PL174785B1 - Preparat farmaceutyczny w formie stałej do antykoncepcji oraz regulacji miesiączki - Google Patents
Preparat farmaceutyczny w formie stałej do antykoncepcji oraz regulacji miesiączkiInfo
- Publication number
- PL174785B1 PL174785B1 PL93304807A PL30480793A PL174785B1 PL 174785 B1 PL174785 B1 PL 174785B1 PL 93304807 A PL93304807 A PL 93304807A PL 30480793 A PL30480793 A PL 30480793A PL 174785 B1 PL174785 B1 PL 174785B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- estrogen
- progestin
- administration
- days
- bleeding
- Prior art date
Links
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 65
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 51
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 51
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 claims abstract description 36
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 claims abstract description 34
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims abstract description 5
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 claims description 28
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 12
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 10
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 10
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 8
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 4
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 claims description 2
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 abstract description 27
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 abstract description 13
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 abstract description 12
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 abstract description 12
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 36
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 28
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 22
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 21
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 21
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 19
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 17
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 17
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 16
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 16
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 15
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 14
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 13
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 7
- 206010047998 Withdrawal bleed Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 7
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 6
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 6
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 4
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- -1 dihydrospirenone Chemical compound 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 2
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 2
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N (8r,9r,10s,13r)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)CC1CC[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N 0.000 description 1
- GEONECATAKDDLT-JDSZYESASA-N (8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 GEONECATAKDDLT-JDSZYESASA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-QXDIGNSFSA-N (8s,9r,13r,14r,17r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@@H]3CC[C@@](C)([C@@H](CC4)O)[C@H]4[C@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-QXDIGNSFSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-UHFFFAOYSA-N 13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- ZUQAPLKKNAQJAU-UHFFFAOYSA-N acetylenediol Chemical compound OC#CO ZUQAPLKKNAQJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002790 anti-mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000037211 monthly cycles Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 239000003217 oral combined contraceptive Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000011450 sequencing therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229940075466 undecylenate Drugs 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 229940044977 vaginal tablet Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000001792 virilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Preparat farmaceutyczny w formie stalej do antykoncepcji oraz regulacji miesiaczki przeznaczony do podawania doustnego, znamienny tym, ze zawiera estrogen i progestyn w ilosciach równowaznych pod wzgledem dzialania antykoncepcyjnego, odpowiednio 5-35 µg etynyloestradiolu i 0,5-1,5 mg octanu noretyndronu, oraz antypro- gestyn w ilosci skutecznie wywolujacej miesiaczke u kobiety przyjmujacej codziennie przez co najmniej 20 dni estrogen i progestyn w odpowiednich ilosciach. PL PL PL PL
Description
Mimo, że hamowanie owulacji za pomocą doustnych środków antykoncepcyjnych typu kombinowanego, składających się z estrogenu i progestynu, jest najskuteczniejszą znaną metodą uzyskiwania odwracalnej farmakologicznej regulacji płodności u kobiet, z powodu znanych niekorzystnych działań ubocznych, występujących przy długotrwałym stosowaniu tej metody, szczególnie u palących papierosy kobiet w wieku 40-44 lat, na przestrzeni ostatnich lat wzrasta zainteresowanie sposobami antykoncepcji, wykorzystującymi niższe dawki estrogenów.
I tak, od ponad 30 lat, które upłynęły od wprowadzenia do lecznictwa środków antykoncepcyjnych typu kombinowanego, estrogenowo-progestynowych, wciąż zmniejsza się dzienną dawkę estrogenu, zarówno przy stosowaniu tych środków w celach antykoncepcyjnych u kobiet przed menopauzą, jak i w estrogenowej terapii substytucyjnej u kobiet po menopauzie. Por. np. EP-A-0 253 607, w którym opisano, jako przykład korzystnego wykonania, stosowanie u kobiet przed menopauzą codziennie tabletki zawierającej 1 mg 17/1-estradiolu i 0,075 mg lewonorgestrelu przez 23 lub 24 (23-26) dni, po których następuje 5 lub 4 (2-5) dni bez pigułki lub też w dniach tych podaje się tabletki nie zawierające środka czynnego farmakologicznie, tak że cały cykl trwa 28 dni, oraz piśmiennictwo cytowane w powyższym opisie; opis powyższy w całości włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie.
Jednocześnie ze zmniejszaniem dawki składnika progestynowego starano się również usilnie uzyskać zmniejszenie działania wirylizującego. Mając oba powyższe cele na uwadze opracowano liczne sposoby podawania, zarówno jedno-, jak i wielofazowe. W wyniku tego dzisiejsze doustne środki antykoncepcyjne są dużo bezpieczniejsze pod względem częstości występowania i ciężkości zaburzeń krzepliwości krwi, związanych ze stosowaniem estrogenów, oraz ze względu na kumulacyjny wpływ bardziej lipofilnych progestyn, które utrzymują wysoki poziom cholesterolu frakcji HDL (lipoprotein o dużej gęstości) w krążeniu. Por. Spellacy, WN, i wsp., Am J Obstet Gynecol 1980; 137; 109; Scott, JZ, i wsp., Fertil Steril 1978 30:141; Mishell, DR Jr, i wsp., J Reprod Med. 1990 35 (Suppl. 4) : 447-481; Speroff L. Contemp Obstet Gynecol 1991; 36:65; Meilis GB i wsp., Contraception 1991; 43; 23; i Stampfler MJ, Willett WC i wsp., Am J Obstet Gynecol 1990; 163:285.
174 785
Największe postępy w tej ewolucji doustnych środków antykoncepcyjnych osiągnięto w Europie; w Ameryce również trwają prace na ten temat. I tak, liczne dane na temat doustnych środków antykoncepcyjnych, zawierających zaledwie od 20 do 35 μ g estrogenu (dawka dzienna), skłoniły Komitet Doradczy d/s Płodności i Opieki Okołoporodowej (Fertility and Maternal Health Drugs Advisory Committee) przy Administracji Żywności i Leków do zalecania doustnych środków antykoncepcyjnych, zawierających niskie dawki estrogenu, do stosowania u zdrowych, niepalących kobiet w okresie przedmenopauzalnym (tzn. w wieku od 35 do 50 lat) [por. Mishell (1990) i Speroff (1991)], jw; Komitet Doradczy d/s Medycyny Rozrodu i Opieki Okołoporodowej (Advisory Committee on Maternal and Reproductive Health) przy Administracji Żywności i Leków, 1989, Rockville w stanie Maryland; i Rosenberg L. i wsp., JAMA 1985; 253:2965. W Japonii po raz pierwszy prowadzi się obecnie prace, oceniające kryteria bezpiecznego i skutecznego stosowania środków antykoncepcyjnych, przy czym przewiduje się, że za rok środki te będą ogólnie dostępne dla lekarzy i pacjentek.
Przy rozważaniu dalszego obniżania dziennych dawek estrogenu o progestynu w środkach antykoncepcyjnych należy wziąć pod uwagę dwie następujące kwestie, a mianowicie: (1) utrzymania skuteczności antykoncepcyjnej, i (2) uniknięcia rozszerzania się nadżerek, przy zastosowaniu tych środków do regulowania krwawień ze śluzówki macicy. Podczas, gdy wszystkie obecnie dostępne środki antykoncepcyjne, nawet te zawierające najniższe dawki estrogenu, wykazują długotrwałą skuteczność antykoncepcyjną, to wskutek zmniejszenia dawek estrogenu/progestynu wzrosła ogólna częstość wy:st^<ępowania problemów związanych z nieprawidłowościami krwawienia, manifestujących się poprzez krwawienie przełomu (przedwczesne krwawienie miesiączkowe lub plamienie), lub brakiem miesiączki, spowodowanym odstawieniem środka, w ciągu tygodnia bez pigułki (gdy spodziewana jest miesiączka). Por. Gray RH w Endometrial Bleeding and Steroidal Contraception, pod red. Diczfalusy E. Fraser RS, Webb FTE, Bathe, England: Pittman Press; 1990:14-19 i Cullbey G. i wsp., Contraception 1982; 26:229.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie preparatu rozwiązującego problemy związane z nieprawidłowościami krwawienia, towarzyszących zmniejszaniu dziennych dawek estrogenu i/lub progestynu przy ich kombinowanym podawaniu, w antykoncepcji doustnej i w hormonalnej terapii substytucyjnej, zdolnego do wywołania miesiączki i/lub do ograniczenia nieplanowanego krwawienia (krwawienie przełomu, plamienie) u kobiety stosującej estrogenowo-progestynową antykoncepcję doustną lub estrogenową i/lub progestynową terapię substytucyjną.
Wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego w formie stałej, przeznaczonego do podawania doustnego, zawierającego estrogen i progestyn w ilościach równoważnych pod względem działania antykoncepcyjnego, odpowiednio, 5-35 μg etynyloestradiolu i 0,5-1,5 mg octanu noretyndronu, oraz antyprogestyn w ilości skutecznie wywołującej miesiączkę u kobiety przyjmującej codziennie przez co najmniej 20 dni estrogen i progestyn w odpowiednich ilościach.
Korzystnie preparat zawiera 5-35 μ g etynyloestradiolu, 0,5-1,5 mg octanu noretyndronu i 50-500 mg mifepristonu.
Szczegółowy opis wynalazku
Podstawą niniejszego wynalazku było stwierdzenie, że można ograniczyć do minimum lub zupełnie wyeliminować przypadki występowania krwawienia przełomu oraz braku miesiączki po odstawieniu środka, których częstość zwiększa się przy stosowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych, zawierających mniejsze od konwencjonalnych dawki estrogenu i progestynu, przez wywoływanie miesiączki za pomocą antyprogestynu, albo w czasie tygodnia bez leku, tzn. tygodnia, w którym nie przyjmuje się estrogenu ani progestynu, comiesięcznego, około 21-dniowego cyklu codziennego przyjmowania estrogenu i progestynu, albo w dowolnym momencie, w którym miesiączka jest pożądana, przy nieprzerwanym codziennym przyjmowaniu estrogenu i/lub progestynu.
Normalną miesiączkę można zatem uzyskać za pomocą antyprogestynu bez przerywania jednoczesnego ciągłego cyklu przyjmowania środków antykoncepcyjnych, zawierających
174 785 estrogen/progestyn w niskich dawkach. Ciągły cykl przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych, zawierających estrogen/progestyn w bardzo niskich dawkach,' w kombinacji z okresowym, tzn. np. w odstępach 30-, 60-, 90-dniowych, podawaniem antyprogestynu, np. RU 486, pozwala osiągnąć pewną regulację menstruacji.
Podejście to jest fizjologicznie uzasadnione utrzymywaniem mniejszego stopnia farmakologicznego hamowania osi przysadkowo-jajnikowo-macicznej, jednakże z zastosowaniem nieprzerwanego cyklu podawania leku, w celu uniknięcia 'ucieczki pęcherzykowej. Przy stosowaniu dzisiejszych, niskodawkowych doustnych środków antykoncepcyjnych, znaczny wzrost pęcherzyka jajnikowego dokonywać się może szybciej podczas okresu bez pigułki, niż było to możliwe przy stosowaniu, w ubiegłych dziesięcioleciach, pigułek zawierających duże dawki. Z kolei wynikiem wzmożonego wydzielania estradiolu endogennego i szybkiego rozrostu śluzówki macicy, które, jak wiadomo, ulegają przyśpieszeniu podczas
7-dniowego okresu bez pigułki, zmniejsza się częstość występowania międzymiesiączkowego krwawienia przełomu oraz braku miesiączki po odstawieniu środka. Ustala się taki schemat przerywanego podawania antagonist progesteronu, aby zapewnić oddzielanie się nagromadzonej tkanki śluzówki macicy co 4 tygodnie, lub też w większych odstępach czasowych, np. co 60, 90, 120, 150, 180 lub więcej dni, bez zaburzania cyklu podawania doustnych środków antykoncepcyjnych wprowadzaniem dni bez pigułki.
Okresowe, tzn. comiesięczne lub rzadsze, np. co dwa lub trzy miesiące, co kwartał lub co pół roku, podawanie antyprogestynu w celu wywiania miesiączki pozwala uniknąć problemów związanych z nieprawidłowościami krwawienia, np. krwawienia przełomu lub braku miesiączki po odstawieniu środka, poprzez utrzymanie poziomu endogennego estradiolu w surowicy w czasie fazy folikulamej na wyższym poziomie, niż w przypadku stosowania konwencjonalnych doustnych środków antykoncep cyjnych, zawierających niskie dawki estrogenu/progestynu.
W normalnym cyklu miesiączkowym progesteron wytwarzany jest przez powstałe po owulacji ciałko żółte. W sposobie antykoncepcji z zastosowaniem preparatu według wynalazku progestyn podaje się równolegle z estrogenem przynajmniej tuż przed końcem każdego regulowanego cyklu, tzn. w ciągu ostatnich około dwóch tygodni każdego cyklu, w celu spowodowania przejścia śluzówki macicy z fazy proliferacji do fazy wydzielniczej, dzięki czemu ogranicza się ryzyko zachorowania na raka trzonu macicy, związanego z brakiem neutralizacji działania estrogenu. Jednakże miesiączkę uzyskać można stosując wyłącznie antyprogestyn, niezależnie od tego, czy podawanie estrogenu i/lub progestynu jest, czy nie jest przerywane w czasie tego tygodnia cyklu miesięcznego, w którym występuje miesiączka, kiedy to podaje się antyprogestyn.
Stosowanymi dziennymi doustnymi dawkami estrogenu i progestynu są na ogół najniższe dawki pozwalające uzyskać niezawodne działanie antykoncepcyjne lub hormonalną terapię substytucyjną u kobiet, a mianowicie dawki równoważne pod względem działania antykoncepcyjnego dawkom od około 5 do 35 μg etynyloestradiolu i od około 0,5 do 1,5 mg octanu noretyndronu. Stosować można takie same dzienne dawki przez cały miesiąc lub zmieniać je z tygodnia na tydzień, tak jak w przypadku Tri-Levien Laboratoriów Berlex, tzn. gdy pożądana jest comiesięczna menstruacja; w takim przypadku dawki jednego lub obu składników obniża się lub nie podaje się ich wcale w ciągu tego tygodnia cyklu, w- którym ma wystąpić miesiączka. Jednakże, jeśli składników tych nie podaje się lub podaje się je w mniejszych dawkach w ciągu tego tygodnia, dawkowanie ich w pozostałych tygodniach cyklu należy, korzystnie, odpowiednio zwiększyć, np. w ciągu drugiego, a zwłaszcza trzeciego tygodnia cyklu, tak aby krwawienie przełomu nie wystąpiło przed miesiączką.
Podobnie, w tych przypadkach, kiedy comiesięczna menstruacja nie jest pożądana, na przykład u kobiet po menopauzie, dawkowanie estrogenu lub/i progestynu należy okresowo krótkotrwale zwiększać, na przykład po z góry określonym czasie po ostatniej miesiączce, podając większe dawki, niż podstawowe dawki stosowane przewlekle w celu stłumienia niekiedy występującego krwawienia przełomu, będącego wynikiem podawania niskiego poziomu estrogenu i/lub progestynu przez przedłużony okres czasu.
Przykładami progestyn, które stosować można w niniejszym wynalazku, są: mikronizowany progesteron (15 do 50 mg/dzień), noretyndron i jego estry, np. octan (0,1 do 0,75 mg/dzień), noretynodrel (0,3 do 0,6 mg/dzień); dwuoctan etynodiolu (0,3 do 0,75 mg/dzień), norgestrel (0,05 do 0,2 mg) i lewonorgestrel (0,03 do 0,15 mg/dzień), octan chlormadinonu, cyproteron, octan cyproteronu, noretyndron, dezogestrel, norgestymian, dihydrospirenon, lewonorgestrel i gestoden (Schering Ag, Berlin; patent USA 4 081 537) (równoważne 0,03 do 0,15 mg lewonorgestrilu).
Wykaz związków znaleźć można w artykułach książki Runnebauma i wsp. Female Contraception: Update and Trends, Springer-Verlag, Berlin, 1988, str. 64-90, 109-121, 122-128 i 129-140, w których opisano związki wykazujące aktywność progestagenną. Por. np. str. 65 i str. 68-70, na których wymieniono różne progestyny; str. 110 i 111 (Fig. 1 i Tabela 1), na których wymieniono syntetyczne progestageny; str. 122, Fig. 1, na której wymieniono gestageny; oraz strony 129-133 (Fig. 1-10) i stronę 137, Tabela 2, w której wymieniono progestageny; lub też estry estriolu o przedłużonym działaniu, opisane w patencie USA 4 681 875 i 4 738 957.
Przykładami estrogenów, które mogą być zastosowane w niniejszym wynalazku, są etynyloestradiol i estradiol oraz ich estry, np. octan, walerianian, benzoesan i undecylenian (5-15 μg), mestranol (20-25 ^g/dzień) oraz sprzężone estrogeny (5 do 15 μg/dzień).
