DK175903B1

DK175903B1 - Ikke-solvatiseret krystallinsk form af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid

Info

Publication number: DK175903B1
Application number: DK199501027A
Authority: DK
Inventors: Elizabeth Smith Labell; Wayne Douglas Luke; Randal Scot Miller; Mcneill Mcgill John Iii
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-09-19
Filing date: 1995-09-15
Publication date: 2005-06-06
Also published as: BE1009625A3; DK175886B1; LV11177A; LV11177B; ITMI951936A1; ITMI951935A0; GB2293382B; LV11178B; AT502957A1; IL115315A; NO953657L; DE19534744A1; CZ240295A3; HUT74178A; SE9503213D0; PE32796A1; GB2293382A; CO4410190A1; DE19534745A1; PE14796A1

Description

i DK 175903 B1

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt farmaceutisk forbindelse. Mere specielt angår opfindelsen en hidtil ukendt, ikke-solvatiseret krystallinsk form af en 2 - aryl - 6 - hydroxy - 3 - [4 - (2 -aminoethoxy) benzoyl]benzo[b] thio-5 phenhydrochlorid.

USA patent nr. 4 418 068 beskriver 6-hydroxy-2-(4-h.ydroxy-phenyl) - 3-[4- (2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhy-drochlorid kendt som raloxifenhydrochlorid, der har vist sig særligt lovende som et farmaceutisk aktivt middel.

10 Uheldigvis har denne forbindelse vist sig umådelig vanskeligt at oprense. Særlige problemer er opstået på grund af opløsningsmiddelkontamination. F.eks. lider metoden beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 27(8), 1057-1066 (1984) til syntese af raloxifen af at processen frembragte 15 en solvatiseret forbindelse kontamineret med chlorbenzen, et velkendt carcinogen. Yderligere anvender andre processer beskrevet i litteraturen en klassisk aluminiumchlorid-katalyseret Friedel-Crafts acylering. Produktet fra disse processer indeholdt aluminiumkontaminanter og forskellige 20 thioester-biprodukter, der’er vanskelige at fjerne. Herud over har produktet fra disse kendte processer en ubehagelig tilbageværende thio eller sulfidlugt.

USA patent nr. 4380635 beskriver fremstillingen af en gruppe 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)-25 benzyl]benzo[b]thiophener. De fremstillede forbindelser, der skal anvendes som farmaceutica, er selv som oprensede forbindelser faktisk chlorbenzenhemisolvater af de pågældende forbindelser, da oprensningsmetoden ikke er tilstrækkelig effektiv til at fjerne den ved fremstillingen 30 anvendte chlorbenzen. Dette er naturligvis særdeles uheldigt på grund af chlorbenzen per se som velkendt i carci-nogenet.

DK 175903 B1 I

Det har nu vist sig, at en ikke tidligere beskrevet, ikke- I

solvatiseret krystallinsk form af raloxifen kan fremstil- I

les uden f.eks. chlorbenzen og aluminiumkontaminanter un- I

der anvendelsen af en hidtil ukendt syntetisk metode. I

5 Krystalformen ifølge opfindelsen udviser røntgen-diffrak- I

tionsmønsteret i alt væsentligt som angivet i tabel 1. I

_Tabel 1_ I

Røntgendiffraktionsmønster for ikke-solvati- I

seret krystalform_ I

d-linie spacing (Ångstrøm)_I/l0 (x 100)_ 13,3864 71,31

9,3598 33,16 I

8,4625 2,08 I

7,3888 7,57 I

6,9907 5,80 I

6,6346 51,04 I

6,1717 29,57 I

5,9975 5,67 I

5,9135 9,87 I

5,6467 38,47 I

5,4773 10,54 I

5,2994 4,74 I

4,8680 4,03 I

4,7910 5,98 I

4,6614 57,50 I

4,5052 5,75 I

4,3701 9,03 I

4,2516 69,99 I

4,2059 57,64 I

4,1740 65,07 I

4,0819 12,44 I

3,9673 22,53 I

3,9318 100,00 I

3,8775 9,07 I

3,7096 33,38 I

3,6561 21,65 I

3,5576 3,36 ' I

3,5037 7,97 I

3,4522 18,02 I

3 DK 175903 B1 _Tabel 1_ Røntgendiffraktionsmønster for ikke-solvati-seret krystalform_ d-linie spacing (Ångstrøm)_I/In (x 100)_ 3,4138 4,65 3,2738 10,23 3,1857 8,90 3,1333 6,24 3,0831 9,43 3,0025 12,13 2,9437 4,96 2,8642 7,70 2,7904 11,95 2,7246 3,05 2,6652 3,32 2,5882 7,30 I den ikke-solvatiserede form af raloxifenhydrochlorid ifølge opfindelsen er mængden af 6-hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl) -3-[4- (2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiophenhy-5 drochlorid til stede i det krystallinske materiale fortrinsvis mindst 95 vægt-% (vægt/vægt), fortrinsvis mindst 98%, specielt mindst 99%. Specielt er den foretrukne form i alt væsentligt uden chlorbenzen. Yderligere er denne foretrukne form også i alt væsentligt uden aluminiumsalte 10 eller organoaluminiumurenheder. Den foretrukne form er også i alt væsentligt uden lugt.

Udtrykket "i alt væsentligt uden chlorbenzen" anvendt i foreliggende beskrivelse med krav med hensyn til det ikke-solvatiserede krystallinske 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-15 3-[4- (2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlo- rid betyder en forbindelse indeholdende mindre end 5% chlorbenzen beregnet på vægtbasis (vægt/vægt). Fortrinsvis er mængden af chlorbenzen mindre end 2%, specielt mindre end 1%. Særligt specielt er mængden af chlorbenzen i det

DK 175903 B1 I

ikke-solvatiserede krystallinske materiale mindre end I

0,6%. I

Udtrykket "i alt væsentligt uden aluminiumsalte eller or- I

ganoaluminiumurenheder" anvendt i foreliggende beskrivelse I

5 med krav ved omtale af det ikke-solvatiserede krystallin- I

ske 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl) -3-[4- (2-piperidinoeth- I

oxy) benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid betegner en kry- I

stallinsk forbindelse indeholdende mindre end 5% alumini- I

umsalte eller organoaluminiumurenheder beregnet på en I

10 vægtbasis (vægt/vægt). Eksempler på aluminiumsalte omfat-

ter, men er ikke begrænset til aluminiumhydroxid, alumini- I

umoxider og hydratiserede former heraf. Eksempler på orga- I

noaluminiumurenheder omfatter, men er ikke begrænset til I

aluminiumalkoxider, aluminium(III)kompleksbundet til for- I

15 bindeiser med formlen I eller IV, og thioaluminater. For- I

trinsvis er mængden af aluminiumsalte eller organoalumi- I

niumurenheder mindre end 2%, fortrinsvis mindre end 1%. I

Udtrykket "i alt væsentligt uden lugt" anvendt ved omtalen I

af det ikke-solvatiserede krystallinske 6-hydroxy-2-(4- I

20 hydroxyphenyl)-3-[4-{2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]- I

thiophenhydrochlorid repræsenterer en forbindelse indehol- I

dende mindre end 3% mercaptan- eller sulfidurenheder. For- I

trinsvis er mængden af mercaptan- eller sulfidurenheder I

mindre end 2%, specielt mindre end 1%. Eksempler på mer-

25 captan eller sulfidurenheder omfatter, men er ikke begræn- I

set til, C1-Cg alkylthioler og methyl C^-Cg alkylsulfider. I

Dette ikke-solvatiserede krystallinske materiale er mere I

rent end materialet fremstillet ved processerne beskrevet I

i litteraturen. Materialet ifølge opfindelsen er uden alu- I

30 miniumurenheder såvel som chlorerede alifatiske carbon- I

hydridsolventer og aromatiske solventer. Denne ikke- I

5 DK 175903 B1 solvatiserede krystallinske form er særlig foretrukken til anvendelse ved fremstilling af farmaceutiske præparater.

