CZ292007B6 - Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem - Google Patents
Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292007B6 CZ292007B6 CZ19952402A CZ240295A CZ292007B6 CZ 292007 B6 CZ292007 B6 CZ 292007B6 CZ 19952402 A CZ19952402 A CZ 19952402A CZ 240295 A CZ240295 A CZ 240295A CZ 292007 B6 CZ292007 B6 CZ 292007B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piperidinoethoxy
- benzoyl
- benzo
- hydroxy
- hydroxyphenyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 title description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 title 1
- KQDJZZWCYTXUDE-UHFFFAOYSA-N hydron;thiophene;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1 KQDJZZWCYTXUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 11
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002370 organoaluminium group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 26
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 25
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 Aluminium alkoxides Chemical class 0.000 description 17
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 11
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OCCN1CCCCC1 WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1CCCCC1 CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- APMJBTGDXWLDED-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCl.C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 APMJBTGDXWLDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2S1 HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OFHAGSNEHHNRSV-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2SC=CC2=C1 OFHAGSNEHHNRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MPPNHHUKVJDWQV-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OC)C=C2S1 MPPNHHUKVJDWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDLMCCHHYJVARA-UHFFFAOYSA-N Cl.O=C(c1csc2ccccc12)c1ccc(OCCN2CCCCC2)cc1 Chemical compound Cl.O=C(c1csc2ccccc12)c1ccc(OCCN2CCCCC2)cc1 CDLMCCHHYJVARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KOFDGHCTXVZHIH-UHFFFAOYSA-N [2-(4-hydroxyphenyl)-6-methoxy-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C=1SC2=CC(OC)=CC=C2C=1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 KOFDGHCTXVZHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIHVYAFZJAHFD-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-5-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC(C(=O)C=3C=CC(OCCN4CCCCC4)=CC=3)=C(O)C=C2S1 JBIHVYAFZJAHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIQUILNLPRCFRB-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-7-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C(C(=O)C=3C=CC(OCCN4CCCCC4)=CC=3)=C2S1 ZIQUILNLPRCFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDULJACWWWFGZ-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 RPDULJACWWWFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRYQTKAUSVEDP-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OC)C=C2S1 MSRYQTKAUSVEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1CCCCC1 GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M octane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCS([O-])(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Je uveden nesolvatovan², krystalick² 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid maj c specifick² rentgenov² difrak n obrazec p°i oz °en m d , kter² v²hodn obsahuje m n ne 5 % chlorbenzenu, nebo m n ne 5 % sol hlin ku nebo organohlinit²ch ne istot, nebo m n ne 3 % merkaptanu nebo sulfitov²ch ne istot, vzta eno v dy na hmotnost produktu. Je tak pops n farmaceutick² prost°edek, kter² obsahuje takovou slou eninu a alespo jeden farmaceuticky vhodn² nosi , °edidlo nebo excipient.\
Description
Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové, nesolvatované, krystalické formy 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu a farmaceutického prostředku, který tuto sloučeninu obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Patent US 4 418 068 popisuje 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid, známý jako raloxifen-hydrochlorid, který se jeví jako zvláště slibný farmaceuticky prostředek. Na neštěstí bylo prokázáno, že se tato sloučenina mimořádně obtížně čistí. Obzvláště velký problém vzniká v důsledku znečištění rozpouštědlem. Například způsob popsaný v časopise Joumal of Medicinal Chemistry, 27(8). 1057 až 1066 (1984), pro syntézu raloxifenu trpí závažným omezením vtom, že jím lze získat solvatovanou sloučeninu znečištěnou chlorbenzenem, který je známým karcinogenem. Dále jiné způsoby, popsané v literatuře, využívají klasické Friedel-Craftsovy acylace katalyzované chloridem hlinitým. Produkt těchto procesů obsahuje jakožto nečistotu hliník a různé thioesterové vedlejší produkty, které se obtížně odstraňují. Takové produkty, známé z procesů popsaných v literatuře, mají nepříjemný zápach po zbytkovém thiolu nebo sulfidu.
V souladu s tímto vynálezem původci nyní zjistili, že se může připravit nová nesolvatovaná krystalická forma raloxifenu, která je prostá například chlorbenzenu a hliníkových nečistot, za použití až dosud neznámého způsobu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4— (2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid mající rentgenový difrakčni obrazec při ozáření mědí uvedený v tabulce I.
Tabulka I
| vzdálenost d-čar nm | I/Io (X100) |
| 1,33864 | 71,31 |
| 0,93598 | 33,16 |
| 0,84625 | 2,08 |
| 0,73888 | 7,57 |
| 0,69907 | 5,80 |
| 0,66346 | 51,04 |
| 0,61717 | 29,57 |
| 0,59975 | 5,67 |
| 0,59135 | 9,87 |
| 0,56467 | 38,47 |
| 0,54773 | 10,54 |
| 0,52994 | 4,74 |
| 0,48680 | 4,03 |
-1 CZ 292007 B6
Tabulka I - pokračování
| vzdálenost d-čar nm | I/Io (xlOO) |
| 0,47910 | 5,98 |
| 0,46614 | 57,50 |
| 0,45052 | 5,75 |
| 0,43701 | 9,03 |
| 0,42516 | 69,99 |
| 0,42059 | 57,64 |
| 0,41740 | 65,07 |
| 0,40819 | 12,44 |
| 0,39673 | 22,53 |
| 0,39318 | 100,00 |
| 0,38775 | 9,07 |
| 0,37096 | 33,38 |
| 0,36561 | 21,65 |
| 0,35576 | 3,36 |
| 0,35037 | 7,97 |
| 0,34522 | 18,02 |
| 0,34138 | 4,65 |
| 0,32738 | 10,23 |
| 0,31857 | 8,90 |
| 0,31333 | 6,24 |
| 0,30831 | 9,43 |
| 0,30025 | 12,13 |
| 0,29437 | 4,96 |
| 0,28642 | 7,70 |
| 0,27904 | 11,95 |
| 0,27246 | 3,05 |
| 0,26652 | 3,32 |
| 0,25882 | 7,30. |
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid obsahuje hmotnostně alespoň 95 % 6hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu.
Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)10 3-[4-(2-piperidmoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid obsahuje méně než 5 % chlorbenzenu, vztaženo na hmotnost produktu, nebo méně než 5 % solí hliníku nebo organohlinitých nečistot, vztaženo na hmotnost uvedeného produktu, nebo méně než 3 % merkaptanu nebo sulfítových nečistot, vztaženo na hmotnost uvedeného produktu.
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu uvedenou krystalickou formu sloučeniny a alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient.
Dále se uvádějí podrobnější údaje o tomto vynálezu.
S výhodou v nové nesolvátované krystalické formě raloxifen-hydrochloridu je množství 6hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu v krystalickém materiálu alespoň 95 %, s výhodou alespoň 98 % a nejvýhodněji alespoň 99 %, kde procenta jsou vždy uvedena hmotnostně. Obzvláště výhodná forma je v podstatě prostá
-2CZ 292007 B6 chlorbenzenu. Kromě toho je tato výhodná forma také v podstatě prostá hlinitých solí nebo organohlinitých nečistot. Tato výhodná forma je rovněž v podstatě prosta zápachu.
Výrazem „v podstatě prostý chlorbenzenu“ se zde vždy míní, že nesolvatovaný, krystalický 6hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid je sloučeninou obsahující méně než 5 % hmotnostních chlorbenzenu, vztaženo na produkt. S výhodou je množství chlorbenzenu menší než 2 % hmotnostní a ještě výhodněji je menší než 1 % hmotnostní. Nej výhodněji je množství chlorbenzenu v nesolvatovaném, krystalickém produktu menší než 0,6 % hmotnostního.
Výraz „v podstatě prostý hlinitých solí nebo organohlinitých nečistot“, jak se zde používá v souvislosti s nesolvatovaným, krystalickým 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridem, představuje kiystalickou sloučeninou obsahující méně než 5 % hmotnostních hlinitých solí nebo organohlinitých nečistot, vztaženo na produkt. Jakožto hlinité soli se toliko příkladně, nikoliv jako nějaké omezení, uvádějí hydroxid hlinitý, oxidy hlinité a jejich hydratované formy. Jakožto organohlinité nečistoty se toliko příkladně, nikoliv jako nějaké omezení, uvádějí alkoxidy hlinité a komplexy sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I a obecného vzorce IV s trojmocným hliníkem a thioalumináty. S výhodou je množství hlinitých solí nebo organohlinitých nečistot menší než 2 % hmotnostní a především menší než 1 % hmotnostní.