Progestyn i estrogen mogą być podawane w sposób konwencjonalny z zastosowaniem dowolnej drogi podawania, przy której dany progestyn lub estrogen są czynne, np. doustnie, domięśniowo, przezskórnie lub też z zastosowaniem pierścieniowej tabletki dopochwowej. Większość estrogenów i syntetycznych progestyn jest aktywna po podaniu doustnym, a zatem, korzystnie, podawane są tą drogą w postaci tabletek, drażetek, kapsułek lub pigułek. Jeśli progestyn i/lub estrogen ma być podawany w postaci tabletek lub drażetek, to drażetka taka ewentualnie zawierać może farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, np. czynnik wiążący, taki jak tragakanta, skrobia kukurydziana lub żelatyna; czynnik rozdrabniający, taki jak kwas alginowy i środek poślizgowy, taki jak stearynian magnezowy. Estrogen i/lub progestyn może być również podawany przezskórnie lub z zastosowaniem pierścieniowej tabletki dopochwowej,
Estrogen i/lub progestyn, korzystnie, podawany jest bez przerwy, jako że sam antyprogestyn wystarcza do wywołania miesiączki, lub też jego podawanie może być przerwane w czasie miesiączki lub przed nią, tzn. poczynając od pierwszego dnia jego podawania, a kończąc około 6 dni później. Estrogen i progestyn mogą zatem być podawane bez przerwy, w dawkach mniejszych od konwencjonalnych, przez okres do 6 miesięcy lub dłużej, w którym to czasie można wywoływać miesiączkę z pożądaną i uprzednio ustaloną częstością, np. co 20, 30, 60, 90, 120, 150 lub 180 dni, podając antyprogestyn w ilościach wywołujących miesiączkę 1, 2 i/lub 3 dni przed pożądaną datą początku miesiączki.
Przykładami antyprogestynu, który może być zastosowany według niniejszego wynalazku, są RU 486 (Mifepristone, Roussel Uclaf, Paryż), i Onapristone (Schering Ag, Berlin, patent USA 4 780 461), oraz steroidy opisane w następujących opisach patentowych i zgłoszeniach patentowych: patent USA 4 609 651, zwłaszcza związek o nazwie lril^^^riston (11/?-(4-dwumetyloamino-fenylo-17e -hydroksy-17a-(3-hydroksy-prop1-(Z)-enzylo-4,9(10) estradieno-3-on); zgłoszenie USA nr 06/827 050, szczególnie związki: 110-4-acetylofenylo)-17e -hydroksy-17a-(1-propionylo)-4,9-estradieno-3-on, oraz 11/?-(4-acetylofenylo-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1(2)-propenylo)-4,9-estradieno-3-on; zgłoszenie USA nr 07/283 632; zgłoszenie USA nr 07/541806, odpowiadająca opublikowanemu europejskiemu zgłoszeniu patentowemu EP-A 04042831, oraz inne antygestageny, jak to opisano np. w opisie patentowym USA 4 891 368. Antyprogestyn podaje się zwykle w dawkach pojedynczych lub podzielonych w ciągu 24 do 72 godzin, zazwyczaj w ilości około 50-500 mg. Najmniejszą ilość niezbędną do przewidywalnego wywołania miesiączki można łatwo określić w rutynowych doświadczeniach klinicznych.
Po podaniu antyprogestynu, np. w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych, jednego dnia lub w ciągu kolejnych dni, miesiączka pojawia się zwykle w ciągu następnych około 3-4 dni.
174 785
Antyprogestyn podaje się z dodatkiem codziennej dawki estrogenu i progestynu w odpowiednim dniu, lub dniach, cyklu, np. w dniu 20 lub którymkolwiek z następnych dni, np. w dniu 30, 60,90,120,150 i/lub 180.
Dawki zawierające estrogen i progestyn i antyprogestyn, korzystnie, są przystosowane do podawania doustnego, ale mogą również być przystosowane do podawania podjęzykowego, doodbytniczego, dopochwowego lub miejscowego (na skórę). Dawki przystosowane do podawania doustnego są, również korzystnie, wykonane w postaci tabletek, kapsułek lub drażetek.
Preparaty farmaceutyczne, zawierają zazwyczaj antyprogestyn w połączeniu z konwencjonalnym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Skuteczna dawka antyprogestynu przy podawaniu doustnym wynosi zazwyczaj od około 1,0 do około 10 mg/kg masy ciała pacjentki. Wielkość skutecznej dawki jest różna dla różnych sposobów podawania i dla poszczególnych gatunków ssaków, do których należeć będzie poddawany leczeniu osobnik.
Preparat farmaceutyczny może mieć postać leku do stosowania doustnego, np. pigułka, tabletka, kapletka lub kapsułka, lub płyn, zawierającego antyprogestyn, w ilości zdolnej do wywołania miesiączki, z domieszką estrogenu lub progestynu, aktywnych przy podaniu doustnym, w ilości zapewniającej skuteczne działanie antykoncepcyjne przy podawaniu doustnym, gdy jest on podawany w odpowiedniej ilości posiadającemu gonady ssakowi płci żeńskiej, przez 21 kolejnych dni, ewentualnie z domieszką konwencjonalnego, farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, np. czynnika wiążącego, wypełniającego, lub rozcieńczalnika, w przypadku stałej postaci leku, lub z domieszką wody lub alkoholu, np. jak to opisano powyżej. Preparat ten przeznaczony jest do podawania pacjentce stosującej estrogenowoprogesteronowe środki antykoncepcyjne typu kombinowanego lub sekwencyjnego, np. konwencjonalnego codziennego podawania kombinacji estrogenu i progestynu, gdy pożądana jest miesiączka.
Preparat farmaceutycznywedług wynalazku może być przygotowywany do podawania doustnego luzem, np. w butelkach zawierających 30, 60 lub 100 tabletek lub kapsułek lub w butelkach płynu, jako że ich dzienne dawkowanie może pozostawać niezmienne przez cały okres ich stosowania.
Uważamy, że bez dalszych szczegółowych objaśnień, specjalista może, wykorzystując powyższy opis, stosować niniejszy wynalazek w jego pełnym zakresie. Następujące szczególne korzystne przykłady wykonania stanowić mają wyłącznie ilustrację, nie zaś jakiekolwiek ograniczenie zakresu wynalazku.
W powyższych oraz w następujących przykładach temperaturę podano w stopniach Celsjusza, a wszystkie części i procenty, o ile nie zaznaczono inaczej, wyrażone są wagowo.
Pełny tekst wszystkich zgłoszeń, patentów i publikacji, cytowanych powyżej i poniżej, włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie.
Przykłady
Przykład I: okresowe podawanie antyprogestynu podczas ciągłego stosowania skrajnie niskodawkowych środków antykoncepcyjnych
Naczelne
Wybrano trzydzieści cztery dorosłe samice rezus (małpy Macaca mulatta), o których można było przypuszczać, że mają regularne i owulacyjne cykle miesiączkowe (28,7 ± 4 dni 'w miesiącu bezpośrednio poprzedzającym rozpoczęcie badań). Czas trwania ich naturalnego cyklu miesiączkowego wynosił 3,7 ± 1,6 dni. Małpy te są cennymi modelami laboratoryjnymi do badań odnośnie zastosowania doustnych środków antykoncepcyjnych u ludzi z powodu daleko posuniętego podobieństwa do czynności osi podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowo-macicznej u kobiet. Por. Hodgen GD, Fertil Steril 1982; 38:281; Danforth DR i wsp., Contraception 1989; 39:321; i van Vem JFHM i wsp. Contraception 1989 40:171.
Średnia masa ciała małp wynosiła 5,8 ± 1,6 kg (X ± SEM). Małpy umieszczono pojedynczo w kontrolowanym środowisku (12 godzin światła, temperatura 23°C). Zwierzęta karmiono handlowym preparatem pokarmu dla naczelnych (Purina, St. Louis, MO); mogły one pić wodę bez ograniczeń.
174 785
Przy Szkole Medycznej Wirginii Wschodniej (Eastern Virginia Medical School) istnieje w pełni akredytowany ośrodek badań nad zwierzętami, w pełni odpowiadający wymaganiom jej Komitetu d/s Opieki nad Zwierzętami i Ich Wykorzystania; wymagania te przedstawiono w 'Przewodniku Opieki nad Zwierzętami Laboratoryjnymi i Ich Wykorzystania (Guide for Care and Use of Laboratory Animals) Narodowego Instytutu Zdrowia w Zasadach Opieki nad Zwierzętami Laboratoryjnymi i Ich Wykorzystania (Principles for the Care and Use of Laboratory Animals) Publicznej Służby Zdrowia, oraz w przepisach wykonawczych, 'do poprawek z roku 1985 do Uchwały o Opiece nad Zwierzętami, Departamentu Rolnictwa USA.
