve spojení s běžným farmaceuticky přijatelným nosičem. Obvykle je účinná dávka antiprogestinu od asi 1,0 do asi 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti hostitele při orálním podávání. Účinné dávky se budou měnit podle zvoleného způsobu podání a jednotlivých druhů savců, kteří jsou ošetřováni.
-5CZ 291988 B6
Z hlediska farmaceutického přípravku se tento vynález týká orální dávkové formy např. pilulky, tablety, kapletu nebo kapsle nebo kapaliny, obsahující menses indukující množství antiprogestinu ve směsi s množstvím, které je antikoncepční při orálním podání, jestliže jsou jeho odpovídající množství pojídána gonadální savčí samicí 21 po sobě jdoucích dnů, orálně aktivní estrogen nebo orálně aktivní progestin a popřípadě běžný farmaceuticky přijatelný nosič, např. pojivo, plnivo nebo ředidlo v případě pevné dávkové formy, nebo vodnou nebo alkoholickou kapalinu např. jak je popsáno výše. Přípravek je zamýšlen k pojídání v individuálním kontinuálním nebo sekvenčním progestin antikoncepčním režimu, např. běžné kombinované denní orální požívání estrogenů a progestinu, je-li požadován menses.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu umožňuje vydávání orálního estrogen/progestinu v sypných formách, např. v lahvičkách po 30,60 nebo 100 tabletách nebo kapslích nebo v lahvičkách s kapalinou, protože jejich denní dávkování může zůstat nezměněno během období podávání.
Bez dalších pokusů se předpokládá, že odborník v oboru na základě uvedeného předchozího popisu bude schopen využít vynález v jeho celém rozsahu. Následující specifická provedení jsou konstruována spíše jako ilustrativní a neomezující jakýmkoliv způsobem.
V předchozím textu a následujících příkladech jsou všechny teploty nekorigovány ve stupních Celsia a pokud není uvedeno jinak, jsou všechny díly a procenta hmotnostní.
Celé texty všech přihlášek, patentů a publikací, citovaných výše a dále, jsou zde zahrnuty jako reference.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl.
Současné podávání antiprogestinu během kontinuální ultranízkodávkové antikoncepce.
Primáti
Bylo vybráno třicetčtyři dospělých samic opic rhesus (Macaca mulatta) s pravidelnými ovulačními menstruačními cykly (28,7 ±3,4 dne měsíc před započetím studie). Trvání jejich spontánního menses bylo 3,7 ±1,6 dne. Tito primáti byli použiti v laboratorním hodnocení jako náhrada použití pro lidskou orální antikoncepci, vzhledem k intenzivním fyziologickým podobnostem funkcí osy hypothalamus - hypofýza - vaječník - děloha u žen. Viz Hodgen, GD., Fertil. Steril. 1982, 38: 281, Danforth Dr. et al., Contraception 1989, 39: 321, a van Uem JFHM, et al., Contraception 1989,40: 171.
Tělesná hmotnost opic byla 5,8 ±1,6 kg (X±SEM). Byly ubytovány odděleně v řízeném prostředí (12 hod. světlo a 23 °C). Jejich potravou byla komerční potrava pro primáty (Purina, St. Louis, MO) s vodou ad libitum.
Eastem Virginia Medical School si udržuje plně akreditovanou možnost výzkumu na zvířatech, která vyhovuje požadavkům jejího Výrobu pro péči a využití zvířat (Animal Care and Use Committee) vzhledem k normám National Institutes of Health's Guide for Care and Use ofLaboratory Animals, the of Laboratory Animals, a United States Department of Agriculture's Implementation Regulations of the 1985 amendments for the Animal Welfare Act.
-6CZ 291988 B6
Provedení studie
Studie byla provedena ve dvou částech. Část I. byl adaptační interval tří cyklů orální antikoncepce, z nichž každý zahrnoval orální medikaci sondou po 21 dnů s následujícími 7 dny bez ošetření, což napodobuje tradiční režim komerční balení pilulek orální antikoncepce.
Toto provedení zajišťuje, že všichni jednotlivci (32 opic v pokusu) budou vystaveni během počátečního úpravového intervalu režimu medikace, u kterého předchozí hodnoty pro lidi ukazují výrazně vyšší výskyt krvácení z průniku než se objevuje u živitelů dlouhodobé antikoncepce. Viz Gray (1990), Culbey a kol. (1982) supra. Vaginální tampony (aplikátory s bavlněným koncem zvlhčené v 0,9% solném roztoku) a jiné ruční postupy byly provedeny denně mezi 7 a 9 dopoledne pro detekci krvácení (zaznamenávána subjektivně jako špinění, mírný tok nebo zjevný menses). Při ošetření 2. cyklu byly pouze, ale včetně předchozího týdne, denně odebírány vzorky krve z femorální névy za slabé ketaminové anestéze (30 až 50 mg, ve Vetalar, Parke Davis, Morris Plaine, NJ). Sérum bylo odebráno a zmraženo (-15 °C) až do radioimunozkoušky na estradiol aprogesteron (Danforth a kol. (1989), van Vem a kol. (1989) supra), která byla kompletní před začátkem části Π. studie, čímž se potvrdilo, že bylo dosaženo inhibice ovulace při ultranízkodávkových režimech.