Fremstillingen af den krystallinske form af raloxifen-hydrochlorid ifølge opfindelsen krævede opdagelse af en 5 hidtil ukendt fremgangsmåde, der omfatter trinnene: (a) acylering af thiophenen med formlen

II

10 hvori betegner C-^-C^ alkoxy, og R^ betegner alkyl, med et acylerende middel med formlen

r6'"VjL

15 ,ΗΧ R2

III

hvori R^ betegner chlor, brom eller hydroxy, HX betegner HC1 eller HBr; og 20 og danner sammen med det nabostillede nitrogen atom en piperidinogruppe, i tilstedeværelse af BX*3, hvori X’ betegner chlor eller brom;

I DK 175903 B1 I

I 6 I

I (b) dealkylering af phenolgrupperne i acyleringsproduktet I

I fra trin (a) ved omsætning med yderligere BX'3, hvori I

X' betegner det ovenfor definerede; I

I (c) isolering af et krystallinsk solvat af en forbindelse I

5 med formlen I

I VoCH2CH2n/’RHX I

I jl ini I

I ^ I

I I

I 1 I

10 hvori I

R-*· betegner hydroxy, og I

I HX, og R^ betegner det ovenfor definerede, I

I (d) omsætning af det krystallinske solvat i methanol eller I

I en blanding af methanol og vand med ca. et ækvivalent I

I IS base, I

I (e) eventuelt ekstraktion af opløsningen fra trin (d) med I

et alifatisk carbonhydridopløsningsmiddel, I

I (f) tilsætning af ca. et ækvivalent saltsyre til methanol- I

I opløsningen fra trin (d) eller (e), og I

I 20 (g) isolering af den ikke-solvatiserede krystallinske for- I

I bindelse. I

I Ved ovenfor beskrevne fremgangsmåde foretrækkes det at de I

I variable er følgende: R^ er methoxy, R^ er methyl, R^ er I

I chlor, HX er HC1, BX'^ er BCI3, det alifatiske carbon- I

7 DK 175903 B1 hydridopløsningsmiddel er hexan eller heptan, og basen er natriumhydroxid.

Udtrykket "molækvivalenter" anvendt i foreliggende beskrivelse med krav henviser til antal mol bortrihalogenidrea-5 gens i forholdet til antal mol udgangsbenzothiophenforbin- delse. F.eks. ville 3 mmol bortrichlorid omsat med 1 mmol i benzothiophenforbindelse repræsentere 3 molækvivalenter bortrichlorid.

Udtrykket "solvat11 betegner et aggregat, der omfatter en 10 eller flere molekyler af det opløste materiale som f.eks. en forbindelse med formlen I med et molekyle opløsningsmiddel. Repræsentative solvater dannes med chlorbenzen og 1,2-dichlorethan.

Den hidtil ukendte fremgangsmåde, der anvendes til at 15 fremstille krystalformen ifølge opfindelsen anvender bort-ribromid eller bortrichlorid som acyleringskatalysatoren i stedet for aluminiumchlorid beskrevet i de tidligere beskrevne metoder til fremstilling af raloxifen. Aluminiumchlorid er vanskelig at håndtere, specielt i kommerci-20 el målestok. Herudover kræves en stor mængde aluminiumchlorid, typisk 6 ækvivalenter, til acylering og dealkyle-ring. Aluminiumchlorid frembringer store mængder aluminiumbiprodukter, der indesluttes vinder udfældningen af produktet og som efterfølgende er vanskeligt at fjerne fra de 25 farmaceutisk aktive 2-aryl-6-hydroxy-3-[4- (2- aminoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiophener. Aluminiumchlorid-katalyserede reaktioner er sædvanligvis en heterogen blanding. Processen beskrevet ovenfor er homogen, og borbiprodukterne er opløselige i oparbejdningsopløsningsmidlerne.

30 Yderligere krævede aluminiumchlorid-katalyseret dealkyle-ring tilsætningen af en mercaptan eller et sulfid for at spalte alkylaryletheren, hvilket frembragte dialkylsulfi-

DK 175903 B1 I

der, der har en ubehagelig lugt. Disse mercaptaner eller I

sulfider kan fjernes ved omkrystallisation; imidlertid I

frembringer denne et omkrystallisationsopløsningsmiddel I

med de lugtende urenheder. Den ikke tidligere beskrevne I

5 proces undgår anvendelsen af aluminium og anvendelsen af I

lugtende mercaptaner og sulfider. De kendte processer I

frembragte en stor mængde beslægtede forbindelser og store I

mængder restaluminiumsalte i slutproduktet. Eksempler på I

beslægtede forbindelser omfatter 6-hydroxy-2-(4-

10 methoxyphenyl)-3-[4 -(2-piperidino- I

ethoxy) benzoyl]benzo[b]thiophen, 2-(4-hydroxyphenyl)-6-me- I

thoxy-3-[4-{2-piperidinoethoxy) benzoyl ]benzo[b]thiophen, 6- I

hydroxy-3- (4-hydroxybenzoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]- I

thiophen, propyl-4-(2-piperidinoethoxy)thiobenzoat, me-

15 thyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzoat, 6-hydroxy-2-(4-hydro- I

xyphenyl) - 3-[4- (2-piperidinoethoxy)benzoyl]-5-[4- (2-piperi- I

dinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiophen og 6-hydroxy-2-(4- I

hydroxyphenyl) -3-[4- (2-piperidinoethoxy)benzoyl]-7-[4- (2-

piper idinoe thoxy) benzoyl]benzo[b]thiophen. Borbiprodukterne I

20 kan let fjernes fra slutproduktet. Den ikke tidligere om- I

talte proces undgår at man skal skaffe sig af med alumini- I

umaffaldsmateriale. Når omsætningen udføres i 1,2-dichlor- I

ethan, er reaktionerne .homogene, hvilket muliggør anven- I

delsen af større koncentrationer og frembringer krystal- I

25 linske solvater, der er lette at isolere. ι I

Forbindelserne med formlen II og III, der er udgangsmate- I

rialer ved den foreliggende opfindelse, kan fremstilles I

under anvendelse af standard syntetiske organiske metoder. I

Udgangs forbinde Isen med formlen II kan let opnås ved en I

30 syntese, der er eksemplificeret neden under i præparation I

I og angivet i skema I. I

9 DK 175903 B1

Reaktionsskema I

U* * XX~Br

O

’ *0^0,- jOg^ _

II

Forbindelser med formlen I, hvori er alkoxy, og 10 er C1-C4 alkyl, kan fremstilles ved først at omsætte en 3-alkoxybenzenthiol med et 4'-alkoxyphenacylbromid i tilstedeværelse af en stærk base. Velegnede baser til denne omdannelse omfatter men er ikke begrænset til kaliumhydroxid og natriumhydroxid. Reaktionen udføres typisk i etha-15 nol eller en blanding af vand og ethanol ved en temperatur i på ca. 0 °C til ca. 50 °C. Det næste trin er ringslutning af 3-alkoxyphenylphenacylsulfidet. Ringslutningen udføres bekvemt ved at opvarme 3-alkoxyphenylphenacylsulfidet i polyphosphorsyre. Ringslutningen udføres typisk ved en 20 temperatur på ca. 80 °C til 120 °C, fortrinsvis mellem 85 °C og 90 °C. Benzothiophenen med formlen II renses typisk ved omkrystallisation. Dersom R^ er methoxy, og R3 er ! methyl, kan forbindelsen med formlen II f.eks. omkrystalliseres med ethylacetat.