Plan badania
Przeprowadzone badania składały się z dwóch części: część I stanowiła okres przystosowawczy, złożony z trzech cykli leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi; każdy z tych cykli polegał na doustnym podawaniu środka przez zgłębnik przez 21 dni, po czym następowało 7 dni przerwy w leczeniu; naśladowano w ten sposób tradycyjny sposób podawania doustnej pigułki antykoncepcyjnej z zastosowaniem dostępnych w handlu opakowań. Taki plan postępowania zapewniał poddanie wszystkich zwierząt (pełny cykl leczenia przeszły 32 małpy) terapii według schematu podawania, o którym wiadomo z uprzednio nagromadzonych danych dotyczących ludzi, że przyjego stosowaniu pojawia się przejściowo większa częstość występowania krwawienia przełomu, niż wśród pacjentek stosujących środki antykoncepcyjne przeznaczone do bardziej długotrwałego podawania. Por. Gray (1990), Culbey i wsp. (1982), jw. Codziennie między 7 i 9 rano pobierano (za pomocą pałeczki owiniętej na koniuszku watą, zwilżonej 0,9% roztworem soli kuchennej) wymaz z pochwy oraz wykonywano inne czynności (ręcznie) w celu wykrycia krwawienia (rejestrowanego, według oceny badającego, jako plamienie, mierne krwawienie lub jawna miesiączka). Tylko w drugim cyklu leczenia, jednakże włącznie z poprzedzającym tygodniem, pobierano codziennie próbki krwi z żyły udowej), pod lekką narkozą ketaminową (30-50 mg, stosując Vetalar, Parke Davis, Morris Plains, NJ). Surowicę zbierano i zamrażano (-15°C) dla przeprowadzenia testu radioimmunologicznego na obecność estradiolu i progesteronu (Danforth i wsp. (1989); van Vemiwsp. (1989), jw. który przeprowadzano przed rozpoczęciem części II badania, upewniając się w ten sposób co do osiągnięcia zahamowania owulacji poprzez stosowanie skrajnie niskich dawek.
W części II losowo przydzielono 30 spośród tych małp do pięciu grup terapeutycznych, po 6 zwierząt w każdej: (1) dalsze stosowanie schematu podawania doustnego środka antykoncepcyjnego, użytego w części I (21 + 7 dni) przez 6 miesięcy; (2) nieprzerwane (tzn. bez okresu bez pigułki) codzienne podawanie estrogenu-progestynu, z równoległym doustnym podawaniem pojedynczej dawki antyprogestynu (RU 486) w dniach leczenia 30, 60, 90, 120, 150 i 180; (3) ten sam schemat leczenia, co w grupie 2, z tym wyjątkiem, że antagonistę progesteronu podawano wyłącznie w dniach 60, 120 i 180;
(4) ten ..sam schemat leczenia, co w grupie 2, z tym wyjątkiem, że RU 486 podawano wyłącznie w dniach 90 i 180, i (5) 180-dniowe nieprzerwane codzienne podawanie estrogenu-progestynu, jednakże bez podawania antyprogestynu. Codzienną obserwację i rejestrację pojawiania się krwi w pochwie, opisaną w powyższej części I, przerwano po 187 dniach. Raz w tygodniu przez cały okres leczenia pobierano próbki krwi z żyły udowej w celu stwierdzenia ewentualnej owulacji przełomu poprzez wzrost poziomu progesteronu; poziom progesteronu w surowicy powyżej 1,0 ng/ml uznawano za wskaźnik czynności lutealnej jajników i możliwej owulacji. Te same próbki analizowano, podobnie, pod kątem poziomu estradiolu w celu nadzorowania stałej biosyntezy estrogenu endogennego. Dwie małpy, odpowiednio, z grup 1 i 3, wycofano z badań, jedną z powodu wysypki skórnej, a drugą z powodu zakażenia kciuka, wymagającego leczenia miejscowego. Uważamy, że żaden z tych przypadków nie był uwarunkowany leczeniem hormonalnym.
Sposób podawania środka antykoncepcyjnego
W celu osiągnięcia antykoncepcji przy zastosowaniu skrajnie niskodawkowych doustnych środków antykoncepcyjnych i w celu dostosowania dostępnych w handlu preparatów, stosowanych w badaniach, do mniejszej (niż u ludzi), masy ciała tych małp laboratoryjnych,
174 785 stosowano dawkę doustną 1,2 μ g/dzień etynyloestradiolu i 0,06 μ g/dzień octanu noretyndronu. Osiągano to poprzez ucieranie na proszek dostępnej w handlu pigułki (Loestril 1/20 w konwencjonalnym 21-dniowym opakowaniu, Parke Davis, Morris Plains, NJ), zawierającej 1 mg octanu noretyndronu i 20 μg etynyloestradiolu na tabletkę.
W części II cyklu podawano z przerwami RU 486 (Mifepristone, Roussel Uclaf, Paryż) w postaci pojedynczych tabletek 50 mg w kombinacji z ciągłym podawaniem estrogenowo-progestynowych doustnych środków antykoncepcyjnych, z wyjątkiem zwierząt z grupy 1 i 5. Uprzednie badania wykazały, że taka dawka Ru 486 wystarcza do przesunięcia progesteronu naturalnego z receptorów znajdujących się w śluzówce, mięśniówce i szyjce macicy, co wywołuje szybkie (zazwyczaj w ciągu 48 godzin) i całkowite oddzielenie się zarówno tkanki dna, jak i trzonu macicy, porównywalne z menstruacją naturalną. Pr. Healy DL i wsp., Fertil Ster il 1983; 40:253; Danforth DR i wsp. Contraception 1989; 40:199. Ponieważ estrogen i progestyn występowały już w kombinacji, progestyn włączano nawet w okresach podawania RU 486.
Dla porównania dawek podawanych małpom z równoważnymi dawkami dla ludzi, dawka dzienna, podawana małpom, przy masie ciała małpy około 6 kg, a kobiety - 60 kg, wynosiła około 12 fig etynyloestradiolu i 0,6 mg octanu noretyndronu. Tak więc w wyniku podawania tych skrajnie niskodawkowych doustnych środków antykoncepcyjnych uzyskano 40% zmniejszenie dziennej dawki estrogenu-progestynu w porównaniu z jednym z preparatów antykoncepcyjnych, zawierającym najniższe dawki spośród środków dostępnych obecnie w handlu w Ameryce i w Europie. Biorąc nawet pod uwagę, że przy stosowaniu schematu ciągłego podawania skrajnie niskich dawek, w porównaniu z tradycyjnym schematem 21 + 7-dniowym, leczenie będzie dłuższe o 92 dni w skali rocznej, leczenie to ogranicza roczną dawkę egzogennego estrogenu-progestynu o ponad 20%.
Statystyczna ocena wyników
Różnice między wynikami uzyskanymi w poszczególnych grupach części I badań, obliczone jako błąd średni i standardowy, porównano używając metod statystycznych F, z zastosowaniem poziomu istotności P < 0,05.
Mimo, że dwa spośród ocenianych czynników związanych z miesiączką (częstość krwawienia przełomu i czas trwania krwawienia z odstawienia - w okresie dni bez pigułki) nie wykazywały żadnych znaczących różnic (P > 0,05), zaobserwowano pewne tendencje, a mianowicie (1) częstość występowania krwawienia przełomu była znacząco niższa w cyklach 2 i 3, oraz (2) czas trwania krwawienia z odstawienia w okresie bez pigułki był w każdym miesiącu nieco krótszy. Z kolei częstość występowania braku miesiączki po odstawieniu środka (trzeciego ocenianego czynnika związanego z miesiączką) w czasie oczekiwanego krwawienia z odstawienia znacząco wzrosła (P < 0,05) w cyklu leczenia 3 w porównaniu z cyklem 1. Poziom estradiolu i progesteronu w krążeniu pośrednio odzwierciedla hamujące działanie estrogenu-progestynu na wydzielanie gonadotropin przez przysadkę mózgową. Mimo, że poziom estradiolu w surowicy wyraźnie wzrastał w okresach bez pigułki, sąsiadujących z dniami leczenia cyklu 2, dojrzewanie pęcherzyka jajnikowego było tłumione po ponownym rozpoczęciu podawania środka, jak na to wskazuje najwyższa wartość poziomu estradiolu w surowicy, która wynosiła bez leczenia 60 pg/ml, a w dniu 21 już tylko około 25 pg/ml. Jako, że poziom progesteronu w surowicy pozostawał w granicach najniższych wykrywalnych wartości przez cały okres badań, dane te bezspornie wykazują na prawdopodobne zablokowanie owulacji u wszystkich 32 małp.