V části Π. bylo 30 těchto primátů náhodně rozděleno do pěti ošetřovaných skupin vždy po šesti:
1) pokračuje se v orální antikoncepční medikaci, použité v části I. (režim 21+7 dnů) po 6 měsíců,
2) pokračuje (bez pilulky prostého intervalu) denní medikace estrogen-progestin, s kombinovaným orálním podáváním jednou denně antiprogestinu (RU 486) ve 30., 60., 90., 120., 150. a 180. dnu ošetření,
3) stejně jako skupina 2, s tím rozdílem, že se progesteron antagonista podává pouze 60., 120. a 180. den,
4) stejně jako skupina 2 s tím rozdílem, že se RU 486 podává pouze 90. a 180. den,
5) 180 dnů kontinuální estrogen-progestin denní terapie, ale bez jakéhokoliv ošetření antiprogestinem. Denní monitorování pro detekci vaginálního krvácení jako v části I výše, bylo přerušeno po 187 dnech. Femorálná krev byla shromažďována jednou týdně za účelem identifikace počátečního průniku ovulace zvýšením progesteronu, sérové hladiny nad asi 1,0 pg/ml byly považovány za indikativní pro luteální funkci ovarií a možnou ovulaci. Podobně byly tytéž vzorky analyzovány na hladiny estradiolů za účelem sledování vývoje endogenní estragenové biosyntézy. Dvě opice ve skupinách 1 a 3 byly vyřazeny z vývojového protokolu, jedna pro kožní vyrážku a druhá kvůli infekci nehtu, vyžadující topickou léčbu. U žádné z těchto příhod se nepředpokládá, že by byla ve vztahu k hormonálnímu ošetření.
Medikace
Pro dosažení ultranízkodávkové orální antikoncepce a pro úpravu komerční medikace použité pro menší (než lidé) tělesné hmotnosti těchto laboratorních primátů, byla použita orální dávka 1,2 pg/den ethinylestradiolu a 0,06 mg/den norethindronacetátu. Toto bylo dosaženo mletím komerčně dostupné pilulky na prášek (Loestrin 1/20 v běžném 21 denním balení, Parke Davis, Morris Plains, NJ), obsahující 1 mg norethindronacetátu a 20 pg ethinylestradiolu na tabletu.
-7CZ 291988 B6
V části Π cyklu se RU 486 (Mifépristone Roussel Uclaf, Paříž) podává přerušovaně jako jednotlivé 50 mg tablety v kombinaci s kontinuálním režimem orální antikoncepce estrogenprogestinem, s výjimkou skupiny zvířat 1 a 5. Předchozí studie indikovaly, že v této dávce RU486 by měl být dostačující k vytlačení přirozeného progesteronu z endomentriálních, myometriálních a cervikálních receptorů a tím indukovat rychlé (obvykle během 48 hodin) a úplné odloučení dělohové fundální i isthmické tkáně, srovnatelné se spontánní menstruací. Viz Healy DL, et al., Fertil. Steril. 1983, 40: 253, Danforth DR et al., Contracepton 1989, 40: 199. Protože estragonová a progestinová složka jsou vždy kombinovány, byl progestin zahrnut i během intervalů podávání RU 486.
Při porovnání s ekvivalenty dávky pro podání člověku, byla denní dávka podávána opicím, u opic s tělesnou hmotností asi 6 kg a u žen 60 kg, asi 12 gg ethinylestradiolu a 0,6 mg norethindronacetátu. Tento orální antikoncepční přípravek s ultranízkou dávkou představuje 40 % snížení denního výstavem estrogen-progestinu v porovnání s nízkodávkovými orálními antikoncepčními kombinacemi v současnosti dostupnými v Americe a Evropě. Jestliže se porovná použití kontinuálního dávkového režimu s tradičním protokolem 21+ 7 dnů, mělo by zde být více o 92 dnů ošetření za rok, ošetření snižuje roční počet exogenního vystavení estrogen-progestinu o více než 20 %.
Statické hodnocení a výsledky
Rozdíly mezi skupinou výsledků ve studii část I vypočtené jako průměry a standardní chyby, byly porovnány použitím F statistiky, testované při P < 0,05 hladině významnosti.
I když dva ze sledovaných menstruačních faktorů (míra krvácení z průniku a trvání ústupu pilulky prostých menses neposkytly žádné významné rozdíly (P > 0,05), byly pozorovány určité trendy, jmenovitě: 1) míra krvácení z průniku byla nižší v cyklech 2 a 3, a 2) trvání ústupu menses v pilulky prostém intervalu bylo každý měsíc o něco slabší. Naopak výskyt ústupu amenorrhey (třetí menstruační faktor, který byl sledován) v době očekávaného ústupu menses byl významně zvýšen (P<0,05) v cyklu ošetření 3 proti 1. Hladiny estradiolu a progesteronu zobrazují nepřímo inhibiční působení medikace estrogen-progestin na hypofyzovou sekreci gonadotropinu. I když sérový estradiol jasně stoupá během pilulky prostých intervalů navazujících na dny s ošetřením v cyklu 2, bylo folikulámí dozrávání přivoláno zahájením medikace, jak je indikováno nej vyššími hladinami kolem 60 pg/ml bez terapie a potlačením až na 25 pg/ml 21. den. I když se hladiny sérového progesteronu udržují na nižších hranicích detekce nebo blízko nich během zkoušky, údaje zřetelně ukazují, že ovulace je pravděpodobně blokována spolehlivě u všech 32 opic.