Výraz „v podstatě prostý zápachu“, jak se zde používá v souvislosti s nesolvatovaným, krystalickým 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridem, představuje sloučeninou obsahující méně než 3 % hmotnostní merkaptonových nebo sulfidových (dále též simíkových) nečistot. S výhodou je množství merkaptanových nebo sulfidových nečistot menší než 2 % hmotnostní a především menší než 1 % hmotnostní. Jakožto merkaptanové nebo sulfidové nečistoty se toliko příkladně, nikoliv jako nějaké omezení, uvádějí alkylthioly s 1 až 6 atomy uhlíku a methylalkylsulfidy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Tento nesolvatovaný, krystalický produkt podle vynálezu je mnohem čistší než produkt připravovaný způsoby popsanými v literatuře. Produkt podle vynálezu je prost hliníkových nečistot, stejně jako chlorovaných alifatických uhlovodíkových rozpouštědel a aromatických rozpouštědel. Nesolvatovaná, krystalická forma je obzvláště výhodná pro výrobu farmaceutických prostředků.
Příprava této nové krystalické formy raloxifen-hydrochloridu vyžadovala nalezení nového způsobu, zahrnujícího kroky, spočívající v tom, že se
a) acyluje benzothiofen obecného vzorce Π
(II), kde znamená
R4 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R5 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acylačním činidlem obecného vzorce ΙΠ
-3CZ 292007 B6
(III), kde znamená
R6 atom chloru nebo bromu nebo hydroxylovou skupinu,
HX HC1 nebo HBr a
R2 a R3 spolu s přilehlým atomem dusíku piperidinovou skupinu, v přítomnosti BX'3) kde znamená X' atom chloru nebo bromu,
b) dealkyluje se fenolická skupina acylačního produktu ze stupně (a) reakcí s přídavným BX'3, kde znamená X' atom chloru nebo bromu,
c) izoluje se krystalický solvát sloučeniny obecného vzorce I
HX kde znamená
R1 hydroxylovou skupinu a
HX, R2 a R3 mají shora uvedený význam,
d) získaný krystalický solvát se nechává reagovat v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody s přibližně jedním ekvivalentem zásady,
e) popřípadě se extrahuje roztok ze stupně (d) alifatickým uhlovodíkovým rozpouštědlem,
f) přidá se přibližně jeden ekvivalent kyseliny chlorovodíkové do methanolického roztoku ze stupně (d) nebo (e) a
g) izoluje se nesolvatovaná krystalická sloučenina.
Pro shora popsaný způsob jsou výhodné tyto podmínky: R4 znamená methoxyskupinu, R5 znamená methylovou skupinu, R6 atom chloru, HX je HC1, BX'3 je chlorid boritý, alifatickým uhlovodíkovým rozpouštědlem je hexan nebo heptan a zásadou je hydroxid sodný.
Výrazem „molámí ekvivalent“ se zde vždy míní počet mol trihalogenidu boru ve vztahu k počtu mol výchozí benzothiofenové sloučeniny. Například 3 milimol chloridu boritého se nechává reagovat s jedním milimol benzothiofenové sloučeniny, to znamená tři molámí ekvivalenty chloridu boritého.
-4CZ 292007 B6
Výrazem „solvát“ se zde vždy míní agregát, který obsahuje jednu nebo několik molekul rozpuštěné látky, například sloučeniny obecného vzorce I s molekulou rozpouštědla. Reprezentativní solváty se vytvářejí s chlorbenzenem a s 1,2-dichlorethanem.
Nový způsob přípravy nové krystalické formy podle vynálezu používá bromidu boritého nebo chloridu boritého jakožto acylačního katalyzátoru místo chloridu hlinitého, popisovaného v literatuře v souvislosti se způsobem přípravy raloxifenu. S chloridem hlinitým se obtížně manipuluje, zvláště v provozním měřítku. Pro acylaci a dealkylaci je také zapotřebí velkého množství chloridu hlinitého. Chlorid hlinitý produkuje velké množství hlinitých vedlejších produktů, které se zavlékají v průběhu srážení do produktu a následně se z farmaceuticky účinných 2-aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-ammoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenů obtížně odstraňují. Reakcí, katalyzovanou chloridem hlinitým se obecně získá heterogenní směs. Shora popsaný způsob poskytuje směs homogenní, přičemž vedlejší borité produkty jsou rozpustné v používaných rozpouštědlech. Kromě toho dealkylační reakce, katalyzovaná chloridem hlinitým, vyžaduje přidání merkaptanu nebo simíku pro štěpení alkylaryletheru produkující dialkylsulfídy, které vykazují silný zápach. Tyto merkaptany a simíky jsou odstranitelné překrystalováním, přičemž však vznikají páchnoucí nečistoty. Nový způsob přípravy eliminuje použití hliníku a použití páchnoucích merkaptanů a simíků. Při způsobech podle známého stavu techniky se produkuje vysoké množství příbuzných látek, přičemž v konečném produktu zůstává zbytkové množství hlinitých solí. Jakožto takové reprezentativní příbuzné látky se uvádějí:
6-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, 2-(4-hydroxyfenyl)-6-methoxy-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen 6-hydroxy-3-(4-hydroxybenzoyl)-2-4-(hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen, propyl-4-(2-piperidinoethoxy)thiobenzoát, meťhyl-4—(2-piperidinoethoxy)benzoát,
6-hydroxy-2-(4—hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]-5-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen a
6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]-7-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen.
Borité vedlejší produkty se z konečného produktu snadno odstraňují. Při novém způsobu tedy nevznikají odpadní hliníkové produkty. Pokud se reakce provádí v 1,2-dichlorethanu, je reakční směs homogenní a umožňuje používání vyšších koncentrací a produkuje krystalické solváty, které se snadno izolují.
Sloučeniny obecného vzorce Π a ΙΠ, které jsou výchozími látkami pro způsob podle vynálezu, se snadno připravují standardními způsoby přípravy organických sloučenin. Výchozí sloučenina obecného vzorce Π se získá způsobem popsaným v níže uvedené „Přípravě 1“ a objasněným následujícím schéma I
-5CZ 292007 B6
Schéma I
O
II
Sloučeniny obecného vzorce Π, kde znamená R4 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R5 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se mohou připravovat tak, že se nejdříve nechává reagovat 3-alkoxybenzenthiol se 4'-alkoxyfenacylbromidem v přítomnosti silné zásady. Jakožto vhodné zásady pro tuto reakci se příkladně, nikoliv jako nějaké omezení, uvádějí hydroxid sodný a hydroxid draselný. Reakce se zpravidla provádí v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 50 °C. Dalším stupněm je cyklizace 3-alkoxyfenylfenacylsulfidu. Cyklizace se zpravidla provádí zahříváním 3-alkoxyfenylfenacylsulfídu v polyfosforečné kyselině. Cyklizace se zpravidla provádí při teplotě přibližně 80 °C až přibližně 120 °C, s výhodou při teplotě 85 až 90 °C. Benzothiofen obecného vzorce Π se zpravidla čistí překrystalováním. Například v případě, kdy znamená R4 methoxyskupinu a R5 methylovou skupinu, může se sloučenina obecného vzorce Π překrystalovat z ethylacetátu.
Acylační činidlo pro způsob podle vynálezu, sloučenina obecného vzorce ΙΠ, se může připravovat způsobem podle schéma Π, přičemž symboly R2, R3, R6 a HX mají shora uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Schéma Π
Obecně se alkyl-4-hydroxybenzoát s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu alkyluje za použití l-(2-chlorethyl)piperidinu v přítomnosti anorganické zásady a esterová skupina se hydrolyzuje za získání sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, kde znamená R6 hydroxylovou skupinu. Jakožto vhodné zásady pro tuto reakci se uvádějí uhličitan sodný a uhličitan draselný. Vhodnými
-6CZ 292007 B6 rozpouštědly pro tuto alkylační reakci jsou nereaktivní polární organická rozpouštědla, například methylethylketon a dimethylformamid. Ester se hydrolyzuje o sobě známými způsoby, například reakcí alkylovaného meziproduktu svodnou kyselinou nebo zásadou. Například se ethylester snadno hydrolyzuje reakcí s 5N roztokem hydroxidu sodného v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou, například v methanolu. Okyselením reakční směsi koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získá sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde znamená R6 hydroxylovou skupinu, ve formě hydrochloridové soli.
Sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde znamená R6 atom chloru nebo bromu, se může připravovat halogenaci sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, kde znamená R6 hydroxylovou skupinu. Jakožto vhodná halogenační činidla se příkladně uvádějí oxalylchlorid, thionylchlorid, thionylbromid, bromid fosforitý, trifosgen a fosgen. S výhodou znamená R6 atom chloru. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou methylenchlorid, 1,2-dichlorbenzen, chlorbenzen a 1,2dichlorethan. S výhodou se halogenační reakce provádí ve stejném rozpouštědle jako následující acylační reakce. Do chlorační reakční směsi se přidává katalytické množství dimethylformamidu, přibližně 0,05 až 0,25 ekvivalentů. Pokud se reakce provádí v 1,2-dichlorethanu, je reakce ukončena za přibližně 2 až 5 hodin při teplotě přibližně 47 °C. Sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde znamená R6 atom chloru, se může skladovat v pevné nebo v kapalné formě nebo jako směs v methylenchloridu, v chlorbenzenu, v 1,2-dichlorbenzenu nebo v 1,2-dichlorethanu. S výhodou se chlorační reakce a acylační reakce provádějí následně v téže reakční nádobě.
2-Aiyl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl][b]thiofeny se mohou připravovat acylací a následnou dealkylací fenolických skupin ve dvou oddělených stupních nebo následnou reakcí „v jedné nádobě“. Dvoustupňový způsob je popsán v následujících odstavcích. Acylovaný benzothiofenový meziprodukt, sloučenina obecného vzorce IV, se může připravovat způsobem podle schématu ΙΠ, přičemž R2, R3, R4, R5, R6, a HX mají shora uvedený význam.
Schéma ΙΠ
Obecně se benzothiofenový meziprodukt obecného vzorce Π acyluje za použití sloučeniny obecného vzorce ΙΠ v přítomnosti chloridu boritého nebo bromidu boritého jakožto acylačního katalyzátoru. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je například chlorbenzen, methylenchlorid, 1,2-dichlorbenzen, 1,2-dichlorethan, 1,2-dichlorbenzen, brombenzen, chloroform, 1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2,3-trichlorpropan nebo fluorbenzen. S výhodou se acylace provádí v methylenchloridu, v chlorbenzenu nebo v 1,2-dichlorethanu. Nej výhodněji se acylace provádí v methylenchloridu. Rychlost acylace sloučeniny obecného vzorce Π a rychlost dealkylace fenolických etherů obecného vzorce Π a IV se mění v závislosti na zvoleném rozpouštědle, na teplotě reakční směsi a na volbě halogenu boritého. Jelikož sloučeniny obecného vzorce Π, které mají jednu nebo několik nechráněných fenolických skupin, se za těchto podmínek neacylují ochotně, musí být množství dealkylačního činidla minimalizováno. Jelikož je bromid boritý nej výhodnějším pro dealkylaci fenolických etherů je výhodným halogenidem boritým pro katalýzu acylace chlorid boritý. V případě chloridem boritým katalyzovaných reakcí v methylenchloridu se acylační reakce může provádět při teplotě místnosti sminimem dealkylační sloučeniny obecného vzorce Π a IV. V jiných rozpouštědlech se acylační reakce provádí při nižších teplotách, například -10 až 10 °C k minimalizaci rozsahu dealkylace reakčních výchozích látek a produktů. V případech, kdy znamená R6 atom chloru, je pro acylaci zapotřebí alespoň dvou molámích ekvivalentů halogenidu boritého. Jestliže se jako acylačního činidla použije kyseliny benzoové (R6 znamená hydroxylovou skupinu), používá se zpravidla pěti ekvivalentů halogenidu boritého. Sloučenina obecného vzorce IV se může izolovat ve formě hydrochloridové nebo hydrobromidové soli, nebo jakožto volná zásada.
Při způsobu prováděném ve stupních se acylovaný meziprodukt, sloučenina obecného vzorce IV) dealkyluje k získání sloučeniny obecného vzorce I způsobem podle schématu IV, přičemž R1, R2, R3, R4, Rs a HX mají shora uvedený význam.
Schéma IV
Sloučenina obecného vzorce I se může připravovat reakcí hydrochloridové nebo hydrobromidové soli sloučeniny obecného vzorce IV s bromidem boritým nebo s chloridem boritým. Výhodným halogenidem boritým pro dealkylaci je bromid boritý. Tato dealkylační reakce se může provádět v různých rozpouštědlech, jako jsou methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, 1,1,2,2tetrachlorethan, 1,2,3-trichlorpropan, 1,2-dichlorbenzen nebo fluorbenzen. Výhodným rozpouštědlem je 1,2-dichlorethan. Pokud se jako výchozí látky používá adiční soli s kyselinou, minimalizuje se množství vedlejších produktů dealkylace aminoethylové skupiny. Jestliže se jakožto rozpouštědla používá methylenchloridu a chloridu boritého jakožto boritého reakčního činidla, provádí se reakce zpravidla při teplotě přibližně 55 až přibližně 75 °C za získání sloučeniny obecného vzorce I s nezjistitelným štěpením aminoethylové skupiny. V jiných rozpouštědlech, jako jsou 1,2-dichlorethan, chloroform, 1,2-dichlorbenzen nebo fluorbenzen probíhá dealkylace ochotně při teplotách okolí. Například při použití 1,2-dichlorethanu jakožto rozpouštědla se reakce provádí při teplotě 25 až 35 °C s nezjistitelným štěpením aminoethylové
-8CZ 292007 B6 skupiny. Zpravidla se používá alespoň čtyř ekvivalentů trihalogenidu boritého pro úplné proběhnutí reakce v rozumném čase.
S výhodou se sloučenina obecného vzorce I připravuje způsobem „v jedné nádobě“ ze sloučeniny obecného vzorce Π a ΙΠ způsobem podle schéma V, přičemž R1, R2, R3, R4, R5, R6 a HX mají shora uvedený význam.
Schéma V
Benzothiofenový meziprodukt obecného vzorce Π se acyluje za použití sloučeniny obecného vzorce ΠΙ v přítomnosti chloridu boritého nebo bromidu boritého; bromid boritý je výhodný pro způsob v jedné nádobě. Reakce se může provádět v různých organických rozpouštědlech, jako jsou například chlorbenzen, methylenchlorid, 1,2-dichlorbenzen, 1,2-dichlorethan, 1,2dichlorbenzen, 1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2,3-trichlorpropan nebo fluorbenzen. S výhodou se acylace provádí v 1,2-dichlorethanu. Acylační reakce se provádí při teplotě přibližně -10 až 25 °C, s výhodou při teplotě 0 °C. Reakce se nejlépe provádí s koncentrací benzothiofenového meziproduktu obecného vzorce Π přibližně 0,2 M až přibližně 1,0 M. Acylační reakce je obecně ukončena po přibližně dvou až přibližně osmi hodinách.
Acylovaný benzothiofen, sloučenina obecného vzorce IV, se převádí na sloučeninu obecného vzorce I bez izolace. Tato konverze se provádí přidáním přídavného halogenidů boritého a zahřátím reakční směsi. S výhodou se přidává 2 až 5 molámích ekvivalentů chloridu boritého do reakční směsi, nejvýhodněji 3 molámí ekvivalenty. Reakce se provádí při teplotě přibližně 25 až přibližně 40 °C s výhodou při teplotě 35 °C. Reakce je zpravidla ukončena po přibližně 4 až 48 hodinách. Acylační/dealkylační reakce se ukončí přidáním alkoholu nebo směsi alkoholů. Jakožto vhodné alkoholy pro tento účel se uvádějí methanol, ethanol a izopropanol. S výhodou se do acylační/dealkylační reakční směsi přidává směs 95 : 5 ethanolu a methanolu (3A). 3A ethanol může mít teplotu místnosti nebo teplotu zpětného toku směsi, s výhodou má teplotu zpětného toku směsi. Při ukončení reakce tímto způsobem sloučenina obecného vzorce I vhodně krystaluje z alkoholické směsi. Obecně se používá 1,25 až 3,75 ml alkoholu na mmol benzothiofenové výchozí látky.