25 Det acylerende middel til nærværende proces, en forbindelse med formlen III, kan fremstilles som angivet i reaktionsskema II, hvori de variable R2, R3, R6 og HX er som defineret ovenfor, og R er C^-C^ alkyl.

I DK 175903 B1 I

I 10 I

I Reaktionsskema II I

X- · "XV» ^

I ° I

I 5 —* κ3^Ύί I

I r2 HX . r2 I

I 0 ° I

I 111 I

I Sædvanligvis alkyleres et C1-C4 alkyl 4-hydroxybenzoat med I

I 10 1-(2-chlorethyl)piperidin i tilstedeværelse af en uorga- I

I nisk base, og estergruppen hydrolyseres til frembringelse I

I af forbindelser med formlen III, hvori er hydroxy. Vel- I

I egnede uorganiske baser ved denne alkylering omfatter ka- I

I liumcarbonat og natriumcarbonat. Velegnede opløsningsmid- I

I 15 ler ved denne alkylering er ikke-reaktive polære organiske I

I opløsningsmidler som f.eks. methylethylketon og dimethyl- I

formamid. Esteren hydrolyseres under anvendelse af stan- I

I dard syntetiske metoder som f.eks. ved omsætning af det j I

I alkylerede mellemprodukt med en vandig syre eller base. 1 I

20 F.eks. hydrolyseres ethylesteren let ved omsætning med 5N I

I natriumhydroxid i et vandblandbart organisk opløsningsmid- I

del som f.eks. methanol. Syrning af reaktionen med koncen- I

I treret saltsyre frembringer forbindelsen med formlen III, I

I hvori R*> er hydroxy, som hydrochloridsaltet. I

25 Forbindelser med formlen III, hvori R^ er chlor eller I

I brom, kan fremstilles ved halogenering af forbindelsen med I

I formlen II, hvori R^ er hydroxy. Velegnede halogenerende I

I midler omfatter oxalylchlorid, thionylchlorid, thionylbro- I

11 DK 175903 B1 mid, phosphortribromid, triphosgen og phosgen. Fortrinsvis er chlor. Velegnede opløsningsmidler ved denne omsætning omfatter methylenchlorid, 1,2-dichlorbenzen, chlor-benzen og 1,2-dichlorethan. Fortrinsvis udføres halogene-5 ringsreaktionen i det samme opløsningsmiddel som den efterfølgende acyleringsreaktion. En katalytisk mængde di-methylformamid, fra ca. 0,05 til ca. 0,25 ækvivalenter, sættes til chloreringsreaktionen. Når reaktionen udføres i 1,2-dichlorethan, er reaktionen fuldendt efter ca. 2 til 5 10 timer ved ca. 47 °C. Forbindelser med formlen III, hvori R® er chlor, kan lagres som et fast stof eller som en opløsning eller blanding i methylenchlorid, chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen eller 1,2-dichlorethan. Fortrinsvis udføres chloreringsreaktionen og acyleringsreaktionen efter hinan-15 den i samme reaktionsbeholder.

2-aryl-6-hydroxy-3-[4- (2-aminoethoxy) benzoyl]benzo[b]thio-phenerne kan fremstilles ved acylering og efterfølgende dealkylering af phenolgrupperne i to adskilte trin eller trinvis ved en "one-pot"-reaktion. Den trinvise syntese er 20 beskrevet i efterfølgende afsnit. Det acylerede benzothio-phenmellemprodukt, en forbindelse med formlen IV, kan fremstilles som angivet i reaktionsskema III, hvori R^, r3, r4, r5^ r6 0g HX er som defineret ovenfor.

Reaktionsskema III

II R m )-C V-OCH2CH2N^

IV

DK 175903 B1 I

12 I

Sædvanligvis acyleres benzothiophenmellemprodukt II med en I

forbindelse med formlen III under anvendelse af bortri- I

chlorid eller bortribromid som acyleringskatalysatoren. I

Omsætningen udføres i et organisk opløsningsmiddel som I

5 f.eks. chlorbenzen, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, I

1,2-dichlorbenzen, brombenzen, chloroform, l,l,2,2-tetra- I

chlorethan, 1,2,3-trichlorpropan eller fluorbenzen. For- I

trinsvis udføres acyleringen i methylenchlorid, chlorben- I

zen eller 1,2-dichlorethan. Specielt udføres acyle- I

10 ringstrinnet i methylenchlorid. Acyleringsgraden af for- I

bindeisen med formlen II og dealkyleringsgraden.af pheno- I

letheme med formlen II og IV varierer afhængig af valget I

af opløsningsmiddel, reaktionstemperatur og valget af I

bortrihalogenid. Fordi forbindelser med formlen II der har I

15 en eller flere ubeskyttede phenolgrupper, ikke let vil al- I

kylere under disse betingelser, skal udstrækningen af I

dealkylering formindskes. Fordi bortribromid er mere fore- I

trukkent til dealkylering af phenolethere, er det fore-

trukne bortrihalogenid til katalyse af acyleringen bort- I

20 richlorid. For bortrichlorid-katalyserede reaktioner i I

methylenchlorid kan acyleringen udføres ved stuetemperatur I

med minimal dealkylering af forbindelserne med formlen II I

og IV. I andre opløsningsmidler udføres acyleringsreaktio- I

nen ved lavere temperaturer som f.eks. -10 °C til 10 °C for I

25 at formindske udstrækningen af dealkylering af reaktions- I

udgangsmaterialet og slutproduktet. Dersom R6 er chlor, I

kræves mindst 2 molækvivalenter bortrihalogenidreagens til I

acylering. Dersom benzoesyre anvendes som et acylerende I

middel (R6 = OH) anvendes typisk 5 ækvivalenter bortriha- I

30 logenid. Forbindelsen med formlen IV kan isoleres som hy- I

drochlorid eller hydrobromidsaltet eller som den fri base. I

Ved den trinvise fremgangsmåde dealkyleres det acylerede I

mellemprodukt (forbindelse med formlen IV) til frembrin- I

13 DK 175903 B1 gelse af forbindelsen med formlen I som angivet i reaktionsskema IV, hvori R1, R2, R3, R4, R5 og HX betegner det ovenfor definerede.

Reaktionsskema IV

—iT^O"<*»*«<*’ · “ a. —

IV

__V-OCH2CH2N^R HX

10 II

Forbindelsen med formlen I kan fremstilles ved omsætning af hydrochlorid eller hydrobromidsaltet af forbindelsen med formlen IV med bortribromid eller bortrichlorid. Det 15 foretrukne bortrihalogenid til dealkylering er bortribromid. Denne dealkylerringsreaktion kan udføres i en række organiske opløsningsmidler som f.eks. methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, 1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2,3-trichlorpropan, 1,2-dichlorbenzen eller fluorbenzen.