Údaje, získané zčásti Π studie, jsou z ošetřené skupiny s profily endometriálního krvácení během šesti cyklů ošetření ve 180 dnech. Průměrný počet (+ SEM) dnů krvácení z průniku nebo menses byl vypočten dělením celkového počtu zaznamenaných případů (na cyklus ošetření v případě skupiny 1 nebo 30denní intervaly u skupin 2 až 5) počtem jednotlivců, sledovaných ve skupině. Při tabletování údajů se menses (ústup nebo indukované krvácení v očekávaných intervalech) hodnotí podle vaginální krve detekované v intervalu prostém pilulky pro skupinu 1 nebo v sedmi dnech po přerušovaném podávání RU 486 během kontinuální nízkodávkové orální antikoncepce (skupiny 2 až 4). Podobně zanedbání pozorování vaginálního krvácení během této doby očekávaného menses buď vynecháním orální antikoncepční medikace nebo ihned podání progesteron antagonisty, bylo počítáno jako ústup amenorrhey.
U skupiny 1 se výskyt krvácení z průniku mění málo od 1. do 6. cyklu ošetření. Nicméně data obecně získaná v části Π v porovnání s daty s části I ukazují 2,4násobné snížení (P < 0,05) v míře krvácení z průniku. Statistická významnost (P < 0,05) byla dosažena také v cyklech ošetření 3 a 6 části Π ve srovnání s cyklem 1 části I.
-8CZ 291988 B6
U skupiny 2 až 4 v spojení s přerušovanými jednotlivými dávkami RU 486 ve 30, 60 nebo 90denních intervalech, byl obecně výskyt krvácení z průniku snížen o 57 % (P < 0,05), jestliže statistické porovnání bylo provedeno pro celková spojená data ze skupin 2 až 4 proti skupině 1. Nicméně skupina 5 manifestuje jedinečnou odezvu na kontinuální ultranízkodávkovou antikoncepci. Frekvence krvácení z průniku stoupá mírně v 5. a výrazně v 6.30denním intervalu ve srovnání se všemi studovanými skupinami (P < 0,05).
S ohledem na menses indukovaný odebráním pilulky nebo RU 486, ultranízkodávková orální antikoncepce, podávaná v tradičním dávkovém režimu 21 +7, vede kméně dnům (P<0,05) menstruačního toku než u předem ošetřeného spontánního menstruačního cyklu (1,7 ± 0,5 dnů celkem proti 3,7 + 1,6 dnům) menses po RU 486 mělo delší krvácen (3,1 ± 0,8 dne, P < 0,05) než v samotném cyklu s přerušením pilulky. Nejsou zde žádné výrazné rozdíly v profilech krvácení mezi skupinami ošetřovanými RU 486 (P < 0,05). Nakonec tito primáti, kteří dostávali nepřerušovaně ultranízkodávkovou orální antikoncepční medikaci po 180 dnů (skupina 5), demonstrují delší trvání ústupu menses než jiná ošetřená skupina (4,9 ± 3,5 dne, P < 0,05). Nicméně pozorovaný stupeň individualismu brání dosažení statistické významnosti (P > 0,05) z nálezů v cyklu před ošetřením.
Výskyt amenorrhey v části Π je významně snížen, jestliže se RU 486 podává přerušovaně k režimu kontinuální orální antikoncepce. Ve skutečnosti žádné opice nekrvácely po RU 486, i když u některých byla zaznamenána přítomnost vaginální krve krátce jeden nebo dva dny. Naopak, jestliže se použil buď konvenční režim 21+7 dnů nebo kontinuální podání samotné ultranízkodávkové antikoncepce, výskyt amenorrhey se pohyboval mezi 20 a 30 % (P < 0,05).
Během části Π se týdenní hladiny sérového progesteronu udržovaly pod 1,0 pg/ml, s výjimkou jednoho případu, kdy byla nalezena hodnota 1,4 pg/ml. Novou zkouškou tohoto vzorku se získala koncentrace 0,26 pg/ml, což potvrzuje, že počáteční hodnota mohla být spíše výsledkem špatné zkoušky než známkou možné zvýšené ovariální folikulámí nebo luterální aktivity. Současně koncentrace sérového estradiolu během 180 denní studie byly 37 ± 19,23 + 7,27 ± 7, 22 ± 5,25 ± 3 a 26 ± 6 pg/ml u skupin 1 až 5, což ilustruje celkově významně (P < 0,05) nižší estragenové hladiny během kontinuálních ultranízkodávkových antikoncepčních režimů bez ohledu na RU 486.
Tyto nálezy jsou v souladu s použitou ultranízkodávkovou orální antikoncepcí dostačující pro blokování ovulace, jestliže se používá buď v konvenčním režimu 21 dnů medikace plus 7 pilulky prostých dnů nebo v nepřerušeném ošetření po 180 dnů. Nicméně byl výskyt problémů s krvácením nebo ústup amenorrhey v pilulky prostém íntrevalu zvýšen, bez ohledu na to zda byl režim ošetření tradiční schéma 21+7, nebo byl prodloužen kontinuální terapií v porovnání s podáním RU 486 ve spojení s terapií estrogen/progestin.