Krystalický produkt z tohoto způsobu „v jedné nádobě“ při použití chloridu boritého se izoluje jakožto solvát hydrochloridové soli. Tyto krystalické solváty se získají za různých podmínek. Obecně forma produktu, získaného způsobem podle vynálezu, je dána velkou acylačního/dealkylačního rozpouštědla, halogenidů boritého a podmínkami zpracování. Například když se jako acylačního/dealkylačního rozpouštědla použije 1,2-dichlorethanu, 1,2,3-trichlorpropanu nebo fluorbenzenu, je izolovaným produktem krystalický solvát obsahující 1,2-dichlorethan, 1,2,3-trichlorpropan nebo fluorbenzen.
-9CZ 292007 B6
Zvláště užitečným solvátem sloučeniny obecného vzorce I je 1,2-dichlorethanový solvát. Tento solvát se připravuje acylačním/dealkylačním způsobem v 1,2-dichlorethanu „v jedné nádobě“. Když znamená Rr hydroxylovou skupinu, R2 a R3 spolu s přilehlým atomem dusíku vytvářejí 5 piperidinoskupinu a HX znamená HC1, může být 1,2-dichlorethanový solvát ve dvou odlišných formách. Jedna krystalická solvátová forma, označovaná jako krystalová forma I, se připravuje ukončením acylační/dealkylační reakce katalyzované chloridem boritým přidáním ethanolu. S výhodou se používá směsi ethanolu a methanolu (95 : 5) pro přípravu této krystalické formy. Tato zvláštní krystalická forma je charakterizována rentgenovým difrakčním obrazcem, io uvedeným v tabulce Π.
Tabulka Π
Rentgenový difrakční obrazec krystalické formy I
| vzdálenost d-čar nm | I/Io (xlOO) |
| 1,61265 | 3,80 |
| 1,03744 | 8,63 |
| 0,83746 | 5,29 |
| 0,79883 | 36,71 |
| 0,72701 | 5,06 |
| 0,65567 | 70,77 |
| 0,62531 | 6,79 |
| 0,55616 | 24,05 |
| 0,53879 | 100,00 |
| 0,50471 | 89,64 |
| 0,47391 | 85,96 |
| 0,46777 | 39,36 |
| 0,46332 | 62,60 |
| 0,45191 | 77,56 |
| 0,42867 | 36,82 |
| 0,42365 | 41,66 |
| 0,41816 | 49,60 |
| 0,40900 | 11,28 |
| 0,39496 | 11,85 |
| 0,37869 | 36,25 |
| 0,37577 | 56,16 |
| 0,36509 | 40,62 |
| 0,35751 | 15,65 |
| 0,35181 | 21,52 |
| 0,34964 | 18,53 |
| 0,34361 | 33,60 |
| 0,33610 | 6,21 |
| 0,33115 | 4,95 |
| 0,32564 | 7,36 |
| 0,32002 | 3,80 |
| 0,31199 | 15,77 |
| 0,30347 | 14,84 |
| 0,28744 | 9,67 |
| 0,28174 | 10,82 |
| 0,27363 | 11,51 |
-10CZ 292007 B6
Množství 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidmoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu v krystalickém produktu je hmotnostně přibližně 87,1 % podle níže popsané zkoušky vysoce účinnou kapalinovou chromatografii (HPLC). Množství 1,2-dichlorethanu v krystalickém produktu je přibližně 0,55 molámích ekvivalentů podle stanovení nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Velký analyticky čistý jednotlivý krystal formy 11,2-dichlorethanového solvátu se připravuje pro rentgenovou analýzu jednotlivého krystalu. Jednotlivý krystal se připravuje vnesením nasyceného methanolického roztoku 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu do prostředí nasyceného 1,2-dichlorethanem (příklad 6). Veškeré 8419 reflexe s 20 menší než 116° se shromáždí a používají pro vyřešení struktury. Rentgenová struktura jasně ukazuje, že krystalickým materiálem je 1,2-dichlorethanový solvát mající 1 : 2 poměr rozpouštědla k rozpuštěným molekulám. Teoretické rentgenové práškové difrakční obrazové spektrum, vypočtené z rentgenových hodnot pro jednotlivý krystal, jsou stejné, jako je uvedeno v tabulce Π, což naznačuje, že jsou oba solváty totožné.
Nový, nesolvatovaný krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid, připravený způsobem podle vynálezu je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků, jelikož přítomnost rozpouštědla může nepříznivě působit na ošetřovaného jedince. Tato krystalická forma se může připravovat překrystalováním solvatované hydrochloridové soli, připravené shora popsanou acylační/dealkylační reakcí katalyzovanou chloridem boritým. Obecně se solvatovaná hydrochloridová sůl vnáší do roztoku hydroxidu sodného v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody. Používá se alespoň jednoho ekvivalentu zásady pro rozpuštění k zajištění, aby se hydrochloridová sůl převedla na volnou zásadu. Aktivované uhlí se popřípadě přidává do získaného roztoku k usnadnění odstranění nečistot. Směs se zfiltruje k odstranění aktivovaného uhlí a případných nerozpustných nečistot. Filtrát se popřípadě extrahuje alifatickým uhlovodíkovým rozpouštědlem, například hexanem nebo heptanem k odstranění určitých zbytkových rozpouštědel používaných pro acylační/dealkylační reakci. Extrakční stupeň je nutný, jestliže se acylační/dealkylační reakce provádí v aromatických rozpouštědlech, například v o-dichlorbenzenu. Methanolový roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, například plynným nebo vodným chlorovodíkem, čímž dojde k vykrystalování 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo [bjthiofenu ve formě nesolvatované hydrochloridové soli. Získaná suspenze krystalů se s výhodou míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně jedné až přibližně dvou hodin k zajištění úplné krystalizace. Nesolvatované krystalická forma se izoluje filtrací a izolovaný produkt se vysuší ve vakuu.
Nová, nesolvatovaná krystalická forma 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu se může připravovat druhým krystalizačním procesem z určitých forem 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu produkovaných acylačně/dealkylačním procesem katalyzovaným chloridem boritým, jak shora popsáno. Obecně se solvatovaná hydrochloridová sůl rozpouští v horkém roztoku obsahujícím methanol a vodu, přičemž vody je přibližně 3 až 10 %, o teplotě přibližně 50 °C až přibližně teplotě zpětného toku. Z9skaný roztok se může zfiltrovat k odstranění nerozpuštěných nečistot. Roztok nebo filtrát se zkoncentruje oddestilováním rozpouštědla za získání nesolvatovaného krystalického produktu. Tento nesolvatovaný krystalický produkt se izoluje o sobě známými způsoby, jako jsou filtrace a sušení. Krystalického procesu s horkým systémem methanol/voda se může použít pro přípravu nesolvatované krystalické formy z určitých krystalických solvátů, přičemž je teplota varu rozpouštědla v solvátu nižší než přibližně 85 °C.
Tímto druhým krystalizačním procesem se získá nová, nesolvatovaná krystalická forma 6hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu ve formě velkých pravoúhlých krystalů. Tyto krystaly jsou obzvláště výhodné pro provozní výrobu farmaceuticky vhodných sloučenin. Například velké pravoúhlé krystaly usnadňují
-11CZ 292007 B6 oddělení a izolaci z rekiystalizačního prostředí a usnadňují oddělení a izolaci z rekrystalizačního prostředí a usnadňují manipulaci při sušení. Za použití laserové světelné difrakční techniky ke stanovení velikosti částic těchto velkých krystalů zjištěna střední velikost částic větší než 100 mikrometrů.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Všechny acylační a dealkylační reakce se provádějí za pozitivního tlaku suchého dusíku. Všech rozpouštědel a reakčních činidel se používá tak, jak jsou dostupné. Procenta jsou míněna hmotnostně s výjimkou rozpouštědel pro HPLC, kde jsou míněna objemově. Protonová nukleární 10 magnetická rezonanční spektra (‘HNMR) jsou získána na Brukerově AC-300 FTNMR spektrometru při 300,135 MHz. Teploty tání jsou stanoveny diferenciální odečítací kalorimetrií (DSC) za použití zařízení TA Instrument DCS 2920 s uzavřenou komůrkou a za rychlosti ohřívání 2 °C/min. Rentgenová prášková difrakční spektra jsou získána za použití rentgenového práškového difřaktometru Simens D500 X-Ray Powder Difraktometer s měděnou radiací a 15 s detektorem Si(Li).