20 Det foretrukne opløsningsmiddel er 1,2-dichlorethan. Der- I

som syreadditionssaltet anvendes som et udgangsmateriale, formindskes mængden af biprodukter, der fremkommer ved dealkylering af aminoethylgruppen. Dersom methylenchlorid anvendes som opløsningsmidlet, og borreagenset er bort-25 richlorid, udføres omsætningen sædvanligvis ved en temperatur på ca. 55 °C til ca. 75 °C, hvilket frembringer forbindelsen med formlen I med ingen målelig spaltning af aminoethylgruppen. I andre opløsningsmidler som f.eks. i

DK 175903 B1 I

14 I

chloroform, 1,2-dichlorethan, 1,2-dichlorbenzen eller flu- I

orbenzen kan dealkyleringen let foregå ved omgivelsernes I

temperatur. F.eks. udføres omsætningen, dersom 1,2- I

dichlorethan er opløsningsmiddel, sædvanligvis ved 25 °C I

5 til 35 °C uden nogen målelig spaltning af aminoethylgrup- I

pen. Mindst 4 ækvivalenter bortrihalogenidreagens anvendes I

typisk for at afslutte omsætningen i løbet af en passende

tid. I

Fortrinsvis fremstilles forbindelser med formlen I ved en I

10 "one-pot”-syntese ud fra forbindelser med formlen II og

III som angivet i reaktionsskema V, hvor R^, R^, R^, R^, I

R^, R^ og HX betegner det ovenfor definerede. I

Reaktionsskema V I

II III I

J-^~Voch2ch2n s R, hx I

20 I

Benzothiophenforbindelsen med formlen II acyleres med I

formlen III forbindelsen i tilstedeværelse af bortrichlo- I

rid eller bortribromid; bortrichlorid foretrækkes til I

"one-pot"-processen. Omsætningen kan udføres i en hel ræk- I

25 ke organiske opløsningsmidler som f.eks. chloroform, ' I

methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, 1,2,3-dichlorpropan, I

1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2-dichlorbenzen eller fluorben- I

15 DK 175903 B1 zen. Det foretrukne opløsningsmiddel ved denne syntese er 1,2-dichlorethan. Omsætningen udføres ved en temperatur på ca. -10 “C til ca. 25 °C, fortrinsvis ved 0 °C. Omsætningen udføres bedst ved en koncentration af benzothiophenforbin-5 delsen med formlen II på ca. 0,2 M til ca. 1,0 M. Acyle-ringsreaktionen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 2 til ca. 8 timer.

Den acylerede benzothiophen, forbindelsen med formlen IV, omdannes til en forbindelse med formlen I uden isolering.

10 Denne omdannelse udføres ved at tilsætte yderligere bort-rihalogenid og opvarme reaktionsblandingen. Fortrinsvis sættes 2 til 5 molækvivalenter bortrichlorid til reaktionsblandingen, specielt 3 molækvivalenter. Omsætningen udføres ved en temperatur på ca. 25 °C til ca. 40 °C, for-15 trinsvis ved 35 °C. Omsætningen er sædvanligvis afsluttet efter ca. 4 til 48 timer. Acylerings/dealkyleringsreak-tionen bratkøles med en alkohol eller blanding af alkoholer. Velegnede alkoholer til anvendelse ved bratkøling af reaktionen omfatter methanol, ethanol og isopropanol. For-20 trinsvis sættes acylerings/dealkyleringsreaktionsblandin-gen til en 95:5 blanding af ethanol og methanol (3A) . 3A ethanolen kan være ved stuetemperatur eller opvarmet til tilbagesvaling, fortrinsvis ved tilbagesvaling. Når bratkølingen er udført på denne måde udkrystalliserer forbin-25 delsen med formlen I bekvemt fra den fremkomne alkohol-blanding. Sædvanligvis anvendes 1,25-3,75 ml alkohol pr. mmol benzothiophenudgangsmateriale.

Det krystallinske produkt fra denne "one-pot"-proces, isoleres, når BCI3 anvendes, som solvatet af hydrochloridsal-30 tet. Disse krystallinske solvater opnås under en hel række betingelser. Sædvanligvis bestemmes formen af produktet fra den foreliggende metode af valget af acylerings/deal-kyleringsopløsningsmidlet, bortrihalogenid og oparbejd-

16 I

DK 175903 B1 I

ningsbetingelser. Når f.eks. acylerings/dealkyleringsop- I

løsningsmidlet er 1,2-dichlorethan, 1,2,3-trichlorpropan I

eller fluorbenzen, er det isolerede produkt det krystal- I

linske solvat indeholdende henholdsvis 1,2-dichlorethan, I

5 1,2,3-trichlorpropan eller fluorbenzen. I

Et særligt nyttigt solvat af forbindelsen med formlen I er I

1,2-dichlorethansolvatet. Dette solvat fremstilles ved at I

udføre "one-pot”-acylerings/dealkyleringsprocessen i 1,2- I

dichlorethan. Dersom R1 er hydroxy, R2 og R3 sammen med I

10 det nabostillede nitrogen danner en piperidinogruppe, og I

HX er HC1, kan 1,2-dichlorethansolvatet eksistere i to di- I

stinkte former. En krystallinsk solvatform, betegnet kry- I

stalform I, fremstilles ved bratkøling af den bortrichlo- I

rid-katalyserede acylerings/dealkyleringsreaktion med I

15 ethanol. Fortrinsvis anvendes en blanding af ethanol og I

methanol (95:5) ved fremstillingen af denne krystalform. I

Denne særlige krystalform er karakteriseret ved røntgen- I

diffraktionsmønsteret angivet i tabel 2. I

_Tabel 2_ I

Røntgendiffraktionsmønster for krystalform I I

d-linie spacing (Ångstrøm)_I/In (x 100)_ I

16,1265 3,80 I

10,3744 8,63 I

8,3746 5,29 I

7,9883 36,71 I

7,2701 5,06 I

6,5567 70,77 I

6,2531 6,79 I

5,5616 24,05 I

5,3879 100,00 I

5,0471 89,64 I

4,7391 85,96 I

4,6777 39,36 I

17 DK 175903 B1 _Tabel 2_

Røntgendiffraktionsmønster for krystalform I

d-linie spacing (Ångstrøm)_I/In (x 100)_ 4,6332 62,60 4,5191 77,56 4,2867 36,82 4,2365 41,66 4,1816 49,60 4,0900 11,28 3,9496 11,85 3,7869 36,25 3,7577 56,16 3,6509 40,62 3,5751 15,65 3,5181 21,52 3,4964 18,53 3,4361 33,60 3,3610 6,21 3,3115 4,95 3,2564 7,36 3,2002 3,80 3,1199 15,77 3,0347 14,84 2,8744 9,67 2,8174 10,82 2,7363 11,51 Mængden af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidi-noethoxy) benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, der forefindes i det krystallinske materiale, er ca. 87,1% bestemt 5 under anvendelse af væskekromatografi med høj ydeevne (HPLC) beskrevet nedenfor. Mængden af 1,2-dichlorethan, der forefindes i det krystallinske materiale er ca. 0,55

18 I

DK 175903 B1 I

molækvivalenter bestemt ved proton kememagnetisk reso- I

nansspektroskopi. I

En stor analytisk ren enkeltkrystal af 1,2-dichlorethan- I

solvatet af form I blev fremstillet til enkeltkrystal I

5 røntgenanalyse. Denne enkle krystal blev fremstillet ved I

at anbringe en mættet methanolisk opløsning af 6-hydroxy- I

2- (4-hydroxyphenyl) -3-[4- (2-piperidinoethoxy)benzoyljbenzo- I

[bjthiophenhydrochlorid i en atmosfære mættet med 1,2-di- I

chlorethan {se eksempel 6) . En total af 8419 reflektioner I

10 med 2Π mindre end 116° blev optaget og anvendt til at op- I

løse strukturen. Røntgenstrukturen viser klart, at det I

krystallinske materiale er et 1,2-dichlorethansolvat med I

et 1:2 forhold mellem opløsningsmiddel og opløste moleky- I

ler. Det teoretiske røntgenpulverdiffraktionsmønsterspek- I

15 trum beregnet ud fra resultaterne af enkeltkrystalrøntgen- I

undersøgelsen er identisk med den angivet i tabel 2, hvil- I

ket viser at begge solvater er identiske. I

Den omhandlede, ikke-solvatiserede krystallinske form af I

6 -hydroxy- 2 - {4 -hydroxyphenyl) - 3 - [4 - (2 -piperidinoethoxy) ben- I

20 zoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid tilvejebragt ved opfin- I