Navíc byl antiprogestin RU 486 přerušovaně v 30, 60 nebo 90denních intervalech spojen se dvěma zlepšeními profilů krvácení. Bylo pozorováno snížené krvácení z průniku v mezi menstruačních intervalech a bezpečné vyvolání menstruace v očekávání době, eliminující tak ústup amenorrhey. Také celkově bylo trvání vyvolaného menstruačního toku po RU 486 slabě větší. Jestliže bylo použito orální antikoncepční ošetření bez RU 486, stoupá frekvence krvácení z průniku měřitelně v 5. a zejména 6.30denním intervalu. Podobné ošetření samic, které obdržely jediná podání progesteron antagonisty v 30, 60 nebo 90denních intervalech, shodně prodělávají nejnižší (057% méně) míry krvácení z průniku ve srovnání s nálezy při tradičním schématu 21 + 7 dnů nebo kontinuálním dávkování, ale bez antiprogestinu.
Frekvence krvácení z průniku u žen, které začínají s používáním orální antikoncepce, je známá jako vyšší v počátečních cyklech s pilulkou než v následujících. Předpokládá se, že tato často
-9CZ 291988 B6 uváděná skutečnost může odrážet jak biologický efekt hormonálního přizpůsobení medikaci, tak nepříjemnou skutečnost pro ženy, nemající zkušenosti s orálními antikoncepčními prostředky.
Výsledky výše popsaných pokusů na tomto modelu primátů jsou v souladu s takovými názory, jmenovitě progresivní pokles ve výskytu krvácení z průniku byl pozorován během počátečních 3 až 4 měsíců ošetření ultranízkodávkovou orální antikoncepcí podávanou v obvyklém režimu + 7 dnů. I když pozorovaná absolutní frekvence krvácení z průniku byla nižší než je často u žen uváděno, toto může být způsobeno použitím experimentálních výsledků na opicích a/nebo jinými rozdíly, které se týkají dávky, režimu nebo druhů. Navíc byli tito primáti ošetřováni podle tohoto modelu cyklického ošetření ve třech cyklech v části I před rozdělením do pěti skupin 10 v části Π a toto může zlepšit názor na vliv RU 486 na problémy řízeného krvácení spojené s použitím ultranízkodávkové antikoncepce. RU486 je nejen pevně vztažen k významnému poklesu krvácení z průniku, ale antiprogrestin spolehlivě indukuje určité krvácení ve všech případech během 72 hodin, při podávání v 30,60 nebo 90denních intervalech. Bez přerušovaného RU 486 ošetření byl výskyt amenorrhey v očekávaných časech krvácení zvýšen 15 jak v konvenčním režimu 21 + 7, tak ve 180denním kontinuálním samotném ošetření (skupina 5).
Poslední údaj potvrzuje, že kontinuální antikoncepční režimy vyžadují příležitostné odloučení endometria pro odvrácení nepravidelností kumulativního krvácení.
Z předchozích údajů mohou být zřejmá některá možná vysvětlení pro zlepšení kontroly krvácení 20 během kontinuálního ultranízkodávkového režimu orální antikoncepce plus přerušovaného
RU 486. Například hladiny sérového estradiolu se většinou nemění, pohybují se v blízkosti 25 pg/ml a nepřítomnost sekrečních nástupů estradiolu, které charakterizují pilulky prostý interval během krátkého folikulámího úniku, jestliže se použití tradiční 21+7 denní režimy při RU 486 ošetření, mohou působit třemi cestami: 1) působí svými antimutagenními vlastnostmi na 25 endometrium, na modulaci rychlé endometriální proliferace, 2) negují nadbytečný stupeň progestinu nad estrogenovou dominací (poměr acetát norethindronu:ethinyl-estradiolu je 50:1) a 3) prodlužují kontinuální režimy orální antikoncepce, což působí akumulaci endometriální tkáně a nakonec vyšší míry krvácení z průniku, což může být vyrovnáno příležitostným odloučením tkáně.
Obecně, nálezy z této studie na primátech jsou v souladu s uskutečnitelností 1) dalšího snížení denní dávky estrogen-progestin orální antikoncepce, 2) kontinuálních ultranízkodávkových orálních antikoncepčních režimů, kde je denní interval braní pilulky prodloužen na 30, 60 a 90 dnů bez přerušení, a 3) jediné přerušované dávky antiprogestinu v kombinaci s kontinuálními 35 orálními antikoncepčními režimy pro snížení mhy mezimenstruačního krvácení z průniku a k zajištění vyloučení ústupu amenorrhey, u nichž je obou známo, že jsou spojeny se současnými nízkodávkovými orálními antikoncepčními režimy.