Refrakce se obvykle monitoruje pro ukončení za použití vysoce výkonné kapalinové chromatografie (HPLC). Reakce přípravy chloridu kyseliny, sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde znamená R6 atom chloru, se monitoruje za použití sloupce Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 cm 20 vnitřní průměr, 5 pm částice) za použití jakožto elučního činidla směsi 60 mM fosfátu (monokaliumdihydrogenfosfátu) a systému lOmM oktansulfonát (hodnota pH 2,0)/acetonitril (60:40). Sloučenina obecného vzorce ΙΠ se derivatizuje s methanolem a analýzuje se za použití methylesteru jakožto standardu. Reakce se monitoruje přidáním přibližně 0,3 ml roztoku chloridu kyseliny k 1 ml methanolu čistoty pro HPLC. Získaná směs se intenzivně protřepe a nechá se 25 derivatizovat. Po 30 minutách se přidá acetonitril (6 ml) a pak se reakční směs zředí na 100 ml shora charakterizovaným elučním činidlem.
Acylace, dealkylace nebo acylační/dealkylační reakce se monitoruje k ukončení chromatografií HPLC. Vzorek reakční směsi se zkouší za použití sloupce Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 cm 30 vnitřní průměr, 5 pm částice) za použití v tabulce uvedeného gradientu elučního činidla.
Gradientový rozpouštědlový systém
| Čas v minutách | A(%) | B(%) |
| 0 | 60 | 40 |
| 5 | 60 | 40 |
| 10 | 45 | 55 |
| 20 | 38 | 62 |
| 25 | 45 | 55 |
| 32 | 45 | 55 |
| 37 | 60 | 40 |
| 42 | 60 | 40 |
A: 0,05 M kyselina chloristá (hodnota pH 2,0) B: acetonitril
Reakční směs se analyzuje zředěním na 0,1 až 0,2 ml vzorku do 50 ml 60: 40 směsi A/B. Podobným způsobem se připravují vzorky matečného louhu po překrystalování.
Množství (procentový obsah) 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu v kiystalickém produktu (čistota) se stanovuje následujícím způsobem: Naváží se vzorek krystalické pevné látky (5 mg) do odměmé baňky o obsahu 100 ml a rozpustí se ve směsi objemově 70/30 75 mM kaliumfosfátového pufru (o 45 hodnotě pH 2,0) a acetonitrilu. Alikvotní podíl tohoto roztoku (10 pl) se zkouší vysokovýkonnou
-12CZ 292007 B6 kapalinovou chromatografií HPLC za použití sloupce Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 cm vnitřní průměr, 5 pm částice) a UV detekcí (280 nm). Používá se následujícího gradientového rozpouštědlového systému:
Gradientový rozpouštědlový systém (čistota)
| Čas v minutách | A(%) | B(%) |
| 0 | 70 | 30 |
| 12 | 70 | 30 |
| 14 | 25 | 75 |
| 16 | 70 | 30 |
| 25 | 70 | 30 |
A: 75 M kaliumdihydrogenfosfát (hodnotu pH 2,0) B: acetonitril
Procentový obsah 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu ve vzorku se vypočte za použití oblasti píku, smyčky (m) a záchytu (b) kalibrační křivky podle následující rovnice:
čistoty = oblast píku - b objem vzorku (ml) x --------------hmotnost vzorku (mg)
Množství (procentový obsah) rozpouštědla, například methanolu, ethanolu nebo 1,2dichlorethanu, obsažené v krystalickém produktu, se stanovuje plynovou chromatografií. Odváží se vzorek krystalické pevné látky (50 mg) do odměmé baňky o obsahu 10 ml a rozpustí se v roztoku 2-butanolu (0,025 mg/ml) v dimethylsulfoxidu. Vzorek tohoto roztoku se analyzuje na plynovém chromatografii za použití sloupce DR Wax (30 m x 0,53 mm vnitřní průměr, 1 pm částice) za průtoku sloupcem 10 ml/min a plamenovou ionizační detekcí. Sloupec se vyhřeje na teplotu 35 až 230 °C v průběhu 12 minut. Stanoví se množství rozpouštědla porovnáním vnitřního standardu (2-butanol) za použití následujícího vztahu % rozpouštědla = kde znamená
C poměr rozpouštědla ve vzorku
D střední poměr standardu pro specifický objem
E střední hmotnost standardu f hmotnost vzorku (mg)
G obj em vzorku (10 ml)
H objem standardu (10000 ml)
I čistota standardu (%)
Příklady provedení vynálezu
Příprava I
6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen
-13CZ 292007 B6
Roztok 3-methoxybenzenthiolu (100 g) a hydroxidu draselného (39,1 g) ve vodě (300 ml) se vnese do denaturovaného ethanolu (750 ml) a získaná směs se ochladí na teplotu 0 °C. Ochlazená reakční směs se zpracovává 4'-methoxyfenacylbromidem (164 g) v několika malých podílech. Po ukončením přidávání se směs ochladí na dalších 10 minut a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po třech hodinách se reakční směs zkoncentruje ve vakuu a zbytek se zpracuje vodou (200 ml). Získaná reakční směs se zpracuje ethylacetátem a fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje vodou (dvakrát), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát) a roztokem chloridu sodného (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se získají 202 g a-(3-methoxyfenylthio)-4-methoxyacetofenonu. Surový produkt se překrystaluje z methanolu a promyje se hexanem, čímž se získá 158 g produktu o teplotě tání 53 °C.
Polyfosforečná kyselina (930 g) se zahřeje na teplotu 85 °C a zpracovává se shora připraveným meziproduktem (124 g) po malých podílech v průběhu 30 minut. Když je přidávání ukončeno, nechá se reakční směs při teplotě 90 °C. Po dalších 45 minutách se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Směs se zpracovává rozdrceným ledem za současného chlazení v ledové lázni. Získaná reakční směs se zpracuje vodou (100 ml) za vzniku lehce růžové sraženiny. Sraženina se izoluje odfiltrováním, promyje se vodou a methanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 119 g 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu. Tento surový produkt se suspenduje v horkém methanolu, zfiltruje se a promyje se studeným methanolem. Získaný pevný produkt se překrystaluje z ethylacetátu (4 litry), zfiltruje se, promyje se hexanem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 68 g 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu o teplotě tání 187 až 190,5 °C.
Příprava 2
Ethyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzoát
Směs ethyl-4-hydroxybenzoátu (8,31 g), l-(2-chlorethyl)piperidinmonohydrochloridu (10,13 g), uhličitanu draselného (16,59 g) a methylethylketonu (60 ml) se zahřeje na teplotu 80 °C. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu přibližně 55 °C a zpracovává se dalším l-(2-chlorethyl)piperidinmonohydrochloridem (0,92 g). Získaná reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C. Reakční směs se monitoruje chromatografii v tenké vrstvě (TLC) za použití silikagelových destiček a systému ethylacetát/acetonitril/triethylamin (objemově 10:6: 1). Přidá se další l-(2-chlorethyl)piperidinmonohydrochlorid až do spotřebování výchozího ethyl—4hydroxybenzoátového esteru. Po ukončení reakce se reakční směs zpracovává vodou (60 ml) a nechá se stát při teplotě místnosti. Vodná vrstva se vyhodí a organická vrstva se zkoncentruje ve vakuu při teplotě 40 °C a tlaku 5,332 kPa. Získaný olej se používá v dalším stupni bez dalšího čištění.