delsen foretrækkes til anvendelse i farmaceutiske præpara- I

ter fordi den er uden opløsningsmiddel, der på uheldig må- I

de kan indvirke på patienten. Denne krystalform kan frem- I

stilles ved omkrystallisation af det solvatiserede hy- I

25 drochloridsalt frembragt ved den bortrichlorid- I

katalyserede acylerings/dealkyleringsproces beskrevet I

ovenfor. Sædvanligvis sættes det solvatiserede hydrochlo- I

ridsalt til en opløsning af natriumhydroxid i methanol el- I

ler en blanding af methanol og vand. Mindst et ækvivalent I

30 base anvendes til opløsning og for at sikre at hydrochlo-

ridsaltet er omdannet til den fri base. Aktivt kul tilsæt- I

tes eventuelt til den fremstillede opløsning for at lette I

fjernelse af urenheder. Blandingen filtreres for at fjerne 19 DK 175903 B1 det aktive kul, dersom det forefindes, og eventuelle uopløselige urenheder. Filtratet ekstraheres eventuelt med et alifatisk carbonhydridopløsningsmiddel som hexan eller heptan for at fjerne visse restopløsningsmidler, der an-5 vendes ved acylerings/dealkyleringsreaktionen. Ekstraktionstrinnet er nødvendig, dersom acyle- rings/dealkyleringsreaktionen udføres i aromatiske opløsningsmidler som f.eks. o-dichlorbenzen. Methanolopløsnin-gen syrnes med saltsyre, som f.eks. gasformig eller vandig 10 saltsyre, hvilket bevirker udkrystallisation af 6-hydroxy- 2- (4-hydroxyphenyl) -3-[4- (2-piperidi- noethoxy) benzoyl]benzo[b]thiophen som det ikke- solvatiserede hydrochloridsalt. Den fremkomne krystallinske opslæmning omrøres fortrinsvis ved omgivelsernes tem-15 peratur i ca. 1 til 2 timer for at sikre fuldstændig krystallisation. Den ikke-solvatiserede krystallinske form isoleres ved filtrering efterfulgt af tørring i vakuum.

Den ikke-solvatiserede krystalform af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl) -3-[4- (2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]-20 thiophenhydrochlorid ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en anden omkrystallisationsmetode ud fra visse solva-tiserede former af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid fremstillet ved den BC13-katalyserede acylerings/dealkyle- ' 25 ringsmetode beskrevet nedenfor. Sædvanligvis opløses det solvatiserede hydrochloridsalt i en varm opløsning på fra ca. 50 °C til omkring tilbagesvalingstemperaturen bestående af methanol og vand, hvor vandet er ca. 3% til ca. 10% udtrykt som rumfang. Den fremstillede opløsning kan filtre-30 res for at fjerne uopløselige urenheder. Opløsningen, eller filtratet, koncentreres ved afdestillation af opløsningsmidlet, hvorved der frembringes det ikke-solvatisere- 1 de krystallinske materiale. Dette ikke-solvatiserede kry-

DK 175903 B1 I

I I

stallinske materiale isoleres under anvendelse af stan- I

dardmetoder som f.eks. filtrering og tørring. Denne varm I

methanol/vandkrystalliseringsmetode kan anvendes til frem- I

stilling af den ikke-solvatiserede krystalform ud fra vis- I

5 se krystallinske solvater, hvor kogepunktet af opløsnings- I

I midlet i solvatet er mindre end ca. 85 °C. I

Denne anden omkrystallisationsmetode frembringer den ikke- I

I solvatiserede krystallinske form af 6-hydroxy-2-(4-hydro- I

I xyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiophen- I

10 hydrochlorid ifølge opfindelsen som store rektangulære I

krystaller. Disse krystaller er specielt fordelagtige ved I

I produktionsmetoder i fuld skala til fremstilling af denne I

I farmaceutisk nyttige forbindelse. F.eks. letter de store I

I rektangulære krystaller adskillelsen og isoleringen fra I

I 15 omkrystallisationsmediet, og de vaskes let med opløsnings- I

I middel for at fjerne opløsningsmiddelrester og kan let I

håndteres under tørring. Anvendelsen af laserlysdiffrak- I

tionsteknik til bestemmelse af partikelstørrelsen af disse I

I store krystaller viser gennemsnitspartikelstørrelse på me- I

I 20 re end 100 mikron. I

I Følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse I

I

nærmere. Alle acylerings- og dealkyleringsforsøg blev fo- I I

retaget under positivt tryk af tørt nitrogen. Alle opløs- I

I ningsmidler og reagenser blev anvendt som leveret. Pro- I

I 25 centdelene er sædvanligvis beregnet på en vægt (vægt/vægt) I

I basis; bortset fra HPLC opløsningsmidlerne, der er bereg- I

I net på en rumfang (rumfang/rumfang) basis. Protonkememag- I

I netiske resonansspektre (½ NMR) blev opnået på et Bruker I

I AC-300 FTNMR spektrometer ved 300.135 MHz. Smeltepunkterne I

I 30 blev fastlagt ved differentiel scanning kalorimetri (DSC) I

I i et TA instrument DCS 2920 vinder anvendelse af en lukket I

I celle og en opvarmningshastighed på 2 °C/minut. Røntgenpul- I

I verdiffraktionsspektrene blev opnået i et Siemens D5000 I

I I

21 DK 175903 B1 røntgenpulverdiffraktometer under anvendelse af kobberstråling og en Si(Li) detektor.

Reaktionerne blev sædvanligvis kontrolleret for at de var løbet til ende under anvendelse af væskekromatografi med 5 høj ydeevne (HPLC). Reaktionen, der producerede syrechlo-ridet, forbindelsen med formlen III, hvori R6 er chlor, blev kontrolleret under anvendelse af en Zorbax RX-C8 søjle (25 cm x 4,6 mm ID, 5 μ partikler), der blev elueret med en blanding af 60 mM phosphat (KH2P04) og 10 mM octan-10 sulfonat (pH 2,0)/acetonitril (60:40). Forbindelsen med formlen III blev derivatiseret med methanol og analyseret under anvendelse af en methylesterreferencestandard. Omsætningen blev kontrolleret ved tilsætning af ca. 0,3 ml af syrechloridopløsningen til 1 ml HPLC-grad methanol. Den 15 fremstillede blanding blev rystet kraftigt og henstod for at derivatisere. Efter 30 minutters forløb blev acetonitril (6 ml) tilsat efterfulgt af fortynding til 100 ml med den ovenfor beskrevne eluent.