Předložený vynález je tak použitelný při zvýšení orální antikoncepční bezpečnosti, jistoty 40 uživatele a jeho pohodlí, bez toho, aby se dotýkal antikoncepční účinnosti. Navíc protože antikoncepční účinnost u ženy není ztracena a může být ve skutečnosti zvýšena kontinuálním estrogen/progestin režimem, který nevyžaduje, aby si uživatel pamatoval dny stop-start, jako u balení tablet pro 21 denní cyklus a většina pacientčiných pocitů menstruačních nuancí je významně snížena přerušovaným zahrnutím antiprogestinu, ultranízkodávková orální 45 estrogen/progestin antikoncepce se tak stává zvláště žádoucí pro pohlavně aktivní ženu od jejích let dospívání do přechodu.
Dále, i když některá žena vyžaduje od své cyklické orální antikoncepční medikace pravidelný ústup menses každé 4 týdny (13krát ročně), jiné by mohly preferovat méně častý menstruační 50 tok, existuje bezpečný a účinný produkt pro vyvolání menses méně často, například 4krát do roka. Předložený vynález, který využívá kombinaci pilulky s nízkodávkovou estrogen/progestin v kontinuálním režimu, v kombinaci s antiprogestinem podávaným pouze v prodloužených intervalech, kdy je menses požadován nebo lékařsky indikován, poskytuje takový produkt.
-10CZ 291988 B6
Také ústup menses u některých post-menopauzálních žen, které užívají sekvenční nebo souběžnou terapii estrogen-progestin, je hlavní příčinou zhoršení uživatelčina pohodlí. Terapeutický režim v souladu s předloženým vynálezem může překonat pacientovo nepohodlí frekvence cyklického vaginálního krvácení bez potlačení jistoty a účinnosti, použitím kontinuální estrogenové substituční terapie ve spojení s progestinem s přerušovaným použitím antiprogestinu k odloučení akumulované endometriální tkáně pouze jen několikrát do roka, motivující postmenopauzální pacientky, aby se přes malou frekvenci menses, zachovaly hormonovou substituční terapii s jejími zjevnými dlouhodobými výhodami pokud jde o kardiovaskulární nedotčenost a zachování kostí.
V případě hormonové substituční terapie je hlavní pacientčino pohodlí krvácení z průniku významně sníženo přerušovaným zahrnutím antiprogestinu díky jeho antimitotické aktivitě, která může být doplněna inhibičními účinky samotného progestinu na růst endometria a jeho prospěšným působením na vaskulámí lože endometria. Ustup krvácení po podání antiprogestinu se nutně nemusí objevit kvůli nedostatku endometriální transformace progestinu.
Příklad Π
Přerušované podání antiprogestinu během estrogenové a estrogen plus progestin substituční terapie.
Primáti
Dvacet předem ovariektomizovaných opic cynomolgus (Macaca fascicularis) mělo implantováno po 281 dnů jednu estradiol obsahující subkutánní kapsli. Uvolnění estradiolu z této kapsle vede v séru ke koncentracím estradiolu přibližně 75 pg/ml. Subkutánní progesteronová kapsle se implantuje ve 191. dnu a udržuje na místě do 281. dne. Uvolnění progesteronu z této kapsle vede v séru ke koncentracím progesteronu přibližně 4 pg/ml. Studie je zařazena do výzkumu na zvířatech, povoleného v Eastem Virginia Medical School, jak je popsáno v příkladu 1.
Provedení studie
Účelem této studie bylo vyhodnotit krvácení z průniku před a po ošetření onapristonem u ovariektomizovaných opic, které dostávaly estrogenovou a estrogen plus progesteron náhradní terapii. Dvacet opic bylo rozděleno do následujících čtyř skupin. Skupina 1 dostávala onapriston
i.m. 30., 60., 90., 120., 150., 180., 210., 240., 270. den. Skupina 3 je ošetřena 30 mg/ml i.m. onapriston ve stejných dnech. Vaginální tamponování bylo prováděno denně od l.dne do 281. dne. primárním parametrem pro hodnocení této studie je výskyt vaginálního krvácení.
Předběžné výsledky provedené studie
Prodloužené trvání estradiolového ošetření vede ke zvýšené míře krvácení z průniku ve skupině ošetřené vehikulem (skupina 1). Ošetření onapristonem ve skupinách 2 - 4 nevyvolává krvácení, ale snižuje výskyt krvácení z průniku. Když byla započato kombinované ošetfení estradiolem a progestinem, indukuje onapriston vaginální krvácení.
Příklad kitu
Je poskytnut kit, který obsahuje 28 jednotkových dávkových konvenčních tablet upravených pro orální požití, kde každá obsahuje 12 pg estrogenu ethinylestradiolu a 0,6 mg-norethindron acetátu.
-11CZ 291988 B6
a) V jednom provedení jsou tablety uspořádány vkonvečrií kruhové nebo prodloužené automobilové dráze (racetrack) oválné konfigurace s označením odpovídajícím dnům v týdnu, takže pacient si snadno může ověřit správnost denního režimu příjmu tablety.
Takové produkty jsou například dostupné od fy Berlex Laboratories Levien-28.