Příprava 3
Hydrochlorid 4-(2-piperidinoethoxy)benzoové kyseliny
Roztok ethyl-4-(2-piperidinethoxy)benzoátu, připraveného podle shora uvedené „Přípravy 2“ (přibližně 13,87 g) v methanolu (30 ml) se zpracovává 3N roztokem hydroxidu sodného (15 ml) a zahřeje se na teplotu 40 °C. Po 4,5 hodinách se přidá voda (40 ml). Získaná směs se ochladí na teplotu 5 až 10 °C a pomalu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (18 ml). V průběhu okyselování vykrystaluje hydrochlorid 4-(2-piperidinoethoxy)benzoové kyseliny. Kiystalický produkt se oddělí odfiltrováním a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá v 83% výtěžku hydrochlorid 4-(2-piperidinoethoxy)benzoové kyseliny o teplotě tání 270 až 271 °C.
-14CZ 292007 B6
Příprava 4
Hydrochlorid 4-(2-piperidinoethoxy)benzoylchloridu
Roztok hydrochloridu 4-(2-piperidinoethoxy)benzoové kyseliny, připraveného podle shora uvedené „Přípravy 3“ (30,01 g) a dimethylformamidu (2 ml) v methylenchloridu (500 ml) se zpracovává oxalylchloridem (10,5 ml) po dobu 30 až 35 minut. Míchá se po dobu přibližně 18 hodin, přičemž se reakční směs zkouší na ukončení reakce chromatografií HPLC. Může se přidat další oxalylchlorid do reakční směsi, pokud je ještě přítomna výchozí karboxylová kyselina. Po ukončení reakce se reakční roztok odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (200 ml) a získaný roztok se odpaří k suchu. Toto rozpouštění a odpařování se opakuje tak dlouho, až se získá hydrochlorid 4-(2-piperidinoethoxy)benzoylchloridu v pevné podobě. Hydrochlorid 4—(2-piperidinoethoxy)benzoylchloridu se může skladovat v podobě pevné látky nebo jakožto 0,2M roztok v methylenchloridu (500 ml).
Příklad 1
6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid
Směs sloučeniny připravené způsobem podle „Přípravy 1“ (8,46 g) a hydrochloridu 4-(2piperidinoethoxy)benzoylchloridu, připraveného způsobem podle „Přípravy 4“ (10,0 g) v methylenchloridu (350 ml) se ochladí na teplotu 20 až 25 °C. Chladná reakční směs se zpracovává chloridem boritým (2,6 ml) a získaná směs se mechanicky míchá. Reakce se monitoruje chromatografií HPLC za shora popsaných podmínek. Po 85 minutách je in šitu HPLC výtěžek se zřetelem na 6-methoxy-2-(4~methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenový standard 88 %.
Příklad 2
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid 1,2-dichlorethanolový solvát (krystalická forma I)
Roztok 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu (2,0 g) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) se zpracovává chloridem boritým (2,0 ml). Získaná reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 35 °C. S touto reakční směsí se zpracovává směs ethanolu a methanolu (10 ml, 95 : 5, 3A), čímž se reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po ukončeném přidávání se získaná krystalická suspenze míchá při teplotě 25 °C. Po jedné hodině se krystalický produkt odfiltruje, promyje se studeným ethanolem (10 ml) a vysuší se při teplotě 40 °C ve vakuu, čímž se získá 1,78 g 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo [b]thiofenhydrochlorid 1,2-dichlorethanový solvát (krystalická forma I). Rentgenový difrakční obraze je stejný, jako je uvedeno v tabulce Π. Teplota tání je 255 °C. Čistota 80,2 %.
1,2-dichlorethan: 7,5 % (plynová chromatografie)
Příklad 3
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid 1,2-dichlorethanový solvát (krystalická forma I)
-15CZ 292007 B6
Směs sloučeniny připravené způsobem podle „Přípravy 3“ (15 g) a dimethylformamidu (0,2 ml) v 1,2-dichlorethanu (250 ml) se ochladí na teplotu 0 °C. Fosgen (8,25 ml) se kondenzuje ve studené, opláštěné dávkovači nálevce (-10 °C) a přidá se do chladné směsi v průběhu dvou minut. Získaná směs se zahřeje na teplotu 47 °C. Po přibližně dvou a půl hodinách se zkoumá, zdali je reakce ukončena chromatografií HPLC. Další fosgen se může přidat k dovedení reakce do konce. Nadbytek fosgenu se odstraní vakuovou destilací při teplotě 30 až 32 °C a za tlaku 14 až 14,7 kPa.
Po třech až čtyřech hodinách se reakční roztok zpracovává sloučeninou podle „Přípravy 1“ (13,52 g). Získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Chlorid boritý (12,8 ml) zkondenzuje v odměmém válci a přidá se do chladné reakční směsi. Po osmi hodinách při teplotě 0 °C se reakční roztok zpracuje přídavným chloridem boritým (12,8 ml). Získaný roztok se ohřeje na teplotu 30 °C. Po 15 hodinách se monitoruje ukončení reakce chromatografií HPLC.
Směs ethanolu a methanolu (125 ml, 95 : 5, 3 A) se zahřeje na teplotu zpětného toku a přidává se do ní shora připravený produkt v průběhu 60 minut. Po ukončením přidávání se acylační/demethylační reakční baňka propláchne přídavným 3A ethanolem (30 ml). Získaná suspenze se nechá ochladit na teplotu místnosti za míchání. Ponechá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, krystalický produkt se odfiltruje a promyje se 3A ethanolem (75 ml) a vysuší se při teplotě 40 °C ve vakuu, čímž se získá 25,9 g 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu, 1,2-dichlorethanového solvátu (krystalická forma I). Rentgenový difrakční obrazec je stejný, jako je uvedeno v tabulce Π. Teplota tání je 261 °C.
Čistota 87,1 %.
1,2-dichlorethan: 0,55 molámích ekvivalentů (’HNMR)
Příklad 4
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid 1,2-dichlorethanový solvát (krystalická forma Π)
Směs sloučeniny připravené způsobem podle „Přípravy 1“ (2,92 g), hydrochloridu 4—(2— piperidinoethoxy)benzoylchloridu, připraveného způsobem podle „Přípravy 4“ (3,45 g) a 1,2dichlorethanu (52 ml) se ochladí na teplotu 0 °C. Plynný chlorid boritý se zkondenzuje ve chladném odměmém válci (2,8 ml) a přidá se do shora uvedené studené směsi. Po osmi hodinách při teplotě 0 °C se reakční směs zpracuje dalším chloridem boritým (2,8 ml). Získaný roztok se ohřeje na teplotu 35 °C. Po 16 hodinách je reakce ukončena.
Methanol (30 ml) se zpracovává s reakční směsí po dobu 20 minut, přičemž se methanol zahřeje na teplotu zpětného toku. Získaná suspenze se míchá při teplotě 25 °C. Po 1 hodině se krystalický produkt odfiltruje, promyje studeným methanolem (8 ml) a vysuší při teplotě 40 °C ve vakuu, čímž se získá 5,14 g sloučeniny pojmenované v nadpise. V důsledku odlišných podmínek zpracování se získaný krystalický solvát odlišuje od produktu získaného v příkladu 3. Teplota tání je 225 °C.
Čistota 86,8 %.
1,2-dichlorethan: 6,5 % (plynová chromatografie).
Příklad 5
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid
-16CZ 292007 B6
Sloučenina připravená jak je popsáno v příkladu 3 (4,0 g) se suspenduje v methanolu (30 ml) při teplotě místnosti. Získaná směs se míchá v roztoku hydroxidu sodného (0,313 g) v methanolu (10 ml). Po ukončením rozpouštění se do roztoku přidá aktivní uhlí (0,4 g, Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Int., Milwaukee, WI). Po 30 minutách se suspenze zfiltruje přes filtrační papír Whatman #1, předběžně povlečený křemelinou (Hyflo Super Cel®, Aldrich Chem. Co.). Filtrační koláč se propláchne methanolem (10 ml). Spojený filtrát se zpracuje (po kapkách) s 2N kyselinou chlorovodíkovou (4 ml). Získaná suspenze se míchá po dobu 60 minut při teplotě místnosti a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje studeným methanolem (14 ml, 0 °C) a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C po dobu 18 hodin, čímž se získají 3,00 g bělavého volně tekoucího prášku. Rentgenový difrakční obrazec je stejný, jako je uvedeno v tabulce I. Teplota tání je 262 °C. Čistota 99,1 %.