Dane uzyskane z części II badań wymieniono, według przynależności do poszczególnych grup terapeutycznych, z zaznaczeniem profilu krwawienia ze śluzówki macicy w czasie sześciu cykli leczenia, do 180 dni. Średnią (+SEM) liczbę dni krwawienia przełomu lub miesiączki obliczono dzieląc całkowitą liczbę zarejestrowanych przypadków (na cykl leczenia w przypadku grupy 1 lub na 30-dniowy okres dla grup 2-5) przez liczbę obserwowanych osobników. W tabeli danych miesiączkę (krwawienie z odstawienia lub krwawienie wywołane w oczekiwanym czasie) oceniono w punktach ze względu na ilość krwi w pochwie, wykrytej w okresie 'bez pigułki dla grupy 1 lub w czasie 7 dni po okresowym podawaniu RU 486 podczas ciągłego podawania skrajnie niskodawkowych doustnych środków
174 785 antykoncepcyjnych (grupy 2-4). Podobnie, brak krwi w pochwie w tych okresach, w których spodziewano się miesiączki, tzn. po odstawieniu doustnych środków antykoncepcyjnych lub wkrótce po podaniu antagonisty progesteronu, oceniono jako brak miesiączki po odstawieniu środka.
W grupie 1 częstość występowania krwawienia przełomu zmieniała się nieznacznie od 1 do 6 cyklu leczenia. Jednakowoż całość danych otrzymanych w części II, w porównaniu z danymi z części I, wykazuje stopniowe 2,4-krotne zmniejszenie (P < 0,05) częstości występowania krwawienia przełomu. Znamienność statystyczną (P < 0,05) osiągnięto również w cyklach leczenia 3 i 6 części II, w porównaniu z cyklem leczenia 1 części I.
W grupach od 2 do 4, z towarzyszącymi pojedynczymi dawkami RU 486, podawanymi co 30,60 lub 90 dni, całkowita częstość występowania krwawienia przełomu zmniejszyła się o 57% (P < 0,05) przy statystycznym porównaniu całości połączonych danych grup 2 do 4 w stosunku do grupy 1. Jednakże w grupie 5 wystąpiła szczególna odpowiedź na ciągłe podawanie skrajnie niskodawkowych doustnych środków antykoncepcyjnych. Częstość krwawienia przełomu umiarkowanie wzrosła w 5., a znacząco - w 6. 30-dniowym okresie w porównaniu z wszystkimi innymi badanymi grupami (P < 0,05). Odnośnie miesiączki wywołanej odstawieniem pigułki lub podaniem RU 486, podawanie skrajnie niskodawkowych doustnych środków antykoncepcyjnych w tradycyjnym trybie 21 + 7 dni dało w wyniku krótszy czas trwania (P < 0,05) miesiączki, niż w naturalnym cyklu miesiączkowym przed leczeniem (odpowiednio, ogólnie 1,7 ± 0,5 dni w stosunku do 3,7 ± 1,6 dni); miesiączka po RU 486 trwała dłużej (3,1 ± 0,8 dni; P < 0,05), niż krwawienie wywołane wyłącznie przerwaniem cyklu podawania pigułki. Nie stwierdzono znaczących różnic w profilu krwawienia między grupami leczonymi RU 486 (P > 0,05). Na koniec, u małp otrzymujących nieprzerwanie skrajnie niskodawkowe doustne środki antykoncepcyjne przez 180 dni (grupa 5), miesiączka po odstawieniu środka trwała dłużej, niż u małp z innych leczonych grup (4,9 ± 3,5 dni, P < 0,05). Jednakże z powodu znacznego stopnia indywidualnej odmienności nie uzyskano statystycznie znamiennej (P > 0,05) różnicy w stosunku do wyników z cyklu przed leczeniem.
Częstość występowania braku miesiączki w części II zmniejszyła się znacząco po wprowadzeniu do ciągłego cyklu podawania doustnych środków antykoncepcyjnych, dodatkowego okresowego podawania RU 486. W istocie u żadnej z małp nie wystąpił brak krwawienia po RU 486, chociaż u niektórych z nich krew w pochwie obecna była zaledwie przez 1 lub 2 dni. Przy stosowaniu konwencjonalnego cyklu 21 + 7-dniowego lub ciągłego podawania wyłącznie skrajnie niskodawkowych doustnych środków antykoncepcyjnych, przeciwnie, całkowita częstość występowania braku miesiączki wynosiła od 20 do 30% (P < 0,05).
Przez cały czas trwania części II wartości tygodniowego poziomu progesteronu w surowicy krwi utrzymywały się poniżej 1,0 ng/ml, z wyjątkiem jednego przypadku, w którym wykryto wartości 1,4 ng/ml. Powtórna analiza tej próbki wykazała stężenie 0,26 ng/ml, co sugeruje, że pierwotną wartość uzyskano w wyniku błędnego przeprowadzenia analizy i nie świadczy ona o podwyższonej aktywności folikularnej lub lutealnej jajników. Jednocześnie całkowite stężenie estradiolu w surowicy krwi w czasie trwającym 180 dni badań wynosiło 37 ± 19, 23 ± 7, 27±7, 22 ± 5, 25 ± 3 i 26 ± 6 pg/ml w grupach, odpowiednio, 1 do 5, co odzwierciedla znacząco niższy (P < 0,05) całkowity poziom estrogenu w czasie ciągłego podawania skrajnie niskodawkowych doustnych środków antykoncepcyjnych, niezależnie od RU 486.
Powyższe wyniki wykazują zgodność ze zdolnością skrajnie niskodawkowych doustnych środków antykoncepcyjnych do blokowania owulacji przy stosowaniu konwencjonalnego 21-dniowego cyklu podawania, po którym następuje 7 dni bez pigułki, lub nieprzerwanego leczenia przez 180 dni. Jednakże częstość występowania nieprawidłowości krwawienia, tzn. krwawienia przełomu lub braku miesiączki po odstawieniu środka, w okresie bez pigułki była zwiększona, niezależnie od zastosowanego schematu leczenia (tradycyjny 21 + 7-dniowy cykl lub rozszerzona terapia ciągła), w porównaniu z podawaniem RU 486 w połączeniu z terapią estrogenowo-progestynową.
Dodawaniu antyprogestynu RU 486 co 30, 60 lub 90 dni towarzyszyła poprawa profilu krwawienia w zakresie dwóch czynników. Stwierdzono zmniejszenie krwawienia przełomu w okresie międzymiesiączkowym i pewne wywoływanie miesiączki w oczekiwanym czasie, czyli wyeliminowanie braku miesiączki po odstawieniu leku. Ponadto całkowity czas trwania miesiączki wywołanej przez RU 486 był nieco dłuższy. Przy stosowaniu doustnej terapii antykoncepcyjnej RU 486 częstość występowania krwawienia przełomu znacząco rosła w 5., a szczególnie w 6. okresie 30-dniowym. Podobnie u leczonych samic, otrzymujących pojedyncze dawki antagonisty progesteronu co 30, 60 lub 90 dni, zgodnie z tym, co powiedziano powyżej, częstość występowania krwawienia przełomu była najniższa (mniej o 57%) w stosunku do częstości stwierdzanej przy stosowaniu tradycyjnego schematu 21 + 7-dniowego lub ciągłego podawania preparatu, jednakże bez zastosowania antyprogestynu.