V tabletě uspořádané tak, že se přijímá 21. nebo pozdější den, navíc k ethinylestradiolu a norethindronacetátu je 50 mg anti-progestinu RU 486 (Mifepristone, Roussel-Uclaf).
b) V jiném provedení, 20 nebo více, např. 20,23, 24, 30, 60, 90 nebo 120 tablet obsahujících io pouze estrogen a progestin nebo pouze estrogen, je baleno volně v kontejneru, např.
lahvičce s plochými stěnami nebo ploché kovové krabičce s odtrhávacím vrškem jak je obvykle používána pro aspirinové tablety nebo podobného kontejneru. Odděleně balená, např. v dutině čepičky nádobky nebo v bublinovém balení adhezivně připevněná klíči nádobky nebo kovové krabičky, je tableta obsahující samotný anti-progestin nebo ve směsi 15 s estrogenem a progestinem. Při poskytnutí tohoto balení je třeba zapsat lékařem (nebo pacientem) den a měsíc, kdy by měla být místo (jestliže tableta obsahuje jak anti-progestin tak estrogen a progestin) nebo navíc k jiným tabletám (jestliže tablety obsahují pouze antiprogestin) požita pro vyvolání menses. Kit obsahuje počet tablet vyžadovaných pro poskytnutí kontinuální estrogen/progestin terapie pro jeden menstruační cyklus s trváním 20 28,30,60,90 nebo 120 dnů.
c) V jiné verzi výše popsaných kitů jinak odpovídajících prvnímu provedení(m) se množství estrogenů a progestinu mění, tj. v prvních 7 tabletách je jejich množství 35 pg a 1,5 mg/tabletu, v dalších 7 tabletách 30 pg a 0,8 mg na tabletu a v posledních 7 tabletách
5 pg a 0,4 mg/tabletu.
d) Ve variacích každého z výše popsaných kitů je norethindronacetát v tabletách nahrazen 20 pg gestrogenu.
e) V jiných variacích výše uvedených kitů je estrogen nahrazen 20 pg mestranolu.
f) V jiných variacích výše popsaných kitů je antiprogestin nahrazen 500 mg onapristonu.
Předchozí příklady mohou být opakovány s podobným úspěchem náhradou genericky nebo 35 specificky popsaných reaktantů a/nebo pracovních podmínek tohoto vynálezu za jiné.
Z předchozího popisu budou odborníkovi v oboru zřejmé podstatné charakteristiky tohoto vynálezu a aniž by narušil jeho myšlenku a rozsah, může provést různé změny a modifikace vynálezu tak, aby jej upravil pro různá použití a podmínky.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kit pro orální antikoncepci a regulaci menses, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 28 estrogen a progestin obsahujících tablet, které jsou společně účinné, jestliže se jich 21 přijme v po sobě jdoucích dnech pro dosažení kontinuální orální antikoncepce u gonadální ženy, ale které obsahují množství těchto látek, které je příliš nízké pro vyloučení výskytu krvácení z průniku, jestliže podání těchto tablet je přerušeno během každého měsíčního cyklu I k vyvolání menses, a obsahující tabletu umístěnou vkitu tak, že se bere po požití alespoň 20 tablet obsahujících estrogen a progestin, která obsahuje množství antiprogestinu, které je účinné k vyvolání menses, pro použití při dosažení orální antikoncepce a pro hormonální terapii.
- 2. Kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným estrogenem je ethinylestradiol, progestinem je norethindronacetát a antiprogestinem je mifepriston.
- 3. Kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že estrogenem je ethinylestradiol, progestinem je gestoden a antiprogestinem je onapriston.
- 4. Kit podle nároku 1, vy z n ač uj í c í se tí m, že estrogenem je (a) ethinylestradiol nebo estradiol nebo jeho ester v jednotkové dávce 5 až 15 pg/tabletu, nebo (b) mestranol v jednotkové dávce 20 až 25 pg/tabletu nebo (c) konjugované estrogeny v jednotkové dávce 5 až 15 pg/tabletu.
- 5. Farmaceutický přípravek ve formě tablety pro použití vkitu podle nároku 1, vyznačující se tím,že obsahuje podíl estrogenu a progestinu, který je antikoncepčně ekvivalentní 5 pg až 35 pg ethinylestradiolu a 0,5 mg až 1,5 mg norethindiolacetátu, a množství antiprogestinu účinné k vyvolání menses u ženy, která užívala denně po alespoň 20 dnů odpovídající množství estrogenu a progestinu.