Acylerings-, dealkylerings- eller acylerings/dealkyle-20 ringsreaktionerne blev også kontrolleret for at de var løbet til ende ved HPLC. En prøve af reaktionsblandingen blev undersøgt under anvendelse af en Zorbax RX-C8 søjle (25 cm x 4,6 mm ID. 5 μ partikler), der blev elueret med j en gradient som angivet nedenfor:

Gradient opløsningsmiddelsystem

Tid (min.) A {%)_B (%)_ 0 60 40 5 60 40 10 45 55 20 38 62 25 45 55 32 45 55 37 60 40

DK 175903 B1 I

22 I

42 60 40 I

A: 0,05 M HC104 (pH = 2,0) I

B: acetonitril I

Reaktionsblandingen blev analyseret ved fortynde en 0,1 I

til 0,2 ml prøve til 50 ml med en 60:40 blanding af A/B. I

På lignende måde blev moderluden fra omkrystallisationerne I

5 undersøgt på samme måde. I

Mængderne (procentdelene) af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphe- I

nyl) - 3 - [4 - (2 -piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiophenhydro- I

chlorid i det krystallinske materiale (renhed) blev fast- I

lagt på følgende måde. En prøve af det krystallinske faste I

10 materiale (5 mg) blev afvejet i en 100 ml målekolbe og op- ' I

løst i en 70/30 (rumfang/rumfang) blanding af 75 mM ka- I

liumphosphatpuffer (pH 2,0) og acetonitril. En prøve af I

denne opløsning (10 μΙϊίβΓ) blev undersøgt ved væskekroma- I

tografi med høj ydeevne under anvendelse af en Zorbax RX- I

15 C8 søjle (25 cm x 4,6 mm ID, 5 μ partikler) og UV detek- I

tion (280 nm) . Følgende gradientopløsningsmiddelsystem I

blev anvendt: I

Gradient opløsningsmiddelsystem I

(renhed)_ I

Tid (min.) A (%)_B (%)_ I

0 70 30 I

12 70 30 il

14 25 75 I

16 70 30 I

25 70 30 I

A: 0,05 M HC104 (pH = 2,0) I

B: acetonitril I

23 DK 175903 B1

Procentdelen af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)— 3—[4 — (2-pipe-ridinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid i prøven blev beregnet under anvendelse af toparealet, hældningen (m) og skæringspunktet (b) af kalibreringskurven efter 5 følgende ligning: topareal - b prøverumfang (ml) % renhed = x ' m orøvevægt (mg) Mængden (procentdelen) af opløsningsmiddel som f.eks. methanol, ethanol eller 1,2-dichlorethan, der forefindes i 10 det krystallinske materiale fastlægges ved gaskromatografi. En prøve af det krystallinske faste materiale (50 mg) blev afvejet i en 10 ml målekolbe og opløst i en opløsning af 2-butanol (0,025 mg/ml) i dimethylsulfoxid. En prøve af denne opløsning blev analyseret på en gaskromatograf under 15 anvendelse af en DB Wax søjle (30 m x 0,53 mm ID, 1 μ partikler) med et søjlef low på 10 ml/minut og flammeionise-ringsdetektion. Søjletemperaturen blev hævet fra 35 °C til 230 °C i løbet af 12 minutter. Mængden af opløsningsmiddel blev fastlagt ved at sammenligne med den indre standard 20 (2-butanol) under anvendelse af følgende formel:

C E G

% opløsningsmiddel = d" * ~ * ΙΓ x * hvori: C = mængde af opløsningsmiddel i prøve D = gennemsnitsmængde af standard for specielt opløsningsmiddel E = gennemsnitsvægt af standard F = vægt af prøve (mg) G = rumfang af prøve (10 ml) H = rumfang af standard (10.000 ml) I = renhed af standard (%) DK 175903 B1

I I

Præparation 1 I

6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzofblthiophen I

En opløsning af 3-methoxybenzenthiol (100 g) og kaliumhy- I

droxid (39,1 g) i vand (300 ml) blev sat til denatureret I

5 ethanol (750 ml) , og den fremkomne blanding blev afkølet I

til ca. 0 °C. Den kolde blanding blev behandlet med .4'- I

methoxyphenacylbromid (164 g) i flere små portioner. Efter I

I tilsætningen var afsluttet blev blandingen afkølet yderli- I

gere 10 minutter, hvorefter den henstod for at stige til I

I 10 stuetemperatur. Efter 3 timer blev blandingen koncentreret I

I i vakuum, og remanensen blev behandlet med vand (200 ml) . I

Den fremkomne blanding blev behandlet med ethylacetat, og I

I faserne blev adskilt. Den organiske fase blev vasket med I

I vand (2x), natriumbicarbonatopløsning (2x) og natriumchlo- I

I 15 ridopløsning (2x). Den organiske fase blev herefter tørret I

I over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed i I

I vakuum til opnåelse af 202 g a-(3-methoxyphenylthio)-4- I

I methoxyacetophenon. Dette urensede produkt blev omkrystal- I

I liseret med methanol og vasket med hexan til opnåelse af I

I 20 158 g. Smp. 53 °C. I

Polyphosphorsyre (930 g) blev opvarmet til 85 °C og behand- I

I let med ovenstående mellemprodukt (124 g) i små portioner I

I i løbet af 30 minutter. Efter tilsætningen var afsluttet I

I blev den fremstillede blanding omrørt ved 90 °C. Efter I

I 25 yderligere 45 minutter henstod reaktionsblandingen for at I

I afkøle til stuetemperatur. Denne blanding blev behandlet I

I med knust is, idet blandingen blev afkølet i et isbad. Den I

I fremkomne blanding blev behandlet med vand (100 ml) hvil- I

I ket frembragte et lyserødt bundfald. Bundfaldet blev iso- I

I 30 leret ved filtrering, vasket med vand og methanol og tør- I

I ret i vakuum ved 40 °C til opnåelse af 119 g 6-methoxy-2- I

I (4-methoxyphenyl) benzo[b]thiophen. Dette urensede produkt I

25 DK 175903 B1 blev opslæmmet i varm methanol, filtreret og vasket med kold methanol. Det fremkomne faste materiale blev omkrystalliseret med ethylacetat (4 liter), filtreret, vasket med hexan og tørret i vakuum til opnåelse af 68 g af ti-5 telforbindelsen. Smp. 187-190 °C.

Præparation 2

Ethyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzoat

En blanding af ethyl-4-hydroxybenzoat (8,31 g), l-(2- chlorethyDpiperidinmonohydrochlorid (10,13 g), kaliumcar-10 bonat (16,59 g) og methylethylketon (60 ml) blev opvarmet til 80 °C. Efter 1 times forløb blev blandingen afkølet til ca. 55 °C og behandlet med yderligere 1-(2-chlorethyl)pipe-ridinmonohydrochlorid (0,92 g). Den fremkomne blanding blev opvarmet til 80 °C. Omsætningen blev kontrolleret ved 15 tyndtlagskromatografi (TLC) under anvendelse af silica-gelplader og ethylaetat/acetonitril/triethylamin (10:6:1, rumfang/rumfang). Yderligere portioner 1-(2-chlorethyl)pi-peridinhydrochlorid blev tilsat, indtil udgangs 4-hydroxy-benzoatesteren er opbrugt. Efter afsluttet omsætning blev 20 reaktionsblandingen behandlet med vand (60 ml) og henstod for at afkøle til stuetemperatur. Det vandige lag blev bortkastet, og det organiske lag blev koncentreret i vakuum ved 40 °C og 40 mm Hg. Den fremstillede olie blev anvendt i næste trin uden yderligere rensning.