Wiadomo, że częstość występowania krwawienia przełomu u kobiet rozpoczynających stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych jest wyższa w ciągu pierwszych kilku cykli stosowania pigułki, niż później. Uważa się, że to często opisywane zjawisko jest biologicznym skutkiem hormonalnego przystosowania do podawania leku, jak również niedokładnego stosowania się pacjentek, nie mających doświadczenia z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, do zaleceń lekarza. Wyniki wyżej opisanych doświadczeń na małpach częściowo tę opinię potwierdzają; a mianowicie, w trakcie pierwszych 3-4 miesięcy leczenia niskodawkowymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, podawanymi według konwencjonalnego schematu 21 + 7-dniowego, stwierdzano stopniowy spadek częstości występowania krwawienia przełomu. Bezwzględna częstość stwierdzanego krwawienia przełomu była wprawdzie niższa od często opisywanej częstości jego występowania u kobiet, jednakże może to być wynikiem tego, że w doświadczeniach na małpach środek stosowany był dokładnie według zaleceń; przyczyną tego zjawiska mogą być również inne różnice, zależne od dawki, schematu podawania, lub gatunku. Ponadto ustabilizowanie tych małp w tym cyklicznym schemacie leczenia przez okres 3 cykli w części I, przed podzieleniem ich na pięć grup (część II), pozwoliło nam dokładniej wniknąć we wpływ RU 486 na nieprawidłowości krwawienia, związane z zastosowaniem niskodawkowych doustnych środków antykoncepcyjnych. Zastosowanie RU 486 nie tylko niezmiernie powodowało znaczące ograniczenie krwawienia przełomu, ale również we wszystkich przypadkach w sposób pewny wywoływało krwawienie w ciągu 72 godzin, przy podawaniu w odstępach 30-, 60lub 90-dniowych. Przy braku takiego okresowego podawania RU 486, częstość braku miesiączki w czasie, kiedy krwawienie było spodziewane, była zwiększona, zarówno w przypadku konwencjonalnego, 21 + 7-dniowego schematu podawania, jak i samego ciągłego 180-dniowego leczenia (grupa 5). Te ostatnie dane sugerują, że przy stosowaniu schematu ciągłego podawania doustnych środków antykoncepcyjnych niezbędne jest co pewien czas oddzielenie śluzówki macicy w celu uniknięcia skumulowanych nieregularności krwawienia.
Następujące dane wskazują na istnienie kilku możliwych wyjaśnień poprawy regulacji krwawienia przy ciągłym podawaniu skrajnie niskodawkowych doustnych środków antykoncepcyjnych z jednoczesnym okresowym podawaniem RU 486. Na przykład poziom estradiolu w surowicy prawie się nie zmieniał, wahając się około 25 pg/ml, i nie występowały nagłe zwyżki stężenia estradiolu, charakterystyczne dla okresu bez pigułki, w czasie przejściowej ucieczki pęcherzykowej przy zastosowaniu tradycyjnego 21 + 7-dniowego schematu podawania. Ru 486 może działać na trzy sposoby: (1) dzięki swym własnościom antymutagennym działać może na śluzówkę macicy, ograniczając jej szybki rozrost: (2) neutralizując nadmierną przewagę progestynu nad estragenem (stosunek octanu noretyndronu do etynyloestradiolu wynosi tutaj 50: 1); i (3) przez nagromadzenie tkanki śluzówki macicy w wyniku wydłużenia cyklu ciągłego podawania doustnych środków antykoncepcyjnych, co daje ostatecznie większą częstość występowania krwawienia przełomu, kompensować można okresowym powodowaniem oddzielania się tej tkanki.
Całość wyników wyżej opisanych badań wskazuje na możliwość przeprowadzenia (1) dalszego ograniczenia dziennego dawkowania estrogenowo-progestynowych doustnych
174 785 środków antykoncepcyjnych; (2) wprowadzenia schematu ciągłego podawania skrajnie niskodawkowych doustnych środków antykoncepcyjnych, w którym okres codziennego przyjmowania pigułki wydłużony jest do 30, 60 lub 90 dni bez przerwy, i (3) wprowadzenia pojedynczych dawek antyprogestynu, podawanych okresowo i w kombinacji ze schematem ciągłego podawania doustnych środków antykoncepcyjnych w celu ograniczenia częstości występowania międzymiesiączkowego krwawienia przełomu i zapewnienia uniknięcia braku miesiączki po odstawieniu środka; wiadomo, że oba te zjawiska towarzyszą przyjmowaniu współczesnych doustnych środków antykoncepcyjnych o obniżonych dawkach.
Niniejszy wynalazek pozwala zatem bezpieczniej stosować doustne środki antykoncepcyjne, uzyskiwać większe zadowolenie stosujących je kobiet i dokładniejsze ich stosowanie się do zaleceń lekarza, bez zmniejszania skuteczności antykoncepcyjnej. Ponadto, ponieważ skuteczność antykoncepcji u kobiet nie zmniejsza się, a nawet może zwiększać się przy zastosowaniu schematu ciągłego podawania estrogenu/progestynu, który nie wymaga od pacjentki pamiętania o dniach rozpoczęcia/zakończenia przyjmowania środka, jak to ma miejsce przy stosowaniu opakowania pigułek cyklu 21-dniowego, a ponadto okresowe podawanie -antyprogestynu powoduje znacznie rzadziej u pacjentek nieprawidłowości menstruacji, skrajnie niskodawkowe estrogenowo-progestynowe doustne środki antykoncepcyjne stają się coraz bardziej poszukiwane przez seksualnie aktywne kobiety od okresu pokwitania aż po menopauzę.
Ponadto, mimo że niektóre kobiety życzą sobie przez cykliczne stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych uzyskać regularne miesiączki z odstawienia środka, co 4 tygodnie (13 razy na rok), inne pacjentki preferują rzadsze występowanie miesiączki, przyjmując, że istnieją bezpieczne i skuteczne produkty, służące rzadszemu wywoływaniu miesiączki, np. tylko 4 razy w roku. Niniejszy wynalazek, wykorzystując kombinację ciągłego podawania niskodawkowej pigułki estrogenowo-progestynowej z podawaniem antyprogestynu w wydłużonych odstępach czasu, gdy miesiączka jest pożądana lub medycznie wskazane, zapewnia taki produkt.
Występowanie u niektórych kobiet w okresie pomenopauzalnym krwawień z odstawienia przy stosowaniu estrogenowo-progestynowej terapii sekwencyjnej lub kombinowanej jest główną przyczyną niepełnego stosowania się pacjentek do zaleceń lekarza. Schemat podawania środka według wynalazku pozwala przezwyciężyć uprzedzenia pacjentek co do częstego cyklicznego krwawienia z pochwy, i to nie kosztem bezpieczeństwa czy skuteczności środka, poprzez stosowanie ciągłej estrogenowej terapii substytucyjnej w kombinacji z progestynem i okresowym podawaniem antyprogestynu w celu spowodowania wydalenia nagromadzonej tkanki śluzówki macicy tylko kilka razy do roku; rzadsze występowanie miesiączki skłania pacjentki po menopauzie do dalszego stosowania hormonalnej terapii substytucy'nej, która wykazuje korzystny odległy wpływ na stan układu sercowo-naczyniowego i kostnego.
W przypadku hormonalnej terapii substytucyjnej występują znacząco rzadsze krwawienia przełomu (główna przyczyna skarg pacjentek) poprzez okresowe podawanie antyprogestynu, a to dlatego, że jego aktywność antymitotyczna uzupełniać może hamujący wpływ samego progestynu na wzrost śluzówki macicy i jego korzystne działanie na łożysko naczyniowe śluzówki macicy. Po podaniu antyprogestynu krwawienie z odstawienia niekoniecznie musi wystąpić, ponieważ brak jest progestynowej transformacji śluzówki macicy.
Przykład II: okresowe podawanie antyprogestynu w czasie estrogenowej i estrogenowo-progestynowej terapii substytucyjnej
Naczelne
Dwudziestu małpom Cynomolous (Macaca fascicularis), którym uprzednio wycięto jajniki, wszczepiono na 281 dni podskórnie kapsułkę zawierającą tylko estradiol. Uwalnianie estradiolu z tej kapsułki dało w wyniku stężenie estradiolu w surowicy wynoszące około 75 pg/ml. W 191 dniu wszczepiono podskórnie kapsułkę progesteronową, którą pozostawiono na miejscu aż do dnia 281. Uwalnianie progesteronu z tej kapsułki dało w wyniku stężenie progesteronu w surowicy wynoszące około 4 ng/ml. Badania przeprowadzono
174 785 w opisanym w przykładzie 1 ośrodku badań nad zwierzętami Szkoły Medycznej Wirginii Wschodniej.
Plan badania
Celem tego badania była ocena krwawienia przełomu przed i po leczeniu onapristonem małp (którym uprzednio wycięto jajniki), którym podawano estrogenową i estrogenowo-progesteronową terapię substytucyjną. Dwadzieścia małp podzielono na następujące cztery grupy: grupa 1 otrzymywała rozczynnik onapristonu (roztwór soli kuchennej) w dniach 30,60,90,120,150,180,210, 240, 270. Grupa 2 otrzymywała 3 mg/kg domięśniowo onapristonu w dniach 30,60,90,120,150,180,2210,240,270. Grupie 3 podawano 10 mg/kg domięśniowo onapristonu w tych samych dniach. Grupie 4 podawano 30 mg/kg domięśniowo onapristonu w tych samych dniach. W dniach od 1 do 281 pobierano codziennie wymazy z pochwy. Głównym parametrem ocenianym w tym badaniu była częstość występowania krwawienia z pochwy.