Příbuzné látky: 0,85 %.
Příklad 6
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid, 1,2-dichlorethanový solvát (krystalická forma I)
Připraví se nasycený roztok 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu mícháním suspenze sloučeniny, připravené způsobem podle příkladu 5, v methanolu při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje přes filtrační papír Whatman #1. Část filtrátu (20 až 25 ml) se vnese do Erlenmayerovy baňky o obsahu 50 ml. Baňka se umístí do skleněné nádoby (88,90 x 101,6 mm) obsahující 1,2-dichlorethan (přibližně 10 ml). Nádoba se utěsní a souprava se nechá stát při teplotě místnosti. Po 24 hodinách jednotlivé krystaly vykrystalují z methanolového roztoku. Tyto krystaly se oddělí filtrací a vysuší se ve vakuu. Teplota tání je 273 °C. Krystalická struktura se stanovuje automatizovaným difřaktometrem společnosti Simens R3m/V za použití monochromatického záření mědi (lambda = 0,154178 nm). Krystalická struktura se řeší za použití přímých způsobů rutinního TREF programu SHELXTL PLUS. Posouzení matrice metodou nejmenších čtverců se provádí s aniostropickým teplotním faktorem pro všechny atomy s výjimkou vodíkových, které jsou zahrnuty ve vypočtených polohách s izotropickými teplotními faktory. Konečný R-faktor je 8,02 %. Údaje o krystalu jsou následující:
Údaje o krystalu
| Prostorová skupina | C2/C |
| Rozměry mřížky | a = 2,0720 (7) nm |
| b = 0,9492 (2) nm | |
| c = 2,8711 (4) nm | |
| β = 96,50 (2)° | |
| Objem | 561 (2) nm3 |
| Hustota | 1,409 mg/m3 |
| Součinitel adsorpce | 3,951 mm’1 |
Rentgenová struktura jasně dokládá, že krystalickým produktem je 1,2-dichlorethanový solvát mající 1 : 2 poměr molekul 1,2-dichlorethanu k molekulám 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu.
Příklad 7
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid
-17CZ 292007 B6
Roztok hydroxidu sodného (0,313 g) v methanolu (10 ml) se zředí přídavným methanolem (50 ml). Tento roztok se zpracovává sloučeninou, připravenou způsobem podle příkladu 5 (4,0 g). Po 45 minutách při teplotě místnosti se roztok zfíltruje (filtrační papír Whatman #1) a filtrační papír se promyje methanolem (3 ml). Filtrát se zpracuje 2N kyselinou chlorovodíkovou (4 ml) za získání suspenze krystalů. Po jedné a půl hodině se krystalický produkt odfiltruje, promyje se methanolem (5 ml) a vysuší se ve vakuu při teplotě 45 až 50 °C, čímž se získá 2,103 g 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu. Rentgenový difrakční obrazec je stejný, jako je uvedeno v tabulce I. Teplota tání je 261 °C.
ío Čistota 96,5%.
Příklad 8
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid
Směs sloučeniny, připravené způsobem podle příkladu 3, (50 g) v methanolu (1125 ml) a vodě (60 ml) se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku až do chvíle, kdy je rozpouštění 20 ukončeno. Horký roztok se zfíltruje (filtrační papír Whatman #1) a zbytek se promyje methanolem (200 ml). Spojený filtrát se zkoncentruje destilací za odvedení 1207 ml destilátu. V průběhu destilace dojde ke krystalizací. Získaná suspenze se nechá ochladit na teplotu místnosti a zfíltruje se. Krystalický produkt se promyje studeným (0 °C) methanolem (170 ml). Tento produkt se suší ve vakuu při teplotě 60 °C po dobu 18 hodin za mírného promývání 25 dusíkem, čímž se získá 38,79 g 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu v podobě tříslově zbarvené volně tekoucí pevné látky. Rentgenový difrakční obrazec je stejný, jako je uvedeno v tabulce I.
Teplota tání je 275,6 °C.
Čistota 99,4 %.
Zbytkový methanol: méně než 0,6 % (plynová chromatografie)
Příbuzné látky: 0,51 % (chromatografie HPLC)
Průmyslová využitelnost
Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid je vhodný pro vysokou čistotu pro výrobu farmaceutických prostředků.
Claims (6)
1. Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4—hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid mající následující rentgenový difrakční obrazec při ozáření mědí
-19CZ 292007 B6
2. Krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid podle nároku 1, který obsahuje hmotnostně alespoň 95 % 6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu.
3. Krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl>3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid podle některého z nároků 1 a 2, který obsahuje méně než 5 % chlorbenzenu, vztaženo na hmotnost produktu.
4. Krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid podle některého z nároků 1 až 3, který obsahuje méně než 5 % solí hliníku nebo organohlinitých nečistot, vztaženo na hmotnost produktu.
5. Krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid podle některého z nároků 1 až 4, který obsahuje méně než 3 % merkaptanu nebo sulfitových nečistot, vztaženo na hmotnost produktu.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 5 a jeden nebo několik farmaceuticky vhodných nosičů, ředidel nebo excipientů.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20013548A CZ290344B6 (cs) | 1994-09-19 | 2001-10-02 | Krystalický solvát 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/308,325 US5629425A (en) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| US42791495A | 1995-04-26 | 1995-04-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ240295A3 CZ240295A3 (en) | 1996-04-17 |
| CZ292007B6 true CZ292007B6 (cs) | 2003-07-16 |
Family
ID=26976194
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952403A CZ290343B6 (cs) | 1994-09-19 | 1995-09-15 | Krystalický solvát 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu |
| CZ19952402A CZ292007B6 (cs) | 1994-09-19 | 1995-09-15 | Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952403A CZ290343B6 (cs) | 1994-09-19 | 1995-09-15 | Krystalický solvát 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu |
Country Status (50)
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
| USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| CO4410190A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
| DE69739855D1 (de) * | 1996-03-26 | 2010-06-02 | Lilly Co Eli | Benzothiophene und denen enthaltende zusammensetzungen |
| US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| ZA992858B (en) | 1996-10-30 | 1999-07-29 | Lilly Co Eli | Methods of preventing breast cancer. |
| CA2236254A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | David Warren Hoard | Process for preparing benzo¬b|thiophenes |
| IL146284A0 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-25 | Strakan Ltd | Androgen glycosides and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU2002230409A1 (en) * | 2000-11-27 | 2002-06-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-aryl-benzo(b)thiophenes |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| ATE541840T1 (de) | 2002-09-30 | 2012-02-15 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Raloxifene-l-lactat oder ein hemihydrat davon, deren verwendungen, pharmazeutischen zusammensetzungen und herstellungsverfahren |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| KR101381454B1 (ko) | 2004-09-29 | 2014-04-04 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 열역학적으로 안정한 형태의 ｂａｙ 43-9006 토실레이트 |
| US20060068010A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Stephen Turner | Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| MX2008014024A (es) | 2006-05-04 | 2008-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Formas poliformas. |
| AR062927A1 (es) | 2006-10-11 | 2008-12-17 | Bayer Healthcare Ag | 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada |
| WO2008047105A1 (en) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Cipla Limited | Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof |
| US20080103295A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-01 | David Losan Ho | Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst |
| US8258291B2 (en) * | 2006-10-25 | 2012-09-04 | Mamtek International Limited | Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC) |
| DE102007032451B4 (de) | 2007-07-12 | 2010-09-30 | Icfs Gmbh | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen |
| WO2009015004A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Crystals of (2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thien-3-yl)(4-chlorophenyl)methanone |
| EP2185559A1 (en) | 2007-08-03 | 2010-05-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| EP2242483B1 (en) * | 2007-12-21 | 2013-02-20 | Synthon B.V. | Raloxifene composition |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| EP2307399B1 (en) * | 2008-06-09 | 2016-05-18 | ERREGIERRE S.p.A. | Process for controlling the growth of a raloxifene hydrochloride crystal |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CN107011345A (zh) | 2008-12-23 | 2017-08-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| ES2437916T3 (es) | 2009-07-02 | 2014-01-15 | Synthon B.V. | Composición de raloxifeno |
| EP2314581B1 (en) | 2009-10-23 | 2012-07-25 | Hexal AG | A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives |
| EP2504002B1 (en) | 2009-11-27 | 2019-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| WO2011099942A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Silverstone Pharma | New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy |
| KR101927068B1 (ko) | 2010-05-05 | 2018-12-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 |
| KR20200028498A (ko) | 2010-06-24 | 2020-03-16 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| IT1403083B1 (it) * | 2010-10-25 | 2013-10-04 | Fidia Farmaceutici | Nuova forma polimorfa di raloxifene cloridrato |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| HUE061596T2 (hu) | 2011-07-15 | 2023-07-28 | Boehringer Ingelheim Int | Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| ES2929025T3 (es) | 2012-05-14 | 2022-11-24 | Boehringer Ingelheim Int | Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia |
| US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| ZA201401636B (en) | 2013-03-05 | 2014-11-26 | Cipla Ltd | Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator |
| WO2015011236A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
| EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
| CN104496963A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-04-08 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法 |
| BR112018072401A2 (pt) | 2016-06-10 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | combinações de linagliptina e metformina |
| KR102815172B1 (ko) * | 2020-02-25 | 2025-05-29 | 엘지전자 주식회사 | 히트펌프 및 그 동작방법 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3869485A (en) * | 1969-09-25 | 1975-03-04 | Allied Chem | Preparation of acid chlorides with phosgene in the presence of a catalyst |
| GB1456323A (en) * | 1974-06-06 | 1976-11-24 | Labaz | Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| NZ200204A (en) * | 1981-04-03 | 1985-05-31 | Lilly Co Eli | Benzothiophene derivatives and process for preparation |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4358593A (en) | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
| IL65379A0 (en) * | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
| IL65378A (en) | 1981-04-03 | 1986-02-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes |
| US4380635A (en) | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| ZA822247B (en) | 1981-04-03 | 1983-11-30 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
| DE4117512A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Schering Ag | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| US5169860A (en) | 1992-03-13 | 1992-12-08 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| TW383306B (en) | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
| CZ285522B6 (cs) | 1993-06-24 | 1999-08-11 | Eli Lilly And Company | Farmaceutický prostředek pro snížení koncentrace glukosy v krvi |
| US6756388B1 (en) | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| US5523416A (en) | 1994-07-22 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes |
| CO4410190A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
-
1995
- 1995-06-02 CO CO95023869A patent/CO4410190A1/es unknown
- 1995-06-02 CO CO95023870A patent/CO4410191A1/es unknown
- 1995-06-05 TW TW084105613A patent/TW412534B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 US US08/469,961 patent/US6472531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/467,485 patent/US5731327A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/469,093 patent/US6399778B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 PE PE1995270674A patent/PE14796A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 PE PE1995270673A patent/PE32796A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 ES ES09501774A patent/ES2109882B1/es not_active Revoked
- 1995-09-13 ES ES009501775A patent/ES2129293B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-14 UA UA95094169A patent/UA42716C2/uk unknown
- 1995-09-14 IL IL11531595A patent/IL115315A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 NL NL1001196A patent/NL1001196C2/nl active Search and Examination
- 1995-09-14 NL NL1001194A patent/NL1001194C2/nl active Search and Examination
- 1995-09-14 IL IL12528395A patent/IL125283A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 IL IL11531495A patent/IL115314A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 UA UA95094168A patent/UA44240C2/uk unknown
- 1995-09-15 RO RO95-01620A patent/RO115260B1/ro unknown
- 1995-09-15 RO RO95-01619A patent/RO115259B1/ro unknown
- 1995-09-15 CA CA002158399A patent/CA2158399C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 PT PT101771A patent/PT101771B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 IT IT95MI001936A patent/IT1277602B1/it active IP Right Grant
- 1995-09-15 NO NO953657A patent/NO308107B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 DK DK199501027A patent/DK175903B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CZ CZ19952403A patent/CZ290343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 SE SE9503214A patent/SE509265C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 KR KR1019950030210A patent/KR100381346B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 DK DK199501028A patent/DK175897B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CA CA002158400A patent/CA2158400C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 NZ NZ280028A patent/NZ280028A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 KR KR1019950030209A patent/KR100367376B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 IT IT95MI001935A patent/IT1277601B1/it active IP Right Grant
- 1995-09-15 SE SE9503213A patent/SE520721C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 UY UY24040A patent/UY24040A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 PT PT101770A patent/PT101770B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NO NO19953658A patent/NO313996B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CZ CZ19952402A patent/CZ292007B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NZ NZ280027A patent/NZ280027A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-17 EG EG76395A patent/EG23763A/xx active
- 1995-09-18 CN CN95118449A patent/CN1068324C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 AT AT0154295A patent/AT407988B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 HU HU9502723A patent/HU227683B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 MY MYPI95002762A patent/MY116371A/en unknown
- 1995-09-18 FR FR9510922A patent/FR2732020B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 GB GB9519032A patent/GB2293602B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 HU HU9502721A patent/HU225417B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 AT AT0154395A patent/AT502957A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-09-18 BE BE9500761A patent/BE1009626A3/fr active
- 1995-09-18 GR GR950100340A patent/GR1002697B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 LU LU88661A patent/LU88661A1/fr unknown
- 1995-09-18 CN CN95118629A patent/CN1075069C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 LV LVP-95-284A patent/LV11177B/en unknown
- 1995-09-18 JP JP7238211A patent/JP2860071B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 AU AU31730/95A patent/AU691955B2/en not_active Expired
- 1995-09-18 CH CH02628/95A patent/CH691478A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 CH CH02629/95A patent/CH691125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 GR GR950100341A patent/GR1002709B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 SI SI9500292A patent/SI9500292A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 FI FI954403A patent/FI121424B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 HR HR950482A patent/HRP950482B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 SI SI9500293A patent/SI9500293A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 JP JP7238209A patent/JPH08193081A/ja active Pending
- 1995-09-18 CH CH01780/00A patent/CH691594A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 GB GB9519028A patent/GB2293382B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 BR BR9504060A patent/BR9504060A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 LU LU88660A patent/LU88660A1/fr unknown
- 1995-09-18 HR HR950483A patent/HRP950483B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 FI FI954402A patent/FI112226B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 AU AU31731/95A patent/AU692907B2/en not_active Ceased
- 1995-09-18 FR FR9510921A patent/FR2724655B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 LV LVP-95-285A patent/LV11178B/en unknown
- 1995-09-18 BE BE9500760A patent/BE1009625A3/fr active
- 1995-09-18 BR BR9504059A patent/BR9504059A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 EE EE9700055A patent/EE03386B1/xx unknown
- 1995-09-19 AU AU37186/95A patent/AU3718695A/en not_active Abandoned
- 1995-09-19 RS YUP-613/95A patent/RS49578B/sr unknown
- 1995-09-19 IE IE950722A patent/IE950722A1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 IE IE950721A patent/IE80883B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 SK SK233-97A patent/SK283502B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 WO PCT/US1995/011872 patent/WO1996009045A1/en not_active Ceased
- 1995-09-19 AP APAP/P/1997/000938A patent/AP754A/en active
- 1995-09-19 DE DE19534745A patent/DE19534745B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 DE DE19534744A patent/DE19534744A1/de not_active Ceased
- 1995-09-19 DE DE19549755A patent/DE19549755B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 GE GEAP19953626A patent/GEP19991821B/en unknown
- 1995-09-19 RS YU61495A patent/RS49513B/sr unknown
- 1995-09-19 PL PL95310517A patent/PL187686B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 PL PL95310518A patent/PL182450B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 TR TR95/01136A patent/TR199501136A2/xx unknown
-
1997
- 1997-01-09 DK DK199700028A patent/DK175886B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-01-09 DK DK199700027A patent/DK175887B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 BG BG101242A patent/BG62793B1/bg unknown
- 1997-03-18 IS IS4446A patent/IS1788B/is unknown
- 1997-03-19 OA OA60977A patent/OA10406A/en unknown
-
2002
- 2002-02-26 US US10/083,179 patent/US20020173645A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292007B6 (cs) | Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| RU2108331C1 (ru) | Способ получения кристаллического сольвата, кристаллический сольват 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида и способ получения несольватированного кристаллического 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140915 |