- 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím,že5pgaž35pg ethinylestradiolu, 0,5 mg až 35 mg norethindronacetátu a 50 mg až 500 mg mifepristonu.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím,že obsahuje 5 pg až35 pg ethinylestradiolu, 10 pg až 15 pg gestrodenu a 50 mg až 500 mg onapristonu.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84305892A | 1992-03-02 | 1992-03-02 | |
| PCT/US1993/001931 WO1993017686A1 (en) | 1992-03-02 | 1993-03-02 | Estrogen/progestin/antiprogestin method and kit for oral contraception and regulating menses |
| CN93102182A CN1090481C (zh) | 1992-03-02 | 1993-03-02 | 雌激素/孕激素/抗孕激素的应用,其组合物和药盒 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ211194A3 CZ211194A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ291988B6 true CZ291988B6 (cs) | 2003-07-16 |
Family
ID=25743002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19942111A CZ291988B6 (cs) | 1992-03-02 | 1994-09-01 | Kit pro orální antikoncepci a regulaci menses a farmaceutický prostředek |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7538099B1 (cs) |
| EP (1) | EP0630246B1 (cs) |
| JP (1) | JP4152431B2 (cs) |
| CN (1) | CN1090481C (cs) |
| AU (1) | AU678150B2 (cs) |
| BR (1) | BR9306005A (cs) |
| CZ (1) | CZ291988B6 (cs) |
| FI (1) | FI110307B (cs) |
| IL (1) | IL104915A (cs) |
| MX (1) | MX9301121A (cs) |
| NO (1) | NO311327B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ268304A (cs) |
| PL (2) | PL172790B1 (cs) |
| SK (1) | SK285963B6 (cs) |
| WO (1) | WO1993017686A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA931492B (cs) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9301121A (es) | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| US5468736A (en) * | 1993-02-25 | 1995-11-21 | The Medical College Of Hampton Road | Hormone replacement therapy |
| DE4335876A1 (de) * | 1993-10-17 | 1995-04-20 | Schering Ag | Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen |
| US5521166A (en) * | 1994-12-19 | 1996-05-28 | Ortho Pharmaceitical Corporation | Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen |
| DE19531936A1 (de) * | 1995-08-17 | 1997-02-20 | Schering Ag | Kombinationspräparat zur Kontrazeption, Kits diese enthaltend und eine Methode diese verwendend |
| US5898032A (en) | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| NZ504351A (en) | 1997-11-14 | 2002-10-25 | Akzo Nobel Nv | Contraceptive kit comprising progestogen and anti-progestogen and use in treating bleeding induced by a progestogen-only contraceptive regimen |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| PL351678A1 (en) * | 1999-04-29 | 2003-06-02 | Akzo Nobel Nv | Use of antiprogestagens in combined therapy |
| RU2145848C1 (ru) * | 1999-07-19 | 2000-02-27 | Авакян Гагик Норайрович | Средство для лечения вторичной аменореи центрального генеза |
| BR0013710A (pt) * | 1999-08-31 | 2002-05-07 | Jenapharm Gmbh | Mesoprogestinas (moduladores de receptor para progesterona) como um componente de composições para a terapia de reposição de hormÈnios (hrt) |
| NZ591627A (en) | 2001-12-05 | 2012-09-28 | Teva Womens Health Inc | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology |
| EP1624848A4 (en) | 2003-05-02 | 2009-02-25 | Duramed Pharmaceuticals Inc | METHOD FOR HORMONY TREATMENT WITH CONTRAZEPTVA SCHEMATES WITH EXTENDED CYCLE |
| NZ545130A (en) * | 2003-07-16 | 2009-03-31 | Duramed Pharmaceuticals Inc | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration |
| US20070111975A1 (en) | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
| TW200727920A (en) * | 2005-06-21 | 2007-08-01 | Organon Nv | New regimens for oral monophasic contraceptives |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| BR112014012444B1 (pt) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd, Inc | Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US9603856B2 (en) * | 2013-11-03 | 2017-03-28 | Flamina Holding Ag | Pharmaceutical composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| RU2016141135A (ru) | 2014-07-29 | 2018-08-28 | Терапьютиксмд, Инк. | Трансдермальный крем |
| CN113559075A (zh) | 2014-11-17 | 2021-10-29 | 康泰科思特生物制药公司 | 奥那司酮延长释放组合物和方法 |
| WO2016187269A1 (en) * | 2015-05-18 | 2016-11-24 | Agile Therapeutics, Inc. | Contraceptive compositions and methods for improved efficacy and modulation of side effects |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| AU2016326657B2 (en) | 2015-09-25 | 2019-10-24 | Context Biopharma, Inc. | Methods of making onapristone intermediates |
| EP3389632A4 (en) | 2015-12-15 | 2019-11-06 | Context Biopharma Inc. | AMORPHIC ONAPRISTON COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US9931349B2 (en) | 2016-04-01 | 2018-04-03 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| WO2018102369A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-06-07 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
| JP2023084729A (ja) * | 2021-12-08 | 2023-06-20 | 株式会社Ihc | 月経誘発キット |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3890356A (en) | 1973-03-26 | 1975-06-17 | Richardson Merrell Inc | 7-Alkyl-{66 {hu 3,5{b -steroids |
| US3928398A (en) | 1973-11-01 | 1975-12-23 | Richardson Merrell Inc | Derivatives of 7{60 -methylestr-4-en-3{60 ,17{62 -diol |
| US4018919A (en) * | 1975-07-16 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | Sequential contraceptive method using two types of progestational agents |