Wstępne wyniki badan
W miarę czasu trwania terapii estradiolowej częstość występowania krwawienia przełomu w grupie leczonej rozczynnikiem (grupa 1) rosła. Leczenie onapristonem w grupach 2-4 nie wywoływało krwawienie, lecz powodowało zmniejszenie częstości występowania krwawienia przełomu. Po rozpoczęciu kombinowanego podawania estradiolu i progestynu, onapriston wywoływał krwawienie z pochwy.
Przykład zestawu
Wytwarza się zestaw, zawierający 28 dawek konwencjonalnych tabletek, przystosowanych do przyjmowania doustnego, z których każda zawiera 12 μ g estrogenu etynyloestradiolu i 0,6 mg progestynu octanu noretyndronu.
(a) w jednym z przykładów wykonania tabletki układa się koliście lub owalnie (na kształt toru wyścigowego), oznaczając je odpowiednio nazwami dni tygodnia, aby ułatwić pacjentce kontrolę codziennego ich przyjmowania według ustalonego schematu.
Przykładem takiego produktu jest Levien 28 Laboratoriów Berlex. Tabletka umieszczona w takim miejscu, aby przyjęcie jej nastąpiło w dniu 21 lub późniejszym, zawiera, oprócz etynyloestradiolu i octanu noretyndronu, 500 mg antyprogestynu RU 486 (Mifepristone, Roussel Uclaf).
(b) według innego przykładu wykonania 20 lub więcej, np. 20, 23, 24, 30, 60, 90 lub 120 tabletek zawierających tylko estrogen i progestyn lub tylko estrogen, pakuje się luzem do pojemnika, np. butelki o płaskich ściankach lub do płaskiego metalowego pudełka ze sprężynującym wieczkiem, takiego, jak używanego zwykle do opakowania tabletek aspiryny, lub innego podobnego pojemnika. Oddzielnie, np. w dostępnej wnęce zakrętki butelki, lub w listku foliowym, przymocowanym do jednej ze ścianek butelki lub metalowego pudełka, umieszczona jest tabletka zawierająca sam progestyn lub antyprogestyn z domieszką estrogenu i progestynu. Na opakowaniu tej tabletki jest miejsce, na którym lekarz (lub pacjentka) zapisać może dzień i miesiąc, w którym należy, w celu wywiania miesiączki, przyjąć tę tabletkę zamiast (gdy tabletka zawiera zarówno antyprogestyn, jak i estrogen i progestyn), lub oprócz innych tabletek (gdy tabletka zawiera wyłącznie antyprogestyn). Zestaw zawiera tabletki w liczbie odpowiedniej do zapewnienia ciągłej terapii estrogenowo-progestynowej w czasie jednego 28-, 30-, 60-, 90- lub 120-dniowego cyklu miesięcznego.
(c) w innej odmianie wykonania wyżej opisanych zestawów, odpowiadającym poza tym pierwszemu przykładowi wykonania (s), zmniejsza się ilość estrogenu i progestynu, np. w pierwszych 7 tabletkach ilości ich wynoszą, odpowiednio, 35 μg i 1,5 mg na tabletkę; w następnych 7 tabletkach ilości ich wynoszą, odpowiednio, 30 μ g i 0,8 mg na tabletkę; w następnych 7 tabletkach ilości ich wynoszą, odpowiednio, 20 μ g i 0,6 mg na tabletkę; i w ostatnich 7 tabletkach, odpowiednio, 5 μg i 0,4 mg na tabletkę.
(d) w odmianach wykonania każdego z wyżej opisanych zestawów tabletki zawierają, zamiast octanu noretyndronu, 25 μ g gestodenu.
(e) w innych odmianach wykonania każdego z wyżej opisanych zestawów estrogen zastępuje się 20 μ g mestranolu.
174 785 (f) w innych odmianach ntykonania każdego z wyżej opisanych zestawów antyprogestyn zastępuje się 500 μ g onapristonu.
Równie skuteczne jest wykonanie powyższych przykładów z zastąpieniem ogólnie lub szczegółowo opisanych substratów i/lub warunków działania tego wynalazku substratami i warunkami opisanymi w przykładach poprzednich.
Specjalista łatwo może, opierając się na powyższym opisie, zrozumieć zasadnicze cechy charakterystyczne wynalazku i, bez odchodzenia od jego istoty i zakresu, dokonać licznych jego zmian i modyfikacji w celu dostosowania go do różnych warunków i celów wykorzystania. Wynalazek zilustrowany jest następującym przykładem.
Przykład
Zmieszano 12μ g ótenyloestradialu, 0,6 mg octanu noretendronu, 500 mg mifepristanu i 5 g skrobii kukurydzianej jako czynnika wiążącego i tabletkę w konwencjonalny sposób.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat farmaceutyczny w formie stałej do antykoncepcji oraz regulacji miesiączki przeznaczony do podawania doustnego, znamienny tym, że zawiera estrogen i progestyn w ilościach równoważnych pod względem działania antykoncepcyjnego, odpowiednio 5-35 μ g etynyloestradiolu i 0,5-1,5 mg octanu noretyndronu, oraz antyprogestyn w ilości skutecznie wywołującej miesiączkę u kobiety przyjmującej codziennie przez co najmniej 20 dni estrogen i progestyn w odpowiednich ilościach.
- 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 5-35 μg etynyloestradiolu, 0,5-1,5 mg octanu noretyndronu i 50-500 mg mifepristonu.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest preparat do antykoncepcji doustnej u posiadających gonady ssaków płci żeńskiej oraz regulacji miesiączki i/lub ograniczania nieplanowanych krwawień u osobników płci żeńskiej, w okresie przed-, około- i pomenopauzailnym, za pomocą kombinacji estrogenu i progestynu z antyprogestynem.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84305892A | 1992-03-02 | 1992-03-02 | |
| PCT/US1993/001931 WO1993017686A1 (en) | 1992-03-02 | 1993-03-02 | Estrogen/progestin/antiprogestin method and kit for oral contraception and regulating menses |
| CN93102182A CN1090481C (zh) | 1992-03-02 | 1993-03-02 | 雌激素/孕激素/抗孕激素的应用,其组合物和药盒 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL174785B1 true PL174785B1 (pl) | 1998-09-30 |
Family
ID=25743002
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93316357A PL172790B1 (pl) | 1992-03-02 | 1993-03-02 | Zestaw do hormonalnej terapii substytucyjnej osobnika plci zenskiej lub do antykoncepcji osobnika plci zenskiej PL PL PL PL |
| PL93304807A PL174785B1 (pl) | 1992-03-02 | 1993-03-02 | Preparat farmaceutyczny w formie stałej do antykoncepcji oraz regulacji miesiączki |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93316357A PL172790B1 (pl) | 1992-03-02 | 1993-03-02 | Zestaw do hormonalnej terapii substytucyjnej osobnika plci zenskiej lub do antykoncepcji osobnika plci zenskiej PL PL PL PL |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7538099B1 (pl) |
| EP (1) | EP0630246B1 (pl) |
| JP (1) | JP4152431B2 (pl) |
| CN (1) | CN1090481C (pl) |
| AU (1) | AU678150B2 (pl) |
| BR (1) | BR9306005A (pl) |
| CZ (1) | CZ291988B6 (pl) |
| FI (1) | FI110307B (pl) |
| IL (1) | IL104915A (pl) |
| MX (1) | MX9301121A (pl) |
| NO (1) | NO311327B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ268304A (pl) |
| PL (2) | PL172790B1 (pl) |
| SK (1) | SK285963B6 (pl) |
| WO (1) | WO1993017686A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA931492B (pl) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9301121A (es) | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| US5468736A (en) * | 1993-02-25 | 1995-11-21 | The Medical College Of Hampton Road | Hormone replacement therapy |
| DE4335876A1 (de) * | 1993-10-17 | 1995-04-20 | Schering Ag | Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen |
| US5521166A (en) * | 1994-12-19 | 1996-05-28 | Ortho Pharmaceitical Corporation | Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen |
| DE19531936A1 (de) * | 1995-08-17 | 1997-02-20 | Schering Ag | Kombinationspräparat zur Kontrazeption, Kits diese enthaltend und eine Methode diese verwendend |
| US5898032A (en) | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| CN1281363A (zh) | 1997-11-14 | 2001-01-24 | 阿克佐诺贝尔公司 | 孕激素-抗孕激素体系 |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| JP2002543136A (ja) * | 1999-04-29 | 2002-12-17 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | 併用療法における抗プロゲスタゲンの使用 |
| RU2145848C1 (ru) * | 1999-07-19 | 2000-02-27 | Авакян Гагик Норайрович | Средство для лечения вторичной аменореи центрального генеза |
| IL148417A0 (en) | 1999-08-31 | 2002-09-12 | Jenapharm Gmbh | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) |