25 Præparation 3 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoesyrehydrochlorid

En opløsning af forbindelsen fremstillet som beskrevet i præparation 2 (ca. 13,87 g) i methanol (30 ml) blev behandlet med 5 N natriumhydroxid (15 ml) og opvarmet til 40 30 °C. Efter 4 bi time blev vand (40 ml) tilsat. Den fremstil-

DK 175903 B1 I

26 I

lede blanding blev afkølet til 5-10 °C, og koncentreret I

saltsyre (18 ml) blev langsomt tilsat. Titelforbindelsen I

udkrystalliserede under syrning. Dette krystallinske pro- I

dukt blev opsamlet ved filtrering og tørret i vakuum ved I

5 40-50 °C, hvorved titelforbindelsen blev opnået i et udbyt- I

te på 83%. Smp. 270-271 °C. I

Præparation 4 I

4 -(2 -Piperidinoethoxy)benzoylchloridhydrochlorid I

En opløsning af forbindelsen fremstillet som beskrevet i I

10 præparation 3 (30,01 g) og dimethyl formamid (2 ml) i I

methylenchlorid (500 ml) blev behandlet med oxalylchlorid I

(10,5 ml) i løbet af 30-35 minutter. Efter omrøring i ca. I

18 timer blev reaktionen kontrolleret for, om den var lø- I

bet til ende ved HPLC analyse. Yderligere oxalylchlorid I

15 kan tilsættes reaktionen, dersom udgangscarboxylsyren fo- I

refindes. Efter afslutning blev reaktionsopløsningen ind- I

dampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev opløst i I

methylenchlorid (200 ml), og den fremkomne opløsning blev I

inddampet til tørhed. Denne opløsnings/inddampningsproce- I

20 dure blev gentaget til opnåelse af titelforbindelsen som

et fast materiale. Titelforbindelsen kan lagres som et I

fast materiale eller som en 0,2 M opløsning i methylench- I

lorid (500 ml). I

EKSEMPEL 1 I

25 6-Methoxy-2- (4-methoxyphenyl) -3-[4- (2-piperidinoethoxy) - I

benzoyllbenzofblthiophenhydrochlorid I

En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i I

præparation 1 (8,46 g) og syrechloridet fremstillet som I

beskrevet i præparation 4 (10,0 g) i methylenchlorid (350

30 ml) blev afkølet til ca. 20-25 °C) . Den afkølede blanding I

27 DK 175903 B1 blev behandlet med bortrichlorid (2,6 ml), og den fremstillede blanding blev mekanisk omrørt. Reaktionen blev kontrolleret ved HPLC under anvendelse af ovenfor beskrevne undersøgelsesmetode. Efter 85 minutter var in situ HPLC 5 udbyttet, baseret på en 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-{2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiophenstandard, 88%.

EKSEMPEL 2 6-Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3-[4- (2-piperidinoethoxy) -benzoyllbenzofbl thiophenhydrochlorid 1,2 -dichlorethansolvat 10 (krystalform I)

En opløsning af 6-me thoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-pipe-ridinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid (2,0 g) i 1.2- dichlorethan (20 ml) blev behandlet med bortrichlorid (2,0 ml). Den fremstillede blanding blev omrørt ved 35 °C i 15 ca. 18 timer. En blanding af ethanol og methanol (10 ml, 95:5, 3A) blev behandlet med ovenstående reaktionsblan ding, hvilket bevirkede at den alkaliske blanding kogte med tilbagesvaling. Efter tilsætningen var afsluttet blev den fremkomne krystallinske opslæmning omrørt ved 25 °C.

20 Efter 1 times forløb blev det krystallinske produkt frafiltreret, vasket med kold ethanol (10 ml) og tørret ved 40 °C i vakuum til opnåelse af 1,78 g af titelforbindelsen. Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret er identisk med det, der er angivet i tabel 2. Smp. 255 °C.

Renhed: 80,2% 1.2- dichlorethan: 7,5% (gaskromatografi) 25

DK 175903 B1 i I

28

EKSEMPEL 3 I

6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) - 3-[4- (2-piperidinoethoxy)ben- I

zoyl]benzo[blthiophenhydrochlorid_l, 2-dichlorethansolvat I

(krystalform I) I

5 En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i

præparation 2 (15 g) og dimethylformamid (0,2 ml) i 1,2- I

dichlorethan (250 ml) blev afkølet til 0 °C. Phosgen (8,25 I

ml) blev kondenseret i en kold, kappeklædt tilsætnings- I

tragt (-10 °C) og sat til den kolde blanding i løbet af 2 I

10 minutter. Den fremstillede blanding blev opvarmet til ca. I

47 °C. Efter ca. 2 $£ times forløb blev reaktionen undersøgt I

ved HPLC for at se, om den var afsluttet. Yderligere phos-

gen kan sættes til for at drive reaktionen til afslutning. I

Overskud af phosgen blev fjernet ved vakuumdestillation

15 ved 30-32 °C og 105-110 mm Hg. I

Efter ca. 3 til 4 timer blev reaktionsopløsningen behand- I

let med forbindelsen fremstillet som beskrevet i præpara- i I

tion 1 (13,52 g). Den fremstillede opløsning blev afkølet I

til 0 °C. Bortrichlorid (12,8 ml) blev fortættet i et måle- I

20 glas og sat til den kolde reaktionsblanding. Efter 8 timer I

ved 0 °C blev reaktionsopløsningen behandlet med yderligere I

bortrichlorid (12,8 ml). Den fremstillede opløsning blev I

opvarmet til 30 °C. Efter 15 timers forløb blev reaktionen I

undersøgt for, om den var løbet til ende ved HPLC. I

25 En blanding af ethanol og methanol (125 ml, 95:5, 3A) blev I

opvarmet til tilbagesvaling og behandlet med ovenstående I

reaktionsopløsning i løbet af 60 minutter. Efter tilsæt- I

ningen var afsluttet blev acylerings/demethyleringsreak- I

tionskolben renset med yderligere ethanol (30 ml) . Den I

30 fremkomne opslæmning henstod for at afkøle til stuetempe-

ratur under omrøring. Efter 1 time ved stuetemperatur blev H

29 DK 175903 B1 det krystallinske produkt frafiltreret, vasket med ethanol (75 ml) og tørret ved 40 °C i vakuum til opnåelse af 25,9 g af titelforbindelsen. Røntgenpul·verdiffraktionsmønsteret er angivet i tabel 2. Smp. 261 °C.

Renhed: 87,1% 1,2-dichlorethan: 0,55 molækvivalenter (1H NMR) 5 EKSEMPEL 4 6-Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) - 3-f4- (2-piperidinoethoxy) ben- zoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid_1,2-dichlorethansolvat (krystalform II) 10 En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i præparation 1 (2,92 g), forbindelsen fremstillet som beskrevet i præparation 4 (3,45 g) og 1,2-dichlorethan (52 ml) blev afkølet til ca. 0 °C. Bortrichloridgas blev fortættet i et koldt måleglas (2,8 ml) og sat til den ovenfor 15 beskrevne kolde blanding. Efter 8 timer ved 0 °C blev reaktionsblandingen behandlet med yderligere bortrichlorid (2,8 ml). Den fremstillede opløsning blev opvarmet til 35 °C. Efter 16 timers forløb var reaktionen afsluttet.

Methanol (30 ml) blev behandlet med reaktionsblandingen 20 fra ovenstående afsnit i løbet af 20 minutter, hvilket bevirkede at methanolen kogte med tilbagesvaling. Den fremkomne opslæmning blev omrørt ved 25 °C. Efter 1 times forløb blev det krystallinske produkt frafiltreret, vasket med kold methanol (8 ml) og tørret ved 40 °C i vakuum til 25 opnåelse af 5,14 g af titelforbindelsen. På grund af forskellen i oparbejdningsbetingelser var det krystallinske solvat forskellig fra det, der blev fremstillet i eksempel 3. Smp. 225 °C.