| US4416822A (en) | 1982-07-09 | 1983-11-22 | The Upjohn Company | 17β-Difluoromethyl steroids |
| IL68222A (en) | 1983-03-24 | 1987-02-27 | Yeda Res & Dev | Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity |
| ES8502612A1 (es) * | 1983-06-15 | 1985-02-01 | Schering Ag | Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos |
| US4780461A (en) | 1983-06-15 | 1988-10-25 | Schering Aktiengesellschaft | 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same |
| AU572589B2 (en) | 1983-12-14 | 1988-05-12 | Upjohn Company, The | 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids |
| DK174724B1 (da) * | 1986-07-15 | 2003-10-06 | Wyeth Corp | Anvendelse af et præparat omfattende et østrogen og et progestogen til fremstilling af en dosisform til tilvejebringelse af hormonerstatningsterapi og kontraception til kvinder i præmenopausen samt pakning til tilvejebringelse af præparatet |
| DE3702383A1 (de) | 1987-01-23 | 1988-08-04 | Schering Ag | 11ss-alkinylestrene und -estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US5116818A (en) | 1987-03-10 | 1992-05-26 | Medical College Of Hampton Roads | Method and kit for contraception with GnRH-antagonist |
| US5108995A (en) | 1987-09-24 | 1992-04-28 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| MX9301121A (es) | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
| US5622943A (en) | 1992-05-06 | 1997-04-22 | The Medical College Of Hampton Roads | Minimizing progestin associated breakthrough bleeding |
| AU1918092A (en) | 1992-05-06 | 1993-11-29 | Medical College Of Hampton Roads, The | Minimizing progestin associated breakthrough bleeding |
| US5516769A (en) | 1993-02-19 | 1996-05-14 | The Medical College Of Hampton Roads | Method of inhibiting fertilization |
| US5468736A (en) | 1993-02-25 | 1995-11-21 | The Medical College Of Hampton Road | Hormone replacement therapy |
| DE4344463A1 (de) | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Schering Ag | Kombinationsprodukt zur Kontrazeption |
-
1993
- 1993-03-01 MX MX9301121A patent/MX9301121A/es active IP Right Grant
- 1993-03-02 IL IL10491593A patent/IL104915A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-02 PL PL93316357A patent/PL172790B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-02 JP JP51586993A patent/JP4152431B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-02 WO PCT/US1993/001931 patent/WO1993017686A1/en not_active Ceased
- 1993-03-02 ZA ZA931492A patent/ZA931492B/xx unknown
- 1993-03-02 PL PL93304807A patent/PL174785B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-02 CN CN93102182A patent/CN1090481C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-02 NZ NZ268304A patent/NZ268304A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-02 BR BR9306005A patent/BR9306005A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-02 EP EP93907185A patent/EP0630246B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-02 AU AU37879/93A patent/AU678150B2/en not_active Ceased
- 1993-03-02 SK SK1046-94A patent/SK285963B6/sk unknown
-
1994
- 1994-09-01 CZ CZ19942111A patent/CZ291988B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-01 FI FI944022A patent/FI110307B/fi active
- 1994-09-01 NO NO19943234A patent/NO311327B1/no unknown
-
1995
- 1995-06-05 US US08/462,703 patent/US7538099B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ211194A3 (en) | 1995-12-13 |
| IL104915A (en) | 1998-07-15 |
| BR9306005A (pt) | 1998-06-23 |
| PL172790B1 (pl) | 1997-11-28 |
| AU3787993A (en) | 1993-10-05 |
| FI110307B (fi) | 2002-12-31 |
| FI944022A0 (fi) | 1994-09-01 |
| IL104915A0 (en) | 1993-07-08 |
| NZ268304A (en) | 1997-02-24 |
| SK285963B6 (sk) | 2007-12-06 |
| SK104694A3 (en) | 1996-01-10 |
| EP0630246B1 (en) | 2008-07-16 |
| NO943234L (no) | 1994-11-01 |
| JPH07509218A (ja) | 1995-10-12 |
| NO943234D0 (no) | 1994-09-01 |
| EP0630246A4 (en) | 2002-07-17 |
| FI944022L (fi) | 1994-09-01 |
| AU678150B2 (en) | 1997-05-22 |
| JP4152431B2 (ja) | 2008-09-17 |
| EP0630246A1 (en) | 1994-12-28 |
| CN1079386A (zh) | 1993-12-15 |
| MX9301121A (es) | 1993-09-01 |
| WO1993017686A1 (en) | 1993-09-16 |
| CN1090481C (zh) | 2002-09-11 |
| NO311327B1 (no) | 2001-11-19 |
| US7538099B1 (en) | 2009-05-26 |
| ZA931492B (en) | 1993-12-23 |
| PL174785B1 (pl) | 1998-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291988B6 (cs) | Kit pro orální antikoncepci a regulaci menses a farmaceutický prostředek | |
| US5276022A (en) | Hormone preparation and method | |
| JP2965160B2 (ja) | 避妊を達成する組成物 | |
| JP3314207B2 (ja) | ホルモン製剤及び方法 | |
| US5108995A (en) | Hormone preparation and method | |
| JP2645510B2 (ja) | 閉経前の女性に対するホルモン置換治療および避妊保護のための医薬組成物 | |
| CZ296387B6 (cs) | Antikoncepcní prípravek | |
| US5256421A (en) | Hormone preparation and method | |
| US7704983B1 (en) | Antiprogestin method for reducing side effects associated with low dosage HRT and oral contraception | |
| HUP0202515A2 (hu) | Mezoprogesztogének (progeszteron receptor modulátorok) alkalmazása női fogamzásgátló gyógyszer komponenseként | |
| KR100271750B1 (ko) | 경구 피임 및 월경 조절을 위한 에스트로겐/프로게스틴/안티프로게스틴 방법 및 키트 | |
| EP1605924B1 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) | |
| CA2134961C (en) | Estrogen/progestin/antiprogestin method and kit for oral contraception and regulating menses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080302 |