| EP2305230B1 (en) | 2001-12-05 | 2015-11-04 | Teva Women's Health, Inc. | Oral contraceptives to prevent pregnancy |
| CA2524474A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens |
| JP2007534622A (ja) * | 2003-07-16 | 2007-11-29 | デュラメド ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | 連続的エストロゲン投与での避妊薬療法を利用するホルモン処置の方法 |
| US20070111975A1 (en) | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
| TW200727920A (en) * | 2005-06-21 | 2007-08-01 | Organon Nv | New regimens for oral monophasic contraceptives |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US8633178B2 (en) | 2011-11-23 | 2014-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9603856B2 (en) | 2013-11-03 | 2017-03-28 | Flamina Holding Ag | Pharmaceutical composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells |
| CA2947767A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| RU2016141135A (ru) | 2014-07-29 | 2018-08-28 | Терапьютиксмд, Инк. | Трансдермальный крем |
| MX391191B (es) | 2014-11-17 | 2025-03-21 | Context Biopharma Inc | Composiciones de liberación extendida de onapristona y métodos. |
| EP3297634A1 (en) * | 2015-05-18 | 2018-03-28 | Agile Therapeutics, Inc. | Contraceptive compositions and methods for improved efficacy and modulation of side effects |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10308676B2 (en) | 2015-09-25 | 2019-06-04 | Context Biopharma Inc. | Methods of making onapristone intermediates |
| WO2017106214A1 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Arno Therapeutics, Inc. | Amorphous onapristone compositions and methods of making the same |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| WO2018102369A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-06-07 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
| JP2023084729A (ja) * | 2021-12-08 | 2023-06-20 | 株式会社Ihc | 月経誘発キット |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3890356A (en) | 1973-03-26 | 1975-06-17 | Richardson Merrell Inc | 7-Alkyl-{66 {hu 3,5{b -steroids |
| US3928398A (en) | 1973-11-01 | 1975-12-23 | Richardson Merrell Inc | Derivatives of 7{60 -methylestr-4-en-3{60 ,17{62 -diol |
| US4018919A (en) * | 1975-07-16 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | Sequential contraceptive method using two types of progestational agents |
| US4416822A (en) | 1982-07-09 | 1983-11-22 | The Upjohn Company | 17β-Difluoromethyl steroids |
| IL68222A (en) | 1983-03-24 | 1987-02-27 | Yeda Res & Dev | Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity |
| US4780461A (en) | 1983-06-15 | 1988-10-25 | Schering Aktiengesellschaft | 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same |
| ES8502612A1 (es) * | 1983-06-15 | 1985-02-01 | Schering Ag | Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos |
| AU572589B2 (en) | 1983-12-14 | 1988-05-12 | Upjohn Company, The | 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids |
| IE61236B1 (en) * | 1986-07-15 | 1994-10-19 | American Home Prod | Combination dosage form for pre-menopausal women |
| DE3702383A1 (de) | 1987-01-23 | 1988-08-04 | Schering Ag | 11ss-alkinylestrene und -estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US5116818A (en) | 1987-03-10 | 1992-05-26 | Medical College Of Hampton Roads | Method and kit for contraception with GnRH-antagonist |
| US5108995A (en) | 1987-09-24 | 1992-04-28 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| MX9301121A (es) | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
| US5622943A (en) | 1992-05-06 | 1997-04-22 | The Medical College Of Hampton Roads | Minimizing progestin associated breakthrough bleeding |
| WO1993021926A1 (en) | 1992-05-06 | 1993-11-11 | Medical College Of Hampton Roads | Minimizing progestin associated breakthrough bleeding |
| US5516769A (en) | 1993-02-19 | 1996-05-14 | The Medical College Of Hampton Roads | Method of inhibiting fertilization |
| US5468736A (en) | 1993-02-25 | 1995-11-21 | The Medical College Of Hampton Road | Hormone replacement therapy |
| DE4344463A1 (de) | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Schering Ag | Kombinationsprodukt zur Kontrazeption |
-
1993
- 1993-03-01 MX MX9301121A patent/MX9301121A/es active IP Right Grant
- 1993-03-02 ZA ZA931492A patent/ZA931492B/xx unknown
- 1993-03-02 CN CN93102182A patent/CN1090481C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-02 BR BR9306005A patent/BR9306005A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-02 NZ NZ268304A patent/NZ268304A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-02 SK SK1046-94A patent/SK285963B6/sk unknown
- 1993-03-02 AU AU37879/93A patent/AU678150B2/en not_active Ceased
- 1993-03-02 PL PL93316357A patent/PL172790B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-02 IL IL10491593A patent/IL104915A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-02 PL PL93304807A patent/PL174785B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-02 JP JP51586993A patent/JP4152431B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-02 WO PCT/US1993/001931 patent/WO1993017686A1/en not_active Ceased
- 1993-03-02 EP EP93907185A patent/EP0630246B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-01 FI FI944022A patent/FI110307B/fi active
- 1994-09-01 NO NO19943234A patent/NO311327B1/no unknown
- 1994-09-01 CZ CZ19942111A patent/CZ291988B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 US US08/462,703 patent/US7538099B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU678150B2 (en) | 1997-05-22 |
| AU3787993A (en) | 1993-10-05 |
| FI110307B (fi) | 2002-12-31 |
| EP0630246A1 (en) | 1994-12-28 |
| CN1079386A (zh) | 1993-12-15 |
| CN1090481C (zh) | 2002-09-11 |
| BR9306005A (pt) | 1998-06-23 |
| IL104915A (en) | 1998-07-15 |
| WO1993017686A1 (en) | 1993-09-16 |
| NO311327B1 (no) | 2001-11-19 |
| FI944022L (fi) | 1994-09-01 |
| IL104915A0 (en) | 1993-07-08 |
| US7538099B1 (en) | 2009-05-26 |
| EP0630246A4 (en) | 2002-07-17 |
| FI944022A0 (fi) | 1994-09-01 |
| NZ268304A (en) | 1997-02-24 |
| JP4152431B2 (ja) | 2008-09-17 |
| MX9301121A (es) | 1993-09-01 |
| SK285963B6 (sk) | 2007-12-06 |
| NO943234L (no) | 1994-11-01 |
| CZ291988B6 (cs) | 2003-07-16 |
| PL172790B1 (pl) | 1997-11-28 |
| EP0630246B1 (en) | 2008-07-16 |
| JPH07509218A (ja) | 1995-10-12 |
| ZA931492B (en) | 1993-12-23 |
| CZ211194A3 (en) | 1995-12-13 |
| SK104694A3 (en) | 1996-01-10 |
| NO943234D0 (no) | 1994-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL174785B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny w formie stałej do antykoncepcji oraz regulacji miesiączki | |
| US5382573A (en) | Hormone preparation and method | |
| US5898032A (en) | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy | |
| US5108995A (en) | Hormone preparation and method | |
| EP0559240B1 (en) | Contraceptive packages containing oestrogen and progestin | |
| US5256421A (en) | Hormone preparation and method | |
| US7704983B1 (en) | Antiprogestin method for reducing side effects associated with low dosage HRT and oral contraception | |
| PL187818B1 (pl) | Jednofazowy zestaw doustny do antykoncepcji | |
| EP0253607A1 (en) | Combination dosage form for premenopausal women | |
| ZA200404249B (en) | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology | |
| CA2392841A1 (en) | Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea | |
| KR100271750B1 (ko) | 경구 피임 및 월경 조절을 위한 에스트로겐/프로게스틴/안티프로게스틴 방법 및 키트 | |
| CA1332227C (en) | Oral contraceptive formulation | |
| CA2134961C (en) | Estrogen/progestin/antiprogestin method and kit for oral contraception and regulating menses | |
| HK1076716B (en) | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology | |
| IE84449B1 (en) | Contraceptive packages containing oestrogen and progestin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080302 |