DK 175903 B1 I

30 I

Renhed: 86,8% I

1,2-dichlorethan: 6,5% (gaskromatografi) I

EKSEMPEL 5 I

6-Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3-[4- (2-piperidinoethoxy) - I

benzoyl1ben2o[b]thiophenhydrochlorid I

5 Forbindelsen fremstillet som beskrevet i eksempel 3 (4,0 I

g) blev opslæmmet i methanol (30 ml) ved stuetemperatur, I

Den fremstillede blanding blev behandlet med en opløsning

af natriumhydroxid (0,313 g) i methanol (10 ml). Efter I

fuldstændig opløsning blev aktivt carbon (0,4 g, Darco G- I

10 60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, WI) sat til opløs- I

ningen. Efter 30 minutters forløb blev opslæmningen fil- I

treret gennem Whatman nr. 1 filtrerpapir præcoated med di- I

atoméjord (Hyflo Super Cel®, Aldrich Chem. Co.). Filterka- gen blev vasket med methanol (10 ml) . Det sammenhældte

15 filtrat blev behandlet (dråbevis) med 2N saltsyre (4 ml) . I

Den fremstillede opslæmning blev omrørt i 60 minutter ved I

stuetemperatur og filtreret. Filterkagen blev vasket med I

kold methanol (14 ml, 0 °C) og tørret i vakuum ved 60 °C i I

ca. 18 timer til opnåelse af et off-white frit flydende I

20 pulver. Smp. 262 °C. Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret var I

det samme som det angivet i tabel 1. I

Renhed: 99,1% I

Beslægtede forbindelser: 0,85% I

25 I

31 DK 175903 B1 EKSEMPEL 6 6-Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3-[4- (2-piperidinoethoxy)ben- zoyllbenzo[blthiophenhydrochlorid_1,2-dichlorethansolvat (krystalform I) 5 En mættet opløsning af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2 - piper idinoethoxy) benzoyl]benzo[b] thiophenhydrochlorid blev fremstillet ved at omrøre en opslæmning af forbindelsen fremstillet som beskrevet i eksempel 1 i methanol ved stuetemperatur natten over. Denne blanding blev filtreret 10 (Whatman nr. 1 filtrerpapir). En portion af filtratet (20-25 ml) blev anbragt i en 50 ml Erlenmeyer kolbe. Denne kolbe blev anbragt inden i en glasbeholder (9,5 x 11 cm) indeholdende 1,2-dichlorethan (ca. 10 ml). Beholderen blev forseglet, og blandingen henstod ved stuetemperatur. Efter ! 15 24 timers forløb havde enkeltkrystaller udkrystalliseret sig af methanolopløsningen. Disse krystaller blev frafil-treret og tørret i vakuum. Smp. 273 °C. Krystalstrukturen blev fastlagt ved hjælp af et Siemens R3m/V automatiseret fire-cyclus diffraktometer under anvendelse af monokroma-20 tisk kobberstråling (λ = 1,54178 Å) . Krystalstrukturen blev fastlagt under anvendelse af de direkte metoders rutine TREF fra SHELXTL PLUS programbiblioteket. Fuld-matriks mindste kvadrat tilpasning blev udført med ani-sotrope temperaturfaktorer for alle atomer bortset fra hy-25 drogenatomeme, der blev inkluderet ved beregnede positioner med isotrope temperaturfaktorer. Den endelige R-faktor var 8,02%. Krystaldata er angivet nedenfor.

30 i

DK 175903 B1 I

32 I

Krystaldata I

Fordelingsgruppe C2/C I

Enhed alle dimensioner a = 20,720/7) Å I

b = 9,492(2) Å I

C = 28,711(4) A I

β = 96,50(2)° I

Volumen 5610(2) Å3 I

Densitet (beregnet) 1,409 mg/m3

Absorptionskoefficient 3,951 mm-1 I

Røntgenstruktur viser klart, at det krystallinske materia- I

le er et 1,2-dichlorethansolvat med et 1:2 forhold af

mængder af 1,2-dichlorethan og molekyler af 6-hydroxy-2- I

5 (4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]- I

thiophenhydrochlorid. I

EKSEMPEL 7 I

6-Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3-f4- (2-piperidinoethoxy)ben- I

zoyllbenzorblthiophenhydrochlorid I

10 En opløsning af natriumhydroxid (0,313 g) i methanol (10 I

ml) blev fortyndet med yderligere methanol (50 ml) . Denne

opløsning blev behandlet med forbindelsen fremstillet som I

beskrevet i eksempel 4 (4,0 g). Efter 45 minutter ved I

stuetemperatur blev opløsningen filtreret (Whatman nr. 1 I

15 filtrerpapir), og filtrerpapiret blev vasket med methanol

(3 ml) . Filtratet blev behandlet med 2N saltsyre (4 ml) , I

hvilket gav en krystallinsk opslæmning. Efter 1½ time blev H

dette krystallinske produkt filtreret, vasket med methanol H

(5 ml) og tørret ved 45-50 °C i vakuum til opnåelse af I

20 2,103 g af titelforbindelsen. Røntgenpulverdiffraktions- I

mønsteret var det samme som det, der er angivet i tabel 1. I

Smp. 261 °C. I

33 DK 175903 B1

Renhed: 96,5% EKSEMPEL 8 6-Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3-Γ4- (2-piperidinoethoxy)ben-zoyllbenzorblthiophenhydrochlorid 5 En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i eksempel 3 {50 g) i methanol (1125 ml) og vand (60 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling, indtil opløsning var fuldstændig. Den varme opløsning blev filtreret (Whatman nr. 1 filtrerpapir) , og remanensen blev vasket med metha-10 nol (200 ml) . Det samlede filtrat blev koncentreret ved destillation, hvilket fjernede 1207 ml destillat. Under destillationen skete udkrystallisering. Den fremkomne opslæmning henstod for at afkøle til stuetemperatur og blev filtreret. Det krystallinske materiale blev vasket med 15 kold (0 °C) methanol (170 ml) . Dette materiale blev tørret i vakuum ved 60 °C i ca. 18 timer under en let nitrogengennemskylning til opnåelse af 38,79 g af et brunligt frit-flydende fast materiale. Røntgendiffraktionsmønsteret var det samme som angivet i tabel 1. Smp. 275,6 °C.

Renhed: 99,4%

Restmethanol: <0,6% (GC)

Beslægtede forbindelser: 0,51% (HPLC) 20 » i

Claims

34 I PATENTKRAV: I

1. Ikke-solvatiseret krystallinsk S-hydroxy-2-(4-hydroxy- I phenyl) - 3-[4- (2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhy- I 5 drochlorid, kendetegnet ved( at forbindelsen I udviser i alt væsentligt følgende røntgendiffraktionsmøn- I ster opnået med kobberstråling: I d-linie spacing (Ångstrøm)_I/In (x lop)_ I 13,3864 71,31· I 9,3598 33,16 I 8,4625 2,08 I 7,3888 7,57 I 6,9907 5,80 I 6,6346 51,04 I 6,1717 29,57 I 5,9975 5,67 5,9135 9,87 I 5,6467 38,47 I 5,4773 10,54 5,2994 4,74 I 4,8680 4,03 I 4,7910 5,98 I 4,6614 57,50 I 4,5052 5,75 I 4,3701 9,03 4,2516 69,99 I 4,2059 57,64 I 4,1740 65,07 I 4,0819 12,44 I 3,9673 22,53 I 3,9318 100,00 I 3,8775 9,07 I 3,7096 33,38 I 3,6561 21,65 I DK 175903 B1 d-linie spacing (Ångstrøm)_I/In (x 100)_ 3,5576 3,36 3,5037 7,97 3,4522 18,02 3,4138 4,65 3,2738 10,23 , 3,1857 8,90 3,1333 6,24 3,0831 9,43 3,0025 12,13 2,9437 4,96 2,8642 7,70 2,7904 11,95 j 2,7246 ^ 3,05 j 2,6652 3,32 2,5882 7,30 1 i

2. Krystallinsk 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl) -3-[4-(2-pipe- . ridinoethoxy)benzoyllbenzo[b]thiophenhydrochlorid ifølge I krav 1, hvor den tilstedeværende mængde 6-hydroxy-2- (4-hy- 5 droxyphenyl) - 3 - [4 - {2 -piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thio- phenhydrochlorid er mindst 95 vægt-%.

3. Farmaceutisk præparat omfattende den krystallinske forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-2 og en eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer, fortyndingsmid- 10 ler eller excipienser.

4. Krystallinsk forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-3 til anvendelse som et farmaceutikum. i